(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-22
(54)【発明の名称】Ｑ２０３の薬学的経口投与形態
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20230215BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230215BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230215BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230215BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230215BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230215BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230215BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20230215BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230215BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61K9/14
A61K47/36
A61K47/42
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/22
A61K47/18
A61K47/20
A61K47/34
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/02
A61P31/06
A61P31/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022537481
(86)(22)【出願日】2020-12-17
(85)【翻訳文提出日】2022-06-17
(86)【国際出願番号】 EP2020086772
(87)【国際公開番号】W WO2021122996
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】62/951,393
(32)【優先日】2019-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516031255
【氏名又は名称】キュリエント カンパニー， リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100118371
【弁理士】
【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ナム， キヤン
(72)【発明者】
【氏名】キム， ジェスン
(72)【発明者】
【氏名】ジュン， チュンウォン
(72)【発明者】
【氏名】リ， セヨン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076BB01
4C076CC31
4C076DD27
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41
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4C076DD51
4C076DD55
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4C076EE16
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4C076EE36
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4C076FF04
4C076FF05
4C076GG12
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA41
4C086MA52
4C086NA03
4C086NA12
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、特に、そのジトシレート形態の新たな薬学的投与形態に関する。さらに別の局面において、本発明は、細菌感染症、好ましくは結核またはブルーリ潰瘍の処置における使用のための本発明に従う薬学的経口投与形態に関する。なおさらなる局面において、本発明はまた、細菌感染症、好ましくは結核またはブルーリ潰瘍の処置方法であって、ここで上記薬学的投与形態は、それを必要とする患者に投与される方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートの薬学的経口投与形態であって、前記投与形態は、ａ）６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、少なくとも１種の薬学的に受容可能な顆粒内賦形剤、および可溶化剤を含む顆粒；
ｂ）前記顆粒を取り囲みかつ少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の滑沢剤および少なくとも１種の崩壊剤、ならびに必要に応じて充填剤を含むブレンド、
の混合物を含む、薬学的経口投与形態
【請求項2】
前記少なくとも１種の薬学的に受容可能な顆粒内賦形剤は、結合剤、充填剤および前記２つの組み合わせから選択される、請求項１に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項3】
前記顆粒ａ）は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、結合剤、充填剤、および可溶化剤からなる、請求項１および２のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項4】
前記顆粒ａ）は、滑沢剤を含まず、かつ崩壊剤も超崩壊剤も含まない、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項5】
前記顆粒ａ）中の前記結合剤は、架橋デンプンでも、微結晶性セルロースでも、架橋セルロースでも、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）でも、架橋アルギン酸でも、ダイズポリサッカリドでもケイ酸カルシウムでもない、請求項２～４のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項6】
前記顆粒ａ）中の前記結合剤は、アカシアガム、トラガカントガム、ゼラチン、スクロース、デンプン、および非架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくは非架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される、請求項２～５のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項7】
前記顆粒ａ）中の前記結合剤は、約０．１重量％～５重量％、好ましくは約０．２重量％～３．５重量％、より好ましくは約０．３重量％～３重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項６に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項8】
前記顆粒ａ）中の前記充填剤は、マンニトール、デキストロース、デキストリン、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトールから選択され、好ましくはマンニトールである、請求項２～７のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項9】
前記顆粒ａ）中の前記充填剤は、約１．５重量％～２５重量％、好ましくは約１．７５重量％～２２．５重量％、より好ましくは約１．９重量％～２０重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項８に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項10】
前記顆粒ａ）中の前記可溶化剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、グリシンなどのアミノ酸、ポリエチレングリコールから選択され、好ましくは Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）である、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項11】
前記顆粒ａ）中の前記可溶化剤は、約０．５重量％～８重量％、好ましくは約０．６重量％～７．５重量％、より好ましくは約０．６８重量％～６．８重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項１０に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項12】
前記顆粒は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、非架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である結合剤、マンニトールである充填剤、およびＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）である可溶化剤を含む、好ましくはそれらからなる、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項13】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの組み合わせから選択され、好ましくは崩壊剤品質をも有する結合剤であり、およびより好ましくは微結晶性セルロースである、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項14】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の結合剤は、約２５重量％～５０重量％、好ましくは約２８重量％～４５重量％、より好ましくは約３０重量％～４３重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項１３に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項15】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ６０００、ステアリルステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびこれらの組み合わせから選択され、好ましくは前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項16】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の滑沢剤は、約１重量％～５重量％、好ましくは約０．５重量％～４重量％、より好ましくは約０．７５重量％～３．５重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在し、ここで前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の滑沢剤が、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである場合、前記コロイド状二酸化ケイ素は、約０．５重量％～３．５重量％、好ましくは約１重量％～２．５重量％、より好ましくは約２重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在し、ここでこのような組み合わせにおいて、前記ステアリン酸マグネシウムは、約０．１重量％～２重量％、好ましくは約０．５重量％～１．５重量％、より好ましくは約０．８重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項１５に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項17】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の崩壊剤は、架橋デンプン、グリコール酸デンプン、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶性セルロース、架橋セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋アルギン酸、クロスカルメロース、例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスカルメロースカルシウム、ダイズポリサッカリド、およびケイ酸カルシウムから選択される、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項18】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド（ｂ）中の前記少なくとも１種の崩壊剤は、約５重量％～１２重量％、好ましくは約７．５重量％～１０重量％、より好ましくは約８重量％～８．５重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項１７に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項19】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンドは、充填剤を含み、前記充填剤は、好ましくは、前記顆粒中に含まれる充填剤と同じ充填剤である、請求項２～１８のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項20】
前記顆粒を取り囲む前記ブレンド中の前記充填剤は、約２５重量％～５０重量％、好ましくは約２７．５重量％～４５重量％、より好ましくは約３１重量％～４３重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、請求項１９に記載の薬学的経口投与形態。
【請求項21】
前記６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートは、約１重量％～３５重量％、好ましくは約２重量％～３０重量％、より好ましくは約２．７重量％～２７．５重量％の量で前記薬学的投与形態中に存在する、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項22】
ａ）前記投与形態の約２３～３０重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、前記投与形態の約１５～２５重量％の量のマンニトール、前記投与形態の約１～５重量％の量のポリビニルピロリドン、前記投与形態の約５～８重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびにｂ）前記顆粒を取り囲みかつ前記投与形態の約３０～３４重量％の量の微結晶性セルロース、前記投与形態の約１～３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、前記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および前記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド；または
ｃ）前記投与形態の約１２～１５重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、前記投与形態の約８～１２重量％の量のマンニトール、前記投与形態の１～２重量％の量のポリビニルピロリドン、前記投与形態の約２～５重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート （ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｄ）前記顆粒を取り囲みかつ前記投与形態の約３０～３３重量％の量の微結晶性セルロース、前記投与形態の約３０～３３重量％の量のマンニトール、前記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および前記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド；または
ｅ）前記投与形態の約１～５重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、前記投与形態の約１～３重量％の量のマンニトール、前記投与形態の約０．１～０．５重量％の量のポリビニルピロリドン、前記投与形態の約０．５～０．８重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｆ）前記顆粒を取り囲みかつ前記投与形態の約４０～４５重量％の量の微結晶性セルロース、前記投与形態の約４０～４５重量％の量のマンニトール、前記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および前記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド、
の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれかに記載の薬学的経口投与形態を調製するための方法であって、ここで前記方法は、ｉ）６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートおよび請求項１～２２のいずれかに記載されるとおりの顆粒ａ）の構成要素を、適切な造粒プロセスによって造粒する工程であって；
前記適切な造粒プロセスは、好ましくは、流動層造粒、高剪断造粒、流動層乾燥、流動化噴霧乾燥、シングルポット造粒、水蒸気造粒、熱接着式造粒、空気圧乾式造粒、水分活性化乾式造粒、溶融造粒、凍結造粒、および発泡造粒から選択される、工程；
ｉｉ）前記工程ｉにおいて得られた顆粒と、請求項１～２２のいずれかに規定されるとおりのブレンドの構成要素とをブレンドする工程；
ｉｉｉ）前記工程ｉｉ）において得られた混合物を、薬学的投与形態、好ましくは錠剤へと圧縮する工程；ならびに必要に応じて
ｉｖ）前記工程ｉｉｉ）において得られた投与形態をコーティングする工程、
を包含する、方法。
【請求項24】
請求項２３に記載の方法によって得られ得る薬学的経口投与形態。
【請求項25】
細菌感染症、好ましくは結核またはブルーリ潰瘍の処置における使用のための、請求項１～２２または２４のいずれかに記載の薬学的経口投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの、特に、そのジトシレート形態の新たな薬学的投与形態に関する。
【背景技術】
【0002】
疾患としての結核は、毎年数百万人もの死亡を生じ続けている。化学療法の不適切な使用によって、増大しつつある薬物耐性症例数がもたらされてきた。この状況は、全ての現在公知の薬物に対する極めて抵抗性の株の出現に伴って悪化しているようである。現在の化学療法は、一般的な情報経路および重要なプロセス（例えばＲＮＡ重合およびタンパク質合成阻害）を中和するか、またはマイコバクテリア特異的細胞エンベロープ（ｃｅｌｌ ｅｎｖｅｌｏｐ）合成に干渉するかのいずれかによって、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを直接標的化する化合物からなる。最も広く使用される専用の抗結核薬であるイソニアジド、エチオナミド、およびピリアジンアミド（ｐｙｒｉａｚｉｎ ａｍｉｄｅ）は、先ず活性化を要求するプロドラッグである。それらは、数ヶ月のクールで患者に投与される。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの多剤耐性株に感染した患者は、長期間にわたって併用療法を受けねばならないこともある。
ＷＯ ２０１１／１１３６０６は、化学的には６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドである化合物「Ｑ２０３」を含め、種々の抗結核化合物および細菌感染症の処置におけるそれらの使用を記載する。Ｐｅｔｈｅらによる刊行物（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９， １１５７－１１６０ （２０１３）では、この化合物は、細菌のエネルギー代謝に干渉する（ＡＴＰの合成に必要とされる電子伝達系の必須構成要素であるシトクロムｂｃ１活性を阻害する）ことによって、結核に対して活性であると報告されている。
ＷＯ ２０１１／１１３６０６は、化学的には６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドである化合物「Ｑ２０３」を含め、種々の抗結核化合物および細菌感染症の処置におけるそれらの使用を記載する。Ｐｅｔｈｅらによる刊行物（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９， １１５７－１１６０ （２０１３）では、この化合物は、細菌のエネルギー代謝に干渉する（ＡＴＰの合成に必要とされる電子伝達系の必須構成要素であるシトクロムｂｃ１活性を阻害する）ことによって、結核に対して活性であると報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０１１／１１３６０６号
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｐｅｔｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１３）１９、１１５７～１１６０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
上記化合物は、結核および関連感染症の将来的な治療に対する有望性を示すが、その投与は、水性溶液中でのそのむしろ低い溶解度によって妨げられている。このことは、この化合物の適切な薬学的投与形態の製造を困難にもしている。これを適切な経口投与形態へと製剤化しようとする種々の試みは、成功してこなかった。
よって、経口消費に適切でありかつ上記薬物が摂取によって投与されることを可能にする薬学的投与形態を考案しかつ提供することは、当該分野で必要である。
よって、経口消費に適切でありかつ上記薬物が摂取によって投与されることを可能にする薬学的投与形態を考案しかつ提供することは、当該分野で必要である。
【0006】
本発明は、これらおよび関連するニーズに対処する。
【0007】
第１の局面において、本発明は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートの薬学的経口投与形態に関し、上記投与形態は、
ａ）６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、少なくとも１種の薬学的に受容可能な顆粒内賦形剤、および可溶化剤を含む顆粒；
ｂ）上記顆粒を取り囲みかつ少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の滑沢剤および少なくとも１種の崩壊剤、および必要に応じて充填剤を含むブレンド、
の混合物を含む。
１つの実施形態において、上記少なくとも１種の薬学的に受容可能な顆粒内賦形剤は、結合剤、充填剤および上記２つの組み合わせから選択される。
ａ）６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、少なくとも１種の薬学的に受容可能な顆粒内賦形剤、および可溶化剤を含む顆粒；
ｂ）上記顆粒を取り囲みかつ少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の滑沢剤および少なくとも１種の崩壊剤、および必要に応じて充填剤を含むブレンド、
の混合物を含む。
１つの実施形態において、上記少なくとも１種の薬学的に受容可能な顆粒内賦形剤は、結合剤、充填剤および上記２つの組み合わせから選択される。
【0008】
１つの実施形態において、上記顆粒（ａ）は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、結合剤、充填剤、および可溶化剤からなる。
【0009】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）は、滑沢剤を含まず、かつ崩壊剤も超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）も含まない。
【0010】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記結合剤は、架橋デンプンでも、微結晶性セルロースでも、架橋セルロースでも、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）でも、架橋アルギン酸でも、ダイズポリサッカリドでもケイ酸カルシウムでもない。
【0011】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記結合剤は、アカシアガム、トラガカントガム、ゼラチン、スクロース、デンプン、および非架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択され、好ましくは非架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される。
【0012】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記結合剤は、約０．１重量％～５重量％、好ましくは約０．２重量％～３．５重量％、より好ましくは約０．３重量％～３重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記充填剤は、マンニトール、デキストロース、デキストリン、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトールから選択され、好ましくはマンニトールである。
【0013】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記充填剤は、約１．５重量％～２５重量％、好ましくは約１．７５重量％～２２．５重量％、より好ましくは約１．９重量％～２０重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0014】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記可溶化剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ｃｅｔｙｌ ｔｒｉａｍｅｔｈｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（ＣＴＡＢ）、アミノ酸（例えば、グリシン）、ポリエチレングリコールから選択され、好ましくは Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）である。
【0015】
１つの実施形態において、上記顆粒ａ）中の上記可溶化剤は、約０．５重量％～８重量％、好ましくは約０．６重量％～７．５重量％、より好ましくは約０．６８重量％～６．８重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0016】
上記顆粒は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、非架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である結合剤、マンニトールである充填剤、およびＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）である可溶化剤を含むか、好ましくはそれらからなる前述の請求項のうちのいずれかに従う薬学的経口投与形態。
【0017】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースおよびこれらの組み合わせから選択され、好ましくは崩壊剤品質をも有する結合剤であり、より好ましくは、微結晶性セルロースである。
【0018】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の結合剤は、約２５重量％～５０重量％、好ましくは約２８重量％～４５重量％、より好ましくは約３０重量％～４３重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0019】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ６０００、ステアリルステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびこれらの組み合わせから選択され、ここで好ましくは、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである。
【0020】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の滑沢剤は、約１重量％～５重量％、好ましくは約０．５重量％～４重量％、より好ましくは約０．７５重量％～３．５重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在し、ここで上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の滑沢剤が、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである場合、上記コロイド状二酸化ケイ素は、約０．５重量％～３．５重量％、好ましくは約１重量％～２．５重量％、より好ましくは約２重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在し、そしてこのような組み合わせにおいて、上記ステアリン酸マグネシウムは、約０．１重量％～２重量％、好ましくは約０．５重量％～１．５重量％、より好ましくは約０．８重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0021】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の崩壊剤は、架橋デンプン、グリコール酸デンプン（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム）、微結晶性セルロース、架橋セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋アルギン酸、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスカルメロースカルシウム）、ダイズポリサッカリド、およびケイ酸カルシウムから選択される。
【0022】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド（ｂ）中の上記少なくとも１種の崩壊剤は、約５重量％～１２重量％、好ましくは約７．５重量％～１０重量％、より好ましくは約８重量％～８．５重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0023】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンドは、好ましくは、上記顆粒中に含まれる充填剤と同じ充填剤である充填剤を含む。
【0024】
１つの実施形態において、上記顆粒を取り囲む上記ブレンド中の上記充填剤は、約２５重量％～５０重量％、好ましくは約２７．５重量％～４５重量％、より好ましくは約３１重量％～４３重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0025】
１つの実施形態において、上記６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートは、約１重量％～３５重量％、好ましくは約２重量％～３０重量％、より好ましくは約２．７重量％～２７．５重量％の量で上記薬学的投与形態中に存在する。
【0026】
１つの実施形態において、上記薬学的経口投与形態は、
ａ）上記投与形態の約２３～３０重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、上記投与形態の約１５～２５重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約１～５重量％の量のポリビニルピロリドン、上記投与形態の約５～８重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｂ）上記顆粒を取り囲みかつ上記投与形態の約３０～３４重量％の量の微結晶性セルロース、上記投与形態の約１～３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、上記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および上記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド；または
ｃ）上記投与形態の約１２～１５重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、上記投与形態の約８～１２重量％の量のマンニトール、上記投与形態の１～２重量％の量のポリビニルピロリドン、上記投与形態の約２～５重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｄ）上記顆粒を取り囲みかつ上記投与形態の約３０～３３重量％の量の微結晶性セルロース、上記投与形態の約３０～３３重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および上記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド；または
ｅ）上記投与形態の約１～５重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、上記投与形態の約１～３重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約０．１～０．５重量％の量のポリビニルピロリドン、上記投与形態の約０．５～０．８重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｆ）上記顆粒を取り囲みかつ上記投与形態の約４０～４５重量％の量の微結晶性セルロース、上記投与形態の約４０～４５重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および上記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド、
の混合物を含む。
ａ）上記投与形態の約２３～３０重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、上記投与形態の約１５～２５重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約１～５重量％の量のポリビニルピロリドン、上記投与形態の約５～８重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｂ）上記顆粒を取り囲みかつ上記投与形態の約３０～３４重量％の量の微結晶性セルロース、上記投与形態の約１～３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、上記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および上記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド；または
ｃ）上記投与形態の約１２～１５重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、上記投与形態の約８～１２重量％の量のマンニトール、上記投与形態の１～２重量％の量のポリビニルピロリドン、上記投与形態の約２～５重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｄ）上記顆粒を取り囲みかつ上記投与形態の約３０～３３重量％の量の微結晶性セルロース、上記投与形態の約３０～３３重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および上記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド；または
ｅ）上記投与形態の約１～５重量％の量の６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート、上記投与形態の約１～３重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約０．１～０．５重量％の量のポリビニルピロリドン、上記投与形態の約０．５～０．８重量％の量のＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）を含む顆粒；ならびに
ｆ）上記顆粒を取り囲みかつ上記投与形態の約４０～４５重量％の量の微結晶性セルロース、上記投与形態の約４０～４５重量％の量のマンニトール、上記投与形態の約０．５～１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、および上記投与形態の約７～１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、ブレンド、
の混合物を含む。
【0027】
さらなる局面において、本発明は、上記で定義されるとおりの薬学的経口投与形態を調製するための方法であって、ここで上記方法は、
ｉ）６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートおよび上記顆粒ａ）の構成要素（上記で定義されるとおり）を、適切な造粒プロセスによって造粒する工程であって；上記適切な造粒プロセスは、好ましくは、流動層造粒、高剪断造粒、流動層乾燥、流動化噴霧乾燥（fluidized spray drying）、シングルポット造粒（single pot granulation）、水蒸気造粒（ｓｔｅａｍ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、熱接着式造粒（ｔｈｅｒｍａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、空気圧乾式造粒（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、水分活性化乾式造粒（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、溶融造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、凍結造粒（ｆｒｅｅｚｅ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、および発泡造粒（ｆｏａｍ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）から選択される、工程；
ｉｉ）工程ｉにおいて得られた顆粒と、上記ブレンドの構成要素（上記で定義されるとおり）とをブレンドする工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉにおいて得られた混合物を、薬学的投与形態、好ましくは錠剤へと圧縮する工程；ならびに必要に応じて
ｉｖ）工程ｉｉｉ）において得られた投与形態をコーティングする工程、
を包含する方法に関する。
ｉ）６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレートおよび上記顆粒ａ）の構成要素（上記で定義されるとおり）を、適切な造粒プロセスによって造粒する工程であって；上記適切な造粒プロセスは、好ましくは、流動層造粒、高剪断造粒、流動層乾燥、流動化噴霧乾燥（fluidized spray drying）、シングルポット造粒（single pot granulation）、水蒸気造粒（ｓｔｅａｍ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、熱接着式造粒（ｔｈｅｒｍａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、空気圧乾式造粒（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、水分活性化乾式造粒（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、溶融造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、凍結造粒（ｆｒｅｅｚｅ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、および発泡造粒（ｆｏａｍ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）から選択される、工程；
ｉｉ）工程ｉにおいて得られた顆粒と、上記ブレンドの構成要素（上記で定義されるとおり）とをブレンドする工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉにおいて得られた混合物を、薬学的投与形態、好ましくは錠剤へと圧縮する工程；ならびに必要に応じて
ｉｖ）工程ｉｉｉ）において得られた投与形態をコーティングする工程、
を包含する方法に関する。
【0028】
なおさらなる局面において、本発明は、上記で定義されるとおりの方法によって得られ得る薬学的経口投与形態に関する。
【0029】
さらに別の局面において、本発明は、細菌感染症、好ましくは結核またはブルーリ潰瘍の処置における使用のための本発明に従う薬学的経口投与形態に関する。
【0030】
なおさらなる局面において、本発明はまた、細菌感染症、好ましくは結核またはブルーリ潰瘍の処置方法であって、ここで上記薬学的投与形態は、それを必要とする患者に投与される方法に関する。
【0031】
本発明者らは驚くべきことに、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－（４－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドジトシレート（Ｑ２０３）を薬学的経口投与形態へと製剤化することが可能であるということを見出した。この投与形態は、投与量の高い均質性を提供する堅固な製造プロセスによって生成され得る。さらに、本発明の実施形態に従う薬学的投与形態は、水性溶液中で高度に再現性のある崩壊および／または溶解を達成するように設計され得る。
【0032】
本発明はここで、以下の図面を参照することによってさらに記載される。以下の図面は、図示するために示されるのであって、本発明を限定するために示されるのではない。より具体的には、以下のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
本発明はここで、以下の実施例を参照することによってさらに記載される。以下の実施例は、例証するために示されるのであって、本発明を限定するために示されるのではない。
【実施例】
【0035】
実施例
活性成分としてＱ２０３を含む例示的製剤を、製造した。種々の強度のサンプルの製造可能性を確認するために、低、中、および高濃度のＱ２０３錠剤を生成し、以下の一般的手順のとおりに調製した：造粒、ブレンド、圧縮およびコーティング。
実施例１
製剤の組成
活性成分としてＱ２０３を含む例示的製剤を、製造した。種々の強度のサンプルの製造可能性を確認するために、低、中、および高濃度のＱ２０３錠剤を生成し、以下の一般的手順のとおりに調製した：造粒、ブレンド、圧縮およびコーティング。
実施例１
製剤の組成
【表1】
【0036】
製剤調製のプロセス
１． Ｑ２０３、Ｍｉｎｎｔｏｌ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩にかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例２
製剤の組成
１． Ｑ２０３、Ｍｉｎｎｔｏｌ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩にかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例２
製剤の組成
【表2】
【0037】
製剤調製のプロセス
１． Ｑ２０３、Ｍｉｎｎｔｏｌ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩いにかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例３
製剤の組成
１． Ｑ２０３、Ｍｉｎｎｔｏｌ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩いにかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例３
製剤の組成
【表3】
【0038】
製剤調製のプロセス
１． Ｑ２０３、ＭｉｎｎｔｏｌおよびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩いにかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例４
製剤の組成
１． Ｑ２０３、ＭｉｎｎｔｏｌおよびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩いにかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例４
製剤の組成
【表4】
【0039】
製剤調製のプロセス
１． Ｑ２０３、Ｍｉｎｎｔｏｌ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩いにかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例５
Ｑ２０３溶解プロフィールの比較
１． Ｑ２０３、Ｍｉｎｎｔｏｌ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびＰＶＰ Ｋ２９／３２を篩いにかける。
２． ＃１の粉末を造粒機に添加し、混合する。
３． ビタミンＥ－ＴＰＧＳを水の中に添加する。
４． 混合し、乾燥させる。
５． 排出し、顆粒を篩いにかける。
６． ブレンダーに顆粒、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを装填する。
７． １５分間より長くブレンドする。
８． 排出し、錠剤を圧縮する。
実施例５
Ｑ２０３溶解プロフィールの比較
【0040】
７５ｒｐｍにおいて９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を利用する薬物放出試験を、３７℃±０．５℃でのインビトロ放出を研究するために使用した。即時放出固体経口投与形態の溶解試験についでのガイドラインにおいて、ゆっくりと溶解するかまたは水溶性が乏しい薬物であるＢＣＳクラス２製品に関して、８５％溶解を確実にするために、製品の品質を特徴づけることを推奨した。実施例２、３および４に従って製造したＱ２０３錠剤は、迅速に溶解することを示し；１５分での完全な溶解（＞９０％）は、３種すべてのバッチに関して観察される。よってそれら製剤は、適切な製剤であり、高度に再現性のある崩壊および／または溶解を達成する。結果を以下の表および図１に示す（溶解＞１００％は、このような溶解が溶解試験において使用されるそれぞれのコントロール製剤の溶解より高いことを意味することが注記されるべきである）。
【表5】
【図1】
【国際調査報告】