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特表2023-507561抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を含有する安定化製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-24
(54)【発明の名称】抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を含有する安定化製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230216BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230216BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230216BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230216BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230216BHJP
C07K 16/46 20060101ALN20230216BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20230216BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D ZNA
A61K39/395 N
A61K39/395 E
A61K39/395 T
A61P35/00
A61K9/08
A61K47/22
A61K47/26
C07K16/46
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022535058
(86)(22)【出願日】2020-12-09
(85)【翻訳文提出日】2022-06-22
(86)【国際出願番号】 US2020064025
(87)【国際公開番号】W WO2021119135
(87)【国際公開日】2021-06-17
(31)【優先権主張番号】62/946,207
(32)【優先日】2019-12-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ユアン・チェン
(72)【発明者】
【氏名】シャオリン・タン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB11
4C076CC27
4C076DD09F
4C076DD60Z
4C076DD67Q
4C076EE23F
4C076FF15
4C076FF16
4C076FF63
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE07
4C085GG01
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
4H045GA45
(57)【要約】
本発明は、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト二重特異性抗体を含む安定な液体医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、製剤は、二重特異性抗体に加えて、緩衝液、界面活性剤、および糖を含有する。本発明の医薬製剤は、ストレスおよび保存時に実質的な程度の抗体安定性を示す。
【選択図】
【選択図】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
安定な液体医薬製剤であって、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体であって、前記第１の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２およびＡ１－ＨＣＤＲ３）と、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含み、前記第２の抗原－結合ドメインが、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２およびＡ２－ＨＣＤＲ３）と、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２およびＡ１－ＨＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号７、８および９のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２およびＡ２－ＨＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１０、１１および１２の配列のアミノ酸を含み、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を含む、二重特異性抗体と、
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝液と、
（ｃ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、
（ｄ）糖を含む安定剤と、
を含み、前記製剤が、５．８±０．３のｐＨを有する、医薬製剤。
【請求項2】
抗体濃度が、１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記抗体濃度が、２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記抗体濃度が、２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記抗体濃度が、８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記抗体濃度が、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項7】
前記抗体濃度が、１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項8】
前記抗体濃度が、約２ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項9】
ヒスチジン緩衝液濃度が、５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
前記ヒスチジン緩衝液濃度が、１０ｍＭ±１ｍＭである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記ヒスチジン緩衝液が、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記ヒスチジン緩衝液が、０．５７±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、１．３３±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項13】
ポリソルベート濃度が、０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項14】
前記ポリソルベート濃度が、０．１％±０．０５％ｗ／ｖである、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項15】
前記ポリソルベート濃度が、０．１％±０．０１％ｗ／ｖである、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項16】
前記ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項17】
前記糖が、スクロースである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項18】
スクロース濃度が、５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖである、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項19】
前記スクロース濃度が、８％±０．５％～１２％±０．５％ｗ／ｖである、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項20】
前記スクロース濃度が、１０％±１％ｗ／ｖである、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項21】
（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項22】
（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項23】
（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
（ｄ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項24】
（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項25】
（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項26】
（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
（ｄ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項27】
（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項28】
（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項29】
（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
（ｄ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項30】
（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項31】
（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項32】
（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
（ｄ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項33】
（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項34】
（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項35】
（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
（ｄ）０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートと、
（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、
ｐＨ５．８±０．３で含む、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項36】
前記ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、請求項２１～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項37】
前記抗体の少なくとも９０％が、サイズ排除－超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項38】
前記抗体の少なくとも９３％が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項39】
前記抗体の少なくとも９５％が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項40】
前記抗体の少なくとも９５％が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項41】
前記抗体の少なくとも９７％が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項42】
前記抗体の少なくとも９５％が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項43】
前記抗体の少なくとも９８％が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項44】
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後に６％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含有する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項45】
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後に５．６％以下のＨＭＷ種を含有する、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項46】
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に２％以下のＨＭＷ種を含有する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項47】
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含有する、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項48】
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で３か月の保存後に１．５％以下のＨＭＷ種を含有する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項49】
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で９か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含有する、請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項50】
前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項51】
前記第１の抗原結合ドメインが、前記配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲと、前記配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、前記配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲと、前記配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項52】
前記第１の抗原結合ドメインが、前記配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＨＣＶＲと、前記配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、前記配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＨＣＶＲと、前記配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項５１に記載の医薬製剤。
【請求項53】
前記第１の抗原結合ドメインが、前記配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、前記配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、前記配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、前記配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項54】
前記抗体が、前記第１の抗原結合ドメインおよび前記第２の抗原結合ドメインの各々の前記ＨＣＶＲにそれぞれ付着したヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む、請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項55】
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ１のものである、請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項56】
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ４のものである、請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項57】
前記第１の抗原結合ドメインの前記ＨＣＶＲに付着した前記重鎖定常領域または前記第２の抗原結合ドメインの前記ＨＣＶＲに付着した前記重鎖定常領域が、両方ではないが、修飾なしで同じアイソタイプの重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させるアミノ酸修飾を含む、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項58】
前記修飾が、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖におけるＨ４３５Ｒ置換（ＥＵ番号付け）を含む、請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項59】
前記修飾が、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖におけるＨ４３５Ｒ置換およびＹ４３６Ｆ置換（ＥＵ番号付け）を含む、請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項60】
前記抗体が、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項61】
前記抗体が、前記配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、前記配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域とを含む、請求項６０に記載の医薬製剤。
【請求項62】
前記抗体が、前記配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、前記配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域とを含む、請求項６０に記載の医薬製剤。
【請求項63】
前記抗体が、前記第１の抗原結合ドメインの前記ＨＣＶＲを含む第１の重鎖と、前記第２の抗原結合ドメインの前記ＨＣＶＲを含む第２の重鎖とを含み、前記第１の重鎖が、配列番号１のアミノ酸配列の残基１～４５２を含み、前記第２の重鎖が、配列番号２のアミノ酸配列の残基１～４４８を含む、請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項64】
前記抗体が、前記第１および第２の抗原結合ドメインの前記ＬＣＶＲを含む共通軽鎖を含み、前記共通軽鎖が、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項６３に記載の医薬製剤。
【請求項65】
医薬製剤であって、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、
（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースと、を含む、医薬製剤。
【請求項66】
ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースからなる、請求項６５に記載の医薬製剤。
【請求項67】
ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる、請求項６５に記載の医薬製剤。
【請求項68】
医薬製剤であって、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、
（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースと、を含む、医薬製剤。
【請求項69】
ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースからなる、請求項６８に記載の医薬製剤。
【請求項70】
ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる、請求項６８に記載の医薬製剤。
【請求項71】
医薬製剤であって、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、
（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースと、を含む、医薬製剤。
【請求項72】
ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースからなる、請求項７１記載の医薬製剤。
【請求項73】
ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる、請求項７１に記載の医薬製剤。
【請求項74】
前記抗体が、前記第１の抗原結合ドメインおよび前記第２の抗原結合ドメインの各々のＨＣＶＲにそれぞれ付着したヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む、請求項６５～７３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項75】
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ１のものである、請求項７４に記載の医薬製剤。
【請求項76】
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ４のものである、請求項７４に記載の医薬製剤。
【請求項77】
前記第１の抗原結合ドメインの前記ＨＣＶＲに付着した前記重鎖定常領域または前記第２の抗原結合ドメインの前記ＨＣＶＲに付着した前記重鎖定常領域が、両方ではないが、修飾なしで同じアイソタイプの重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させるアミノ酸修飾を含む、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項78】
前記修飾が、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖におけるＨ４３５Ｒ置換（ＥＵ番号付け）を含む、請求項７７に記載の医薬製剤。
【請求項79】
前記修飾が、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖におけるＨ４３５Ｒ置換およびＹ４３６Ｆ置換（ＥＵ番号付け）を含む、請求項７７に記載の医薬製剤。
【請求項80】
前記抗体が、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項81】
前記抗体が、前記配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、前記配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域とを含む、請求項８０に記載の医薬製剤。
【請求項82】
前記抗体が、前記配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、前記配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域とを含む、請求項８０に記載の医薬製剤。
【請求項83】
前記抗体が、前記第１の抗原結合ドメインのＨＣＶＲを含む第１の重鎖と、前記第２の抗原結合ドメインのＨＣＶＲを含む第２の重鎖とを含み、前記第１の重鎖が、配列番号１のアミノ酸配列の残基１～４５２を含み、前記第２の重鎖が、配列番号２のアミノ酸配列の残基１～４４８を含む、請求項６５～７３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項84】
前記抗体が、前記第１および第２の抗原結合ドメインの前記ＬＣＶＲを含む共通軽鎖を含み、前記共通軽鎖が、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項８３に記載の医薬製剤。
【請求項85】
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、（ａ）前記抗体の少なくとも９０％が、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｂ）前記抗体の少なくとも９３％が、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｃ）前記抗体の少なくとも９５％が、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｄ）前記抗体の少なくとも９５％が、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｅ）前記抗体の少なくとも９７％が、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｆ）前記抗体の少なくとも９５％が、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｇ）前記抗体の少なくとも９８％が、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有し、（ｈ）前記製剤が、４５℃で１か月の保存後に６％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含み、（ｉ）前記製剤が、４５℃で１か月の保存後に５．６％以下のＨＭＷ種を含み、（ｊ）前記製剤が、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に２％以下のＨＭＷ種を含み、（ｋ）前記製剤が、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含み、（ｌ）前記製剤が、５℃で３か月の保存し後に１．５％以下のＨＭＷ種を含み、ならびに／または（ｍ）前記製剤が、５℃で９か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含む、請求項６５～８４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項86】
医薬組成物であって、前記組成物が請求項１～８５のいずれか一項に記載の医薬製剤を含み、前記組成物が容器内に含まれている、医薬組成物。
【請求項87】
前記容器が、バイアルである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項88】
前記バイアルが２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌまたは２０ｍｌのタイプ１透明ガラスバイアルである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項89】
前記容器が、シリンジである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項90】
前記シリンジが、低タングステンガラスである、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項91】
前記容器が、事前充填されたシリンジである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項92】
自動注射器に含まれる、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項93】
前記容器がガスを含むヘッドスペースを含み、前記ガスが５体積％未満の酸素を含む、請求項８７～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項94】
前記ガスが、１体積％未満の酸素、または０．１体積％以下の酸素を含む、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項95】
（ｉ）請求項１～８５のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む組成物を含む容器と、前記組成物の使用説明書とを含む、キット。
【請求項96】
前記容器が、ガラスバイアルである、請求項９５に記載のキット。
【請求項97】
前記容器が、事前充填されたシリンジである、請求項９５に記載のキット。
【請求項98】
前記容器が、自動注射器である、請求項９５に記載のキット。
【請求項99】
前記説明書が、前記組成物の皮下投与を記載する、請求項９５に記載のキット。
【請求項100】
前記説明書が、前記組成物の静脈内投与を記載する、請求項９５に記載のキット。
【請求項101】
前記容器がガスを含むヘッドスペースを含み、前記ガスが５体積％未満の酸素を含む、請求項９５～１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項102】
前記ガスが、１体積％未満の酸素、または０．１体積％以下の酸素を含む、請求項１０１に記載のキット。
【請求項103】
請求項１～８５のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む単位剤形であって、前記抗体が、０．１ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する、単位剤形。
【請求項104】
前記抗体が、２～２．５ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項105】
前記抗体が、１０～１１ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項106】
前記抗体が、２０～２５ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項107】
前記抗体が、８０～９０ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項108】
前記抗体が、１００～１２５ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項109】
前記抗体が、１６０～１８０ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項110】
前記抗体が、１９０～２１０ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項111】
前記抗体が、３２０～３６０ｍｇの量で存在する、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項112】
ガラスバイアルである、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項113】
事前充填されたシリンジである、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項114】
自動注射器である、請求項１０３に記載の単位剤形。
【請求項115】
前記ガラスバイアルがガスを含むヘッドスペースを含み、前記ガスが５体積％未満の酸素を含む、請求項１１２に記載の単位剤形。
【請求項116】
前記ガスが、１体積％未満の酸素、または０．１体積％以下の酸素を含む、請求項１１５に記載の単位剤形。
【請求項117】
医薬組成物を含む容器であって、前記組成物が、請求項１～８５のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、容器。
【請求項118】
シリンジである、請求項１１７に記載の容器。
【請求項119】
事前充填されたシリンジである、請求項１１７に記載の容器。
【請求項120】
自動注射器である、請求項１１７に記載の容器。
【請求項121】
ガラスバイアルである、請求項１１７に記載の容器。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表の参照
本出願は、２０２０年１１月２０日に作成され、２５，３６８バイトを含むファイル１０６６４ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ．ｔｘｔとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照によって組み込む。
本出願は、２０２０年１１月２０日に作成され、２５，３６８バイトを含むファイル１０６６４ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ．ｔｘｔとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照によって組み込む。
【0002】
本発明は、治療用抗体製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、ヒトＣＤ２０およびＣＤ３に特異的に結合するヒト二重特異性抗体を含む医薬製剤の分野に関する。
【背景技術】
【0003】
治療用高分子（例えば、抗体）は、分子を患者に投与するのに好適なものにするだけでなく、保存および続く使用中のそれらの安定性を維持する様式で製剤化されなければならない。例えば、溶液中の治療用抗体は、溶液が適切に製剤化されない限り、分解、凝集、および／または望ましくない化学修飾を起こしやすい。液体製剤中の抗体の安定性は、製剤で使用される賦形剤の種類だけでなく、互いに対する賦形剤の量および比率にも依存する。さらに、液体抗体製剤を調製する際に、安定性以外の他の考慮事項を考慮に入れなければならない。そのような追加の考慮事項の例としては、所与の製剤によって収容され得る抗体の濃度、ならびに製剤の視覚的品質およびアピールが挙げられる。したがって、治療用抗体を製剤化する際に、安定性を維持し、適切な濃度の抗体を含有し、製剤が患者に便利に投与されることを可能にする他の特性を保持する製剤に到達するために、細心の注意を払わなければならない。
【0004】
ＣＤ２０は、成熟Ｂ細胞の細胞膜上に発現する非グリコシル化リンタンパク質である。ＣＤ３は、Ｔ細胞受容体複合体（ＴＣＲ）とともにＴ細胞上に発現されるホモ二量体またはヘテロ二量体抗原であり、Ｔ細胞活性化に必要とされる。
【0005】
ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に対する二重特異性抗体は、適切な製剤を必要とする治療関連高分子の一例である。そのような抗体は、例えば、癌（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、または他の非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞癌）の治療に臨床的に有用である。
【0006】
抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は当該技術分野で既知である（例えば、ＷＯ２０１４／０４７２３１を参照されたい）が、十分に安定であり、患者への投与に好適である抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む医薬製剤に対する必要性が、残っている。
【発明の概要】
【0007】
抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体および１つ以上の賦形剤を含む安定な液体医薬製剤、同様にそのような製剤およびそれらの使用を含むキットおよび単位剤形が、提供される。
【0008】
一態様では、本発明は、安定な液体医薬製剤であって、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインおよびヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体であって、第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２およびＡ１－ＨＣＤＲ３）と、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２およびＡ２－ＨＣＤＲ３）および配列番号６のアミノ酸配列に含まれる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、二重特異性抗体と、（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝液と、（ｃ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｄ）糖を含む安定剤と、を含み、製剤が、５．８±０．３のｐＨを有する、安定な液体医薬製剤を提供する。
【0009】
一態様では、本発明は、安定な液体医薬製剤であって、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインおよびヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体であって、第１の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２およびＡ１－ＨＣＤＲ３）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、第２の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２およびＡ２－ＨＣＤＲ３）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２およびＡ１－ＨＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号７、８および９のアミノ酸配列を含み、Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２およびＡ２－ＨＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を含む、二重特異性抗体と、（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝液と、（ｃ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｄ）糖を含む安定剤と、を含み、製剤が、５．８±０．３のｐＨを有する、安定な液体医薬製剤を提供する。
【0010】
いくつかの実施形態では、抗体濃度は、１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、約２ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌである。
【0011】
いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭである。場合によっては、ヒスチジン緩衝液濃度は、１０ｍＭ±１ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む。場合によっては、Ｌ－ヒスチジン濃度は、３．６５ｍＭ±０．５ｍＭであり、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物濃度は、６．３５ｍＭ±０．５ｍＭである。場合によっては、ヒスチジン緩衝液は、０．５７±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、１．３３±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖである。場合によっては、ポリソルベート濃度は、０．１％±０．０５％ｗ／ｖである。場合によっては、ポリソルベート濃度は、０．１％±０．０１％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【0013】
いくつかの実施形態では、糖は、スクロースである。場合によっては、ショ糖濃度は、５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖである。場合によっては、ショ糖濃度は、８％±０．５％から１２％±０．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、ショ糖濃度は、１０％±１％ｗ／ｖである。
【0014】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１６０ｍｇ／ｍｌ±１６ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．０５ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベートと、（ｅ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを、ｐＨ５．８±０．３で含む。
【0034】
これらの実施形態のいずれでも、ポリソルベートは、ポリソルベート８０であり得る。
【0035】
上記または本明細書で考察される医薬組成物の様々な実施形態では、抗体の少なくとも９０％は、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。場合によっては、抗体の少なくとも９３％は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。場合によっては、抗体の少なくとも９５％は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。
【0036】
上記または本明細書で考察される医薬組成物の様々な実施形態では、抗体の少なくとも９５％は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。場合によっては、抗体の少なくとも９７％は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。
【0037】
上記または本明細書で考察される医薬組成物の様々な実施形態では、抗体の少なくとも９５％は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。場合によっては、抗体の少なくとも９８％は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する。
【0038】
上記または本明細書で考察される医薬組成物の様々な実施形態では、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後に６％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含有する。場合によっては、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、４５℃で１か月の保存後に５．６％以下のＨＭＷ種を含有する。
【0039】
上記または本明細書で考察される医薬組成物の様々な実施形態では、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に２％以下のＨＭＷ種を含有する。場合によっては、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含有する。
【0040】
上記または本明細書で考察される医薬組成物の様々な実施形態では、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で３か月の保存後に１．５％以下のＨＭＷ種を含有する。場合によっては、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合に、５℃で９か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含む。
【0041】
上記または本明細書で考察される医薬組成物のいずれかの様々な実施形態では、抗体は、配列番号７、８および９のアミノ酸配列をそれぞれ含むＡ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２およびＡ１－ＨＣＤＲ３と、配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列をそれぞれ含むＡ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２およびＡ２－ＨＣＤＲ３と、配列番号１３、１４、および１５のアミノ酸配列をそれぞれ含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３とを含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するＬＣＶＲとを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するＬＣＶＲとを含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有するＬＣＶＲとを含む。
【0043】
上記または本明細書で考察される医薬組成物のいずれかの様々な実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、抗体は、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインの各々のＨＣＶＲにそれぞれ付着したヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。場合によっては、重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ１のものである。場合によっては、重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ４のものである。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合ドメインのＨＣＶＲに付着した重鎖定常領域または第２の抗原結合ドメインのＨＣＶＲに付着した重鎖定常領域は、両方ではないが、修飾なしで同じアイソタイプの重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させるアミノ酸修飾を含む。場合によっては、修飾は、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖におけるＨ４３５Ｒ置換（ＥＵ番号付け）を含む。場合によっては、修飾は、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖におけるＨ４３５Ｒ置換およびＹ４３６Ｆ置換（ＥＵ番号付け）を含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、抗体は、キメラヒンジを含む。例えば、キメラヒンジは、一実施形態では、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する第１のアミノ酸配列または「上部ヒンジ」配列と、ヒトＩｇＧ２ヒンジ領域に由来する第２のアミノ酸配列または「下部ヒンジ」配列を含む。ある特定の実施形態では、第１のまたは「上部ヒンジ」配列は、ＥＵ番号付けによる位置２１６～２２７のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、第２のまたは「下部ヒンジ」配列は、ＥＵ番号付けによる位置２２８～２３６のアミノ酸残基を含む。抗体重鎖定常領域がアイソタイプＩｇＧ４のものであるいくつかの場合、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ４由来の上部ヒンジ配列（ＥＵ番号付けによる位置２１６～２２７）と、ヒトＩｇＧ２由来の下部ヒンジ配列（ＥＵの番号付けによる位置２２８～２３６）とを含む。抗体重鎖定常領域がアイソタイプＩｇＧ１のものであるいくつかの場合、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ１由来の上部ヒンジ配列（ＥＵ番号付けによる位置２１６～２２７）と、ヒトＩｇＧ２由来の下部ヒンジ配列（ＥＵの番号付けによる位置２２８～２３６）とを含む。重鎖定常領域がアイソタイプＩｇＧ１のものであり、抗体がキメラヒンジを含むいくつかの実施形態では、そうではないＩｇＧ１重鎖定常領域のＣＨ２ドメインはアイソタイプＩｇＧ４のものである。特に明記しない限り、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４重鎖定常領域への言及は、キメラヒンジを含む重鎖定常領域（例えば、それぞれＩｇＧ１またはＩｇＧ４上部ヒンジ配列、およびＩｇＧ２下部ヒンジ配列）を含む。例えば、ＩｇＧ１重鎖定常領域への言及は、ＩｇＧ２下部ヒンジ配列を含むＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、ＩｇＧ４重鎖定常領域への言及は、ＩｇＧ２下部ヒンジ配列を含むＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１６、１７、１８および１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域とを含む。
【0047】
上記または本明細書で考察される医薬組成物のいずれかの様々な実施形態では、抗体は、第１の抗原結合ドメインのＨＣＶＲを含有する第１の重鎖と、第２の抗原結合ドメインのＨＣＶＲを含有する第２の重鎖とを含み、第１の重鎖は、配列番号１のアミノ酸配列の残基１～４５２を含み、第２の重鎖は、配列番号２のアミノ酸配列の残基１～４４８を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第１および第２の抗原結合ドメインのＬＣＶＲを含有する共通の軽鎖をさらに含み、共通の軽鎖は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。
【0048】
上記または本明細書で考察される医薬組成物のいずれかの様々な実施形態では、抗体は、第１の抗原結合ドメインのＨＣＶＲを含有する第１の重鎖と、第２の抗原結合ドメインのＨＣＶＲを含有する第２の重鎖とを含み、第１の重鎖は、配列番号１のアミノ酸配列を含み、第２の重鎖は配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第１および第２の抗原結合ドメインのＬＣＶＲを含有する共通の軽鎖をさらに含み、共通の軽鎖は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。
【0049】
一態様では、本発明は、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを含む医薬製剤を提供する。
【0050】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、および（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０からなる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる。
【0051】
一態様では、本発明は、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを含む医薬製剤を提供する。
【0052】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、および（ｄ）ｐＨ５．８±０．２の水中での、０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０からなる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）ｐＨ５．８±０．２の水中での、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる。
【0053】
一態様では、本発明は、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを含む医薬製剤を提供する。
【0054】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、および（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０からなる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）８０ｍｇ／ｍｌ±８ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）ｐＨ５．８±０．２の水中での、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる。
【0055】
一態様では、本発明は、（ａ）ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体であって、第１の抗原結合ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、二重特異性抗体と、（ｂ）ｐＨ５．８±０．２での、１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジン緩衝液と、（ｃ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、（ｄ）１０％±１％ｗ／ｖのスクロースとを含む医薬製剤を提供する。
【0056】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）３．６５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）６．３５ｍＭ±０．２ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、および（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０からなる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体、（ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および（ｅ）ｐＨ５．８±０．２の水中での、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースからなる。
【0057】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）１～２００ｍｇ／ｍｌの抗体（上記または本明細書で考察される場合）と、（ｂ）酢酸塩またはリン酸塩を含む緩衝液と、（ｃ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｄ）糖を含む安定剤とを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）１～２００ｍｇ／ｍｌの抗体（例えば、２ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌ）と、（ｂ）１～５０ｍＭの酢酸またはリン酸緩衝液と、（ｄ）０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０とを含む。
【0058】
一態様では、本発明は、医薬組成物であって、組成物が上記または本明細書で考察されるような医薬製剤を含み、組成物が容器に含まれる、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、容器は、バイアルである。場合によっては、バイアルは、２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、または２０ｍｌのタイプ１透明ガラスバイアルである。いくつかの実施形態では、容器は、シリンジである。場合によっては、シリンジは、低タングステンシリンジである。いくつかの実施形態では、シリンジは、事前充填されたシリンジである。いくつかの実施形態では、組成物は、自動注射器に含まれる。
【0059】
一態様では、本発明は、（ｉ）上記または本明細書で考察される医薬製剤を含む組成物を含む容器と、組成物の使用説明書とを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、容器は、ガラスバイアルである。いくつかの実施形態では、容器は、事前充填されたシリンジである。いくつかの実施形態では、容器は、自動注射器である。場合によっては、説明書には組成物の皮下投与が記載されている。場合によっては、説明書には組成物の静脈内投与が記載されている。
【0060】
一実施形態では、本発明は、容器であって、任意選択で、容器が安定な製剤中に２ｍｇの抗体を含有するガラスバイアルであり、製剤が、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの抗体と、ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と、（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースとを含む、容器を提供する。一実施形態では、本発明は、容器であって、任意選択で、容器が安定な製剤中に２０ｍｇ、８０ｍｇまたは１６０ｍｇの抗体を含有するガラスバイアルであり、製剤が、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの抗体と、ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と、（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースとを含む、容器を提供する。一実施形態では、本発明は、容器であって、任意選択で、容器が安定な製剤中に１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの抗体を含有するガラスバイアルであり、製剤が、ｐＨ５．８±０．２の水中で、（ａ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、ｂ）０．５７ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、（ｃ）１．３３ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｄ）１ｍｇ／ｍｌ±０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と、（ｅ）１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌのスクロースとを含む、容器を提供する。
【0061】
一態様では、本発明は、上記または本明細書で考察されるような医薬製剤を含む単位剤形であって、抗体が０．１ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する、単位剤形を提供する。場合によっては、抗体は、２～２．５ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、１０～１１ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、２０～２５ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、８０～９０ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、１００～１２５ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、１６０～１８０ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、１９０～２１０ｍｇの量で存在する。場合によっては、抗体は、３２０～３６０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、ガラスバイアルである。いくつかの実施形態では、シリンジは、事前充填されたシリンジである。いくつかの実施形態では、単位剤形は、自動注射器である。
【0062】
上記または本明細書で考察される医薬組成物、キット、または単位剤形のいずれかにおいて、医薬製剤を含む容器は、ガスが５体積％未満の酸素を含む、ガスを含むヘッドスペースを含み得る。場合によっては、ガスは、１体積％未満の酸素を含む。場合によっては、ガスは、０．１体積％以下の酸素を含む。
【0063】
一態様では、本発明は、医薬組成物を含む容器であって、組成物が上記または本明細書で考察されるような医薬製剤を含む、容器を提供する。場合によっては、容器は、シリンジである。場合によっては、容器は、事前充填されたシリンジである。場合によっては、容器は、自動注射器である。場合によっては、容器は、ガラスバイアルである。
【0064】
様々な実施形態では、上記または本明細書で考察される実施形態の特徴または構成要素のうちのいずれかは組み合わせられ得、そのような組み合わせは本開示の範囲内に包含される。上記または本明細書で考察されるいずれの特定の値も、上記または本明細書で考察される別の関連値と組み合わされて、それらの値が範囲の上限および下限を表す範囲を列挙することができ、かかる範囲およびかかる範囲内にあるすべての値は本開示の範囲内に包含される。上記または本明細書で考察される値のうちの各々は、１％、５％、１０％または２０％の変動で表され得る。例えば、１０ｍＭの濃度は、１０ｍＭ±０．１ｍＭ（１％変動）、１０ｍＭ±０．５ｍＭ（５％変動）、１０ｍＭ±１ｍＭ（１０％変動）、または１０ｍＭ±２ｍＭとして表され得る（２０％変動）。
【0065】
他の実施形態は、後述の発明を実施するための形態の精査から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0066】
本発明が記載される前に、記載される特定の方法および実験条件が異なり得るため、本発明がかかる方法および条件に限定されないことを、理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するようには意図されていないことも、理解されたい。
【0067】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用される際に、値が列挙された値から１％以下だけ変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびにそれらの間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0068】
本明細書に記載されるものと類似または等価の任意の方法および材料は、本発明の実践または試験に使用され得るが、次に、例示的な方法および材料が、記載される。本明細書において言及されるすべての特許、出願および非特許刊行物は、それらの全体の参照により本明細書に組み込まれる。
【0069】
医薬製剤
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」という表現は、少なくとも１つの活性成分（例えば、ヒトまたは非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる二重特異性抗ＣＤ２０ｘ抗ヒトＣＤ３）と、活性成分または１つ以上の追加の不活性成分と組み合わされた際にヒトまたは非ヒト動物への治療的投与に好適である、少なくとも１つの不活性成分との組み合わせを意味する。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、別段具体的に示されない限り「医薬製剤」を意味する。本発明は、少なくとも１つの治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本発明のある特定の実施形態によれば、治療用ポリペプチドは、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３またはその抗原結合フラグメントに特異的に結合する二重特異性抗体である。より具体的には、本発明は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）ヒスチジンを含む緩衝液と、（ｉｉｉ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｉｖ）糖を含む安定剤とを含む医薬製剤を含む。追加の構成要素は、そのような構成要素が製剤の安定性に著しく干渉しない場合、本発明の製剤に含まれ得る。本発明に含まれる具体的な例示的な構成要素および製剤は、以下に詳細に記載される。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」という表現は、少なくとも１つの活性成分（例えば、ヒトまたは非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる二重特異性抗ＣＤ２０ｘ抗ヒトＣＤ３）と、活性成分または１つ以上の追加の不活性成分と組み合わされた際にヒトまたは非ヒト動物への治療的投与に好適である、少なくとも１つの不活性成分との組み合わせを意味する。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、別段具体的に示されない限り「医薬製剤」を意味する。本発明は、少なくとも１つの治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本発明のある特定の実施形態によれば、治療用ポリペプチドは、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３またはその抗原結合フラグメントに特異的に結合する二重特異性抗体である。より具体的には、本発明は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）ヒスチジンを含む緩衝液と、（ｉｉｉ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｉｖ）糖を含む安定剤とを含む医薬製剤を含む。追加の構成要素は、そのような構成要素が製剤の安定性に著しく干渉しない場合、本発明の製剤に含まれ得る。本発明に含まれる具体的な例示的な構成要素および製剤は、以下に詳細に記載される。
【0070】
本発明の医薬製剤は、ある特定の実施形態では、流体製剤であり得る。本明細書で使用される場合、「流体製剤」という表現は、約２℃～約４５℃で主に流体状態で存在する少なくとも２つの構成要素の混合物を意味する。流体製剤は、とりわけ、液体製剤を含む。流体製剤は、それらの特定の構成成分に応じて、低、中、または高粘度のものであり得る。
【0071】
ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３を特異的に結合する二重特異性抗体
本発明の医薬製剤は、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。
本発明の医薬製剤は、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。
【0072】
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖である４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、同様にそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すように意図されるが、重鎖のみからなる（すなわち、軽鎖を欠く）免疫グロブリン分子もまた、「抗体」という用語の定義に包含される。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が点在する相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、以下、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順にアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。
【0073】
本発明のある特定の実施形態では、本発明の抗ＣＤ２０ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。本発明で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことように意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発によるか、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。ただし、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列へと移植されている抗体を含むように意図されない。様々な実施形態では、抗ＣＤ２０ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である。様々な実施形態では、抗ＣＤ２０ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４、または混合アイソタイプのヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体である（すなわち、抗体は、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインの各々のＨＣＶＲにそれぞれ付着したヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ４抗体である（すなわち、抗体は、第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインの各々のＨＣＶＲにそれぞれ付着したヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む）。上記または本明細書で考察される実施形態のうちのいずれかでは、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒトカッパ軽鎖を含み得る。上記または本明細書で考察される実施形態のうちのいずれかでは、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒトラムダ軽鎖を含み得る。
【0074】
任意の実施形態では、二重特異性抗体は、ホモ二量体不純物からの二重特異性抗体（すなわち、ヘテロ二量体）の精製を容易にするために、一方または両方の重鎖における修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、修飾を欠く抗体と比較して、プロテインＡへの二重特異性抗体の結合を低減させる一方または他方の重鎖のＣＨ３ドメインにおける修飾を除いて、同一（例えば、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の両方）である第１および第２の重鎖（すなわち、抗ＣＤ２０結合アームの重鎖、および抗ＣＤ３結合アームの重鎖）を含む。場合によっては、第１の重鎖のＣＨ３ドメイン（例えば、抗ＣＤ２０結合アームの）は、プロテインＡに結合し、第２の重鎖のＣＨ３ドメイン（例えば、抗ＣＤ３結合アームの）は、プロテインＡ結合を低減または消失させる変異を含む。場合によっては、変異はＨ４３５Ｒ修飾（ＥＵの番号付けによる；ＩＭＧＴのエクソン番号付けによるＨ９５Ｒ）である。場合によっては、変異はＨ４３５Ｒ修飾（ＥＵ番号付けによる；ＩＭＧＴエクソン番号付けによるＨ９５Ｒ）およびＹ４３６Ｆ修飾（ＥＵ番号付けによる；ＩＭＧＴによるＹ９６Ｆ）である。第２のＣＨ３ドメイン内に見られ得るさらなる修飾には、ＩｇＧ１ ＣＨ３ドメインの場合に、ＥＵによるＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、およびＶ４２２Ｉ（ＩＭＧＴによるＤ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、およびＶ８２Ｉ）、ならびにＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの場合に、ＥＵによるＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、およびＶ４２２Ｉ（ＩＭＧＴによるＱ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、およびＶ８２Ｉ）が含まれる。
【0075】
任意の実施形態では、二重特異性抗体は、キメラヒンジを含み得る。「キメラヒンジ」という用語は、１つのＩｇ分子のヒンジ領域に由来する第１のアミノ酸配列と、Ｉｇ分子の異なるクラスまたはサブクラスのヒンジ領域に由来する第２のアミノ酸配列とを含むキメラタンパク質を含むことを意図している。例えば、キメラヒンジは、一実施形態では、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する第１のアミノ酸配列または「上部ヒンジ」配列と、ヒトＩｇＧ２ヒンジ領域に由来する第２のアミノ酸配列または「下部ヒンジ」配列を含む。ある特定の実施形態では、第１のまたは「上部ヒンジ」配列は、ＥＵ番号付けによる位置２１６～２２７のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、第２のまたは「下部ヒンジ」配列は、ＥＵ番号付けによる位置２２８～２３６のアミノ酸残基を含む。
【0076】
本発明の抗体は、いくつかの実施形態では、組換えヒト抗体であり得る。本明細書で使用される場合、「組み換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、作成、もしくは単離されるすべてのヒト抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作成、もしくは単離された抗体を含むように意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物が使用される際の、インビボ体細胞変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来しそれらに関連しているが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。
【0077】
抗体の「抗原結合部分」または「抗体フラグメント」という用語は、本明細書で使用される場合、抗ＣＤ２０または抗ＣＤ３に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上のフラグメントを指す。
【0078】
「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すように意図される（例えば、抗ＣＤ２０または抗ＣＤ３に特異的に結合する単離された二重特異性抗体は、抗ＣＤ２０または抗ＣＤ３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。
【0079】
「特異的に結合する」または同様の用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１×１０－６Ｍ以上の解離定数によって特徴付けられ得る。２つの分子が特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。しかしながら、抗ＣＤ２０または抗ＣＤ３に特異的に結合する単離された抗体は、他の種（オルソログ）由来のＣＤ２０またはＣＤ３分子などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。本発明の文脈において、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗体、同様に１つ以上の追加の抗原は、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に「特異的に結合する」とみなされる。さらに、単離された抗体は、他の細胞性材料および／または化学物質を実質的に含まない場合がある。
【0080】
本発明の医薬製剤に含まれ得る例示的な抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＷＯ２０１４／０４７２３１に記載され、その開示は、その全体の参照により組み込まれる。
【0081】
本発明のある特定の実施形態によれば、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインおよびヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号７、８、および９のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２、およびＡ１－ＨＣＤＲ３を含み、第２の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１０、１１、および１２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲであるＡ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２、およびＡ２－ＨＣＤＲ３を含む。本発明のある特定の実施形態によれば、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体、またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号１３、１４、１５のアミノ酸配列を含む共通（第１および第２の抗体結合ドメイン両方に対して）軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む。
【0082】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインおよびヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号６のアミノ酸配列を含む共通軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４／６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む第１の抗原結合ドメインと、配列番号５／６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む第２の抗原結合ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対と、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対と、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対と、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対と、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４重鎖定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含む。ヒトＣＤ２０に特異的に結合し、かつ配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合し、かつ配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む第２の抗原結合ドメインとを有する例示的な抗ＣＤ２０ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体は、本明細書ではＲＥＧＮ１９７９と称される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖（ヒトＣＤ２０に特異的に結合するＨＣＶＲを含む）、第２の重鎖（ヒトＣＤ３に特異的に結合するＨＣＶＲを含む）配列番号２のアミノ酸配列、および配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖を有する。場合によっては、成熟型の抗体は、配列番号１および２のＣ末端リジン残基を含まない可能性がある。したがって、場合によっては、抗体の抗ＣＤ２０結合アームは、配列番号１の残基１～４５２を含む重鎖を含み、抗体の抗ＣＤ３結合アームは、配列番号２の残基１～４４８を含む重鎖を含む。
【0083】
本発明の医薬製剤内に含有される抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、製剤の所望の具体的特性、同様に製剤が使用されるように意図される特定の状況および目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬの抗体、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの抗体、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体、約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの抗体、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの抗体、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、または約２ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの抗体を含有し得る。例えば、本発明の製剤は、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合する、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０１ｍｇ／ｍＬ、約１０２ｍｇ／ｍＬ、約１０３ｍｇ／ｍＬ、約１０４ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む液体製剤であり得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１±０．１ｍｇ／ｍＬ～２００±２０ｍｇ／ｍＬの抗体、２±０．２ｍｇ／ｍＬ～１００±１０ｍｇ／ｍＬの抗体、１±０．５ｍｇ／ｍＬ～３０±５ｍｇ／ｍＬの抗体、１０±１ｍｇ／ｍＬ～３０±３ｍｇ／ｍＬの抗体、１±０．１ｍｇ／ｍＬ～３±０．３ｍｇ／ｍＬの抗体、１５±１．５ｍｇ／ｍＬ～２５±２．５ｍｇ／ｍＬの抗体、９０±５ｍｇ／ｍＬ～１１０±５ｍｇ／ｍＬの抗体、または１５０±７．５ｍｇ／ｍＬ～１７０±７．５ｍｇ／ｍＬの抗体を含有し得る液体製剤である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２±０．２ｍｇ／ｍＬの抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２０±２ｍｇ／ｍＬの抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、８０±８ｍｇ／ｍｌの抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、１００±１０ｍｇ／ｍｌの抗体を含む。
【0084】
生物学的等価物
本発明は、本明細書に開示される例示的な分子のものとは異なるが、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する抗体を包含する。そのようなバリアント分子は、親配列と比較される際に、アミノ酸の１つ以上の付加、欠失、または置換を含み得るが、本明細書で考察される抗体のものと本質的に等価である生物学的活性を示し得る。
本発明は、本明細書に開示される例示的な分子のものとは異なるが、ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する抗体を包含する。そのようなバリアント分子は、親配列と比較される際に、アミノ酸の１つ以上の付加、欠失、または置換を含み得るが、本明細書で考察される抗体のものと本質的に等価である生物学的活性を示し得る。
【0085】
本発明は、本明細書に定められる例示的な抗体のうちのいずれかと生物学的に等価である抗原結合分子を含む。例えば、単回用量または複数回用量のいずれかである類似の実験条件下の同じモル用量で投与される際に、それらが、吸収の速度および程度が著しい差異を示さない医薬等価物または医薬代替物である場合、２つの抗体は、生物学的等価とみなされる。いくつかの抗体は、それらの吸収の程度において等価であるが吸収のそれらの速度において等価ではない場合、等価物または医薬代替物とみなされることになるが、吸収の速度におけるそのような差異は、意図的でありラベリングに反映され、例えば、慢性的使用時の有効な身体薬物濃度の達成に必須ではなく、試験された特定の医薬品にとって医学的に重要でないとみなされるため、生物学的等価とみなされ得る。
【0086】
一実施形態では、２つの抗体は、それらの安全性、純度、および効力において臨床的に意味のある差異がない場合、生物学的等価である。
【0087】
一実施形態では、２つの抗体は、そのような切り替えを伴わない持続療法と比較して、免疫原性の臨床的に著しい変化、または有効性の減衰を含む有害作用のリスクの期待される増加を伴わずに参照生成物と生物学的生成物との間で患者が１回以上切り替えられることができる場合、生物学的等価である。
【0088】
生物学的等価性は、インビボおよびインビトロの方法によって実証され得る。生物学的等価性測定は、例えば、（ａ）抗体またはその代謝産物の濃度が血液、血漿、血清または他の生物学的流体中で時間の関数として測定される、ヒトまたは他の哺乳動物におけるインビボ試験、（ｂ）ヒトインビボ生物学的利用能データと相関しており、かつそれらを合理的に予測しているインビトロ試験、（ｃ）抗体（またはその標的）の適切な急性薬理学的効果が時間の関数として測定される、ヒトまたは他の哺乳動物におけるインビボ試験、および（ｄ）抗原結合タンパク質の安全性、効能、または生物学的利用能もしくは生物学的等価性を確立する、十分に管理された臨床試験、を含む。
【0089】
製剤賦形剤およびｐＨ
本発明の医薬製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、所望の粘稠度、粘度または安定化効果を提供するために製剤に添加される任意の非治療剤を意味する。
本発明の医薬製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、所望の粘稠度、粘度または安定化効果を提供するために製剤に添加される任意の非治療剤を意味する。
【0090】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、１５ｃＰ未満の粘度を有し、これは、事前に充填されたシリンジまたは自動注射器から組成物を送達するために有利である。場合によっては、医薬製剤は、キャピラリー粘度計を使用して測定された場合（例えば、実施例３で考察されるように）、２０℃で１４ｃＰ未満、１３ｃＰ未満、１２ｃＰ未満、１１ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、９ｃＰ未満、８ｃＰ未満、７ｃＰ未満、６ｃＰ未満、５ｃＰ未満、４ｃＰ未満、３ｃＰ未満、２ｃＰ未満、または１．５ｃＰ未満の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、毛細管粘度計を使用して測定された場合（例えば、実施例３で考察されるように）、２０℃で最大１５０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度で１５ｃＰ未満の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、毛細管粘度計を使用して測定された場合（例えば、実施例３で考察されるように）、２０℃で最大１００ｍｇ／ｍｌの抗体濃度で５ｃＰ未満の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、毛細管粘度計を使用して測定された場合（例えば、実施例３で考察されるように）、２０℃で最大２０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度で２ｃＰ未満の粘度を有する。
【0091】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、１つ以上の炭水化物、例えば、１つ以上の糖を含む。糖は、還元糖または非還元糖であり得る。「還元糖」は、例えば、ケトンまたはアルデヒド基を有する糖を含み、糖が還元剤として機能することを可能にする反応性ヘミアセタール基を含む。還元糖の具体例は、フルクトース、グルコース、グリセルアルデヒド、ラクトース、アラビノース、マンノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトースおよびマルトースを含む。非還元糖は、アセタールであり、メイラード反応を開始するためにアミノ酸またはポリペプチドと実質的に反応しないアノマー炭素を含むことができる。非還元糖の具体例は、スクロース、トレハロース、ソルボース、スクラロース、メレジトースおよびラフィノースを含む。糖酸は、例えば、サッカリン酸、グルコン酸塩および他のポリヒドロキシ糖ならびにそれらの塩を含む。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースである。場合によっては、糖（例えば、スクロース）は、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体に対する熱安定剤として機能する。
【0092】
本発明の医薬製剤内に含有される糖（例えば、スクロース）の量は、製剤が使用される具体的状況および意図された目的に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１％～約２０％の糖、約０．５％～約２０％の糖、約１％～約２０％の糖、約２％～約１５％の糖、約５％～約１５％の糖、約７．５％～約１２．５％の糖、または約９％～約１１％の糖を含有し得る。例えば、本発明の医薬製剤は、約０．５％、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０．０％、約１０．５％、約１１．０％、約１１．５％、約１２．０％、約１２．５％、約１３．０％、約１３．５％、約１４．０％、約１４．５％、約１５％、または約２０％の糖（例えば、スクロース）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０％の糖（例えば、スクロース）を含有する。上記のパーセンテージの各々は、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセントに対応する。場合によっては、製剤は、５％±１％～２０％±４％ｗ／ｖのスクロースを含有する。場合によっては、製剤は、８％±０．５％～１２％±０．５％ｗ／ｖのスクロースを含有する。場合によっては、製剤は、１０％±１％ｗ／ｖのスクロースを含有する。
【0093】
本発明の医薬製剤はまた、乱暴な取り扱いまたは、例えば、軌道振とう（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｉｎｇ）などの撹拌の条件下で抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を安定化する種類および量で１つ以上の有機共溶媒（または界面安定剤）を含み得る。いくつかの実施形態では、有機共溶媒は、界面活性剤である。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、溶解する流体の表面張力を低下させ、かつ／または油と水との間の界面張力を低下させる物質を意味する。界面活性剤は、イオン性または非イオン性であり得る。本発明の製剤に含まれ得る例示的な非イオン性界面活性剤は、例えば、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシドおよびデシルマルトシド）、セチルアルコールおよびオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ならびにコカミドＴＥＡを含む。本発明の製剤に含まれ得る具体的な非イオン性界面活性剤は、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、およびポリソルベート８５などのポリソルベート、ポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８としても知られる）、ポロキサマー４０７などのポロキサマー、ポリエチレン－ポリプロピレングリコール、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。ポリソルベート２０は、ＴＷＥＥＮ ２０、ソルビタンモノラウレートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとしても知られている。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【0094】
本発明の医薬製剤内に含有される界面活性剤の量は、製剤の所望の具体的特性、同様に製剤が使用されるように意図される特定の状況および目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０１％～約１％の界面活性剤、約０．０１％～約０．５％の界面活性剤、約０．０５％～約０．１５％、約０．０８％～約０．１２％の界面活性剤、または約０．０９％～約０．１１％の界面活性剤を含有し得る。例えば、本発明の製剤は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２０％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、または約０．３０％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．１％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）を含有する。上記のパーセンテージの各々は、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセントに対応する。場合によっては、製剤は、０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有する。場合によっては、製剤は、０．１％±０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有する。場合によっては、製剤は、０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有する。
【0095】
本発明の医薬製剤はまた、安定したｐＨを維持し、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を安定化するのを助けるのに役立つ緩衝液または緩衝液系を含み得る。いくつかの実施形態では、緩衝液または緩衝液系は、ｐＨ５．５～６．１の範囲に完全にまたは部分的に重複する緩衝範囲を有する少なくとも１つの緩衝液を含む。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液を含む。ある特定の実施形態では、緩衝液（例えば、ヒスチジン）は、約１ｍＭ～約４０ｍＭ、約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約３ｍＭ～約１８ｍＭ、約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度で存在する。場合によっては、緩衝液（例えば、ヒスチジン）は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、または約２０ｍＭの濃度で存在する。場合によっては、製剤は、５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭの濃度でヒスチジン緩衝液を含有する。場合によっては、製剤は、１０ｍＭ±１ｍＭの濃度でヒスチジン緩衝液を含有する。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む。場合によっては、ヒスチジン緩衝液は、３．６５ｍＭ±０．５ｍＭの濃度でのＬ－ヒスチジンと、６．３５ｍＭ±０．５ｍＭの濃度でのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む。場合によっては、ヒスチジン緩衝液は、３．６５ｍＭ±０．２ｍＭの濃度でのＬ－ヒスチジンと、６．３５ｍＭ±０．２ｍＭの濃度でのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、酢酸緩衝液を（例えば、上記または本明細書で考察される濃度のいずれかで）含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、リン酸緩衝液を（例えば、上記または本明細書で考察される濃度のいずれかで）含有する。
【0096】
抗体精製プロセス中に、適切な賦形剤濃度、抗体濃度、ｐＨなどを達成するために、ある緩衝液を別の緩衝液と交換することが望ましいまたは必要な場合がある。緩衝液交換は、例えば、半透過性接線流ろ過膜を使用する限外ろ過／ダイアフィルトレーション（ＵＦ／ＤＦ）によって達成され得る。ただし、このような手法を使用すると、ギブス－ドナン効果が発生する可能性がある（Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２７（１）：１４０－１５２）。タンパク質濃縮中の膜の生成物側での正帯電の立ち上がりは、膜の反対側への正イオンの優先的な移動によって電気的に相殺される。この現象の潜在的な結果は、特定の成分（例えば、ヒスチジン）の最終濃度が、ＵＦ／ＤＦステップ中に正に帯電した抗体タンパク質への正に帯電したダイアフィルトレーション緩衝液賦形剤の静電反発力のために、これらの成分の意図された目標濃度よりも低くなる可能性があることである。したがって、本発明は、例えば、ヒスチジンの濃度が、ギブス－ドナン効果のために、本明細書に記載された量または範囲から変化する製剤を含む。
【0097】
体積排除は、溶液の総体積のかなりの部分が溶質、特にこの空間から溶媒を除いたタンパク質などの大きな分子によって占められる、高濃度の試料の挙動を表す。これにより、このとき、他の溶質が溶解するのに利用できる溶媒の総量が減少し、限外ろ過膜全体に不均等な分配が生じる可能性がある。したがって、本発明は、例えば、ヒスチジンの濃度が、体積排除効果のために、本明細書に記載された量または範囲から変化し得る製剤を含む。
【0098】
本発明の製剤の製造中に、製剤の組成に変動が生じる可能性がある。これらの変動には、有効成分の濃度、賦形剤の濃度、および／または製剤のｐＨが含まれ得る。本発明は、安定であり、賦形剤濃度の少なくとも１０％までの変動で効力を保持する抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む製剤を含む。例えば、本明細書に含まれるのは、抗ＣＤ２０ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体製剤であり、製剤の安定性および効力は、抗体、スクロース、ヒスチジン緩衝液および／またはポリソルベートの濃度の±１０％または±２０％の変動による影響を受けない。
【0099】
医薬製剤の安定性
本発明の医薬製剤は、高レベルの安定性を示す。医薬製剤に関して本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、医薬製剤内の抗体が、定義された時間量の間の保存後、許容可能な程度の構造および／または機能および／または生物学的活性を保持することを意味する。製剤は、その中に含有される抗体が、定義された時間量の間の保存後、その構造および／または機能および／または生物学的活性の１００％を維持しなくても、安定であり得る。ある特定の状況下で、定義された時間量の間の保存後の抗体の構造および／または機能および／または生物学的活性の約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の維持は、「安定な」とみなされ得る。
本発明の医薬製剤は、高レベルの安定性を示す。医薬製剤に関して本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、医薬製剤内の抗体が、定義された時間量の間の保存後、許容可能な程度の構造および／または機能および／または生物学的活性を保持することを意味する。製剤は、その中に含有される抗体が、定義された時間量の間の保存後、その構造および／または機能および／または生物学的活性の１００％を維持しなくても、安定であり得る。ある特定の状況下で、定義された時間量の間の保存後の抗体の構造および／または機能および／または生物学的活性の約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の維持は、「安定な」とみなされ得る。
【0100】
安定性は、とりわけ、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中に残っているネイティブ抗体のパーセンテージを決定することによって測定され得る。ネイティブ抗体のパーセンテージは、とりわけ、サイズ排除クロマトグラフィー（例えば、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー［ＳＥ－ＨＰＬＣ］）によって決定され得る。「許容可能な程度の安定性」は、その句が本明細書で使用される場合、抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出され得ることを意味する。ある特定の実施形態では、抗体のネイティブ形態の少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％は、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出され得る。安定性が測定された後の定義された時間量は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する際に医薬製剤が保存され得る温度は、約－８０℃～約４５℃の任意の温度、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４℃～８℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、または約４５℃での保存であり得る。例えば、５℃で３か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、または９７％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤は、安定であるとみなされ得る。５℃で６か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、または９７％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５℃で９か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５℃で１２か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５℃で２４か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５℃で３６か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で３か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で６か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で９か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％または９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。４５℃で１か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％または９８％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。
【0101】
例えば、熱安定性を決定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、機械的安定性を決定するための制御された撹拌、および溶液濁度を決定するための約３５０ｎｍまたは約４０５ｎｍでの吸光度などの他の方法は、本発明の製剤の安定性を評価するために使用され得る。例えば、約５℃～約２５℃での６か月以上の保存後、製剤のＯＤ４０５の変化が、ｔ＝０での製剤のＯＤ４０５から約０．０５未満（例えば、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、またはそれ未満）である場合、本発明の製剤は、安定であるとみなされ得る。
【0102】
標的に対する抗体の結合親和性を測定することもまた、安定性を評価するために使用され得る。例えば、本発明の製剤は、例えば、－８０℃、－３０℃、－２０℃、５℃、２５℃、３７℃、４５℃などでの定義された時間量（例えば、１４日～９か月）の間の保存後、製剤内に含有された抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体は、該保存前の抗体の結合親和性の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上である親和性でヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に結合する場合、安定であるとみなされる。結合親和性は、例えば、ＥＬＩＳＡまたはプラズモン共鳴などの任意の方法によって決定され得る。生物学的活性は、ＣＤ２０またはＣＤ３を発現する細胞を抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む製剤と接触させることによるなどの、ＣＤ２０またはＣＤ３活性アッセイによって決定され得る。そのような細胞への抗体の結合は、ＦＡＣＳ分析を介するなど、直接測定され得る。
【0103】
安定性は、とりわけ、定義された温度で定義された時間量の間の保存後、製剤（内で凝集体高分子量（ＨＭＷ）種）を形成する抗体のパーセンテージを決定することによって測定され得、安定性は、形成される凝集体パーセントに反比例する。凝集した抗体のパーセンテージは、とりわけ、サイズ排除クロマトグラフィー（例えば、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー［ＳＥ－ＨＰＬＣ］またはサイズ排除超高速液体クロマトグラフィー［ＳＥ－ＵＰＬＣ］）によって決定され得る。「許容可能な程度の安定性」は、その句が本明細書で使用される場合、抗体の最大６％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出される凝集形態にあることを意味する。ある特定の実施形態では、許容可能な程度の安定性は、抗体の最大約６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中の凝集体中で検出され得ることを意味する。安定性が測定された後の定義された時間量は、少なくとも２週間、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する際に医薬製剤が保存され得る温度は、約－８０℃～約４５℃の任意の温度、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４℃～８℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃または約４５℃での保存であり得る。例えば、５℃で９か月の保存後に抗体の約２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、または０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤は、安定であるとみなされ得る。２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に抗体の約２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、または０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。４５℃で１か月の保存後に抗体の約６％、５．９％、５．８％、５．７％、５．６％、５．５％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。－２０℃、－３０℃、または－８０℃で３か月の保存後に抗体の約２％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１％、０．５％、または０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。
【0104】
安定性は、とりわけ、抗体の主要画分（「主電荷形態」）よりもイオン交換中の酸性の画分（「酸性形態」）中で移動する抗体のパーセンテージを決定することによって測定され得、安定性は、酸性形態における抗体の画分に反比例する。理論に拘束されることを望まないが、抗体の脱アミド化は、抗体をより負に荷電させ得、したがって、脱アミド化されていない抗体に対してより酸性にさせ得る（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅａｍｉｄａｔｉｏｎ，ＰＮＡＳ，Ａｐｒｉｌ １６，２００２，９９（８）：５２８３－５２８８）。「酸性化」抗体のパーセンテージは、イオン交換クロマトグラフィー（例えば、陽イオン交換高速液体クロマトグラフィー［ＣＥＸ－ＨＰＬＣ］または陽イオン交換超高速液体クロマトグラフィー［ＣＥＸ－ＵＰＬＣ］）によって決定され得る。「許容可能な程度の安定性」は、その句が本明細書で使用される場合、抗体の最大５２％が、定義された温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出されるより酸性の形態にあることを意味する。ある特定の実施形態では、許容可能な程度の安定性は、抗体の最大約５２％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中に酸性形態で検出され得ることを意味する。安定性が測定された後の定義された時間量は、少なくとも２週間、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する際に医薬製剤が保存され得る温度は、約－８０℃～約４５℃の任意の温度、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４℃～８℃、約５℃、約２５℃、または約４５℃での保存であり得る。例えば、－８０℃、－３０℃、または－２０℃で３か月の保存後に抗体の約２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤は、安定であるとみなされ得る。５℃で９か月の保存後に抗体の約２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で２８日の保存後に抗体の約３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。３７℃で２８日の保存後に抗体の約３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。４５℃で２８日の保存後に抗体の約５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満がより酸性の形態で検出され得る場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされる。
【0105】
具体的な期間の「後」の医薬製剤の安定性への言及は、安定性パラメータ（例えば、ネイティブ形態％、ＨＭＷ種％、または酸性形態％）の測定が、具体的な期間の最後またはその前後に行われ、医薬製剤がその後測定されたパラメータに対して必ずしも同じ程度の安定性を維持することを意味するように意図されないことを、意味するように意図される。例えば、９か月後の特定の安定性への言及は、安定性の測定が試験の開始時または約９か月後に行われたことを意味する。製剤中の抗体の安定性を評価するための追加の方法は、以下に提示される実施例において実証される。
【0106】
以下の実施例に示されるように、本発明は、部分的に、請求された賦形剤の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体との組み合わせが、安定である製剤を生成するという発見に基づいている。
【0107】
例示的な製剤
本発明の一態様によれば、医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体と、（ｉｉ）ヒスチジンを含む緩衝液と、（ｉｉｉ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｉｖ）糖を含む安定剤とを含む。
本発明の一態様によれば、医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合するヒト抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体と、（ｉｉ）ヒスチジンを含む緩衝液と、（ｉｉｉ）ポリソルベートを含む有機共溶媒と、（ｉｖ）糖を含む安定剤とを含む。
【0108】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0109】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0110】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度での配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は５．８±０．３のｐＨを有する。
【0111】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0112】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０７５％ｗ／ｖ～約０．１２５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0113】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０７５％ｗ／ｖ～約０．１２５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0114】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度での配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０７５％ｗ／ｖ～約０．１２５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は５．８±０．３のｐＨを有する。
【0115】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）約０．０７５％ｗ／ｖ～約０．１２５％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0116】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0117】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0118】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0119】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0120】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび約２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0121】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0122】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0123】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0124】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0125】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0126】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0127】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0128】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有し、２つの重鎖の一方がＣＨ３ドメインに修飾（例えば、ＥＵ番号付けによるＨ４３５ＲおよびＹ４３６Ｆ）を有し、これは、修飾されていないＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインと比較して、プロテインＡへの結合を減少させる、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0129】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有し、２つの重鎖の一方がＣＨ３ドメインに修飾（例えば、ＥＵ番号付けによるＨ４３５ＲおよびＹ４３６Ｆ）を有し、これは、修飾されていないＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインと比較して、プロテインＡへの結合を減少させる、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0130】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有し、２つの重鎖の一方がＣＨ３ドメインに修飾（例えば、ＥＵ番号付けによるＨ４３５ＲおよびＹ４３６Ｆ）を有し、これは、修飾されていないＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインと比較して、プロテインＡへの結合を減少させる、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0131】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有し、２つの重鎖の一方がＣＨ３ドメインに修飾（例えば、ＥＵ番号付けによるＨ４３５ＲおよびＹ４３６Ｆ）を有し、これは、修飾されていないＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインと比較して、プロテインＡへの結合を減少させる、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0132】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0133】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0134】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0135】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖とを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）１０ｍＭ±１ｍＭの濃度のヒスチジンと、（ｉｉｉ）０．１％±０．０１ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０と、（ｉｖ）１０％±１％ｗ／ｖの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0136】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0137】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0138】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0139】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、および２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖を含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0140】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0141】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0142】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0143】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、および２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖を含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0144】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0145】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0146】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含むヒト二重特異性抗体であって、抗体がアイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する（任意選択で、２つの重鎖の一方が同じアイソタイプの未修飾の重鎖と比較してプロテインＡ結合を低減させ、任意選択で、２つの重鎖の一方または両方がキメラヒンジを有する）、ヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0147】
場合によっては、安定な液体医薬製剤は、水中で、（ｉ）ヒトＣＤ２０およびヒトＣＤ３に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号２のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、および１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号３のアミノ酸配列を含む共通軽鎖を含むヒト二重特異性抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤は、５．８±０．３のｐＨを有する。
【0148】
これらの例示的な製剤のいずれにおいても、「安定」は次のように定義され得る：（ａ）サイズ排除－超高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって決定される場合、抗体の少なくとも９０％が、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する；（ｂ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、抗体の少なくとも９３％が、４５℃で１か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する；（ｃ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、抗体の少なくとも９５％が、４５℃で１か月の保存後に抗体のネイティブコンホメーションを示す；（ｄ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、抗体の少なくとも９５％が、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する；（ｅ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、抗体の少なくとも９７％が、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する；（ｆ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、抗体の少なくとも９５％が、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを示す；（ｇ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、抗体の少なくとも９８％が、５℃で３か月の保存後にネイティブコンホメーションを有する；（ｈ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、製剤は、４５℃で１か月の保存後に６％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含有する；（ｉ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、製剤は、４５℃で１か月の保存後に５．６％以下のＨＭＷ種を含有する；（ｊ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、製剤は、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に２％以下のＨＭＷ種を含有する；（ｋ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、製剤は、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含有する；（ｌ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、製剤は、５℃で３か月の保存後に１．５％以下のＨＭＷ種を含有する；および／または（ｍ）ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、製剤は、５℃で９か月の保存後に１％以下のＨＭＷ種を含有する。
【0149】
これらの例示的な製剤のいずれにおいても、二重特異性抗体は、ホモ二量体不純物由来の二重特異性抗体（すなわち、ヘテロ二量体）の精製を容易にする一方または両方の重鎖に修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、修飾を欠く抗体と比較して、プロテインＡへの二重特異性抗体の結合を低減させる一方または他方の重鎖のＣＨ３ドメインにおける修飾を除いて、同一（例えば、アイソタイプＩｇＧ１またはＩｇＧ４の両方）である第１および第２の重鎖（すなわち、抗ＣＤ２０結合アームの重鎖、および抗ＣＤ３結合アームの重鎖）を含む。場合によっては、第１の重鎖のＣＨ３ドメイン（例えば、抗ＣＤ２０結合アームの）は、プロテインＡに結合し、第２の重鎖のＣＨ３ドメイン（例えば、抗ＣＤ３結合アームの）は、プロテインＡ結合を低減または消失させる変異を含む。場合によっては、変異はＨ４３５Ｒ修飾（ＥＵの番号付けによる；ＩＭＧＴのエクソン番号付けによるＨ９５Ｒ）である。場合によっては、変異はＨ４３５Ｒ修飾（ＥＵ番号付けによる；ＩＭＧＴエクソン番号付けによるＨ９５Ｒ）およびＹ４３６Ｆ修飾（ＥＵ番号付けによる；ＩＭＧＴによるＹ９６Ｆ）である。第２のＣＨ３ドメイン内に見られ得るさらなる修飾には、ＩｇＧ１ ＣＨ３ドメインの場合に、ＥＵによるＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、およびＶ４２２Ｉ（ＩＭＧＴによるＤ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、およびＶ８２Ｉ）、ならびにＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの場合に、ＥＵによるＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、およびＶ４２２Ｉ（ＩＭＧＴによるＱ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、およびＶ８２Ｉ）が含まれる。
【0150】
本発明によって包含される医薬製剤の追加の非限定的な例は、以下に提示される実施例を含む、本明細書の他の場所に定められる。
【0151】
容器および投与の方法
本発明の医薬製剤は、薬剤および他の治療用組成物の保存に好適な任意の容器内に含まれ得る。例えば、医薬製剤は、バイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、ボトルまたはＩＶバッグなどの、定義された体積を有する密封および滅菌されたプラスチックまたはガラス容器内に含まれ得る。例えば、透明および不透明（例えば、こはく色）のガラスまたはプラスチックバイアルを含む、異なる種類のバイアルが、本発明の製剤を含むために使用され得る。同様に、任意の種類のシリンジが、本発明の医薬製剤を含み、かつ／または投与するために使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填されたシリンジに含まれる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填された固定針シリンジに含まれる。
本発明の医薬製剤は、薬剤および他の治療用組成物の保存に好適な任意の容器内に含まれ得る。例えば、医薬製剤は、バイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、ボトルまたはＩＶバッグなどの、定義された体積を有する密封および滅菌されたプラスチックまたはガラス容器内に含まれ得る。例えば、透明および不透明（例えば、こはく色）のガラスまたはプラスチックバイアルを含む、異なる種類のバイアルが、本発明の製剤を含むために使用され得る。同様に、任意の種類のシリンジが、本発明の医薬製剤を含み、かつ／または投与するために使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填されたシリンジに含まれる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填された固定針シリンジに含まれる。
【0152】
本発明の医薬製剤は、「通常のタングステン」シリンジまたは「低タングステン」シリンジ内に含まれ得る。当業者によって理解されるであろうように、ガラスシリンジを作製するプロセスは、一般に、ガラスに穴を開け、それによって液体がシリンジから引き出され排出され得る穴を作成するように機能する、高温タングステン棒の使用を含む。このプロセスは、シリンジの内部表面に微量のタングステンの堆積をもたらす。その後の洗浄およびその他の処理ステップは、シリンジ中のタングステンの量を低下させるために使用され得る。本明細書で使用される場合、「通常のタングステン」という用語は、シリンジが５００十億分率（ｐｐｂ）超のタングステンを含むことを意味する。「低タングステン」という用語は、シリンジが５００ｐｐｂ未満のタングステンを含むことを意味する。例えば、本発明による低タングステンシリンジは、約４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、３９０、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０未満、またはそれよりも少ないｐｐｂのタングステンを含むことができる。
【0153】
シリンジにおいて使用されるゴム製プランジャ、およびバイアルの開口部を閉じるために使用されるゴム製ストッパは、シリンジまたはバイアルの医薬内容物の汚染を防ぐため、かつ／またはそれらの安定性を維持するためにコーティングされ得る。したがって、本発明の医薬製剤は、ある特定の実施形態によれば、コーティングされたプランジャを含むシリンジ内、またはコーティングされたゴム製ストッパで密封されたバイアル内に含まれ得る。例えば、プランジャまたはストッパは、フルオロカーボン膜でコーティングされ得る。本開示の医薬製剤を含むバイアルおよびシリンジとの使用に好適なコーティングされたストッパおよび／またはプランジャの例は、例えば、米国特許第４，９９７，４２３号、同第５，９０８，６８６号、同第６，２８６，６９９号、同第６，６４５，６３５号、および同第７，２２６，５５４号において言及され、その内容は、それらの全体の参照により本明細書に組み込まれる。本発明の文脈で使用され得る特定の例示的なコーティングされたゴム製ストッパおよびプランジャは、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ、ＰＡ）から入手可能な商品名「ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）」で市販されている。ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）は、医薬品がゴム表面に付着するのを最小限に抑えるか、または防止するために使用されるフルオロカーボンコーティングの例である。本発明のある特定の実施形態によれば、医薬製剤は、フルオロカーボンコーティングされたプランジャを含む低タングステンシリンジ内に含まれ得る。
【0154】
医薬製剤は、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）、または経皮、粘膜、鼻、肺および／もしくは経口投与などの経口経路によって対象に投与され得る。多数の再利用可能なペンおよび／または自動注射器送達装置が、本発明の医薬製剤を皮下送達するために使用され得る。例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩ （Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されず、ほんの数種類しか挙げていない。本発明の医薬組成物の皮下送達での用途を有する使い捨てペンおよび／または自動注射器送達デバイスの例としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されず、ほんの数種類しか挙げていない。場合によっては、医薬製剤は、自動注射器での使用に特異的に適合したシリンジに含まれる。
【0155】
本発明の医薬製剤を送達するためのマイクロインフューザーの使用もまた、本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、「マイクロインフューザー」という用語は、長期間（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０分またはそれ以上）にわたって量の多い（例えば、最大約２．５ｍＬ、約３．０ｍＬまたはそれ以上）治療製剤をゆっくりと投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、ＵＳ６，６２９，９４９、ＵＳ６，６５９，９８２、およびＭｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ４６：１０７－１１６（１９９６）を参照されたい。マイクロインフューザーは、高濃度（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍＬもしくはそれ以上）溶液および／または粘性溶液に含有される、量の多い治療用タンパク質の送達に特に有用である。
【0156】
ある特定の実施形態では、薬学的製剤は、製剤が生理的に許容される溶液を含むＩＶバッグ内で希釈されるように、ＩＶ点滴を介して投与される。一実施形態では、医薬組成物は、医薬品の単回投与量が１００ｍＬ、２５０ｍＬ（または点滴静注送達に好適な他の同様の量）の生理的緩衝液（例えば、０．９％生理食塩水）内に希釈されるように、静脈内輸液バッグ内で複合された滅菌調製物である。
【0157】
本発明の医薬製剤はまた、単位剤形に含まれ得る。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、治療される患者に対する単位投薬量として好適な物理的不連続単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体、希釈剤、または賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。様々な実施形態では、単位剤形は、本明細書で考察されるように、容器内に含まれる。本発明の製剤中の活性成分（例えば、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体）の実際の投薬量レベルは、患者に対する有害作用を伴わずに特定の患者、組成物、および投与の様式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように、変動し得る。選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与の経路、投与の時間、用いられている特定の化合物の排泄の速度、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される治療、他の薬物、化合物および／もしくは材料の持続期間、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む、多様な薬物動態学的因子に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「希釈剤」という用語は、本明細書に記載される例示的もしくは適切な濃度を変更または達成するのに好適な溶液を指す。
【0158】
様々な実施形態では、単位剤形は、単回使用を意図された量の活性成分（例えば、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３二重特異性抗体）を含有する。様々な実施形態では、単位剤形中の活性成分の量は、約０．１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、またはそれらの範囲もしくは区間である。上に列挙された量の中間の範囲、例えば、約２ｍｇ～約１００ｍｇまたは２ｍｇ～２０ｍｇもまた、本発明の一部であるように意図される。例えば、上に列挙された値（または上に列挙された範囲内に含まれる値）のうちのいずれかの組み合わせを上限および／または下限として使用する値の範囲は、含まれるように意図される。特定の実施形態では、製剤は、しばしば、単位剤形の液体として供給される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、２～２．５ｍｇ、または１０～１１ｍｇ、２０～２５ｍｇ、８０～９０ｍｇ、１００～１２５ｍｇ、１６０～１８０ｍｇ、２００～２２５、または３２０～３６０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、本発明による単位剤形は、患者への皮下投与に好適である（例えば、単位剤形は、約１００ｍｇ／ｍｌまたは約１６０ｍｇ／ｍｌの濃度で抗体を含有する）。
【0159】
一実施形態では、本発明は、安定な製剤中に約２ｍｇの抗体を含む単位剤形であって、製剤が、水中で、２ｍｇ／ｍｌ±０．２ｍｇ／ｍｌの濃度の抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤が、５．８±０．３のｐＨを有する、単位剤形を提供する。一実施形態では、本発明は、安定した製剤中に約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇまたは約３２０ｍｇの抗体を含む単位剤形であって、製剤が、水中で、２０ｍｇ／ｍｌ±２ｍｇ／ｍｌの濃度の抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤が、５．８±０．３のｐＨを有する、単位剤形を提供する。一実施形態では、本発明は、安定した製剤中に約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの抗体を含む単位剤形であって、製剤が、水中で、１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗体と、（ｉｉ）０．５７ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジンと、（ｉｉｉ）１．３３ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０と、（ｖ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースとを含み、製剤が、５．８±０．３のｐＨを有する、単位剤形を提供する。
【0160】
本発明はまた、単位剤形を調製する方法を含む。例示的な実施形態では、医薬単位剤形を調製するための方法は、好適な容器（例えば、本明細書で考察されるそれらの容器）内で前述の実施形態のうちのいずれかの製剤を組み合わせることを含む。
【0161】
様々な実施形態では、医薬製剤は、体積で５％未満の酸化性ガス（例えば、酸素）を含むヘッドスペースガスを含み得る容器（例えば、バイアルまたは事前充填されたシリンジ）に含まれる。容器のヘッドスペース内の酸化性ガス（例えば、酸素）の濃度は、様々な実施形態では、４．５％未満、４％未満、３．５％未満、３％未満、２．５％未満、２％未満、または１．５％未満であり得る。一実施形態では、ヘッドスペース内の酸化性ガス（例えば、酸素）の濃度は、約１％未満である。一実施形態では、ヘッドスペース内の酸化性ガス（例えば、酸素）の濃度は、約０．５％以下である。一実施形態では、ヘッドスペース内の酸化性ガス（例えば、酸素）の濃度は、約０．１％以下である。様々な実施形態では、医薬品容器のヘッドスペース内の酸化性ガス（例えば、酸素）の濃度は、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満である。場合によっては、ヘッドスペースガス中の酸素の濃度は、約０．０１％～約１．５％である。場合によっては、ヘッドスペースガス中の酸素の濃度は、約０．７５％～約１．２５％である。場合によっては、ヘッドスペースガス中の酸素の濃度は、約０．０５％～約０．１５％である。様々な実施形態では、ヘッドスペース内の酸化ガス（例えば、酸素）は、窒素、アルゴン、ヘリウム、キセノン、ネオン、クリプトンまたはラドンなどの不活性ガスで置換されるか、または実質的に置換される。一実施形態では、非酸化性ガスは、窒素である。一実施形態では、非酸化性ガスは、アルゴンである。
【0162】
医薬製剤の治療的使用
本発明の医薬製剤は、とりわけ、細胞発現ヒトＣＤ２０に関連する任意の疾患もしくは障害の治療、予防および／または改善に有用である。本発明の医薬製剤の投与によって治療することができる例示的な非限定的な疾患および障害には、非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫および辺縁帯リンパ腫などのＢ細胞癌が含まれる。
本発明の医薬製剤は、とりわけ、細胞発現ヒトＣＤ２０に関連する任意の疾患もしくは障害の治療、予防および／または改善に有用である。本発明の医薬製剤の投与によって治療することができる例示的な非限定的な疾患および障害には、非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫および辺縁帯リンパ腫などのＢ細胞癌が含まれる。
【0163】
本発明の治療方法は、本明細書に開示されるような抗ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性抗体を含む任意の製剤を対象に投与することを含む。医薬製剤が投与される対象は、例えば、そのような治療を必要とする任意のヒトまたは非ヒト動物であり得る。例えば、対象は、前述の疾患もしくは障害のうちのいずれかと診断されたか、またはそれに罹患するリスクがあるとみなされる個人であり得る。本発明は、上記の例示的な疾患、障害および状態のうちのいずれかを含む、細胞発現ヒトＣＤ２０に関連する任意の疾患もしくは障害の治療のための薬物の製造における、本明細書に開示される医薬製剤のうちのいずれかの使用をさらに含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で考察されるような医薬製剤（例えば、製剤または単位剤形を有する容器）、および上で考察されるような疾患もしくは障害の治療のために医薬製剤を使用するための説明書を有する包装またはラベリング（例えば、添付文書）を含むキットを提供する。場合によっては、説明書は、本明細書で考察されるように、疾患または障害の治療のための単位剤形の使用を提供する。
【0165】
本明細書で参照される配列および対応する配列番号のまとめを、以下の表１に示す。
【表1】
【実施例】
【0166】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのように作製および使用するかに関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが本発明とみなすことの範囲を限定することを企図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力はしてきたが、いくつかの実験上の誤差および偏差が考慮されるべきである。別段示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。
【0167】
実施例１：安定した液体抗ＣＤ２０ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体製剤の開発
製剤開発活動には、タンパク質の安定性を高める賦形剤を特定するための、緩衝液、ｐＨ、有機共溶媒、界面活性剤、および熱安定剤の評価が含まれていた。これらの試験から得られた結果、および実施例２で考察した結果は、臨床使用に好適な安定した液体製剤を開発するために使用された。
製剤開発活動には、タンパク質の安定性を高める賦形剤を特定するための、緩衝液、ｐＨ、有機共溶媒、界面活性剤、および熱安定剤の評価が含まれていた。これらの試験から得られた結果、および実施例２で考察した結果は、臨床使用に好適な安定した液体製剤を開発するために使用された。
【0168】
ＲＥＧＮ１９７９の熱安定性に対する緩衝液およびｐＨの効果を、変動するｐＨ範囲で一連の緩衝液系において１５ｍｇ／ｍＬのＲＥＧＮ１９７９を４５℃で２８日間インキュベートすることによって、液体製剤中で調べた。以下のｐＨおよび緩衝液系について、試験した：酢酸塩（ｐＨ４．５～５．５）、ヒスチジン（ｐＨ５．５～６．５）、およびリン酸塩（ｐＨ６．０～７．０）。ＳＥ－ＵＰＬＣ分析からの結果に基づいて、ＲＥＧＮ１９７９がヒスチジン緩衝液中ｐＨ５．０～ｐＨ６．０で製剤化された際に、最大のタンパク質安定性が観察された（表２）。ＣＥＸ－ＵＰＬＣ分析からの結果に基づいて、ＲＥＧＮ１９７９がヒスチジン緩衝液中ｐＨ５．０～ｐＨ６．０でまたは酢酸塩緩衝液中ｐＨ４．５～ｐＨ５．０で製剤化された際に、最大のタンパク質安定性が観察された。これらの分析によってまた、フラグメンテーション（すなわち、低分子量種の形成）、ＨＭＷ種の形成および電荷バリアントが主要な分解経路であることが明らかになった。ヒスチジン緩衝液は、分解経路がより懸念される高分子量種の形成が最小限に抑えられたため、医薬品（ＤＰ）製剤の製剤緩衝液として選択された。高分子量種および電荷変異体の形成がこのｐＨで最小化されたため、ＤＰ製剤には５．８のｐＨが選択された。これらの結果、および実施例２で考察した結果に基づいて、ｐＨ５．８での１０ｍＭのヒスチジン緩衝液が、ＲＥＧＮ１９７９ ＤＰ製剤のために選択された。
【0169】
タンパク質の熱安定性を高めるために、スクロースなどの熱安定剤が抗体製剤に添加されることがよくある。液体製剤中の２５ｍｇ／ｍＬのＲＥＧＮ１９７９は、表３に示されるように、１０％のスクロースとともに製剤化され、加速条件下でインキュベートされた際に、改善された安定性を示した。４５℃で２８日間のインキュベーション後、ＨＭＷ種は、スクロースを有しない製剤における１．４％の増加と比較して、１０％のスクロースを含有する製剤中で０．６％増加した。これらの結果、および実施例２で説明した結果に基づいて、スクロースをＲＥＧＮ１９７９ ＤＰ製剤の熱安定剤として選択した。
【0170】
界面活性剤などの有機共溶媒は、タンパク質を撹拌により誘発される凝集から保護するために、抗体製剤に添加されることがよくある。２５ｍｇ／ｍＬのＲＥＧＮ１９７９の撹拌応力安定性および熱安定性に対する界面活性剤の効果を調べた。次の界面活性剤を評価した：この実施例では、０．１％のポリソルベート２０および０．１％ポリソルベート８０。撹拌応力安定性および熱安定性の試験の結果を、それぞれ表４および表５にまとめている。ＲＥＧＮ１９７９は、界面活性剤の非存在下で１２０分間ボルテックスすることによって撹拌すると、不安定であった。界面活性剤の非存在下では、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって測定されるように、ＨＭＷ種の１．５％の増加を示した（表４）。試験された両方の界面活性剤は、ＲＥＧＮ１９７９を撹拌によって誘発される不安定性から同程度に保護した（表４）。さらに、試験された両方の界面活性剤は、ＲＥＧＮ１９７９の熱安定性を同程度に減少させ、これは、ＨＭＷ種、ＬＭＷ種、および塩基性荷電種の増加として現れた（表５）。これらの結果、および実施例２で考察した結果に基づいて、ポリソルベート８０を、ＲＥＧＮ１９７９ ＤＰ製剤の界面活性剤として選択した。
【0171】
ＲＥＧＮ１９７９は、ｐＨ５．８でのヒスチジン、ポリソルベート８０、およびスクロースの存在下で製剤化された場合に、最大の安定性を示した。ＲＥＧＮ１９７９液体製剤の開発中に特定された主な分解経路は、高および低分子量種ならびに電荷バリアントの形成であった。これらの実験の結果、および実施例２で考察した結果に基づいて、ｐＨ５．８での１０ｍＭのヒスチジン、０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、１０％（ｗ／ｖ）のスクロース、および２～１６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、２ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、または１００ｍｇ／ｍｌ）のＲＥＧＮ１９７９を含有する水性緩衝製剤が、最も安定していると判定された。
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0172】
実施例２：製剤の保存およびストレス安定性
調査安定性試験を、ＲＥＧＮ１９７９医薬品（ＤＰ）製剤の保存、加速、およびストレス安定性を評価するために実施した。調査安定性試験で使用したＤＰを、１．２ｍＬまたは５．５ｍＬの原薬をそれぞれ２ｍＬまたは１０ｍＬのタイプ１ガラスバイアルに充填し、続いて窒素オーバーレイプロセスを行うことによって生成した。ＤＰを、いくつかの高温条件下でインキュベートした。これらの加速条件は、ＤＰが製造および取り扱い中に受ける可能性のある条件をシミュレートし、窒素オーバーレイを使用したＲＥＧＮ１９７９ ＤＰの分解経路を解明するために選択された。
調査安定性試験を、ＲＥＧＮ１９７９医薬品（ＤＰ）製剤の保存、加速、およびストレス安定性を評価するために実施した。調査安定性試験で使用したＤＰを、１．２ｍＬまたは５．５ｍＬの原薬をそれぞれ２ｍＬまたは１０ｍＬのタイプ１ガラスバイアルに充填し、続いて窒素オーバーレイプロセスを行うことによって生成した。ＤＰを、いくつかの高温条件下でインキュベートした。これらの加速条件は、ＤＰが製造および取り扱い中に受ける可能性のある条件をシミュレートし、窒素オーバーレイを使用したＲＥＧＮ１９７９ ＤＰの分解経路を解明するために選択された。
【0173】
保存安定性：現在、２ｍＬバイアルおよび１０ｍＬバイアルＤＰについて９か月の調査安定性データが利用可能である。両方のＤＰプレゼンテーションで、ＲＥＧＮ１９７９ ＤＰは、５℃で９か月保存した場合、物理的および化学的安定性があった（表６および表７）。物理的または化学的安定性の認識可能な変化は、監視された属性のうちのいずれにおいても検出されなかった。
【0174】
加速された安定性：加速された条件下でのインキュベーション後のＲＥＧＮ１９７９ ２ｍＬバイアルおよび１０ｍＬバイアルＤＰの分析による結果を、それぞれ表８および表９に示す。両方のＤＰプレゼンテーションで、タンパク質を２５℃で１か月間インキュベートした場合、感知できるほどの劣化は観察されず、これは、両方のＲＥＧＮ１９７９ ＤＰが室温で短時間さらされる可能性があることを示している。４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ、ＬＭＷ、および電荷バリアントのかなりの形成が検出された。この加速された条件による結果は、ＨＭＷ、ＬＭＷ、および電荷バリアントの形成が２ｍＬバイアルおよび１０ｍＬバイアルＤＰの主な分解経路であることを示していた。
【0175】
ストレス安定性：ＲＥＧＮ１９７９の２ｍＬバイアルおよび１０ｍＬバイアルＤＰのストレス安定性の結果を、それぞれ表１０および表１１に示す。両方のＤＰプレゼンテーションは、１２０分間撹拌（周囲温度でボルテックス）した場合、または８回の凍結／解凍サイクル（－３０℃での凍結および室温での解凍）にかけた場合、物理的および化学的安定性があった。物理的または化学的安定性の認識可能な変化は、監視された属性のうちのいずれにおいても検出されなかった。
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【0176】
保存、加速、およびストレス安定性の試験による結果は、ＲＥＧＮ１９７９が、製造（製剤、充填／仕上げ、およびラベリング操作）中安定であり、物理的または化学的安定性なしに室温への短い曝露に耐えることができることを示す。
【0177】
追加の安定性実験が、２ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、および１６０ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体（ＲＥＧＮ１９７９）と１０ｍＭのヒスチジン、１０％ｗ／ｖのスクロース、０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０およびｐＨ５．８を含む製剤に対して実施された。結果を、以下の表１２～２７に示す。ＮＲ＝報告されていない；ＮＤ＝劣化しすぎて分析できない。
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【0178】
追加の安定性試験を、１００ｍｇ／ｍｌの二重特異性抗体（ＲＥＧＮ１９７９）濃度を有する他の様々な賦形剤を使用して実施した。様々な製剤（Ｆ１～Ｆ１３）を、以下の表２８に示す。これらの安定性実験の結果を表２９～４１に示す。これらの各実験では、容器／閉鎖は、２０ｍｍのＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）をコーティングされたＷｅｓｔ Ｖ２－Ｆ４５１Ｗ ４４３２／５０ ＧＲＹ Ｂ２－ＴＲストッパを備えた５ｍＬのタイプ１ホウケイ酸ガラスバイアルであった。
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【0179】
実施例３：配合物の粘度
粘度測定は、Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ ｍ－ＶＲＯＣキャピラリー粘度計（Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ）を使用して２０℃で実行した。７９．９～１８４．９ｍｇ／ｍｌの範囲の様々なＲＥＧＮ１９７９濃度の試料を、１０ｍＭのヒスチジンおよび５％のスクロース（ｐＨ５．８）を含有する製剤緩衝液に調製した。すべての試料を、測定前に２μｍの遠心スピンフィルターを使用してろ過した。測定の結果を、以下の表４２に示す。
粘度測定は、Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ ｍ－ＶＲＯＣキャピラリー粘度計（Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ）を使用して２０℃で実行した。７９．９～１８４．９ｍｇ／ｍｌの範囲の様々なＲＥＧＮ１９７９濃度の試料を、１０ｍＭのヒスチジンおよび５％のスクロース（ｐＨ５．８）を含有する製剤緩衝液に調製した。すべての試料を、測定前に２μｍの遠心スピンフィルターを使用してろ過した。測定の結果を、以下の表４２に示す。
【表42】
【0180】
特定の濃度のＲＥＧＮ１９７９、Ｌ－ヒスチジン（０．５７ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物（１．３３ｍｇ／ｍｌ）、スクロース（１００ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１ｍｇ／ｍｌ）を含む医薬品、注射用水（ＵＳＰ）が、以下の表４３に示す粘度を有するように決定された。
【表43】
【0181】
１５４．８ｍｇ／ｍｌもの抗体を含有する製剤で観察される低粘度（例えば、１５ｃＰ未満）は、事前充填されたシリンジまたは自動注射器での使用に有利である。
【0182】
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な変更が前述の記載から当業者には明らかとなるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
【配列表】
【国際調査報告】