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特表2023-507049菌株、その組成物、および消化管疾患の処置のための使用。
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-21
(54)【発明の名称】菌株、その組成物、および消化管疾患の処置のための使用。
(51)【国際特許分類】
A61K 35/745 20150101AFI20230214BHJP
A61K 35/747 20150101ALI20230214BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230214BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230214BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20230214BHJP
A61P 1/10 20060101ALI20230214BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20230214BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230214BHJP
【ＦＩ】
A61K35/745
A61K35/747
A61P1/00
A61P1/04
A61P1/14
A61P1/10
A61P1/12
A61P31/04
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022518388
(86)(22)【出願日】2020-09-21
(85)【翻訳文提出日】2022-05-16
(86)【国際出願番号】 IB2020058769
(87)【国際公開番号】W WO2021053636
(87)【国際公開日】2021-03-25
(31)【優先権主張番号】102019000016811
(32)【優先日】2019-09-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516067302
【氏名又は名称】ソファル ソチエタ ペル アツィオニ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(74)【代理人】
【識別番号】100221545
【弁理士】
【氏名又は名称】白江 雄介
(72)【発明者】
【氏名】ビッフィ，アンドレア
(72)【発明者】
【氏名】フィオーレ，ヴァルテル
【テーマコード（参考）】
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C087AA01
4C087BC56
4C087BC57
4C087BC59
4C087BC60
4C087CA09
4C087MA02
4C087MA52
4C087MA56
4C087MA57
4C087MA60
4C087MA63
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZA66
4C087ZA68
4C087ZA72
4C087ZA73
4C087ZB35
(57)【要約】
本発明は、菌株ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）ＭＩＭＢｂ２３ｓｇまたはＢｂｆｌＢＳＣＭ（ＤＳＭ ３２７０８）、ならびに菌株Ｂ．ブレーベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ）ＢｂＩＢＳＯＩ（ＤＳＭ ３３２３１）、Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、Ｂ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）ＢＩＩＢＳ０Ｉ（ＤＳＭ ３３２３３）およびＬ．プランタラム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＬｐＩＢＳＯＩ（ＤＳＭ ３３２３４）を含む群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株、ならびに任意には菌株Ｌ．カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および菌株Ｌ．パラカゼイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）ＬＰＣ－Ｓ０Ｉ（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）から選択される少なくとも１つのさらなる菌株、を含むかまたはそれからなる混合物を含む組成物に関する。最後に、本発明は消化管疾患、障害または症状、特に機能性消化管障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のを処置するための方法における使用のための前記組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）ＭＩＭＢｂ２３ｓｇとして特定され、および２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．ＡによってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３２７０８で寄託された菌株、ならびに－ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）ＢｂｌＢＳ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３１で寄託された菌株、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３２で寄託された菌株、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ）亜種ラクティス（ｓｕｂｓｐ． ｌａｃｔｉｓ）ＢＩＩ８Ｓ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３３で寄託された菌株、
－ラクトバチルス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＬｐｌＢＳ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３４で寄託された菌株、およびその混合物、
を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される少なくとも１つの菌株を含むかまたはそれからなる混合物Ｍを含む組成物であって、およびここで、任意には前記組成物は少なくとも１つの食品グレードまたは医薬品グレードの添加物および／または賦形剤を含む、組成物。
【請求項2】
前記混合物Ｍが以下の菌株：－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ｏ ＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、および
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４
を含むかまたはそれからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記混合物Ｍが、－ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ）ＤＧ（登録商標）として特定され、および１９９５年５月５日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってパリのｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｐａｓｔｅｕｒ ｌｎｓｔｉｔｕｔｅに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された菌株、および
－ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）として特定され、２０１７年５月１５日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された菌株、
を含むかまたはそれからなる群Ｂから選択される少なくとも１つのさらなる菌株をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記混合物Ｍが以下の菌株：－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ｏ ＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、および
－ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２
を含むかまたはそれからなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記混合物Ｍが以下の菌株：－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ｏ ＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、および
－ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）ＤＳＭ ２６７６０
を含むかまたはそれからなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物が、経口、舌下または頬、経粘膜、外用、直腸、皮膚局所または膣局所用に製剤化されており、好ましくは、前記組成物が経口用のために製剤化されている、請求項１～５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項7】
医薬として使用するための請求項１～６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項8】
機能性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するための請求項１～６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項9】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、胸焼け、食道、胃および十二指腸障害、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、準炎症状態を伴う消化管障害、を含むかまたはそれからなる群から選択される機能性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するための、請求項８に記載の組成物。
【請求項10】
便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または便秘と下痢の混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または分類不能型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の予防および／または治療処置のための方法において使用するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
炎症性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するための、請求項１～６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項12】
慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、憩室炎、ヘリコバクター・ピロリ、消化性潰瘍または胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含むかまたはそれからなる群から選択される炎症性消化管障害、好ましくは慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、憩室炎から選択される炎症性消化管障害、の予防および／または治療処置のための方法において使用するための、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、以下の新規菌株に関する：
種ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）に属し、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）として特定された菌株、
種ビフィドバクテリウム・ブレーベに属し、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）として特定された菌株、
種ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ）に属し、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）として特定された菌株、
種ラクトバチルス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）に属し、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）として特定された菌株。
種ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）に属し、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）として特定された菌株、
種ビフィドバクテリウム・ブレーベに属し、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）として特定された菌株、
種ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ）に属し、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）として特定された菌株、
種ラクトバチルス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）に属し、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）として特定された菌株。
【0002】
さらに、本発明は、ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇまたはＢｂｆｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３２７０８）として特定された菌株、ならびに前記ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３３）およびラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）を含むかまたはそれからなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の菌株、および、任意には、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ）ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）を含むかまたはそれからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる菌株、を含むかまたはそれからなる混合物を含む組成物に関する。
【0003】
最後に、本発明は、消化管疾患、障害または症状、特に例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの機能性消化管障害、および／または例えば慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性障害の予防および／または治療処置のための方法において使用するための前記菌株、またはその混合物またはその組成物に関する。
【背景技術】
【0004】
過敏性腸症候群（略してＩＢＳ）は、機能性消化管障害（ＦＧＩＤ）の群に属し、症状の発現のみに基づいて定義され得る診断カテゴリーで、明らかな病原基質が無い事を特徴とする。機能性消化管障害（ＦＧＩＤ）、腸脳軸障害とも呼ばれる、は腸管運動障害、内臓知覚過敏、粘膜および免疫機能の変化、腸内細菌叢の変化、中枢神経系における刺激受容の変化などの任意の組み合わせに関連する消化管症状に基づいて分類される障害群である。ＩＢＳは人口の１５～２０％が罹患する最も一般的な消化管障害の１つであり、腹部の不快感または痛みは腸内環境の変化と関連する。文献で報告されているが、組織レベル、細胞レベル、または分子レベルの内腔または消化管の粘膜の明らかな変化は多様な事象であり、ＩＢＳにおいて、それらは反駁の余地が無いほど特定されてきていない。免疫応答の変化は関連しているように見えるが、それらは症状の全体を説明できない。同様に、腸内細菌叢の変化（すなわちディスバイオシス）も病態生理に寄与しているが、ＩＢＳと確実に関連する特定の病原体（ｐａｔｈｏｇｅｎ）または病原体（ｐａｔｈｏｂｉｏｎｔ）は未だ無い。
【0005】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腸管における変化（便秘性または下痢性のいずれ）に伴う腹痛、および排便の変化および鼓脹の徴候によって特徴付けられる腸機能障害である。ＩＢＳは痙攣性大腸炎とは混同されないが、これは痙攣性大腸炎が痙攣および腹痛を引き起こす炎症により生じる器質性疾患であるためであるＲｏｍｅ ＩＶ 基準によるとＩＢＳ は、過去３ヶ月で平均して少なくとも週に一日は再発性腹痛があり、以下の基準；排便に関連する；排便回数の変化に関連する；糞便の形状（外観）の変化に関連する；のうち２つ以上を伴うことを特徴とする。診断よりも少なくとも６か月前に症状が発症し、過去３か月この基準を満たす必要がある。
【0006】
糞便の特徴に応じて、患者を階層化できる４つの群が区別される：便秘が優勢なＩＢＳ（便秘型）、下痢が優勢なＩＢＳ（下痢型）、便秘と下痢の混合型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ。
【0007】
現在、ＩＢＳの処置のために受けられる治療法はＩＢＳの基礎となる病因事象の解消を目的としている。小腸性の下痢を伴う患者においては、フルクトース、ソルビトールおよびマンニトールなどの小腸で吸収されにくい短鎖炭水化物（ＦＯＤＭＡＰ）の摂食量を減らすことで排便の頻度を減らすことができる。これらの解決策にディオスメクテ（ｄｉｏｓｍｅｃｔｉｔｅ）などのカオリンベースの製剤を組み合わせる事は有効であるだろう。腸内の便秘が主体で鼓脹がある患者においては低濃度のポリエチレングリコール／鉱物塩を含む製剤を毎日服用させることが可能である。さらに、中等度から重度の便秘を患うこれらの患者においてはグアニル酸シクラーゼＣ受容体アゴニストのリナクロチドもまた使用できる。患者がその不安を認識する時には、短時間の抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）を使用することは、その軽減によって痛みに対する心理的な負担の減らすのに有用である。同様に、精神機能を変化させることなく直接的に痛みを調節する他に、三環系抗うつ薬およびＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）などの抗うつ薬を使用することで睡眠の質を改善し、発作の頻度を減少させる事ができる。その他の治療法はその代わりに痛みを調節する事を目的としている。この意味においては鎮痙薬が特に有用である。抗コリン－鎮痙薬（抗ムスカリン薬）、例えばアトロピン、スコポラミン、メベベリンなどは胃液の分泌や腸管運動を抑制するために使用される。憩室疾患の治療と同様に、リファキシミンなどの難吸収性抗生物質および腸内細菌叢を調整するプロバイオティクスを使用することにより鼓脹症候群を軽減する事ができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
しかし、前述の処置では疾患およびその症状を完全におよび持続的に解決する事は出来ない事が多い。
【0009】
そのため、消化管障害、特に機能性消化管障害、さらに特には過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ、便秘と下痢の混合型ＩＢＳ、および分類不能型ＩＢＳの処置のための効果的な解決策を提供することの高い必要性が依然として存在している。
【0010】
さらに、例えば慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性消化管障害の処置のための効果的な解決策を提供する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【0011】
広範な研究開発活動の後、本出願人らは以下を提供する事によって前述の必要性に取り組み、解決する：単離された細菌の新規菌株、例えば、（Ｉ．ｉ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）（略して本発明の新規菌株（Ｉ．ｉ－Ｉ．ｉｖ）または（Ｉ．ｉ－Ｉ．ｉｖ））；ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇまたはＢｂｆｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３２７０８）、前記菌株（Ｉ．ｉ－Ｉ．ｉｖ）の内の少なくとも１つまたは複数の菌株、ならびに任意にはラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）およびラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）を含むかまたはそれからなる群より選択された少なくとも１つのさらなる菌株を含む混合物（Ｍ）（略して本発明の混合物（Ｍ））；前記混合物（Ｍ）を含む組成物（略して本発明の組成物）；本願明細書および特許請求の範囲において記載するように、消化管障害、好ましくは機能性または炎症性消化管障害、より好ましくは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）（下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、下痢と便秘の混合型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ）、および／または炎症性消化管障害、より好ましくは慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防および／または治療処置のための前記菌株、混合物または組成物の使用。
【0012】
ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）は、ヒトの消化管から単離された。当該ビフィズス菌、例えばビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）はヒト由来であり、ヒトの腸内に天然に存在する。
【発明の効果】
【0013】
具体的には、前記の本発明の新規菌株（Ｉ．ｉ－Ｉ．ｉｖ）またはその誘導物、本発明の菌株の混合物（Ｍ）および本発明の前記混合物（Ｍ）を含む組成物は、消化管障害、特に例えばＩＢＳなどの機能性消化管障害に関してその予防および／または治療処置において効果的であって、それらは以下を決定する：
－腸内細菌叢のレベルにおいて、存在する微生物集団の正の調節、例えば、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属の細菌集団の増加、および同時に、通常ＩＢＳと関連する病原体であるルミノコッカス属に属する細菌集団の顕著な減少；
－短鎖脂肪酸、特に酪酸および酢酸の腸内濃度の増加；
－遊離アミノ酸や生体アミンのような細菌代謝産物（メタボロミクス）のレベルの正の調節；
－炎症経路の正の調節、例えば、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１５またはその他の炎症誘発性サイトカインの減少；
－例えばゾヌリン、シトルリンおよびＰＶ－１の血清レベルを通じて評価される腸管透過性の改善；
－セロトニン作動性経路のレベルの正の調節。
－腸内細菌叢のレベルにおいて、存在する微生物集団の正の調節、例えば、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属の細菌集団の増加、および同時に、通常ＩＢＳと関連する病原体であるルミノコッカス属に属する細菌集団の顕著な減少；
－短鎖脂肪酸、特に酪酸および酢酸の腸内濃度の増加；
－遊離アミノ酸や生体アミンのような細菌代謝産物（メタボロミクス）のレベルの正の調節；
－炎症経路の正の調節、例えば、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１５またはその他の炎症誘発性サイトカインの減少；
－例えばゾヌリン、シトルリンおよびＰＶ－１の血清レベルを通じて評価される腸管透過性の改善；
－セロトニン作動性経路のレベルの正の調節。
【0014】
さらに、本発明の混合物および組成物に含まれる菌株、例えばラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属に属する株は、それぞれの種が例えばバクテリオシンの分泌、宿主の免疫系の調節などの様々なメカニズムの手段によって消化管に明確な作用を及ぼすことを鑑みて、種々の有益な効果をもたらす。このような作用は、補完的であったり、相乗的であったりする。
【0015】
加えて、本発明の前記新規菌株（Ｉ．ｉ－Ｉ．ｉｖ）、菌株の混合物（Ｍ）および前記混合物（Ｍ）を含む組成物は、腸、特に回腸における免疫応答に関連する異なる遺伝子の発現に影響するため、それらの腸における炎症性／調節性活性は妥当なものである。よって本発明の菌株、混合物および組成物は慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性消化管障害の予防および／または治療処置に好適かつ効果的である。
【0016】
先行研究において、ＩＢＳ症状の改善のためにプロバイオティクスの菌株が用いられてきたが、ＩＢＳにおけるプロバイオティクスの正確な有効性は大部分が不明なままである。プロバイオティクスの菌株は異なる株または種に属しているため、どの株および種が最も効果的であるかについて文献上では明確な結論が出ていない。
【0017】
さらに、本発明の新規菌株、混合物および組成物は顕著な有害作用を有さず、これらは全ての対象、特に小児の対象および妊婦に投与し得る。
【0018】
最後に、本発明の混合物または組成物は効果的であり、調製が容易であり、および費用対効果に優れている。
【0019】
これらの目的および以下の発明の詳細な説明において明らかになるその他の目的は、本願明細書で提示し、および添付の特許請求の範囲において主張する技術的特徴をもってして本発明の菌株、混合物、および組成物によって達成される。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
発明の詳細な説明
本発明の目的を形成するのは、種ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する（Ｉ．ｉ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１として特定された菌株およびその誘導体であり、前記菌株はブタペスト条約に規定されるように２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３３２３１で寄託された（略してＢｂｌＢＳ０１またはＢ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１または（Ｉ．ｉ））。
本発明の目的を形成するのは、種ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する（Ｉ．ｉ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１として特定された菌株およびその誘導体であり、前記菌株はブタペスト条約に規定されるように２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３３２３１で寄託された（略してＢｂｌＢＳ０１またはＢ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１または（Ｉ．ｉ））。
【0022】
本発明の目的を形成するのは、種ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する（Ｉ．ｉｉ）ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２として特定された菌株およびその誘導体であり、前記菌株はブタペスト条約に従って２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３３２３２で寄託された（略してＢｂｌＢＳ０２またはＢ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２または（Ｉ．ｉｉ））。
【0023】
本発明の目的を形成するのは、種ビフィドバクテリウム・アニマリスに属する（Ｉ．ｉｉｉ）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩＢＳ０１として特定された菌株およびその誘導体であり、前記菌株はブタペスト条約に従って２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３３２３３で寄託された（略してＢＩＩＢＳ０１またはＢ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３３または（Ｉ．ｉｉｉ））。
【0024】
本発明の目的を形成するのは、種ラクトバチルス・プランタラムに属する（Ｉ．ｉｖ）クトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１として特定された菌株およびその誘導体であり、前記菌株はブタペスト条約に従って２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３３２３４で寄託された（略してＬｐｌＢＳ０１またはＬ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４または（Ｉ．ｉｖ））。
【0025】
好ましくは、本発明の菌株（すなわち、（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｖ）、（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ））は、生存細菌株（生きたおよび生存可能な）であり、例えばプロバイオティクス製品または生きた生物学的製剤（Ｌｉｖｅ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（略してＬＢＰ、生存細菌株を含む医薬製剤など）中に存在する生存細菌株である。
【0026】
「プロバイオティクス」とは適切な量を投与された場合に宿主の健康に益をもたらす、生きた、生存可能な微生物（すなわち、菌株）であり、「プロバイオティクス」という用語は食品中に存在するかまたは添加された微生物を指す（ＦＡＯおよびＷＨＯの定義）。
【0027】
本発明の文脈において、本発明の菌株（すなわち（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｖ）、（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ））の「誘導体」、「誘導体」という用語は、ティンダライゼーションされた（ｔｙｎｄａｌｌｉｚｅｄ）または不活化（例えば、ガンマ線の照射または超音波処理によって）された菌株、または菌株の溶解液または抽出物（パラプロバイオティクス）、または菌株の任意の誘導体および／または成分を意味し、好ましくは菌体外多糖、壁分画（Ｐａｒｉｅｔａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ）、菌株によって生成された代謝物または代謝性バイオプロダクト（ポストバイオティクス）、および／または菌株に由来する任意のその他の産物を意味するために用いられる。好ましくは本発明の菌株の「誘導体」はティンダライゼーションされた、または不活化された菌株を意味するために用いられる。
【0028】
本発明の一態様によると、本発明の混合物（Ｍ）または本発明の組成物において、菌株の一部は生菌であり得、および菌株の一部は上記に定義されるような誘導体（ティンダライゼーションされた菌株）の形態であり得る。
【0029】
本発明の目的を形成するのは、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）またはその誘導体、ならびに（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）、（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群Ａから選択された少なくとも１つまたは複数の菌株、またはその誘導体を含むかまたはそれからなる菌株の混合物（Ｍ）（略して本発明の混合物（Ｍ））である。
【0030】
ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（あるいは出願人にビフィドバクテリウム・ビフィダムＢｂｆｌＢＳ０１または、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＢｂｆｌＢＬＰＣ－Ｓ０１と呼ばれる）として特定された菌株は、ブタペスト条約に従って２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３２７０８で寄託された（略して、ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ またはＢｂｆｌＢＳ０１またはＢｂｆｌＢＬＰＣ－Ｓ０１またはＢ．ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ ＤＳＭ ３２７０８または（ＩＩＩ））。出願人が使用する内部名称ＭＩＭＢｂ２３ｓｇまたはＢｂｆｌＢＳ０１またはＢｂｆｌＢＬＰＣ－Ｓ０１に関係なく、依然として排他的に同じ細菌株であることが観察されるはずである。細菌株ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ ＤＳＭ ３２７０８は、健康な成人女性の糞便から分離された株である
【0031】
本発明の文脈において、以下の菌株の群／混合物が定義される：（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される単一の菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．１；
（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）からなる群Ｍ．２から選択される２つの菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．２；
（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）からなる群Ｍ．３から選択される３つの菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．３；
（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）からなる群Ｍ．４から選択される４つの菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．４。
（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）からなる群Ｍ．２から選択される２つの菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．２；
（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）からなる群Ｍ．３から選択される３つの菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．３；
（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）からなる群Ｍ．４から選択される４つの菌株を含む混合物、略して混合物Ｍ．４。
【0032】
菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される単一の菌株を含み得る；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．１。
【0033】
菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）からなる群Ｍ．２から選択される２つの菌株を含み得る；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．２。
【0034】
菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）、（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）からなる群Ｍ．３から選択される３つの菌株を含み得る；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．３。
【0035】
菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は、（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）からなる群Ｍ．４から選択される４つの菌株を含み得る；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４。
【0036】
菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）またはその誘導体の他に、および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株、またはその誘導体の他に、本発明のある実施形態では、本発明の混合物（Ｍ）は菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）、菌株（１１．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群Ｂから選択される少なくとも１つのさらなる菌株を含む。
【0037】
ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって登録された（商標））として特定される菌株は、１９９５年５月５日に、パリのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓに、Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によって受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された（略してＤＧ（登録商標）またはＬ．カゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２または（ＩＩ．ｉ））。菌株は当初、ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）亜種カゼイという名称だったが、後にラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２に分類し直された。ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２またはラクトバチルス・パラカゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２の名称に関係なく依然として排他的に同じ菌株であることが観察されるはずである。
【0038】
ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）、別名ラクトバチルス・パラカゼイＳ０１として特定される菌株は、２０１７年５月１５日に、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）にて、Ｓｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａによって受託番号 ＤＳＭ２６７６０で寄託された（寄託からブダペスト条約による寄託への変換の出願日：もとの寄託日：２０１３年１月１１日）（略してＬＰＣ－Ｓ０１（商標）またはＬ．パラカセイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）ＤＳＭ２６７６０）。出願者によって用いられるラクトバチルス・パラカゼイＳ０１ ＤＳＭ２６７６０またはラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）ＤＳＭ２６７６０という名称に関係なく依然として排他的に同じ菌株であることが観察されるはずである。
【0039】
本発明の好ましい実施形態では、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に、本発明の混合物（Ｍ）は菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）またはその誘導体をさらに含む（すなわち、混合物（ＩＩＩ）＋（Ｍ）＋（ＩＩ．ｉ）。ここでＭはＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）。
【0040】
本発明のある実施形態では、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に、本発明の混合物（Ｍ）は菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）またはその誘導体をさらに含む（すなわち、混合物（ＩＩＩ）＋（Ｍ）＋（ＩＩ．ｉｉ）。ここでＭはＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）。
【0041】
本発明のある実施形態では、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に、本発明の混合物（Ｍ）は菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）またはその誘導体をさらに含む（すなわち混合物（ＩＩＩ）＋（Ｍ）＋（ＩＩ．ｉ）（ＩＩ．ｉｉ）。ここでＭはＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）。
【0042】
本発明の一態様において、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は本発明で定義するように群Ａ（または混合物Ｍ．１の群）から選択される１つの菌株および菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）またはその誘導体を含み得る（すなわち：（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ））。
【0043】
本発明の一態様において、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は本発明で定義するように混合物Ｍ．２の群から選択される２つの菌株および菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）、またはその誘導体を含む（すなわち、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ））。
【0044】
本発明の一態様において、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の一態様において、本発明の前記混合物（Ｍ）は本発明で定義するように混合物Ｍ．３の群から選択される３つの菌株および菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）、またはその誘導体を含む（すなわち、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ．ｉｉ）および（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）および（ＩＩ．ｉ）；略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ））。
【0045】
本発明の好ましい実施形態では、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は４つの菌株（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）および菌株（１１．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）、またはその誘導体を含む。（略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ））。
【0046】
本発明のある実施形態では、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は４つの菌株（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）および菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）、またはその誘導体を含む（略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））。
【0047】
本発明のある実施形態では、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、本発明の前記混合物（Ｍ）は４つの菌株（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）および菌株菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）、またはその誘導体を含む（略して混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ））。
【0048】
本発明の文脈において、「本発明の混合物（Ｍ）」という表現は、本発明の文脈において定義するように、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．１、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３、（ＩＩＩ）＋Ｍ．４、（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）および（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）を示すために用いられる。
【0049】
本発明の目的を形成するのは、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）、ならびに（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）、および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株（すなわち、２つ、３つ、４つの菌株）、またはその誘導体を含むかまたはそれからなる混合物（Ｍ）を含む組成物（略して本発明の組成物）であって、任意には前記組成物は少なくとも１つの食品グレードまたは医薬品グレードの添加物および／または賦形剤を含む。
【0050】
本発明の文脈において、「本発明の組成物」という表現は、本発明の文脈において定義するように、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．１、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３、（ＩＩＩ）＋Ｍ．４、（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）、（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）および（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）を含む組成物を示すために用いられる。
【0051】
ある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）ならびに（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される１つの菌株を含むかまたはそれからなる混合物（（ＩＩＩ）＋（Ｍ．１）を含む。
【0052】
ある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および本発明で定義されるような混合物Ｍ．２の群から選択される２つの菌株を含むかまたはそれからなる混合物（（ＩＩＩ）（Ｍ．２）を含む。
【0053】
ある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および本発明で定義されるような混合物Ｍ．３の群から選択される３つの菌株を含むかまたはそれからなる混合物（（ＩＩＩ）（Ｍ．３）を含む。
【0054】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および４つの菌株、すなわち（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）（略して、（ＩＩＩ）、（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ））を含むかまたはそれからなる混合物（（ＩＩＩ）＋Ｍ．４）を含む。
【0055】
本発明のある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に、菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）を含むかまたはそれからなる群Ｂから選択される少なくとも１つのさらなる菌株を含む本発明の混合物（Ｍ）、すなわち混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ＋（ＩＩ．ｉ）または混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ＋（ＩＩ．ｉｉ）または混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）（ここでＭは本発明の文脈から定義されるようにＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）、を含む。
【0056】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）またはその誘導体をさらに含む本発明の混合物（Ｍ）（すなわち、混合物（ＩＩＩ）＋（Ｍ）＋（ＩＩ．ｉ）、ここで、ＭはＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）を含む。
【0057】
本発明のある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に、菌株ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）、またはその誘導体をさらに含む本発明の混合物（Ｍ）（すなわち、混合物（ＩＩＩ）＋（Ｍ）＋（ＩＩ．ｉｉ）、ここで、ＭはＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）を含む。
【0058】
本発明のある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）の他に、および群Ａから選択される少なくとも１つまたは複数の菌株の他に、菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）、またはその誘導体をさらに含む本発明の混合物（Ｍ）（すなわち、混合物（ＩＩＩ）＋（Ｍ）＋（ＩＩ．ｉ）（ＩＩ．ｉｉ）ここで、ＭはＭ．１、Ｍ．２、Ｍ．３またはＭ．４であってよい）を含む。
【0059】
本発明の一態様において、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および本発明で定義されるような群Ａ（または混合物Ｍ．１の群）から選択される１つの菌株および菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含むかまたはそれからなる本発明の前記混合物（（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ））を含む。
【0060】
本発明の一態様において、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および本発明で定義されるような混合物Ｍ．２の群から選択される２つの菌株および菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含むかまたはそれからなる本発明の前記混合物（（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ））を含む。
【0061】
本発明の一態様において、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）および本発明で定義されるような混合物Ｍ．３の群から選択される３つの菌株および菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含むかまたはそれからなる本発明の前記混合物（（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ））を含む。
【0062】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）ならびに４つの菌株（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）ならびに菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含むかまたはそれからなる本発明の前記混合物（（ＩＩＩ）＋（Ｍ．４）＋（ＩＩ．ｉ））を含む。
【0063】
本発明のある実施形態では、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）ならびに菌株（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）ならびに菌株（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）を含むかまたはそれからなる本発明の前記混合物（（ＩＩＩ）＋（Ｍ．４）＋（ＩＩ．ｉｉ））を含む。
【0064】
本発明の一態様において、本発明の組成物は、菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）ならびに４つの菌株（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）および（Ｉ．ｉｖ）ならびに菌株（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）および（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）を含むかまたはそれからなる本発明の前記混合物（（ＩＩＩ）＋（Ｍ．４）＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ））を含む。
【0065】
好ましくは、前記菌株（すなわち、（ＩＩＩ）、（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｖ）、（ＩＩ．ｉ）および／または（ＩＩ．ｉｉ））は、一日摂取量について、１ｘ１０６ＣＦＵから１ｘ１０１２ＣＦＵ、好ましくは１ｘ１０７ＣＦＵから１ｘ１０１１ＣＦＵ、より好ましくは１ｘ１０８ＣＦＵから１ｘ１０１０ＣＦＵの範囲に含まれる濃度で、例えば１ｘ１０９ＣＦＵで、それぞれ独立して本発明の混合物（Ｍ）に含まれる。
【0066】
好ましい実施形態では、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）または本発明の関連組成物は、一日摂取量について、１ｘ１０６ＣＦＵから１ｘ１０１２ＣＦＵ、好ましくは１ｘ１０７ＣＦＵから１ｘ１０１１ＣＦＵ、より好ましくは１ｘ１０８ＣＦＵから１ｘ１０１０ＣＦＵの範囲に含まれる濃度で、例えば１ｘ１０９ＣＦＵで、各菌株（ＩＩＩ）、（Ｉ．ｉ）、（Ｉ．ｉｉ）、（Ｉ．ｉｉｉ）、（Ｉ．ｉｖ）、ならびに任意には（ＩＩ．ｉ）および／または（ＩＩ．ｉｉ）を、それぞれ独立して含む。
【0067】
好ましくは、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．２または（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．１＋（ＩＩ．ｉｉ）において菌株は約１：１：１の比、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．３または（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．２＋（ＩＩ．ｉｉ）において菌株は約１：１：１：１の比、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．３＋（ＩＩ．ｉｉ）において菌株は約１：１：１：１：１の比、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）において菌株は約１：１：１：１：１：１の比、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）＋（ＩＩ．ｉｉ）において菌株は約１：１：１：１：１：１：１の比であり、ここで前記の比はＣＦＵに関する。
【0068】
ある実施形態では、本発明の前記混合物（Ｍ）の内の１つ（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））の他に、本発明の組成物は、その他の生存可能な菌株、および／またはパラプロバイオティック、および／またはポストバイオティック、および／または溶解した、および／またはティンダライゼーションされた、および／または不活化された菌株、酵素、直接的または間接的な制酸作用を有する物質、プレバイオティックな物質、酵母および細菌の科に属するプロバイオティックな物質、免疫賦活物質、下痢止め物質、栄養素、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ群のビタミン、ならびにマグネシウム、セレンおよび亜鉛の有機および／または無機塩、メラトニン、バレリアン、パッションフラワー、レモンバーム、ホーソン、カモミール、ホップ、抗酸化剤、抗ラジカル剤などを含むかまたはそれからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる有効成分を含んでもよい。
【0069】
本発明の組成物は、錠剤、チュアブル錠、口内で溶解させる、または口内で溶けやすい錠剤、カプセル、ロゼンジ、顆粒、フレークまたは粉末（液体に溶解する顆粒または粉末、口内で溶けやすい顆粒または粉末、例えば口内で溶けやすいスティック）などの固体状、ソフトジェル、クリームなどの半固体状、または溶液、懸濁液、分散液、乳化液またはシロップなどの液体状であってもよい。
【0070】
本発明の組成物は、経口（または消化管）、舌下（または頬）、経粘膜、経皮および／または例えば直腸、皮膚、膣などにおける局所使用（または投与）、のために調製され得、有利には経口使用のために調製される。
【0071】
本発明の前記混合物（Ｍ）の内の１つ（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））を含むかまたはそれからなる本発明の組成物は、任意には前記少なくとも１つの医薬品グレードまたは食品グレードの添加物および／または賦形剤、すなわち医薬または食品用途に好適な治療活性の無い物質をさらに含む。本発明の文脈において、医薬または食品用途に許容可能な添加物および／または賦形剤は、当業者に知られた固形、半固形または液体状の組成物を調製するための全ての補助物質、例えば、希釈剤、溶媒（水、グリセリン、エチルアルコールを含む）、可溶化剤、酸性化剤、増粘剤、甘味料、うま味調味料、着色料、潤滑剤、界面活性剤、保存料、ｐＨ安定化緩衝剤およびその混合物を含む。
【0072】
本発明の前記混合物（Ｍ）の内の１つ（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））を含むかまたはそれからなる本発明の組成物は、医薬組成物（または生きた生物学的製剤）、医療機器組成物、栄養補助食品、食品または新規食品またはプロバイオティクス製品、化粧品組成物、特定医療用食品（ＦＳＭＰ）組成物であり得る。
【0073】
本発明の文脈において、「医療機器」という表現は、１９９７年２月２４日付のイタリア政令第４６号で定められた又は新しい医療デバイス規則（ＥＵ）２０１７／７４５（ＭＤＲ）に従った意味に従って使用される。
【0074】
本発明の目的を形成するのは、医薬として使用するための本発明の前記混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））、または本発明の前記混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））の内の１つを含む本発明の組成物である。
【0075】
本発明の前記混合物（Ｍ）または前記組成物はまた、さらなる治療アプローチ、好ましくは薬理学的または食事療法タイプのさらなる治療アプローチのアジュバントとして、医薬として使用するためのものである。
【0076】
ある実施形態では、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）（好ましくはＭ．４またはＭ．４＋（ＩＩ．ｉ）またはＭ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））、または本発明の組成物は、必要とする対象における消化管疾患、障害または症状、好ましくは機能性消化管障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胸焼け（ｐｙｒｏｓｉｓ）、食道、胃および十二指腸障害、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、準炎症状態（ｓｕｂ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）を伴う疾患、好ましくは前記準炎症状態が高齢の対象または憩室疾患を患う対象において起こる疾患などの予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである。
【0077】
好ましい実施形態では、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））、または本発明の組成物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）であって、便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ、便秘と下痢の混合型ＩＢＳ、および分類不能型ＩＢＳの障害または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである。本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）または本発明の組成物によって処置され得る過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の障害または症状の特定の例は、様々な強さおよび局在を伴う、痙攣のような断続的な腹痛；鼓脹（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ；）；鼓脹（ｔｙｍｐａｎｉｔｅｓ）；膨満感である。
【0078】
本発明の好ましい実施形態では、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）を含む組成物、ここで前記混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）は菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）、（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）ｅ（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）および（ＩＩ．ｉ）ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）（ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２）を含むかまたはそれからなる、は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）であって、便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ、便秘と下痢の混合型ＩＢＳ、および分類不能型ＩＢＳの障害または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである。
【0079】
本発明の代替の実施形態では、混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）または混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）を含む組成物、ここで前記混合物（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ）は菌株（ＩＩＩ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（ＤＳＭ ３２７０８）、（Ｉ．ｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３１）、（Ｉ．ｉｉ）Ｂ．ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２（ＤＳＭ ３３２３２）、（Ｉ．ｉｉｉ）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１（ＤＳＭ ３３２３３）および（Ｉ．ｉｖ）Ｌ．プランタラム ＬｐｌＢＳ０１（ＤＳＭ ３３２３４）および（ＩＩ．ｉｉ）ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）（ＤＳＭ ２６７６０）を含むかまたはそれからなる、は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）であって、便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ、便秘と下痢の混合型ＩＢＳ、および分類不能型ＩＢＳの障害または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである。
【0080】
ある実施形態では、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））または本発明の組成物は、ヘリコバクター・ピロリ、消化性潰瘍または胃潰瘍、十二指腸潰瘍、クローン病および潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患および憩室炎などの；好ましくは慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、または憩室炎などの、必要とする対象における炎症性消化管疾患、障害または症状の処置における使用のためのものである。
【0081】
ある実施形態では、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））または本発明の組成物は、それらが投与される対象に対する免疫調整剤（免疫系を調整することができる）および／または免疫賦活剤として使用するためのものである。よって、本発明の菌株またはその誘導体、および組成物は、免疫系の変化に関連する疾患、特に自己免疫疾患およびアレルギー、免疫不全疾患、ニキビ、アトピー性皮膚炎などの皮膚に影響を及ぼす疾患の予防または治療処置に対する有効な用途を有している。
【0082】
有利には、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）および組成物は、炎症性経路ひいては炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの比を正に調節することができる。特に、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）および組成物は炎症誘発性サイトカイン、好ましくはＩＬ－６、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２およびＴＮＦ－αの産生を抑制し、および／または抗炎症性サイトカイン、好ましくはＩＬ－１０の産生を増加させることができる。
【0083】
よって、本発明のある実施形態では、本発明の菌株、本発明の混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））または本発明の組成物は、炎症誘発性サイトカインの増加および／または抗炎症性サイトカインの減少に起因する、または関連／付随する疾患または症状または障害、好ましくは運動器系（筋肉・骨格系）、消化管系、泌尿生殖器系（泌尿器・生殖器系）、呼吸器系、外皮系、免疫系、および循環器系に影響する疾患の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである。
【0084】
ある実施形態では、本発明の菌株、本発明の前記混合物（Ｍ）（好ましくは（ＩＩＩ）＋Ｍ．４または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉ）または（ＩＩＩ）＋Ｍ．４＋（ＩＩ．ｉｉ））または本発明の前記組成物は、炎症性筋骨格系疾患、リウマチ性疾患、炎症性関節疾患および／または術後炎症性疾患の予防または治療処置のための方法において使用するためのものであり、好ましくは変形性関節症、リウマチ性関節炎および強直性脊椎炎、特に変形性膝関節症および関節全般の変形性関節症の処置のための方法において使用するためのものである。
【0085】
本発明の目的を形成するのは、消化管疾患、障害または症状、特に機能性または炎症性消化管障害、好ましくはＩＢＳ（便秘型、下痢型、便秘と下痢の混合型、分類不能型ＩＢＳ）またはＩＢＤの予防または治療処置のための方法であって、これは本発明の混合物（Ｍ）の内の１つ、または前記混合物（Ｍ）の内の１つを含む本発明の組成物の内の１つを、必要とする対象に治療有効量で投与することを提供する。
【0086】
明確にするために、本発明の目的を達成することを目的として、本発明の混合物（Ｍ）の成分（または有効成分）、例えば本発明の菌株を別々に（好ましくは３０分～６０分の範囲の時間間隔内で）かつ任意の順序で投与してよいが、好ましくは、菌株は対象に同時に投与し、より好ましくは、より即効を得、投与しやすくするように単一組成物で投与する。本発明の混合物（Ｍ）の成分（または有効成分）、例えば菌株を単一組成物で投与する場合、前記単一組成物は、本発明の組成物に相当する。
【0087】
本発明の文脈において、「対象」という表現は、ヒト対象または動物対象（例えば、イヌもしくはネコまたは他の哺乳類動物などのペット）を示すために用いられる。好ましくは、本発明の組成物は、ヒト対象の処置方法において使用するためのものである。
【0088】
別段の指定がない限り、「ｘからｙの範囲を占める」量の成分を含む組成物または混合物または他という表現は、前記成分が、たとえ前記範囲の両端が含まれると指定されていない場合でも、前記範囲内に含まれる全ての量で組成物または混合物または他の中に存在し得ることを示すために用いられる。
【0089】
「治療有効量」という表現は、個人、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医もしくは医療従事者によって探求されかつ定義される、組織、系、哺乳類動物、またはヒトにおける生物学的または薬剤の応答を引き出す組成物、混合物および／または菌株の量を指す。
【0090】
本発明の文脈において用語「新規食品」は、２０１５年１１月２５日付けのＥＵ制度２０１５／２２８３に従って意味する上で用いられる。
【0091】
本発明の実施形態（ＦＲｎ）を以下に報告する。
【0092】
ＦＲ１．
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（または ＢｂｆｌＢＳ０１）として特定され、および２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．ＡによってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３２７０８で寄託された菌株、またはその誘導体；ならびに
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３１で寄託された菌株、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３２で寄託された菌株、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３３で寄託された菌株、および
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３４で寄託された菌株、
およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される少なくとも１つの菌株またはその誘導体を含むかまたはそれからなる混合物Ｍを含む組成物であって、およびここで、任意には前記組成物は少なくとも１つの食品グレードまたは医薬品グレードの添加物および／または賦形剤を含む、組成物。
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（または ＢｂｆｌＢＳ０１）として特定され、および２０１７年１２月４日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．ＡによってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号 ＤＳＭ ３２７０８で寄託された菌株、またはその誘導体；ならびに
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３１で寄託された菌株、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３２で寄託された菌株、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３３で寄託された菌株、および
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１として特定され、および２０１９年７月３１日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託番号３３２３４で寄託された菌株、
およびその混合物、を含むかまたはそれからなる群Ａから選択される少なくとも１つの菌株またはその誘導体を含むかまたはそれからなる混合物Ｍを含む組成物であって、およびここで、任意には前記組成物は少なくとも１つの食品グレードまたは医薬品グレードの添加物および／または賦形剤を含む、組成物。
【0093】
ＦＲ２．
前記混合物Ｍが以下の菌株：
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、および
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４．またはその誘導体
を含むかまたはそれからなる、ＦＲ１に記載の組成物。
前記混合物Ｍが以下の菌株：
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、および
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４．またはその誘導体
を含むかまたはそれからなる、ＦＲ１に記載の組成物。
【0094】
ＦＲ３．
前記混合物Ｍが、
－ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）として特定され、および１９９５年５月５日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってパリのｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｐａｓｔｅｕｒ ｌｎｓｔｉｔｕｔｅに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された菌株、および
－ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）として特定され、２０１７年５月１５日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された菌株、またはその誘導体を含むかまたはそれからなる群Ｂから選択される少なくとも１つのさらなる菌株をさらに含む、ＦＲ１またはＦＲ２に記載の組成物。
前記混合物Ｍが、
－ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）として特定され、および１９９５年５月５日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってパリのｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｐａｓｔｅｕｒ ｌｎｓｔｉｔｕｔｅに受託番号ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２で寄託された菌株、および
－ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）として特定され、２０１７年５月１５日にＳｏｆａｒ Ｓ．ｐ．Ａ．によってＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に受託番号 ＤＳＭ ２６７６０で寄託された菌株、またはその誘導体を含むかまたはそれからなる群Ｂから選択される少なくとも１つのさらなる菌株をさらに含む、ＦＲ１またはＦＲ２に記載の組成物。
【0095】
ＦＲ４．
前記混合物Ｍが以下の菌株：
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、またはその誘導体、
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、またはその誘導体、および
－ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２またはその誘導体、を含むかまたはそれからなる、ＦＲ３に記載の組成物。
前記混合物Ｍが以下の菌株：
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、またはその誘導体、
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、またはその誘導体、および
－ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）ＣＮＣＭ Ｉ－１５７２またはその誘導体、を含むかまたはそれからなる、ＦＲ３に記載の組成物。
【0096】
ＦＲ５．
前記混合物Ｍが以下の菌株：
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、またはその誘導体、
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、またはその誘導体、および
－ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）ＤＳＭ ２６７６０またはその誘導体、を含むかまたはそれからなる、ＦＲ３に記載の組成物。
前記混合物Ｍが以下の菌株：
－ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ（またはＢｂｆｌＢＳ０１）ＤＳＭ ３２７０８、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３１、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２ ＤＳＭ ３３２３２、またはその誘導体、
－ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１ ＤＳＭ ３３２３３、またはその誘導体、
－ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１ ＤＳＭ ３３２３４、またはその誘導体、および
－ラクトバチルス・パラカゼイ ＬＰＣ－Ｓ０１（商標）ＤＳＭ ２６７６０またはその誘導体、を含むかまたはそれからなる、ＦＲ３に記載の組成物。
【0097】
ＦＲ６．
前記組成物が経口、舌下または頬、経粘膜、外用、直腸、皮膚または膣用に製剤化されており、好ましくは、経口用のために製剤化されている、ＦＲ１～５の何れか１項に記載の組成物。
前記組成物が経口、舌下または頬、経粘膜、外用、直腸、皮膚または膣用に製剤化されており、好ましくは、経口用のために製剤化されている、ＦＲ１～５の何れか１項に記載の組成物。
【0098】
ＦＲ７．
前記組成物が医薬として使用するためのものである、ＦＲ１～６の何れか１項に記載の組成物。
前記組成物が医薬として使用するためのものである、ＦＲ１～６の何れか１項に記載の組成物。
【0099】
ＦＲ８．
前記組成物が機能性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ１～６の何れか１項に記載の組成物。
前記組成物が機能性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ１～６の何れか１項に記載の組成物。
【0100】
ＦＲ９．
前記組成物が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、胸焼け、食道、胃および十二指腸障害、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、準炎症状態を伴う消化管障害、を含むかまたはそれからなる群から選択される機能性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ８に記載の組成物。
前記組成物が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、胸焼け、食道、胃および十二指腸障害、小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、準炎症状態を伴う消化管障害、を含むかまたはそれからなる群から選択される機能性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ８に記載の組成物。
【0101】
ＦＲ１０．
前記組成物が便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または便秘と下痢の混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または分類不能型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ９に記載の組成物。
前記組成物が便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または便秘と下痢の混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または分類不能型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ９に記載の組成物。
【0102】
ＦＲ１１．
前記組成物が炎症性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ１～６の何れか１項に記載の組成物。
前記組成物が炎症性消化管疾患、障害および／または症状の予防および／または治療処置のための方法において使用するためのものである、ＦＲ１～６の何れか１項に記載の組成物。
【0103】
ＦＲ１２．
前記組成物が慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、憩室炎、ヘリコバクター・ピロリ、消化性潰瘍または胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含むかまたはそれからなる群から選択される炎症性消化管障害、好ましくは慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、憩室炎から選択される炎症性消化管障害、の予防および／または治療処置のための方法において使用するための、ＦＲ１１に記載の組成物。
前記組成物が慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、憩室炎、ヘリコバクター・ピロリ、消化性潰瘍または胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含むかまたはそれからなる群から選択される炎症性消化管障害、好ましくは慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室疾患、憩室炎から選択される炎症性消化管障害、の予防および／または治療処置のための方法において使用するための、ＦＲ１１に記載の組成物。
【実施例】
【0104】
実験部分
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を患う患者の処置における６つの生菌株の組み合わせの有効性の評価：多施設共同試験、無作為化試験、二重盲検試験、並行群間比較試験、プラセボ対照試験。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を患う患者の処置における６つの生菌株の組み合わせの有効性の評価：多施設共同試験、無作為化試験、二重盲検試験、並行群間比較試験、プラセボ対照試験。
【0105】
１．試験の目的
－第１の目的は、ＩＢＳを患う患者の腸内細菌叢に対する、本発明の６つのプロバイオティクス菌株の組み合わせサプリメント（組成物１）の効果を評価する事である。
－副次的な目的は：
１．ＩＢＳの症状に対する組成物１の効果を評価すること；
２．腹部の痛み／不快感に対する組成物１の効果を評価すること；
３．ＩＢＳを患う患者の日々の排便習慣に対する組成物１の効果を評価すること；
４．腸透過性に対する組成物１の効果を評価すること；
５．糞便試料中における組成物１の菌株の回収量を評価すること；
６．処置の総合的な満足度を評価すること；
７．患者の生活の質の変化を評価すること；
８．救急薬の摂取量を評価すること、である。
－第１の目的は、ＩＢＳを患う患者の腸内細菌叢に対する、本発明の６つのプロバイオティクス菌株の組み合わせサプリメント（組成物１）の効果を評価する事である。
－副次的な目的は：
１．ＩＢＳの症状に対する組成物１の効果を評価すること；
２．腹部の痛み／不快感に対する組成物１の効果を評価すること；
３．ＩＢＳを患う患者の日々の排便習慣に対する組成物１の効果を評価すること；
４．腸透過性に対する組成物１の効果を評価すること；
５．糞便試料中における組成物１の菌株の回収量を評価すること；
６．処置の総合的な満足度を評価すること；
７．患者の生活の質の変化を評価すること；
８．救急薬の摂取量を評価すること、である。
【0106】
すなわち、本試験は、以下を評価することを目的とする：
・過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を患う非便秘性患者の腹部症状に対する６つの生菌株の組み合わせ（本発明の組成物１）の効果；
・ＩＢＳ症状の緩和；
・毎日の糞便の硬さ；
・処置に対する全体的な満足度；
・生活の質；
・心理的障害；
・救急薬の摂取量；
・腸内細菌叢の構成と代謝産物（メタボロミクス）－したがって、腸内細菌生態系レベルでの変化；
・腸透過性；
・糞便中の菌株の回収量；
・炎症経路の変化。
・過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を患う非便秘性患者の腹部症状に対する６つの生菌株の組み合わせ（本発明の組成物１）の効果；
・ＩＢＳ症状の緩和；
・毎日の糞便の硬さ；
・処置に対する全体的な満足度；
・生活の質；
・心理的障害；
・救急薬の摂取量；
・腸内細菌叢の構成と代謝産物（メタボロミクス）－したがって、腸内細菌生態系レベルでの変化；
・腸透過性；
・糞便中の菌株の回収量；
・炎症経路の変化。
【0107】
血液中の微生物叢の解析可能性は、本試験の目的のための探索目標として検討されるはずである。
【0108】
２．実験デザイン
多施設共同試験、無作為化試験、二重盲検試験、並行群間比較試験、プラセボ対照試験。
推定の試験期間は約１２ヶ月である。患者は他のどの試験手続きよりも先にインフォームドコンセントに署名し、および包含／除外基準を評価した後に採用される。各被験者につき、プロトコル（図１参照）において報告される要件に従って実施される６回の試験来院が予定されている。試験来院は以下：来院０（スクリーニング）、来院１（ベースライン／第１処置期間開始）、来院２（第１処置期間終了／ウォッシュアウト開始）、来院３（ウォッシュアウト終了／第２処置期間開始）、来院４（第２処置期間終了）、来院５（試験終了）によって実施される。被験者はスクリーニング来院で採用され、１週間のスクリーニング期間に入る。
したがって、適格であれば、ベースライン来院で無作為化手続きを受け、処置グループ（組成物１／プラセボまたはプラセボ／組成物１）に無作為に割り当てられる。各被験者は、活性製品（組成物１）またはプラセボを４週間投与される。４週間のウォッシュアウト期間の後、各被験者はさらに４週間の第２処置期間に入る。来院４（処置終了）後、患者は４週間のフォローアップフェーズを経て、試験終了（来院５）となる。各被験者は１日１回、１袋の活性製品（組成物１）またはプラセボを４週間服用する。
したがって、２つの処置シーケンスが特定される。
－シーケンス１（Ｅ－Ｐ）：最初の処置期間に組成物１（Ｅ）を投与され、２回目の処置期間にプラセボ（Ｐ）を投与される患者。
－シーケンス２（Ｐ－Ｅ）：最初の処置期間にプラセボ（Ｐ）を投与され、２回目の処置期間に組成物１を投与される患者。
多施設共同試験、無作為化試験、二重盲検試験、並行群間比較試験、プラセボ対照試験。
推定の試験期間は約１２ヶ月である。患者は他のどの試験手続きよりも先にインフォームドコンセントに署名し、および包含／除外基準を評価した後に採用される。各被験者につき、プロトコル（図１参照）において報告される要件に従って実施される６回の試験来院が予定されている。試験来院は以下：来院０（スクリーニング）、来院１（ベースライン／第１処置期間開始）、来院２（第１処置期間終了／ウォッシュアウト開始）、来院３（ウォッシュアウト終了／第２処置期間開始）、来院４（第２処置期間終了）、来院５（試験終了）によって実施される。被験者はスクリーニング来院で採用され、１週間のスクリーニング期間に入る。
したがって、適格であれば、ベースライン来院で無作為化手続きを受け、処置グループ（組成物１／プラセボまたはプラセボ／組成物１）に無作為に割り当てられる。各被験者は、活性製品（組成物１）またはプラセボを４週間投与される。４週間のウォッシュアウト期間の後、各被験者はさらに４週間の第２処置期間に入る。来院４（処置終了）後、患者は４週間のフォローアップフェーズを経て、試験終了（来院５）となる。各被験者は１日１回、１袋の活性製品（組成物１）またはプラセボを４週間服用する。
したがって、２つの処置シーケンスが特定される。
－シーケンス１（Ｅ－Ｐ）：最初の処置期間に組成物１（Ｅ）を投与され、２回目の処置期間にプラセボ（Ｐ）を投与される患者。
－シーケンス２（Ｐ－Ｅ）：最初の処置期間にプラセボ（Ｐ）を投与され、２回目の処置期間に組成物１を投与される患者。
【0109】
３．患者
年齢が１８歳以上６５歳以下であり、Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従って便秘型でないＩＢＳと診断される（以下を参照）男性または女性患者。
ＩＢＳの診断基準とは、診断の６か月以上前から症状があり、過去３か月において、少なくとも週に一日腹痛が繰り返し起こり、かつ以下の項目の２つ以上に該当する：
１）排便と症状が関連する；
２）排便頻度の変化を伴う；
３）糞便の形状（外観）の変化を伴う、
便秘型でないＩＢＳを患う患者は以下を含む：
１）下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｄ）：排便の４分の１以上（２５％）が糞便（ブリストル）１型または２型の形態である；
２）混合型の排便習慣を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）：排便の４分の１以上（２５％）が糞便（ブリストル）１型または２型の形態であり、かつ排便の４分の１以上（２５％）が糞便（ブリストル）６型または７型の形態である。
年齢が１８歳以上６５歳以下であり、Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従って便秘型でないＩＢＳと診断される（以下を参照）男性または女性患者。
ＩＢＳの診断基準とは、診断の６か月以上前から症状があり、過去３か月において、少なくとも週に一日腹痛が繰り返し起こり、かつ以下の項目の２つ以上に該当する：
１）排便と症状が関連する；
２）排便頻度の変化を伴う；
３）糞便の形状（外観）の変化を伴う、
便秘型でないＩＢＳを患う患者は以下を含む：
１）下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｄ）：排便の４分の１以上（２５％）が糞便（ブリストル）１型または２型の形態である；
２）混合型の排便習慣を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）：排便の４分の１以上（２５％）が糞便（ブリストル）１型または２型の形態であり、かつ排便の４分の１以上（２５％）が糞便（ブリストル）６型または７型の形態である。
【0110】
４．包含基準
－１８歳以上６５歳以下
－Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従って下痢型でないＩＢＳの診断が陽性であること（ＩＢＳ－ＤおよびＩＢＳ－Ｍ、男女とも）
－スクリーニング来院前５年以内に行われた大腸内視鏡検査で、患者が少なくとも５０歳の場合に陰性である、または患者が以下のアラームシグナルのうちの１つを有する場合：
１）過去６か月で顕著な体重減少の記録がある；または
２）夜に症状が現れる；または
３）大腸がんの家族歴がある；または
４）便に血が混じる（痔による血は除く）
－さらに関連するスクリーニングや診察（適切な場合）が陰性であること
－試験プロトコルを遵守する能力があること。
－１８歳以上６５歳以下
－Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従って下痢型でないＩＢＳの診断が陽性であること（ＩＢＳ－ＤおよびＩＢＳ－Ｍ、男女とも）
－スクリーニング来院前５年以内に行われた大腸内視鏡検査で、患者が少なくとも５０歳の場合に陰性である、または患者が以下のアラームシグナルのうちの１つを有する場合：
１）過去６か月で顕著な体重減少の記録がある；または
２）夜に症状が現れる；または
３）大腸がんの家族歴がある；または
４）便に血が混じる（痔による血は除く）
－さらに関連するスクリーニングや診察（適切な場合）が陰性であること
－試験プロトコルを遵守する能力があること。
【0111】
５．除外基準
－Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従ってＩＢＳ－ＣまたはＩＢＳ－Ｕを患う患者である。
－いずれかの関連する器質性、全身性、または代謝性疾患（特に、心臓、腎臓、神経、精神、腫瘍、内分泌、代謝または肝疾患の重大な既往歴）またはランイン期間中に検出され、事前に定義した値に基づいて臨床的に重要であると考えられる検査値の異常がある場合（例えば：腎機能または肝機能の値が最高基準値の２倍以上であること）。
－食物アレルギーまたは炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室疾患、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎）を含む確立した器質性腸疾患がある。
－大きな腹部手術の経験がある。
－任意の種類の活性な悪性腫瘍をもつ、または悪性腫瘍の既往歴がある（外科的に除去されたその他の新生物の臨床歴があり、試験の採用前の少なくとも５年間は再発の証拠が無い患者は許容される）。
－確立された未処置の食物不耐症がある。
－病歴の評価または適当な乳糖呼気試験により定義される乳糖不耐症の疑いがある。
－過去１か月間にプロバイオティクス療法、または局所的／全身的な抗生物質療法を使用している。
－接触型下剤を頻繁にまたは定期的に使用している。
－妊娠中の女性、または有効な避妊法がない生殖年齢にある女性。
－プロトコルを遵守する能力がない場合。
－過去３０日以内に実験薬による処置を受けている。
－最近、アルコールまたは薬物の乱用歴があるかまたはその疑いがある。
－Ｒｏｍｅ ＩＶ基準によるレッドフラッグまたはホワイトフラッグが存在する。
－機能性消化管障害の心理社会的アラーム質問票（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ Ａｌａｒｍ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）。
－Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従ってＩＢＳ－ＣまたはＩＢＳ－Ｕを患う患者である。
－いずれかの関連する器質性、全身性、または代謝性疾患（特に、心臓、腎臓、神経、精神、腫瘍、内分泌、代謝または肝疾患の重大な既往歴）またはランイン期間中に検出され、事前に定義した値に基づいて臨床的に重要であると考えられる検査値の異常がある場合（例えば：腎機能または肝機能の値が最高基準値の２倍以上であること）。
－食物アレルギーまたは炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室疾患、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎）を含む確立した器質性腸疾患がある。
－大きな腹部手術の経験がある。
－任意の種類の活性な悪性腫瘍をもつ、または悪性腫瘍の既往歴がある（外科的に除去されたその他の新生物の臨床歴があり、試験の採用前の少なくとも５年間は再発の証拠が無い患者は許容される）。
－確立された未処置の食物不耐症がある。
－病歴の評価または適当な乳糖呼気試験により定義される乳糖不耐症の疑いがある。
－過去１か月間にプロバイオティクス療法、または局所的／全身的な抗生物質療法を使用している。
－接触型下剤を頻繁にまたは定期的に使用している。
－妊娠中の女性、または有効な避妊法がない生殖年齢にある女性。
－プロトコルを遵守する能力がない場合。
－過去３０日以内に実験薬による処置を受けている。
－最近、アルコールまたは薬物の乱用歴があるかまたはその疑いがある。
－Ｒｏｍｅ ＩＶ基準によるレッドフラッグまたはホワイトフラッグが存在する。
－機能性消化管障害の心理社会的アラーム質問票（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ Ａｌａｒｍ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）。
【0112】
６．処置
・ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１、ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＢｂｆｌＢＳ０１＝ ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ）を含む本発明の組成物１を、１日あたり１用量（１カプセルまたは１袋）を４週間（約３０×１０９ＣＦＵ／用量、各菌株あたり約５×１０９ＣＦＵ）投与する。
・組成物２（プラセボ）、組成物１と区別されない、１日１カプセル／１袋を４週間投与する。
・ラクトバチルス・カゼイ ＤＧ（登録商標）、ラクトバチルス・プランタラム ＬｐｌＢＳ０１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０１、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＢｂｌＢＳ０２、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス ＢＩＩ８Ｓ０１、ビフィドバクテリウム・ビフィダム ＢｂｆｌＢＳ０１＝ ＭＩＭＢｂ２３ｓｇ）を含む本発明の組成物１を、１日あたり１用量（１カプセルまたは１袋）を４週間（約３０×１０９ＣＦＵ／用量、各菌株あたり約５×１０９ＣＦＵ）投与する。
・組成物２（プラセボ）、組成物１と区別されない、１日１カプセル／１袋を４週間投与する。
【0113】
７．無作為化
採用され得る患者は一週間のランインフェーズに入り、そして来院１において彼らは無作為に１：１の比で組成物１（本発明の組成物）による処置、または微生物を含まない色および匂いの似た等価物（プラセボ）による処置に割り当てられ、一日に一度、４週間投与される。ランイン、処置、クロスオーバー、処置およびフォローアップ期間を含む臨床試験の設計を図１に示す。
採用され得る患者は一週間のランインフェーズに入り、そして来院１において彼らは無作為に１：１の比で組成物１（本発明の組成物）による処置、または微生物を含まない色および匂いの似た等価物（プラセボ）による処置に割り当てられ、一日に一度、４週間投与される。ランイン、処置、クロスオーバー、処置およびフォローアップ期間を含む臨床試験の設計を図１に示す。
【0114】
８．エンドポイント
主要なエンドポイント
ベースラインに対する糞便中の微生物叢の変化を、微生物多様性指標（αおよびβ多様性）、相対的分類的存在度および代謝産物の観点から評価する。
主要なエンドポイント
ベースラインに対する糞便中の微生物叢の変化を、微生物多様性指標（αおよびβ多様性）、相対的分類的存在度および代謝産物の観点から評価する。
【0115】
副次的エンドポイント
１．ＩＢＳ 症状の緩和（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５で評価したＩＢＳ 症状重症度スケール（ＩＢＳ－ＳＳＳ）スコアにより評価）；
２．標準的な１１段階の数値評価尺度（ＮＲＳ）（０＝なし～１０＝最悪の痛み）により評価した毎日の腹痛／不快感の評価；
３．ブリストル便性状スケール（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｆｏｒｍ Ｓｃａｌｅ）（ＢＳＦＳ）により評価した毎日の糞便の回数と硬さの評価；
４．ＥＬＩＳＡテストによるゾヌリン血清、シトルリンおよびＰＶ－１レベルの評価による腸管透過性の変化（血液サンプル）；
５．ｑＰＣＲ特異的プライマーを用いた便検体中の組成物１に含まれる菌株の検出；
６．ＶＡＳ スケールにより評価した処置に対する総合的な満足度；
７．短縮版の１２項（ＳＦ－１２）の妥当な健康調査による、０～１００点のスケールでの生活の質の評価；
８．救急薬の摂取量の変化。
１．ＩＢＳ 症状の緩和（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５で評価したＩＢＳ 症状重症度スケール（ＩＢＳ－ＳＳＳ）スコアにより評価）；
２．標準的な１１段階の数値評価尺度（ＮＲＳ）（０＝なし～１０＝最悪の痛み）により評価した毎日の腹痛／不快感の評価；
３．ブリストル便性状スケール（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｆｏｒｍ Ｓｃａｌｅ）（ＢＳＦＳ）により評価した毎日の糞便の回数と硬さの評価；
４．ＥＬＩＳＡテストによるゾヌリン血清、シトルリンおよびＰＶ－１レベルの評価による腸管透過性の変化（血液サンプル）；
５．ｑＰＣＲ特異的プライマーを用いた便検体中の組成物１に含まれる菌株の検出；
６．ＶＡＳ スケールにより評価した処置に対する総合的な満足度；
７．短縮版の１２項（ＳＦ－１２）の妥当な健康調査による、０～１００点のスケールでの生活の質の評価；
８．救急薬の摂取量の変化。
【0116】
安全性エンドポイント
９．ＩＢＳ 患者の有害事象および試験中の重篤な有害事象の収集
１０．試験中の併用薬
９．ＩＢＳ 患者の有害事象および試験中の重篤な有害事象の収集
１０．試験中の併用薬
【0117】
探索的エンドポイント
ベースラインに対する血液中の微生物叢の変化を、微生物多様性指標（αおよびβ多様性）、相対的分類学的存在度の観点から評価する。
ベースラインに対する血液中の微生物叢の変化を、微生物多様性指標（αおよびβ多様性）、相対的分類学的存在度の観点から評価する。
【0118】
９．解析対象集団と統計的考察
－最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ）（ＦＡＳ）は全ての無作為化された患者からなる
－安全性解析対象集団（Ｓａｆｅｔｙ ｓｅｔ）；少なくとも１回の試験処置投与を受け、および少なくとも１回ベースライン後の安全性評価を受けた全ての無作為化された患者からなる
－プロトコルに適合した解析対象集団（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｓｅｔ）（ＰＰ）：プロトコルに重大な違反がなく、試験を完了した全ての無作為化された患者からなる
－処置意図の原理による解析対象集団（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｓｅｔ）（ＩＴＴ）：少なくとも１回の治験処置投与を受け、少なくとも１回のベースライン後の有効性評価を受けた全ての無作為化された患者からなる。
－最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ）（ＦＡＳ）は全ての無作為化された患者からなる
－安全性解析対象集団（Ｓａｆｅｔｙ ｓｅｔ）；少なくとも１回の試験処置投与を受け、および少なくとも１回ベースライン後の安全性評価を受けた全ての無作為化された患者からなる
－プロトコルに適合した解析対象集団（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｓｅｔ）（ＰＰ）：プロトコルに重大な違反がなく、試験を完了した全ての無作為化された患者からなる
－処置意図の原理による解析対象集団（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｓｅｔ）（ＩＴＴ）：少なくとも１回の治験処置投与を受け、少なくとも１回のベースライン後の有効性評価を受けた全ての無作為化された患者からなる。
【0119】
本試験の主要なエンドポイントは、２つの試験群（組成物１とプラセボ）の間で記述的に比較される。また、探索的な目的のためにのみ、適切な推論分析を実施する。
【0120】
一般に、全ての変数は処置群および来院に関して記述的に分析される（連続変数についてはＫｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ検定による分布の正規性の調整後の平均値、中央値、標準偏差、最小および最大値、カテゴリー変数については頻度分布）。全ての解析は、データベースロック（ＤＢＬ）前にバージョン１．０として確定される統計解析計画書（ＳＡＰ）に詳述される。詳細には、安全性および忍容性のデータには、（少なくとも）身体検査、バイタルサイン、臨床検査データおよび有害事象が含まれる。
【図1】
【国際調査報告】