(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-21
(54)【発明の名称】蠕虫治療の相乗作用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/275 20060101AFI20230214BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20230214BHJP
A61P 33/10 20060101ALI20230214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230214BHJP
【ＦＩ】
A61K31/275
A61K31/167
A61P33/10
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022536611
(86)(22)【出願日】2020-12-17
(85)【翻訳文提出日】2022-06-30
(86)【国際出願番号】 US2020065625
(87)【国際公開番号】W WO2021127189
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】62/949,748
(32)【優先日】2019-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521263308
【氏名又は名称】エランコ・ティアゲゾンタイト・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ロルフ，ピーター
(72)【発明者】
【氏名】ジョージ，サラ
(72)【発明者】
【氏名】タータウィ，シュエブ
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA02
4C206GA31
4C206HA11
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZB39
4C206ZC65
4C206ZC75
(57)【要約】
本発明は、有効量のクロサンテルと併用して有効量のジアンフェネチドを投与することを含む、肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物において肝吸虫感染を治療する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効量のクロサンテルと併用して有効量のジアンフェネチドを投与することを含む、肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物において肝吸虫感染を治療する方法。
【請求項2】
前記哺乳動物が、ヒツジおよびウシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記哺乳動物が、ヒツジである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記哺乳動物が、ウシである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記有効量のジアンフェネチドが、２０～８０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記有効量のジアンフェネチドが、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記有効量のクロサンテルが、３～１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記有効量のクロサンテルが、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／９４９，７４８号に対する優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／９４９，７４８号に対する優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
肝吸虫は、主にＦａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａまたはその熱帯性同等物であるＦａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａへの感染によって畜産業界に大きな経済的損失を引き起こす、寄生蠕虫である。Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａに対して活性であるすべての既知の薬剤は、Ｆ．ｇｉｇａｎｔｉｃａに対しても活性であるため、以下の考察は、それらを総称してＦａｓｃｉｏｌａ属と呼ぶ。
【0003】
Ｆａｓｃｉｏｌａ属感染の主な影響は、養殖反芻動物にあるが、それらは、最終宿主に関して選択的ではなく、ヒトを含む広範囲の哺乳動物に感染することに成功している。養殖反芻動物の中で、Ｆａｓｃｉｏｌａ属は、世界中で年間数十億ドルの経済的損失を引き起こし得る。ＭｃＶｅｉｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｈ，２０１８，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３ １８４－１９６．
【0004】
肝吸虫は、複雑な生活環を有する。その最終宿主では、Ｆａｓｃｉｏｌａ属は、早期未成熟、未成熟、および成熟（一般的に成虫期と称される）という３つの段階に分類されることができる。ヒツジでは、早期未成熟型は、１～３週齢の吸虫で発生し、未成熟型は、４～７週齢の吸虫で発生し、成熟型は、８週齢以上の吸虫で発生する。ウシでは、早期未成熟型は、１～５週齢の吸虫で発生し、未成熟型は、６～９週齢の吸虫で発生し、成熟型は、１０週齢以上の吸虫で発生する。
【0005】
いくつかの駆虫薬は、成虫寄生虫に対してのみ効果的であり、しばしばより頻繁な塗布を必要とするが、多くは、現在、薬剤耐性の発達により、肝蛭症の化学的予防における利点を失っている。
【0006】
オーストラリアでは、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａにおけるいくつかの駆虫薬に対する薬剤耐性が、現場および実験室で実証されている（（１９９０）Ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ．Ｉｎ：Ｂｏｒａｙ ＪＣ，Ｍａｒｔｉｎ ＰＪ，Ｒｏｕｓｈ ＲＴ（ｅｄｓ）Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｐａｒａｓｉｔｅｓ ｔｏ ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ＭＳＤ ＡＧＶＥＴ， Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ ５１－６０、およびＤ．Ｂｏｒａｙ Ｊ．Ｃ．，Ｄｅ Ｂｏｎｏ Ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ，Ｏｕｔｔｅｒｉｄｇｅ ＰＭ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＲＢ（ｅｄｓ）Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）．Ｔｈｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｐｐ １６６－１６９）。ヒツジにおけるサリチルアニリド化合物、特に、ラフォキサニドおよびクロサンテルの長期的かつ定期的な使用が、ニューサウスウェールズ州の流行地域内のＦ．ｈｅｐａｔｉｃａの耐性株のために選択されていることが示されている。これらの株は、ウシにおいて、およびヒツジにおいていくつかの継代を通してそれらの耐性状態を保持することが示されている。異なる地理的領域からの１７個の分離株のうち、１０個（５８．８％）は、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａにおいて推奨用量でラフォキサニドに対する耐性を示し、クロサンテルに対する副耐性が明白であった。薬剤に対する耐性は、特に未成熟Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａに現れたが、成虫吸虫にはほとんど現れなかった。改良された有効性を伴う肝吸虫感染の治療が所望される。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明は、有効量のクロサンテルと併用して有効量のジアンフェネチドを投与することを含む、肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物において肝吸虫感染を治療する方法を提供する。ジアンフェネチドおよびクロサンテルの相乗的併用は、感受性かつ耐性のＦａｓｃｉｏｌａ属に対する有効性に関して利点を有するであろう。
【0008】
ジアンフェネチドはまた、化学名Ｎ－［４－［２－［２－（４－アセトアミドフェノキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］アセトアミドとしても公知である。ジアンフェネチドの調製は、当該技術分野で周知である。例えば、ＵＳ３８９６２３５である。ジアンフェネチドは、肝吸虫に対して使用されており、ＤＡＭＤとして公知である化合物への脱アシル化によって急速に代謝される。ジアンフェネチドは、６週齢までの早期未成熟吸虫に対して非常に効果的であることが見出されているが、吸虫が成熟に発達するにつれて、吸虫に対して徐々に低い活性を示す。Ｆａｉｒｗｅａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９９，１５８，８１－１１２。ジアンフェネチドは、ヒツジにおける肝吸虫感染の治療のためにＣｏｒｉｂａｎ（登録商標）という商標の下で販売され、１９８０年代初頭に市場から除去された。ヒツジ用の推奨経口用量は、８０～１２０ｍｇ／ｋｇであった。
【0009】
クロサンテルはまた、化学名Ｎ－［５－クロロ－４－［（４－クロロフェニル）シアノメチル］－２－メチルフェニル］－２－ヒドロキシ－３，５－ジヨードベンズアミドとしても公知である。クロサンテルの調製は、当該技術分野で周知である。クロサンテルは、Ｆｌｕｋｉｖｅｒ（登録商標）という商標下を含み、ヒツジおよびウシにおける肝吸虫に対する使用のために販売されている。メベンダゾールと併用したクロサンテルは、ヒツジにおける肝吸虫の治療のためにＦｌｕｋｉｖｅｒ（登録商標）Ｃｏｍｂｉという商標の下で販売されている。
【0010】
「肝吸虫感染」という用語は、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａまたはＦａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａによる感染を指す。別段の指示がない限り、この用語は、任意の成熟期および成熟期の混合における吸虫による感染を含む。
【0011】
「哺乳動物」という用語は、毛髪または毛皮を有し、子どもの栄養のために雌によって乳を分泌する温血脊椎動物を指し、ヒトを含む。特定の哺乳動物は、反芻動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、バイソン、アフリカスイギュウ、スイギュウ、レイヨウ、シカ、ヘラジカ、エルク、およびキリンである。また、哺乳動物という用語には、いわゆる偽反芻動物、例えば、ラマおよびアルパカも含まれる。また、哺乳動物という用語には、ウマおよびロバも含まれる。より具体的には、哺乳動物は、ヒツジ、ヤギ、バイソン、アフリカスイギュウ、スイギュウ、およびウシであると理解される。さらにより具体的には、哺乳動物は、ヒツジおよびウシである。
【0012】
熟練した臨床医は、本治療を必要とする哺乳動物を容易に決定することができる。例えば、症状としては、発熱、倦怠感、腹痛、好酸球増加、肝臓肥大、および肝臓検査異常が挙げられる。また、感染は、特に、血液および乳のＥＬＩＳＡ検査を含む、抗体検査によって検出されることができる。感染はまた、ＥＬＩＳＡ検査によるものを含む、糞便検体を検査することによって診断されることもできる。さらに、季節、降雨量、温度、および他の局所的条件に基づくモデリングが、肝吸虫感染が起こる可能性が高い時期を予測するために使用されることができる。
【0013】
本明細書で使用される場合の「と併用して」、ならびに「併用」および「相乗的併用」という用語は、ジアンフェネチドが、クロサンテルの投与の前、間、または後に投与されることを意味すると解釈される。すなわち、本併用では、ジアンフェネチドおよびクロサンテルは、哺乳動物に連続的または同時のいずれかで投与される。典型的には、連続投与は、他方の投与の３日以内のジアンフェネチドまたはクロサンテルのいずれかの投与を意味する。より典型的には、ジアンフェネチドおよびクロサンテルは、相互の１日以内に、さらにより典型的には、同じ日に投与される。連続投与はまた、他方の投与の１時間またはさらに数分以内のジアンフェネチドまたはクロサンテルのいずれかの投与も意味する。便宜上、ジアンフェネチドおよびクロサンテルは、同時に投与される。
【0014】
有効量のクロサンテルと併用した有効量のジアンフェネチドが、哺乳動物に経口または非経口で投与される。一実施形態では、有効量のクロサンテルと併用した有効量のジアンフェネチドが、哺乳動物に経口で投与される。一実施形態では、有効量のクロサンテルと併用した有効量のジアンフェネチドが、哺乳動物に非経口で投与される。
【0015】
経口投与は、製剤の技術分野で従来使用されるアジュバントを含むことができ、したがって、例えば、溶液、乳剤、可溶性粉末、粉末混合物、顆粒、または高分子物質中のマイクロカプセル化を得るために既知の方法で処理され得る。別個または一緒のいずれかでジアンフェネチドおよびクロサンテルを含有する、そのような製剤、調製物、または組成物は、任意に、固体または液体アジュバントを含み、例えば、アジュバントとともに、例えば、溶媒、固体担体などとともに、活性成分を密接に混合および／または粉砕することによって、当該技術分野で周知の様式で生産される。経口投与はまた、水薬、強制飼養、錠剤、カプセルによって、または飼料中で達成されることもできる。
【0016】
「有効量のジアンフェネチド」および「有効量のクロサンテル」という用語は、本併用で投与されたときに、肝吸虫感染の進行を排除するか、ほぼ排除するか、減速するか、または阻止するかのいずれかのために必要なジアンフェネチドおよびクロサンテルの量を意味すると解釈される。
【0017】
ある特定の実施形態では、本併用における有効量のジアンフェネチドは、２０～１２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１０５ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１１５ｍｇ／ｋｇ、または１２０ｍｇ／ｋｇ）であり、本併用における有効量のクロサンテルは、１～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）である。ある特定の実施形態では、本併用における有効量のジアンフェネチドは、２０～８０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇ）であり、本併用における有効量のクロサンテルは、１～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）である。ある特定の実施形態では、本併用物における有効量のジアンフェネチドは、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、本併用における有効量のクロサンテルは、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、本併用における有効量のジアンフェネチドは、３０～６０ｍｇ／ｋｇ、４０～６０ｍｇ／ｋｇ、または４０～５０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、本併用における有効量のクロサンテルは、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである。
【0018】
ある特定の実施形態では、ヒツジの治療については、本併用における有効量のジアンフェネチドは、２０～８０ｍｇ／ｋｇであり、本併用における有効量のクロサンテルは、３．５～１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ヒツジの治療については、本併用における有効量のジアンフェネチドは、２０～６０ｍｇ／ｋｇであり、本併用における有効量のクロサンテルは、５～１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ヒツジの治療については、本併用における有効量のジアンフェネチドは、３５ｍｇ／ｋｇであり、本併用における有効量のクロサンテルは、５ｍｇ／ｋｇである。
【0019】
ある特定の実施形態では、ウシの治療については、本併用における有効量のジアンフェネチドは、４０～１２０ｍｇ／ｋｇであり、本併用における有効量のクロサンテルは、３．５～１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ウシの治療については、本併用における有効量のジアンフェネチドは、４０～８０ｍｇ／ｋｇであり、本併用における有効量のクロサンテルは、５～１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、ウシの治療については、本併用における有効量のジアンフェネチドは、７０ｍｇ／ｋｇであり、本併用における有効量のクロサンテルは、１０ｍｇ／ｋｇである。
【0020】
本発明は、有効量のクロサンテルと併用して有効量のジアンフェネチドを投与することを含む、肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物において肝吸虫感染を治療する方法を提供する。別の実施形態では、哺乳動物は、反芻動物である。別の実施形態では、哺乳動物は、ヒツジおよびウシからなる群から選択される。別の実施形態では、哺乳動物は、ヒツジである。別の実施形態では、哺乳動物は、ウシである。別の実施形態では、併用における有効量のジアンフェネチドは、２０～８０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇ）である。別の実施形態では、併用における有効量のクロサンテルは、１～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）である。ある特定の実施形態では、有効量のジアンフェネチドは、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、有効量のクロサンテルは、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである。
【0021】
本発明はまた、肝吸虫感染の治療のための医薬品の製造におけるジアンフェネチドおよびクロサンテルの併用の使用に関する。別の実施形態では、併用におけるジアンフェネチドの使用は、２０～８０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇ）である。別の実施形態では、併用におけるクロサンテルの使用は、１～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）である。ある特定の実施形態では、有効量のジアンフェネチドは、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、有効量のクロサンテルは、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである。
【0022】
本開示の様々な態様が、以下の番号付き条項に記載される。
条項１．有効量のクロサンテルと併用して有効量のジアンフェネチドを投与することを含む、肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物において肝吸虫感染を治療する方法。
条項１．有効量のクロサンテルと併用して有効量のジアンフェネチドを投与することを含む、肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物において肝吸虫感染を治療する方法。
【0023】
条項２．哺乳動物が、ヒツジおよびウシからなる群から選択される、条項１に記載の方法。
【0024】
条項３．哺乳動物が、ヒツジである、条項１に記載の方法。
【0025】
条項４．哺乳動物が、ウシである、条項１に記載の方法。
【0026】
条項５．有効量のジアンフェネチドが、２０～８０ｍｇ／ｋｇ、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇである、条項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0027】
条項６．有効量のジアンフェネチドが、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇである、条項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【0028】
条項７．有効量のクロサンテルが、１～１０ｍｇ／ｋｇ、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【0029】
条項８．有効量のクロサンテルが、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【0030】
条項９．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【0031】
条項１０．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【0032】
条項１１．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【0033】
条項１２．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【0034】
条項１３．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【0035】
条項１４．肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物における肝吸虫感染の治療のための有効量のジアンフェネチドおよび有効量のクロサンテルの併用の使用。
【0036】
条項１５．哺乳動物が、ヒツジおよびウシからなる群から選択される、条項１４に記載の使用。
【0037】
条項１６．哺乳動物が、ヒツジである、条項１４に記載の使用。
【0038】
条項１７．哺乳動物が、ウシである、条項１４に記載の使用。
【0039】
条項１８．有効量のジアンフェネチドが、２０～８０ｍｇ／ｋｇ、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇである、条項１４～１７のいずれか一項に記載の使用。
【0040】
条項１９．有効量のジアンフェネチドが、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇである、条項１４～１８のいずれか一項に記載の使用。
【0041】
条項２０．有効量のクロサンテルが、１～１０ｍｇ／ｋｇ、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項１４～１９のいずれか一項に記載の使用。
【0042】
条項２１．有効量のクロサンテルが、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項１４～２０のいずれか一項に記載の使用。
【0043】
条項２２．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項１４～２１のいずれか一項に記載の使用。
【0044】
条項２３．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項１４～２１のいずれか一項に記載の使用。
【0045】
条項２４．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項１４～２３のいずれか一項に記載の使用。
【0046】
条項２５．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項１４～２３のいずれか一項に記載の使用。
【0047】
条項２６．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項１４～２３のいずれか一項に記載の使用。
【0048】
条項２７．肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物における肝吸虫感染の治療のための薬剤の製造における有効量のジアンフェネチドおよび有効量のクロサンテルの併用の使用。
【0049】
条項２８．哺乳動物が、ヒツジおよびウシからなる群から選択される、条項２７に記載の使用。
【0050】
条項２９．哺乳動物が、ヒツジである、条項２７に記載の使用。
【0051】
条項３０．哺乳動物が、ウシである、条項２７に記載の使用。
【0052】
条項３１．有効量のジアンフェネチドが、２０～８０ｍｇ／ｋｇ、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇである、条項２７～３０のいずれか一項に記載の使用。
【0053】
条項３２．有効量のジアンフェネチドが、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇである、条項２７～３１のいずれか一項に記載の使用。
【0054】
条項３３．有効量のクロサンテルが、１～１０ｍｇ／ｋｇ、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項２７～３２のいずれか一項に記載の使用。
【0055】
条項３４．有効量のクロサンテルが、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項２７～３３のいずれか一項に記載の使用。
【0056】
条項３５．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項２７～３４のいずれか一項に記載の使用。
【0057】
条項３６．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項２７～３４のいずれか一項に記載の使用。
【0058】
条項３７．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項２７～３６のいずれか一項に記載の使用。
【0059】
条項３８．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項２７～３６のいずれか一項に記載の使用。
【0060】
条項３９．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項２７～３６のいずれか一項に記載の使用。
【0061】
条項４０．肝吸虫感染の治療を必要とする哺乳動物における肝吸虫感染の治療のためのジアンフェネチドおよびクロサンテルの相乗的併用。
【0062】
条項４１．哺乳動物が、ヒツジおよびウシからなる群から選択される、条項４０に記載の併用。
【0063】
条項４２．哺乳動物が、ヒツジである、条項４０に記載の併用。
【0064】
条項４３．哺乳動物が、ウシである、条項４０に記載の併用。
【0065】
条項４４．２０～８０ｍｇ／ｋｇ、３０～８０ｍｇ／ｋｇ、４０～８０ｍｇ／ｋｇ、５０～８０ｍｇ／ｋｇ、６０～８０ｍｇ／ｋｇ、または７０～８０ｍｇ／ｋｇのジアンフェネチドを含む、条項４０～４３のいずれか一項に記載の併用。
【0066】
条項４５．２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇのジアンフェネチドを含む、条項４０～４４のいずれか一項に記載の併用。
【0067】
条項４６．１～１０ｍｇ／ｋｇ、１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇのクロサンテルを含む、条項４０～４５のいずれか一項に記載の併用。
【0068】
条項４７．１．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのクロサンテルを含む、条項４０～４６のいずれか一項に記載の併用。
【0069】
条項４８．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項４０～４７のいずれか一項に記載の併用。
【0070】
条項４９．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項４０～４７のいずれか一項に記載の併用。
【0071】
条項５０．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項４０～４９のいずれか一項に記載の併用。
【0072】
条項５１．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項４０～４９のいずれか一項に記載の併用。
【0073】
条項５２．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項４０～４９のいずれか一項に記載の併用。
【0074】
条項５３．ジアンフェネチドおよびクロサンテルが、連続的に投与される、条項１～１３のいずれか一項に記載の方法、条項１４～３９のいずれか一項に記載の使用、または条項４０～５２のいずれか一項に記載の併用。
【0075】
条項５４．ジアンフェネチドおよびクロサンテルが、同時に投与される、条項１～１３のいずれか一項に記載の方法、条項１４～３９のいずれか一項に記載の使用、または条項４０～５２のいずれか一項に記載の併用。
【0076】
条項５５．有効量のジアンフェネチドが、３０～６０ｍｇ／ｋｇ、４０～６０ｍｇ／ｋｇ、または４０～５０ｍｇ／ｋｇである、条項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0077】
条項５６．有効量のジアンフェネチドが、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである、条項５５に記載の方法。
【0078】
条項５７．有効量のクロサンテルが、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項５５または５６に記載の方法。
【0079】
条項５８．有効量のクロサンテルが、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
【0080】
条項５９．有効量のジアンフェネチドが、２０～６０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項３に記載の方法。
【0081】
条項６０．有効量のジアンフェネチドが、４０～８０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項４に記載の方法。
【0082】
条項６１．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0083】
条項６２．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0084】
条項６３．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0085】
条項６４．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0086】
条項６５．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0087】
条項６６．有効量のジアンフェネチドが、３０～６０ｍｇ／ｋｇ、４０～６０ｍｇ／ｋｇ、または４０～５０ｍｇ／ｋｇである、条項１４～１７のいずれか一項に記載の使用。
【0088】
条項６７．有効量のジアンフェネチドが、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである、条項６６に記載の使用。
【0089】
条項６８．有効量のクロサンテルが、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項６６または６７に記載の使用。
【0090】
条項６９．有効量のクロサンテルが、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項６６～６８のいずれか一項に記載の使用。
【0091】
条項７０．有効量のジアンフェネチドが、２０～６０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項１６に記載の使用。
【0092】
条項７１．有効量のジアンフェネチドが、４０～８０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項１７に記載の使用。
【0093】
条項７２．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項６６～７１のいずれか一項に記載の使用。
【0094】
条項７３．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項６６～７１のいずれか一項に記載の使用。
【0095】
条項７４．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項６６～７１のいずれか一項に記載の使用。
【0096】
条項７５．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項６６～７１のいずれか一項に記載の使用。
【0097】
条項７６．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項６６～７１のいずれか一項に記載の使用。
【0098】
条項７７．有効量のジアンフェネチドが、３０～６０ｍｇ／ｋｇ、４０～６０ｍｇ／ｋｇ、または４０～５０ｍｇ／ｋｇである、条項２７～３０のいずれか一項に記載の使用。
【0099】
条項７８．有効量のジアンフェネチドが、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである、条項７７に記載の使用。
【0100】
条項７９．有効量のクロサンテルが、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項７７または７８に記載の使用。
【0101】
条項８０．有効量のクロサンテルが、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項７７～７９のいずれか一項に記載の使用。
【0102】
条項８１．有効量のジアンフェネチドが、２０～６０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項２９に記載の使用。
【0103】
条項８２．有効量のジアンフェネチドが、４０～８０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項３０に記載の使用。
【0104】
条項８３．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項７７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【0105】
条項８４．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項７７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【0106】
条項８５．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項７７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【0107】
条項８６．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項７７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【0108】
条項８７．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項７７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【0109】
条項８８．有効量のジアンフェネチドが、３０～６０ｍｇ／ｋｇ、４０～６０ｍｇ／ｋｇ、または４０～５０ｍｇ／ｋｇである、条項４０～４３のいずれか一項に記載の併用。
【0110】
条項８９．有効量のジアンフェネチドが、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである、条項８８に記載の併用。
【0111】
条項９０．有効量のクロサンテルが、３～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または７～１０ｍｇ／ｋｇである、条項８８または８９に記載の併用。
【0112】
条項９１．有効量のクロサンテルが、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇである、条項８８～９０のいずれか一項に記載の併用。
【0113】
条項９２．有効量のジアンフェネチドが、２０～６０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３５ｍｇ／ｋｇ）であり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ）である、条項４２に記載の併用。
【0114】
条項９３．有効量のジアンフェネチドが、４０～８０ｍｇ／ｋｇ（例えば、７０ｍｇ／ｋｇ）であり、有効量のクロサンテルが、５～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）である、条項４３に記載の併用。
【0115】
条項９４．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0116】
条項９５．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0117】
条項９６．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0118】
条項９７．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0119】
条項９８．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0120】
条項９９．ジアンフェネチドおよびクロサンテルが、連続的に投与される、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法、条項６６～７１もしくは７７～８２のいずれか一項に記載の使用、または条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0121】
条項１００．ジアンフェネチドおよびクロサンテルが、同時に投与される、条項５５～６０のいずれか一項に記載の方法、条項１４～３９のいずれか一項に記載の使用、または条項８８～９３のいずれか一項に記載の併用。
【0122】
条項１０１．有効量のジアンフェネチドが、２０ｍｇ／ｋｇ以上、３０ｍｇ／ｋｇ以上、４０ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍｇ／ｋｇ以上、６０ｍｇ／ｋｇ以上、７０ｍｇ／ｋｇ以上、８０ｍｇ／ｋｇ以上、９０ｍｇ／ｋｇ以上、１００ｍｇ／ｋｇ以上、１１０ｍｇ／ｋｇ以上、または１２０ｍｇ／ｋｇ以上である、条項１に記載の方法、条項１４もしくは２７に記載の使用、または条項４０に記載の併用。
【0123】
条項１０２．有効量のジアンフェネチドが、１２０ｍｇ／ｋｇ以下、１１０ｍｇ／ｋｇ以下、９０ｍｇ／ｋｇ以下、８０ｍｇ／ｋｇ以下、７０ｍｇ／ｋｇ以下、６０ｍｇ／ｋｇ以下、５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下である、条項１に記載の方法、条項１４もしくは２７に記載の使用、または条項４０に記載の併用。
【0124】
条項１０３．有効量のクロサンテルが、１ｍｇ／ｋｇ以上、１．５ｍｇ／ｋｇ以上、２ｍｇ／ｋｇ以上、２．５ｍｇ／ｋｇ以上、３ｍｇ／ｋｇ以上、３．５ｍｇ／ｋｇ以上、４ｍｇ／ｋｇ以上、４．５ｍｇ／ｋｇ以上、５ｍｇ／ｋｇ以上、５．５ｍｇ／ｋｇ以上、６ｍｇ／ｋｇ以上、６．５ｍｇ／ｋｇ以上、７ｍｇ／ｋｇ以上、７．５ｍｇ／ｋｇ以上、８ｍｇ／ｋｇ以上、８．５ｍｇ／ｋｇ以上、９ｍｇ／ｋｇ以上、９．５ｍｇ／ｋｇ以上、または１０ｍｇ／ｋｇ以上である、条項１、１０１、もしくは１０２に記載の方法、条項１４、２７、１０１、もしくは１０２に記載の使用、または条項４０、１０１、もしくは１０２に記載の併用。
【0125】
条項１０４．有効量のクロサンテルが、１０ｍｇ／ｋｇ以下、９．５ｍｇ／ｋｇ以下、９ｍｇ／ｋｇ以下、８．５ｍｇ／ｋｇ以下、８ｍｇ／ｋｇ以下、７．５ｍｇ／ｋｇ以下、７ｍｇ／ｋｇ以下、６．５ｍｇ／ｋｇ以下、６ｍｇ／ｋｇ以下、５．５ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、４．５ｍｇ／ｋｇ以下、４ｍｇ／ｋｇ以下、３．５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、２．５ｍｇ／ｋｇ以下、２ｍｇ／ｋｇ以下、１．５ｍｇ／ｋｇ以下、または１ｍｇ／ｋｇ以下である、条項１、１０１、もしくは１０２に記載の方法、条項１４、２７、１０１、もしくは１０２に記載の使用、または条項４０、１０１、もしくは１０２に記載の併用。
【0126】
条項１０５．有効量のジアンフェネチドが、２０～８０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、３．５～１０ｍｇ／ｋｇである、条項１に記載の方法、条項１４もしくは２７に記載の使用、または条項４０に記載の併用。
【0127】
条項１０６．哺乳動物が、ヒツジである、条項１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１０５のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１０５のいずれか一項に記載の併用。
【0128】
条項１０７．哺乳動物が、ウシである、条項１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１０５のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１０５のいずれか一項に記載の併用。
【0129】
条項１０８．有効量のジアンフェネチドが、３５ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、５ｍｇ／ｋｇである、条項１０６に記載の方法、使用、または併用。
【0130】
条項１０９．有効量のジアンフェネチドが、７０ｍｇ／ｋｇであり、有効量のクロサンテルが、１０ｍｇ／ｋｇである、条項１０７に記載の方法、使用、または併用。
【0131】
条項１１０．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａである、条項１０１～１０９のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１０９のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１０９のいずれか一項に記載の併用。
【0132】
条項１１１．肝吸虫が、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａである、条項１０１～１０９のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１０９のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１０９のいずれか一項に記載の併用。
【0133】
条項１１２．肝吸虫感染が、早期未成熟期肝吸虫感染である、条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の併用。
【0134】
条項１１３．肝吸虫感染が、未成熟期肝吸虫感染である、条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の併用。
【0135】
条項１１４．肝吸虫感染が、成熟期肝吸虫感染である、条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の方法、条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の使用、または条項１０１～１１１のいずれか一項に記載の併用。
【0136】
条項１１５．方法、使用、または併用が、肝吸虫感染の治療のための８０％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の有効性を示す、いずれかの先行条項に記載の方法、使用、または併用。
【0137】
条項１１６．方法、使用、または併用が、８５～９９％の有効性を示す、いずれかの先行条項に記載の方法、使用、または併用。
【0138】
条項１１７．方法、使用、または併用が、８５～９６％の有効性を示す、いずれかの先行条項に記載の方法、使用、または併用。
【0139】
条項１１８．有効性の評価が、未治療対照と比較して、哺乳動物の肝臓から除去された生きた肝吸虫の数に基づく、条項１１５～１１７のいずれか一項に記載の方法、使用、または併用。
【0140】
条項１１９．評価が、治療から４０～８０日後に（例えば、治療から４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０日後に）に回収された胆嚢および総胆管が無傷である肝臓で生じる、条項１１８に記載の方法、使用、または併用。
【0141】
以下の実施例は、ヒツジおよびウシにおけるジアンフェネチドおよびクロサンテルの併用の改良された有効性を例証する。実施例が限定ではなく例証として記載されることを理解されたい。
【0142】
以下の実施例では、すべての動物は、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａへの感染がないことが確認され、研究への登録の前に獣医師によって臨床的に健康であることが見出された。用量が、適切なサイズの使い捨て注射器から経口で投与された。
【0143】
吸虫数および体重は、（１の定数を吸虫数のみに加算した後に）対数変換され、変換されたデータの分布は、それらが正規分布の仮定を満たすかどうかを確認するためにチェックされた。正規分布の仮定が、対数変換された吸虫数および対数変換された体重について、ならびに（変換されていない）吸虫測定値について満たされたため、治療群間の差異は、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）によって分析された。
【0144】
算術平均（Ａｍｅａｎ）、幾何平均（Ｇｍｅａｎ）、中央値、および範囲が、吸虫数、吸虫測定値、および体重について要約された。１の定数が、吸虫数の幾何平均の計算のために適用された。
【0145】
各治療群の有効性率が、以下のように計算された。
有効性％＝１００×（ＦＣＣ－ＦＣＴ）／ＦＣＣ
式中、ＦＣＣは、対照群の算術平均吸虫数であり、ＦＣＴは、治療群の算術平均吸虫数である。式はまた、平均幾何学的吸虫数を使用して適用され、これらは、１が各吸虫数に定数として加算され、次いで、変換に続いて減算された、対数変換データを使用して計算された。
有効性％＝１００×（ＦＣＣ－ＦＣＴ）／ＦＣＣ
式中、ＦＣＣは、対照群の算術平均吸虫数であり、ＦＣＴは、治療群の算術平均吸虫数である。式はまた、平均幾何学的吸虫数を使用して適用され、これらは、１が各吸虫数に定数として加算され、次いで、変換に続いて減算された、対数変換データを使用して計算された。
【0146】
相乗効果は、以下の場合に結論付けられた：
（１－有効性Ｄ＋Ｃ）＜（１－有効性Ｄ）×（１－有効性Ｃ）
式中、Ｄ＝ジアンフェネチドおよびＣ＝クロサンテルであり、有効性は、絶対数（％ではない）として測定される。
（１－有効性Ｄ＋Ｃ）＜（１－有効性Ｄ）×（１－有効性Ｃ）
式中、Ｄ＝ジアンフェネチドおよびＣ＝クロサンテルであり、有効性は、絶対数（％ではない）として測定される。
【0147】
期待される相乗効果が以下のように定義されることに留意されたい。
１－有効性（相乗効果を伴わずに期待される）＝（１－有効性Ｄ）×（１有効性Ｃ）。
１－有効性（相乗効果を伴わずに期待される）＝（１－有効性Ｄ）×（１有効性Ｃ）。
【0148】
実施例１
ジアンフェネチドおよびクロサンテルの典型的な製剤が、実施例１で提供される。ジアンフェネチドの懸濁液は、以下のように調製された。プロピレングリコールをガラスビーカーに入れる。両方のパラベンを添加し、溶解するまで攪拌する。ポリソルベート８０、消泡乳剤、および水を添加し、均質性に達するまで攪拌する。攪拌しながら、非常にゆっくりとＡｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１を添加する。その後、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）で数分間均質化し、攪拌しながらジアンフェネチドをゆっくりと添加し、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）で少なくとも１０分間再び均質化して、以下の組成を有する懸濁液を得た。
１．ジアンフェネチド１５％（ｗ／ｖ）
２．プロピレングリコール５％（ｗ／ｖ）
３．メチルパラベン０．１１％（ｗ／ｖ）
４．プロピルパラベン０．０４％（ｗ／ｖ）
５．ポリソルベート８０ ０．５％（ｗ／ｖ）
６．Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１ １．２％（ｗ／ｖ）
７．消泡乳剤０．６％（ｗ／ｖ）
８．脱塩水添加１００。
ジアンフェネチドおよびクロサンテルの典型的な製剤が、実施例１で提供される。ジアンフェネチドの懸濁液は、以下のように調製された。プロピレングリコールをガラスビーカーに入れる。両方のパラベンを添加し、溶解するまで攪拌する。ポリソルベート８０、消泡乳剤、および水を添加し、均質性に達するまで攪拌する。攪拌しながら、非常にゆっくりとＡｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１を添加する。その後、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）で数分間均質化し、攪拌しながらジアンフェネチドをゆっくりと添加し、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）で少なくとも１０分間再び均質化して、以下の組成を有する懸濁液を得た。
１．ジアンフェネチド１５％（ｗ／ｖ）
２．プロピレングリコール５％（ｗ／ｖ）
３．メチルパラベン０．１１％（ｗ／ｖ）
４．プロピルパラベン０．０４％（ｗ／ｖ）
５．ポリソルベート８０ ０．５％（ｗ／ｖ）
６．Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１ １．２％（ｗ／ｖ）
７．消泡乳剤０．６％（ｗ／ｖ）
８．脱塩水添加１００。
【0149】
クロサンテルの懸濁液は、以下のように調製されることができる。水を加熱し、両方のパラベンを添加し、溶解するまで攪拌する。周囲温度まで冷却し、ＳＤＳおよび消泡乳剤を添加し、均質性に達するまで攪拌する。攪拌しながら、非常にゆっくりとＡｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１を添加する。その後、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）で数分間均質化する。攪拌しながらクロサンテルをゆっくりと添加し、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）で少なくとも１０分間再び均質化して、以下の組成を有する懸濁液を得た。
１．クロサンテル３．７５％（ｗ／ｖ）
２．メチルパラベン０．１１％（ｗ／ｖ）
３．プロピルパラベン０．０４％（ｗ／ｖ）
４．ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）０．１％（ｗ／ｖ）
５．Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１ １．２％（ｗ／ｖ）
６．消泡乳剤０．５％（ｗ／ｖ）
７．脱塩水添加１００。
１．クロサンテル３．７５％（ｗ／ｖ）
２．メチルパラベン０．１１％（ｗ／ｖ）
３．プロピルパラベン０．０４％（ｗ／ｖ）
４．ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）０．１％（ｗ／ｖ）
５．Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１ １．２％（ｗ／ｖ）
６．消泡乳剤０．５％（ｗ／ｖ）
７．脱塩水添加１００。
【0150】
実施例２
ヒツジにおけるＦａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａの早期未成熟期に対する経口製剤内のクロサンテルと併用したジアンフェネチドの有効性
ヒツジにおけるＦａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａの早期未成熟期に対する経口製剤内のクロサンテルと併用したジアンフェネチドの有効性
【0151】
この研究は、１４日目に治療を受けたヒツジにおけるＦ．ｈｅｐａｔｉｃａに対するクロサンテル（１０ｍｇ／ｋｇ）と同時に投与されたジアンフェネチド（６０ｍｇ／ｋｇ）、ジアンフェネチド単独（６０ｍｇ／ｋｇ）、およびクロサンテル単独（１０ｍｇ／ｋｇ）の有効性を評価するものであった。これは、３５～６ヶ月齢のメリノ種子ヒツジを使用した対照盲検無作為化研究であった。
【0152】
０日目に、ヒツジは、８７匹のＯｂｅｒｏｎ分離株（Ｆａｓｈｅｐ－６５）Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ ｍｅｔａｃｅｒｃａｒｉａｅの標的に実験的に感染させられた。必要数のｍｅｔａｃｅｒｃａｒｉａｅが、水および４％カルボキシメチルセルロース溶液中で感染のために調製された。各感染用量に続いて、水が経口で投与された。
【0153】
ヒツジは、１１日目の体重に基づいて治療群に無作為化され、表２．１に表されるような群に割り当てられた。
【表1】
【0154】
体重は、１１日目に決定され、用量は、体積で測定され、最も近い０．１ｍＬに切り上げられた。１４日目に、給餌の前に、個々の動物は、表２．１の治療で１回だけ治療された。動物が治療されると、その檻に戻され、１時間以内に給餌された。未治療対照動物もまた、この時点で給餌された。
【0155】
胆嚢および総胆管が無傷である肝臓が、各動物から９１日目または９２日目に回収され、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ数について処理された。有効性の評価は、肝臓から除去された生きた吸虫の数に基づいた。
【0156】
ＡＮＯＶＡモデルが、治療群間の吸虫数を比較するために使用された。このモデルは、対数変換された計数に適用された。１つの固定効果治療群があった。
【0157】
群１内のすべての対照ヒツジは、２０の算術平均および１６の幾何平均を伴って、Ｏｂｅｒｏｎ Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ感染に対して陽性であった。治療されたヒツジの有効性率は、以下の表２．２に示されるように、未治療対照群内のヒツジのものと比較された。
【表2】
【0158】
実施例３
ヒツジにおける未成熟期Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ感染に対するクロサンテルと同時投与されたジアンフェネチドの相乗効果の評価
ヒツジにおける未成熟期Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ感染に対するクロサンテルと同時投与されたジアンフェネチドの相乗効果の評価
【0159】
この試験は、４２日目に治療を受けたヒツジ（３～４ヶ月のメリノ種ヒツジ）におけるＦ．ｈｅｐａｔｉｃａに対するクロサンテル（３．７５ｍｇ／ｋｇ）と同時に投与されたジアンフェネチド（４０ｍｇ／ｋｇ）、ジアンフェネチド単独（４０ｍｇ／ｋｇ）、およびクロサンテル単独（３．７５ｍｇ／ｋｇ）の有効性を評価するものであった。これは、対照盲検無作為化研究であった。
【0160】
０日目に、ヒツジは、約２００匹のＳｕｎｎｙ Ｃｏｒｎｅｒ（Ｆａｓｈｅｐ－６６）分離株Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ ｍｅｔａｃｅｒｃａｒｉａｅの単一分離株を実験的に感染させられた。必要数のｍｅｔａｃｅｒｃｅｒｉａｅが、カルボキシメチルセルロース中で構成された。注射器は、保持された被嚢幼虫について感染後にチェックされた。感染は、経口で投与され、各感染用量に続いて、水が経口で投与された。ヒツジは、４１日目の体重に基づいて治療群に無作為化され、表３．１に表されるような群に割り当てられた。
【表3】
【0161】
体重は、治療の１日前に決定された。すべての治療は、体積で測定され、最も近い０．１ｍＬに切り上げられた。４２日目に、給餌の前に、個々の動物は、表３．１の治療で１回だけ治療された。動物が治療されると、その檻に戻され、１時間以内に給餌された。未治療対照動物もまた、この時点で給餌された。
【0162】
胆嚢および胆管が無傷である肝臓が、各動物から９１日目に回収され、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ数について処理された。有効性の評価は、肝臓から除去された生きた吸虫の数に基づいた。
【0163】
すべての対照動物は、９０．２の算術平均および８７．０２の幾何平均を伴って、Ｆ．ｈｅｐａｔｉｃａ感染に対して陽性であった。治療されたヒツジの有効性率は、以下の表３．２に示されるように、未治療対照群内のヒツジのものと比較された。
【表4】
【0164】
一対比較は、併用治療が未治療および単一製剤治療群よりも有意に少ない吸虫数を有することを実証し、単一活性治療は、表３．３に示されるように、吸虫数に関して相互と有意に異ならなかった。
【表5】
【0165】
併用治療についてのＦ．ｈｅｐａｔｉｃａに対する期待および観察される有効性％が、表３．４に提示される。
【表6】
【0166】
ジアンフェネチドおよびクロサンテルの併用治療の観察される有効性は、期待される相加効果より高く、相乗効果を実証した。
【国際調査報告】