特表 2023-508383 ジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-02

(54)【発明の名称】ジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/16 20060101AFI20230222BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230222BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230222BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230222BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 407/14 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230222BHJP

【ＦＩ】

C07D221/16

A61P43/00

A61P37/08

A61P11/02

A61P37/02

A61K31/473

C07D401/12 CSP

C07D401/14

C07D413/12

C07D407/14

C07D409/14

A61K31/498

A61K31/4985

C07D471/04 120

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022538868

(86)(22)【出願日】2020-12-22

(85)【翻訳文提出日】2022-08-22

(86)【国際出願番号】 EP2020087681

(87)【国際公開番号】W WO2021130255

(87)【国際公開日】2021-07-01

(31)【優先権主張番号】1919210.3

(32)【優先日】2019-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ノーマン、ティモシー ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ヘール、ジャグ ポール

(72)【発明者】

【氏名】フィルプス、オリヴァー

(72)【発明者】

【氏名】ピット、ウィリアム ロス

(72)【発明者】

【氏名】マッデン、ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ユースフ、ゼシャン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB09

4C063CC17

4C063CC26

4C063CC34

4C063CC41

4C063CC51

4C063CC52

4C063CC58

4C063CC76

4C063CC78

4C063CC79

4C063CC92

4C063DD04

4C063DD12

4C063DD17

4C063EE01

4C065AA04

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH08

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP12

4C065PP19

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC30

4C086BC52

4C086CB09

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA34

4C086ZB07

4C086ZB13

4C086ZC51

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）のジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリン誘導体、
【化１】

それらを調製するための方法、それらを含有する医薬組成物、及びＩｇＥによって引き起こされる障害（例えば、アレルギー応答、非アレルギー性肥満細胞応答又は特定の自己免疫応答等）、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の治療におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、

【化1】

式中、
Ｒ１は以下を表す：
ヒドロキシ；
アミノ；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ^１；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒｂ^１；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルコキシ、ただし、１つ又は２つ以上の、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６－アルキルで置換された１つ又は２つ以上のアリールで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイルＣ（Ｏ）－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～６－アルキルで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～６－アルキルで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－アリールオキシ、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロアリールで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒｃ^１；
－ＮＨ－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロアリールで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｄ^１
－ＮＨ－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノ；ヘテロアリールアミノで、任意に置換される；
ただし、
Ｒａ^１は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル、ただし、ハロゲン；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで任意に置換されるアリール又はヘテロアリールの中から選ばれる１つ又は２つ以上の基で、任意に置換される；
アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；Ｃ１～６－アルキルアミノで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル，Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキルで、任意に置換される；
－Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；ハロゲンで、任意に置換される；
－Ｒ１’Ｃ（Ｏ）ＯＲ１’’基、ただし、Ｒ１’’はアルキルでありＲ１’はアルカンジイルである；
Ｃ３～８－シクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される
Ｃ３～８－ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；

Ｒｂ^１は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシで、任意に置換されるアリール；
１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシで、任意に置換されるヘテロアリール
で、任意に置換される；
１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル基、アリールで、任意に置換される、Ｃ３～１２－シクロアルキル；
１つ又は２つ以上のシアノで、任意に置換される、アリール；
Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；－ＯＨ；１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；－ＯＨで、置換されたアリールで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシで、任意に置換される；
ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；
アミノ；

Ｒｃ^１は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル；
ヘテロアリール；

Ｒｄ^１は：
Ｃ１～６－アルキルを表す；

Ｒ２は、以下を表す：
ヒドロキシ；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒａ^２；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒｂ^２；
－ＮＨ－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルコキシ；Ｃ１～６－アルキルアミノ；ヘテロアリールアミノで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；アリール；ヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル基；Ｃ１～６－アルキルアミノ基で、任意に置換される、ここで、該置換基は、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン；オキソで任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のヘテロアリール；Ｃ１～６－アルキルアミノ又はヘテロアリールアミノで任意に置換される、ただし、前記ヘテロアリール又はヘテロアリールアミノは、アミノ；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノ；ヘテロアリールアミノの中から選ばれる１つ又は２つ以上の基で、任意に置換される；
－ＮＨ－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル基；Ｃ１～６－アルキルアミノ基で、任意に置換される；
アリール－Ｃ１～６－アルキルアミノ；
－Ｃ１～６－アルキルアミノ；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｃ^２；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～６－アルケンジイル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；Ｃ１～６－アルキル；ハロゲンで。任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のオキソ基で任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のオキソ基で任意に置換される；
－ＮＨＳＯ_２－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨＳＯ_２－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨＳＯ_２－Ｃ１～６－アルコキシ、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン基で任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；
アミノ基を表し；

Ｒａ^２は、以下を表す
ヘテロアリール；
Ｃ１～６－アルキル；

Ｒｂ^２は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル、ただし、１つ又は２つ以上のアリール；アルコキシ－アリール；１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキルで任意に置換されるヘテロアリールで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；
シクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル，Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；アリールで、任意に置換される；
Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
ヘテロシクロアルキル；
アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；
Ｃ１～６－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；

Ｒｃ^２は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル；
Ｃ３－８－シクロアルキル；
Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル；
アリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキル；アリール；アミノで、任意に置換される；
Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；－ＯＨで、任意に置換される；
Ｃ２～６－アルカンジイル－ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；－ＯＨで、任意に置換される；
Ｃ２～６－アルカンジイル－Ｃ１～６－アルコキシ基、ただし１つのオキソ基で任意に置換される、；

Ｒ３は、以下を表す：
Ｒ３^ａの中から選ばれる１つ又は２つ以上の基で任意に置換される、Ｃ１～６－アルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ３～６－シクロアルキルの中から選ばれる基；

Ｒ３^ａは、水素；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１～２－アルコキシの中から選ばれる基を表す；

Ｒ４は、以下を表す：
１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ３～６－シクロアルキル；又は１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；又は１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキルの中から選ばれる基；
Ｒ４^ａはヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキルの中から選ばれる基を表す。

【請求項2】

Ｒ４が、ヒドロキシ、
クロロ、フルオロ、ブロモ、
メチル
から独立して選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されるシクロプロピルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ４がシクロプロピルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ１及びＲ２が互いに独立して、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒａ^１を表し、
Ｒａ^１が、
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキルで任意に置換される、又は
－ＮＨ－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキル；アリールで任意に置換される、
を表す、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ１が以下を表す、請求項１～４のいずれかに記載の化合物：
ヒドロキシ；ピリジン－カルボニルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；（メトキシフェニル）メチルカルバモイルアミノ；［（ブロモフェニル）メチル］カルバモイルアミノ；ナフタレニルカルバモイルアミノ；（メチル－オキサゾリル）メチル］カルバモイルアミノ；エトキシカルボニル－カルバモイルアミノ；［（メトキシフェニル）エチル］カルボニルアミノ；（シクロプロピルエチル）カルバモイルアミノ；（メチル）シクロプロピル］カルバモイルアミノ；（ベンジル）カルバモイルアミノ；（フェニル－シクロプロピル）カルバモイルアミノ；（クロマニル）カルバモイルアミノ；（クロロフェニル）プロペノイル］アミノ；（メトキシピリジン－カルボニル）アミノ；［（メトキシ－オキソ－プロパノイル）アミノ］；（ベンズアミドアセチル）アミノ；（クロロ－メトキシ－チオフェン－カルボニル）アミノ；（エトキシ－オキソ－プロパノイル）アミノ；メチルブタノイルアミノ；［（クロロフェノキシ）アセチル］アミノ；（メトキシピリジニル）アミノ；アミノ；ベンズイミダゾリル－アミノ；エチルカルバモチオイルアミノ；（ピリジニル－チアゾリル）アミノ；［（エチル－チアゾリル）アミノ；（エチルアミノ）－チアゾリル；エチルカルバモイルアミノ；（メチル－オキサゾリル）アニリノ；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ；［Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；ピリジン－３－イル－カルバモイルアミノ；プロパン－２－イル－カルバモイルアミノ；（５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ；（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ；ベンズアミド；［（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；ジメチルブタノイルアミノ。

【請求項6】

Ｒ１が以下を表す、請求項１～５のいずれかに記載の化合物：
ヒドロキシ；ピリジン－３－カルボニルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；（４－メトキシフェニル）メチルカルバモイルアミノ；（３－シアノフェニル）カルバモイルアミノ；［（４－ブロモフェニル）メチル］カルバモイルアミノ；ナフタレン－１－イルカルバモイルアミノ；［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］カルバモイルアミノ；エトキシカルボニル－カルバモイルアミノ；［（１Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］カルボニルアミノ；（１－シクロプロピルエチルカルバモイルアミノ）；２－（メチル）シクロプロピル］カルバモイルアミノ；（１－ベンジル）カルバモイルアミノ；（２－フェニル－シクロプロピル）カルバモイルアミノ；（クロマン－３－イル）カルバモイルアミノ；（Ｅ）－３－（２－クロロフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ；（６－メトキシピリジン－３－カルボニル）アミノ；［（３－メトキシ－３－オキソ－プロパノイル）アミノ］；（２－ベンズアミドアセチル）アミノ；（５－クロロ－４－メトキシ－チオフェン－３－カルボニル）アミノ；（３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル）アミノ；２－メチルブタノイルアミノ；［２－（４－クロロフェノキシ）アセチル］アミノ；（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；アミノ；１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ；エチルカルバモチオイルアミノ；（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル；３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ；［（Ｚ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；プロパン－２－イルカルバモイルアミノ；ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ；（５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ；６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ；ベンズアミド；［４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；３，３－ジメチルブタノイルアミノ。

【請求項7】

Ｒ２が以下を表す、請求項１～６のいずれかに記載の化合物：
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ；アミノ；ピリジルカルバモチオイルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；ピリジニル－アミノ；（ピリジニル－チアゾリル）アミノ；（ピリジニル－アミノ）－チアゾリル；（エチル－チアゾリル）アミノ；ベンジルアミノ；プロピルアミノ；メチルプロパノイルアミノ；ヒドロキシ；エチルカルバモイルアミノ；イソキノリニル－アミノ；（メトキシピリジニル）アミノ；（ピリジニル）カルボニルアミノ；ベンズイミダゾリルアミノ；［（フェニル）－オキサゾリル］カルボニルアミノ；キノキサリン－カルボニルアミノ；［（ヒドロキシフェニル）プロペノイル］アミノ；ピリド－ピラジン－カルボニルアミノ；ベンズオキサゾール－カルボニルアミノ；［エトキシ－オキソ－ブテノイル］アミノ；（ベンズイミダゾリル）プロパノイルアミノ；（オキソピリジニル）プロパノイルアミノ；メトキシ－ベンゾフラン－カルボニル）アミノ；（オキソピロリジニル）プロパノイルアミノ；［（エトキシカルボニル－ピリジル）アミノ］；（メトキシアニリノ）；（シアノ－ピリジル）アミノ；［（メチル－ピリダジニル）アミノ］；キノリニル－アミノ；（メチル－オキサゾリル）メチル－カルバモイル－アミノ；（フェニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ；［（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル－オキソ－エチル）カルバモイルアミノ］；ジヒドロ－２Ｈ－クロメニルカルバモイルアミノ；［（メトキシフェニル）エチルカルバモイルアミノ］；オキサニルカルバモイルアミノ；（クロロ－メチルフェニル）カルバモイルアミノ；メタンスルホンアミド；メチルプロピルスルホニルアミノ；ピリジニルスルホニルアミノ；［（カルボキシピリジル）アミノ］；ピリジルカルバモイルアミノ；メトキシ－ピリジニル）アミノ；エチル－カルバモチオイル－アミノ；（ピリジニル－チアゾリル）アミノ；（メトキシ－ピリジニル）アミノ；［（エチル－チアゾリル）アミノ；（エチルアミノ）－チアゾリル；（メチル－オキサゾリル）アニリノ；トリクロロエトキシスルホニルアミノ；［（Ｚ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；ピリジニルカルバモイルアミノ；プロパニルカルバモイルアミノ；ピリジニルカルバモチオイルアミノ；メチルピリジンカルボニル）アミノ；（モルホリニルピリジンカルボニル）アミノ；ベンズアミド；［（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；ジメチルブタノイルアミノ。

【請求項8】

Ｒ２が、以下を表す、請求項１～７のいずれかに記載の化合物：
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ；アミノ；３－ピリジルカルバモチオイルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；ピリジン－３－イル－アミノ；（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル；（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；ベンジルアミノ；プロピルアミノ；２－メチルプロパノイルアミノ；ヒドロキシ；エチルカルバモイルアミノ；イソキノリン－４－イルアミノ；（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；（ピリジン－３－イル）カルボニルアミノ；１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ；［３－（フェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルボニルアミノ；キノキサリン－６－カルボニルアミノ；３－（４－ヒドロキシフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ；ピリド２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニルアミノ；１，３－ベンズオキサゾール－２－カルボニルアミノ；［（Ｅ）－４－エトキシ－４－オキソ－ブタ－２－エノイル］アミノ；３－（ベンズイミダゾール－１－イル）プロパノイルアミノ；３－（２－オキソピリジン－１－イル）プロパノイルアミノ；４－メトキシ－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）アミノ；３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパノイルアミノ；［（５－エトキシカルボニル－３－ピリジル）アミノ］；（２－メトキシアニリノ）；（４－シアノ－２－ピリジル）アミノ；［（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ］；キノリン－４－イルアミノ；（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチルカルバモイルアミノ；（２－フェニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ；［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバモイルアミノ］；３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イルカルバモイルアミノ；［１－（３－メトキシフェニル）エチルカルバモイルアミノ］；オキサン－４－イルカルバモイルアミノ；（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイルアミノ；メタンスルホンアミド；２－メチルプロピルスルホニルアミノ；ピリジン－３－イルスルホニルアミノ；［（５－カルボキシ－３－ピリジル）アミノ］；３－ピリジルカルバモイルアミノ；５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；エチルカルバモチオイルアミノ；（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル；３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ；２，２，２－トリクロロエトキシスルホニルアミノ；［（Ｚ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ；プロパン－２－イルカルバモイルアミノ；ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ；５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ；（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ；ベンズアミド；［４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；３，３－ジメチルブタノイルアミノ。

【請求項9】

以下の一覧の中から選ばれる、請求項１～８のいずれかに記載の化合物：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート；

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（エチルカルバモイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（ベンジルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（プロピルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（２－メチルプロパノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－（イソキノリン－４－イルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－［（３－シアノフェニル）カルバモイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－［（４－ブロモフェニル）メチルカルバモイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ナフタレン－１－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

エチル Ｎ－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバモイル］カルバマート；

１－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］ウレア；

１－（１－シクロプロピルエチル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

１－（２－メチルシクロプロピル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

１－ベンジル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

１－（２－フェニルシクロプロピル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－［［ｒａｃ－（Ｅ）－３－（２－クロロフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

６－メトキシ－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

メチル ３－オキソ－３－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アミノ］プロパノアート；

Ｎ－［２－オキソ－２－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アミノ］エチル］ベンズアミド；

５－クロロ－４－メトキシ－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］チオフェン－３－カルボキサミド；

エチル ３－オキソ－３－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アミノ］プロパノアート；

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（２－メチルブタノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－［［２－（４－クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

３－フェニル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［［ｒａｃ－（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリド２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１，３－ベンズオキサゾール－２－カルボキサミド；

エチルｒａｃ－（Ｅ）－４－オキソ－４－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ブタ－２－エノアート；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－［３－（ベンズイミダゾール－１－イル）プロパノイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（２－オキソピリジン－１－イル）プロパノイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（４－メトキシ－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパノイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

エチル ５－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボキシラート；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（２－メトキシアニリノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－［（４－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（キノリン－４－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチルカルバモイルアミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（２－フェニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

ｔｅｒｔ－ブチル ２－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバモイルアミノ］プロパノアート；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イルカルバモイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］カルバモイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（オキサン－４－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（メタンスルホンアミド）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（２－メチルプロピルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

５－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸；

１－ピリジン－３－イル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ビス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモチオイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］チオウレア；

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７，９－ビス［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７，９－ビス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（２，２，２－トリクロロエトキシスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート；

２－シアノ－１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－［［ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチルカルバミミドイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］グアニジン；

１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

１－ピリジン－３－イル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

１－プロパン－２－イル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（プロパン－２－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

１－ピリジン－３－イル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］チオウレア；

５－メチル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

６－モルホリン－４－イル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－ベンズアミド－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ベンズアミド；

４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［［４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ベンズアミド；

３，３－ジメチル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（３，３－ジメチルブタノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ブタンアミド；

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；

Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；

Ｎ－［９－アミノ－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド。

【請求項10】

治療に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

ＩｇＥによって引き起こされる障害を処置又は予防する方法に使用される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、又は家族性副鼻腔炎を処置又は予防する方法に使用される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

喘息における気道収縮、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌増加、蕁麻疹、又は血管透過性増加の処置又は予防の方法に使用される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪性呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置又は予防する方法に使用される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

請求項１～９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と会合して含む、医薬組成物。

【請求項16】

医薬を製造するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項17】

ＩｇＥによって引き起こされる障害を処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項18】

アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、又は家族性副鼻腔炎を処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項19】

アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、家族性副鼻腔炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪性呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置又は予防する方法であって、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を治療有効量で患者に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のジヒドロ－シクロペンタ－イソキノリン誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する医薬組成物、及びＩｇＥによって引き起こされる障害（例えば、アレルギー応答、非アレルギー性肥満細胞応答又は特定の自己免疫応答等）、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の処置（treating）におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）は免疫グロブリンファミリーのメンバーであり、喘息、食物アレルギー、１型過敏症及び家族性副鼻腔炎等のアレルギー反応を媒介する。

【0003】

ＩｇＥはＢ細胞によって分泌され、Ｂ細胞の表面上に発現される。Ｂ細胞によって合成されたＩｇＥは、短い膜結合領域によって成熟ＩｇＥ配列に連結された膜貫通ドメインによってＢ細胞膜に固定される。ＩｇＥはまた、低親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩＩ）に対するそのＦｃ領域を介してＢ細胞（及び単球、好酸球及び血小板）に結合する。哺乳動物がアレルゲンに曝露されると、アレルゲンに結合するＩｇＥを合成するＢ細胞がクローン増幅される。このＩｇＥは次に、Ｂ細胞によって循環に放出され、そこでＢ細胞によって（ＦｃεＲＩＩを介して）結合され、肥満細胞及び好塩基球の表面に見られるいわゆる高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）を介して肥満細胞及び好塩基球によって結合される。それにより、そのような肥満細胞及び好塩基球はアレルゲンに対して感作される。アレルゲンへの次の曝露は、これらの細胞上のＦｃεＲＩを架橋し、したがってヒスタミン及び臨床的過敏症及びアナフィラキシーの原因となる他の因子の放出を活性化する。

【0004】

現在、アレルギー性疾患、蕁麻疹及び喘息は、通常、以下の１つ又は２つ以上の薬物：（１）炎症性メディエーターヒスタミン及びロイコトリエンに拮抗する抗ヒスタミン薬及び抗ロイコトリエン、（２）広範囲の炎症機序を抑制する局所若しくは全身（経口又は注射可能）コルチコステロイド又は免疫抑制薬、（３）喘息における狭窄気道の平滑筋を弛緩させる短時間若しくは長時間作用性気管支拡張薬、又は（４）ＦｃεＲＩでのＩｇＥ結合によって通常誘発される肥満細胞の脱顆粒を阻害する肥満細胞安定剤、（５）ＦｃεＲＩでのＩｇＥの結合を予防する生物製剤で処置される。ＦｃεＲＩへのＩｇＥ結合を調節するペプチドの使用も試みられている。一例として、国際公開第９６／０１６４３号は、即時型アレルギー応答を処置するための４～５０個のアミノからなるペプチドを記載している。

【0005】

しかしながら、ＩｇＥによって引き起こされる障害、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の処置又は予防において治療的（therapeutic）有用性を有する化合物を同定することが依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩がこの目的のために使用され得ることが見出された。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩を提供する：

【化1】

式中、
Ｒ１は以下を表す：
ヒドロキシ；
アミノ；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ^１；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒｂ^１；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルコキシ、ただし、１つ又は２つ以上の、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６－アルキルで置換された１つ又は２つ以上のアリールで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ（Ｏ）－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～６－アルキルで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～６－アルキルで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－アリールオキシ、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ１～６－アルキルで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロアリールで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒｃ^１；
－ＮＨ－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロアリールで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒｄ^１
－ＮＨ－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノ；ヘテロアリールアミノで、任意に置換される；
ただし、
Ｒａ^１は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル、ただし、ハロゲン；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで任意に置換されるアリール又はヘテロアリールの中から選ばれる１つ又は２つ以上の基で、任意に置換される；
アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；Ｃ１～６－アルキルアミノで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル，Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキルで、任意に置換される；
－Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；ハロゲンで、任意に置換される；
－Ｒ１’Ｃ（Ｏ）ＯＲ１’’基、ただし、Ｒ１’’はアルキルでありＲ１’はアルカンジイルである；
Ｃ３～８－シクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される
Ｃ３～８－ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；

Ｒｂ^１は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシで、任意に置換されるアリール；
１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシで、任意に置換されるヘテロアリール
で、任意に置換される；
１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル基、アリールで、任意に置換される、Ｃ３～１２－シクロアルキル；
１つ又は２つ以上のシアノで、任意に置換される、アリール；
Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；－ＯＨ；１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；－ＯＨで、置換されたアリールで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシで、任意に置換される；
ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；
アミノ；

Ｒｃ^１は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル；
ヘテロアリール；

Ｒｄ^１は：
Ｃ１～６－アルキルを表す；

Ｒ２は、以下を表す：
ヒドロキシ；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｒａ^２；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒｂ^２；
－ＮＨ－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルコキシ；Ｃ１～６－アルキルアミノ；ヘテロアリールアミノで、任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；アリール；ヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル基；Ｃ１～６－アルキルアミノ基で、任意に置換される、ここで、該置換基は、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；ハロゲン；オキソで任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のヘテロアリール；ヒドロキシ；オキソ；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノ又はヘテロアリールアミノで任意に置換される；ただし、前記ヘテロアリール又はヘテロアリールアミノは、アミノ；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノ；ヘテロアリールアミノの中から選ばれる１つ又は２つ以上の基で、任意に置換される；
－ＮＨ－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル基；Ｃ１～６－アルキルアミノ基で、任意に置換される；
アリール－Ｃ１～６－アルキルアミノ；
－Ｃ１～６－アルキルアミノ；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｃ^２；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～６－アルケンジイル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のヒドロキシ；Ｃ１～６－アルキル；ハロゲンで。任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のオキソ基で任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルカンジイル－ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のオキソ基で任意に置換される；
－ＮＨＳＯ_２－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨＳＯ_２－ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；
－ＮＨＳＯ_２－Ｃ１～６－アルコキシ、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン基で任意に置換される；
－ＮＨ－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；
アミノ基；

Ｒａ^２は、以下を表す
ヘテロアリール；
Ｃ１～６－アルキル；

Ｒｂ^２は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル、ただし、１つ又は２つ以上のアリール；アルコキシ－アリール；１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキルで任意に置換されるヘテロアリールで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；
シクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル，Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；アリールで、任意に置換される；
Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；
ヘテロシクロアルキル；
アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノで、任意に置換される；
Ｃ１～６－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；

Ｒｃ^２は、以下を表す
Ｃ１～６－アルキル；
Ｃ３－８－シクロアルキル；
Ｃ３－８－ヘテロシクロアルキル；
アリール、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルキルアミノで、任意に置換される；
ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキル；アリール；アミノで、任意に置換される；
Ｃ２～６－アルケンジイル－アリール、ただし、１つ又は２つ以上のハロゲン；Ｃ１～６－アルキル；－ＯＨで、任意に置換される；
Ｃ２～６－アルカンジイル－ヘテロシクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキル；－ＯＨで、任意に置換される；
Ｃ２～６－アルカンジイル－Ｃ１～６－アルコキシ基、ただし１つのオキソ基で任意に置換される、；

Ｒ３は、以下を表す：
Ｒ３^ａの中から選ばれる１つ又は２つ以上の基で任意に置換される、Ｃ１～６－アルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換される、Ｃ３～６－シクロアルキルの中から選ばれる基；

Ｒ３^ａは、水素；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１～２－アルコキシの中から選ばれる基を表す；

Ｒ４は、以下を表す：
１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ３～６－シクロアルキル；又は１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；又は１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキルの中から選ばれる基；
Ｒ４^ａはヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキルの中から選ばれる基を表す。

【0008】

式（Ｉ）の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、それらはエナンチオマー又はジアステレオ異性体として存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びそれらの混合物は、本発明の一部を形成するラセミ混合物を含む。

【0009】

式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸との付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は、本発明の一部である。これらの塩は、薬学的に許容され得る酸を用いて有利に調製される。例えば式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部である。

【0010】

本発明による「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される酸又は塩基との塩、特に酸付加塩を包含する。塩基として遊離形態で生じる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、例えば塩酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等の有機酸の適切な酸で処理することによって得ることができる。

【0011】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその混合物（ラセミ体等の立体異性体の全ての可能な混合物を含む）のエナンチオマー及びジアステレオ異性体等の全ての立体異性体にも関する。本発明に関して、化合物（複数可）への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態及びそれらの混合物のそれぞれにおけるその化合物を包含することが意図される。

【0012】

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、互変異性形態で存在してもよい。そのような形態は、上記の式に明示的に示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0013】

式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在してもよい。同様に、例として、式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在してもよい。

【0014】

本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水を用いて形成され得る。

【0015】

本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」 という技術用語は、中性分子成分が一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製は、薬学的活性成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２を参照）。

【0016】

本発明による化合物は、異なる多形体で存在し得る。上記の式に明示的に示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0017】

本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物又はその塩に代謝される化合物を意味する。プロドラッグは、ラット、マウス、サル又はヒト等の哺乳動物にプロドラッグを投与し、例えば血液又は尿中で化合物又はその塩を同定することによって同定することができる。

【0018】

本発明の別の態様は、検出可能な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは共結晶を、薬学的に許容され得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。

【0019】

更に別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、特にアレルギー、１型過敏症、家族性副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連症状、例えば喘息における気道収縮、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌増加、血管透過性増加、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪性呼吸器疾患又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むＩｇＥによって引き起こされる障害を処置又は予防する方法に使用される式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は共結晶に関する。

【0020】

更なる態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、アレルギー、１型過敏症、家族性副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連症状を処置又は予防する方法に関する。

【0021】

本発明の枠内では：
Ｃｔ～ｚは、ｔ～ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖、例えば１～７個の炭素原子を有し得るＣ１～７炭素鎖を表し、
アルキルは、飽和、直鎖又は分枝鎖の脂肪族基であり、例えば、Ｃ１～６－アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子の炭素鎖を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ヘキシルである。アルキルは、１つ又は２つ以上の水素原子が重水素原子^２Ｈで置き換えられた重水素化基を包含する。
－アルカンジイルは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎの二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基であり；
－アルケンジイルは、－ＣＨ＝ＣＨ－等の少なくとも１つの二重結合を示す二価の直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基であり：
－アルキルアミノは、アミノラジカル上で置換された１つ又は２つ以上のアルキル基を指す。アルキルアミノオンの例としては、メチルアミノ；エチルアミノ；ｔｅｒｔブチルアミノ；ジメチルアミノを上げることができ；
－アシル、アルキル－Ｃ（Ｏ）－基；
－オキソ、ａ＝Ｏ基
－ヒドロキシは－ＯＨ基であり；
－ヒドロキシアルキルは、その１つ又は２つ以上の水素原子がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり；
－アルコキシ、－Ｏ－アルキル基；
－アルキルチオ、－Ｓ－アルキル基；
ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子；
－シクロアルキルは、基中に３～１４個の原子、好ましくは３～９個の原子を含む単環式又は二環式飽和脂肪族基を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；スピロ－ウンデカニル；スピロ－［２．２］ペンタニルを挙げることができ；
－ヘテロシクロアルキルは、基中に３～１４個の原子を含み、１つ又は２つ以上の炭素原子が窒素；酸素；硫黄の中から選ばれる原子で置き換えられている、単環式又は二環式飽和基を指す。ヘテロシクロアルキルの例として、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジル；オキセタン；オキサ－スピロ－ウンデカニルを上げることができ、
－アリールは、６～１０個の炭素原子を含む単環式又は二環式芳香族基を指し、基中の少なくとも１つの環は芳香族基である。アリール基の例として、フェニル又はナフチル基を挙げることができる。
－ヘテロアリールは、５～１４個の原子、好ましくは５～９個の原子を含む単環式又は二環式基を指し、基中の少なくとも１つの環は芳香族であり、基中の少なくとも１つの原子は窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる。ヘテロアリール基の例として、トリアゾリル、フラニル、ピロリル、クロマニル、イソキノリニルを挙げることができる。
－アリールアミノは、アリール基で置換されたアミノ基－ＮＨ２を指す。アリールアミノの例はアニリノであり得；
－ヘテロアリールアミノは、ヘテロアリール基で置換されたアミノ基－ＮＨ２を指す。ヘテロアリール基の例はピリジニルアミノであり得る。
－アリールオキシは、－Ｏ－アリール基を指す。アリールオキシの例として、フェノキシを挙げることができる。

【0022】

一態様により、本発明の化合物は、式Ｒ４が、
ヒドロキシ；
クロロ、フルオロ、ブロモ
メチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換される、シクロプロピル又はスピロ［２．２］ペンタニルを表すことを特徴とする。

【0023】

一態様によれば、本発明の化合物は、Ｒ４がシクロプロピルを表す式によって特徴付けられる。

【0024】

一態様によれば、本発明の化合物は、式（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒａ^１を表し、Ｒａ^１は、１個以上のハロゲンで任意に置換されるヘテロアリール；Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキル；アリール；又は１個以上のハロゲンで任意に置換される－ＮＨ－ヘテロアリール；Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルコキシ；シアノ；ヘテロシクロアルキル；アリールを表す）を特徴とする。

【0025】

一態様によれば、本発明の化合物は、Ｒ１が、
ヒドロキシ；ピリジン－カルボニルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；（メトキシフェニル）メチルカルバモイルアミノ；［（ブロモフェニル）メチル］カルバモイルアミノ；ナフタレニルカルバモイルアミノ；（メチル－オキサゾリル）メチル］カルバモイルアミノ；エトキシカルボニル－カルバモイルアミノ；［（メトキシフェニル）エチル］カルボニルアミノ；（シクロプロピルエチル）カルバモイルアミノ；（メチル）シクロプロピル］カルバモイルアミノ；（ベンジル）カルバモイルアミノ；（フェニル－シクロプロピル）カルバモイルアミノ；（クロマニル）カルバモイルアミノ；（クロロフェニル）プロペノイル］アミノ；（メトキシピリジン－カルボニル）アミノ；［（メトキシ－オキソ－プロパノイル）アミノ］；（ベンズアミドアセチル）アミノ；（クロロ－メトキシ－チオフェン－カルボニル）アミノ；（エトキシ－オキソ－プロパノイル）アミノ；メチルブタノイルアミノ；［（クロロフェノキシ）アセチル］アミノ；（メトキシピリジニル）アミノ；アミノ；ベンズイミダゾリル－アミノ；エチルカルバモチオイルアミノ；（ピリジニル－チアゾリル）アミノ；［（エチル－チアゾリル）アミノ；（エチルアミノ）－チアゾリル；エチルカルバモイルアミノ；（メチル－オキサゾリル）アニリノ；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ；［Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；ピリジン－３－イル－カルバモイルアミノ；プロパン－２－イル－カルバモイルアミノ；（５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ；（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ；ベンズアミド；［（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；ジメチルブタノイルアミノを表すことを特徴とする。

【0026】

一態様によれば、本発明の化合物は、Ｒ１が、
ヒドロキシ；ピリジン－３－カルボニルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；（４－メトキシフェニル）メチルカルバモイルアミノ；（３－シアノフェニル）カルバモイルアミノ；［（４－ブロモフェニル）メチル］カルバモイルアミノ；ナフタレン－１－イルカルバモイルアミノ；［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］カルバモイルアミノ；エトキシカルボニル－カルバモイルアミノ；［（１Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］カルボニルアミノ；（１－シクロプロピルエチルカルバモイルアミノ）；２－（メチル）シクロプロピル］カルバモイルアミノ；（１－ベンジル）カルバモイルアミノ；（２－フェニル－シクロプロピル）カルバモイルアミノ；（クロマン－３－イル）カルバモイルアミノ；（Ｅ）－３－（２－クロロフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ；（６－メトキシピリジン－３－カルボニル）アミノ；［（３－メトキシ－３－オキソ－プロパノイル）アミノ］；（２－ベンズアミドアセチル）アミノ；（５－クロロ－４－メトキシ－チオフェン－３－カルボニル）アミノ；（３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル）アミノ；２－メチルブタノイルアミノ；［２－（４－クロロフェノキシ）アセチル］アミノ；（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；アミノ；１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ；エチルカルバモチオイルアミノ；（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル；３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ；［（Ｚ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；プロパン－２－イルカルバモイルアミノ；ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ；（５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ；６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ；ベンズアミド；［４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；３，３－ジメチルブタノイルアミノを表すことを特徴とする。

【0027】

一態様によれば、本発明の化合物は、Ｒ２が、
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ；アミノ；ピリジルカルバモチオイルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；ピリジニル－アミノ；（ピリジニル－チアゾリル）アミノ；（ピリジニル－アミノ）－チアゾリル；（エチル－チアゾリル）アミノ；ベンジルアミノ；プロピルアミノ；メチルプロパノイルアミノ；ヒドロキシ；エチルカルバモイルアミノ；イソキノリニル－アミノ；（メトキシピリジニル）アミノ；（ピリジニル）カルボニルアミノ；ベンズイミダゾリルアミノ；［（フェニル）－オキサゾリル］カルボニルアミノ；キノキサリン－カルボニルアミノ；［（ヒドロキシフェニル）プロペノイル］アミノ；ピリド－ピラジン－カルボニルアミノ；ベンズオキサゾール－カルボニルアミノ；［エトキシ－オキソ－ブテノイル］アミノ；（ベンズイミダゾリル）プロパノイルアミノ；（オキソピリジニル）プロパノイルアミノ；メトキシ－ベンゾフラン－カルボニル）アミノ；（オキソピロリジニル）プロパノイルアミノ；［（エトキシカルボニル－ピリジル）アミノ］；（メトキシアニリノ）；（シアノ－ピリジル）アミノ；［（メチル－ピリダジニル）アミノ］；キノリニル－アミノ；（メチル－オキサゾリル）メチル－カルバモイル－アミノ；（フェニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ；［（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル－オキソ－エチル）カルバモイルアミノ］；ジヒドロ－２Ｈ－クロメニルカルバモイルアミノ；［（メトキシフェニル）エチルカルバモイルアミノ］；オキサニルカルバモイルアミノ；（クロロ－メチルフェニル）カルバモイルアミノ；メタンスルホンアミド；メチルプロピルスルホニルアミノ；ピリジニルスルホニルアミノ；［（カルボキシピリジル）アミノ］；ピリジルカルバモイルアミノ；メトキシ－ピリジニル）アミノ；エチル－カルバモチオイル－アミノ；（ピリジニル－チアゾリル）アミノ；（メトキシ－ピリジニル）アミノ；［（エチル－チアゾリル）アミノ；（エチルアミノ）－チアゾリル；（メチル－オキサゾリル）アニリノ；トリクロロエトキシスルホニルアミノ；［（Ｚ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；ピリジニルカルバモイルアミノ；プロパニルカルバモイルアミノ；ピリジニルカルバモチオイルアミノ；メチルピリジンカルボニル）アミノ；（モルホリニルピリジンカルボニル）アミノ；ベンズアミド；［（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；ジメチルブタノイルアミノを表すことを特徴とする。

【0028】

一態様によれば、本発明の化合物は、Ｒ２が、
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ；アミノ；３－ピリジルカルバモチオイルアミノ；エチルカルバモイルアミノ；ピリジン－３－イル－アミノ；（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル；（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；ベンジルアミノ；プロピルアミノ；２－メチルプロパノイルアミノ；ヒドロキシ；エチルカルバモイルアミノ；イソキノリン－４－イルアミノ；（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；（ピリジン－３－ｌ）カルボニルアミノ；１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ；［３－（フェニル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルボニルアミノ；キノキサリン－６－カルボニルアミノ；［３－（４－ヒドロキシフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ；ピリド２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニルアミノ；１，３－ベンズオキサゾール－２－カルボニルアミノ；［（Ｅ）－４－エトキシ－４－オキソ－ブタ－２－エノイル］アミノ；３－（ベンズイミダゾール－１－イル）プロパノイルアミノ；３－（２－オキソピリジン－１－イル）プロパノイルアミノ；４－メトキシ－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）アミノ；３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパノイルアミノ；［（５－エトキシカルボニル－３－ピリジル）アミノ］；（２－メトキシアニリノ）；（４－シアノ－２－ピリジル）アミノ；［（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ］；キノリン－４－イルアミノ；（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチルカルバモイルアミノ；（２－フェニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ；［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバモイルアミノ］；３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イルカルバモイルアミノ；［１－（３－メトキシフェニル）エチルカルバモイルアミノ］；オキサン－４－イルカルバモイルアミノ；（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイルアミノ；メタンスルホンアミド；２－メチルプロピルスルホニルアミノ；ピリジン－３－イルスルホニルアミノ；［（５－カルボキシ－３－ピリジル）アミノ］；３－ピリジルカルバモイルアミノ；５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；エチルカルバモチオイルアミノ；（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ；［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ；３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル；３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ；２，２，２－トリクロロエトキシスルホニルアミノ；［（Ｚ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチル－カルバミミドイル］アミノ；ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ；プロパン－２－イルカルバモイルアミノ；ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ；５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ；（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ；ベンズアミド；［４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ；３，３－ジメチルブタノイルアミノを表すことを特徴とする。

【0029】

一態様によれば、本発明の化合物は、以下の中から選ばれる：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（エチルカルバモイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（ベンジルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（プロピルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（２－メチルプロパノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア
１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－（イソキノリン－４－イルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－［（３－シアノフェニル）カルバモイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－［（４－ブロモフェニル）メチルカルバモイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ナフタレン－１－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
エチル Ｎ－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバモイル］カルバマート；
１－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］－３－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］ウレア；
１－（１－シクロプロピルエチル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
１－（２－メチルシクロプロピル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
１－ベンジル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
１－（２－フェニルシクロプロピル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－［［ｒａｃ－（Ｅ）－３－（２－クロロフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
メチル ３－オキソ－３－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アミノ］プロパノアート
Ｎ－［２－オキソ－２－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アミノ］エチル］ベンズアミド；
５－クロロ－４－メトキシ－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］チオフェン－３－カルボキサミド；
エチル ３－オキソ－３－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］アミノ］プロパノアート；
Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（２－メチルブタノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－［［２－（４－クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
３－フェニル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［［ｒａｃ－（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロポ－２－エノイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリド２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－１，３－ベンズオキサゾール－２－カルボキサミド；
エチルｒａｃ－（Ｅ）－４－オキソ－４－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ブタ－２－エノアート；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－［３－（ベンズイミダゾール－１－イル）プロパノイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（２－オキソピリジン－１－イル）プロパノイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（４－メトキシ－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパノイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
エチル ５－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボキシラート；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（２－メトキシアニリノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－［（４－シアノピリジン－２－イル）アミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（キノリン－４－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチルカルバモイルアミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（２－フェニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバモイルアミノ］プロパノアート；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イルカルバモイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］カルバモイルアミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（オキサン－４－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（メタンスルホンアミド）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（２－メチルプロピルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
５－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸；
１－ピリジン－３－イル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ビス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモチオイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］チオウレア；
シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７，９－ビス［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７，９－ビス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（２，２，２－トリクロロエトキシスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート；
２－シアノ－１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－［［ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチルカルバミミドイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］グアニジン；
１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
１－ピリジン－３－イル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
１－プロパン－２－イル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（プロパン－２－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
１－ピリジン－３－イル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］チオウレア；
５－メチル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（５－メチルピリジン－３－カルボニル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－モルホリン－４－イル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボニル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－ベンズアミド－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ベンズアミド；
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［［４－（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ベンズアミド；
３，３－ジメチル－Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（３，３－ジメチルブタノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ブタンアミド；
１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア；
Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［９－アミノ－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド。

【0030】

以下の例（Examples）は、式（Ｉによって包含される化合物がどのように合成され得るかを示す。それらは例示目的のためだけに提供されており、決して本発明を限定するものとして意図されておらず、解釈されるべきでもない。当業者であれば、本発明の趣旨又は範囲を超えることなく、以下の例の日常的な変形及び修正を行うことができることを理解するであろう。

【0031】

例（Examples）
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｈ 時間
ｒ．ｔ． 室温
Ｍ 質量
塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
ＨＰＬＣ 高速液体ロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体ロマトグラフィー質量分析
ＭＳ 質量分析
ＥＳ＋エレクトロスプレー正イオン化
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジ－イソ－プロピルエチルアミン
ＲＴ 保持時間
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＥｔＯＨ エタノール
ｓａｔ． 飽和
ａｑ． 水性
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥとも略す）
ｏ／ｎ 一晩
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｃｏｎｃ．濃縮
ＳＣＸ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ－２プロピルスルホン酸官能化シリカ

【0032】

ＬＣＭＳ方法
方法１：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

【0033】

方法２：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

【0034】

方法３：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、部品番号１８６００２３５２、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：ｐＨ １０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム 流速０．６ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．００ ５．００

【0035】

方法４：
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ ｍｍ、１．７μｍカラム
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入量：１μＬ
勾配：時間（分）：％Ａ ％Ｂ
０．００ ９５ ５
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５ ５
７．００ ９５ ５
ＵＶ２１５ ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２００～４００ｎｍ、工程：１ｎｍ
ＭＳＤ Ｓｃａｎ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ １５０－８５０

【0036】

方法５：
移動相Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ１０
移動相Ｂ：アセトニトリル
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍカラム
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入量：３μＬ
勾配：時間（分）：％Ａ ％Ｂ
０．００ ９５ ５
５．５０ ０ １００
５．９０ ０ １００
５．９２ ９５ ５
ＵＶ２１５ ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２１０～４２０ｎｍ、工程：１ｎｍ
ＭＳＤ Ｓｃａｎ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ １５０－８５０

【0037】

方法６：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓの単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩソース及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を有するＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。
データは、塩基性溶出を用いてポジティブモードでｍ／ｚ ５０～１０００までのフルＭＳスキャンで取得する。
塩基性溶出のためＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。
勾配溶出は、
移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋５０μＬ ＮＨ_４ＯＨ
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋５０μＬ ＮＨ_４ＯＨ
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流量：０．４ｍＬ／分～０．５ｍＬ／分
注入量：１μＬ
ＭＳにおける全流量。
時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）流量（ｍＬ／分）
０ ９９ １ ０．４
０．３ ９９ １ ０．４
３．２ ０ １００ ０．４
３．２５ ０ １００ ０．５
４ ０ １００ ０．５
４．１ ９９ １ ０．４
４．８ ９０ １ ０．４

【0038】

方法７：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

【0039】

方法８：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

【0040】

方法９：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：ポンプ１：１ｍＬ／分、ポンプ２：０．５ｍＬ／分
勾配プログラム：ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０

【0041】

方法１０：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

【0042】

方法１１：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００

【0043】

方法１２：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

【0044】

方法１３：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

【0045】

方法１４：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

【0046】

方法１５：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：ポンプ１：１ｍＬ／分、ポンプ２：０．５ｍＬ／分
勾配プログラム：ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０

【0047】

方法１６：
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：０．７ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９８．００ ２．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９８．００ ２．００

【0048】

方法１７：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

【0049】

方法１８：
ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣを備えたＳＹＮＡＰＴ Ｇ２－ＳＩ Ｗａｔｅｒｓ Ｑ－ＴＯＦ質量分析計。
データは、ポジティブモードでｍ／ｚ ５０～１２００までのフルＭＳスキャンで取得される。
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）で逆相分離を４５℃で行う。
勾配溶出を以下を用いて行った。
溶媒Ｃ：水／アセトニトリル／ギ酸（９５／５／７５０μｌ／Ｌ）
溶媒Ｄ：水／アセトニトリル／ギ酸（５／９５／５００μｌ／Ｌ）
ｐＨ約３
ＭＳにおける全流量。
注入量：０．５～１μｌ
時間（分）Ｃ（％）Ｄ（％）流れ
０ ９８ ２ ０．８
０．３ ９８ ２ ０．８
３ ５ ９５ ０．８
４ ５ ９５ ０．８
４．１ ９８ ２ ０．８
５．１ ９８ ２ ０．８

【0050】

一般的な手順
一般的手順１：
関連アミン（１当量）のＤＣＭ（特に明記しない限り）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２～４当量）及びイソシアナート／イソチオシアナート（２～４当量）を添加した。反応物を還流で加熱した（特に明記しない限り）。完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0051】

一般的手順２：
関連アミン（１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（２～４当量）及び酸塩化物（２～４当量）を添加した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0052】

中間体１

【化2】

３，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ａｓ－インデカン－１－オン
ポリリン酸（３２０ｍＬ）中の３－インダン－５－イルプロパン酸（１００ｇ、５２６ｍｏｌ、Ａｎｇｅｎｅから市販、ＣＡＳ番号：２３２９１－９８－７）を１４０℃に６分間加熱し、次いで、１０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２５Ｌ、続いて１５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が褐色固体（４．５ｇ、収率５％）として得られた。δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0053】

中間体２

【化3】

（２Ｅ）－２－ヒドロキシイミノ－３，６，７，８－テトラヒドロ－ａｓ－インデカン－１－オン
中間体１（８５ｇ、４９３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．２７Ｌ）中溶液をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１２Ｍ、２０．６ｍＬ）で処理し、０℃に冷却し、亜硝酸イソペンチル（１００ｍＬ、７４０ｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）中溶液で処理した［５分間にわたって滴加した］。得られた混合物を０℃で０．４時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させると、標題化合物が褐色固体（８０ｇ、収率８１％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．０４－２．１１（ｍ，２Ｈ）．

【0054】

中間体３

【化4】

１，３－ジクロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン
ＰＯＣｌ_３（１．２５Ｌ）中の中間体２（８３ｇ、４１２．５ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＰＣｌ_５（９４．５ｇ、４５４ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、反応が飽和するまでＨＣｌ（気体）で処理し、６５℃で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を更なるＰＣｌ_５（３４．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）で処理し、更に１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で処理し、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させると、標題化合物（８０ｇ、収率８１％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，２Ｈ）．

【0055】

中間体４

【化5】

３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン
ＥｔＯＡｃ（６６６ｍＬ）中の中間体３（８０ｇ、３３６ｍｏｌ）の溶液をリン（２７．４ｇ、８０６．４ｍｍｏｌ）及びＨＩ（１５５ｍＬ、５７％ｗｔ水溶液、１．１８ｍｏｌ）で処理し、１２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を熱いうちに濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、アンモニア溶液の添加によって塩基性化し、得られた固体を濾過によって回収した。固体をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ_２でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３８．５ｇ、収率５６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２０４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，２Ｈ）．

【0056】

中間体５

【化6】

３－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホニルクロリド
中間体４（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を密封した２５０ｍＬ丸底圧力フラスコに装入し、クロロスルホン酸（３５ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を添加した（添加時に塩化水素ガスの発生が観察された）。得られた暗赤色／褐色溶液を窒素流下で５分間パージした。フラスコを密封し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、撹拌氷水（５００ｍＬ）に４５分間にわたって慎重に添加した。２相を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）に更に抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、標題化合物（１４．６ｇ、収率９８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．２０（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔｔ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０２／３０４，ＲＴ １．３３（Ｍｅｔｈｏｄ ８）

【0057】

中間体６

【化7】

３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
窒素下、中間体５（１４．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液に、イソブチルアミン（１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴加した（ガスの発生が観察された）。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（１２５ｍＬ×２）に更に抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％～１００％酢酸エチルの勾配）によって精製すると、標題化合物（１０．７ｇ、収率６５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．１４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３９／３４１，ＲＴ １．２６（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0058】

中間体７及び８

【化8】

７－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（７）
９－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（８）
中間体６（４．７７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所にて９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると、標題化合物の粗１：１混合物（９．２４ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0059】

中間体９及び１０

【化9】

７－アミノ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（９）
９－アミノ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１０）
中間体７及び８の粗１：１混合物の２つのバッチ（２．３１ｇ、６ｍｍｏｌ）を丸底圧力フラスコ中のＴＨＦ中０．４Ｍアンモニア（４００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。２つの反応混合物を冷却し、蒸発させた。得られた残渣を、半分の量のアンモニアを含むＴＨＦを用いて２１時間、上記の反応条件に再投入した。反応混合物を冷却し、合わせ、蒸発させて約１：１の比の標題化合物（４．７ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。

【0060】

中間体１１及び１２

【化10】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート（１１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（１２）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体９及び１０（２．８８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の約１：１撹拌混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（１．８６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％～１００％酢酸エチルの勾配）によって精製すると、標題化合物が得られた。

【0061】

中間体１１（８７７ｍｇ、収率３９％）
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４／４５６，ＲＴ １．２８（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．１５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．８ Ｈｚ，６Ｈ）．

【0062】

中間体１２（１．００ｇ、収率４６％）
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４／４５６，ＲＴ １．３１（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．４０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８ Ｈｚ，６Ｈ）．

【0063】

中間体１３

【化11】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１１（９１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で丸底圧力フラスコに装入した。クロロ（ｎ２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、密封した反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）に更に抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％～１００％酢酸エチルの勾配）によって精製すると、標題化合物（６９４ｍｇ、収率７５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．２１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．１，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６０，ＲＴ １．３８（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0064】

中間体１４

【化12】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－１－イル］カルバマート
中間体１２（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２９９ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９０６ｍｇ、２．７５３ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、窒素を充填した。クロロ（ｎ２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭと水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、相セパレータカートリッジに通し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると、標題化合物（３３２ｍｇ、収率６６％）が得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋４０４．０，ＲＴ ２．７３（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0065】

中間体１５

【化13】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－アジド－３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体１２（２５５０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１２００ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及び２－［（｛Ｅ｝）－（１－シアノ－１－メチル－エチル）アゾ］－２－メチル－プロパンニトリル（９２ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を暗所で９０℃にて３０分間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を除去して褐色固体を得た。褐色固体をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（６５７ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して褐色固体を得た。固体を、０～３５％の酢酸エチルのヘプタン勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が褐色固体（２．２ｇ、純度５３％、収率４２％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９５、ＲＴ３．３７分（方法１）。ＬＣＭＳの他の主要なピークは、未反応の中間体１１であった。

【0066】

中間体１６

【化14】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－アミノ－３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体１５（１９０００ｍｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、純度４３％）の溶液に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（３３２８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を排気し、次いで、水素雰囲気下に置き、２時間激しく撹拌した。パラジウム残渣をセライトプラグを通して濾別し、溶媒を除去した。得られた残渣を、ヘプタン勾配中の０～１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中のＭｅＯＨ中、０～１０％の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が褐色固体（５．９８ｇ、収率７７％）として得られ；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６９、ＲＴ ２．４９分（方法１）、中間体１２（１０ｇ、純度６０％）が回収された。

【0067】

中間体１７

【化15】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体１６（５９６０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７．１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（４１１７ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×５０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して油状物を得た。油状物を、ヘプタン勾配中の０～４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がふわふわした褐色固体（７．７ｇ、収率９４％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０３、ＲＴ ３．３９及び３．４７分［シス及びトランス異性体］（方法１）。

【0068】

中間体１８

【化16】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
圧力管中で、中間体１７（９．７３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１２．２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２．０７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．１０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（６．２４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０３ｍＬ）、トルエン（５１ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合物に懸濁した。系を３回排気し、窒素を再充填し（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）、蓋をした。反応物を１０５℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、セライトプラグを通して濾過してパラジウム残渣を除去した。セライトをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して褐色油状物を得た。油状物を、ヘプタン勾配中の０～４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が褐色固体（８．３５ｇ、収率８５％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０９、ＲＴ ３．４６及び３．５４分［シス及びトランス異性体］（方法１）。

【0069】

中間体１９及び２０

【化17】

ベンジルＮ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート（１９）
ベンジルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート（２０）
中間体１８（８５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、過剰のＴＦＡを１：１ ＤＣＭ／ヘプタンと共沸させて褐色の油状物を得た。油状物を、メタノール勾配中の０～１００％の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジによって精製して、ラセミアミンをオレンジ色のゴム状物として得た。ゴム状物質を、０～５％のＤＣＭ勾配中ＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって更に精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物として得られた：

【0070】

白色固体（２５０ｍｇ、収率３５％）としてのトランス生成物（中間体１９）；δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．０８（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｐ，Ｊ＝１３．６，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｔ，Ｊ＝４．６，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９，ＲＴ ２．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

【0071】

白色固体（３０５ｍｇ、収率４２％）としてのシス生成物（中間体２０）；δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．０９（ｍ，３Ｈ），５．０１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９，ＲＴ ２．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

【0072】

中間体２１

【化18】

ベンジルＮ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－９－［（２－アミノフェニル）カルバモチオイルアミノ］－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
水（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の混合物に、カルボノチオイルジクロリド（０．０２７ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これに、中間体１９（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して中間体イソチオシアナートを固体として得た。固体をＴＨＦに溶解し、ベンゼン－１，２－ジアミン（２２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８時間撹拌した。溶媒を除去して白色固体を得た。固体を、０～１００％の酢酸エチルを含むヘプタン勾配、続いて０～１０％のメタノールを含むＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がトランスエナンチオマーの混合物（７７ｍｇ、収率９９％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６５９、ＲＴ ２．０３分（方法２）。

【0073】

中間体２２

【化19】

ベンジルＮ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
中間体２１（７７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁液に、２－ヨード酢酸（２６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で９０分間加熱した。別の部分の２－ヨード酢酸（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に３０分間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を除去して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して固体を得た。固体を、０～５％のＤＣＭ勾配中７Ｍ ＮＨ_３／メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がトランスエナンチオマーの混合物（５０ｍｇ、収率６８％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６２５、ＲＴ １．７７分（方法２）。

【0074】

中間体２３

【化20】

トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－７－アミノ－９－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２２（３８１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中の部分溶液に、ＡｃＯＨ中の臭化水素（４５％、３．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。固体を３０分かけてゆっくりと溶液に入れた。反応物を１時間撹拌した。別の部分のＨＢｒを含むＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）を添加し、反応物を更に１時間撹拌した。溶媒を除去して褐色残渣を得た。残渣を、メタノール勾配中の０～１００％の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジで精製して、標題化合物をトランスエナンチオマーの混合物として得た（３００ｍｇ、収率９７％）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９１、ＲＴ １．４８分（方法２）。

【0075】

中間体２４

【化21】

ベンジルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
中間体２０（５５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩（２１１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を完了するまでＬＣＭＳによって監視し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。揮発物を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、引き続いてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、標題化合物がシスエナンチオマーの混合物（５５０ｍｇ、収率８１％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．４０－９．３３（ｍ，１Ｈ），９．００－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．２７－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．０７（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６１４，ＲＴ ２．２９（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0076】

中間体２５

【化22】

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
中間体２４（５５０ｍｇ、０．８７８３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、水素雰囲気下に置いた。反応が完了するまで、更なるパラジウム炭素を添加した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭ中２０％（ＤＣＭ中３．５Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がシスエナンチオマーの混合物（１７５ｍｇ、収率４１％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ８．５３（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．２９－０．１８（ｍ，４Ｈ），－０．０１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０，ＲＴ １．０２（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0077】

中間体２６

【化23】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－アミノ－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体１８（３００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、水素雰囲気下に４時間置いた。パラジウム残渣を、セライトを過剰のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄することによって除去した。濾液の溶媒を除去して油状物を得た。油状物を、０～１０％のＤＣＭ中７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が褐色固体（１６０ｍｇ、収率６８％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５、ＲＴ １．７５分（方法２）。

【0078】

中間体２７及び２８

【化24】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ジアジド－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２７）
トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－７，９－ジアジド－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２８）
中間体４０（１２ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ、３．０９ｍｏｌ）に溶解し、氷浴で冷却した後、アジ化ナトリウム（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却した後、水（２５０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを激しく撹拌し、次いで分配し、水層をＴＢＭＥ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中のＥｔＯＡｃの０～４０％勾配）による精製によって、標題化合物がエナンチオマーの混合物として得られた：

【0079】

中間体２７（８３８ｍｇ、収率９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．３９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．９，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３，８．５，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１，ＲＴ ２．８１（Ｍｅｔｈｏｄ １２）．

【0080】

中間体２８（３．４ｇ、収率３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．４９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，６．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１，ＲＴ ２．７８（Ｍｅｔｈｏｄ １２）．

【0081】

中間体２９及び２９ａ

【化25】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（２９）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（２９ａ）
窒素下、中間体５３（３．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（１４０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所にて９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗臭素化生成物を淡褐色残渣（５．５ｇ）として得た。この混合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を密封した５００ｍＬ ａｃｅ丸底圧力フラスコに入れた。アンモニアガスを反応混合物に５分間吹き込んだ。密封した反応混合物を７０℃で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、蒸発させて、粗アミノ化生成物を暗緑色残渣（５．７ｇ）として得た。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をイソヘキサン中０％～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物２９ａ：２９の約５．５：１混合物（１．２ｇ）がそれぞれ得られた；

【0082】

中間体２９ ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８７、ＲＴ ２．７１分（方法１３）。

【0083】

中間体２９ ａ ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２、ＲＴ ２．５５分（方法１３）。

【0084】

中間体３０

【化26】

ベンジルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体１９（４９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を完了するまでＬＣＭＳによって監視し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。揮発物を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、引き続いてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（５００ｍｇ、収率８３％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９７－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．４３－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．６８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６１４，ＲＴ ２．２３（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0085】

中間体３１

【化27】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
中間体３０（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、水素雰囲気下に置いた。反応が完了するまで、更なるパラジウム炭素を添加した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭ中２０％（ＤＣＭ中３．５Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（１５７ｍｇ、収率４０％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．３４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０，ＲＴ ０．９９（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0086】

中間体３２

【化28】

ベンジルＮ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－９－［（５－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
圧力バイアル中で、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（２７７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、中間体１９（３００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２２７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁した。反応物を窒素下に置き、蓋をし、混合物を６５℃で２．５時間加熱した。１，４－ジオキサンの大部分を除去し、残渣をＳＣＸカラムにロードした。メタノール勾配中の０～１００％の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィーによる精製により、油状物を得た。油状物は依然として複数の成分を含有していた。０～５％のＤＣＭ中７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる更なる精製によって、標題化合物がエナンチオマーの混合物（２０８ｍｇ、収率５７％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６１６、ＲＴ ３．３１分（方法１）。

【0087】

中間体３３

【化29】

トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－９－［（５－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３２（２８３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ炭素（１０％、２６４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素下に１時間置いた。パラジウム残渣をセライトによって除去し、溶媒を除去して淡黄色固体を得た。固体を、０～１０％のＤＣＭ勾配中７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（１９５ｍｇ、収率８８％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２、ＲＴ １．８５分（方法１）。

【0088】

中間体３４

【化30】

Ｎ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－９－（３－ピリジルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、３－イソチオシアナトピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、その時点までに白色固体が溶液から沈殿していた。固体を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（３２ｍｇ、収率４９％）として得られた。濾紙を洗浄すると、標題化合物の題２の収穫物（１６ｍｇ、収率２５％）が得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６１６，ＲＴ ２．９０ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）．

【0089】

中間体３５

【化31】

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例２（２７５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。溶媒を１：１ ＤＣＭ／ヘプタンと共沸する反応物から除去して、過剰のＴＦＡを除去した。ゴム状物を、ＭｅＯＨ勾配中の０～１０％の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（２２６ｍｇ、収率９７％）として得られた；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０，、ＲＴ １．６０分（方法２）。

【0090】

中間体３６

【化32】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体１４（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ及びＮ－ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、マイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して褐色油状物を得て、これをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、これに炭酸銀（４２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応は２．５時間後にＬＣＭＳによって完了する。

【0091】

反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのイソヘキサン中勾配で溶出）によって精製すると、標題化合物がジアステレオ異性体の混合物（約２：１）として褐色油状物（９５ｍｇ、２６％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６ ｗｉｔｈ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ １．１８ ｍｉｎ ａｎｄ １．２１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0092】

中間体３７

【化33】

９－アミノ－３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３６（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。３０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。溶液をクロロホルム（１０ｍＬ）中の３０％イソプロピルアルコールで希釈し、層を分離した。水層をクロロホルム中３０％イソプロピルアルコール（３×５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物をジアステレオ異性体の混合物（約２：１）として褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７６ ｗｉｔｈ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ ０．９０４ ｍｉｎ ａｎｄ ０．９３９ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0093】

中間体３８

【化34】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
中間体１３（２２３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（１００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の懸濁液をマイクロ波中１００℃で１．５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して褐色固体を得て、これをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、これに炭酸銀（４２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、濾過し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がジアステレオ異性体の混合物（約１：１）として褐色油状物（６０ｍｇ、２６％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６ ｗｉｔｈ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ １．２３５ ｍｉｎ ａｎｄ １．２６３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0094】

中間体３９

【化35】

７－アミノ－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３８（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴加した。３０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、層を分離し、水相をクロロホルム中３０％イソプロピルアルコール（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物をジアステレオ異性体（２３ｍｇ、７２％）の混合物（約１：１）として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７６ ｗｉｔｈ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ ０．９５５ ｍｉｎ ａｎｄ ０．９２６ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0095】

中間体４０

【化36】

７，９－ジブロモ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体６（９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６０ｍＬ）中溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（４４５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（１１．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、粗標題化合物がエナンチオマーの混合物（１３．２ｇ、定量的）として得られ、これを更に精製することなく次の段階に使用した。

【0096】

中間体４１

【化37】

Ｎ－トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－（エチルカルバモチオイルアミノ）－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、イソチオシアナトエタン（０．０１０ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０分間撹拌した。別の部分のイソチオシアナトエタン（０．０１０ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去して白色固体を得た。ＤＣＭでトリチュエートすると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（５５ｍｇ、収率８７％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６７，ＲＴ ３．０３ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0097】

中間体４２

【化38】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ジアミノ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２７（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、水素雰囲気下に置いた。反応が完了するまで、更なるパラジウム炭素を添加した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの０～１００％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（８５１ｍｇ、収率５２％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．６８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．６６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝１．７６（Ｍｅｔｈｏｄ １２）

【0098】

中間体４３

【化39】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体４２（３．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、０～４０％勾配のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（３．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｐ，Ｊ＝１３．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．２ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６９，ＲＴ １．６７（Ｍｅｔｈｏｄ ７）．

【0099】

中間体４４

【化40】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
トルエン（２０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体４３（２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロプロピルボロン酸（１．２７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２．６６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（３３４ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、密閉した圧力フラスコ中で１００℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、０～４５％勾配のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（１．２５ｇ、収率５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．１８－１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．３ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５，ＲＴ ３．０８（Ｍｅｔｈｏｄ ７）．

【0100】

中間体４５

【化41】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ジアミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミドジヒドロクロリド
周囲温度のメタノール（２０ｍＬ）中の中間体４４（１．２５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中でトリチュエートし、濾過し、追加のジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、標題化合物をビスＨＣｌ塩及び鏡像異性体の混合物（１．０２ｇ、定量的）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．８０（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７５，ＲＴ １．５４（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0101】

中間体４６

【化42】

１－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－７－（３－ピリジルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－（３－ピリジル）チオウレア
室温でＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体４５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－イソチオシアナトピリジン（７４．５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。第２の部分の３－イソチオシアナトピリジン（１６μＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応物を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体をトリチュエートし、最初にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）、次いでＭｅＯＨを使用して濾過すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（１１７ｍｇ、収率６７％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．９９－９．７３（ｍ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．４７（ｍ，３Ｈ），８．４６－８．２６（ｍ，４Ｈ），８．２５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２３－５．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１７－０．９９（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６４７，ＲＴ ２．１９（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0102】

中間体４７及び４７ａ

【化43】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（４７）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（４７ａ）
それぞれ約５．５：１の比の中間体２９ａ及び２９の混合物（１１３５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。シクロプロピルボロン酸（６５２ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、真空／窒素パージした（３回）。トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（１３７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１２８０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を再び脱気し、真空／窒素パージした（３回）。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を水、次いで塩水で洗浄し、相セパレータカートリッジに通し、蒸発させた。粗生成物を、１０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた：

【0103】

中間体４７（１５６ｍｇ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、ＲＴ ２．８９分（方法１７）。

【0104】

中間体４７ａ（９３８ｍｇ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８、ＲＴ ２．７０分（方法１５）。

【0105】

中間体４８

【化44】

トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－７，９－ジアミノ－３－クロロ－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体２８（３．２５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を更に添加した。更に２３時間後、追加のトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５０℃で一晩続けた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジを使用して精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（３．３１ｇ、収率９３％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６９，ＲＴ １．１６ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0106】

中間体４９

【化45】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロ－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
中間体４８（３．３１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間１５分後、反応混合物を体積の半分まで濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ ｍＬ）の混合物で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。イソヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（２．２０ｇ、収率５４％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６９，ＲＴ ２．４６ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0107】

中間体５０

【化46】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート
トルエン（２０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の中間体４９（２．１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロプロピルボロン酸（１．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５６７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下に置き、密閉した圧力丸底フラスコ中で１００℃で加熱した。４時間２５分後、反応混合物をＤＣＭ（数ｍＬのＩＰＡを含む１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の混合物で希釈し、相を分離した。水層をＤＣＭ（数ｍＬのＩＰＡを含む１００ｍＬ）、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。イソヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（１．８４ｇ、収率８０％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５，ＲＴ ２．４９ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0108】

中間体５１

【化47】

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７，９－ジアミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミドジヒドロクロリド
氷浴中のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体５０（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌黄色半溶液に、ジオキサン（３３ｍＬ）中の塩酸（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に上げ、３０分間４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュエートし、濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（１．５１ｇ、定量的）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７５，ＲＴ ０．７６ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0109】

中間体５２

【化48】

１－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモチオイルアミノ）－５－（イソブチルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－エチル－チオウレア
一般手順１に従って、１０時間の加熱時間で中間体５１（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を使用した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（８０ｍＬ）を用いてトリチュエートし、濾過すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（６２３ｍｇ、収率８７％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９，ＲＴ １．０４ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0110】

中間体５３

【化49】

３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５（１１．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、２－フルオロ－２－メチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（５．８３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分配し、更に水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、１１．８ｇの緑色／黒色固体を得た。これを熱ＩＰＡでトリチュレートし、濾過して、標題化合物（１０．４ｇ、収率７７％）を灰色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．１４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５７，ＲＴ １．９２（Ｍｅｔｈｏｄ １４）．

【0111】

中間体５４

【化50】

９－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５３（１０．４７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（５０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（６．２４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所にて９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残留スクシンイミドを濾別し、粗生成物をイソヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（５．０７ｇ、収率４４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ_Ｈ ９．３４（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，４．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４／４３６，ＲＴ ２．５７（Ｍｅｔｈｏｄ １４）．

【0112】

中間体５５

【化51】

７，９－ジブロモ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
バイアルに、中間体５４（７５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（３０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を挿入し、密封し、次いで、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮した。真空中で、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（７７９ｍｇ、収率８４％）がシス異性体とトランス異性体の混合物として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５，ＲＴ ２．７０ ｍｉｎｕｔｅｓ（ｃｉｓ ｉｓｏｍｅｒ）ａｎｄ ＲＴ ２．７９ ｍｉｎｕｔｅｓ（ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒ）（Ｍｅｔｈｏｄ １２）．

【0113】

例５６及び５７

【化52】

トランス－（７ＳＲ，９ＳＲ）－７，９－ジアジド－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（５６）
シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ジアジド－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（５７）
中間体５５（７７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２４０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間３５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。イソヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物として得られた：

【0114】

中間体５６（２３９ｍｇ、収率３７％）、ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９、ＲＴ １．５４分（方法７）。

【0115】

中間体５７（２９３ｍｇ、収率４６％）、ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９、ＲＴ １．５３分（方法７）。

【0116】

中間体５８

【化53】

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７，９－ジアミノ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５６（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び同等の化学量論の試薬を使用して、中間体４８と同じ方法で合成した。ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジを使用して精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（２５５ｍｇ、収率８３％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８７，ＲＴ １．０１ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0117】

中間体５９

【化54】

１－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－クロロ－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－エチル－ウレア
室温で中間体５８（１４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用する一般手順１に従って、０～１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（７４ｍｇ、収率４５％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９，ＲＴ １．３２ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0118】

中間体６０

【化55】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ジアミノ－３－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体４８（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び同等の化学量論の試薬を使用して、中間体５７と同じ方法で合成した。ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカートリッジを使用して精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（２０９ｍｇ、収率７９％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８７，ＲＴ １．０９ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0119】

中間体６１

【化56】

１－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－クロロ－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］－３－エチル－ウレア
室温で中間体６０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順１に従った。０～１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（６８ｍｇ、収率５９％）として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９，ＲＴ １．３４ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １３）．

【0120】

中間体６２

【化57】

７，９－ジアミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミドジヒドロクロリド
中間体４７（１５３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解した。室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、標題化合物（１２０ｍｇ、定量的）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋３９３，ＲＴ ０．８３ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）．

【0121】

例１及び２

【化58】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］カルバマート（２）
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２６（１８７０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－カルボニルクロリド塩酸塩（９１２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去して褐色固体を得た。固体を、０～１００％の酢酸エチルを含むヘプタングラジエント、続いて０～５％の７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た：
例１（９８０ｍｇ、収率４２％）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８０、ＲＴ ２．９３分（方法１）。
例２（１２４０ｍｇ、収率５１％）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８０、ＲＴ ２．９８分（方法１）。

【0122】

例３

【化59】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－アミノ－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例１（２００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を１：１ ＤＣＭ／ヘプタンと共沸する反応物から除去して、過剰のＴＦＡを除去した。得られたゴム状物を、メタノール勾配中の０～１００％の７Ｍ ＮＨ_３で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（１６５ｍｇ、定量的）。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｐ，Ｊ＝１３．５，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１５．９，８．０，５．３，１．８ Ｈｚ，４Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０，ＲＴ １．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

【0123】

例４

【化60】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルカルバモチオイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、３－イソチオシアナトピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌した。反応混合物からの固体を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、標題化合物がエナンチオマーの混合物（３２ｍｇ、収率４９％）として得られた。濾液から標題化合物の第２の生成物を得た（１６ｍｇ、収率２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｐ，Ｊ＝１３．５，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６１６，ＲＴ ２．９０ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0124】

例５

【化61】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（エチルカルバモイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（２０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、イソシアナトエタン（０．００４ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８時間撹拌した。溶媒を除去して淡黄色残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（１８ｍｇ、収率７６％）。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．４０（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－５．９７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，７Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５１，ＲＴ ２．６９ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0125】

例６

【化62】

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
圧力バイアルにおいて、中間体３５（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３（６．２ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）、３－ブロモピリジン（０．００７ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９０℃で１５０分間加熱した。溶媒を除去して淡黄色残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（８ｍｇ、収率４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５７，ＲＴ ３．０１ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0126】

例７

【化63】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
圧力バイアルにおいて、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の例３（７．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２．９ｍｇ、３．６５μｍｏｌ）、３－ブロモピリジン（０．００３ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（５．６ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９０℃で９０分間加熱した。溶媒を除去して淡黄色残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（５ｍｇ、収率６０％）。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．３６－９．２９（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５７，ＲＴ ２．９２ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0127】

例８及び９

【化64】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（８）
Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（９）
中間体３４（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ギ酸ヒドラジド（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び二塩化水銀（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル（１０ｍＬ）及びセライト（３ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、過剰のＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液の溶媒を除去して褐色油状物を得た。油状物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物として得られた：

【0128】

例８（１７ｍｇ、収率３９％）；δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．４６－９．３９（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６２４，ＲＴ ３．３４ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ５）．

【0129】

例９（８ｍｇ、収率１８％）；δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．７１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６２４，ＲＴ ３．３４ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ５）．

【0130】

例１０

【化65】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体４１（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸ヒドラジド（１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び二塩化水銀（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃で３０分間加熱した。別の部分のギ酸ヒドラジド（１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間加熱した。アセトニトリル（１０ｍＬ）及びセライト（３ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、過剰のＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液の溶媒を除去して褐色油状物を得た。油状物を、０～１０％のＤＣＭ中の７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を褐色固体として得た。逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）による更なる精製によって、標題化合物がエナンチオマーの混合物（２０ｍｇ、収率３５％）として得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．００（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５，ＲＴ ２．５９ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0131】

例１１

【化66】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－９－（ベンジルアミノ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ベンズアルデヒド（０．００３ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５時間撹拌した。反応物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に１８時間撹拌した。溶媒を除去して淡黄色残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（１１ｍｇ、収率６２％）。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．４６－９．４０（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７０，ＲＴ ３．６１ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0132】

例１２

【化67】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（プロピルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、プロパナール（０．００２ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを２時間撹拌した。溶媒を除去して淡黄色残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（１１ｍｇ、収率９５％）。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．７，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２２，ＲＴ ３．３０ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）．

【0133】

例１３

【化68】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（２－メチルプロパノイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパノイルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去して黄色ゴム状物を得た。ゴム状物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た（１４ｍｇ、収率６１％）。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔｔ，Ｊ＝７．８，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｐ，Ｊ＝１３．５，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．０５（ｍ，１０Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０，ＲＴ ２．９５ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

【0134】

例１４及び１５

【化69】

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア（１４）
１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ウレア（１５）
中間体３９（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアナート（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、真空中で濃縮して、褐色油状物（２８ｍｇ）をシス及びトランスのジアステレオ異性体の混合物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物がエナンチオマーの混合物として得られた：

【0135】

例１４、トランス（１．９ｍｇ、７％）：ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４７，ＲＴ １．６８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）．

【0136】

例１５、シス、（２．２ｍｇ、８％）：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４７、ＲＴ１．７１分（方法９）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，７Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0137】

例１６

【化70】

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア
中間体３７（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアナート（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した（溶解性を助けるために数滴のＤＭＦを添加した）。反応物をメタノールでクエンチし、真空中で濃縮すると、褐色油状物がトランス異性体とシス異性体の約２：１混合物として得られ、これをカラムクロマトグラフィーで分離すると、標題化合物（５ｍｇ、１４％）がエナンチオマーの混合物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８，３．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０－０．８８（ｍ，７Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．０ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４７．４ ｗｉｔｈ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ １．９５ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １６）．

【0138】

例１７

【化71】

Ｎ－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－９－（イソキノリン－４－イルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｍｇ、０．２０８１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、４－ブロモイソキノリン（１２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び中間体３５（１８ｍｇ、０．０３７５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（０．２０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（塩基性条件）による精製によって、標題化合物がエナンチオマーの混合物（９．８ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）^＋ＲＴ＝２．５５（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．

【0139】

例１８～２９
例１８～２９を、以下の原液を使用して以下の手順に従って作製した：
・ＤＣＭ（６ｍＬ）とＤＭＡ（５００μＬ）の混合物に溶解した中間体２３（１３０ｍｇ）
・ＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解した中間体３３（１３０ｍｇ）
・ＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解した中間体３１（９１ｍｇ）

【0140】

関連するイソシアナート（１．３等価物、表参照）を関連するアミン原液（５００μＬ－上の中間体２３、３１又は３３）に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩基性モードの分取ＬＣＭＳによって精製し（例１９及び２４は酸性条件下で追加の分取精製を受け、塩基性条件下での第３の精製によって脱塩された）、エナンチオマーの混合物として以下の表の生成物を得た。

【0141】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１８を使用して得た。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0142】

例３０～３５
例３０～３５を、以下の原液を使用して以下の手順に従って作製した：
・ＤＣＭ（４．５ｍＬ）とＤＭＦ（５００μＬ）の混合物に溶解した中間体２３（１００ｍｇ）
・ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体３１（７０ｍｇ）

【0143】

関連する塩化アシル（１．４等価物、表参照＊）を関連するアミン原液（５００μＬ－上の中間体２３又は３１）に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩基性モードの分取ＬＣＭＳによって精製し（例３４は酸性条件下で追加の分取精製を受け、塩基性条件下での第３の精製によって脱塩された）、エナンチオマーの混合物として以下の表の生成物を得た。
＊例３１の場合、酸（１．４当量）、続いてＤＩＰＥＡ（１５μＬ）、ＴＢＴＵ（１０ｍｇ）及びＤＭＦ ５００μＬ）をアミン原液Ｃ（５００μＬ、中間体３１）に添加した。

【0144】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１８を使用して得た。

【表2-1】

【表2-2】

【0145】

例３６～３７
例３６～３７を以下の手順に従って作製した：
関連する塩化アシル（１．１当量、以下の表を参照）を、ＤＣＭ（５００μＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）との混合物中の中間体２５（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、塩基性分取ＬＣＭＳによって精製して、エナンチオマーの混合物として以下の表中の生成物を得た。

【0146】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１８を使用して得た。

【表3】

【0147】

例３８～４７
例３８～４７を、以下の原液を使用して以下の手順に従って作製した：
ａ）ＤＭＦ（１８００μＬ）中の例３（９．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）
ｂ）ＤＭＦ（１８００μＬ）中のＴＢＴＵ（７．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）
ｃ）ＤＭＦ（１８００μＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）

【0148】

２００μＬの各原液（ａ、ｂ及びｃ）を合わせ、関連する基質に添加した（以下の表を参照）。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、塩基性分取ＬＣＭＳによって精製した。

【0149】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１８を使用して得た。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0150】

例４８～５２
例４８～５２を以下の手順に従って作製した：
例３（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、関連する臭化物（１．５当量、以下の表を参照）、メタンスルホナト（２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（０．１５ｍＬ）に懸濁し、９０℃で２時間又は一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩基性分取ＬＣＭＳによって精製した。

【0151】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１８を使用して得た。

【表5】

【0152】

例５３～５９
例５３～５９を以下の手順に従って作製した：
例３（８．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の関連イソシアナート（１．３当量、以下の表を参照）の溶液に添加した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣を塩基性分取ＬＣＭＳによって精製した。

【0153】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１８を使用して得た。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【0154】

例６０

【化72】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－９－（メタンスルホンアミド）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィー（塩基性条件）によって精製すると、標題化合物（７．１ｍｇ、収率６０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋ＲＴ＝３．７８（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．

【0155】

例６１

【化73】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（２－メチルプロピルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びイソブタンスルホニルクロリド（５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、第２及び第３の部分のイソブタンスルホニルクロリド（それぞれ１０及び１５ｍｇ）を添加し、反応物を室温で更に３時間撹拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（塩基性条件）による精製によって、標題化合物（３．４ ｍｇ、収率３０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）^＋ＲＴ＝４．１１（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．

【0156】

例６２

【化74】

Ｎ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（ピリジン－３－イルスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
例３（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－スルホニルクロリド（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（塩基性条件）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋ＲＴ＝２．２５（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．

【0157】

例６３

【化75】

５－［トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
上記の例４８を作製するために使用された手順における副生成物。標題化合物を分取ＬＣＭＳ（最初に塩基性条件下で、次いで酸性条件下で、最後に塩基性条件下で遊離酸を得る）によって精製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０１、保持時間１．７４分（方法６）。

【0158】

例６４

【化76】

１－ピリジン－３－イル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－（ピリジン－３－イルカルバモイルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア
室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体４５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－イソチオシアナトピリジン（９０．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。イソシアナートの可溶化を助けるためにＤＭＦを添加した。更なる３－イソチオシアナトピリジン（２０ｍｇ）を添加し、撹拌を９０分間続けた。ＨＰＬＣ（逆相塩基性条件）による精製により、標題化合物（３２ｍｇ、収率１９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．４９－９．４０（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９９－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．１２－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝１．８０（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0159】

例６５及び６６

【化77】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（６５）
シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７－アミノ－３－シクロプロピル－９－［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（６６）
中間体４５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－メトキシ－ピリジン（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ ＰＤ Ｇ３（５４．６７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた後、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、周囲温度で２時間４５分間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣ（逆相塩基性条件）によって精製すると、標題化合物が得られた：

【0160】

例６５（１０．２ｍｇ、収率６．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．４５（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．０ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝２．２３（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0161】

例６６（４．７ｍｇ、収率３．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝１．９４（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0162】

例６７

【化78】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－７，９－ビス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
室温の１－ブタノール（３ｍＬ）中の中間体４５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２－クロロベンズイミダゾール（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波照射下１６０℃で１時間、次いで１７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相塩基性条件）によって精製すると、標題化合物（１５ｍｇ、収率１８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ １０．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝２．１９（Ｍｅｔｈｏｄ １５）

【0163】

例６８

【化79】

１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモチオイルアミノ）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］チオウレア
中間体４５（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジに吸収させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、遊離塩基をＭｅＯＨ中４Ｍ ＮＨ_３で溶出した。溶媒を除去し、得られた遊離塩基（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、エチルイソチオシアナート（７９．１ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中のＥｔＯＡｃの０～１００％勾配）によって精製すると、標題化合物（７ｍｇ、収率３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．５０（ｍ，３Ｈ），６．７１－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－０．９６（ｍ，１０Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝２．２２（Ｍｅｔｈｏｄ １５）

【0164】

例６９

【化80】

シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７，９－ビス［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体４６（１１３ｍｇ、０．１７４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液に、ギ酸ヒドラジド（４２ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（１４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応懸濁液を８０℃に２時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、得られたいくつかの位置異性体を含有する粗残渣をＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（５ｍｇ、収率４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．６４（ｍ，３Ｈ），８．４９－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，４Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）^＋，ＲＴ＝１．５３（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0165】

例７０

【化81】

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（５－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
バイアルに、中間体５１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリ－イソ－ポピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（３ｍＬ）を装入し、得られた混合物を真空に供し、Ｎ_２（×２）を再充填し、５分間Ｎ_２でパージし、次いで、５０分間８０℃に加熱した。反応混合物をセライト（数ｍＬのＭｅＯＨを用いたＥｔＯＡｃ洗浄）で濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中０～３０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー、引き続いてＨ_２Ｏ中０～８０％ＭｅＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（３１ｍｇ、収率４９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．２８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８９，ＲＴ ２．１２ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0166】

例７１

【化82】

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－７，９－ビス（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミノ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
マイクロ波バイアルに、中間体５１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１－ブタノール（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロベンズイミダゾール（２５ｍｇ、０．１６３８ｍｍｏｌ）を装入した。得られた混合物をマイクロ波照射下にて１７５℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、０～３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー、引き続いて１０％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで溶出する第２のカラムによって精製すると、標題化合物（３ｍｇ、収率７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ_Ｈ １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，５Ｈ），７．００－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０７，ＲＴ ２．１４ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0167】

例７２及び７３

【化83】

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［（４－エチル－１，２，４－チアゾール－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（７２）
トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［３－（エチルアミノ）－１，２，４－チアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド（７３）
中間体５２（６２３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸ヒドラジド（２８０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（９３０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、無水ＴＥＡ（６５０μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間８０℃に加熱した。次いで、反応混合物をセライト（ＭｅＣＮ洗浄）に通して濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中０～５０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー、次いでＨ_２Ｏ中０～８０％ＭｅＣＮで溶出する塩基性逆相カラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た：

【0168】

例７２（１３５ｍｇ、収率２１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ９．３２（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６５，ＲＴ １．６０ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0169】

例７３（４ｍｇ、収率１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ_Ｈ ８．９０（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６５，ＲＴ １．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0170】

例７４

【化84】

１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア
中間体５９（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１２０℃で１２時間加熱した同等の化学量論の試薬を使用して、中間体５０と同じ方法で合成した。逆相カラムクロマトグラフィー（塩基性条件）による精製によって、標題化合物（４ｍｇ、収率５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８２（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１９．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．３，１２．７，７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２ Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５，ＲＴ １．６１ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0171】

例７５

【化85】

トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－７，９－ビス［３－（５－メチル－１，３，４－オキサゾール－２－イル）アニリノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体５１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールを同等の化学量論の試薬と共に使用して、例７０と同じ方法で合成した。０～３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製すると、標題化合物（２１ｍｇ、収率４８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ_Ｈ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．８，１．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，８．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６９１，ＲＴ ２．４６ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0172】

例７６

【化86】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－９－（２，２，２－トリクロロエトキシスルホニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］カルバマート
バイアルに酸化マグネシウム（１６０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブを装入し、真空下で乾燥させた。次いで、２，２，２－トリクロロエチルスルファマート（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－フェニルプロピオン酸（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びビス［ロジウム（アルファ，アルファ，アルファ’，アルファ’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加し、続いて酢酸イソプロピル（７ｍＬ）及び中間体１３（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨードベンゼンジアセタート（６４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを室温で撹拌した。２時間４０分後、反応混合物を飽和チオウレア水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、シス及びトランス異性体の混合物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）を用いて更に精製すると、標題化合物（６ｍｇ、収率１％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ_Ｈ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）［Ｎｏｔｅ：１Ｈ ｉｓ ｍｉｓｓｉｎｇ ｄｕｅ ｔｏ ａ ｗｅａｋ ＮＭＲ］．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６８７，ＲＴ ２．３１ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １１）．

【0173】

例７７

【化87】

２－シアノ－１－エチル－３－トランス－（７ＲＳ，９ＲＳ）－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－７－［［ｒａｃ－（Ｅ）－Ｎ’－シアノ－Ｎ－エチルカルバミミドイル］アミノ］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］グアニジン
バイアルに中間体５１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジフェニルＮ－シアノカルボニミダート（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を装入し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、エチルアミン（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製によって、標題化合物（１９ｍｇ、収率４９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ_Ｈ ９．２４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，７Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６５，ＲＴ １．８２ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0174】

例７８

【化88】

１－エチル－３－［シス－（７ＲＳ，９ＳＲ）－３－シクロプロピル－７－（エチルカルバモイルアミノ）－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－９－イル］ウレア
中間体６１（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１２０℃で２時間加熱した同等の化学量論の試薬を使用して、中間体５０と同じ方法で合成した。逆相カラムクロマトグラフィー（塩基性条件）による精製によって、標題化合物（１０ｍｇ、収率１６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ_Ｈ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝２１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，９．３ Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－０．９６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５，ＲＴ １．６２ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １０）．

【0175】

例７９～８７
以下の表の全ての記載は、中間体５１を用いて一般手順１又は一般手順２（使用される基質に応じて）のいずれかに従って行った。

【0176】

表中のＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ方法１０を使用して得た。

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表7-4】

【表7-5】

【0177】

例８８及び８９

【化89】

Ｎ－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－９－（ピリジン－３－カルボニルアミノ）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（８８）
Ｎ－［９－アミノ－３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）スルファモイル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｈ］イソキノリン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（８９）
０℃の中間体６２（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩（４５．９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を（冷却浴の非存在下で）４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、相セパレータカートリッジに通し、蒸発させてゴム状物を残した。粗生成物を、ＤＣＭ中１～５０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物、例８８（２２ｍｇ、１４％）が灰白色固体として得られた。δ_Ｈ（３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）９．４０－９．３１（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５４－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０９－０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０３，ＲＴ １．３８ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １１）

【0178】

その後のカラムからの分画により、例８９を約６０％の純度で得た。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、例８９（３ｍｇ、２％）が灰白色固体として得られた。δ_Ｈ（３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）９．５１（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ）［４ ＮＨ ｐｒｏｔｏｎｓ ｎｏｔ ｓｅｅｎ］．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８，ＲＴ １．５０ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １５）．

【0179】

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学アッセイ：
ＩｇＥ－Ｔｂ試薬の調製のためのプロトコル
１００ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、ｐＨ９．５中の１７２μＭのＩｇＥ－Ｆｃ（Ｎ２６５Ｑ、Ｎ３７１Ｑ）（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５）８６ｎｍｏｌを１ｍｇのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アミン反応性Ｔｂキレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５８３）に添加し、２０℃で１６時間インキュベートした。次いで、材料をリン酸緩衝生理食塩水（すなわち、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．８ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換を行い、材料を定量し、２８０ｎｍ及び３４３ｎｍでの吸収を測定することによってＴｂコンジュゲーションの程度を決定した。

【0180】

複合材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０ｘ３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）での分析サイズ排除ロマトグラフィーによって決定した。典型的なコンジュゲーション比は４：１ Ｔｂ：ＩｇＥ－Ｆｃであった。
Ｙｏｕｎｇ ＲＪ．，Ｏｗｅｎｓ，ＲＪ．，ＭａｃＫａｙ ＧＡ．，Ｃｈａｎ ＣＭＷ．，Ｓｈｉ Ｊ．，Ｈｉｄｅ Ｍ．，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＭ．，Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．，Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．，ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ ＨＪ（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ８：１９３－１９９

【0181】

ｓＦｃεＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８試薬の調製プロトコル
１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中の４００μＭのＦｃεＲ１α（Ｙ１３１Ａ変異体）（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７）４００ｎｍｏｌを、１ｍＭの最終濃度の過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中）と２２℃で６０分間反応させた。４０μＬのエタンジオールを添加し、２２℃で６０分間インキュベートして酸化をクエンチした。タンパク質をコンジュゲーション緩衝液（５０ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ９．５）に緩衝液交換を行い、７５０μＭに濃縮した。

【0182】

１７５ｎｍｏｌのタンパク質を１ｍｇのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８ヒドラジド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に添加し、２２℃で１６時間インキュベートした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（コンジュゲーション緩衝液中１００ｍＭ）を最終濃度１ｍＭまで添加し、氷上で６０分間インキュベートした。タンパク質をリン酸緩衝生理食塩水（すなわち、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．８ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換を行い、材料を定量し、２８０ｎｍ及び４９５ｎｍでの吸収を測定することによってＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８コンジュゲーションの程度を決定した。

【0183】

複合材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０ｘ３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）での分析サイズ排除ロマトグラフィーによって決定した。典型的なコンジュゲーション比は、２：１のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８：ｓＦｃεＲ１αであった。
Ｃｏｏｋ ＪＰＤ．，Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ＪＭ．，Ｏｗｅｎｓ ＲＪ．，Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．，ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ ＨＪ（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６：１５５７９－１５５８８

【0184】

ｓＦｃεＲ１α－ＡＦ４８８試薬の調製プロトコル
１．３２μｍｏｌのＷＴ ＦｃεＲ１α（３７７μＭ）の１００ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ ５．５）中の溶液に、穏やかに混合しながら１００ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５．５）中の５０ｍＭ過ヨウ素酸ナトリウム（７０μＬ）をゆっくりと添加して、１ｍＭの最終濃度を得た。溶液を穏やかに混合しながら２２℃で６０分間インキュベートした。５０ｍＭ過ヨウ素酸ナトリウム（７０μＬ）の第２のアリコートを添加し、溶液を穏やかに混合しながら２２℃で６０分間インキュベートした。穏やかに混合しながらエタンジオール（１５１．４μＬ）をゆっくり添加することによって酸化を停止させて、４％ｖ／ｖの最終濃度を得た。溶液を穏やかに混合しながら２２℃で６０分間インキュベートした。ＰＤ１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してタンパク質をコンジュゲーション緩衝液（５０ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ９．５）に緩衝液交換し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １５（１０ｋＤａカットオフ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して１．１３ｍＭまで濃縮した。

【0185】

１７５ｎｍｏｌのタンパク質を１ｍｇのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８ヒドラジド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に添加し、２２℃で穏やかに混合しながら１８時間インキュベートした。混合物を氷上で冷却し、氷冷シアノ水素化ホウ素ナトリウム（コンジュゲーション緩衝液中１００ｍＭ）を添加して、１ｍＭの最終濃度を得て、氷上で６０分間インキュベートした。タンパク質を、ＮＡＰ－１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してリン酸緩衝生理食塩水（すなわち、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．８ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換した。材料を定量化し、２８０ｎｍ及び４９７ｎｍでの吸収を測定することによって、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８コンジュゲーションの程度を決定した。典型的なコンジュゲーション比は、２：１のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８：ｓＦｃεＲ１αであった。

【0186】

目的は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、受容体へのＩｇＥ－Ｔｂの結合、及び化合物によるその阻害を測定することであった。

【0187】

試薬
使用したＦＲＥＴ試薬は、テルビウムで標識したＩｇＥ（ＦＲＥＴドナー）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８で標識した可溶性ＩｇＥ受容体ＦｃεＲＩα（ＦＲＥＴアクセプター）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８で標識したＹ１３１Ａ変異を有する可溶性ＩｇＥ受容体ＦｃεＲＩα（ＦＲＥＴアクセプター）であった。標識されていないＦｃεＲＩαもまた、バックグラウンド対照を生成するために使用した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．００２％Ｔｗｅｅｎ、１％ＤＭＳＯからなった。

【0188】

アッセイ反応
例１６及び８９については、以下に従ってアッセイを行った：各アッセイ反応は、３８４ウェル半容量プレート中２５μｌの容量で行った。最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中１０点化合物段階希釈（３倍）を生成した。次いで、化合物溶液の調製を、ＩｇＥ－Ｔｂにより、アッセイ緩衝液中において１０倍希釈することにより行った。アッセイのため、５μｌの希釈化合物を１０μｌのＩｇＥ－Ｔｂに添加し、続いて１０μｌのＦｃεＲＩα－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８を添加した。ＦＲＥＴ試薬ＦＡＣは、５ｎＭのＩｇＥ－Ｔｂ、２５ｎＭのＦｃεＲＩα－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物のトップＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。最小シグナル（ＭＩＮ）は、５μｌの１μＭの非標識ＦｃεＲＩα（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）をＦＲＥＴ試薬に添加することによって測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）は、ＦＲＥＴ試薬を含むが化合物を含まないウェルで測定した。

【0189】

アッセイを室温で２時間インキュベートし、光及び蒸発から保護し、穏やかに撹拌した。

【0190】

ＦＲＥＴ測定
各ウェルのＦＲＥＴの測定は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、３３０ｎｍで励起し、４９５／５２０ｎｍで発光を測定することによって行った。ＦＲＥＴ比を以下のように計算した：
５２０での放射／４９５×１０００での放射。

【0191】

データ解析にはＦＲＥＴ比を用いた。

【0192】

データ解析
Ｚ’を以下のように計算した（σ＝標準偏差、μ＝平均）：
１－（（３ｘσ_ＭＡＸ）＋（３ｘσ_ＭＩＮ））／（μ_ＭＡＸ－μ_ＭＩＮ）
０．５を超えるＺ’を、良好なアッセイとみなした。

【0193】

バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全てのウェルから差し引いた。バックグラウンド減算値を使用して、各試験ウェル中の化合物による阻害パーセントを以下のように計算した：
１００－試験ウェルＦＲＥＴ比／ＭＡＸ ＦＲＥＴ比×１００。

【0194】

阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用して４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。

【0195】

例１～１５、３６～４７、５３～６２及び６４～８８については、以下に従ってアッセイを行った：各アッセイ反応は、３８４ウェル半容量プレート中２５μｌの容量で行った。最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中１０点化合物段階希釈（３倍）を生成した。次いで、アッセイ緩衝液で１０倍希釈することによって化合物溶液を調製した。アッセイのため、５μｌの希釈化合物を１０μｌのＩｇＥ－Ｔｂに添加し、３０分間インキュベートした後、１０μｌのｓＦｃＥＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８を添加した。ＦＲＥＴ試薬ＦＡＣは、５ｎＭのＩｇＥ－Ｔｂ、２５ｎＭのｓＦｃＥＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物のトップＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。最小シグナル（ＭＩＮ）は、５μｌの１μＭの非標識ｓＦｃＥＲ１ａ（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）をＦＲＥＴ試薬に添加することによって測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）は、ＦＲＥＴ試薬を含むが化合物を含まないウェルで測定した。

【0196】

アッセイを室温で１８時間インキュベートし、光及び蒸発から保護し、穏やかに撹拌した。

【0197】

ＦＲＥＴ測定
各ウェルのＦＲＥＴの測定は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、３３７ｎｍで励起し、４９０／５２０ｎｍで発光を測定することによって行った。ＦＲＥＴ比を以下のように計算した：
５２０での放射／４９０×１０００での放射。

【0198】

データ解析にはＦＲＥＴ比を用いた。

【0199】

データ解析
Ｚ’を以下のように計算した（σ＝標準偏差、μ＝平均）：
１－（（３ｘσ_ＭＡＸ）＋（３ｘσ_ＭＩＮ））／（μ_ＭＡＸ－μ_ＭＩＮ）
０．５を超えるＺ’を、良好なアッセイとみなした。

【0200】

バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全てのウェルから差し引いた。バックグラウンド減算値を使用して、各試験ウェル中の化合物による阻害パーセントを以下のように計算した：
１００－試験ウェルＦＲＥＴ比／ＭＡＸ ＦＲＥＴ比×１００。

【0201】

阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用して４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。

【0202】

例１７～３５、４８～５２及び６３については、以下に従ってアッセイを行った：各アッセイ反応は、３８４ウェル半容量プレート中２５μｌの容量で行った。最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中１０点化合物段階希釈（３倍）を生成した。次いで、アッセイ緩衝液で１０倍希釈することによって化合物溶液を調製した。アッセイのため、５μｌの希釈化合物を１０μｌのＩｇＥ－Ｔｂに添加し、続いて１０μｌのｓＦｃεＲ１α－ＡＦ４８８を添加した。ＦＲＥＴ試薬ＦＡＣは、０．７５ｎＭのＩｇＥ－Ｔｂ、０．９ｎＭのｓＦｃεＲ１α－ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物のトップＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。最小シグナル（ＭＩＮ）は、５μｌの標識されていないｓＦｃεＲ１αを１μＭ（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）でＦＲＥＴ試薬に添加することによって測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）は、ＦＲＥＴ試薬を含むが化合物を含まないウェルで測定した。

【0203】

アッセイを室温で１８時間インキュベートし、光及び蒸発から保護し、穏やかに撹拌した。

【0204】

ＦＲＥＴ測定
各ウェルのＦＲＥＴの測定は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、３３７ｎｍで励起し、４９０／５２０ｎｍで発光を測定することによって行った。ＦＲＥＴ比を以下のように計算した：
５２０での放射／４９０×１０００での放射。

【0205】

データ解析にはＦＲＥＴ比を用いた。

【0206】

データ解析
Ｚ’を以下のように計算した（σ＝標準偏差、μ＝平均）：
１－（（３ｘσ_ＭＡＸ）＋（３ｘσ_ＭＩＮ））／（μ_ＭＡＸ－μ_ＭＩＮ）
０．５を超えるＺ’を、良好なアッセイとみなした。

【0207】

バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全てのウェルから差し引いた。バックグラウンド減算値を使用して、各試験ウェル中の化合物による阻害パーセントを以下のように計算した：
１００－試験ウェルＦＲＥＴ比／ＭＡＸ ＦＲＥＴ比×１００。

【0208】

阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用して４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。

【0209】

上記アッセイで試験した化合物は、４ｎＭ～１９７５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。

【0210】

以下の表は、各例のＩＣ５０値の範囲を示す：

【表8】

【国際調査報告】