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特表2023-507900三環式化合物、及びその調製方法、及びその医薬的使用
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  • 特表-三環式化合物、及びその調製方法、及びその医薬的使用 図1
  • 特表-三環式化合物、及びその調製方法、及びその医薬的使用 図2
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-28
(54)【発明の名称】三環式化合物、及びその調製方法、及びその医薬的使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 491/056 20060101AFI20230220BHJP
   C07D 498/04 20060101ALI20230220BHJP
   C07D 317/70 20060101ALI20230220BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20230220BHJP
   C07D 319/22 20060101ALI20230220BHJP
   C07D 323/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61K 31/4355 20060101ALI20230220BHJP
   A61K 31/4353 20060101ALI20230220BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20230220BHJP
   A61K 31/36 20060101ALI20230220BHJP
   A61K 31/437 20060101ALI20230220BHJP
   A61K 31/357 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 1/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 3/04 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 27/02 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 37/02 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 11/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20230220BHJP
   A61P 27/14 20060101ALI20230220BHJP
【FI】
C07D491/056 CSP
C07D498/04 105
C07D317/70
C07D471/04 105P
C07D319/22
C07D323/00
A61K31/4355
A61K31/4353
A61K31/5377
A61K31/36
A61K31/437
A61K31/357
A61P1/00
A61P3/04
A61P27/02
A61P17/00
A61P37/02
A61P9/00
A61P11/00
A61P25/00
A61P35/00
A61P27/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022531565
(86)(22)【出願日】2020-12-29
(85)【翻訳文提出日】2022-05-27
(86)【国際出願番号】 CN2020140710
(87)【国際公開番号】W WO2021136244
(87)【国際公開日】2021-07-08
(31)【優先権主張番号】201911391888.5
(32)【優先日】2019-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508010385
【氏名又は名称】中国医▲薬▼研究▲開▼▲発▼中心有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】殷 惠▲軍▼
(72)【発明者】
【氏名】▲ヤン▼ 旭
(72)【発明者】
【氏名】▲劉▼ 国▲標▼
(72)【発明者】
【氏名】史 建新
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 士柱
(72)【発明者】
【氏名】任 思洋
(72)【発明者】
【氏名】▲馮▼ ▲亞▼▲東▼
【テーマコード(参考)】
4C050
4C065
4C072
4C086
【Fターム(参考)】
4C050AA01
4C050AA08
4C050BB07
4C050CC17
4C050EE01
4C050FF02
4C050GG04
4C050HH01
4C065AA04
4C065AA19
4C065BB06
4C065CC09
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH04
4C065JJ07
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP01
4C065QQ02
4C065QQ05
4C072AA01
4C072AA07
4C072BB02
4C072BB06
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE03
4C072FF07
4C072GG08
4C072HH08
4C072JJ02
4C072JJ03
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BA13
4C086BA15
4C086CB05
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA70
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZB26
(57)【要約】
一般式(I)により表される三環式化合物、同化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの調製方法、及びそれらの医薬的使用が開示されている。化合物は、毒性アルデヒドによって引き起こされる多彩な疾患の防止及び処置に使用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
(式中、
A1は、N及びCR1からなる群から選択され、
A2は、N及びCR2からなる群から選択され、
環Aは、
【化2】
からなる群から選択され、
【化3】
は、フェニル部分に結合した部位を指し、
R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb及び-NHS(O)mRaからなる群から独立して選択され、
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb及び-NHS(O)mRaからなる群から選択され、
X及びYはそれぞれ、O及びNR4からなる群から独立して選択され、
R4は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb及び-NHS(O)mRaからなる群から選択され、
R5及びR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されるか、
又は、R5及びR6が、これらに結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルが、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換され、
Ra及びRbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されるか、
又は、Ra及びRbが、これらに結合する窒素原子と一緒に、窒素含有ヘテロシクリルを形成し、窒素含有ヘテロシクリルが、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換され、
mは、0から2の整数である)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
A1が、CR1から選択され、
A2が、N及びCR2からなる群から選択され、
R1及びR2がそれぞれ、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル及び5-から6-員環ヘテロシクリル、好ましくは水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項3】
環Aが、
【化4】
からなる群から選択され、
R3が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキル、5-から6-員環ヘテロシクリル、C6~C10アリール及び5-から10-員環ヘテロアリール、好ましくは水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル及び5-から6-員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキル、5-から6-員環ヘテロシクリル、C6~C10アリール及び5-から10-員環ヘテロアリール、好ましくは水素、C1~C6アルキル及びC1~C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項4】
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、C1~C6アルキル及びC3~C6シクロアルキル、好ましくはヒドロキシ、チオール及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され、C1~C6アルキルが、任意選択で、ハロゲンから選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されるか、
又は、R5及びR6が、これらに結合する炭素原子と一緒に、C3~C6シクロアルキルを形成し、C3~C6シクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール及びC1~C6アルキルからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項5】
化合物が、
【化5】
からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項6】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、以下の
【化6】
(式中、A1、A2、環A、R5及びR6は、請求項1に規定されている通りである)
化合物Igとアルキルグリニャール試薬を反応させて、式(I)の化合物を得る工程を含み、アルキルグリニャール試薬が、好ましくは塩化メチルマグネシウム又は臭化メチルマグネシウムである、方法。
【請求項7】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項8】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又は請求項7に記載の医薬組成物の、毒性アルデヒド捕捉剤の調製における使用。
【請求項9】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又は請求項7に記載の医薬組成物の、活性カルボニル化合物に関連した疾患を防止及び/又は処置するための医薬の調製における使用であって、疾患が、好ましくは眼疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、消化器系疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、神経変性疾患、肥満、癌及び加齢性疾患であり、眼疾患が、好ましくは非感染性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎及びドライアイである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、新規な三環式化合物、同化合物を含む医薬組成物、それらを調製するための方法、並びに毒性アルデヒドによって引き起こされる様々な疾患の防止及び処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
活性カルボニル含有化合物、例えばアルデヒドは一般的に、1個又は複数のカルボニル基を含有する、任意の高度に活性な求電子性化合物を指す。これらは、幅広い供給源から生じ、様々な生活行動及び生理学的活性に加わる。アルデヒドは、空気、水及び土壌から食品、日用品及び室内居住空間まで環境の至る所にある(Koren及びBisesi、CRC press、2002年)。アルデヒドの天然供給源は、植物、動物、微生物及び自然の生命現象(O'Brienら、Critical reviews in toxicology、2005年、35(7):609~662頁)を含む。それらのうち、植物はアルデヒドの主な供給源であり、例えばバニリン、シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、シトラール及びクロトンアルデヒドは、通常植物に由来するアルデヒドである(Koren及びBisesi、CRC press、2002年;Feronら、Mutation Research/Genetic Toxicology、1991年、259(3~4):363~385頁)。人工供給源は、自動車排気、物質燃焼、タバコの喫煙、一部の食品の焼き過ぎ、産業排出等を主に含み、これらの供給源から生じたアルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、グルタルアルデヒド、クロトンアルデヒド、m-トルアルデヒド、2,5-ジメチルベンズアルデヒド、3-ヒドロキシベンズアルデヒド等を含む(Koren及びBisesi、CRC press、2002年;O'Brienら、Critical reviews in toxicology、2005年、35(7):609~662頁;Marnettら、Health Effects Institute. National Academy、1988年)。これらの供給源に加えて、アルデヒドは、様々な生理学的プロセスを通して体においても生成され、例えば、アルデヒドは、内因性経路、例えば脂質過酸化、薬物及び食品の生体内変化、生合成及び異化経路における中間体、並びに酵素反応の最終生成物で生成される(Feronら、Mutation Research/Genetic Toxicology、1991年、259(3~4):363~385頁;O'Brienら、Critical reviews in toxicology、2005年、35(7):609~662頁)。一般的に、これらの代謝経路を通して生成されたアルデヒドは、4-ヒドロキシ-2-ノネナール、ノネナール、アセトアルデヒド、アクロレイン、グルタミン酸γ-セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオキサール、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド、ラクトアルデヒド等を含む(Esterbauerら、Free radical Biology and medicine、1991年、11(1):81~128頁;Voulgaridouら、Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis、2011年、711(1~2):13~27頁;Nelsonら、Current opinion in pharmacology、2017年、33:56~63頁;Barreraら、Antioxidants & redox signaling、2015年、22(18):1681~1702頁)。
【0003】
大半の活性カルボニル化合物は、高い反応性を有し、求電子剤として作用して求核剤との付加反応を受け得る。この求電子性-求核性反応、及び生じた付加体が、アルデヒドの生理学的機能及び毒性の主な理由である。過剰発現及び排泄障害は、ミトコンドリア攪乱、膜損傷、小胞体ストレス、炎症伝達物質活性化、免疫機能不全等に関与するが、それらに限定されない(Mogheら、Toxicological Sciences、2015年、143(2):242~255頁)。例えば、脂質過酸化中に生成された4-ヒドロキシ-2-ノネナール及びノネナールは、生理系において低分子量化合物又は高分子(例えばタンパク質及びDNA)と容易に反応し得、付加体-関連疾患は、癌、神経変性疾患、慢性炎症性疾患、自己免疫性疾患等を含むことを実証する報告が存在する(Barreraら、Antioxidants & redox signaling、2015年、22(18):1681~1702頁)。アルデヒドは、通常の生理系において平衡状態であり、この平衡が乱された場合、アルデヒドとタンパク質、核酸及びリン脂質の付加体の生成、並びに高度脂質酸化最終生成物(ALE)及び高度糖化最終生成物(AGE)が生成及び蓄積が発生する(Singhら、The Korean Journal of Physiology & Pharmacology、2014年、18(1):1~14頁)。例えば、グルコース代謝の副生成物であるメチルグリオキサールは、タンパク質においてアルギニン(Arg)及びリジン(Lys)と付加させて、イミダゾリジノン及びカルボキシエチルリジンを形成できることができ、炭水化物及びアスコルビン酸塩の自動酸化の生成物であるグリオキサールは、Lysとカルボキシメチルリジンを形成し得る。ジカルボニル基は、タンパク質の機能部位に位置する可能性がきわめて高いArg残基と直接的かつ特異的に反応し得る。したがって、Arg修飾により、側鎖グアニジノ基及び重要な機能Arg残基が失われる。通常条件下で、タンパク質カルボニル化レベルは、通常1から5%であるが、加齢及び疾患によりレベルは上昇する。メチルグリオキサール及びグリオキサールにより修飾されたタンパク質は、体にミスフォールディングタンパク質として認識され、プロテアソームによって直接分解される(Thornalleyら、Nucleic acids research、2010年、38(16):5432~5442頁)。
【0004】
反応性カルボニル化合物によって引き起こされるカルボニルストレスは、タンパク質及び遺伝物質の非特異的修飾を引き起こし得、これが細胞毒性を生じる。カルボニルストレスは、ミトコンドリアタンパク質の機能不全を媒介し得、反応性酸素種形成(Yao及びBrownlee、Diabetes、2010年、59(1):249~255頁)、結晶性及び炎症性タンパク質の発現(Yao及びBrownlee、Diabetes、2010年、59(1):249~255頁;Ahmedら、Diabetologia、2005年、48(8):1590~1603頁)、脂質に関連するリポタンパク質異常(Rabbaniら、Diabetologia. 233 SPRING ST、NEW YORK、NY 10013 USA:SPRINGER、2009年、52:S498~S499頁)、ミトコンドリアアポトーシス経路の活性化(Chanら、Journal of cellular biochemistry、2007年、100(4):1056~1069頁)並びに細胞外マトリックスからの細胞剥離及びアポトーシス(Doblerら、Diabetes、2006年、55(7):1961~1969頁)を増加させる。カルボニルストレスに加えて、反応性カルボニル種によって引き起こされるタンパク質損傷は、反応性酸素種の生成により形成される酸化ストレスが亢進することにより、特定のタンパク質のアミノ酸側鎖残基も修飾され得、これがタンパク質のカルボニル化、並びにタンパク質活性及び機能における変化を生じる。タンパク質のカルボニル化は、ポリペプチド鎖の空間的立体配座を可逆的又は不可逆的に変化させ、かつタンパク質活性を部分的又は完全に阻害し、それにより細胞の機能不全及び組織損傷を引き起こす。
【0005】
更に、高度反応性カルボニル化合物は、酵素構造の修飾を通した酵素活性の低下も引き起こし得る。例えば、肝臓ミトコンドリアシトクロムCの還元酵素活性は、タンパク質のカルボニル化とマイナスに相関しており、これは、タンパク質の酸化は、酵素活性を著しく低下させ得ることを指し示す(Brunoら、Journal of proteome research、2009年、8(4):2070~2078頁)。活性カルボニル種は、重要な細胞酵素、例えばグルタチオン還元酵素及び過酸化酵素を阻害することによりタンパク質の酸化及びカルボニル化を増進させる(Shangariら、Biochemical pharmacology、2006年、71(11):1610~1618頁)。ヒト及びマウスにおける、脂肪細胞の脂肪酸-結合タンパク質-4及び表皮の脂肪酸-結合タンパク質-5のカルボニル化により、脂肪酸に結合する能力が低下し、脂肪分解及び肥満を低下させる。脂肪酸輸送体は、カルボニル化にも感受性がある2つのシステイン(Cys)残基を含む(Febbraioら、Cellular Lipid Binding Proteins. Springer、Boston、MA、2002年:193~197頁)。脂肪酸-結合タンパク質は、酸化された反応性長鎖脂肪酸に結合又は架橋することにより長鎖脂肪酸の脂肪毒性を防止し、肝臓の脂肪酸-結合タンパク質欠乏は、非アルコール性脂肪肝を非アルコール性脂肪性肝炎に変換する(Charltonら、Hepatology、2009年、49(4):1375~1384頁)。
【0006】
反応性酸素種と比較して、脂質及び炭水化物に由来する反応性カルボニル種は、より安定しており、細胞分解に組み込まれることがあり、又は回避さえすることがあり、形成されると標的を攻撃する。したがって、これらの可溶性の活性伝達物質及びAGE前駆体は、細胞毒性であるだけではなく、酸化ストレス及び組織損傷の伝達物質及びコミュニケーターとしても作用し、体中の様々な疾患の危険因子である「細胞毒性のセカンドメッセンジャー」の役割を果たす。研究により、活性カルボニル種に関連するヒト疾患は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、高血圧、心肺機能不全;呼吸器系疾患、例えば気道神経炎症、慢性閉塞性肺疾患、呼吸器アレルギー、喘息;神経変性疾患、例えばアルツハイマー病;糖尿病及びその合併症;眼疾患、例えばドライアイ、白内障、網膜症、円錐角膜、Fuchs'内皮ジストロフィー、網膜色素変性症、緑内障、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎;皮膚疾患、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、座瘡、Sjogren's症候群;自己免疫性疾患、例えば紅斑性狼瘡;神経疾患、例えば自閉症、中枢神経系毒性、筋萎縮性側索硬化症;消化器系疾患、例えばニューロヘパタイティス(neurohepatitis)、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、潰瘍性結腸炎;並びに肥満、癌及び加齢性疾患を含むことが報告されている。したがって、活性カルボニル種の減少又は排泄は、これらの病理学的症状を改善又は緩和し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Koren及びBisesi、CRC press、2002年
【非特許文献2】O'Brienら、Critical reviews in toxicology、2005年、35(7):609~662頁
【非特許文献3】Feronら、Mutation Research/Genetic Toxicology、1991年、259(3~4):363~385頁
【非特許文献4】Marnettら、Health Effects Institute. National Academy、1988年
【非特許文献5】Esterbauerら、Free radical Biology and medicine、1991年、11(1):81~128頁
【非特許文献6】Voulgaridouら、Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis、2011年、711(1~2):13~27頁
【非特許文献7】Nelsonら、Current opinion in pharmacology、2017年、33:56~63頁
【非特許文献8】Barreraら、Antioxidants & redox signaling、2015年、22(18):1681~1702頁
【非特許文献9】Mogheら、Toxicological Sciences、2015年、143(2):242~255頁
【非特許文献10】Singhら、The Korean Journal of Physiology & Pharmacology、2014年、18(1):1~14頁
【非特許文献11】Thornalleyら、Nucleic acids research、2010年、38(16):5432~5442頁
【非特許文献12】Yao及びBrownlee、Diabetes、2010年、59(1):249~255頁
【非特許文献13】Ahmedら、Diabetologia、2005年、48(8):1590~1603頁
【非特許文献14】Rabbaniら、Diabetologia. 233 SPRING ST、NEW YORK、NY 10013 USA:SPRINGER、2009年、52:S498~S499頁
【非特許文献15】Chanら、Journal of cellular biochemistry、2007年、100(4):1056~1069頁
【非特許文献16】Doblerら、Diabetes、2006年、55(7):1961~1969頁
【非特許文献17】Brunoら、Journal of proteome research、2009年、8(4):2070~2078頁
【非特許文献18】Shangariら、Biochemical pharmacology、2006年、71(11):1610~1618頁
【非特許文献19】Febbraioら、Cellular Lipid Binding Proteins. Springer、Boston、MA、2002年:193~197頁
【非特許文献20】Charltonら、Hepatology、2009年、49(4):1375~1384頁
【非特許文献21】T. W. Greene及びG. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、Wiley、New York、1999年及び書籍内の引用)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
反応性カルボニル種の捕捉剤として作用する小分子治療薬(例えばマロンジアルデヒド、4-ヒドロキシノネナール)を投与することによる反応性カルボニル種に関連した様々な状態の処置が、当業界では提案されていない。したがって、活性カルボニル毒性が病因に関与し、かつ/又はそのような疾患又は状態の危険性を低下させる疾患又は状態を処置、防止する必要性がある。本発明は、そのような必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
詳しい調査の後で、本発明者らは、活性カルボニル化合物に関連した疾患を防止及び処置するために使用できる一連の三環式化合物を設計し、合成した。
【0010】
したがって、本発明の目的は、式(I)
【0011】
【化1】
【0012】
(式中、
A1は、N及びCR1からなる群から選択され、
A2は、N及びCR2からなる群から選択され、
環Aは、
【0013】
【化2】
【0014】
からなる群から選択され、
【0015】
【化3】
【0016】
は、フェニル部分に結合した部位を指し、
R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb及び-NHS(O)mRaからなる群から独立して選択され、
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb及び-NHS(O)mRaからなる群から選択され、
X及びYはそれぞれ、O及びNR4からなる群から独立して選択され、
R4は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb及び-NHS(O)mRaからなる群から選択され、
R5及びR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されるか、
又は、R5及びR6は、これらに結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されており、
Ra及びRbはそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されるか、
又は、Ra及びRbは、これらに結合する窒素原子と一緒に、窒素含有ヘテロシクリルを形成し、窒素含有ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、エステル基、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されており、
mは、0から2の整数である)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
【0017】
好ましい実施形態では、
A1は、CR1から選択され、
A2は、N及びCR2からなる群から選択され、
R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル及び5-から6-員環ヘテロシクリル、好ましくは水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択される、本発明による式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩。
【0018】
別の好ましい実施形態では、
環Aは、
【0019】
【化4】
【0020】
からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキル、5-から6-員環ヘテロシクリル、C6~C10アリール及び5-から10-員環ヘテロアリール、好ましくは水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル及び5-から6-員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキル、5-から6-員環ヘテロシクリル、C6~C10アリール及び5-から10-員環ヘテロアリール、好ましくは水素、C1~C6アルキル及びC1~C6ハロアルキルからなる群から選択される、本発明による式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩。
【0021】
別の好ましい実施形態では、
R5及びR6はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、C1~C6アルキル及びC3~C6シクロアルキル、好ましくはヒドロキシ、チオール及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され、C1~C6アルキルは、任意選択で、ハロゲンから選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換されるか、
又は、R5及びR6は、これらに結合する炭素原子と一緒に、C3~C6シクロアルキルを形成し、C3~C6シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール及びC1~C6アルキルからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基により更に置換される、本発明による式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩。
【0022】
典型的な本発明の化合物は、
【0023】
【表1】
【0024】
又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を含むが、それらに限定されない。
【0025】
本発明は、本発明による式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の
【0026】
【化5】
【0027】
(式中、A1、A2、環A、R5及びR6は、式(I)で定義されている通りである)
化合物Igとアルキルグリニャール試薬を反応させて、式(I)の化合物を得、アルキルグリニャール試薬は、好ましくは塩化メチルマグネシウム又は臭化メチルマグネシウムであり、反応は、好ましくは溶媒中で実行し、溶媒は、好ましくは無水テトラヒドロフランである工程を含む、方法を更に提供する。
【0028】
本発明は、本発明による式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、及び医薬として許容できる担体を含む医薬組成物を更に提供する。
【0029】
本発明は、式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、又は本発明によるそれらを含む医薬組成物の、毒性アルデヒド捕捉剤の調製における使用を更に提供する。
【0030】
本発明は、式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、又は本発明によるそれらを含む医薬組成物の、活性カルボニル化合物に関連した疾患を防止及び/又は処置するための医薬の調製における使用であって、疾患は、好ましくは眼疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、消化器系疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、神経変性疾患、肥満、癌及び加齢性疾患であり、眼疾患は、好ましくは非感染性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎及びドライアイである、使用を更に提供する。
【0031】
別の態様では、本発明は、毒性アルデヒド捕捉剤として使用するための、式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、又は本発明によるそれらを含む医薬組成物を提供する。
【0032】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、又は本発明によるそれらを含む医薬組成物を提供し、好ましくは、医薬は、活性カルボニル化合物に関連した疾患の防止及び/又は処置に使用され、疾患は、好ましくは眼疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、消化器系疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、神経変性疾患、肥満、癌及び加齢性疾患であり、具体的には、医薬は、眼疾患、例えば非感染性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎及びドライアイの防止及び/又は処置に使用される。
【0033】
別の態様では、本発明は、疾患の防止及び/又は処置における使用のための式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、又は本発明によるそれらを含む医薬組成物を提供し、疾患は、眼疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、消化器系疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、神経変性疾患、肥満、癌及び加齢性疾患からなる群から選択され、眼疾患は、好ましくは非感染性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎及びドライアイである。
【0034】
活性カルボニル化合物に関連した疾患を防止及び/又は処置するための方法であって、防止的又は治療的有効量の式(I)の化合物、又はそのメソマー、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、又は本発明によるそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、疾患は、眼疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、消化器系疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患、神経変性疾患、肥満、癌及び加齢性疾患からなる群から選択され、眼疾患は、好ましくは非感染性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎及びドライアイである、方法。
【0035】
本発明のプロドラッグは、式(I)の化合物の誘導体であり、これは、活性自体を弱く有することがある、又は有さないことさえあるが、投与されると生理学的条件下で対応する生物学的活性型に変換され得る(例えば代謝、加溶媒分解又は他の手段により)。
【0036】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは粒剤、エマルション剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤であり得る。経口組成物は、医薬組成物を調製するための、当業界で公知の任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、心地よく、かつ口当たりのよい医薬製剤を得るために、甘味料、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される1つ又は複数の原料を含有し得る。錠剤は、錠剤の調製に好適な非毒性の医薬として許容できる賦形剤と混和した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば微結晶セルロース、架橋ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、トウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア;並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石であり得る。錠剤は、薬物の味をマスキングし、又は胃腸管における活性成分の崩壊及び吸収を遅延し、それにより長期間にわたり持続放出させることができる公知の技術によってコーティングされていなくてよく、又はコーティングされていてもよい。例えば、水溶性の味マスキング材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースを使用でき、又は延長放出材料、例えばエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースを使用できる。
【0037】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、或いは、活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール又は油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセル剤としても提供できる。
【0038】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の調製に好適な賦形剤と混和した活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアカシア;天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液剤は、1つ又は複数の防腐剤、例えばエチルパラベン又はn-プロピルパラベン、1つ又は複数の着色剤、1つ又は複数の香味剤及び1つ又は複数の甘味料、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームも含有し得る。
【0039】
油懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中、又はミネラル油、例えば流動パラフィン中で懸濁することにより製剤化され得る。油懸濁液剤は、増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。上の甘味料及び香味剤は、口当たりのよい製剤を得るために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はα-トコフェロールを添加することにより保存され得る。
【0040】
水性懸濁液の調製に好適な分散性散剤又は粒剤は、水及び分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤又は1つ若しくは複数の防腐剤を添加することにより活性成分を備えることができる。好適な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤は、上記の通りである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も添加してよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存される。
【0041】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又はミネラル油、例えば流動パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン及びエステル、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分的エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味料、香味剤、防腐剤及び抗酸化剤も含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化され得る。そのような製剤は、減速材、防腐剤、着色剤及び抗酸化剤も含有し得る。
【0042】
本発明の医薬組成物は、無菌注射可能な水溶液剤の形態であり得る。使用され得る、許容できる媒体又は溶媒は、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む。無菌注射可能な製剤は、活性成分が油相に溶解している無菌注射可能な水中油マイクロエマルション剤であり得る。例えば、活性成分は、ダイズ油及びレシチンの混合物に最初に溶解され得、油剤は、次いで水及びグリセロールの混合物中に導入され、マイクロエマルション剤を形成するように加工される。注射可能な液剤又はマイクロエマルション剤は、局所ボーラス注射により患者の血流に導入され得る。或いは、これは、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するように液剤又はマイクロエマルション剤を投与するのに有利になり得る。そのような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用してよい。
【0043】
本発明の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための無菌注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であり得る。そのような懸濁液剤は、公知の技術に従って上記の好適な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤で製剤化され得る。無菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中で調製した無菌注射可能な液剤又は懸濁液剤、例えば1,3-ブタンジオール中で調製した液剤でもあり得る。更に、無菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁剤媒体として容易に使用され得る。この目的のために、合成モノ-又はジ-グリセリドを含む不揮発性油の任意のブレンドを用いてよい。更に、注射の調製において脂肪酸、例えばオレイン酸も用いてよい。
【0044】
本発明の医薬組成物は、局所投与のための形態、例えば、クリーム剤、懸濁液剤、エマルション剤、軟膏剤、ゲル剤、ドロップ剤、油剤、ローション剤、フィルム剤、パッチ剤、テープ剤、吸入剤、スプレー剤であり得る。眼内投与のための形態は、結膜下カプセル剤、筋膜下カプセル剤、眼球後又は硝子体内注射剤、デポー注射剤又はインプラントであり得る。これらの経路により投与される化合物は、液剤又は懸濁液剤の形態であり得る。デポー注射剤により投与される化合物は、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含有し得る。これらの医薬として許容できる担体又は賦形剤は、天然又は合成、生分解性又は非生分解性であり得、制御された手段で薬物放出を促進し得る。化合物を制御放出するためのインプラントは、天然又は合成、生分解性又は非生分解性材料で構成され得る。担体は、組成物の他の成分と適合し、患者に有害ではないので許容できる。担体のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、デキストロース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;セルロース;並びにシクロデキストリンを含む。
【0045】
薬物の投与量は、以下の要因:特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全般的健康、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せ等を含むが、それらに限定されない多彩な要因によって決まることは当業者に周知である。更に、理想的な処置、例えば処置様式、本発明の化合物の一日用量又は医薬として許容できるその塩のタイプは、昔からの治療レジメンに従って検証され得る。
【0046】
本発明は、式(I)の化合物、又は医薬として許容できる塩、水和物又は溶媒和物を活性成分として、及び、臨床的に許容できる製剤に製剤化される医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む組成物を含有し得る。本発明の誘導体は、他の活性成分と、これらが他の有害作用、例えばアレルギー反応を引き起こさない限り組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、単独の活性成分として使用され得、他の治療剤と組み合わせても使用され得る。併用療法は、個々の治療成分を同時に、別々に又は連続して投与することにより達成される。
【0047】
定義
特に定めのない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載されている意味を有する。
【0048】
本発明の基及び化合物に関与する炭素、水素、酸素、硫黄、窒素及びハロゲンは、それらの同位体をすべて含む。つまり、本発明の基及び化合物に関与する炭素、水素、酸素、硫黄、窒素及びハロゲンは、任意選択で、それらの対応する同位体の1つ又は複数により更に置換される。炭素の同位体は、12C、13C及び14Cを含み;水素の同位体は、プロチウム(H)、ジュウテリウム(D、重水素としても公知)、トリチウム(T、超重水素(superheavy hydrogen)としても公知)を含み;酸素の同位体は、16O、17O及び18Oを含み;硫黄の同位体は、32S、33S、34S及び36Sを含み;窒素の同位体は、14N及び15Nを含み;フッ素の同位体は19Fを含み;塩素の同位体は、35Cl及び37Clを含み;臭素の同位体は、79Br及び81Brを含む。
【0049】
「アルキル」という用語は、1から20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である、飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは1から12個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは1から6個の炭素原子を有するアルキルを指す。非限定的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及びそれらの様々な分岐異性体を含む。より好ましくは、アルキル基は、1から6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等を含む。アルキル基は、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用できる接続点において置換されてよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0050】
「アルキレン」という用語は、-(CH2)v-(vは1から10の整数であり、好ましくは1から6の整数である)を含む、直鎖又は分岐二価飽和炭化水素基を指す。アルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等を含むが、それらに限定されない。アルキレン基は、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用できる接続点において置換されていてよい。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される好ましくは1個又は複数の基である。アルキレンにおける置換基の数が2以上である場合、置換基は一緒に縮合して、環状構造を形成し得る。
【0051】
「アルケニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる、上で定義されているアルキル基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-又は3-ブテニル等を指す。アルケニル基は、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0052】
「アルケニレン」という用語は、アルケニルが上で定義されている通りである、直鎖又は分岐鎖二価アルケニル基を指す。
【0053】
「アルキニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる、上で定義されているアルキル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル等を指す。アルキニル基は、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0054】
「アルキニレン」という用語は、アルキニルが上で定義されている通りである、直鎖又は分岐鎖二価アルキニル基を指す。
【0055】
「シクロアルキル」という用語は、3から20個の炭素原子、好ましくは3から10個の炭素原子、より好ましくは3から7個の炭素原子を有する飽和又は部分的不飽和単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等を含む。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環又は橋かけ環を有するシクロアルキルを含む。
【0056】
「スピロシクロアルキル」という用語は、1個の共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を通して接続する個々の環を有し、1つ又は複数の環が、1つ又は複数の二重結合を含有し得るが、環のうち、完全共役π-電子系を有するものがない、5から20員環多環式基を指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは5から12員環スピロシクロアルキル、より好ましくは7から10員環スピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは、モノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキル又はポリ-スピロシクロアルキルに分けられ得、スピロシクロアルキルは、好ましくはモノ-スピロシクロアルキル又はジ-スピロシクロアルキル、より好ましくは4-員環/4-員環、4-員環/5-員環、4-員環/6-員環、5-員環/5-員環又は5-員環/6-員環モノ-スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例は:
【0057】
【化6】
【0058】
を含む。
【0059】
「縮合シクロアルキル」という用語は、系における各環が、隣接した炭素原子の対を別の環と共有し、1つ又は複数の環が、1つ又は複数の二重結合を含有し得るが、環のうち、完全共役π-電子系を有するものがない、5から20員環の全炭素多環式基を指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは6から14員環縮合シクロアルキル、より好ましくは7から10員環縮合シクロアルキルである。環員数に従って、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキルに分けられ得、縮合シクロアルキルは、好ましくは二環式又は三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは5-員環/5-員環、又は5-員環/6-員環二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例は:
【0060】
【化7】
【0061】
を含む。
【0062】
「橋かけシクロアルキル」という用語は、系における任意の2つの環が、2個の隔てられた炭素原子を共有し、1つ又は複数の環が、1つ又は複数の二重結合を有し得るが、環のうち、完全共役π-電子系を有するものがない、5から20員環の全炭素多環式基を指す。橋かけシクロアルキルは、好ましくは6から12員環橋かけシクロアルキル、より好ましくは7から10員環橋かけシクロアルキルである。環員数に従って、橋かけシクロアルキルは、二環式、三環式、四環式又は多環式橋かけシクロアルキルに分けられ得、橋かけシクロアルキルは、好ましくは二環式、三環式又は四環式橋かけシクロアルキル、より好ましくは二環式又は三環式橋かけシクロアルキルである。橋かけシクロアルキルの非限定的な例は:
【0063】
【化8】
【0064】
を含む。
【0065】
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの環に縮合し得、親構造に連結した環がシクロアルキルである。非限定的な例は、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等を含む。シクロアルキルは、任意選択で、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0066】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」という用語は、1個又は複数の環原子が、N、O及びS(O)m((式中、mは0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環における-O-O-、-O-S-又は-S-S-を除き、残りの環原子が炭素原子である、3から20員環飽和又は部分的不飽和単環式又は多環式炭化水素基を指す。好ましくは、ヘテロシクリルは、1から4個の原子がヘテロ原子である3から10個の環原子;より好ましくは、1から3個の原子がヘテロ原子である3から8個の環原子;及び、最も好ましくは1から2個又は1から3個の原子がヘテロ原子である5から7個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例は、ピロリジニル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等、好ましくは、1,2,5-オキサジアゾリル、ピラニル又はモルホリニルを含む。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環又は橋かけ環を有するヘテロシクリルを含む。
【0067】
「スピロヘテロシクリル」という用語は、個々の環が、1個の共通の原子(スピロ原子と呼ばれる)を通して接続し、1個又は複数の環原子が、N、O及びS(O)m(式中、mは0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、環が、1つ又は複数の二重結合を含有し得るが、環のうち、完全共役π-電子系を有するものがない、5から20員環多環式ヘテロシクリル基を指す。スピロヘテロシクリルは、好ましくは5から12員環スピロヘテロシクリル、より好ましくは7から10員環スピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルは、モノ-スピロヘテロシクリル、ジ-スピロヘテロシクリル又はポリ-スピロヘテロシクリルに分けられ得、スピロヘテロシクリルは、好ましくはモノ-スピロヘテロシクリル又はジ-スピロヘテロシクリル、より好ましくは4-員環/4-員環、4-員環/5-員環、4-員環/6-員環、5-員環/5-員環又は5-員環/6-員環モノ-スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は:
【0068】
【化9】
【0069】
を含む。
【0070】
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、系における各環が、隣接した原子の対を別の環と共有し、1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含有し得るが、環のうち、完全共役π-電子系を有するものがなく、1個又は複数の環原子が、N、O及びS(O)m(式中、mは0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、5から20員環多環式ヘテロシクリル基を指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは6から14員環縮合ヘテロシクリル、より好ましくは7から10員環縮合ヘテロシクリルである。環員数に従って、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式又は三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは5-員環/5-員環又は5-員環/6-員環二環式縮合ヘテロシクリルに分けられ得る。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例は:
【0071】
【化10】
【0072】
を含む。
【0073】
「橋かけヘテロシクリル」という用語は、系における任意の2つの環が、2個の隔てられた原子を共有し、1つ又は複数の環が、1つ又は複数の二重結合を有し得るが、環のうち、完全共役π-電子系を有するものがなく、1個又は複数の環原子が、N、O及びS(O)m(式中、mは、0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、5から14員環多環式ヘテロシクリル基を指す。橋かけヘテロシクリルは、好ましくは5から12員環橋かけヘテロシクリル、より好ましくは7から10員環橋かけヘテロシクリルである。環員数に従って、橋かけヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式橋かけヘテロシクリルに分けられ得、橋かけヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式又は四環式橋かけヘテロシクリル、より好ましくは二環式又は三環式橋かけヘテロシクリルである。橋かけヘテロシクリルの非限定的な例は:
【0074】
【化11】
【0075】
を含む。
【0076】
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの環に縮合し得、親構造に結合した環がヘテロシクリルである。その非限定的な例は:
【0077】
【化12】
【0078】
等を含む。
【0079】
ヘテロシクリルは、任意選択で、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0080】
「アリール」又は「芳香族環」という用語は、共役π-電子系を有する6から14員環全炭素単環式環又は多環式縮合環(すなわち系における各環が、隣接した炭素原子の対を系における別の環と共有する)、好ましくは6から10員環アリール、例えばフェニル及びナフチルを指す。アリールは、より好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合し得、親構造に結合した環がアリール環である。その非限定的な例は:
【0081】
【化13】
【0082】
を含む。
【0083】
アリールは、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0084】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」という用語は、O、S及びNからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から14員環ヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは1から3個のヘテロ原子を有する5から10員環ヘテロアリール、より好ましくは1から2個のヘテロ原子を有する5又は6員環ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等、好ましくはイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はチアゾリル、より好ましくはピラゾリル又はチアゾリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合し得、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。その非限定的な例は:
【0085】
【化14】
【0086】
を含む。
【0087】
ヘテロアリールは、任意選択で、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0088】
「アルコキシ」という用語は、アルキル及びシクロアルキルが上で定義されている通りである、-O-(アルキル)又は-O-(シクロアルキル)基を指す。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、任意選択で、置換されてもよく、又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル及びエステル基からなる群から独立して選択される1個又は複数の基である。
【0089】
「ハロアルキル」という用語は、アルキルが上で定義されている通りである、1個又は複数のハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。
【0090】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシが上で定義されている通りである、1個又は複数のハロゲンにより置換されているアルコキシ基を指す。
【0091】
「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を指す。
【0092】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0093】
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
【0094】
「シアノ」という用語は、-CN基を指す。
【0095】
「ニトロ」という用語は、-NO2基を指す。
【0096】
「オキソ」という用語は、=O基を指す。
【0097】
「カルボキシル」という用語は、-C(O)OH基を指す。
【0098】
「チオール」という用語は、-SH基を指す。
【0099】
「エステル基」という用語は、アルキル及びシクロアルキルが上で定義されている通りである、-C(O)O(アルキル)又は-C(O)O(シクロアルキル)基を指す。
【0100】
「アシル」という用語は、Rが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである、-C(O)R基を含む化合物を指す。
【0101】
「任意選択の」又は「任意選択で」は、記載されている事象又は状況が続いて発生し得るが、必ずしもではなく、そのような説明が、事象又は状況は発生する、又は発生しない状況を含むことを意味する。例えば、「任意選択でアルキルにより置換されるヘテロシクリル」は、アルキル基が存在し得るが、必ずしもではなく、そのような説明が、ヘテロシクリルがアルキルにより置換されている状況、及びヘテロシクリルがアルキルにより置換されていない状況を含むことを意味する。
【0102】
「置換される」は、基における1個又は複数の水素原子、好ましくは基における5個まで、より好ましくは1から3個の水素原子が、対応する数の置換基により独立して置換されることを指す。置換基が、その考えられる化学的位置にのみ存在することはいうまでもない。当業者は、置換が可能か又は不可能かを実験又は理論により、過剰な努力を払わずに判定できる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシ、及び不飽和結合を有する炭素原子(例えばオレフィン性)の組合せは、不安定であり得る。
【0103】
「医薬組成物」は、本発明による化合物、又は生理学的に/医薬として許容できるその塩若しくはプロドラッグの1つ又は複数と、他の化学的成分、並びに他の成分、例えば生理学的に/医薬として許容できる担体及び賦形剤の混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物学的活性を発揮するように活性成分の吸収を促す化合物の生物への投与を促進することである。
【0104】
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物において安全かつ有効な、また望ましい生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
【0105】
「担体」は、生物に対してさほど刺激性ではなく、かつ化合物の生物学的活性及び性質を低下させない担体又は希釈剤を指す。
【0106】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解により、生物学的活性を有する本発明の化合物に変換され得る化合物を指す。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物の官能基を修飾することにより調製され、そのような修飾は、従来のプロセス又はin vivoにより除いて、親化合物を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0107】
図1】本発明のいくつかの実施例の化合物の、ノネナールに対する捕捉反応の時間変動ダイヤグラムである。
図2】C48/80で誘導されるWistar系ラットのアレルギー性結膜炎動物モデルにおける、本発明の実施例4の化合物の処置スコアの結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0108】
本発明の化合物及びその調製物は、以下の実施例への言及で更に例証される。これらの実施例は、前記化合物を調製又は使用するためのいくつかの方法を例証する。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するように意図されていないことは理解されるべきである。今般公知である、又は更に展開される本発明の変形は、本明細書に記載され、かつ請求されている本発明の範囲内にあると考えられる。
【0109】
本発明の化合物は、都合のよい出発材料及び一般的な調製手順を使用することにより調製される。本発明は、典型的又は優先的な反応条件、例えば反応温度、持続時間、溶媒、圧力及び反応物のモル比を示す。しかし、特に指定がない限り、他の反応条件も採用してよい。理想的な条件は、特定の反応物又は溶媒の使用によって異なり得るが、通常の状況下で、反応を最適化する工程及び条件が決定され得る。
【0110】
更に、いくつかの保護基を本発明において使用して、ある官能基を不要な反応から保護できる。様々な官能基及びそれらの保護又は脱保護条件に好適な保護基は、当業者に周知である。例えば、T. W. Greene及びG. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、Wiley、New York、1999年及び書籍内の引用)は、多数の保護基の保護又は脱保護について詳細に記載している。
【0111】
化合物及び中間体の分離及び精製は、特定の必要性、例えば濾過、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー又は以上の方法の組合せに従って、適切な方法及び工程により実行される。本発明に記載されている実施例は、特定の使用方法に関して言及され得る。もちろん、他の同様の分離及び精製方法も使用してよい。これらは、従来の方法(物理定数及びスペクトルデータを含む)を使用して特徴付けられ得る。
【0112】
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量分析(MS)により特定される。NMRシフト(δ)は10-6(ppm)で示される。NMRは、Brukerdps300という機械により判定される。判定のための溶媒は、重水素化-ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化-クロロホルム(CDCl3)及び重水素化-メタノール(CD3OD)であり、内部標準は、テトラメチルシラン(TMS)である。
【0113】
MSは、LC(Waters社2695)/MS(Quattro Premier xE)質量分析器(製造者:Waters社)(フォトダイオードアレイ検出器)により判定される。
【0114】
分取液体クロマトグラフィーは、lc6000高性能液体クロマトグラフ(製造者:Beijing Chuangxintongheng science and Technology Co., Ltd.社)で実施される。
【0115】
Qingdao Haiyang Chemical社GF254シリカゲルプレートを、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)に使用する。TLCに使用されるシリカゲルプレートの寸法は、0.20mmから0.25mmであり、生成物の精製(Prep-TLC)に使用されるシリカゲルプレートの寸法は0.5mmである。
【0116】
Qingdao Haiyang Chemical社100から200メッシュ、200から300メッシュ及び300から400メッシュシリカゲルを、一般的に担体としてカラムクロマトグラフィーに使用する。
【0117】
本発明の公知の出発材料は、当業界で公知の方法により調製してよく、又はWanghua Mall社、Beijing Ouhe Technology社、Sigma社、J&K Scientific社、Yishiming社、Shanghai Shuya Chemical社、Innochem Science & Technology社、Energy Chemical社、Shanghai Bide Pharmatech社等から購入してよい。
【0118】
特に定めのない限り、反応は、窒素雰囲気下で実行される。
【0119】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコが、アルゴン又は窒素バルーン(約1L)を備えていることを意味する。
【0120】
反応溶媒、有機溶媒又は不活化溶媒はそれぞれ、記載されている反応条件下で反応に加わらない、使用される溶媒として表現され、これは、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(NMP)、ピリジン等を含む。実施例において特に指定がない限り、溶液は、水溶液を意味する。
【0121】
本発明に記載されている化学反応は一般的に、通常の圧力下で実行される。反応温度は、-78℃から200℃である。反応持続時間及び条件は、例えば、1気圧下で-78℃から200℃であり、約1から24時間以内に完了する。反応が終夜実施される場合、次いで反応持続時間は一般的に16時間である。実施例に特に指定がない限り、反応温度は、20℃から30℃の室温である。
【0122】
実施例における反応の進展は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターされる。反応において使用される展開系は、A:ジクロロメタン及びメタノール系、B:石油エーテル及び酢酸エチル系、C:アセトンを含む。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
【0123】
カラムクロマトグラフィーの溶離液系、及び化合物を精製するためのTLCの展開系は、A:ジクロロメタン及びメタノール系、B:石油エーテル及び酢酸エチル系を含む。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、少量のアルカリ性又は酸性試薬、例えばトリエチルアミン又はトリフルオロ酢酸を調整のために添加してよい。
【0124】
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門及び科学用語は、当業者によく知られているものと同じ意味を有する。更に、本明細書に記載されている内容と同様又は等しい任意の方法及び材料を、本発明の方法に適用できる。
【0125】
略語
NMR=核磁気共鳴
Boc=tert-ブトキシカルボニル
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DCM=ジクロロメタン
EA=酢酸エチル
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC-MS=液体クロマトグラフィー-質量分析
tol.=トルエン
PE=石油エーテル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TCDI=N,N'-チオカルボニルジイミダゾール
THF=テトラヒドロフラン
TMS=トリメチルシリル
TMSOTf=トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸。
【実施例1】
【0126】
2-(7-アミノ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(1)の調製
【0127】
【化15】
【0128】
工程1:6-アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(1a)の調製
鉄粉(1.58g、28.2mmol)、塩化アンモニウム(200mg、3.60mmol)を、室温にてエタノール(20ml)及び水(2mL)の混合溶媒中に溶解し、続いて6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(1.00g、5.13mmol)を添加した。反応溶液を78℃まで加温し、20時間還流させながら撹拌した。有機相を、100mLの酢酸エチル及び100mLの水で抽出し、水性相を30mLの酢酸エチルで1回抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1から4:1)により精製して、380mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:44.9%。
LC-MS:m/z 165[M+H]+
【0129】
工程2:1-(3-メトキシ-2,3-ジオキソプロピル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(1b)の調製
ピリジン(178mg、2.26mmol)を室温にてエタノール(10mL)に溶解し、次いでエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(400mg、2.05mmol)を、窒素雰囲気下でゆっくり滴下添加した。反応溶液を65℃にて2時間撹拌し、次の工程で直接使用した。
【0130】
工程3:1-(6-(エトキシカルボニル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-7-イル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(1c)の調製
工程2の反応溶液を18から22℃に冷却し、これに6-アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(1a)(304mg、1.85mmol)を添加した。反応溶液を80℃まで加温し、18時間撹拌し、これを次の工程で直接使用した。
【0131】
工程4:エチル7-アミノ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-6-カルボキシレート(1d)の調製
工程3の反応溶液を70℃に冷却し、続いてモルホリン(446mg、5.14mmol)を添加した。混合物を80℃にて16時間撹拌した。反応溶液を、50mLの水及び50mLの酢酸エチルで抽出し、水性相を20mLの酢酸エチルで1回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=8:1から2:1)により精製して、240mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:45.0%。
LC-MS:m/z 260[M+H]+
【0132】
工程5:2-(7-アミノ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-6-イルプロパン-2-オール(1)の調製
エチル7-アミノ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-6-カルボキシレート(1d)(190mg、0.730mmol)を、室温にてテトラヒドロフラン(19mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、これに塩化メチルマグネシウム(1.50mL、4.80mmol)を、窒素雰囲気下でゆっくり滴下添加した。反応溶液を室温にて16時間撹拌し、反応を水(10mL)でクエンチした。反応溶液を、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で抽出し、水性相を20mLの酢酸エチルで1回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Daisogei 30mm×250mm、C18、10μm、100Å、移動相:アセトニトリル/水(0.05%ギ酸)、勾配:30%~80%)により精製して、23mgの化合物を白色固体として得た。化合物を50mLの酢酸エチルに溶解し、pHを10%アンモニア水溶液で約10から11に調整した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、15mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:8.34%。
LC-MS: m/z 247.28 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 1.57 (s, 6H).
【実施例2】
【0133】
2-(7-アミノ-2-メチルオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(2)の調製
【0134】
【化16】
【0135】
工程1:3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(2a)の調製
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5.00g、29.9mmol)を室温にて酢酸エチル(200mL)に溶解し、これにトリフルオロ酢酸無水物(5mL、35.9mmol)及び酢酸エチル(50mL)の混合溶液をゆっくり滴下添加した。反応溶液を室温にて16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、減圧下で2回濃縮して、9.00gの粗表題化合物を灰色固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0136】
工程2:5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(2b)の調製
3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(2a)(9.00g、34.2mmol)を室温にて濃硫酸(96mL)に溶解し、溶液を、撹拌下で、氷浴中で冷却した。濃硝酸(3.30g)及び濃硫酸(24mL)の混合溶液を冷却下で滴下添加し、温度を10℃未満で保持した。添加の完了後、混合物を更に10分間撹拌した。反応溶液を氷水中に滴下添加し、濾過した。濾過ケーキを200mLの水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、7.20gの表題化合物を薄褐色固体として得た、収率:68.3%。
【0137】
工程3:4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(2c)の調製
5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(2b)(7.00g、22.7mmol)を、室温にて20%水酸化ナトリウム溶液(50mL)に溶解し、反応溶液を、窒素雰囲気下で100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに濃塩酸(21mL)を氷浴冷却下で滴下添加した。反応溶液を減圧下で濃縮し、これに無水エタノール(420mL)を添加した。溶液を0.5時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、7.20gの粗表題化合物を褐色固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0138】
工程4:メチル4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(2d)の調製
4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(2c)(7.20g、36.4mmol)を室温にてMeOH(477mL)に溶解し、これに塩酸(161mL)中のジオキサンを添加し、64℃にて16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、6.80gの粗表題化合物を黒色油状固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0139】
工程5:メチル2-メチル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(2e)の調製
メチル4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(2d)(5.00g、23.6mmol)を室温にてオルト酢酸トリエチル(25mL)に溶解し、溶液を室温にて16時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1から3:1)により精製して、1.50gの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:27.0%。
【0140】
工程6:メチル5-アミノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(2f)の調製
メチル2-メチル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(2e)(1.30g、5.51mmol)を室温にてMeOH(93mL)に溶解した。Pd/C(195mg)を添加し、反応溶液を、水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1から3:1)により精製して、900mgの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:79.3%。
【0141】
工程7:(5-アミノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(2g)の調製
メチル5-アミノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(2f)(800mg、3.88mmol)を室温にてTHF(70mL)に溶解した。水素化アルミニウムリチウム(5.84mL)を、窒素雰囲気下で0℃にて滴下添加し、反応溶液を30分間撹拌した。10mLの水を反応溶液に添加して、反応をクエンチした。反応溶液を、酢酸エチル(80mL)で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:酢酸エチル)により精製して、350mgの表題化合物を暗黄色固体として得た、収率:50.7%。
【0142】
工程8:5-アミノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(2h)の調製
(5-アミノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(2g)(340mg、1.91mmol)を室温にてDCM(10mL)に溶解した。二酸化マンガン(3.32g、38.2mmol)を添加し、反応溶液を室温にて4時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:酢酸エチル)により精製して、200mgの表題化合物を暗黄色固体として得た、収率:59.5%。
【0143】
工程9:1-(3-エトキシ-2,3-ジオキソプロピル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(1b)の調製
ピリジン(110mg、14.0mmol)を室温にてEtOH(10mL)に溶解し、次いでエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(246mg、1.26mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を65℃にて2時間撹拌し、これを次の工程で直接使用した。
【0144】
工程10:1-((6-メトキシカルボニル)-2-メチルオキサゾロ[5,4-g]キノリン-7-イル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(2i)の調製
工程9の反応溶液を18から22℃に冷却し、続いて5-アミノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(2h)(200mg、1.14mmol)及びピリジン(230mg、2.91mmol)を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で80℃にて9時間撹拌し、これを次の工程で直接使用した。
【0145】
工程11:エチル7-アミノ-2-メチルオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-カルボキシレート(2j)の調製
工程10の反応溶液を70℃に冷却し、続いてモルホリン(275mg、3.16mmol)を添加した。反応溶液を80℃まで加温し、窒素雰囲気下で80℃にて4時間撹拌した。50mLの水を反応溶液に添加し、50mLのジクロロメタンで抽出した。水性相を50mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル=10:1から2:1)により精製して、80mgの表題化合物を黄褐色固体として得た、収率:23.4%。
【0146】
工程12:2-(7-アミノ-2-メチルオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(2)の調製
塩化メチルマグネシウム(3N、0.57mL、1.70mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にてTHF(6mL)に滴下添加した。THF(4mL)に溶解したエチル7-アミノ-2-メチルオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-カルボキシレート(2j)(70.0mg、0.258mmol)を添加し、反応溶液を室温にて30分間撹拌した。5mLの水を添加して、反応をクエンチした。15mLの水を反応溶液に添加し、20mLの酢酸エチルで抽出した。水性相を15mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Daisogei 30mm×250mm、C18、10μm、100A、移動相:アセトニトリル/水、勾配:10%~60%)により精製して、8.00mgの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:12.1%。
LC-MS: m/z 258.25 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89(s,1 H), 7.73 (s,1 H), 7.31 (s,1 H), 5.92 (s,2 H), 5.75 (s,1 H), 2.51 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
【実施例3】
【0147】
2-(7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(3)の調製
【0148】
【化17】
【0149】
工程1:3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(3a)の調製
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5.00g、29.9mmol)を室温にて酢酸エチル(200mL)に溶解し、これにトリフルオロ酢酸無水物(5mL、35.9mmol)及び酢酸エチル(50mL)の混合溶液をゆっくり滴下添加した。反応溶液を室温にて16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、減圧下で2回濃縮して、9.00gの粗表題化合物を灰色固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0150】
工程2:5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(3b)の調製
3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(3a)(9.00g、34.2mmol)を室温にて濃硫酸(96mL)に溶解し、溶液を、撹拌下で、氷浴中で冷却した。濃硝酸(3.30g)及び濃硫酸(24mL)の混合溶液を、冷却下で温度10℃未満を保ちながら滴下添加した。添加の完了後、混合物を更に10分間撹拌した。反応溶液を氷水中に滴下添加し、濾過した。濾過ケーキを200mLの水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、7.20gの表題化合物を薄褐色固体として得た、収率:68.3%。
【0151】
工程3:4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(3c)の調製
5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(3b)(7.00g、22.7mmol)を、室温にて20%水酸化ナトリウム溶液(50mL)に溶解し、反応溶液を、窒素雰囲気下で100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに濃塩酸(21mL)を氷浴冷却下で滴下添加した。反応溶液を減圧下で濃縮し、これに無水エタノール(420mL)を添加した。溶液を0.5時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、7.20gの粗表題化合物を褐色固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0152】
工程4:メチル4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(3d)の調製
4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(3c)(7.20g、36.4mmol)を室温にてMeOH(477mL)に溶解し、これに塩酸(161mL)中のジオキサンを添加し、64℃にて24時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、6.20gの粗表題化合物を黒色油状固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0153】
工程5:メチル5-ニトロ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(3e)の調製
メチル4-アミノ-5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(3d)(6.20g、29.2mmol)を室温にてエタノール(75mL)に溶解し、これに二硫化炭素(24mL)及び水酸化カリウム(1.97g、35.1mmol)を添加した。反応溶液を80℃にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1から3:1)により精製して、9.00gの粗表題化合物を黒褐色固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
【0154】
工程6:メチル2-モルホリノ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(3f)の調製
メチル5-ニトロ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(3e)(9.00g、35.4mmol)を室温にてDMF(150mL)に溶解し、これにモルホリン(6.17g、70.9mmol)及びDIEA(9.21g、70.9mmol)を添加した。反応溶液を80℃にて0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1から1:1)により精製して、600mgの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:5.52%。
【0155】
工程7:メチル5-アミノ-2-モルホリノ-ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(3g)の調製
メチル2-モルホリノ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(3f)(600mg、1.95mmol)を、室温にてエタノール(20mL)及び水(2mL)(エタノール:水=10:1)に溶解し、これに鉄粉(602mg、10.8mmol)及び塩化アンモニウム(73.2mg、1.37mmol)を添加した。反応溶液を78℃にて4時間撹拌し、50mLの酢酸エチルで抽出した。水性相を30mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1から1:1)により精製して、400mgの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:74.1%。
【0156】
工程8:(5-アミノ-2-モルホリノ-ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(3h)の調製
メチル5-アミノ-2-モルホリノ-ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(3g)(800mg、3.88mmol)を室温にてTHF(70mL)に溶解した。LiAlH4(5.84mL)を、窒素雰囲気下で0℃にて滴下添加し、反応溶液を30分間撹拌した。10mLの水を反応溶液に添加して、反応をクエンチした。反応溶液を、酢酸エチル(80mL)で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:酢酸エチル)により精製して、350mgの表題化合物を暗黄色固体として得た、収率:50.7%。
【0157】
工程9:5-アミノ-2-モルホリノ-ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(3i)の調製
(5-アミノ-2-モルホリノ-ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(3h)(340mg、1.91mmol)を室温にてDCM(10mL)に溶解した。二酸化マンガン(3.32g、38.2mmol)を添加し、反応溶液を室温にて4時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:酢酸エチル)により精製して、200mgの表題化合物を暗黄色固体として得た、収率:59.5%。
【0158】
工程10:1-(3-エトキシ-2,3-ジオキソプロピル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(1b)の調製
ピリジン(110mg、14.0mmol)を室温にてEtOH(10mL)に溶解し、次いでエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(246mg、1.26mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を65℃にて2時間撹拌し、これを次いで次の工程で直接使用した。
【0159】
工程11:1-(6-(エトキシカルボニル)-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-g]キノリン-7-イル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(3j)の調製
工程10の反応溶液を18から22℃に冷却し、続いて5-アミノ-2-モルホリノ-ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(3i)(249mg、1.01mmol)及びピリジン(183mg、2.32mmol)を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で80℃にて9時間撹拌し、これを次いで次の工程で直接使用した。
【0160】
工程12:エチル7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-カルボキシレート(3k)の調製
工程11の反応溶液を70℃に冷却し、続いてモルホリン(487mg、5.60mmol)を添加した。反応溶液を80℃まで加温し、窒素雰囲気下で80℃にて4時間撹拌した。50mLの水を反応溶液に添加し、これを次いで50mLのジクロロメタンで抽出した。水性相を50mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル=10:1から2:1)により精製して、210mgの表題化合物を黄褐色固体として得た、収率:27.4%。
【0161】
工程13:2-(7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(3)の調製
塩化メチルマグネシウム(3N、0.97mL、2.92mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にてTHF(10mL)に滴下添加した。THF(10mL)に溶解したエチル7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-g]キノリン-6-カルボキシレート(10k)(100mg、0.292mmol)を添加し、反応溶液を室温にて2時間撹拌した。5mLの水を添加して、反応をクエンチした。15mLの水を反応溶液に添加し、40mLのジクロロメタンで抽出した。水性相を、30mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Daisogei 30mm×250mm、C18、10μm、100A、移動相:アセトニトリル/水、勾配:10%~50%)により精製して、8.00mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:8.35%。
LC-MS: m/z 329.23 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(s,1 H), 7.47 (s,1 H), 7.26 (s,1 H), 5.69 (s,3H), 3.75 - 3.72 (m,4 H), 3.65 - 3.62 (m,4 H), 1.61 (s, 6H).
【実施例4】
【0162】
2-(7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オール(4)の調製
【0163】
【化18】
【0164】
工程1:1,4,6,7-テトラブロモナフタレン-2,3-ジオール(4a)の調製
ナフタレン-2,3-ジオール(3.00g、18.7mmol)を室温にて酢酸(30mL)に添加し、これに臭素(393mg、3.61mmol)を添加した。反応溶液を120℃まで加温し、45分間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、氷水中に注いだ。溶液を、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸から再結晶して、6.00gの表題化合物を黄色固体として得た、収率:67.0%。
LC-MS:m/z 475.2[M+H]+
【0165】
工程2:6,7-ジブロモナフタレン-2,3-ジオール(4b)の調製
1,4,6,7-テトラブロモナフタレン-2,3-ジオール(4a)(500mg、1.10mmol)を室温にて酢酸(10mL)に添加し、続いて塩化スズ(II)(2.00g、8.80mmol)を添加した。反応溶液を120℃まで加温し、45分間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンから再結晶して、300mgの粗表題化合物を白色固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。
LC-MS:m/z 316.1[M+H]+
【0166】
工程3:6,7-ジブロモナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール(4c)の調製
6,7-ジブロモナフタレン-2,3-ジオール(4b)(160mg、0.500mmol)及びジブロモメタン(175mg、1.01mmol)を室温にてN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に添加し、これに炭酸セシウム(50.0mg、0.185mmol)を添加した。反応溶液を100℃まで加温し、50分間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EA/PE=1:1)により精製して、20.0mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:12.0%。
LC-MS:m/z 331[M+H]+
【0167】
工程4:N-(7-ブロモナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(4d)の調製
6,7-ジブロモナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール(4c)(30.0mg、0.0900mmol)、ジベンジリジミド(dibenzylidimide)(16.0mg、0.0900mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(35.0mg、0.360mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.30mg、0.00900mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン(11.0mg、0.0190mmol)を、室温にて無水トルエン(10mL)に添加した。系を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EA=1:5)により精製して、50.0mgの表題化合物を薄黄色油状物として得た、収率:64.0%。
LC-MS:m/z 431.6[M+H]+
【0168】
工程5:メチル7-((ジフェニルメチレン)アミノ)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-カルボキシレート(4e)の調製
N-(7-ブロモナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(4d)(50.0mg、0.120mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(8.50mg、0.0110mmol)及びトリエチルアミン(47.0mg、0.470mmol)を、室温にてメタノール(5mL)に添加した。系を、一酸化炭素雰囲気下で120℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EA=1:2)により精製して、30.0mgの表題化合物を薄黄色油状物として得た、収率:62.0%。
LC-MS:m/z 409.7[M+H]+
【0169】
工程6:メチル7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-カルボキシレート(4f)の調製
メチル7-((ジフェニルメチレン)アミノ)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-カルボキシレート(4e)(30.0mg、0.0700mmol)を、室温にてテトラヒドロフラン(5mL)及び3M塩酸(1mL)に添加した。反応系を室温にて16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EA=2:1)により精製して、15.0mgの表題化合物を薄黄色油状物として得た、収率:83.0%。
LC-MS:m/z 245.9[M+H]+
【0170】
工程7:2-(7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オール(4)の調製
臭化メチルマグネシウム(3mol/L、1.20mL)を室温にて無水テトラヒドロフラン(10mL)に添加した。無水テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-カルボキシレート(12f)(50mg、0.2mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にてゆっくり滴下添加した。反応溶液を0℃にて1時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Gemini-C18 150×21.2mm、5μm、移動相:アセトニトリル/水、勾配:10%~90%)により精製して、49.0mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:50.1%。
LC-MS: m/z 246.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.71(s, 6H).
【実施例5】
【0171】
2-(7-アミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(5)の調製
【0172】
【化19】
【0173】
工程1:メチルベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(5a)の調製
ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(5.00g、30.9mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、続いてHCl(30mL、ジオキサン中4N)を添加し、65℃にて終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、次の工程で直接使用した。
【0174】
工程2:メチル6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(5b)の調製
濃硫酸(100mL)を0℃にて濃硝酸(100mL)に添加し、メチルベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(5a)(5.00g、28.4mmol)をバッチに添加した。反応溶液を室温にて終夜撹拌した。反応溶液を氷水に滴下添加し、濾過した。濾過ケーキを200mLの水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、5.00gの表題化合物を黄色固体として得た、収率:79.6%。
【0175】
工程3:メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(5c)の調製
メチル6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(5b)(5.00g、22.6mmol)、ヨードメタン(3.53g、24.8mmol)及び炭酸カリウム(9.37g、67.9mmol)を、室温にてDMF(100mL)に溶解し、終夜撹拌した。100mLの水を反応溶液に添加し、これを次いで100mLの酢酸エチルで抽出した。水性相を100mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:酢酸エチル)により精製して、3.00gの表題化合物を黄色固体として得た、収率:56.4%。
【0176】
工程4:メチル6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(5d)の調製
メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(5c)(1.50g、6.38mmol)を室温にてMeOH(100mL)に溶解した。Pd/C(200mg)を添加し、反応溶液を水素雰囲気下で48時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール=40:1)により精製して、750mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:57.3%。
【0177】
工程5:(6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾl-5-イル)メタノール(5e)の調製
メチル6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(5d)(650mg、3.17mmol)を室温にてTHF(25mL)に溶解した。LiAlH4(4.7mL)を、窒素雰囲気下で0℃にて滴下添加し、反応溶液を2時間撹拌した。10mLのメタノールを反応溶液に添加し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール=10:1)により精製して、450mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:80.2%。
【0178】
工程6:6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(5f)の調製
(6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾl-5-イル)メタノール(5e)(450mg、2.54mmol)を室温にてDCM(20mL)に溶解した。二酸化マンガン(4.42g、50.8mmol)を添加し、反応溶液を16時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製して、220mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:49.4%。
【0179】
工程7:1-(3-エトキシ-2,3-ジオキソプロピル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(1b)の調製
ピリジン(70.8mg、0.896mmol)を室温にてEtOH(5mL)に溶解し、次いでエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(190mg、0.974mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を65℃にて2時間撹拌し、これを次いで次の工程で直接使用した。
【0180】
工程8:1-(6-エトキシカルボニル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キノリン-7-イル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(5g)の調製
工程7の反応溶液を18から22℃に冷却し、続いて6-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(5f)(140mg、0.800mmol)及びピリジン(145mg、1.84mmol)を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で80℃にて終夜撹拌し、これを次いで次の工程で直接使用した。
【0181】
工程9:エチル7-アミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キノリン-6-カルボキシレート(5h)の調製
工程8の反応溶液を70℃に冷却し、続いてモルホリン(111mg、1.28mmol)を添加した。反応溶液を80℃まで加温し、窒素雰囲気下で80℃にて48時間撹拌した。50mLの水を反応溶液に添加し、これを次いで50mLのジクロロメタンで抽出した。水性相を50mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製して、110mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:32.4%。
【0182】
工程10:2-(7-アミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(5)の調製
塩化メチルマグネシウム(3N、0.8mL、2.40mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にてTHF(5mL)に滴下添加した。THF(5mL)に溶解したエチル7-アミノ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キノリン-6-カルボキシレート(13h)(100mg、0.370mmol)を添加し、反応溶液を室温にて3時間撹拌した。50mLの水を反応溶液に添加し、50mLのジクロロメタンで抽出した。水性相を50mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Daisogei 30mm×250mm、C18、10μm、100A、移動相:アセトニトリル/水(0.05%ギ酸)、勾配:10%~60%)により精製して、44.25mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:46.7%。
LC-MS: m/z 256.8 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s,1 H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).
【実施例6】
【0183】
2-(8-アミノ-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-イル)プロパン-2-オール(6)の調製
【0184】
【化20】
【0185】
工程1:7,8-ジブロモ-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン(6a)の調製
6,7-ジブロモナフタレン-2,3-ジオール(4b)(1.00g、3.10mmol)及び炭酸カリウム(1.75g、12.6mmol)を室温にてアセトニトリル(200mL)に添加した。反応溶液を85℃まで加温し、10分間撹拌し、これにジブロモエタン(0.600g、3.10mmol)を滴下添加し、1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA/PE=3:1)により精製して、110mgの粗表題化合物を黄色固体として得た。
【0186】
工程2:N-(8-ブロモ-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(6b)の調製
7,8-ジブロモ-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン(6a)(90.0mg、0.260mmol)、ジベンジリジミド(47.0mg、0.260mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.0mg、0.52mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9.60mg、0.0100mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン(12.0mg、0.0200mmol)を室温にて無水トルエン(10mL)に添加した。系を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに添加し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA/PE=5:1)により精製して、29.0mgの粗表題化合物を薄黄色油状物として得た。
LC-MS:m/z 444.6[M+H]+
【0187】
工程3:メチル8-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボキシレート(6c)の調製
N-(8-ブロモ-2,3-ジヒドロナフト[1,3-b][1,4]ジオキシン-7-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(6b)(29.0mg、0.0600mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(4.70mg、0.00600mmol)及びトリエチルアミン(26.0mg、0.26mmol)を室温にてメタノール(5mL)に添加した。系を次いで一酸化炭素雰囲気下で120℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに添加し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA/PE=2:1)により精製して、28.0mgの粗表題化合物を薄黄色油状物として得た。
LC-MS:m/z 424.1[M+H]+
【0188】
工程4:メチル8-アミノ-1,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボキシレート(6d)の調製
メチル8-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボキシレート(6c)(28.0mg、0.0700mmol)を、室温にてテトラヒドロフラン(5mL)及び3M塩酸(1mL)に添加した。系を室温にて16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに添加し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:EA/PE=2:1)により精製して、25.0mgの粗表題化合物を薄黄色油状物として得た。
LC-MS:m/z 260.2[M+H]+
【0189】
工程5:2-(8-アミノ-2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-イル)プロパン-2-オール(6)の調製
臭化メチルマグネシウム(3mol/L、1.20mL)を室温にて無水テトラヒドロフラン(10mL)に添加した。無水テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル8-アミノ-1,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボキシレート(19d)(48.0mg、0.190mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃にてゆっくり滴下添加した。反応溶液を0℃にて1時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Gemini-C18 150×21.2mm、5μm、移動相:アセトニトリル/水、勾配:10%~90%)により精製して、10.1mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:21%。
LC-MS: m/z 259.1 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 1.69 (s, 6H).
【実施例7】
【0190】
2-(7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(7)の調製
【0191】
【化21】
【0192】
工程1:メチル3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート(7a)の調製
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(10.0g、65.4mmol)を室温にてメタノール(500mL)に溶解し、これに塩化アセチル(15.4g、196mmol)をゆっくり滴下添加した。反応溶液を72℃にて16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、11.0gの粗表題化合物を薄緑色固体として得た。
【0193】
工程2:メチル2-チオキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7b)の調製
メチル3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート(7a)(3.00g、18.0mmol)を室温にてTCDI(3.84g、21.6mmol)に溶解し、30℃にて16時間撹拌した。数滴の濃塩酸を反応溶液に添加して、これを弱酸性に調整した。溶液を、60mLの酢酸エチルで抽出し、水性相を20mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、3.00gの粗表題生成物を薄橙色固体として得た。
【0194】
工程3:メチル2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7c)の調製
メチル2-チオキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7b)(3.00g、14.4mmol)を室温にてDMF(40mL)に溶解し、これにモルホリン(2.50g、28.7mmol)及びDIPEA(5.56g、43.1mmol)を添加した。反応溶液を110℃にて2時間撹拌した。30mLの氷水を反応溶液に添加し、これを次いで80mLの酢酸エチルで抽出した。水性相を20mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=1:1)により精製して、3.00gの表題生成物を薄黄色固体として得た、収率:79.5%。
【0195】
工程4:メチル2-モルホリノ-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7d)の調製
メチル2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7c)(2.00g、7.63mmol)を0℃にて濃硫酸(25mL)に溶解し、これに濃硝酸(15mL)をゆっくり滴下添加した。反応溶液を氷浴中で10分間撹拌した。30mLの氷水を反応溶液に添加した。溶液を40mLの酢酸エチルで抽出し、水性相を20mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=2:1)により精製して、1.40gの表題生成物を黄色固体として得た、収率:59.8%。
【0196】
工程5:メチル6-アミノ-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7e)の調製
メチル2-モルホリノ-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7d)(1.40g、4.56mmol)を室温にてエタノール(30mL)及び水(3mL)(エタノール:水=10:1)に溶解した、これに鉄粉(1.41g、25.1mmol)及び塩化アンモニウム(171mg、3.19mmol)を添加した。反応溶液を78℃にて16時間撹拌した。反応溶液を、50mLの酢酸エチルで抽出し、水性相を20mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/EA=1:1)により精製して、1.10gの表題生成物を薄黄色固体として得た、収率:87.1%。
【0197】
工程6:(6-アミノ-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)メタノール(7f)の調製
メチル6-アミノ-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシレート(7e)(1.10g、3.97mmol)を室温にてTHF(30mL)に溶解した。LiAlH4(6.00mL、5.96mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にて滴下添加し、反応溶液を氷浴中で1.5時間撹拌した。5mLの水を反応溶液に添加して、反応をクエンチした。溶液を、酢酸エチル(50mL)で抽出し、水性相を30mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール=10:1)により精製して、800mgの表題生成物を褐色固体として得た、収率:80.9%。
【0198】
工程7:6-アミノ-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-カルバルデヒド(7g)の調製
(6-アミノ-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)メタノール(7f)(550mg、2.21mmol)を室温にてDCM(45mL)に溶解した。二酸化マンガン(3.84g、44.2mmol)を添加し、反応溶液を室温にて16時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール=10:1)により精製して、400mgの表題生成物を褐色固体として得た、収率:73.3%。
【0199】
工程8:1-(3-エトキシ-2,3-ジオキソプロピル)ピリジン-1-アンモニウムブロミド(1b)の調製
ピリジン(157mg、1.98mmol)を室温にてEtOH(30mL)に溶解し、次いでエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(351mg、1.80mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を65℃にて2時間撹拌し、これを次の工程で直接使用した。
【0200】
工程9:1-(6-(エトキシカルボニル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-g]キノリン-7-イル)ピリジン-1(7h)の調製
上の工程の反応溶液を18から22℃に冷却し、続いて6-アミノ-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-アセトアルデヒド(400mg、1.62mmol)及びピリジン(327mg、4.14mmol)を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で80℃にて16時間撹拌し、これを次の工程で直接使用した。
【0201】
工程10:エチル7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-g]キノリン-6-カルボキシレート(7j)の調製
以前の工程の反応溶液を70℃に冷却し、続いてモルホリン(392mg、4.50mmol)を添加した。反応溶液を80℃まで加温し、窒素雰囲気下で4時間撹拌した。30mLの水を反応溶液に添加し、40mLのジクロロメタンで抽出した。水性相を30mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル=2:1)により精製して、126mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:22.7%。
【0202】
工程11:2-(7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-g]キノリン-6-イル)プロパン-2-オール(7)の調製
塩化メチルマグネシウム(3N、0.78mL、2.34mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にてTHF(10mL)に滴下添加し、続いてTHF(10mL)に溶解したエチル7-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-g]キノリン-6-カルボキシレート(80mg、0.234mmol)を添加した。反応溶液を室温にて2時間撹拌し、5mLの水を添加して、反応をクエンチした。15mLの水を反応溶液に添加し、これを次いで30mLの酢酸エチルで抽出した。水性相を30mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Daisogei 30mm×250mm、C18、10μm、100A、移動相:アセトニトリル/水、勾配:10%~50%)により精製して、16.0mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:20.8%。
LC-MS: m/z 329.00 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59(s, 1 H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.69-5.66(s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.64 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).
【実施例8】
【0203】
2-(14-アミノ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-イル)プロパン-2-オール(8)の調製
【0204】
【化22】
【0205】
工程1:13,14-ジブロモ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン(8a)の調製
6,7-ジブロモナフタレン-2,3-ジオール(4b)(1.60g、5.00mmol)及び1,2-ビス(2-ブロモエトキシ)エタン(9.25g、10.1mmol)を、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に添加した。炭酸カリウム(2.77g、20.2mmol)を添加し、反応溶液を120℃まで加温し、24時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EA/PE=1:1)により精製して、590mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:27.1%。
【0206】
工程2:N-(14-ブロモ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(8b)の調製
13,14-ジブロモ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン(8a)(300mg、0.700mmol)、ジベンジリジミド(139mg、0.735mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(80.4mg、0.837mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(63.6mg、0.0696mmol)及び1,1'-ビナフチル-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)(64.8mg、0.105mmol)を室温にて無水トルエン(30mL)に添加した。系を、窒素雰囲気下で80℃に加熱し、24時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに添加し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EA)により精製して、360mgの表題化合物を薄黄色油状物として得た、収率:97.1%。
LC-MS:m/z 532.1[M+H]+
【0207】
工程3:14-ブロモ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-アミン(8c)の調製
N-(14-ブロモ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(8b)(300mg、0.565mmol)を、室温にてテトラヒドロフラン(50mL)及び3M塩酸(10mL)に添加した。系を室温にて16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに添加し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EA)により精製して、150mgの表題化合物を薄黄色油状物として得た、収率:72.3%。
LC-MS:m/z 368.2[M+H]+
【0208】
工程4:メチル14-アミノ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-カルボキシレート(8d)の調製
14-ブロモ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-アミン(8c)(50.0mg、0.144mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(8.50mg、0.0144mmol)及びトリエチルアミン(47.0mg、0.470mmol)を、室温にてメタノール(5mL)に添加した。系を、一酸化炭素雰囲気下で120℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EA=1:2)により精製して、30.0mgの表題化合物を薄黄色油状物として得た、収率:62.0%。
LC-MS:m/z 409.7[M+H]+
【0209】
工程5:2-(14-アミノ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-イル)プロパン-2-オール(8)の調製
塩化メチルマグネシウム(3mol/L、1.20mL)を室温にて無水テトラヒドロフラン(10mL)に添加した。無水テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル14-アミノ-2,3,5,6,8,9-ヘキサヒドロナフト[2,3-b][1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシン-13-カルボキシレート(50mg、0.2mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃にてゆっくり滴下添加した。反応溶液を0℃にて1時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Gemini-C18 150×21.2mm、5μm、移動相:アセトニトリル/水、勾配:10%~90%)により精製して、30.0mgの表題化合物を白色固体として得た、収率:60.0%。
LC-MS: m/z 330.0 [M - 17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.54(s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 3.78-3.66 (m, 8H), 1.59(s, 6H).
【実施例9】
【0210】
1-(7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)シクロプロパン-1-オール(9)の調製
【0211】
【化23】
【0212】
工程1:N-(7-(1-エトキシビニル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(9a)の調製
N-(7-ブロモナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(4d)(4.86g、11.3mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(6.14g、17mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(795mg、1.13mmol)を、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に添加した。系を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、18時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに100mLの飽和フッ化カリウム溶液を添加し、30分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、飽和塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、4.77gの粗表題化合物を暗褐色油状物として得た。
LC-MS:m/z 422.1[M+H]+
【0213】
工程2:1-(7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン(9b)の調製
N-(7-(1-エトキシビニル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(9a)(4.77g、11.3mmol)を室温にてテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、続いて塩酸(3M、50mL)を添加した。反応系を室温にて6時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液でpH=7~8に調整した。生じた固体を濾過し、すすぎ、乾燥させて2.09gの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:80.1%。
LC-MS:m/z 230.0[M+H]+
【0214】
工程3:1-(7-(ジベンジルアミノ)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン(9c)の調製
1-(7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン(9b)(1.00g、4.37mmol)、臭化ベンジル(2.24g、13.1mmol)及び炭酸カリウム(3.02g、21.85mmol)を室温にてアセトニトリル(30mL)に添加した。系を80℃にて10時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/DCM=1:1)により精製して、1.16gの黄色固体を得た、収率:64.8%。
LC-MS:m/z 410.1[M+H]+
【0215】
工程4:N,N-ジベンジル-7-(1-((トリメチルシリル)オキシ)ビニル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-アミン(9d)の調製
1-(7-(ジベンジルアミノ)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン(9c)(500mg、1.22mmol)及びトリエチルアミン(370mg、3.67mmol)を室温にてジクロロメタン(8mL)に添加した。混合物を0℃に冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸(489mg、2.20mmol)を滴下添加した。反応系を室温にて18時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、588mgの粗表題化合物を黄色油状物として得た、これを次の工程で直接使用した。
【0216】
工程5:N,N-ジベンジル-7-(1-((トリメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-アミン(9e)の調製
N,N-ジベンジル-7-(1-((トリメチルシリル)オキシ)ビニル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-アミン(9d)(588mg、1.222mmol)及びジヨードメタン(655mg、2.444mmol)を、室温にてジクロロメタン(10mL)に添加した。混合物を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1M、1.833mL、1.833mmol)を滴下添加した。反応系を室温にて18時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/DCM=1:1)により精製して、30mgの表題化合物を得た。収率:5%。
LC-MS:m/z 495.8[M+H]+
【0217】
工程6:7-(1-((トリメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-アミン(9f)の調製
N,N-ジベンジル-7-(1-((トリメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-アミン(9e)(120mg、0.242mmol)及びPd/C(120mg)を室温にて酢酸エチル(6mL)に添加した。反応溶液を、水素雰囲気下で室温にて48時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:PE/EA=10:1)により精製して、21.0mgの表題化合物を薄黄色固体として得た、収率:27.5%。
LC-MS:m/z 316.0[M+H]+
【0218】
工程7:1-(7-アミノナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル)シクロプロパン-1-オール(9)の調製
7-(1-((トリメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-アミン(21.0mg、0.0670mmol)を、室温にて無水テトラヒドロフラン(3mL)に添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、0.2mL、0.200mmol)を、窒素雰囲気下でゆっくり滴下添加し、反応溶液を室温にて5分間撹拌した。反応の完了後、酢酸エチルを反応溶液に添加し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー(カラムモデル:Gemini-C18 150×21.2mm、5μm、移動相:アセトニトリル/水、勾配:20%~55%)により精製して、9.00mgの表題化合物を黄色固体として得た、収率:55.3%。
LC-MS: m/z 244.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H).
【0219】
生物学的アッセイ
試験例1:アルデヒド捕捉率を判定する試験
本発明で開示されているアルデヒド捕捉試験では、安定な脂質代謝産物ノネナールを、実施例の化合物と反応させるモデルアルデヒドとして使用した。具体的なプロトコールは、以下の通りであった。
【0220】
0.05mMの本発明の実施例の化合物をそれぞれ正確に計量し、トリオレイン(Aladdin社、G105172-5g)及びリノール酸(Aladdin社、L100442-25g)の1.2mLの混合溶液(v/v=1:1)にそれぞれ溶解した。20%Captisol(登録商標)(Aladdin社、C125030-25g)を含有する2.5mLのPBS(Solarbio社)溶液を添加し、溶液を室温にて終夜撹拌した。実施例の化合物が完全に溶解してから、0.025mMノネナール(Sigma社、255653-5G)を添加し、溶液を室温にて激しく撹拌した。200μLの試料を、それぞれ0、45、90、180、225及び465分で800μLのアセトニトリル(Fisher社、A995)に添加した。溶液をボルテックスにより2分間激しく混合し、1000r/minの低速度で3分間遠心分離した。上澄みを注射バイアルに移した。反応混合物中のノネナールを高速液体クロマトグラフィーにより定量分析した。付加体を、本発明の実施例の化合物から得、ノネナールを高速液体クロマトグラフィー-質量分析により定性分析した。
液体クロマトグラフ:Waters社I Class;
カラム:ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm;
カラム温度:40℃;
液体クロマトグラフィー条件:移動相A:0.1%ギ酸含有アセトニトリル;B:0.1%ギ酸含有水;
流量:0.4mL/mL;
注射体積:0.5mL。
移動相の勾配:
【0221】
【表2】
【0222】
展開された検出方法では、モデルアルデヒドであるノネナールの保持時間は、2.42分であった。
質量分析条件:
質量分析計:Waters社TQ-S micro
イオン源:ESI+
キャピラリー電圧:0.5kV
コーン電圧:10V
熱源温度:150℃
脱気温度:500℃、脱気流:1000L/Hr
SIMモード
m/z:247.30[M実施例1+H]+、369.30[M付加体1+H]+
【0223】
反応時間にわたるノネナール及びいくつかの実施例の化合物の変動は、図1で示されている。本発明の実施例の化合物のアルデヒド消費挙動は、以下のTable 1(表3)に示されている。
【0224】
【表3】
【0225】
本発明の化合物はアルデヒド捕捉能力を有することが、図1及び上のTable 1(表3)からわかる。
【0226】
試験例2:ブドウ膜炎動物モデルにおける本発明の化合物の治療効果
雌lewisラットを、調査対象として使用した。Lewisラット(Vital River社)を無作為に群に分けた(群当たり動物4匹、合計8個の眼)。群は以下の通りである:正常対照群、モデル対照群、及び実施例投与群。正常対照群を除いて、これらの群において炎症モデルを確立した。
【0227】
点眼薬の製剤:
(1)薬物ビヒクルストック溶液の製剤:2090mgのNa2HPO4・12H2O(Xilong Scientific社、9009012-01-09)、19mgのNaH2PO4・2H2O(Xilong Scientific社、9009013-01-09)及び9500mgのβ-シクロデキストリン(Sigma社、E1930253)を正確に計量し、30mL注射用無菌水(Beijing CR Double-Crane社)に溶解し、続いて10mLのPEG-400(Solarbio社、222U011)を添加した。溶液を十分混合し、注射用水で50mLまでにした。
【0228】
(2)薬液の製剤:10mgの本発明の実施例4の化合物を計量し、1mLのビヒクルストック溶液に溶解し、生じた溶液を注射用水で2mLまでにした。各物質の含有量は、以下の通りである:Na2HPO4・12H2O 0.83%、NaH2PO4・2H2O 0.017%、β-シクロデキストリン9.5%、PEG-400 5.0%、活性化合物0.5%。
【0229】
(3)製剤化された薬液のpH値は、pH試験紙により判定した。pH値が7.3±0.05以内ではなかった場合、この範囲に1N HCl又は1N NaOHで調整した。溶液は、0.22μm無菌フィルター(Merck社、Millex)を通して濾過し、4℃にて保存した。
【0230】
動物モデルの取扱い:
動物モデルは、リポ多糖(大腸菌(Escherichia coli)055:B5由来、Sigma社、L2880-100MG、注射用量:2mg/kg)の腹腔内注射により確立した非感染性ブドウ膜炎の動物モデルであった。モデル化と同時に、上の群化状況に従って薬物投与を実行した。正常対照群は、通常の生理食塩水を投与し、モデル対照群は、ブランクビヒクルを投与し、実施例投与群は、上で製剤化された点眼薬を投与した。薬物は、各動物の両眼への点眼により投与し、点眼用量は20μL/眼であった。点眼の完了後、瞼を20秒間閉じさせて薬物の損失を防止した。投与はモデル化の3、6及び23時間後に繰り返した。病気が重度になった際(モデル化の24時間後)に、動物に3.5%抱水クロラールの腹腔内注射により麻酔をかけた。各群における動物の眼炎症は、スリットランプ顕微鏡(Jiangxi Jiangfeng社、LYL-S)で検査し、McDonald-Shadduckスコアリングシステム(GB/T 28538-2012)に従って評価した。
【0231】
動物を屠殺し、両側の眼球を摘出した。眼球に角膜穿刺を施した。各眼球の房水を、毛細管により収集し、1.5mL遠心管に入れ、1000r/minで遠心分離した。房水中の総タンパク質の定量分析を、BCAタンパク質定量キット(Beyotime社、P0010)により上澄みで行った。
【0232】
本発明の実施例4の化合物の、眼炎症モデルラットの眼炎症スコア及び房水中のタンパク質濃度に対する効果は、以下のTable 2(表4)に示されている。
【0233】
【表4】
【0234】
上のTable 2(表4)から、眼炎症動物モデルにおいて、本発明の実施例4の化合物での処置は、眼炎症モデルスコアを効率的に低下させ、かつ房水中のタンパク質濃度を著しく低下させることができ、治療効果を示すとわかる。
【0235】
試験例3:本発明の化合物のアレルギー性結膜炎動物モデルに対する治療効果
C48/80は、N-メチル-p-メトキシフェネチルアミンとホルムアルデヒドの縮合により形成されるポリマーであり、Gタンパク質に直接作用し、肥満細胞の脱顆粒を誘導する。脱顆粒後、肥満細胞は、作用物質、例えばヒスタミン及びキニンを放出し、これが急性I型アレルギー反応、例えば毛細血管拡張症を引き起こし、かつ透過性を亢進させ得る。これが、眼の表面に局所的に適用された場合、アレルギー性結膜炎を引き起こし得る。
【0236】
雌Wistar系ラットを調査対象として使用した。Wistar系ラット(Vital River社)を無作為に群に分けた(群当たり動物5匹、合計10個の眼)。群は以下の通りである:正常対照群、モデル対照群、陽性薬物群及び実施例投与群。正常対照群を除いて、これらの群において炎症モデルを確立した。エメダスチンフマル酸塩点眼薬(Emadine(登録商標)、Alcon社、H20181192)を、陽性薬物として使用した。モデルの確立、投与及び評価プロセスは、以下の通りである。
【0237】
動物に吸入麻酔(イソフルラン、Hebei Yipin pharmaceutical Co., Ltd.社、C002151205;麻酔パラメーター:流量:1.0L/min、酸素圧:0.1MPa、溶解度:4.5%、麻酔時間:5分)を施した。動物を片手で掴み、腹側を上にして保持した。10μLのC48/80溶液(Sigma社、C2313-100MG、200mg/mL、0.9%生理食塩水で製剤化した)を、動物の両眼の角膜表面に、10μLピペットにより滴下添加した。上及び下瞼を穏やかに10秒間閉じさせて、薬物の損失を防止した。
【0238】
刺激の10分後、異なる薬物処置を、群の設定に従って実行した。同一の動物の両眼に、同一の薬物処置(眼当たり10μL)を施した。瞼を同一の方法により10秒間閉じさせた。眼科検査を、ハンドヘルドスリットランプ顕微鏡(Jiangxi Jiangfeng社、LYL-S)により、投与の20分後に行った。臨床スコアは、McDonald-Shadduckスコアリングシステム(GB/T 28538-2012)に従って各動物の眼で個々に評価した。
【0239】
結果は図2で示されている。McDonald-Shadduckスコアリングシステムの評価原理によれば、スコア値は、眼炎症の重症度に対してプラスに相関する。本発明の実施例4の化合物は、C48/80により誘導されたWistar系ラットにおけるアレルギー性結膜炎に対して良好な治療効果を有する。
図1
図2
【国際調査報告】