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特表2023-507399６－カルボキシベンゾオキサゾール誘導体を作製するための効率的なプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-22
(54)【発明の名称】６－カルボキシベンゾオキサゾール誘導体を作製するための効率的なプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 263/57 20060101AFI20230215BHJP
C07D 493/08 20060101ALI20230215BHJP
C07D 493/18 20060101ALI20230215BHJP
C07D 317/34 20060101ALI20230215BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20230215BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230215BHJP
C07C 43/32 20060101ALI20230215BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20230215BHJP
【ＦＩ】
C07D263/57
C07D493/08 B CSP
C07D493/08 C
C07D493/18
C07D317/34
A61K31/423
A61P9/00
C07C43/32
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022537301
(86)(22)【出願日】2020-12-16
(85)【翻訳文提出日】2022-07-28
(86)【国際出願番号】 IB2020062040
(87)【国際公開番号】W WO2021124158
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】62/951,691
(32)【優先日】2019-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/120,426
(32)【優先日】2020-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】308033504
【氏名又は名称】ファイザー アイルランド ファーマシューティカルズ
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】サイモン ピーター カラン
(72)【発明者】
【氏名】パドレイ メアリー オニール
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C071AA03
4C071AA07
4C071BB01
4C071BB05
4C071CC13
4C071EE04
4C071EE06
4C071FF16
4C071GG01
4C071GG02
4C071JJ01
4C071KK01
4C071LL01
4C086AA04
4C086BC70
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA36
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB84
4H006GP03
4H006GP22
4H039CA42
4H039CL25
(57)【要約】
本発明は、ベンゾオキサゾール誘導体を調製するための効率的なプロセスであって、式ＩＩＩの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸化合物と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは本明細書に記載の通りである）
を含む、プロセスを対象とする。
【化１】
を含む、プロセスを対象とする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
式ＩＩＩの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸化合物と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
【化2】
を含む、プロセス。
【請求項2】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、溶媒中で行う、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリルおよび１，２－ジメトキシエタンからなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項4】
溶媒が、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテルおよび１，４－ジオキサンからなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、酸触媒の存在下で行う、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
酸触媒が、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、塩基触媒の存在下で行う、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
塩基触媒が、トリエチルアミンである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項9】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、約室温～約１００℃の温度で行う、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項10】
温度が、約室温～約６５℃である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項11】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、約０．２５時間～約４０時間の期間にわたって行う、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
Ｒ１が、水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれメチルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項15】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、一緒になってＣ３～Ｃ１０アルカントリイルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項16】
式ＩＩの化合物が、【化3】
【請求項17】
式Ｉの化合物を単離するステップをさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項18】
式Ｉの化合物を、濾過によって単離する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項19】
式Ｉａ【化4】
式ＩＩＩａの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉａの６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを得るステップ
【化5】
を含む、プロセス。
【請求項20】
式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、溶媒中で行う、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項21】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリルおよび１，２－ジメトキシエタンからなる群から選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
溶媒が、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテルおよび１，４－ジオキサンからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項23】
式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、酸触媒の存在下で行う、請求項１９から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項24】
酸触媒が、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項25】
酸触媒が、トリフルオロ酢酸である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項26】
式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、塩基触媒の存在下で行う、請求項１９から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項27】
塩基触媒が、トリエチルアミンである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項28】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、約室温～約１００℃の温度で行う、請求項１９から２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項29】
温度が、約室温～約６５℃である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項30】
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、約０．２５時間～約４０時間の期間にわたって行う、請求項１９から２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項31】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１９から３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項32】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれメチルである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項33】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、一緒になってＣ３～Ｃ１０アルカントリイルである、請求項１９から３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項34】
式ＩＩの化合物が、【化6】
【請求項35】
式Ｉａの化合物を単離するステップをさらに含む、請求項１９から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項36】
式Ｉａの化合物を、濾過によって単離する、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項37】
式Ｉａの６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールと薬学的に許容できる塩基を反応させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールの薬学的に許容できる塩を得るステップをさらに含む、請求項１９から３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項38】
６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールとメグルミンを適当な溶媒中で反応させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールメグルミン塩を得る、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項39】
６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを、メグルミンと、室温で、メチルイソブチルケトン、ＭＴＢＥおよびＥｔＯＡｃから選択される溶媒中で反応させ、得られた固体を単離し、乾燥させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールメグルミン塩の形態Ｅ多形を得る、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項40】
６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを、メグルミンと、ＩＰＡと水の混合物中で反応させ、得られた固体を単離し、乾燥させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールメグルミン塩の形態Ｍ多形を得る、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項41】
式Ｉａの化合物を水とＩＰＡの混合物中で撹拌し、次いで、得られた固体を単離し、乾燥させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールの形態１多形を得るステップをさらに含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項42】
式Ｉａ【化7】
約１モル当量の式ＩＩＩａの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸と約１モル当量の式ＩＩａの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を適当な溶媒中で反応させて、式Ｉａの６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを得るステップ
【化8】
【請求項43】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリルおよび１，２－ジメトキシエタンからなる群から選択される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項44】
溶媒が、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテルおよび１，４－ジオキサンからなる群から選択される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項45】
トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される酸触媒を使用して行う、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項46】
酸触媒がトリフルオロ酢酸であり、溶媒がイソプロパノールである、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項47】
式Ｉ【化9】
式ＩＩＩの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸化合物と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
【化10】
を含む、プロセス。
【請求項48】
式ＩＩＩの化合物が、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸であり、式ＩＩの化合物が、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－エチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；
２－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－１，３－ジオキソラン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン；
３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；および
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
からなる群から選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項49】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応を、溶媒としてＩＰＡ中、酸触媒としてＭＳＡの存在下で行う、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項50】
１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－エチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；
２－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－１，３－ジオキソラン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン；
３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタン；
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；および
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
からなる群から選択される化合物。
【請求項51】
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項52】
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの結晶形である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項53】
２１．２および１９．７ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、請求項５２に記載の化合物。
【請求項54】
２１．２、１９．７および１４．４ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、請求項５３に記載の化合物。
【請求項55】
２１．２、１９．７、１４．４および２３．７ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、請求項５４に記載の化合物。
【請求項56】
２１．２、１９．７、１４．４、２３．７および２４．２ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、請求項５５に記載の化合物。
【請求項57】
２１．２、１９．７、１４．４、２３．７、２４．２および３０．６ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、請求項５６に記載の化合物。
【請求項58】
式ＩＩａ－２【化11】
の化合物を調製するプロセスであって、式ＩＶの化合物と３，５－ジクロロ安息香酸を適当な溶媒中、適当な酸触媒の存在下で反応させるステップ
【化12】
【請求項59】
Ｒ３が、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項60】
溶媒がトルエンであり、酸触媒がメタンスルホン酸である、請求項５９に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベンゾオキサゾール誘導体トランスサイレチン安定化薬または薬学的に許容できるその塩を作製するためのプロセスに関する。特に、本発明は、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸またはカルボキシル基が保護されたその誘導体を適当な３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物と反応させることによって２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸誘導体または薬学的に許容できるその塩を作製するプロセスに関する。本発明のプロセスは、トランスサイレチンの安定化、トランスサイレチンミスフォールディング、タンパク質分解の阻害、およびトランスサイレチンに関連するアミロイド疾患の治療に有用である２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の調製において特に有用である。
【背景技術】
【0002】
トランスサイレチン（ＴＴＲ）は、血清中および脳脊髄液中に存在し、Ｌ－チロキシン（Ｔ４）およびホロ－レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）の輸送体として機能する、５５ｋＤａのホモ四量体タンパク質である。ＴＴＲは、ある特定の条件下で、ヒトにおけるポリニューロパチーまたは心筋症などの疾患病理を導く恐れがある原線維および他の凝集体に変換され得るアミロイド形成タンパク質であることが見いだされている。
【0003】
そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２１４，６９５号；同第７，２１４，６９６号；同第７，５６０，４８８号；同第８，１６８，６８３号；および同第８，６５３，１１９号に、トランスサイレチン安定化薬として作用し、次式
【0004】
【化1】
のものである、ベンゾオキサゾール誘導体または薬学的に許容できるその塩、およびこれらの化合物を作製するためのプロセスが開示されている。特に、式
【0005】
【化2】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、式Ｉ
【0008】
【化3】
式ＩＩＩの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸化合物と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
【0009】
【化4】
を含む、プロセスを対象とする。式Ｉの化合物を作製するための本発明のプロセスは、適当な溶媒中で行うことができる、または、式ＩＩの化合物が油状物である特定の場合には、追加的な溶媒は必要ない場合がある。本発明のプロセスは、酸触媒の存在下で、塩基触媒の存在下で、または触媒なしで行うことができ、プロセスは、０℃から、使用される溶媒の還流温度までで行うことができ、プロセスは、１５分間～何日もの期間にわたって行われる。本発明のプロセスは、式ＩまたはＩａの化合物を単離するステップおよび式ＩまたはＩａの化合物の多形形態を調製するステップなどのさらなるステップも含む。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】結晶性１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２、６、７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンのＰＸＲＤスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
Ｅ１と称される本発明の第１の実施形態は、式Ｉ
【0012】
【化5】
式ＩＩＩの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸化合物と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
【0013】
【化6】
を含む、プロセスである。
【0014】
本発明のさらなる実施形態をそれぞれＥ２～Ｅ４６と称される実施形態２～４６として下に記載する。
【0015】
Ｅ２は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、溶媒中で行う、Ｅ１のプロセスである。
【0016】
Ｅ３は、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリルおよび１，２－ジメトキシエタンからなる群から選択される、Ｅ２のプロセスである。
【0017】
Ｅ４は、溶媒が、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテルおよび１，４－ジオキサンからなる群から選択される、Ｅ３のプロセスである。
【0018】
Ｅ５は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、酸触媒の存在下で行う、Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つのプロセスである。
【0019】
Ｅ６は、酸触媒が、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される、Ｅ５のプロセスである。
【0020】
Ｅ７は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、塩基触媒の存在下で行う、Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つのプロセスである。
【0021】
Ｅ８は、塩基触媒が、トリエチルアミンである、Ｅ７のプロセスである。
【0022】
Ｅ９は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、約室温～約１００℃の温度で行う、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つのプロセスである。
【0023】
Ｅ１０は、温度が、約室温～約６５℃である、Ｅ９のプロセスである。
【0024】
Ｅ１１は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を約０．２５時間～約４０時間の期間にわたって行う、Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つのプロセスである。
【0025】
Ｅ１２は、Ｒ１が、水素である、Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つのプロセスである。
【0026】
Ｅ１３は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つのプロセスである。
【0027】
Ｅ１４は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれメチルである、Ｅ１３のプロセスである。
【0028】
Ｅ１５は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、一緒になってＣ３～Ｃ１０アルカントリイルである、Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つのプロセスである。
【0029】
Ｅ１６は、式ＩＩの化合物が、
【0030】
【化7】
【0031】
Ｅ１７は、式Ｉの化合物を単離するステップをさらに含む、Ｅ１～Ｅ１６のいずれか１つのプロセスである。
【0032】
Ｅ１８は、式Ｉの化合物を、濾過によって単離する、Ｅ１７のプロセスである。
【0033】
Ｅ１９は、式Ｉａ
【0034】
【化8】
式ＩＩＩａの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉａの６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを得るステップ
【0035】
【化9】
を含む、プロセスである。
【0036】
Ｅ２０は、式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩの化合物の反応を溶媒中で行う、Ｅ１９のプロセスである。
【0037】
Ｅ２１は、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリルおよび１，２－ジメトキシエタンからなる群から選択される、Ｅ２０のプロセスである。
【0038】
Ｅ２２は、溶媒が、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテルおよび１，４－ジオキサンからなる群から選択される、Ｅ２１のプロセスである。
【0039】
Ｅ２３は、式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩの化合物の反応を酸触媒の存在下で行う、Ｅ１９～Ｅ２２のいずれか１つのプロセスである。
【0040】
Ｅ２４は、酸触媒が、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される、Ｅ２３のプロセスである。
【0041】
Ｅ２５は、酸触媒が、トリフルオロ酢酸である、Ｅ２４のプロセスである。
【0042】
Ｅ２６は、式Ｉａの化合物を得るための式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩの化合物の反応を塩基触媒の存在下で行う、Ｅ１９～Ｅ２２のいずれか１つのプロセスである。
【0043】
Ｅ２７は、塩基触媒が、トリエチルアミンである、Ｅ２６のプロセスである。
【0044】
Ｅ２８は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を、約室温～約１００℃の温度で行う、Ｅ１９～Ｅ２７のいずれか１つのプロセスである。
【0045】
Ｅ２９は、温度が、約室温～約６５℃である、Ｅ２８のプロセスである。
【0046】
Ｅ３０は、式Ｉの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の反応を約０．２５時間～約４０時間の期間にわたって行う、Ｅ１９～Ｅ２９のいずれか１つのプロセスである。
【0047】
Ｅ３１は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、Ｅ１９～Ｅ３０のいずれか１つのプロセスである。
【0048】
Ｅ３２は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれメチルである、Ｅ３１のプロセスである。
【0049】
Ｅ３３は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、一緒になってＣ３～Ｃ１０アルカントリイルである、Ｅ１９～Ｅ３０のいずれか１つのプロセスである。
【0050】
Ｅ３４は、式ＩＩの化合物が、
【0051】
【化10】
【0052】
Ｅ３５は、式Ｉａの化合物を単離するステップをさらに含む、Ｅ１９～Ｅ３４のいずれか１つのプロセスである。
【0053】
Ｅ３６は、式Ｉａの化合物を、濾過によって単離する、Ｅ３５のプロセスである。
【0054】
Ｅ３７は、式Ｉａの６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールと薬学的に許容できる塩基を反応させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールの薬学的に許容できる塩を得るステップをさらに含む、Ｅ１９～Ｅ３６のいずれか１つのプロセスである。
【0055】
Ｅ３８は、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールとメグルミンを適当な溶媒中で反応させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールメグルミン塩を得る、Ｅ３７のプロセスである。
【0056】
Ｅ３９は、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを、メグルミンと、室温で、メチルイソブチルケトン、ＭＴＢＥおよびＥｔＯＡｃから選択される溶媒中で反応させ、得られた固体を単離し、乾燥させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールメグルミン塩の形態Ｅ多形を得る、Ｅ３８のプロセスである。
【0057】
Ｅ４０は、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを、メグルミンと、ＩＰＡと水の混合物中で反応させ、得られた固体を単離し、乾燥させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールメグルミン塩の形態Ｍ多形を得る、Ｅ３８のプロセスである。
【0058】
Ｅ４１は、式Ｉａの化合物を水とＩＰＡの混合物中で撹拌し、次いで、得られた固体を単離し、乾燥させて、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールの形態１多形を得るステップをさらに含む、Ｅ３５のプロセスである。
【0059】
Ｅ４２は、式Ｉａ
【0060】
【化11】
約１モル当量の式ＩＩＩａの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸と約１モル当量の式ＩＩａの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を適当な溶媒中で反応させて、式Ｉａの６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールを得るステップ
【0061】
【化12】
【0062】
Ｅ４３は、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリルおよび１，２－ジメトキシエタンからなる群から選択される、Ｅ４２のプロセスである。
【0063】
Ｅ４４は、溶媒が、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテルおよび１，４－ジオキサンからなる群から選択される、Ｅ４３のプロセスである。
【0064】
Ｅ４５は、プロセスを、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸からなる群から選択される酸触媒を使用して行う、Ｅ４４のプロセスである。
【0065】
Ｅ４６は、酸触媒がトリフルオロ酢酸であり、溶媒がイソプロパノールである、Ｅ４４のプロセスである。
【0066】
Ｅ４７は、式Ｉ
【0067】
【化13】
式ＩＩＩの４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸化合物と式ＩＩの３，５－ジクロロフェニルオルトエステル化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
【0068】
【化14】
を含む、プロセスである。
【0069】
Ｅ４８は、式ＩＩＩの化合物が、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸および式ＩＩの化合物が、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－エチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；２－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－１，３－ジオキソラン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン；３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される、Ｅ４７のプロセスである。
【0070】
Ｅ４９は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応を、溶媒としてＩＰＡ中、酸触媒としてＭＳＡの存在下で行う、Ｅ４８のプロセスである。
【0071】
Ｅ５０は、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－エチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；２－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－１，３－ジオキソラン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン；３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタン；１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される化合物である。
【0072】
Ｅ５１は、１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、Ｅ５０の化合物である。
【0073】
Ｅ５２は、１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの結晶形である、Ｅ５１の化合物である。
【0074】
Ｅ５３は、２１．２および１９．７ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、Ｅ５２の化合物である。
【0075】
Ｅ５４は、２１．２、１９．７および１４．４ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、Ｅ５３の化合物である。
【0076】
Ｅ５５は、２１．２、１９．７、１４．４および２３．７ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、Ｅ５４の化合物である。
【0077】
Ｅ５６は、２１．２、１９．７、１４．４、２３．７および２４．２ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、Ｅ５５の化合物である。
【0078】
Ｅ５７は、２１．２、１９．７、１４．４、２３．７、２４．２および３０．６ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする、Ｅ５６の化合物である。
【0079】
Ｅ５８は、式ＩＩａ－２
【0080】
【化15】
の化合物を調製するプロセスであって、式ＩＶの化合物と３，５－ジクロロ安息香酸を、適当な溶媒中、適当な酸触媒の存在下で反応させるステップ
【0081】
【化16】
【0082】
Ｅ５９は、Ｒ３が、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、Ｅ５８のプロセスである。
【0083】
Ｅ６０は、溶媒がトルエンであり、酸触媒がメタンスルホン酸である、Ｅ５９のプロセスである。
【0084】
上記の本発明のプロセスにおいて、式ＩＩＩの化合物は、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（Ｒ１がＨである場合）またはカルボキシル基が保護された化合物（Ｒ１がカルボキシル保護基である場合）のいずれかである。多数のカルボキシル保護基が当技術分野で公知であり、Ｒ１がカルボキシル保護基である式ＩＩＩの化合物に使用することができる。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．の第５章に、種々のクラスのカルボキシル保護基が記載されている。Ｔａｎ Ｊ、Ａｋａｋｕｒａ Ｍ、Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｈ．「Ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ ａｓ ａ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｉｇｈｌｙ ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｄｏｌ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｃｈ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．２０１３；５２（２８）：７１９８－７２０２．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１３００１０２には、多用途カルボキシル保護基としてスーパーシリル（ＥｔＳｉ）３Ｓｉの使用が記載されている。式ＩＩＩの化合物に使用することができる一般に使用されるカルボキシル保護基としては、スーパーシリルに加えて、これだけに限定されないが、メチル、エチル、ｔ－ブチル、２－シアノエチル、２，２，２－トリクロロエチル、アリル、（２，２－ジメチル）アリル、フェニル、ベンジル、パラ－メトキシベンジルおよびトリメチルシリルなどのエステル保護基が挙げられる。他の等価のカルボキシル保護基も使用することができ、例えば、チオエステル（すなわちＣ（Ｏ）ＯＲ１部分をＣ（Ｏ）Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の代わりに使用することができる、またはＣ（Ｏ）ＯＲ１部分全体がオキサゾリン基の代わりになる。特定のカルボキシル保護基に対して必要に応じて、例えば、酸、塩基または水素添加による処理によってなど、当技術分野で公知の方法によってカルボキシル保護基を脱保護して、Ｒ１がＨである化合物を得ることができる。
【0085】
当該プロセスに使用する式ＩＩのものなどのオルトエステルおよび環状オルトエステル化合物は、Ｅ．Ｊ．ＣｏｒｅｙおよびＮ．Ｒａｊｕ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８３、２４（５０）、５５７１－５５７４；Ｐ．Ｗｉｐｆら、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、７１（３）、４１５－４２１；Ｓ．Ｔａｎｇｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、３２１９－３２２２；Ｍ．Ｎｏｅら、Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０１３、１５、２２５２；欧州特許出願第０２７９６９８号および日本特許第出願２０１０－２７００９１号から発行された日本特許第５４１９５４５号に記載されている方法と類似した方法に従って調製することができる。
【0086】
本発明のプロセスによって調製される好ましい化合物は式Ｉの化合物、より詳細には式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩である。式Ｉａの化合物、６－カルボキシ－１－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾールまたは２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸はそのＵＳＡＮ名であるタファミジスとしても公知であり、ベンゾオキサゾール環の６位にカルボン酸部分を有する。このカルボン酸部分は、メグルミンなどの適切な塩基と塩を容易に形成して、式Ｉａの化合物の薬学的に許容できる塩を得ることができる。
【0087】
本発明のプロセスは、式ＩまたはＩａの化合物を無機または有機塩基から誘導されるそれらのそれぞれの塩の形態で調製することを含む。式ＩまたはＩａの化合物の特定の塩は、塩の物理的特性、例えば、種々の温度および湿度での医薬安定性の増強、または水もしくは油への望ましい溶解性などの１つまたは複数に起因して、有利であり得る。一部の場合では、化合物の塩を、本発明のプロセスにおける化合物の単離、精製、および／または分解能の補助として使用することもできる。
【0088】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの状況での使用とは対照的に）、塩は薬学的に許容できるものであることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式ＩまたはＩａの化合物を、その陽イオンがヒトによる摂取に適するものと一般にみなされる塩基と組み合わせることによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、それらの親化合物と比べて水溶解性が大きいので、本発明のプロセスの生成物として特に有用である。薬への使用のために、本発明のプロセスによって調製される化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」用語に包含される塩は、式ＩまたはＩａの化合物の遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって一般に調製される、無毒性の、本発明の化合物の塩を指す。
【0089】
本発明のプロセスによって調製される化合物は酸性部分を有し得るので（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｉ）、適切な薬学的に許容できるその塩には、より軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩を含めることができる。別の実施形態では、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、メグルミン塩、オーラミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含めた無毒性の塩を形成する塩基から塩基性塩が形成される。
【0090】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または四級アミンから作製することができる。塩基性窒素含有基を低級アルキル（Ｃ１～Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、およびジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、ならびにその他などの作用物質を用いて四級化することができる。本発明のプロセスによって調製される好ましい塩は、タファミジスのメグルミン塩である。
【0091】
酸（すなわち、式ＩまたはＩａの化合物）のヘミ塩、例えば、タファミジスのヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も本発明のプロセスによって形成することができる。
【0092】
上述の塩には、対イオンが光学的に活性である、例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（メチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペントールまたはＮ－メチル－Ｄ－グルカミンとしても公知であるメグルミンなどのキラルアミン塩基である、塩が含まれることが当業者には理解されよう。
【0093】
適切な塩に関する概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【0094】
式ＩおよびＩａの薬学的に許容できる化合物の塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製することができる：
（ｉ）式ＩまたはＩａの化合物を所望の塩基と反応させることによるもの；
（ｉｉ）所望の塩基を使用して式ＩまたはＩａの化合物の適切な前駆体から塩基に対して不安定な保護基を除去することによるもの；または
（ｉｉｉ）適当な塩基を用いた反応によってまたは適切なイオン交換カラムによって式ＩまたはＩａの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによるもの。
（ｉ）式ＩまたはＩａの化合物を所望の塩基と反応させることによるもの；
（ｉｉ）所望の塩基を使用して式ＩまたはＩａの化合物の適切な前駆体から塩基に対して不安定な保護基を除去することによるもの；または
（ｉｉｉ）適当な塩基を用いた反応によってまたは適切なイオン交換カラムによって式ＩまたはＩａの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによるもの。
【0095】
３つの反応は全て、一般には溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿させ、濾過によって収集することもでき、溶媒を蒸発させることによって回収することもできる。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変動し得る。調製することができるタファミジスの好ましい塩はタファミジスメグルミンである。
【0096】
本発明のプロセスによって調製される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在し得る。「溶媒和化合物」という用語は、本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとで構成される分子複合体を記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和化合物は、結晶化の溶媒が、同位体で置換することができるもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトンおよびｄ６－ＤＭＳＯである溶媒和化合物を包含する。
【0097】
現在認められている有機水和物の分類体系は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義するものである－参照により本明細書に組み込まれる、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が介在する有機分子によって互いとの直接接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子が他の水分子と隣接した格子チャネル上に位置する。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンに結合している。
【0098】
溶媒または水が密接に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係の明確に定義されたストイキオメトリーを有する。しかし、チャネル溶媒和化合物および吸湿性化合物の場合のように溶媒または水が弱く結合している場合には、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合では、非ストイキオメトリーが標準になる。
【0099】
薬物（すなわち、式ＩまたはＩａの化合物（タファミジス））および少なくとも１つの他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和化合物以外）を調製するためのプロセスも本発明の範囲内に含まれる。この型の複合体はクラスレート（薬物－宿主包接錯体）および共結晶を包含する。後者は、一般には、非共有結合性の相互作用を通じて結合して一緒になった中性分子構成物の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩の複合体でもあり得る。式Ｉの化合物を含有する共結晶は、融解結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製することができる－参照により本明細書に組み込まれる、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６およびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般総説に関しては、参照により本明細書に組み込まれる、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
【0100】
本発明のプロセスによって調製される化合物は、完全に非結晶性から完全に結晶性までにわたる固体の状態の連続体として存在し得る。「非結晶性」という用語は、物質が分子レベルでの長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般には、そのような物質は、示差的なＸ線回析パターンを示さず、また、固体の特性を示す一方で、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、一般には二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、定義されたピークを伴う示差的なＸ線回析パターンを示す固相を指す。そのような物質は、十分に加熱すると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、一般には一次の相転移を特徴とする（「融点」）。本発明のプロセスによって調製される式Ｉａの化合物、タファミジス（遊離酸）の好ましい形態としては、米国特許第９，７７０，４４１号に記載されている多形形態、特に、そこに記載されているタファミジス遊離酸の形態１多形が挙げられる。本発明のプロセスによって調製される式Ｉａの化合物、タファミジスメグルミン（タファミジスのメグルミン塩）の好ましい形態としては、米国特許第９，２４９，１１２号および米国特許出願公開第ＵＳ２０１９／０１１９２２６号に記載されているタファミジスメグルミンの多形形態が挙げられる。本発明のプロセスによって調製されるタファミジスメグルミンの特に好ましい形態は、米国特許第９，２４９，１１２号に記載されている形態Ｍ多形である。本発明のプロセスを使用して調製することができるタファミジスメグルミンの別の形態は、米国特許出願公開第ＵＳ２０１９／０１１９２２６号に記載されているタファミジスメグルミンの形態Ｅ多形である。
【0101】
本発明のプロセスによって調製される式ＩまたはＩａの化合物はまた、適切な条件に供した場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融液または溶液のいずれか）の中間である。温度の変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加に起因する液晶性は「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在性を有する化合物は「両親媒性」と記載され、タファミジスと同様に、イオン（例えば、－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、または－ＣＯＯ－メグルミン＋など）極性頭部基を有する分子からなる。より多くの情報に関しては、参照により本明細書に組み込まれるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【0102】
略語
以下の略語を使用した：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡＨＢＡ＝４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ＝三フッ化ホウ素エーテラート
１３Ｃ＝炭素１３
°Ｃ＝摂氏温度
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
ｃｍ－１＝センチメートルの逆数
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
１，２－ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｅｑ.＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
Ｈ＝水素原子
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＡＣ＝酢酸イソプロピル
Ｊ＝カップリング定数
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌ＝リットル
ｍ＝多重線
ｍｍ＝ミリメートル
Ｍ＝モル濃度
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＳＡまたはＭＳＯＨ＝メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ＝メチルｔ－ブチルエーテル
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ｎ－ＢｕＯＨ＝ｎ－ブタノール
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
調製
調製１：１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン
以下の略語を使用した：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡＨＢＡ＝４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ＝三フッ化ホウ素エーテラート
１３Ｃ＝炭素１３
°Ｃ＝摂氏温度
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
ｃｍ－１＝センチメートルの逆数
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
１，２－ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｅｑ.＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
Ｈ＝水素原子
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＡＣ＝酢酸イソプロピル
Ｊ＝カップリング定数
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌ＝リットル
ｍ＝多重線
ｍｍ＝ミリメートル
Ｍ＝モル濃度
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＳＡまたはＭＳＯＨ＝メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ＝メチルｔ－ブチルエーテル
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ｎ－ＢｕＯＨ＝ｎ－ブタノール
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
調製
調製１：１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン
【0103】
１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼンを反応スキームＰ１に記載の方法に従い、下記の通り調製した。
【0104】
【化17】
【0105】
ステップ１：（Ｅ）－［（３，５－ジクロロフェニル）－メトキシ－メチレン］－メチル－フェニルアンモニウム；トリフルオロメタンスルホネートの調製
ＤＣＭ（１２００ｍＬ、１５９０ｇ）中、Ｎ－メチルアニリン（１５０ｇ、１３９９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１４１．７ｇ、１４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３０分かけて０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（３００ｍＬ、３９８ｇ）中、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（３０８ｇ、１４７０．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）の溶液を、温度を＜５℃に維持しながら６０分かけて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。得られた濾液を０℃まで冷却し、これに、メチルトリフルオロメタンスルホネート（２８８．３ｇ、１６８７ｍｍｏｌ、１．２０５ｅｑ．）を６０分かけて添加した。反応混合物を５２℃まで加熱し、１２時間撹拌し、次いで、体積が９００ｍＬになるまで蒸留によって濃縮した。混合物を２０分かけて２０℃まで冷却し、これに、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ、１１１３ｇ）を６０分かけて添加した。混合物を３０分かけて０℃まで冷却し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（３００ｍＬ、２２３ｇ）で洗浄した。得られた固体を真空下で一晩乾燥させて、Ｅ）－［（３，５－ジクロロフェニル）－メトキシ－メチレン］－メチル－フェニルアンモニウム；トリフルオロメタンスルホネート４５０ｇを得た（収率７２％）。
ＤＣＭ（１２００ｍＬ、１５９０ｇ）中、Ｎ－メチルアニリン（１５０ｇ、１３９９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１４１．７ｇ、１４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３０分かけて０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（３００ｍＬ、３９８ｇ）中、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（３０８ｇ、１４７０．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）の溶液を、温度を＜５℃に維持しながら６０分かけて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。得られた濾液を０℃まで冷却し、これに、メチルトリフルオロメタンスルホネート（２８８．３ｇ、１６８７ｍｍｏｌ、１．２０５ｅｑ．）を６０分かけて添加した。反応混合物を５２℃まで加熱し、１２時間撹拌し、次いで、体積が９００ｍＬになるまで蒸留によって濃縮した。混合物を２０分かけて２０℃まで冷却し、これに、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ、１１１３ｇ）を６０分かけて添加した。混合物を３０分かけて０℃まで冷却し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（３００ｍＬ、２２３ｇ）で洗浄した。得られた固体を真空下で一晩乾燥させて、Ｅ）－［（３，５－ジクロロフェニル）－メトキシ－メチレン］－メチル－フェニルアンモニウム；トリフルオロメタンスルホネート４５０ｇを得た（収率７２％）。
【0106】
ステップ２：１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼンの調製
０℃のメタノール中、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中２５重量％、３６４．９ｇ、３８６．１ｍＬ、１５２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に、ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ）中、（Ｅ）－［（３，５－ジクロロフェニル）－メトキシ－メチレン］－メチル－フェニル－アンモニウム；トリフルオロメタンスルホネート（４５０ｇ、１０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を＜５℃に維持しながら６０分かけて添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、これに、ＡｃＯＨ（２０６．４ｍＬ、２１６．３ｇ、３．２ｅｑ．）を、温度を＜５℃に維持しながら３０分かけて添加した。次いで、この反応混合物を、４Ｍの水酸化カリウム水溶液（１３１７ｇ、１１２６ｍＬ、４ｅｑ．）を含有する反応器に、温度を２０℃に維持しながら６０分かけて添加した。次いで、反応混合物を加熱し、体積が１５００ｍＬになるまで蒸留によって濃縮した。反応混合物を２０℃に調整し、これに、水（１２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１２５０ｍＬ）を添加した。混合物の撹拌を停止し、層を分離させ、次いで、下側の有機層を収集した。残りの水層に、ＤＣＭ（１２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、撹拌を停止し、層を分離させ、下側の有機層を収集した。次いで、合わせた有機層を、まず大気圧下で蒸留し、１００℃まで沸騰した画分を廃棄し、その後、５～１０ｍｂａｒで、２時間かけて反応器の温度を９５℃から１６０℃まで上昇させながら真空蒸留した。所望のオルトエステル、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼンを淡黄色の油状物として収集した（２０１．９ｇ、８０３．４ｍｍｏｌ、収率７９．３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48
(d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 9H). 13C NMR (126
MHz, CDCl3) δ 140.4, 134.9, 129.0, 126.2,
113.7, 49.9. FTIR (非希釈): 1568.2, 1418.8, 1256.3,
1094.5, 987.2, 862.7, 796.0, 656.6, 517.3 cm-1.
０℃のメタノール中、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中２５重量％、３６４．９ｇ、３８６．１ｍＬ、１５２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に、ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ）中、（Ｅ）－［（３，５－ジクロロフェニル）－メトキシ－メチレン］－メチル－フェニル－アンモニウム；トリフルオロメタンスルホネート（４５０ｇ、１０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を＜５℃に維持しながら６０分かけて添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、これに、ＡｃＯＨ（２０６．４ｍＬ、２１６．３ｇ、３．２ｅｑ．）を、温度を＜５℃に維持しながら３０分かけて添加した。次いで、この反応混合物を、４Ｍの水酸化カリウム水溶液（１３１７ｇ、１１２６ｍＬ、４ｅｑ．）を含有する反応器に、温度を２０℃に維持しながら６０分かけて添加した。次いで、反応混合物を加熱し、体積が１５００ｍＬになるまで蒸留によって濃縮した。反応混合物を２０℃に調整し、これに、水（１２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１２５０ｍＬ）を添加した。混合物の撹拌を停止し、層を分離させ、次いで、下側の有機層を収集した。残りの水層に、ＤＣＭ（１２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、撹拌を停止し、層を分離させ、下側の有機層を収集した。次いで、合わせた有機層を、まず大気圧下で蒸留し、１００℃まで沸騰した画分を廃棄し、その後、５～１０ｍｂａｒで、２時間かけて反応器の温度を９５℃から１６０℃まで上昇させながら真空蒸留した。所望のオルトエステル、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼンを淡黄色の油状物として収集した（２０１．９ｇ、８０３．４ｍｍｏｌ、収率７９．３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48
(d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 9H). 13C NMR (126
MHz, CDCl3) δ 140.4, 134.9, 129.0, 126.2,
113.7, 49.9. FTIR (非希釈): 1568.2, 1418.8, 1256.3,
1094.5, 987.2, 862.7, 796.0, 656.6, 517.3 cm-1.
【0107】
調製２：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを反応スキームＰ２に記載の方法に従い、下記の通り調製した。
１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを反応スキームＰ２に記載の方法に従い、下記の通り調製した。
【0108】
【化18】
【0109】
ステップ１：（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル３，５－ジクロロ安息香酸の合成
約０℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中、３－メチル－３－オキセタンメタノール（５４．３ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（１１１．４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液を４５分かけて添加した。混合物を約０℃で１．５時間撹拌し、次いで、水で洗浄した（３×２００ｍＬ）。次いで、有機層を濃縮してＤＣＭを除去した。これにより、無色の粘性油状物１４３．７ｇ（粗収率９８．６％）がもたらされ、これは静置すると結晶化した。この材料の半分を次のステップに進め、この材料のもう半分はＩＰＡ（２５０ｍＬ）から再結晶化させて、（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル３，５－ジクロロ安息香酸５５．０ｇを無色の結晶性固体として得た。1H NMR (44 MHz, CDCl3) d 7.85 (d, 2H), 7.55 (t, 1H),
4.75-4.28 (m, 6H), 1.45 (s, 3H).
ステップ２：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２、６、７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成
約０℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中、３－メチル－３－オキセタンメタノール（５４．３ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（１１１．４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液を４５分かけて添加した。混合物を約０℃で１．５時間撹拌し、次いで、水で洗浄した（３×２００ｍＬ）。次いで、有機層を濃縮してＤＣＭを除去した。これにより、無色の粘性油状物１４３．７ｇ（粗収率９８．６％）がもたらされ、これは静置すると結晶化した。この材料の半分を次のステップに進め、この材料のもう半分はＩＰＡ（２５０ｍＬ）から再結晶化させて、（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル３，５－ジクロロ安息香酸５５．０ｇを無色の結晶性固体として得た。1H NMR (44 MHz, CDCl3) d 7.85 (d, 2H), 7.55 (t, 1H),
4.75-4.28 (m, 6H), 1.45 (s, 3H).
ステップ２：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２、６、７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成
【0110】
ＤＣＭ（４３５ｍＬ）中、（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル３，５－ジクロロ安息香酸（７１．８５ｇ、０．２６１ｍｏｌ）の溶液をアセトン／氷浴中、－５℃まで冷却した。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、９．４ｇ、６６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで温めながら一晩撹拌して、黄色の溶液を得た。この溶液に、ＴＥＡ（２５．０ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、これにＭＴＢＥ（５２０ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成されなかったので、混合物を濃縮して溶媒を除去し、これにより、橙黄色の固体（粗重量約８５ｇ）を得、これをＩＰＡ（２５０ｍＬ）中で再結晶化させて、所望の生成物４１．６ｇを得た（収率５７％）。さらに２つの生成群を、母液を濃縮することによって、および第１の生成群からの材料を種添加することによって得、追加的なそれぞれ５．０ｇおよび３．４６ｇの所望の生成物１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２、６、７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。得られた総収量は５０．０６ｇ（６８％）であった。
【0111】
ＨＰＬＣ保持時間５．０６２分；1H NMR (44 MHz, CDCl3)
δ7.83-7.13 (m, 3H), 4.15 (s, 6H), 0.97 (s, 3H).
δ7.83-7.13 (m, 3H), 4.15 (s, 6H), 0.97 (s, 3H).
【0112】
結晶性１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２、６、７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンをＰＸＲＤを使用して評価し、ピーク選択したスペクトルを図１として提示する。２シータ値を±０．２ ２シータとして以下のＰＸＲＤ表１に示す。１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの結晶形は、２１．２および１９．７ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータ；２１．２、１９．７および１４．４ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータ；２１．２、１９．７、１４．４および２３．７ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータ；２１．２、１９．７、１４．４、２３．７および２４．２ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータ；２１．２、１９．７、１４．４、２３．７、２４．２および３０．６ ２シータ、それぞれ±０．２ ２シータにおけるＰＸＲＤピークを特徴とする。
【0113】
【表1-1】
【0114】
【表1-2】
【0115】
調製３：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－エチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
【0116】
【化19】
【0117】
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（１０．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（５．３７５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、その後、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６５時間撹拌した。無水Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を回転式エバポレーターで濃縮し、残留物を熱トルエン（７０ｍＬ）中に溶解させ、室温まで冷却し、ＰＴＦＥ膜を通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、凝固した残留物（１２．４０ｇ）を得た。残留物をヘプタンから結晶化した：ヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、固体を還流下で溶解させ、次いで、溶液を－５℃で３時間維持した。固体の沈殿物を濾過し、冷却したヘプタンですすぎ、風乾させた；これにより、粗生成物の第１の生成群（６．１２ｇ）を得た。合わせた濾液を元の体積の半分まで蒸発させ次いで、－５℃で一晩放置した；この物質の第２の生成群（１．４５ｇ）を濾過によって収集した。どちらの部分も所望の２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを含有し、副生成物である２，２－ビス（ヒドロキシメチル）ブチル３，５－ジクロロ安息香酸が混在した。第１の生成群の所望の生成物：副生成物のモル比は１：０．２５であり、第２の生成群の比は１：０．３７であった。
【0118】
得られた粗製材料の両方の部分を同様に調製された別のバッチ（７．５８ｇ、所望の生成物：副生成物の比１：０．１８）と合わせた。
【0119】
合わせた粗生成物（１５．１５ｇ）をｉ－ＰｒＯＡｃ（３５ｍＬ）から再結晶化させた。固体を還流温度未満での加熱下で溶解させ、次いで、溶液を室温で２時間放置した。沈殿した固体を濾過し、冷ｉ－ＰｒＯＡｃですすぎ、風乾させた；このように、生成物／副生成物の比が１：５．２である材料を得た（０．７７ｇ）。
【0120】
濾液を－５℃で一晩放置し、沈殿した固体を分離し、濾液を段階的に蒸発／冷却した。これらの操作により、４バッチの生成物を不十分な純度で得た。それらを合わせて１つのバッチにし（１１．０２ｇ、生成物／副生成物の比１：０．１１）、繰り返し結晶化した：バッチをｉ－ＰｒＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間維持し、次いで、－５℃まで冷却し、簡単な超音波処理に供した。これにより、自発的な結晶化が引き起こされた。すぐに濾過することにより、結晶性生成物を真空乾燥後、バッチ１、アッセイ９７．４％（ｑＮＭＲ）、２．４６ｇの量で得た。
【0121】
濾液から多くの結晶性生成群が不十分な品質で得られた；次いで、結晶性生成群を再度合わせた。
【0122】
収集した原料（８．５０ｇ）をイソプロパノールから再結晶化させた：試料を、ｉ－ＰｒＯＨ ４５ｍＬ中に、加熱することによって溶解させ、追加的な４５ｍＬ体積のｉ－ＰｒＯＨを添加し、溶液を室温まで冷却し、この温度で１時間維持し、次いで、－５℃の冷蔵庫に１０分間入れた。この時に第１の結晶が出現した。さらに溶液を０℃で１時間維持し、次いで、結晶性物質を濾過によって収集し、冷却したｉ－ＰｒＯＨですすぎ、真空下で乾燥させた。表題化合物を６．６７ｇの量、バッチ２、アッセイ９５．４％（ｑＮＭＲ）で得た。
【0123】
濾液を元の体積の半分まで蒸発させ、０℃で一晩放置した。結晶の次の生成群を濾過によって収集し、冷却したｉ－ＰｒＯＨですすぎ、真空下で乾燥させた。標的物質を１．８１ｇの量、バッチ３、アッセイ９７．２％（ｑＮＭＲ）で得た。
【0124】
バッチ１～３に関して：各バッチのｍ．ｐ．は７６℃であった；各バッチの１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲは以下の通りであった：
1H NMR
(400 MHz, CDCl3), δ, ppm: 7.52 (d J =
2.0 Hz, 2H), 7.33 (t J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 6H), 1.32 (q J= 7.7 Hz, 2H),
0.88 (t J= 7.7 Hz).
13C NMR
(101 MHz, CDCl3), δ, ppm: 140.7,
134.8, 129.3, 124.9, 106.7, 72.0, 33.7, 22.5, 7.7.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値２８９．０３９８；バッチ１実測値２８９．０４１０；バッチ２実測値２８９．０４０７；およびバッチ３実測値２８９．０４０４
1H NMR
(400 MHz, CDCl3), δ, ppm: 7.52 (d J =
2.0 Hz, 2H), 7.33 (t J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 6H), 1.32 (q J= 7.7 Hz, 2H),
0.88 (t J= 7.7 Hz).
13C NMR
(101 MHz, CDCl3), δ, ppm: 140.7,
134.8, 129.3, 124.9, 106.7, 72.0, 33.7, 22.5, 7.7.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値２８９．０３９８；バッチ１実測値２８９．０４１０；バッチ２実測値２８９．０４０７；およびバッチ３実測値２８９．０４０４
【0125】
調製４：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
【0126】
【化20】
【0127】
ステップ１：１，１，１－Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）フェニルメタンの調製
フェニルアセトアルデヒド（１２．４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）およびＣａ（ＯＨ）２（３１．５ｇ、０．４３ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、パラホルムアルデヒド（１２．８ｇ、０．４３ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０～６５℃（浴温）で４日間撹拌した。
フェニルアセトアルデヒド（１２．４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）およびＣａ（ＯＨ）２（３１．５ｇ、０．４３ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、パラホルムアルデヒド（１２．８ｇ、０．４３ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０～６５℃（浴温）で４日間撹拌した。
【0128】
室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭですすいだ。合わせた濾液を回転式エバポレーターで濃縮した。残留油状物を酢酸エチルで処理し、種添加し（クロマトグラフィーによって単離された前の実験からの固体に）、冷蔵庫内で一晩放置した。
【0129】
形成された結晶性固体を濾過によって収集し、冷却したＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、標的トリオール化合物を得た（９．８ｇ、収率４９％）。
【0130】
ステップ２：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの調製
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁させた１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（６．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および１，１，１－Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）フェニルメタン（４．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）に、ＴＦＡ ０．１９ｍＬ（０．００２５ｍｏｌ）を添加した。懸濁液は透明な溶液になり、それを室温で４８時間放置し、次いで、Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（約９ｇ）を沸騰しているトルエン（２５ｍＬ）中に溶解させる試みにより不完全な溶解が導かれた。外界温度まで冷却した後、溶液をデカントし、冷却した。得られた形成された固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタンから結晶化して、白色の軟物質を得た（５．２ｇ）。
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁させた１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（６．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および１，１，１－Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）フェニルメタン（４．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）に、ＴＦＡ ０．１９ｍＬ（０．００２５ｍｏｌ）を添加した。懸濁液は透明な溶液になり、それを室温で４８時間放置し、次いで、Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（約９ｇ）を沸騰しているトルエン（２５ｍＬ）中に溶解させる試みにより不完全な溶解が導かれた。外界温度まで冷却した後、溶液をデカントし、冷却した。得られた形成された固体を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタンから結晶化して、白色の軟物質を得た（５．２ｇ）。
【0131】
同じ規模で行った別の実験により生成物５．０ｇを得た。
合わせたバッチを酢酸イソプロピルから結晶化して、２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン５．７８ｇを得た；バッチ１、アッセイ９９．６％（ｑＮＭＲ）；
合わせたバッチを酢酸イソプロピルから結晶化して、２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン５．７８ｇを得た；バッチ１、アッセイ９９．６％（ｑＮＭＲ）；
【0132】
バッチ１からの濾液を冷却し、０℃で一晩保管した。次いで、追加的な１．８５ｇの２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを濾過によって収集した。バッチ２、アッセイ９８．０％（ｑＮＭＲ）。再結晶化した生成物の総収率は４５％であった。
【0133】
バッチ１のｍ．ｐ．は１３９℃であり、バッチ２のｍ．ｐ．は１３８℃であった。
【0134】
バッチ１およびバッチ２はそれぞれ以下を有した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3), δ, ppm: 7.59 (d J =
2.0 Hz, 2H), 7.39- 7.45 (m, 2H), 7.33, 7.39 (m, 2H), 7.17- 7.23 (m, 2H), 4.15
(s, 6H).
13C NMRスペクトル (101 MHz, CDCl3), δ, ppm:
140.4, 135.6, 134.9, 129.5, 129.4, 128.4, 125.4, 125.0, 107.2, 72.4, 37.1.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値３３７．０３９８；実測値３３７．０４０６
1H NMR
(400 MHz, CDCl3), δ, ppm: 7.59 (d J =
2.0 Hz, 2H), 7.39- 7.45 (m, 2H), 7.33, 7.39 (m, 2H), 7.17- 7.23 (m, 2H), 4.15
(s, 6H).
13C NMRスペクトル (101 MHz, CDCl3), δ, ppm:
140.4, 135.6, 134.9, 129.5, 129.4, 128.4, 125.4, 125.0, 107.2, 72.4, 37.1.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値３３７．０３９８；実測値３３７．０４０６
【0135】
調製５：２－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－１，３－ジオキソラン
【0136】
【化21】
【0137】
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（１０．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（２．７ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、その後、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。無水Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥状態になるまで蒸発させ、これにより黄色の油状物を得た（１０．７６ｇ）。得られた油状物を真空蒸留に供し、１６０～１８５℃／１６ｍｂａｒで沸騰している画分を収集した。収集した画分（混濁した緑がかった油状物）を、１８０～１８３℃／１６ｍｂａｒで繰り返し蒸留し、留出物を収集することによってさらに精製した。蒸留により所望の生成物（５．６３ｇ）を黄色の油状物として、アッセイ９６．２％（ｑＮＭＲ）で得た。
1H NMRスペクトル (400 MHz, CDCl3), δ, ppm:
7.47 (d J = 1.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 4.19- 4.30 (m, 2H), 4.03-
4.13 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).
13C NMRスペクトル (101 MHz, CDCl3), δ, ppm:
141.4, 135.0, 129.1, 125.0, 120.1, 65.6, 50.4.
GCMS m/z,(%): 217 (100) [M-OMe]+,
173 (71) [C7H3Cl2O] +, 145
(30) [C6H3Cl2] +
1H NMRスペクトル (400 MHz, CDCl3), δ, ppm:
7.47 (d J = 1.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 4.19- 4.30 (m, 2H), 4.03-
4.13 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).
13C NMRスペクトル (101 MHz, CDCl3), δ, ppm:
141.4, 135.0, 129.1, 125.0, 120.1, 65.6, 50.4.
GCMS m/z,(%): 217 (100) [M-OMe]+,
173 (71) [C7H3Cl2O] +, 145
(30) [C6H3Cl2] +
【0138】
調製６：１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン
【0139】
【化22】
【0140】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（１０．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，４－ブタントリオール（３．５７ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。無水Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥状態になるまで蒸発させ、ゆっくりと凝固する黄色の油状物（１０．６ｇ）を得た。
【0141】
粗製材料をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＰＴＦＥ膜を通して濾過し、次いで、減圧下で蒸発させた。ヘプタン（８０ｍＬ）を残留物に添加し、還流し、次いで、冷却し、上部の層（ヘキサン溶液）をデカントした。底部の層（油状物）を高温のヘプタンで繰り返し処理した。ヘプタン溶液を合わせ、体積を約２５ｍＬまで減少させ、４℃で３時間維持した。白色の沈殿物を濾過し、冷ヘプタンですすぎ、一晩放置して風乾した。
【0142】
単離された２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン（４．２７ｇ）には約１１ｍｏｌ％の鎖式副生成物（ジヒドロキシブチル３，５－ジクロロ安息香酸）が含まれた。この生成物を、さらなる精製のために、同様に得た別の試料（４．０３ｇ、約７ｍｏｌ％の鎖式安息香酸が混入）と合わせた。
【0143】
合わせたバッチ（全部で８．３０ｇ）を、ヘプタン（３０ｍＬ）中に、加熱することによって溶解させ、溶液を熱いまま濾過し、室温で５時間維持した。沈殿した固体を濾過によって収集し、風乾した。これにより、結晶性生成物６．７８ｇを得た。濾液を部分的に蒸発させ（およそ元の体積の半分まで）、－５℃で一晩保管した。これにより、追加的な数量（第２の生成群）の固体を１．０３ｇの量、および主生成群と同様の品質で得た。第２の生成群は約６ｍｏｌ％のジヒドロキシブチル安息香酸を含有した。両方の試料を合わせ、以下の通りｉ－ＰｒＯＡｃから再結晶化させた。合わせた試料（７．８４ｇ）を高温の酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を冷却し、次いで、－５℃で一晩放置した。形成された白色の結晶性物質を濾過によって収集し、冷却したｉ－ＰｒＯＡｃですすぎ、室温、真空下で乾燥させて表題化合物（５．３０ｇ）を得た。アッセイ９６．２％（ｑＮＭＲ）、ｍ．ｐ．８１～８４℃。
1H NMRスペクトル (400 MHz, CDCl3), δ, ppm:
7.53 (d J = 2.0 Hz, 2H), 7.36 (t J = 2.0 Hz, 1H), 4,83 (td J= 3.4, 1.6 Hz, 1H),
4.27 (dt J= 11.7, 4.2 Hz, 1H), 4.24 (d J= 7.2 Hz, 1H), 4.12 (ddd J= 7.3, 4.8,
1.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd J= 11.7, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 2.41 (ddddd J= 13.8, 12.2,
6.7, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 1.51 (dddd J= 13.8, 4.2, 2.0, 0.5 Hz, 1H).
13C NMRスペクトル (101 MHz, CDCl3), δ, ppm:
139.7, 134.9, 129.6, 125.0, 117.2, 73.9, 69.6, 59.5, 28.2.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値２６１．００８５；実測値２６１．００９４
1H NMRスペクトル (400 MHz, CDCl3), δ, ppm:
7.53 (d J = 2.0 Hz, 2H), 7.36 (t J = 2.0 Hz, 1H), 4,83 (td J= 3.4, 1.6 Hz, 1H),
4.27 (dt J= 11.7, 4.2 Hz, 1H), 4.24 (d J= 7.2 Hz, 1H), 4.12 (ddd J= 7.3, 4.8,
1.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd J= 11.7, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 2.41 (ddddd J= 13.8, 12.2,
6.7, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 1.51 (dddd J= 13.8, 4.2, 2.0, 0.5 Hz, 1H).
13C NMRスペクトル (101 MHz, CDCl3), δ, ppm:
139.7, 134.9, 129.6, 125.0, 117.2, 73.9, 69.6, 59.5, 28.2.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値２６１．００８５；実測値２６１．００９４
【0144】
調製７：３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタン
【0145】
【化23】
【0146】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（６．４２ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、シス－フロログルシトール（２．９２ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、約０．１ｅｑ）を、撹拌した懸濁液に滴下添加した。混合物を室温で３４時間撹拌し、次いで、残留しているフロログルシトール（０．１４ｇ）を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。残留物にＴＢＭＥ（４０ｍＬ）を添加し、混合物をすぐに還流させ、完全な溶解は実現されなかった。混合物を冷却し、０℃で１時間維持し、次いで、濾過し、白色の沈殿物（５．０３ｇ）を収集した。
【0147】
濾液を元の体積の４分の１まで蒸発させ、固体の追加的な生成群（０．５０ｇ）を得た。
【0148】
１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼン１．６１ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）およびシス－フロログルシトール０．８５ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を用いた開始した同様の実験により、粗製固体１．２７ｇを得た。
【0149】
全ての固体を合わせ、ＭＥＫ（３０ｍＬ）に溶解させ、加熱して還流させた。溶液を熱いまま濾過し、室温で一晩保管し、次いで、結晶性固体を濾過し、小さな体積の冷ＭＥＫで洗浄し、室温、真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物を５．５８６ｇの量（収率６１％＊）、アッセイ９９．８％（ｑＮＭＲ）、ｍ．ｐ．１８８℃で得た。
【0150】
濾液を１／３の体積まで蒸発させ、－５℃で４時間保管し、同じ品質の結晶の追加的な生成群を得た。０．７９ｇ（収率９％＊）、アッセイ９９．８％（ｑＮＭＲ）、ｍ．ｐ．１８８℃。
＊収率は両方の実行の出発オルトエステルの総量に対して算出した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3), δ, ppm: 7.57 (d, J =
1.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.11- 2.49 (m, 3H), 1.81
(ddt, J = 12.9, 2.1, 1.2 Hz, 2H)
13C NMR
(101 MHz, CDCl3), δ, ppm: 142.5,
134.8, 129.3, 124.4, 108.1, 69.3, 33.0.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１３Ｈ１3Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値２８７．０２４２；実測値２８７．０２５３
＊収率は両方の実行の出発オルトエステルの総量に対して算出した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3), δ, ppm: 7.57 (d, J =
1.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.11- 2.49 (m, 3H), 1.81
(ddt, J = 12.9, 2.1, 1.2 Hz, 2H)
13C NMR
(101 MHz, CDCl3), δ, ppm: 142.5,
134.8, 129.3, 124.4, 108.1, 69.3, 33.0.
ＨＲＭＳ：ＥＳ＋ ｍ／ｚ、（％）：Ｃ１３Ｈ１3Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値２８７．０２４２；実測値２８７．０２５３
【0151】
調製８：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
【0152】
【化24】
【0153】
ステップ１：２－イソプロピル－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオールの合成
イソバレルアルデヒド（８３ｇ、１．０ｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド溶液（３２４ｇ、４．０ｍｏｌ）を含有する、水（１２００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、室温で０．５時間かけて添加した。次いで、溶液を５０～５５℃で３時間撹拌し、室温で一晩静置した。これを濾過して少量（２．７ｇ）の結晶性固体を除き、溶液を秤量した（１７２５ｇ）。このうち１５％（２５９ｇ）を取り、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で４回抽出した。抽出物を濃縮して、結晶化した油状物７．０ｇを得た。得られた固体は１Ｈ ＮＭＲによってエーテル二量体、すなわち、（２，２’－（オキシビス（メチレン））ビス（２－イソプロピルプロパン－１，３－ジオール））であることが示された。
イソバレルアルデヒド（８３ｇ、１．０ｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド溶液（３２４ｇ、４．０ｍｏｌ）を含有する、水（１２００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、室温で０．５時間かけて添加した。次いで、溶液を５０～５５℃で３時間撹拌し、室温で一晩静置した。これを濾過して少量（２．７ｇ）の結晶性固体を除き、溶液を秤量した（１７２５ｇ）。このうち１５％（２５９ｇ）を取り、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で４回抽出した。抽出物を濃縮して、結晶化した油状物７．０ｇを得た。得られた固体は１Ｈ ＮＭＲによってエーテル二量体、すなわち、（２，２’－（オキシビス（メチレン））ビス（２－イソプロピルプロパン－１，３－ジオール））であることが示された。
【0154】
先のＤＣＭ抽出時に残しておいた水溶液を固体塩化ナトリウム（４０ｇ）で処理し、酢酸イソプロピルで抽出した（４×２００ｍＬ）。合わせた酢酸イソプロピル抽出物を減圧下で濃縮して、所望の２－イソプロピル－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール１４．５ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）を得た（１Ｈ ＮＭＲによると、純粋であるが、少量の酢酸イソプロピルを含有するものであった）。
【0155】
ステップ２：１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成
トルエン（１５０ｍＬ）、その後、３，５－ジクロロ安息香酸（ＤＣＢＡ、１７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（ＭＳＡ、０．８ｇ）を加えた。混合物をＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ下で６時間還流させた。水１．９ｇを収集し（理論量は３．２ｇである）、一晩静置した。混合物を、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬおよび２０ｍＬ）を用いて６０～７０℃で抽出し、その後、同じ温度で水を用いて洗浄した。水性抽出物の酸性化、その後、得られた白色固体の濾過および乾燥を行ってＤＣＢＡ ８．８ｇ（最初に対して５３％）を得た。
トルエン（１５０ｍＬ）、その後、３，５－ジクロロ安息香酸（ＤＣＢＡ、１７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（ＭＳＡ、０．８ｇ）を加えた。混合物をＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ下で６時間還流させた。水１．９ｇを収集し（理論量は３．２ｇである）、一晩静置した。混合物を、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬおよび２０ｍＬ）を用いて６０～７０℃で抽出し、その後、同じ温度で水を用いて洗浄した。水性抽出物の酸性化、その後、得られた白色固体の濾過および乾燥を行ってＤＣＢＡ ８．８ｇ（最初に対して５３％）を得た。
【0156】
トルエン溶液を濃縮して、油状物１４．５を得、これは、ＮＭＲによると、ｃａ ３０％の所望のオルトエステルを含有した。メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、固体ＫＯＨ（５．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）で処理すると溶液が得られ、静置すると結晶が析出した。濾過および洗浄（メタノール）により、純粋な１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを得た（１．６ｇ、元の反応させたＤＣＢＡの１３％）；1H NMR: δ7.4 m
(2H); 4.0 (s, 6H); 1.4 m (1H)および0.8 d (6H).
(2H); 4.0 (s, 6H); 1.4 m (1H)および0.8 d (6H).
【0157】
あるいは、ステップ２を、ＭＳＡではなくパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）触媒として使用して行った場合、所望のオルトエステルへの変換は非常に乏しいものであった（ＤＣＢＡの回収率９０％および水の理論量の３０％が生成）。
【0158】
所望のオルトエステルの追加的なバッチを以下の通り得た。溶液（上記のステップ１からのもの）１７２５ｇのうち３８８ｇを取り（総量の２２．５％）、上記と同様に展開した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で４回抽出してテトラオール二量体を除去し、その後、ＮａＣｌ（６０ｇ）を添加し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で４回抽出して、純粋な（２－（ヒドロキシメチル）－２－イソプロピルプロパン－１，３－ジオール）１７．５ｇ（１１８．２ｍｍｏｌ）を半固体として得た。この半固体に、３，５－ジクロロ安息香酸（１６．５ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）、その後、トルエン（２００ｍＬ）およびＭＳＡ（１．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ下で６時間還流させ、外界温度まで冷却した。トラップ内に水２．３ｇが存在した。追加のＭＳＡ（１．２ｇ）を添加し、還流を再開してさらに６時間行い、追加の水０．５ｍＬを得た。バッチを外界温度まで放冷し、４０～５０℃で６％ＫＯＨ溶液１００ｍＬを用いて処理し、その後、同じ温度において水１００ｍＬで洗浄した。トルエンを除去して油状物２８ｇを残した。この油状物をメタノール（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解させ、外界温度で水酸化カリウム（６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を用いて処理した（これにより、通常のエステルが可溶性トリオールおよびカリウム３，５－ジクロロ安息香酸に変換される）。次いで、オルトエステルが迅速に結晶化し始めた。懸濁液を０．５時間にわたって０～１０℃まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（５．６ｇ、２１．５％）を白色の結晶性粉末として得た。
【0159】
調製９：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
【0160】
【化25】
【0161】
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンは、調製８の化合物と類似した様式で調製することができ、３７％ホルムアルデヒド溶液（３２４ｇ、４．０ｍｏｌ）を含有する、３，３－ジメチルブタンアルデヒド（１．０ｍｏｌ）から出発し、これを、水（１２００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に室温で０．５時間かけて添加する。次いで、一連の反応を調製８と類似した様式で行って、所望の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。合成のステップ２において、メタンスルホン酸の使用に加えて、三フッ化ホウ素エーテラートを代替酸触媒として同様に使用することができる。
【実施例】
【0162】
実施例１～４７を行って、以下に記載されている、６－カルボキシ－１－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール（タファミジス）を得るための４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸と１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼンの反応に対する下記の種々のパラメータの影響を探究した。
【0163】
【化26】
【0164】
（実施例１）
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物は濃いスラリーになった。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、７７．２９面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物であるタファミジス０．５３１ｇ（単離収率５２．８％）を黄色がかった淡紅色の固体として得た。
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物は濃いスラリーになった。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、７７．２９面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物であるタファミジス０．５３１ｇ（単離収率５２．８％）を黄色がかった淡紅色の固体として得た。
【0165】
（実施例２）
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＴＦＡ（２５．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、その後、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物は濃いスラリーになった。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、９２．１９面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物であるタファミジス０．８３４ｇ（単離収率８２．９％）を淡紅色の固体として得た。
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＴＦＡ（２５．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、その後、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物は濃いスラリーになった。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、９２．１９面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物であるタファミジス０．８３４ｇ（単離収率８２．９％）を淡紅色の固体として得た。
【0166】
（実施例３）
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＴＦＡ（６３．０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、その後、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物は濃いスラリーになった。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、９１．２９面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物であるタファミジス０．８１８ｇ（単離収率８１．３％）を淡紅色の固体として得た。
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＴＦＡ（６３．０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、その後、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物は濃いスラリーになった。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、９１．２９面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物であるタファミジス０．８１８ｇ（単離収率８１．３％）を淡紅色の固体として得た。
【0167】
（実施例４）
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＴＦＡ（６３．０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、その後、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物に、タファミジス（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加することによって種添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物はスラリーになり、これは、実施例１～３で得られたスラリーよりも容易に撹拌された。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、９２．３６面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物０．８３１ｇ（単離収率８２．７％）を淡紅色の固体として得た。
４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ８．００ｍＬ中に溶解させ、これに、ＴＦＡ（６３．０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、その後、ＭｅＯＨ２．００ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物に、タファミジス（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加することによって種添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物はスラリーになり、これは、実施例１～３で得られたスラリーよりも容易に撹拌された。２３時間の時点で、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、９２．３６面積％の所望の生成物が示された。反応混合物を放冷し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、所望の生成物０．８３１ｇ（単離収率８２．７％）を淡紅色の固体として得た。
【0168】
実施例１～３の反応を１時間、２時間、４時間、７時間および２３時間の時点で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とＵＶ検出を使用してモニタリングした。反応混合物２５ｍＬを試料採取し、ＤＭＳＯ、９７５ｍＬで希釈した。
【0169】
反応をモニタリングするために使用したＨＰＬＣクロマトグラフィー条件（方法Ａ）は以下の通りである：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８、１．８ｍｍ、３．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；移動相Ａ（ＭＰＡ）：水中０．０５％のＴＦＡ；移動相Ｂ（ＭＰＢ）：アセトニトリル；
勾配［時間（分）、（％ＭＰＡ／％ＭＰＢ）］：０（９５．０／５．０）；１（９５．０／５．０）；９（０／１００）；１１．５（０／１００）；１１．６（９５．０／５．０）；１２．０（９５．０／５．０）；
ＵＶ検出；注入量：１ｍＬ；データ取得時間：１２分、データ取得後２分を伴う。
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８、１．８ｍｍ、３．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；移動相Ａ（ＭＰＡ）：水中０．０５％のＴＦＡ；移動相Ｂ（ＭＰＢ）：アセトニトリル；
勾配［時間（分）、（％ＭＰＡ／％ＭＰＢ）］：０（９５．０／５．０）；１（９５．０／５．０）；９（０／１００）；１１．５（０／１００）；１１．６（９５．０／５．０）；１２．０（９５．０／５．０）；
ＵＶ検出；注入量：１ｍＬ；データ取得時間：１２分、データ取得後２分を伴う。
【0170】
クロマトグラフィーの結果から、ＴＦＡによって触媒される反応が、無触媒反応よりもはるかに速く進行し、基本的に４時間後に完了するが、一方、無触媒反応は２３時間の時点でも完了していないことが示される（以下の表１参照）。触媒反応にタファミジスを種添加することにより、種添加していない反応混合物よりも容易に撹拌される反応混合物スラリーがもたらされた。
【0171】
【表2】
【0172】
当該プロセスによって得られた材料を１Ｈ、１３Ｃ ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。得られた結果から、所望の生成物であるタファミジスが得られたことが示される。
【0173】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz,
2H), 7.97 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 167.07, 162.35, 150.42, 145.05, 135.58, 132.06, 129.47, 129.16,
126.89, 126.23, 120.36, 112.59.
2H), 7.97 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 167.07, 162.35, 150.42, 145.05, 135.58, 132.06, 129.47, 129.16,
126.89, 126.23, 120.36, 112.59.
【0174】
当該プロセスによって得られた生成物のＳＱ－ＬＣＭＳ分析をタファミジス遊離酸の標準試料と比較し、このプロセスの保持時間、観察された分子イオン（ｍ／ｚ３０８．１０（Ｍ＋Ｈ））および生成物の断片化はタファミジス遊離酸のものと一致した。
【0175】
（実施例５～２３）
種々の溶媒中での、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（ＡＨＢＡ）と１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（オルトエステル＝「ＯＥ」）の、触媒として０．２５ｅｑのＴＦＡの存在下での反応を以下の一般手順に従って評価した。
種々の溶媒中での、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（ＡＨＢＡ）と１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（オルトエステル＝「ＯＥ」）の、触媒として０．２５ｅｑのＴＦＡの存在下での反応を以下の一般手順に従って評価した。
【0176】
ＡＨＢＡ（０．１００ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を溶媒１．５０ｍＬとおよそ１時間にわたって混合し、これに、ＴＦＡ（１２．６μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。次いで、溶媒０．５０ｍＬ中、ＯＥ（０．１８ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＡＨＢＡ混合物に添加した。反応混合物を６０℃で加熱した。反応混合物を１時間、５時間および２１．５時間の時点で試料採取し、上記のＨＰＬＣ方法Ａを使用したＨＰＬＣによって分析し、所望の生成物であるタファミジスの面積％を決定した（以下の表２参照）。
【0177】
【表3】
【0178】
いくつかの溶媒中で反応が迅速に進行することが見いだされた。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ－ＢｕＯＨ、アセトニトリル、アセトン、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃおよび１，２－ＤＭＥ中では、反応は、基本的に、１時間未満で完了すると思われた。しかし、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ－ＢｕＯＨ、アセトンおよびＭＥＫ中での反応実行では不純物が観察された。反応における不純物は、ＥｔＯＨ、ＩＰＡまたはｎ－ＢｕＯＨが溶媒の場合には、それぞれ３，５－ジクロロ安息香酸の対応するエチル、イソプロピルまたはｎ－ブチルエステルであり得る。エーテル溶媒であるＴＨＦ、１，４－ジオキサンまたはＭＴＢＥ中では反応がよりゆっくりと進行するが、著しいレベルの不純物は観察されないことが見いだされた。より極性の小さい溶媒であるアニソール、クロロホルム、クロロベンゼン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびトルエン中では、反応ははるかにゆっくりと進行し、これらの反応のそれぞれにおいて、保持時間６．１分で著しい量の不純物が観察された。１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼンは水に不溶性であり、容易に加水分解する可能性があるので、水は理想的な溶媒ではない。
【0179】
（実施例２４～２８）
実施例２４～２８では、様々な量のオルトエステル、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼン（１．０、１．５、２．０、５．０または１０．０当量）の、タファミジスを形成するための反応に対する影響を評価した。
実施例２４～２８では、様々な量のオルトエステル、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼン（１．０、１．５、２．０、５．０または１０．０当量）の、タファミジスを形成するための反応に対する影響を評価した。
【0180】
一般手順
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、ＴＦＡ（０．００５０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸、ＡＨＢＡ（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼン（オルトエステル）を添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃で加熱した。反応混合物を１時間、２時間、５時間および２２時間４０分の時点で試料採取し、上記のＨＰＬＣ方法Ａを使用したＨＰＬＣによって分析し、所望の生成物であるタファミジスの面積％を決定した。全ての反応が迅速に進行し、１５分以内に沈殿物が形成された。反応の進行を、ＡＨＢＡピークの消失をモニタリングすることによって追跡した。使用したオルトエステルが多いほど反応が完了するまでが速かった。１．０ｅｑ．のオルトエステルを使用した実施例２４では完全な完了まで進まず、これは、少量のオルトエステルが反応中に加水分解されて３，５－ジクロロ安息香酸メチルエステルになったことによる可能性が高い。５．０および１０．０ｅｑ．のオルトエステルを使用した実施例２７および２８の反応混合物は紫色に変わった。所望の生成物であるタファミジスを濾過によって単離し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。実施例２７および２８から得られた単離された生成物はわずかに淡紅色であった。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、ＴＦＡ（０．００５０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸、ＡＨＢＡ（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼン（オルトエステル）を添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃で加熱した。反応混合物を１時間、２時間、５時間および２２時間４０分の時点で試料採取し、上記のＨＰＬＣ方法Ａを使用したＨＰＬＣによって分析し、所望の生成物であるタファミジスの面積％を決定した。全ての反応が迅速に進行し、１５分以内に沈殿物が形成された。反応の進行を、ＡＨＢＡピークの消失をモニタリングすることによって追跡した。使用したオルトエステルが多いほど反応が完了するまでが速かった。１．０ｅｑ．のオルトエステルを使用した実施例２４では完全な完了まで進まず、これは、少量のオルトエステルが反応中に加水分解されて３，５－ジクロロ安息香酸メチルエステルになったことによる可能性が高い。５．０および１０．０ｅｑ．のオルトエステルを使用した実施例２７および２８の反応混合物は紫色に変わった。所望の生成物であるタファミジスを濾過によって単離し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。実施例２７および２８から得られた単離された生成物はわずかに淡紅色であった。
【0181】
（実施例２４）
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は０．２６０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑであった。
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は０．２６０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑであった。
【0182】
（実施例２５）
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は０．３９０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑであった。
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は０．３９０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑであった。
【0183】
（実施例２６）
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は０．５２１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑであった。
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は０．５２１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑであった。
【0184】
（実施例２７）
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は１．３０ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑであった。
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は１．３０ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑであった。
【0185】
（実施例２８）
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は２．６０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑであった。
使用した１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの量は２．６０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑであった。
【0186】
実施例２４～２８の結果を以下の表３に提示する。
【0187】
【表4】
【0188】
（実施例２９～３３）
実施例２９～３３は、様々な量（ＡＨＢＡに対して５、１０、２５、５０および１００ｍｏｌ％）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の、ＡＨＢＡと１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの反応に対する影響を決定するために実施した。
実施例２９～３３は、様々な量（ＡＨＢＡに対して５、１０、２５、５０および１００ｍｏｌ％）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の、ＡＨＢＡと１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの反応に対する影響を決定するために実施した。
【0189】
一般手順：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、ＴＦＡ（１．２６３ｍＬ）のストック溶液を調製した。ＭｅＯＨをＡＨＢＡ（１．３１ｍｍｏｌ）０．２００ｇに添加し、その後、ＭｅＯＨ中ＴＦＡのストック溶液を添加して、総体積４．０ｍＬを得た。この溶液に、１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．２８６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、この温度で一晩保持した。反応混合物を０．５時間、１．０時間、２．０時間、５．０時間および２１．２５時間の時点で試料採取し、ＨＰＬＣ方法Ａによって分析し、所望の生成物であるタファミジスの面積％を決定した（以下の表４参照）。
【0190】
【表5】
【0191】
実施例２９～３３の反応は迅速に進行し、反応混合物が加温されている間沈殿物が形成され、最終的に、撹拌できないスラリーになった反応混合物を得た。実施例２９および３０の反応は、最初は実施例３１～３３よりも遅い速度で進行したが、基本的に完了まで進んだ。一方、実施例３１～３３の反応は、最初は実施例２９～３０よりも反応速度が速かったが、実施例３１～３３の全てで、２１．２５時間の時点で未反応のＡＨＢＡが存在した。
【0192】
（実施例３４～４６）
実施例３４～４６は、酸なし、１０ｍｏｌ％もしくは２５ｍｏｌ％の異なる酸（ＡＨＢＡに対して）または０．７５、１．００もしくは１．２５当量のトリエチルアミンのいずれかの、ＡＨＢＡと１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの反応に対する影響を決定するために実施した。
実施例３４～４６は、酸なし、１０ｍｏｌ％もしくは２５ｍｏｌ％の異なる酸（ＡＨＢＡに対して）または０．７５、１．００もしくは１．２５当量のトリエチルアミンのいずれかの、ＡＨＢＡと１，３－ジクロロ－５－（トリメトキシメチル）－ベンゼンの反応に対する影響を決定するために実施した。
【0193】
一般手順：ＡＨＢＡ１５０ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＭｅＯＨ２．５０ｍＬを添加した。これに、酸を添加しなかったか、１０ｍｏｌ％の酸、２５ｍｏｌ％の酸、または０．７５、１．０もしくは１．２５当量のＴＥＡ（実施例について以下を参照されたい）を添加した。これに、ＭｅＯＨ０．５０ｍＬ中、１，３－ジクロロ－５－トリメトキシメチルベンゼン（０．２４６ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。実施例３４～４３の反応は室温で撹拌し、実施例４４～４７の反応は室温で６時間撹拌し、次いで６０℃で一晩加熱した。反応混合物を１時間、６時間の時点で、表５に示されている通り試料採取し、ＨＰＬＣ方法Ａによって分析し、所望の生成物であるタファミジスの面積％を決定した（以下の表５参照）。実施例３４～３９および４２～４３からの反応混合物を２４．２５時間後に濾過し、固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて（６５℃、約５０ｍｂａｒ）、タファミジスを淡紅色の固体として得た（収率は表５に提示されている）。
【0194】
（実施例３４）
酸：ＴＦＡ０．００７５ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
酸：ＴＦＡ０．００７５ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
【0195】
（実施例３５）
酸：ＴＦＡ０．０１８８ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
酸：ＴＦＡ０．０１８８ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
【0196】
（実施例３６）
酸：水中ＨＣｌ（１２．２Ｍ）０．００８０ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
酸：水中ＨＣｌ（１２．２Ｍ）０．００８０ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
【0197】
（実施例３７）
酸：水中ＨＣｌ（１２．２Ｍ）０．０２０１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
酸：水中ＨＣｌ（１２．２Ｍ）０．０２０１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
【0198】
（実施例３８）
酸：ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．０Ｍ）０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
酸：ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．０Ｍ）０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
【0199】
（実施例３９）
酸：ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．０Ｍ）０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
酸：ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．０Ｍ）０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
【0200】
（実施例４０）
酸：ＡｃＯＨ０．００５６ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
酸：ＡｃＯＨ０．００５６ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
【0201】
（実施例４１）
酸：ＡｃＯＨ０．０１４０ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
酸：ＡｃＯＨ０．０１４０ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
【0202】
（実施例４２）
酸：ＭｓＯＨ０．００６４ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
酸：ＭｓＯＨ０．００６４ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％。
【0203】
（実施例４３）
酸：ＭｓＯＨ０．０１６１ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
酸：ＭｓＯＨ０．０１６１ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％。
【0204】
（実施例４４）
塩基：ＴＥＡ、０．１０２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ、７５ｍｏｌ％。
塩基：ＴＥＡ、０．１０２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ、７５ｍｏｌ％。
【0205】
（実施例４５）
塩基：ＴＥＡ、０．１３７ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％。
塩基：ＴＥＡ、０．１３７ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％。
【0206】
（実施例４６）
塩基：ＴＥＡ、０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１２５ｍｏｌ％。
塩基：ＴＥＡ、０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１２５ｍｏｌ％。
【0207】
（実施例４７）
酸も塩基も添加せず。
酸も塩基も添加せず。
【0208】
【表6】
【0209】
（実施例４８～５１）
【0210】
【化27】
【0211】
手順：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、ＴＦＡ（３１６．２５μＬ）の溶液およびＩＰＡ（５０ｍＬ）中、ＴＦＡ（３１６．２５μＬ）の溶液を調製した。実施例４８では、ＭｅＯＨ３．２０ｍＬをＡＨＢＡ（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に添加し、その後、上で調製したＭｅＯＨ中、ＴＦＡ０．８０ｍＬ溶液（０．０６５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。実施例４９では、ＭｅＯＨ中、ＴＦＡ４．０ｍＬ溶液（０．３２７ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％）をＡＨＢＡ（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に添加した。実施例５０では、ＩＰＡ３．２０ｍＬをＡＨＢＡ（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に添加し、その後、上で調製したＩＰ中、ＴＦＡ０．８０ｍＬ溶液（０．０６５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。実施例５１では、ＩＰＡ中、ＴＦＡ４．０ｍＬ溶液（０．３２７ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％）をＡＨＢＡ（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に添加した。実施例４８～５１の混合物のそれぞれに、環状オルトエステル、１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３９５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、１時間、２時間、４時間および１９．７５時間の時点で試料採取し、タファミジスの面積％をＨＰＬＣによって決定した（以下の表６参照）。実施例５１では、反応混合物を濾過し、固体をＩＰＡ（４ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（６５℃、約５０ｍｂａｒ）内で一晩乾燥させて、所望の生成物であるタファミジス（０．２９８ｇ、収率７４．１％）をわずかに淡紅色の固体として得た。この反応から得られた固体の１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣはタファミジスのものと一致した。
【0212】
【表7】
【0213】
ＩＰＡ中での反応はＭｅＯＨ中での反応よりも迅速に進行し、ＩＰＡ中での反応は１９．７５時間の時点で完了に近づいた。
【0214】
（実施例５２）
【0215】
【化28】
【0216】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（７９５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にした。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用したＩＰＡですすいだ（２×４ｍＬ）。得られた淡紅色の固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得た（６３７ｍｇ、２．０６８ｍｍｏｌ、収率７９％）。標準物質と比較した１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳを得、それが所望の生成物であるタファミジスと一致した。反応の完了をモニタリングするために使用したＬＣ－ＭＳにより、単離前のタファミジスのピーク面積７６．７％が示された。
【0217】
（実施例５３）
【0218】
【化29】
【0219】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－エチル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（８３２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にした。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用したＩＰＡですすいだ（２×４ｍＬ）。得られた淡紅色の固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得た（５６４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率６９．９％）。標準物質と比較した１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳは所望の生成物であるタファミジスと一致した。反応の完了をモニタリングするために使用したＬＣ－ＭＳにより、単離前のタファミジスのピーク面積６５．４％が示された。
【0220】
（実施例５４）
【0221】
【化30】
【0222】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（９７４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にした。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用したＩＰＡですすいだ（２×４ｍＬ）。得られた淡紅色の固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得た（５９１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。標準物質と比較した１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳは所望の生成物であるタファミジスと一致した。反応の完了をモニタリングするために使用したＬＣ－ＭＳにより、単離前のタファミジスのピーク面積６５．５％が示された。
【0223】
（実施例５５）
【0224】
【化31】
【0225】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および２－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－１，３－ジオキソラン（７３５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にした。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用したＩＰＡですすいだ（２×４ｍＬ）。得られた淡紅色の固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得た（７０１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率８６．７％）。標準物質と比較した１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳは所望の生成物であるタファミジスと一致した。反応の完了をモニタリングするために使用したＬＣ－ＭＳにより、単離前のタファミジスのピーク面積８８．９％が示された。
【0226】
（実施例５６）
【0227】
【化32】
【0228】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７，８－トリオキサビシクロ［３．２．１］オクタン（７６１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にした。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用したＩＰＡですすいだ（２×４ｍＬ）。得られた淡紅色の固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得た（６７９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率８４．０％）。標準物質と比較した１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳは所望の生成物であるタファミジスと一致した。反応の完了をモニタリングするために使用したＬＣ－ＭＳにより、単離前のタファミジスのピーク面積７８．５％が示された。
【0229】
（実施例５７）
【0230】
【化33】
【0231】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタン（８４２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にした。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用したＩＰＡですすいだ（２×４ｍＬ）。得られた固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、固体を得た（６９２ｍｇ）。この固体の１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳによる分析から、これが主に、主成分として上記の開環した３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタンであることが示され、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により、所望の生成物であるタファミジスが副成分として存在することが示された。おそらく、出発３－（３，５－ジクロロフェニル）－２，４，１０－トリオキサアダマンタンの環ひずみの結果、タファミジスの形成を導く反応に好都合であるこの材料の加水分解が生じる。
【0232】
（実施例５８）
【0233】
【化34】
【0234】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および１－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（２．８８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌する。混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にする。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用するＩＰＡですすぐ（２×４ｍＬ）。得られた固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得る。１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳをタファミジス標準試料と比較する。
【0235】
（実施例５９）
【0236】
【化35】
【0237】
２０℃のＩＰＡ８ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸（４０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（２．８８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その後、ＴＦＡ（３０μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８５℃まで加熱し、その温度で１２時間撹拌する。混合物を２０℃まで冷却し、２０℃で２時間にわたってバッチ式で粒状にする。得られた固体を濾過によって収集し、反応容器を洗浄するために使用するＩＰＡですすぐ（２×４ｍＬ）。得られた固体を真空下（５０ｍｂａｒ）、６０℃で１２時間乾燥させて、タファミジスを得る。１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳをタファミジス標準試料と比較する。
【図1】
【国際調査報告】