特表2023-508324 | 知財ポータル「IP Force」

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青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

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特表2023-508324組み合わせ

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-02

(54)【発明の名称】組み合わせ

(51)【国際特許分類】

A61K 31/496 20060101AFI20230222BHJP

A61K 31/437 20060101ALI20230222BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230222BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20230222BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20230222BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230222BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20230222BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20230222BHJP

A61K 31/138 20060101ALI20230222BHJP

A61K 31/566 20060101ALI20230222BHJP

A61K 31/585 20060101ALI20230222BHJP

A61P 35/04 20060101ALI20230222BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61K31/437

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/5377

A61P35/00

A61P35/02

A61P15/00

A61K31/138

A61K31/566

A61K31/585

A61P35/04

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022538212

(86)(22)【出願日】2020-12-16

(85)【翻訳文提出日】2022-08-16

(86)【国際出願番号】 US2020065398

(87)【国際公開番号】W WO2021127036

(87)【国際公開日】2021-06-24

(31)【優先権主張番号】62/952,056

(32)【優先日】2019-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/004,978

(32)【優先日】2020-04-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/009,916

(32)【優先日】2020-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518346476

【氏名又は名称】リキュリウムアイピーホールディングスリミテッドライアビリティーカンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サマター，アフメドアブディ

(72)【発明者】

【氏名】リ，ジアリ

(72)【発明者】

【氏名】マ，ジアンフィ

(72)【発明者】

【氏名】イザディ，フーマン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ピーターキンファ

(72)【発明者】

【氏名】ヘグデ，サイーガジャナン

(72)【発明者】

【氏名】ピンチマン，ジョセフロバート

(72)【発明者】

【氏名】バンカー，ケビンデュアン

(72)【発明者】

【氏名】ドネイト，フェルナンド

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA22

4C084NA14

4C084ZA81

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC20

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC07

4C086BC31

4C086CB05

4C086DA09

4C086DA13

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA23

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA81

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書に開示されるのは、がんなどの疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせである。疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせは、ＳＥＲＤ阻害剤及びＢｃｌ－２阻害剤を、前述のいずれかの薬学的に許容される塩と共に含み得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、前記組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上と、を含み、
前記化合物（Ａ）は、以下の構造を有し、

【化1】

前記化合物（Ｂ）のうちの１つ以上は、以下の構造を有し、

【化2】

式中、
Ｒ^１ａは、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ^２ａは、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍ－ａが２若しくは３である場合、各Ｒ^２ａは、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^４ａは、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５ａは、－Ｘ^１ａ－（Ａｌｋ^１ａ）_ｎ－ａ－Ｒ^７ａであり、
Ａｌｋ^１ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び非置換のＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキレンから選択され、
Ｒ^６ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択され、
ｍ－ａは、０、１、２、又は３であり、
ｎ－ａは、０及び１からなる群から選択され、
Ｘ^１ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択される、使用。

【請求項2】

疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、前記組み合わせは、有効量の化合物（Ｃ）と、有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上と、を含み、
前記化合物（Ｃ）は、以下の構造を有し、

【化3】

式中、
式中、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、
第１に、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１の少なくとも１つが、Ｎであることを条件とし、
第２に、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１の各々が、非荷電であることを条件とし、
第３に、点線のうちの２つが二重結合を示すことを条件とし、
第４に、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１の価数が、それぞれ独立して、Ｈ及びＲ^１２から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、
Ｘ^２は、Ｏであり、
Ａ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ_１～６アルキル
）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、及び任意に置換されたＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、及び任意に置換されたＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ^４及びＲ^５は、Ｒ^４及びＲ^５が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、水素であり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～３アルキル、任意に置換されたＣ_１～３ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ_１～３アルコキシであり、
前記化合物（Ｂ）のうちの１つ以上は、以下の構造を有し、

【化4】

式中、
Ｒ^１ａは、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ^２ａは、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍ－ａが２若しくは３である場合、各Ｒ^２ａは、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ^２ａ
基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^４ａは、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５ａは、－Ｘ^１ａ－（Ａｌｋ^１ａ）_ｎ－ａ－Ｒ^７ａであり、
Ａｌｋ^１ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び非置換のＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキレンから選択され、
Ｒ^６ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択され、
ｍ－ａは、０、１、２、又は３であり、
ｎ－ａは、０及び１からなる群から選択され、
Ｘ^１ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され、
ただし、前記化合物（Ｃ）は、

【化5】

又はその薬学的に許容される塩であり得ない、使用。

【請求項3】

前記化合物（Ｃ）が、

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の使用。

【請求項4】

前記化合物（Ｂ）が、

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項5】

前記疾患又は状態が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、膀胱がん、脳がん、骨髄がん、大腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部がん（口腔がんを含む）、非小細胞肺がん、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がん、脾臓がん、真性多血症、甲状腺がん、子宮内膜がん、胃がん、胆嚢がん、胆管がん、精巣がん、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項6】

前記疾患又は状態が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項7】

前記疾患又は状態が乳がんである、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

前記乳がんが、いかなる点変異ＥＲ変異も含まない、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項9】

前記疾患又は状態が、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異を有する乳がんであり、前記変異は、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ及びＹ５３７Ｈからなる群から選択される、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項10】

前記乳がんが、ＥＲ陽性乳がんである、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項11】

前記乳がんが、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項12】

前記乳がんが、局所乳がんである、請求項５～１１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項13】

前記乳がんが、転移性乳がんである、請求項５～１１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項14】

前記乳がんが、再発性乳がんである、請求項５～１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項15】

前記乳がんが、内分泌療法で以前に治療されている、請求項５～１４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項16】

前記治療が、選択的ＥＲ調節剤（ＳＥＲＭ）であった、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

前記選択的ＥＲ調節剤が、タモキシフェン、ラルキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。

【請求項18】

前記治療が、選択的ＥＲ分解剤（ＳＥＲＤ）であった、請求項１５に記載の使用。

【請求項19】

前記選択的ＥＲ分解剤が、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（Ｂｒｉｌａｎｅｓｔｒａｎｔ、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ｒｉｎｔｏｄｅｓｔｒａｎｔ、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ｇｉｒｅｄｅｓｔｒａｎｔ、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請
求項１８に記載の使用。

【請求項20】

前記治療が、アロマターゼ阻害剤であった、請求項１５に記載の使用。

【請求項21】

前記アロマターゼ阻害剤が、ステロイド性アロマターゼ阻害剤である、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

前記ステロイド性アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン及びテストラクトン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

前記アロマターゼ阻害剤が、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である、請求項２０に記載の使用。

【請求項24】

前記ステロイド性アロマターゼ阻害剤が、ａｎａｓｔａｚｏｌｅ及びｌｅｔｒａｚｏｌｅ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。

【請求項25】

前記乳がんが、以前に治療されたことがない、請求項５～１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項26】

前記乳がんが、女性において存在している、請求項５～２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項27】

前記対象が、閉経前の女性である、請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

前記対象が、閉経期前後の女性である、請求項２６に記載の使用。

【請求項29】

前記対象が、閉経期の女性である、請求項２６に記載の使用。

【請求項30】

前記乳がんが、閉経後の女性に存在している、請求項２６に記載の使用。

【請求項31】

前記乳がんが、男性において存在している、請求項５～２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項32】

前記乳がんが、１５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲の血清エストラジオール濃度を有する対象において存在している、請求項５～３１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項33】

前記乳がんが、１５ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオール濃度を有する対象において存在している、請求項５～３１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項34】

前記乳がんが、１０ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオール濃度を有する対象において存在している、請求項５～３１のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、２０１９年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／９５２，０５６号、２０２０年４月３日に出願された同第６３／００４，９７８号、及び２０２０年４月１４日に出願された同願第６３／００９，９１６号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、３７ＣＦＲ１．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び／又は状態を治療する方法である。

【背景技術】

【0003】

がんは、身体の他の部分に侵入又は拡散する可能性がある異常な細胞増殖を伴う疾患のファミリーである。今日のがん治療には、手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、及びそれらの組み合わせが含まれる。生存率は、がんの種類によって、及びがんが診断されるステージによって変化する。２０１９年には、米国において約１８０万人ががんと診断され、推定６０６，８８０人ががんで死亡している。したがって、有効ながん治療の必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含み得る、化合物の組み合わせに関する。

【0005】

本明細書に記載の他の実施形態は、有効量の化合物（Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含み得る、化合物の組み合わせに関する。

【0006】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む。本明細書に記載の他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む。

【0007】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む。本明細書に記載の他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、疾患又は状態は本明細書に記載のがんであってよい。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1-1】化合物（Ｂ）の例を提供する。

【図1-2】化合物（Ｂ）の例を提供する。

【図1-3】化合物（Ｂ）の例を提供する。

【図1-4】化合物（Ｂ）の例を提供する。

【図2】ＭＣＦ－７マウスモデルにおける化合物（Ａ）及び化合物５の単剤療法及び併用療法に応答した腫瘍体積を示す。

【図3】ＭＣＦ－７マウスモデルにおける化合物（Ａ）及び化合物５の単剤療法及び併用療法に応答した腫瘍体積を示す。

【図4】ＭＣＦ－７マウスモデルにおける化合物（Ａ）及び化合物６の単剤療法及び併用療法に応答した腫瘍体積を示す。

【0010】

化合物（Ａ）、及びその薬学的に許容される塩の定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0011】

ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。

【0012】

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」基は、１～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、つまり、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、及び（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。

【0013】

２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲ^ａＲ^ｂ基のＲ^ａとＲ^ｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。

【0014】

【化1】

【0015】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0016】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0017】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0018】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。典型的なモノ－シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。

【0019】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する
場合、二重結合は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0020】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環（複数可）中に６～１０個の原子又は環（複数可）中に６～８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、すべての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３～３０個の原子、環（複数可）中に３～２０個の原子、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有することができる。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。

【0024】

本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）
が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ_２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、

【0028】

【化2】

）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0030】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0031】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0032】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0034】

「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0035】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ
_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0038】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0039】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0040】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0041】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0042】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0043】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0044】

「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及
びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0045】

「ニトロ」基は、「－ＮＯ_２」基を指す。

【0046】

「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0047】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0048】

「スルホニル」基は、「ＳＯ_２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0049】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0050】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0051】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0052】

「一置換アミノ」基は、「－ＮＨＲ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0053】

「二置換アミノ」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。二置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。二置換アミノ基の例としては、－Ｎ（メチル）_２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し
てもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0055】

本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。

【0056】

本明細書で使用される場合、化学基又は単位がアスタリスク（^＊）を含む場合、そのアスタリスクは、その基又は単位の別の構造への付着点を示す。

【0057】

本明細書で使用される場合、「連結基」は、２つ以上の他の基に接続するための複数の開放原子価を有するものとして示される化学基である。例えば、一般式－（ＣＨ_２）_ｎ－（式中、ｎは、１～１０の範囲内である）の低級アルキレン基は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するものとして本明細書の別の箇所に記載される連結基の例である。連結基の他の例としては、－（ＣＨ_２）_ｎＯ－、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ－、－（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－、及び－（ＣＨ_２）_ｎＳ－が挙げられ、式中、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。当業者は、ｎが－（ＣＨ_２）_ｎＯ－などのいくつかの連結基に関して０であり得、その場合、連結基が単純に－Ｏ－であることを認識するであろう。当業者はまた、本明細書における非対称の連結基に対する言及が、その基の全ての配向に対する言及として理解されることを認識するであろう（特に明記しない限り）。例えば、本明細書における－（ＣＨ_２）_ｎＯ－に対する言及は、－（ＣＨ_２）_ｎＯ－及び－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－の両方に対する言及として理解されることになる。

【0058】

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１～Ｃ_７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ａ）及び／又は（Ｂ）の化合物に関して、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ_２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ_２がＮＨ_３ ^＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ^－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。

【0059】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡
像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、すべての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0060】

本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。

【0061】

本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。

【0062】

本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。

【0063】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。

【0064】

本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。

【0065】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0066】

化合物（Ａ）
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含んでよく、化合物（Ａ）は、以下の構造を有する。

【0067】

【化3】

【0068】

化合物（Ａ）は、塩であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、硫酸水素塩であってよい。当業者は、化合物（Ａ）の水素化硫酸塩が、１分子の硫酸水素に対して１分子の化合物（Ａ）を有することを理解する。他の実施形態では、化合物（Ａ）は、硫酸塩であってよい。当業者は、化合物（Ａ）の硫酸塩が、１分子の硫酸塩に対して２分子の化合物（Ａ）を有することを理解する。更に、当業者であれば、化合物（Ａ）の硫酸水素塩及び硫酸塩において、化合物（Ａ）の窒素がプロトン化され得ることを理解する。

【0069】

いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）は、化合物（Ａ）の硫酸水素塩と、化合物（Ａ）の硫酸塩を含み得る、化合物（Ａ）の薬学的に許容される塩形態であってよい。例として、化合物（Ａ）の薬学的に許容される塩形態は、化合物（Ａ）の硫酸水素塩と、化合物（Ａ）の硫酸塩から本質的になる、化合物（Ａ）の薬学的に許容される塩形態であってよい。化合物（Ａ）の例示的な塩形態としては、形態Ａ及び形態Ｃが挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩は、形態Ａであってよい。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩は、形態Ｃであってよい。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩は、形態Ａ及び形態Ｃを含み得る。化合物（Ａ）の形態Ａ及び形態Ｃに関する追加の詳細は、２０２０年１１月２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５８５２６号に提供され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0070】

本明細書に開示される他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含んでよく、化合物（Ｃ）は、以下の構造を有し、

【0071】

【化4】

式中、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであってよく、第１に、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１の少なくとも１つが、Ｎであることを条件とし、第２に、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１の各々が、非荷電であることを条件とし、第３に、点線のうちの２つが二重結合を示すことを条件とし、第４に、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＺ^１の価数が、それぞれ独立して、Ｈ及びＲ^１２から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、Ｘ^２は、Ｏであってよく、Ａ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択されてよく、Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ_１～６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１～６アルキル）から選択されてよく、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、及び任意に置換されたＣ_１～６ハロアルキルから選択されてよく、又はＲ^２及びＲ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成してよく、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、及び任意に置換されたＣ_１～６ハロアルキルから選択されてよく、又はＲ^４及びＲ^５は、Ｒ^４及びＲ^５が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成してよく、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択されてよく、Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであってよく、Ｒ^１１は、Ｈであってよく、Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣに置換されたＣ_１～３アルキル、任意に置換されたＣ_１～３ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ_１～３アルコキシであってよく、ただし、化合物（Ｃ）は、

【0072】

【化5】

又はその薬学的に許容される塩であり得ない。

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｃ）、又はその薬学的に許容される塩について、Ｘ^１が、ＮＨ、Ｙ^１及びＺ^１が、各々Ｃ、Ａ^１が、フェニル、２－フルオロフェニル、又は２，６－ジフルオロフェニル、Ｒ^２及びＲ^３が、各々メチル、又は、Ｒ^２及びＲ^３のうち一方が水素で、Ｒ^２及びＲ^３のうち他方がメチル、並びに、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、各々水素であるとき、Ｒ^１は、２－ヒドロキシエチル、２－メチルプロピル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、３－フルオロ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、又は２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピルであり得ない。他の実施形態では、化合物（Ｃ）、又はその薬学的に許容される塩について、Ｒ^１０が水素、Ｒ^１１が水素、Ｘ^１がＮＨ、Ｙ^１及びＺ^１が各々Ｃ、Ａ^１が、任意に置換されたフェニル、Ｒ^２及びＲ^３のうち一方が、水素又は任意に置換されたＣ_１～６アルキルで、Ｒ^２及びＲ^３のうち他方が、任意に置換されたＣ_１～６アルキルであるとき、Ｒ^１は、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された置換Ｃ_１～６アルキルであり得ない。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、任意に置換されたアリールであってよい。例えば、Ａ^１は、任意に置換されたフェニルであってよい。したがって、Ａ^１は、置換フェニル又は非置換フェニルであってよい。他の実施形態では、Ａ^１は、任意に置換されたシクロアルケニル、例えば、任意に置換されたビシクロペンチルであってよい。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１～６アルキル）から選択されてよい。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換一置換アミン、及び置換二置換アミンから選択される、１つ以上の置換基で置換された置換シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルから選択される、任意に置換されたシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルから選択される、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_１～６アルキル）であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルから選択される、任意に置換されたヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルから選択され得る、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１～６アルキル）である。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換一置換アミン、及び置換二置換アミンから選択される、１つ以上の置換基で置換された置換アルキルであってよい。例えば、Ｒ^１は、ハロアルキルである置換アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_４アルキル、フルオロ（Ｃ_４アルキル）、及びトリフルオロ（Ｃ_２アルキル）から選択される、任意に置換されたＣ_１～６アルキルであってよい。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、及び任意に置換されたＣ_１～６ハロアルキルから選択されてよい。他の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択されてよい。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～６アルキル、及び任意に置換されたＣ_１～６ハロアルキルから選択されてよい。他の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、Ｒ^４及びＲ^５が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシから選択されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、フルオロ及びメトキシから選択されてよい。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ^１２は、非水素であってよい。

【0082】

化合物（Ｃ）の例として、以下が挙げられる：

【0083】

【化6】

【0084】

【化7】

【0085】

【化8】

【0086】

【化9】

【0087】

【化10】

又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。

【0088】

化合物（Ａ）及び化合物（Ｃ）は、前述のいずれかの薬学的に許容される塩と共に、本明細書及び、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１７２９５７号に記載されているように調製することができる。国際公開第２０１７／１７２９５７号に記載されているように、化合物（Ａ）は、エストロゲン受容体α（ＥＲα）阻害薬である。

【0089】

化合物（Ｂ）、及びその薬学的に許容される塩の定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0090】

ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）基、及び二置換アミン（アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。

【0091】

【0092】

【0093】

【化11】

【0094】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水
素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0095】

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の完全に飽和した直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、

【0096】

【化12】

、続いて炭素原子数、続いて「^＊」によって表されてもよい。例えば、

【0097】

【化13】

はエチレンを表す。アルキレン基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなってよく、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の出現時にも及ぶ）。アルキレン基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基はまた、１～４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキレン基は、置換されていても非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、Ｃ_３～６一環式シクロアルキル基（例えば、

【0098】

【化14】

）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。

【0099】

【0100】

【0101】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。モノ－シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。

【0102】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。

【0103】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0104】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４～１４個の原子、環（複数可）中に５～１０個の原子、又は環（複数可）中に５～６個の原子を含有することができ、例えば、９個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；６個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素
原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子などである。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0105】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、すべての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３～３０個の原子、環（複数可）中に３～２０個の原子、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；１個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子などである。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。

【0106】

【0107】

【0108】

「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0110】

【0111】

【0112】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0113】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素
、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0114】

【0115】

【0116】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0117】

【0118】

【0119】

【0120】

【0121】

【0122】

【0123】

【0124】

「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0125】

「ニトロ」基は、「－ＮＯ_２」基を指す。

【0126】

【0127】

【0128】

【0129】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、トリ－ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0130】

【0131】

本明細書で使用される場合、「アミノ」及び「非置換のアミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0132】

「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲ_Ａ」基を指し、式中、Ｒ_Ａは、本明細書に定義され
るアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｒ_Ａは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミン基としては、例えば、モノ－アルキルアミン基、モノ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン基、モノ－アリールアミン基、モノ－Ｃ_６～Ｃ_１０アリールアミン基などが挙げられ得る。一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

「二置換アミン」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、置換されていても非置換であってよい。二置換アミン基としては、例えば、ジ－アルキルアミン基、ジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン基、ジ－アリールアミン基、ジ－Ｃ_６～Ｃ_１０アリールアミン基などが挙げられ得る。二置換アミン基の例としては、－Ｎ（メチル）_２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0134】

本明細書で使用するとき、「一置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、一置換アミンを指す。一置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。一置換アミン（アルキル）基としては、例えば、モノ－アルキルアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）基、モノ－アリールアミン（アルキル基）、モノ－Ｃ_６～Ｃ_１０アリールアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）基などが挙げられ得る。一置換アミン（アルキル）基の例として、－ＣＨ_２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ_２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0135】

本明細書で使用するとき、「二置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、二置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。二置換アミン基（アルキル）基としては、例えば、ジアルキルアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）基、ジ－アリールアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ_６～Ｃ_１０アリールアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）基などが挙げられ得る。二置換アミン（アルキル）基として、－ＣＨ_２Ｎ（メチル）_２、－ＣＨ_２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ_２（エチル）（メチル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（メチル）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ_２ＣＨ_２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0136】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0137】

【0138】

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたら
さず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１～Ｃ_７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ_２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ_２がＮＨ_３ ^＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ^－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。

【0139】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、すべての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0140】

【0141】

【0142】

本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。

【0143】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。

【0144】

本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。

【0145】

【0146】

化合物（Ｂ）
本明細書に記載されるように、本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩（本明細書に記載される）、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含んでよく、化合物（Ｂ）は、以下の構造を有し、

【0147】

【化15】

式中、Ｒ^１ａは、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン及び非置換のジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミンから選択することができ、各Ｒ^２ａは、独立して、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから選択することができ、又は、ｍ－ａが２若しくは３である場合、各Ｒ^２ａは、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立して選択することができ、又は２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ^４ａは、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、ハロゲン、シアノ、及び非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから選択することができ、Ｒ^５ａは、－Ｘ^１ａ－（Ａｌｋ^１ａ）_ｎ－ａ－Ｒ^７ａであってよく、Ａｌｋ^１ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル、及び非置換のＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキレンから選択することができ、Ｒ^６ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから選択することができ、Ｒ^７ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択することができ、ｍ－ａは、０、１、２又は３であってよく、ｎ－ａは、０及び１から選択することができ、Ｘ^１ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－から選択することができる。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、フルオロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、クロロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、水素であってよい。

【0149】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであっ
てよい。他の実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルであってよい。好適なＣ_１～Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシル（分枝鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよい。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、例えば、置換又は非置換のモノ－ハロＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のジ－ハロＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のトリ－ハロＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のテトラ－ハロＣ_１～Ｃ_６アルキル、又は置換又は非置換のペンタ－ハロＣ_１～Ｃ_６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換の－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、又は－ＣＦ_２ＣＨ_３であってよい。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換された一環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換の一環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ_３～_６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシであってよい。他の実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシであってよい。好適なＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキソキシ（分枝鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシであってよい。

【0153】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のモノ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ペンチルアミン（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシルアミン（分枝鎖及び直鎖）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、メチルアミン又はエチルアミンであってよい。

【0154】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミンであってよい。いくつかの実施形態では、ジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン中の各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、同じである。他の実施形態では、ジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン中の各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、異なる。好適なジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミン基の例としては、ジ－メチルアミン、ジ－エチルアミン、（メチル）（エチル）アミン、（メチル）（イソプロピル）アミン、及び（エチル）（イソプロピル）アミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0155】

いくつかの実施形態では、ｍ－ａは、０であってよい。ｍ－ａが０である場合、当業者は、Ｒ^２ａが結合している環が非置換であると認識する。いくつかの実施形態では、ｍ－ａは、１であってよい。いくつかの実施形態では、ｍ－ａは、２であってよい。いくつかの実施形態では、ｍ－ａは、３であってよい。

【0156】

いくつかの実施形態では、１つのＲ^２ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチ
ル、ペンチル（分岐鎖及び直鎖）、及びへキシル（分岐鎖及び直鎖））であってよく、任意の他のＲ^２ａは、存在する場合、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル（本明細書に記載されるものなど）、及び置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル（本明細書に記載されるものなど）から選択することができる。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２ａは、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択することができる。

【0157】

いくつかの実施形態では、ｍ－ａは２であってよく、各Ｒ^２ａはジェミナルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍ－ａは２であってよく、各Ｒ^２ａはビシナルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍ－ａは２であってよく、各Ｒ^２ａは、非置換のメチルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍ－ａは２であってよく、各Ｒ^２ａは、ジェミナルの非置換のメチルであってよい。

【0158】

いくつかの実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換又は非置換の一環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、置換された一環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、非置換の一環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換のシクロプロピルを形成することができる。

【0159】

いくつかの実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換又は非置換の一環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換された一環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ^２ａ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、非置換の一環式３～６員一環式ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式３～６員ヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。好適な置換又は非置換の一環式３～６員ヘテロシクリル基の例としては、アジジリン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0160】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、ＮＯ_２であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、シアノであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、ハロゲンであってよい。

【0161】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、－ＣＦ_３であってよい。

【0162】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、ＳＯ_２Ｒ^６ａであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、ＳＯ_２ＣＦ_３であってよい。

【0163】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルであってよ
い。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、本明細書に記載されるものなどの、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^６ａは、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルであってよい。

【0164】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、置換された一環式又は二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^６ａは、非置換の一環式又は二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ_３～_６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0165】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、－ＣＦ_３であってよい。

【0166】

いくつかの実施形態ではＲ^５ａは、－Ｘ^１ａ－（Ａｌｋ^１ａ）_ｎ－ａ－Ｒ^７ａであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ^１ａは、－Ｏ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ^１ａは、－Ｓ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ^１ａは、－ＮＨ－であってよい。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、非置換の－（ＣＨ_２）_１～４－^＊であってよく、「^＊」は、Ｒ^７ａへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、

【0168】

【化16】

であってよい。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、置換された

【0170】

【化17】

であってよく、「^＊」は、Ｒ^７ａへの結合点を表す。例えば、いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、本明細書に記載されるものなどの、ハロゲン（フルオロ又はクロロなど）又は非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルで一置換されてよい。他の実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、本明細書に記載されるものなどの、１つのフルオロ及び１つの非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルで二置換されてよい。他の実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、本明細書に記載されるものなどの、１つの非置換のＣ_１～Ｃ_３ハロアルキル、及び本明細書に記載されるものなどの、１つの非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、１つのフルオロ及び１つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、本明細書に記載されるものなどの、２つの独立して選択された非置換のＣ_１～Ｃ_３アルキル基で二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、非置換のメチルで二置換されてよい。

【0171】

いくつかの実施形態では、Ａｌｋ^１ａは、

【0172】

【化18】

から選択されてよい。

【0173】

いくつかの実施形態では、ｎ－ａは、０であってよい。ｎが０である場合、当業者は、Ｘ^１ａが直接Ｒ^７ａに接続されていると認識する。いくつかの実施形態では、ｎ－ａは、１であってよい。

【0174】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の一置換アミン基であってよい。例えば、Ｒ^７ａは、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_２～Ｃ_６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ_２～Ｃ_６アルキニル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_６～Ｃ_１０アリール（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）、又は置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）で一置換されたアミノ基であってよい。好適な一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（イソプロピル）、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＮＨ（フェニル）、－ＮＨ（ベンジル）、及び－ＮＨ（ピリジン－３－イル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の二置換アミン基であってよい。例えば、Ｒ^７ａは、置換若しくは非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のＣ_２～Ｃ_６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ_２～Ｃ_６アルキニル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ_６～Ｃ_１０アリール（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）、又は置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３～１０員ヘテロシクリル（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）から独立して選択された２つの置換基で置換されたアミノ基であってよい。いくつかの実施形態では、２つ
の置換基は、同じであってよい。他の実施形態では、２つの置換基は、異なってよい。好適な二置換アミン基の例としては、－Ｎ（メチル）_２、－Ｎ（エチル）_２、－Ｎ（イソプロピル）_２、－Ｎ（ベンジル）_２、－Ｎ（エチル）（メチル）、－Ｎ（イソプロピル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（イソプロピル）、－Ｎ（フェニル）（メチル）、及び－Ｎ（ベンジル）（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0176】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換のＮ－カルバミル、置換又は非置換のＣ－アミド、及び置換又は非置換のＮ－アミドから選択されてよい。

【0177】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の一環式Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の二環式Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、例えば、架橋、縮合、又はスピロＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルであってよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．３］へキシル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］へキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、及びビシクロ［３．２．０］ヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０スピロシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換されたＣ_６～Ｃ_１０スピロシクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^７ａは、非置換のＣ_６～Ｃ_１０スピロシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、置換又は非置換の－シクロプロピル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロペンチルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロヘキシルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロヘプチルスピロアルキル、－シクロプロピル－シクロオクチルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロペンチルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロヘキシルスピロアルキル、－シクロブチル－シクロヘプチルスピロアルキル、－シクロペンチル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロペンチル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロペンチル－シクロペンチルスピロアルキル、シクロペンチル－シクロヘキシルスピロアルキル、－シクロヘキシル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロヘキシル－シクロブチルスピロアルキル、－シクロヘキシル－シクロペンチルスピロアルキル、－シクロヘプチル－シクロプロピルスピロアルキル、－シクロヘプチル－シクロブチルスピロアルキル、又は－シクロオクチル－シクロプロピルスピロアルキルであってよい。

【0179】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換された３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、非置換の３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の一環式３～１０員ヘテロシクリルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の二環式５～１０員ヘテロシクリル、例えば、縮合、架橋、又はスピロ５～１０員ヘテロシクリルであってよい。好適な置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル基としては、アジリジン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式又は二環式３～１０員ヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換された６～１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、置換又は非置換のアザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ－アザスピロヘキサン、オキサ－アザスピロヘプタン、又はオキサ－アザスピロオクタンであってよい。好適な置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリル基としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の６～１０員スピロヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された６～１０員スピロヘテロシクリルは、１個以上の窒素原子上で置換され得る。

【0181】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、ヒドロキシ又はアミノであってもよい。

【0182】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、非置換であってよい。他の実施形態では、Ｒ^７は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び－ＳＯ_２－（非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル）から独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。例えば、Ｒ^７ａのＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、一置換アミン基、二置換アミン基、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、及びＮ－アミド基は、前述の置換基のうちのいずれかから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0184】

【化19】

であってよい。

【0185】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0186】

【化20】

であってよい。

【0187】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0188】

【化21】

であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0189】

【化22】

であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0190】

【化23】

であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0191】

【化24】

であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0192】

【化25】

であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0193】

【化26】

であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、

【0194】

【化27】

であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、

【0195】

【化28】

であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、

【0196】

【化29】

例えば、

【0197】

【化30】

であってよい。

【0198】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＡＡ）、式（ＢＢ）、式（ＣＣ）、及び式（ＤＤ）の化合物：

【0199】

【化31】

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されてよい。

【0200】

化合物（Ｂ）のＢｃｌ－２阻害剤の非限定的なリストは、本明細書に記載されており、図１に提供されるものを含む。

【0201】

化合物（Ｂ）の例として、以下が挙げられる：

【0202】

【化32】

【0203】

【化33】

【0204】

【化34】

【0205】

【化35】

【0206】

【化36】

【0207】

【化37】

【0208】

【化38】

【0209】

【化39】

【0210】

【化40】

【0211】

【化41】

又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。

【0212】

化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩と共に、本明細書及び、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／１３９９０２号、同第２０１９／１３９９００号、同第２０１９／１３９９０７号、及び同第２０１９／１３９８９９号に記載されているように調製することができる。国際公開第２０１９／１３９９０２号、同第第２０１９／１３９９００号、同第２０１９／１３９９０７、及び同第２０１９／１３９８９９号に記載されているように、化合物（Ｂ）は、Ｂｃｌ－２阻害剤である。

【0213】

その薬学的に許容される塩及び塩形態（形態Ａ及び／若しくは形態Ｃなど）を含む化合物（Ａ）と、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）の組み合わせの実施形態を、表１に提供する。表１において、「Ａ」は、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）を表し、数字は、その薬学的に許容される塩を含む図１に提供される化合物を表す。例えば、表１において、１：Ａで表される組み合わせは、

【0214】

【化42】

と、上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）の組み合わせに対応する。

【0215】

【表1】

【0216】

本明細書に記載の組み合わせにおける化合物の投与の順序は、変化し得る。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、並びに／又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、並びに／又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、少なくとも１回の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、並びに／又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩と同時に投与することができる。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、並びに／又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、少なくとも１回の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、並びに／又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。

【0217】

本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用について、いくつかの利点が存在し得る。例えば、複数の経路を同時に攻撃する化合物を組み合わせることは、組み合わせの化合物が単剤療法として使用される場合と比較して、本明細書に記載されるものなどのがんの治療においてより効果的であり得る。

【0218】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）又はそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、本明細書に記載される、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩などの化合物に起因し得る副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）と、化合物（Ｂ）又はそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩に起因し得る副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。

【0219】

本明細書に記載の化合物の組み合わせを使用すると、相加、相乗、又は強力な相乗効果をもたらすことができる。本明細書に記載の化合物の組み合わせは、拮抗的ではない効果をもたらし得る。

【0220】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、相加効果をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、相加効果をもたらし得る。

【0221】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上
の組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。

【0222】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。

【0223】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、拮抗的ではない。他の実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）と、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の組み合わせは、拮抗的ではない。

【0224】

本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相乗効果」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加効果」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。

【0225】

本明細書に記載の組み合わせを利用する潜在的な利点は、各化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、本明細書に開示される疾患状態を治療するのに有効な化合物の必要量の低減であり得る。例えば、本明細書に記載の組み合わせで使用される化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の量は、単剤療法として投与される場合、疾患マーカー（例えば、腫瘍サイズ）の同じ減少を達成するために必要な化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の量と比較して、より少ない場合がある。本明細書に記載される組み合わせを利用する別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、耐性の発生に対してより高い障害となり得ることである。本明細書に記載の組み合わせを利用する追加の利点として、本明細書に記載の組み合わせの化合物間にほとんど若しくは全く交差耐性がないこと、本明細書に記載の組み合わせの化合物の排泄経路が異なること、及び／又は、本明細書に記載の組み合わせの化合物間に重複する毒性がほとんど若しくは全くないことが挙げられ得る。

【0226】

医薬組成物
その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）は、医薬組成物中に提供され得る。その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、医薬組成物中に提供され得る。同様に、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、医薬組成物に提供され得る。

【0227】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤、担体、及び／又は賦形剤などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。

【0228】

本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0229】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。

【0230】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0231】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩と共に、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、並びに／又は、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）を含む医薬組成物中に提供され得る。他の実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩と共に、その薬学的に許容される塩及びその塩形態を含む化合物（Ａ）を含む医薬組成物とは別の医薬組成物で投与することができる。更に他の実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩と共に、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）を含む医薬組成物とは別の医薬組成物で投与することができる。

【0232】

本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。

【0233】

本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。

【0234】

筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物（Ｂ）と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物（Ｂ）と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物（Ｂ）と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）は、その薬学的に許容される塩を伴う化合物（Ｂ）と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。

【0235】

また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器の疾病又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあってもよい。

【0236】

組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。

【0237】

使用及び治療方法
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）、及び、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む化合物の組み合わせを使用して、疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｃ）、及び、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む化合物の組み合わせを使用して、疾患又は状態を治療することができる。

【0238】

いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、膀胱がん、脳がん、骨髄がん、大腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部がん（口腔がんを含む）、非小細胞肺がん、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がん、脾臓がん、真性多血症、甲状腺がん、子宮内膜がん、胃がん、胆嚢がん、胆管がん、精巣がん、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択されてよい。他の実施形態では、疾患又は状態は、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんから選択することができる。

【0239】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。

【0240】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない徴候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。

【0241】

「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩又は組成物は、疾患又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であってよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。

【0242】

例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）がんによって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）をもたらす量である。

【0243】

様々なタイプの乳がんが知られている。いくつかの実施形態では、乳がんはＥＲ陽性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、乳がんは、局所乳がんであり得る（本明細書で使用される場合、「局所」乳がんは、がんが身体の他の領域に広がっていないことを意味する）。いくつかの実施形態では、がんは転移性乳がんであってもよい。対象は、以前に治療されたことのない乳がんを有してもよい。

【0244】

いくつかの場合では、乳がん治療に続いて、対象は、乳がんが再燃する（relapse）又はぶり返すことがある。本明細書で使用される場合、「再燃」及び「ぶり返し」という用語は、当業者によって理解されるように、それらの通常の意味で使用される。それ故、乳がんは再発性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、乳がんの以前の治療後に再燃している。例えば、対象は、本明細書に記載されるものなどのＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ及び／又はアロマターゼ阻害薬で１つ以上の治療を受けた後に再燃している。

【0245】

ＥＳＲ１内で、いくつかのアミノ酸変異が特定されている。ＥＳＲ１の変異は、耐性の役割を果たすときに提案されている。選択的ＥＲ調節剤（ＳＥＲＭ）、選択的ＥＲ分解剤（ＳＥＲＤ）、及びアロマターゼ阻害剤を含む、エストロゲン受容体を阻害するためのいくつかの療法が存在する。前述のがん療法から生じ得る１つの問題は、がん療法に対する耐性の発生である。内分泌療法などのがん療法に対する取得耐性は、タモキシフェン及び他の内分泌療法で治療された女性のほぼ３分の１で見つかっている。Ａｌｌｕｒｉｅｔ
ａｌ．，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１４）１６：４９４を参照されたい。研究者らは、内分泌療法などのがん療法に対する耐性の取得の理由の１つとして、エストロゲン受容体における変異があるとみている。したがって、がんがＥＳＲ１内に１つ以上の変異を有する乳がんを治療することができる化合物が必要とされている。

【0246】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療す
るための薬剤の製造における、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異を有する。本明細書に関する他の実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異を有する。本明細書に開示される更に他の実施形態は、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む、化合物の組み合わせで、それを必要とする対象の乳がんを治療する方法に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異を有する。

【0247】

いくつかの実施形態では、変異は、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）にあり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ａ５９３、Ｓ５７６、Ｇ５５７、Ｒ５５５、Ｌ５４９、Ａ５４６、Ｅ５４２、Ｌ５４０、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｖ５３３、Ｎ５３２、Ｋ５３１、Ｃ５３０、Ｈ５２４、Ｅ５２３、Ｍ５２２、Ｒ５０３、Ｌ４９７、Ｋ４８１、Ｖ４７８、Ｒ４７７、Ｅ４７１、Ｓ４６３、Ｆ４６１、Ｓ４３２、Ｇ４２０、Ｖ４１８、Ｄ４１１、Ｌ４６６、Ｓ４６３、Ｌ４５３、Ｇ４４２、Ｍ４３７、Ｍ４２１、Ｍ３９６、Ｖ３９２、Ｍ３８８、Ｅ３８０、Ｇ３４４、Ｓ３３８、Ｌ３７０、Ｓ３２９、Ｋ３０３、Ａ２８３、Ｓ２８２、Ｅ２７９、Ｇ２７４、Ｋ２５２、Ｒ２３３、Ｐ２２２、Ｇ１６０、Ｎ１５６、Ｐ１４７、Ｇ１４５、Ｆ９７、Ｎ６９、Ａ６５、Ａ５８及びＳ４７から選択されたアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、及びＥ３８０から選択されるアミノ酸にあってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｄ５３８及びＹ５３７から選択されるアミノ酸にあってもよい。

【0248】

いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ及びＹ５３７Ｈから選択され得る。

【0249】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための薬剤の製造における、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、少なくとも１つの点変異（例えば、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内の点変異）を含まない。本明細書に関する他の実施形態は、それを必要とする対象の乳がんを治療するための、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む、化合物の組み合わせの使用に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内の点変異などの少なくとも１つの点変異を含まない。本明細書に開示される更に他の実施形態は、有効量の、その薬学的に許容される塩及び塩形態を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む、化合物の組み合わせで、それを必要とする対象の乳がんを治療する方法に関し、乳がんは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内の少なくとも１つの点変異（例えば、エストロゲン受容体α（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内の点変異）を含まない。

【0250】

本明細書で提供されるように、いくつかの研究は、ＥＲ陽性乳がんにおける耐性の潜在的な原因が、内分泌療法によるＥＳＲ１における取得された変異に起因することを示している。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の選択的ＥＲ調節薬で以前に治療されていた。例えば、対象は、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択された１つ以上の選択されたＥＲ調節薬で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（Ｂｒｉｌａｎｅｓｔｒａｎｔ、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ｒｉｎｔｏｄｅｓｔｒａｎｔ、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ｇｉｒｅｄｅｓｔｒａｎｔ、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩などの１つ以上の選択的ＥＲ分解剤で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のアロマターゼ阻害薬で以前に治療されていた。アロマターゼ阻害薬は、ステロイド性アロマターゼ阻害薬又は非ステロイド性アロマターゼ阻害薬であってもよい。例えば、１つ以上のアロマターゼ阻害薬は、（エキセメスタン（ステロイド）アロマターゼ阻害薬）、テストラクトン（ステロイド性アロマターゼ阻害薬）、ａｎａｓｔａｚｏｌｅ（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）、及びｌｅｔｒａｚｏｌｅ（非ステロイド性アロマターゼ阻害薬）（前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）から選択してよい。

【0251】

いくつかの実施形態では、対象に乳がんが存在してもよく、対象は女性であってもよい。女性が中年に近づくと、女性は閉経の段階になり得る。いくつかの実施形態では、対象は閉経前の女性であってもよい。他の実施形態では、対象は、閉経周辺期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経後の女性であってもよい。他の実施形態では、対象に乳がんが存在してもよく、対象は男性であってもよい。対象の血清エストラジオール濃度は変化してもよい。いくつかの実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度（Ｅ２）は、１５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲内であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度（Ｅ２）は、１５ｐｇ／ｍＬ以下であってもよい。

【0252】

他の実施形態では、対象の血清エストラジオール濃度（Ｅ２）は、１０ｐｇ／ｍＬ以下であってもよい。

【0253】

治療で使用するために必要とされる化合物、塩、及び／又は組成物の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾患又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。

【0254】

当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの判定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び／若しくは（Ｃ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって判定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。

【0255】

投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に関して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して判定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。

【0256】

毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期について主治医が把握するであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変動する。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。

【0257】

本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。

【実施例】

【0258】

特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。

【0259】

異種移植腫瘍モデル
実施例１：ＭＣＦ－７細胞を、空気中５％のＣＯ_２雰囲気下、３７℃にて、１５％加熱不活性化ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地中増殖させた。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの第２右乳房脂肪体に、２００μＬの血清を含まないＤＭＥＭＭａｔｒｉｇｅｌ混合液（１：１比）中の生存腫瘍細胞９５％の単一細胞懸濁液（１．５×１０^７）を皮下移植した。腫瘍が約１７２ｍｍ^３達したとき、動物をそれぞれ１０例の処置群にランダムに分け、単剤処置と同じ量のビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（あるいは、本明細書及び図において「化合物（Ａ）」と称される）、２００ｍｇ／ｋｇの化合物５、及び化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ）と化合物５（２００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、２１日間毎日経口投与した。更に、安息香酸エストラジオール注射剤を、全ての処置群に皮下投与（４０μｇ／２０μＬ、週２回）した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の兆候の代理として週に２回秤量した。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、次式：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮は、個々の腫瘍体積（ＴＶ）減少（初期ＴＶと比較した最終ＴＶ）として定義された。腫瘍退縮率は、式：（１－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％を使用して計算した。図２及び表２は、化合物Ａと化合物５の組み合わせが、各化合物単独よりも腫瘍サイズの縮小により効果的であることを示している。単剤として、又は化合物５と組み合わせた化合物Ａは、それぞれ８１％、及び１０６％のＴＧＩ値を有する有意な抗腫瘍活性をもたらした。化合物５は、２５％のＴＧＩを有するわずかな抗腫瘍活性を示した。

【0260】

【表2】

【0261】

実施例２：ＭＣＦ－７細胞を、空気中５％のＣＯ_２雰囲気下、３７℃にて、１５％加熱不活性化ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地中増殖させた。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
の第２右乳房脂肪体に、２００μＬの血清を含まないＤＭＥＭＭａｔｒｉｇｅｌ混合液（１：１比）中の生存腫瘍細胞９５％の単一細胞懸濁液（１．５×１０^７）を皮下移植した。腫瘍が約２２６ｍｍ^３達したとき、動物をそれぞれ８例の処置群にランダムに分け、単剤処置と同じ量のビヒクル、５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、２００ｍｇ／ｋｇの化合物５、及び化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）と化合物５（２００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、２４日間毎日経口投与した。更に、安息香酸エストラジオール注射剤を、全ての処置群に皮下投与（４０μｇ／２０μＬ、週２回）した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の兆候の代理として週に２回秤量した。ＴＧＩ及び腫瘍退縮値は、実施例１に提供される式を使用して計算した。図３では、１番上の線（丸で示す）はビヒクルのデータを表し、上からの２番目の線（丸で示す）は、化合物５（２００ｍｇ／ｋｇ）のデータを表す。図３及び表３は、化合物Ａと化合物５の組み合わせが、各化合物単独よりも腫瘍サイズの縮小により効果的であることを示している。単剤として、又は化合物５と組み合わせた化合物Ａは、それぞれ１０８％、及び１４３％のＴＧＩ値を有する有意な抗腫瘍活性をもたらした。化合物５は、４６％のＴＧＩを有するわずかな抗腫瘍活性を示した。

【0262】

【表3】

【0263】

実施例３：ＭＣＦ－７細胞を、空気中５％のＣＯ_２雰囲気下、３７℃にて、１５％加熱不活性化ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地中増殖させた。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの第２右乳房脂肪体に、２００μＬの血清を含まないＤＭＥＭＭａｔｒｉｇｅｌ混合液（１：１比）中の生存腫瘍細胞９５％の単一細胞懸濁液（１．５×１０^７）を皮下移植した。腫瘍が約１４３ｍｍ^３達したとき、動物をそれぞれ１０例の処置群にランダムに分け、単剤処置と同じ量のビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇの化合物６、及び化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）と化合物６（５０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、２８日間毎日経口投与した。更に、安息香酸エストラジオール注射剤を、全ての処置群に皮下投与（４０μｇ／２０μＬ、週２回）した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の兆候の代理として週に２回秤量した。ＴＧＩ及び腫瘍退縮値は、実施例１に提供される式を使用して計算した。図４及び表４は、化合物Ａと化合物６の組み合わせが、各化合物単独よりも腫瘍サイズの縮小により効果的であることを示している。単剤として、又は化合物６と組み合わせた化合物Ａは、それぞれ１２０％、及び１３５％のＴＧＩ値を有する有意な抗腫瘍活性をもたらした。化合物６は、１８％のＴＧＩを有するわずかな抗腫瘍活性を示した。

【0264】

【表4】

【0265】

本明細書で提供されるデータは、本明細書に記載のＳＥＲＤ阻害剤とＢｃｌ－２阻害剤との組み合わせが、本明細書に記載の疾患又は状態を治療するために使用できることを実証する。

【0266】

その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

【図1-1】