特表 2023-508475 抗菌性キノリン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-02

(54)【発明の名称】抗菌性キノリン

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20230222BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20230222BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230222BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230222BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61P31/06

A61P43/00 121

A61K45/00

C07D401/14

C07D405/14

C07D409/14

A61K31/4709

A61K31/506

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022539435

(86)(22)【出願日】2020-12-28

(85)【翻訳文提出日】2022-08-09

(86)【国際出願番号】 IB2020062483

(87)【国際公開番号】W WO2021130732

(87)【国際公開日】2021-07-01

(31)【優先権主張番号】116028

(32)【優先日】2019-12-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】PT

(31)【優先権主張番号】20163200.7

(32)【優先日】2020-03-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】116168

(32)【優先日】2020-03-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】PT

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516336091

【氏名又は名称】テクニメデ ソシエダーデ テクニコ－メディシナル エス．アー．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100181847

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 かおり

(72)【発明者】

【氏名】アウグスト ユーゲニオ パルダル フィリペ

(72)【発明者】

【氏名】カルラ パトリシア ダ コスタ ペレイラ ロサ

(72)【発明者】

【氏名】アナ バネッサ コルデイロ シモエンス

(72)【発明者】

【氏名】ジョアン カルロス ラモス ダミル

(72)【発明者】

【氏名】ジョアン ペドロ シルバ セルラ

(72)【発明者】

【氏名】アナ ルシア アルメイダ フェレイラ

(72)【発明者】

【氏名】リタ イサベル ゴメス ネヴェス

(72)【発明者】

【氏名】サラ アレクサンドラ マルケス ホメム エ ソウサ ドス サントス

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB02

4C063CC14

4C063CC29

4C063CC75

4C063CC92

4C063DD10

4C063DD14

4C063EE01

4C084AA19

4C084AA23

4C084NA05

4C084ZB332

4C084ZB351

4C084ZB352

4C084ZC552

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC28

4C086BC42

4C086GA02

4C086GA03

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB35

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、結核の治療および／または予防に使用するための６－置換キノリン－２－ピペリジン誘導体に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式I：

【化1】

の化合物であって、
ここで、
R₁、R₂、X、Y、Z、Wは互いに独立して選択され、
R₁は、HまたはC₁－C₆のアルキルから選択され、
R₂は、HまたはC₁－C₆のアルキルから選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、H、ハロゲン、C₁－C₆アルコキシまたはC₁－C₆ハロアルキルから選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、C₁－C₆ハロアルコキシ、OH、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、ハロゲンまたはC₁－C₆アルキルから選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、ハロゲン、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、C₁－C₆ハロアルコキシ、OH、NO₂またはC₁－C₆アルキルから選択され、
Wは、N、またはCR₆から選択され、
R₆は、H、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、ハロゲン、またはC₁－C₆ハロアルコキシから選択され、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ハロゲンはFまたはClであり、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合する基は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフェニルから選択される、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、
C₂上のキノリン部分に結合しているピペリジン環は、そのC₃またはC₄がカルボン酸塩基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N－オキシド、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体もしくはアトロプ異性体、多形体もしくはエステル。

【請求項2】

R_１は、H、CH₂CH₃、またはCH₃から選択され、
R₂は、HまたはCH₃から選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、H、Cl、F、CF₃またはOCH₃から選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、F、Cl、CH₃、OH、CF₃、OCF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、OH、F、OCF₃、OCH₃、NO₂、CF₃またはCH₃から選択され、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、H、F、Cl、CF₃、OCH₃またはOCF₃であり、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合する基は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフェニルから選択される、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環である、請求項１に記載の式Iの化合物。

【請求項3】

式II：

【化2】

の化合物であって、
R₁は、HまたはCH₂CH₃から選択され、
R₃は、H、Cl、F、CF₃またはOCH₃から選択され、
R₄は、H、OH、Cl、F、OCF₃、CH₃、CF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
R₅は、H、OH、F、OCF₃、CF₃、CH₃、OCH₃またはNO₂から選択され、
R₆は、H、Cl、F、CF₃またはOCF₃またはOCH₃から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、インドリルまたはフェニルから選択される、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

【化3】

の化合物であって、
R１は、H、CH₂CH₃、またはCH₃から選択され、
R２は、H、CH₃から選択され、
Xは、N、またはCR₃から選択され、R₃は、Hであり、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、CH₃、F、CF₃またはOCH₃から選択され、
ZはNまたはCR₅から選択され、R₅は、HまたはCH₃から選択され、
WはNまたはCR₆から選択され、R₆は、HまたはFから選択され、
mは、０または１から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルまたはピリミジン－５－イルから選択される、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項5】

式IV：

【化4】

の化合物であって、
Xは、OまたはSであり、
R１は、HまたはCH₂CH₃から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、フラン－２－イルまたはベンゾチオフェニルから選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項6】

R₃は、H、Cl、FまたはCF₃である、請求項３に記載の化合物。

【請求項7】

R₄は、H、Cl、F、OCF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃である、請求項３に記載の化合物。

【請求項8】

R₅は、H、Cl、F、OH、OCF₃またはCF₃である、請求項３に記載の化合物。

【請求項9】

R₆は、H、Cl、CF₃またはOCH₃である、請求項３に記載の化合物。

【請求項10】

XおよびZはともにNであり、R₅はOCH₃である、請求項４に記載の化合物。

【請求項11】

Y、ZまたはWがNである、請求項４に記載の化合物。

【請求項12】

YはNである、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

ZがNであるとき、R₄はOCH₃である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項14】

ZがNであるとき、R₄はCH₃である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項15】

WはNである、請求項１１に記載の化合物。

【請求項16】

R₁は、HまたはCH₂CH₃である、請求項６～１５のいずれかに記載の化合物。

【請求項17】

塩は塩酸塩である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。

【請求項18】

化合物は、
エチル１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３，４－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ベンゾ［b］チオフェン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
メチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、または
１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
である、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物。

【請求項19】

化合物は、
１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、または
エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
から選択される、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物。

【請求項20】

医学または獣医学における使用のための、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物。

【請求項21】

結核の治療または予防に使用するための、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物。

【請求項22】

少なくとも１種の抗HIV剤と組み合わせられた、請求項２０または２１に記載の使用のための化合物。

【請求項23】

前記抗HIV剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、請求項２２に記載の使用のための化合物。

【請求項24】

少なくともさらなる結核薬と組み合わせられた、請求項２０～２３のいずれかに記載の使用のための化合物。

【請求項25】

前記結核薬が、イソニアジド、リファマイシンおよび誘導体、ピラジナミド、エタンブトール、シクロセリン、エチオナミド、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、リファンピン（リファンピシン）、アミノグリコシド、カプレオマイシン、p－アミノサリチル酸、レボフロキサシン、モキサフロキサシンまたはガチフロキサシンなどのフルオロキノロン、またはこれらの混合物の群から選択される、請求項２４に記載の使用のための化合物。

【請求項26】

前記抗HIV剤またはさらなる結核薬が、同時に、別々に、または連続的に投与される、請求項２２～２５のいずれかに記載の使用のための化合物。

【請求項27】

請求項１～２６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項28】

（i）治療有効量の、請求項１～２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ii）薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、式I、II、IIIおよびIVによる新規な６－置換キノリン－２－ピペリジン誘導体、または薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、水和物、溶媒和物、N－オキシド、立体化学的異性体形成、特にジアステレオ異性体、鏡像異性体もしくはアトロプ異性体、またはそれらの混合物、多形体もしくはそれらのエステルに関する。本開示はまた、式I、II、IIIおよびIVの化合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物、その化合物と少なくとも１つの結核薬との組み合わせ、並びに、結核の治療および／または予防におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

結核菌（MTB／Mycobacterium tuberculosis／マイコバクテリウム・ツベルクローシス）は、ヒトの存在が始まって以来、主要なヒト病原体であった。人類が繁殖し始めるにつれて、MTBはより容易に広がり、２０世紀初頭までに死亡の主要な原因の１つになった（Comas et al. Nat. Genet. 2013, 45, 1176-1182）。結核（TB）患者の予後は、抗結核薬の発見と使用により劇的に改善した。

【0003】

結核（TB）は、結核菌および７つの密接に関連したマイコバクテリア種、すなわちMycobacterium bovis（マイコバクテリウム・ボビス）、Mycobacterium africanum（マイコバクテリウム・アフリカヌム）、Mycobacterium microti（マイコバクテリウム・ミクロティ）、Mycobacterium caprae（マイコバクテリウム・カプラエ）、Mycobacterium pinnipedii（マイコバクテリウム・ピンニペディ）、Mycobacterium canetti（マイコバクテリウム・カネッティ）およびMycobacterium mungi（マイコバクテリウム・ムンギ）により引き起こされる空気感染疾患であり、これらは共に結核菌複合体として知られる。結核症例の大半は結核菌（MTB）が原因である。

【0004】

結核菌は、直径１～５μmの浮遊粒子（小滴核）に含まれている。感染性飛沫核は、肺結核または喉頭結核患者によって発生する。伝播は、個体がMTBを含む飛沫核を吸入したときに起こり、飛沫核は口腔鼻経路、上気道、気管支を横断して肺胞に到達する。これらの結核菌は肺胞マクロファージによって貪食され、これらの結核菌の大部分は破壊または阻害される。少数は細胞内で増殖し、マクロファージ破壊後に放出される。これらの結核菌は、リンパ系または血流を通って遠く離れた臓器、しばしば局部的リンパ節、肺（頂部）、腎臓、脳および骨に広がることがある。この内転移プロセスが免疫系を刺激し、全身反応を引き起こす。

【0005】

潜在性結核感染（LTBI）者はバクテリアのキャリアであるが、結核症の症状は現れず、他者に感染を広げることはない。潜在性結核感染は、細胞外の桿菌がマクロファージに摂取され、他の白血球に提示されたときに始まる。これが免疫反応の引き金となり、白血球がほとんどの桿菌を殺したり、封入したりして、肉芽腫が形成される。この時点で潜在性結核感染は確定している。潜在性結核感染（LTBI）は、ツベルクリン皮膚試験またはインターフェロンガンマ遊離試験を用いることにより検出できる。感染してから数週間以内に、免疫システムは通常、結核菌の増殖を止めることができ、それ以上の進行を防ぐ。一部の人では、結核菌が免疫系を克服して増殖し、潜在性結核感染から結核症へと進行する。潜在性結核感染（LTBI）から結核症（TB）への進行は、最初の感染から何年も経ってからいつでも起こる可能性がある。処置がなければ、MTBに感染した個々の約５％は感染後１stまたは２ndで発症し、さらに５％は後年で発症することがある。したがって、処置しなければ、MTBに感染した正常な免疫系をもつ人の約１０％が、生涯のある時点で結核症を発症することになる。

【0006】

結核疾患は、肺（６０％以上）および肺外部位に発生しうる。肺結核患者は通常、咳と胸部X線写真の異常所見を有し、感染性の可能性がある。結核症例の大半は肺であるが、結核はほとんどどの解剖学的部位にも、あるいは播種性（転移性）疾患として起こりうる。肺外結核は、喉頭、リンパ節、胸膜、脳、腎臓、骨や関節など、肺以外の場所に発生する。

【0007】

肺外結核患者は、肺疾患を併発していない限り、通常感染性はない。肺外結核患者は、肺外疾患が口腔や喉頭にある場合、肺外疾患には開放性膿瘍や病巣があり、菌の濃度が高く、特に膿瘍や病巣からの排膿が広範囲に及んでいる場合、または排膿液がエアロゾル化している場合を除いて、通常は感染性はない。結核性胸水のある人は、胸部X線写真で隠されている肺結核の基礎疾患を有することがあるが、これは胸水が肺を圧迫するためである。

【0008】

粟粒結核は、結核菌が血流に入り、全身のあらゆる部位に転移したときに起こり、そこで増殖し、複数の部位に疾患を引き起こす。この状態はまれだが重篤である。５歳未満の乳児および小児、ならびに重度の免疫不全患者に最もよくみられる。粟粒結核は、脳を含む個々の臓器、いくつかの臓器、または全身に検出できる。この条件は大量の結核菌によって特徴づけられ、これは容易に見逃されることがあり、治療しなければ致死的である。粟粒結核患者の最大２５％に髄膜感染がみられることがある。

【0009】

脳や脊髄の周囲の組織に結核が発生すると、結核性髄膜炎と呼ばれる。結核性髄膜炎は画像検査で脳底部にみられることが多い。症状には、頭痛、意識レベルの低下、頸部硬直などがある。診断前の罹病期間は様々であり、一部は他の病変部位の有無に関係している。多くの場合、髄膜炎患者は旧または現在の結核に一致する胸部X線写真上の異常を有し、しばしば粟粒結核を有する。

【0010】

潜在性結核感染から結核への進展リスクが高い個々の人口統計学的特性は以下のとおりである：ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者；小児；MTBに最近感染した者（２年未満）；治療を受けていないか治療が不十分な結核症の既往歴（過去の結核症と一致する胸部X線上の線維性変化を含む）；免疫抑制療法中の者（例えば、腫瘍壊死因子アルファ拮抗薬、コルチコステロイドの全身投与［１５mg／日以上のプレドニゾン］；臓器移植後の免疫抑制療法中の者；珪肺症；糖尿病；慢性腎不全；白血病；頭部、頸部、または肺の癌；胃切除術または空回腸バイパス術；ボディマスインデックス（BMI）低値；喫煙者；薬物および／またはアルコール乱用者；医学的に過少治療の低所得者。

【0011】

薬剤耐性結核は、本疾患の治療に通常用いられる薬剤に耐性を示すMTB微生物が原因である。薬剤耐性結核は薬剤感受性結核と同じように伝播し、薬剤感受性結核ほど感染性はない。しかし、薬剤耐性の認識が遅れたり、感染性の期間が長くなったりすると、転移の増加や薬剤耐性のさらなる現像が促進される可能性がある。

【0012】

多剤耐性結核（MDR TB）は微生物によって引き起こされ、最も有効な抗結核薬、すなわちイソニアジドとリファンピンに耐性を示す。これらの薬物は第一選択薬と考えられる。

【0013】

超多剤耐性結核（広範囲薬剤耐性結核）（XDR TB）は比較的まれなタイプの薬剤耐性結核である。超多剤耐性結核は、イソニアジドとリファンピンに加えて、あらゆるフルオロキノロンと、３種類の注射可能な第二選択薬、すなわちアミカシン、カナマイシン、またはカプレオマイシンの少なくとも１種類に耐性である。超多剤耐性結核は第一選択薬および第二選択薬に耐性であるため、患者には、より毒性が高く、費用がかかり、効果がはるかに低い治療選択肢が残される。

【0014】

結核症の治療の主な目標は、個々の患者を治癒させること、死亡や障害の危険を最小限にすること、MTBの他者への伝播を減らすことである。これらの目標の達成を確実にするために、結核症は少なくとも６ヶ月、場合によってはさらに長期間治療しなければならない。大部分の細菌は、治療の最初の８週間で死滅する。しかしながら、より長期の治療を必要とする持続性の微生物が存在する。治療を十分に長く続けなければ、生き残ったバクテリアが患者を再び病気にし、再び感染性にし、潜在的にMTBの薬剤耐性株を持っているかもしれない。毎日の治療と間欠的な治療にはいくつかの選択肢があるが、結核症の治療の目標は、最短期間に最も安全で効果的な治療法を提供することであるべきである。十分な治療を行えば、ほぼ全ての患者は回復し、治癒する。結核治療のレジメンには、バクテリアが感受性のある複数の薬剤を含まなければならない。結核症の治療を開始するための標準治療は４薬物療法である。単一の薬物による治療は、その薬物に耐性を示す細菌集団の発生につながる可能性がある。同様に、失敗した結核治療に１剤を追加すると、さらなる耐性が生じる可能性がある。in vitroで感受性が証明されている２種類以上の薬剤を一緒に投与すると、それぞれが他に耐性の結核菌の出現を防ぐのに役立つ。

【0015】

米国やヨーロッパでは、結核治療薬として承認されている結核治療薬がいくつかある。これらの製剤は、第一選択薬、例えば、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、リファブチン、リファペンチン；または第二選択薬、例えば、ストレプトマイシン、シクロセリン、カプレオマイシン、４－アミノサリチル酸、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、エチオナミドに分類される。イソニアジド、リファンピン、ピラジナミドおよびエタンブトールは、結核の初期治療レジメンの中核をなす。近年、MDR TBの治療用に２つの新薬製品が承認された：ベダキリンおよびデラマニド。

【0016】

リファブチンは、HIV感染患者におけるMycobacterium avium（マイコバクテリウム・アビウム）複合病の予防に承認されているが、結核症には承認されていないが、リファンピンと相互作用する薬剤（例えば、ある種の抗レトロウイルス薬）を同時に服用している患者の結核症の治療に有用である。アミカシンとカナマイシンは、薬剤耐性菌による結核の治療に使用される、ほぼ同じアミノ配糖体系薬剤である。リファブチンおよびリファペンチンは、特定の状況下では第一選択薬とみなされることもある。以前はストレプトマイシンが第一選択薬と考えられていたが、一部の例では依然として初期治療レジメンで使用されている。しかしながら、世界の多くの地域でストレプトマイシンに対する耐性の保有率が増加しているため、その全体的な有用性は低下している。残りの薬物は、薬物不耐性または耐性などの特殊な状況にのみ使用される。

【0017】

イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトールに感受性があることが分かっているか、またはその可能性がある結核菌による結核症患者の治療に推奨される基本的な治療レジメンは４つある。各治療レジメンは、最初の２ヶ月間の治療段階と、それに続く４ヶ月または７ヶ月のいずれかの継続段階から成る。大半の患者には４ヶ月間の継続段階が用いられる。これらのレジメンは広く適用可能であるが、特定の状況下で実施すべき修正がある。

【0018】

治療の初期段階は、薬剤耐性の出現を防ぎ、レジメンの転帰を決定するために極めて重要である。薬剤感受性試験の結果が出るまでは、４種類の薬剤－イソニアジド、リファンピン、ピラジナミドおよびエタンブトール－を初期治療レジメンに含めるべきである。初期レジメンにおける薬剤のそれぞれが重要な役割を果たす。イソニアジドとリファンピシンは、治癒率の高い短期間のレジメンを可能にする。ピラジナミドは強力な殺菌活性を有し、これにより９カ月から６カ月にレジメンをさらに短縮することができる。エタンブトールは、一次性イソニアジド耐性が存在する場合、リファンピン耐性の出現を防ぐのに役立つ。薬剤感受性試験の結果が分かっており、菌が完全に感受性であれば、エタンブトールを含める必要はない。小児では、薬剤耐性の危険が高い場合や、「成人型」（上葉浸透、空洞形成）の結核症の小児を除いて、エタンブトールは通常推奨されない。

【0019】

維持期は４カ月間あるいは７カ月間投与する。合併症のない空洞のない薬剤感受性結核患者では、最初の２ヶ月以内に喀痰変換が確認された場合、４ヶ月の継続段階を用いるべきである。７ヶ月間の継続段階は、薬剤感受性菌による空洞性または広範な肺結核患者で、２ヶ月間の治療終了時に得られた喀痰培養が陽性の患者；治療の初期段階にピラジナミドが含まれていない患者、あるいは週１回のイソニアジドとリファブチンによる治療を受けており、初期段階の完了時（すなわち２ヶ月後）の喀痰培養が陽性の患者に推奨される。

【0020】

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者では、肺外結核症に肺結核を伴うことが多い。HIVとMTBに同時感染した患者に対する治療アプローチは複雑であり、治療の不良や他の否定的な転帰に関連する臨床的および公衆衛生上の結果は深刻である。HIV感染患者は通常いくつかの薬を服用し、その一部は抗結核薬と相互作用する。

【0021】

上述の治療レジメンは、HIV感染者に有効であるが、耐性獲得の危険が高いため、２つの例外がある：継続段階のイソニアジドとリファブチンの週１回投与は、いかなるHIV感染患者にも使用すべきではない；CD４＋リンパ球数が１００未満の患者には、初期段階および継続段階のいずれにおいても、連日または週３回の治療を行うべきである。重複感染患者では、療法の全過程にリファマイシンをベースにしたレジメンを用いるようあらゆる努力を払うべきである。結核症治療の成功におけるリファマイシンの重要な役割は、リファマイシンを含まない結核治療レジメンや抗結核治療が終了するまで抗レトロウイルス療法を差し控えることではなく、リファマイシンと抗レトロウイルス薬の薬物相互作用を適切に管理することである。

【0022】

特に懸念されるのは、リファマイシンと抗レトロウイルス薬や他の抗感染症薬との相互作用である。リファンピンは、特定の抗レトロウイルス薬の併用で結核の治療に使用できる。リファブチンは、チトクロムP４５０系の誘導減少により薬物間相互作用が少ないため、リファンピンの代わりに使用されることもあり、同等の効果があると思われる。したがって、HIV関連の結核患者は、リファマイシンに耐性があるか、明らかにリファマイシンによる重篤な副作用があるレジメンを除き、結核症治療の全過程でリファマイシンを含む治療法で治療すべきである。

【0023】

培養陰性結核患者であっても、大人HIV感染者の最低治療期間は６ヶ月間と考えるべきである。反応が遅い、または最適以下のエビデンスがある場合（例えば、２ヵ月間の治療後も培養が依然として陽性である）、継続段階は７ヵ月（計９ヵ月間の治療）に延長すべきである。

【0024】

薬剤耐性結核は、一次薬物耐性と二次薬物耐性という２つの異なる機序によって発症する可能性がある。一次耐性は、最初に耐性菌に曝露され、感染した人に生じる。二次耐性、すなわち獲得耐性は、患者が不適切な治療計画で治療されたか、患者が適切に処方された治療計画を服用しなかったか、薬物吸収不良や低血清レベルに至る薬物－薬物相互作用などの他の条件のために、結核治療中に発症する。

【0025】

新たに結核症と診断された患者の薬剤耐性は、以前の治療、既知の薬剤耐性症例との接触、または薬剤耐性がよくみられる領域で過ごした時間に基づいて疑われる。薬剤耐性は薬剤感受性試験によってのみ証明できる。イソニアジドとリファンピン（多剤耐性）の両方に耐性を示す結核菌株を有する患者は、治療失敗、再発、さらなる耐性獲得、または死亡の危険が高い。

【0026】

薬剤感受性MTB感染症に対する今日の第一選択抗結核療法は、患者の完全なコンプライアンスが得られれば、細菌クリアランスに非常に有効である。有効な治療レジメンを有しているにもかかわらず、MTBは２０１７年にも推定１０４０万例の感染症および１７０万例の死亡を引き起こしたことに留意することが重要である。結核は世界中の死因の上位１０位の１つである。世界の人口の約４分の１に潜在性結核がある。結核菌に感染した者は、結核に罹患する生涯リスクが５～１５％である。しかしながら、HIV、栄養失調、糖尿病の患者、タバコ使用者など、免疫機能が低下している患者は、病気に陥るリスクがはるかに高い（WHO, WHO Global Tuberculosis Report 2017, 2017）。

【0027】

現行の第一選択処理は、リファンピシン（RIF）、イソニアジド（INH）、ピラジナミド（PZA）、エタンブトール（EMB）を含む４剤レジメンの２カ月間の「強化」期間からなり、その後、休眠し緩徐に複製する潜伏段階に入った残りの桿菌を根絶するため、RIFとINHのより長い「継続」相が続く（Hoagland DT et al., Adv Drug Deliv Rev. 2016 Jul 1, 102, 55-72）。

【0028】

この流行の主な懸念は、耐性菌、多剤耐性結核（MDR－TB）の出現であり、依然として公衆衛生上の危機と健康セキュリティ脅威である。WHOの推定では、リファンピシン‐最も効果的な一次治療薬耐性の新規症例は600000例であり、そのうち490000例がMDR－TBであった（Hoagland DT et al., Adv Drug Deliv Rev. 2016 Jul 1, 102, 55-72）。

【0029】

キノリンは当技術分野で公知であり、結核に使用されている。例えば、文献EP１５２７０５０B１は、マイコバクテリア疾患の治療におけるジアリールキノリンの使用を教示しており、特に、第一級ATPシンターゼ阻害剤であるベダキリンを開示している。

【0030】

文献US2016113919A１は、結核関連疾患を治療するためのクロロキン立体異性体の使用を記載している。クロロキンは４－アミノキノリンのクラスに属する。２－アミノキノリン化合物は、当技術分野で公知であり、異なる目的のためではあるが、製薬産業で以前に使用されてきた。

【0031】

文献US7868022B２には、アルツハイマー病（AD）および関連疾患の治療のためのベータセクレターゼ（BACE）の阻害剤として有用な２－アミノキノリン化合物が記載されている。

【0032】

文献WO2012025237A9には、疼痛の予防のためのKCNQ２／３のモジュレーターとして２－アミノキノリン化合物が記載されている。

【0033】

文献US7989628B2は、一連のCNSおよびPNS障害の治療に有用な５－HT５Aレセプターアンタゴニストとして２－アミノキノリン誘導体を開示している。

【0034】

文献WO2009001060A3およびTantry, S. J. et al. (Med. Chem. Commun. 2016, 7, 1022-1032）によるジャーナル記事は、抗結核剤として２，４－ジアミノキノリンを開示している。特に、それらは、本明細書中の４－アミノ－２－ピペリジンキノリンの実施例をともに記載しているが、ピペリジンおよびキノリンアリール環はそれ以上置換されていない。

【0035】

文献WO2017001661A１は、本明細書中で化合物が２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）キノリンを有する結核治療用化合物に関するものである。

【発明の概要】

【0036】

結核と闘うための新しい革新的な治療戦略が急務である。近年、結核創薬はかなりの進歩を遂げている。多くの候補薬は臨床開発のさまざまな段階にあり、ジアリールキノロン（TMC207またはベダキリン）などの薬は、MDR-TB（多剤耐性結核）の治療について米国食品医薬品局（FDA）から迅速な承認を受け、デラマニドは、欧州連合の欧州医薬品庁（EMA）によって承認された。どちらの薬物も副作用のために条件付きで承認されている。米国食品医薬品局（FDA）は、MDR-TBについてベダキリンを承認し、XDR-TBおよびTDR-TB感染症について、思いやりのあるケアオプションとしてのデラマニドを承認し、EMAはMDR-TBの両方の薬剤を承認した。これらは４０年後に承認された２つの新しい薬物療法である。後期の臨床開発における実行可能な選択肢の欠如は、この分野における創薬の状態を示すものであり、新しいプロジェクトを推進するための革新が必然的に必要とされている。

【0037】

これらの事実は、本開示によって対処される技術的問題を説明するために開示される。

【0038】

本開示は、６－アリールまたはヘテロアリールで置換された１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸化合物の使用であって、結核の治療および／または予防のために驚くべきことに使用され得るものに関する。いずれの先行技術文献も、結核の治療のための前記化合物の使用を開示していない。実際、置換された６－アリールまたはヘテロアリール１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸コアを有する化合物を開示する先行技術文献は、すべて異なる用途に関連し、これらの化合物が結核の治療に使用される可能性があることを教示しても示唆してもいない。

【0039】

一実施形態では、本開示に開示される化合物は、肺、肺外または播種性結核（TB）の場合のような、結核菌（MTB）によって引き起こされる疾患の治療に使用される。

【0040】

本開示の態様は、式I：

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N－オキシド、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体もしくはアトロプ異性体、多形体もしくはエステルに関し、
ここで、
R₁、R₂、X、Y、Z、Wは互いに独立して選択され、
R₁は、HまたはC₁－C₆のアルキルから選択され、
R₂は、HまたはC₁－C₆のアルキルから選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、H、ハロゲン、C₁－C₆アルコキシまたはC₁－C₆ハロアルキルから選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、C₁－C₆ハロアルコキシ、OH、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、ハロゲンまたはC₁－C₆アルキルから選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、ハロゲン、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、C₁－C₆ハロアルコキシ、OH、NO₂またはC₁－C₆アルキルから選択され、
Wは、N、またはCR₆から選択され、R₆は、H、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、ハロゲン、またはC₁－C₆ハロアルコキシから選択され、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ハロゲンはFまたはClであり、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合する基は、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフェニルから選択され、C₂上のキノリン部分に結合しているピペリジン環は、そのC₃またはC₄がカルボン酸塩（カルボキシレート）基で置換されている。

【0041】

本開示の文脈において、キノリンの番号付けは、IUPAC規則（式V）に従って行われる：

【化2】

【0042】

一実施形態では、化合物は、式I：

【化3】

の化合物により表され、
式中、
R１は、H、CH₂ CH₃、またはCH₃から選択され、
R２は、HまたはCH₃から選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、H、Cl、F、CF₃またはOCH₃から選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、F、Cl、CH₃、OH、CF₃、OCF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、OH、F、OCF₃、OCH₃、NO₂、CF₃またはCH₃から選択され、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、H、F、Cl、CF₃、OCH₃またはOCF₃から選択され、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合する基は、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフェニルから選択される。

【0043】

一実施形態では、化合物は、式II：

【化4】

で表される化合物であり、
ここで、
R₁は、HまたはCH₂ CH₃から選択され、
R₃は、H、Cl、F、CF₃またはOCH₃から選択され、
R₄は、H、OH、Cl、F、OCF₃、CH₃、CF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
R₅は、H、OH、F、OCF₃、CF₃、CH₃、OCH₃またはNO₂から選択され、
R₆は、H、Cl、F、CF₃またはOCF₃またはOCH₃から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、インドリルまたはフェニルから選択される置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環である。

【0044】

一実施形態では、式IIの化合物に対して、R_3は、H、Cl、FまたはCF₃である。

【0045】

一実施形態では、式IIの化合物について、R₄は、H、Cl、F、OCF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃である。

【0046】

一実施形態では、式IIの化合物について、R₅は、H、Cl、F、OH、OCF₃またはCF₃である。

【0047】

一実施形態では、式IIの化合物について、R₆は、H、Cl、CF₃またはOCH₃である。

【0048】

一実施形態では、化合物は、式III：

【化5】

で表される化合物であり、
ここで、
R１は、H、CH₂ CH₃、またはCH₃から選択され、
R２は、HおよびCH₃から選択され、
Xは、N、またはCR₃から選択され、R₃は、Hであり、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、CH₃、F、CF₃またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、HまたはCH_3;から選択され、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、HまたはFから選択され、
mは、０または１から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルまたはピリミジン－５－イルから選択される。

【0049】

一実施形態では、式IIIの化合物について、XおよびZがともにNであり、R₅はOCH₃である。

【0050】

一実施形態では、式IIIの化合物について、Y、ZまたはWはNである。

【0051】

一実施形態では、式IIIの化合物について、YはNである。

【0052】

一実施形態では、式IIIの化合物について、ZがNの場合、R₄はOCH₃である。

【0053】

一実施形態では、式IIIの化合物にについて、ZがNの場合、R₄はCH₃である。

【0054】

一実施形態では、式IIIの化合物について、WはNである。

【0055】

一実施形態では、化合物は、式IV：

【化6】

の化合物によって表され、
ここで、
Xは、OまたはSであり、
R１は、HまたはCH₂ CH₃から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、フラン－２－イルまたはベンゾチオフェニルから選択される。

【0056】

一実施形態では、式II、IIIおよびIVの化合物について、R₁は、HまたはCH₂ CH₃である。

【0057】

一実施形態によると、式I、II、IIIおよびIVの化合物の場合、塩は塩酸塩である。

【0058】

一実施形態では、化合物は、
エチル１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩（carboxylate）、
１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（arboxylic acid）、
エチル１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３，４－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ベンゾ［b］チオフェン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
メチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、または
１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
から選択される。

【0059】

一実施形態では、化合物は、
１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、または
エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
から選択される。

【0060】

本開示の別の態様は、本開示の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。好ましくは、治療的有効量の本開示に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤に関する。

【0061】

本開示の別の態様は、式XII：

【化7】

式XII
の化合物であって、
ここで、
R₁は、HまたはC₁－C₆アルキルから選択され、
R₂は、HまたはC₁－C₆アルキルから選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、H、C₁－C₆アルコキシまたはC₁－C₆ハロアルキルから選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、C₁－C₆ハロアルコキシ、OH、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルキル、ハロゲンまたはC₁－C₆アルキルから選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、ハロゲン、C₁－C₆アルコキシ、C₁－C₆ハロアルコキシ、OH、NO₂またはC₁－C₆アルキルから選択され、
Wは、N、またはCR₆から選択され、R₆は、H、C₁－C₆ハロアルキル、ハロゲンまたはC₁－C₆ハロアルコキシから選択され、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ここで、ハロゲンは、FまたはClであり、
ただし、nが０の場合、XはOまたはSであり、それぞれフリルまたはチオフェンを形成し、
YおよびZは、これらが結合しているチオフェンと共にベンゾチオフェンを形成することができ、またはYおよびZは、それらが結合しているベンゼン環と共にインドール環を形成することができる、
化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N－オキシド、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体もしくはアトロプ異性体、多形体もしくはエステルに関する。

【0062】

より良好な結果のための一実施形態では、化合物は、式XIIの化合物によって表され、
ここで、
R₁は、H、CH₂ CH₃、またはCH₃から選択され、
R₂は、HまたはCH₃から選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、HまたはOCH₃から選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、OH、OCF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、F、OCF₃、OCH₃、NO₂またはCH₃であり、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、H、ClまたはCF₃であり、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ただし、nが０の場合、XはOまたはSであり、それぞれフリルまたはチオフェンを形成し、
YおよびZは、これらが結合しているチオフェンと共にベンゾチオフェンを形成することができ、または、YおよびZは、それらが結合しているベンゼン環と共にインドール環を形成することができる。

【0063】

より良好な結果を得るための一実施形態では、化合物は、式XIII：

【化8】

式XIII
で表される化合物であって、
ここで、
R₁は、HまたはCH₂ CH₃から選択され、
R₃は、HまたはOCH₃から選択され、
R₄は、H、OH、Cl、F、OCF₃、CF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
R₅は、H、OH、Cl、F、OCF₃、CF₃、OCH₃またはNO₂から選択され、
R₆は、H、Cl、CF₃またはOCF₃から選択され、
R₄およびR₅は、これらが結合している炭素と共にインドール環を形成することができる。

【0064】

より良好な結果のための一実施形態では、化合物は、式XIV：

【化9】

式XIV
で表される化合物であって、
ここで、
R₁は、H、CH₂ CH₃、またはCH₃から選択され、
R₂は、HまたはCH₃から選択され、
Xは、N、またはCR₃から選択され、R₃は、HまたはOCH₃から選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、CH₃、F、OCF₃、CF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、HまたはCH₃から選択され、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、HまたはFから選択され、
mは、０または１から選択される。

【0065】

より良好な結果を得るための一実施形態では、化合物は、式XV：

【化10】

式XV
で表される化合物であって、
ここで、
Xは、OまたはSであり、
R₁は、HまたはCH₂ CH₃から選択され、
R₄およびR₅は、これらが結合している炭素と共にベンゼン環を形成することができる。

【0066】

より良好な結果を得るための一実施形態では、一般式XVI：

【化11】

式XVI
の化合物であって、
ここで、
R１、R２、X、Y、Z、Wは、互いに独立に選択され、
R１は、HまたはC１－C６アルキルから選択され、
R２は、HまたはC１－C６アルキルから選択され、
Xは、N、O、SまたはCR３から選択され、R３は、H、C１－C６アルコキシまたはC１－C６ハロアルキルから選択され、
Yは、NまたはCR４から選択され、R４は、H、C１－C６ハロアルコキシ、OH、C１－C６アルコキシ、C１－C６ハロアルキル、ハロゲンまたはC１－C６アルキルから選択され、
Zは、NまたはCR５から選択され、R５は、H、ハロゲン、C１－C６アルコキシ、C１－C６ハロアルコキシ、OH、NO２またはC１－C６アルキルから選択され、
Wは、N、またはCR６から選択され、R６は、H、C１－C６ハロアルキル、ハロゲンまたはC１－C６ハロアルコキシから選択され、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ここで、ハロゲンは、FまたはClであり、
ただし、C６上のキノリン部分に結合した基は、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフェニルから選択される置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族または縮合ヘテロ芳香族環である、
化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N－オキシド、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体もしくはアトロプ異性体、多形体もしくはエステル。

【0067】

より良好な結果を得るための一実施形態では、化合物は、式XVIの化合物によって表され、ここで、
R₁は、H、CH₂ CH₃、またはCH₃から選択され、
R₂は、HまたはCH₃から選択され、
Xは、N、O、SまたはCR₃から選択され、R₃は、HまたはOCH₃から選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、OH、OCF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、H、F、OCF₃、OCH₃、NO₂またはCH₃ であり、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、H、ClまたはCF₃ であり、
mおよびnは、独立して、０または１から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合する基は、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフェニルから選択される置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族または縮合ヘテロ芳香族環である。

【0068】

より良好な結果のための一実施形態では、化合物は、式XVII：

【化12】

式XVII
で表される化合物であって、
ここで、
R₁は、HまたはCH₂ CH₃から選択され、
R₃は、HまたはOCH₃から選択され、
R₄は、H、OH、Cl、F、OCF₃、CF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
R₅は、H、OH、Cl、F、OCF₃、CF₃、OCH₃またはNO₂から選択され、
R₆は、H、Cl、CF₃またはOCF₃から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合する基は、インドリルまたはフェニルから選択される置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族または縮合ヘテロ芳香族環である。

【0069】

より良好な結果のための一実施形態では、化合物は、式XVIII：

【化13】

で表される化合物であって、
ここで、
R₁は、H、CH₂ CH₃、またはCH₃から選択され、
R₂は、HまたはCH₃から選択され、
Xは、N、またはCR₃から選択され、R₃は、HまたはOCH₃から選択され、
Yは、NまたはCR₄から選択され、R₄は、H、CH₃、F、OCF₃、CF₃、OCH（CH₃）₂またはOCH₃から選択され、
Zは、NまたはCR₅から選択され、R₅は、HまたはCH_3;から選択され、
Wは、NまたはCR₆から選択され、R₆は、HまたはFから選択され、
mは、０または１から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルまたはピリミジン－５－イルから選択される置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族または縮合ヘテロ芳香族環である。

【0070】

より良好な結果のための一実施形態では、化合物は、式XIX：

【化14】

で表される化合物であって、
ここで、
Xは、OまたはSであり、
R１は、HまたはCH₂ CH₃から選択され、
ただし、C₆上のキノリン部分に結合した基は、フラン－２－イルまたはベンゾチオフェニルから選択される置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族または縮合ヘテロ芳香族環である。

【0071】

一実施形態では、式XVIIの化合物について、YはNである。

【0072】

一実施形態では、式XVIIの化合物について、R₂、R₃、R₆は、Hであり、R₁は、HまたはCH₂ CH₃である。

【0073】

一実施形態では、式XVIIの化合物について、XはNであり、ZはCHである。

【0074】

一実施形態では、式XVIIの化合物について、R₄は、CH₃またはOCH₃である。

【0075】

一実施形態では、式XVIIIの化合物について、R₄は、OCH₃またはOCF₃である。

【0076】

一実施形態では、式XVIIIの化合物について、R₅は、OH、FまたはOCF₃であり、好ましくは、R₅はOCF₃である。

【0077】

一実施形態では、式XVIIIの化合物について、R₆は、ClまたはCF₃であり、好ましくは、R₆はCF₃である。

【0078】

一実施形態では、式XVIもしくは式XVIIもしくは式XVIIIもしくは式XIXの化合物について、塩は塩酸塩である。

【0079】

一実施形態では、化合物は、
エチル１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３，４－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ベンゾ［b］チオフェン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
メチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、または
１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩、
である。

【0080】

本開示の別の態様は、医学または獣医学における本開示の化合物の使用に関する。好ましくは、本化合物は結核の治療または予防に使用される。

【0081】

一実施形態では、開示された化合物は、少なくとも１種の抗HIV剤と組み合わせて使用される。好ましくは、抗HIV剤は以下のものから選択される：HIVプロテアーゼ阻害剤（PI）、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、HIVインテグラーゼ阻害剤。

【0082】

一実施形態では、化合物は、少なくとも別のTB薬物と組み合わせられる。好ましくは、結核治療薬は、以下のものから選択される：イソニアジド、リファマイシンおよび誘導体、ピラジナミド、エタンブトール、シクロセリン、エチオナミド、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、リファンピン（リファンピシン）、アミノグリコシド、カプレオマイシン、p－アミノサリチル酸、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（moxafloxacin）またはガチフロキサシンなどのフルオロキノロン、またはこれらの混合物、ならびに他の全ての第一選択薬および第二選択薬。

【0083】

一実施形態では、組合せ抗HIV剤または結核剤は、同時に、別々に、または連続的に投与される。

【0084】

本開示はまた、ここに開示されている化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0085】

一実施形態では、前記医薬組成物は、（i）治療有効量の記載された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ii）医薬的に許容される賦形剤を含み得る。

【0086】

一実施形態では、驚くべきことに、本開示の化合物は、結核菌の成長を阻害することが見出された。特に、化合物は、１５．６μM以下、特に７．８μM以下の濃度でin vitroで増殖阻害を有する。これらの化合物はまた、HepG２細胞株に対して非細胞毒性であり、ヒトミクロソームにおいて代謝的に安定であり、血漿中で安定であり、胃腸管平行人工膜下で比較的透過性であることが見出された。

【0087】

本開示において、「C₁－C₆アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を指す。「C₁－C₆アルキル」の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n－プロピル、tert－ブチル、sec－ブチル、n－ブチル、イソブチル、n－ペンチル、イソペンチル、n－ヘキシルが挙げられる。好ましくは、炭化水素は直鎖状である。

【0088】

本開示において、本明細書において使用される「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フルオロ（F）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）またはヨード（I）を指す。

【0089】

本開示において、本明細書で使用される「C₁－C₆ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子によって置換される、上記で定義されたC₁－C₆のアルキル基を指す。

【0090】

本開示において、本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であるC₆－C₁₂単環式または二環式炭化水素環を指す。「アリール」基の実施例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロネフタレニルおよびインダンが挙げられる。

【0091】

本開示において、本明細書で使用される「C₁－C₆アルコキシ」は、C₁－C₆アルキルが上で定義されたとおりである－O（C₁－C₆アルキル）基を指す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが含まれる。

【0092】

本開示において、本明細書で使用される「C₁－C₆ハロアルコキシ」は、上記で定義された－O（C₁－C₆アルキル）群を１つ以上のハロゲン原子で置換したものを指す。

【0093】

本開示において、「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、５～６員の単環式芳香族または縮合８～１０員の二環式芳香環をいい、これは部分的に飽和であってもよく、この単環式または二環式環は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する。単環式芳香環の例としては、フリル、フラザニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。このような二環式芳香環の例としては、アザインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、フロピリジル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル（purinyl）、ピロロピリジルが挙げられる。

【0094】

本開示において、二環式環の文脈における「二環式環」および「縮合」とは、２つの原子（例えば、ナフタレン）間の結合を横切って、原子の配列を横切って互いに連結されて、架橋（例えば、キヌクリジン、アダマンチル）を形成するか、または１つの原子で一緒になって、スピロ化合物（例えば、１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカン）を形成する２つの環を指す。

【0095】

本開示において、本明細書でＲ基に関して使用される「置換アリール」または「置換ヘテロアリール」は、特定のＲ基（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ）が、Ｒｘ、ハロゲン、OH、ORx、SH、SRx、OCORx、SCORx、COOH、NH₂、NO₂、CN、NHRx、NRxRy、CORx、CSRx、COORx、OPhRxRy、CONH₂、CONHRx、CONxNy、CONHOH、CONHNH₂、CONHORx、CH₂CH₂NRxRx、CH₂CH₂NRxRy、NHCONH₂、NRxCORy、NHCORx、CONHPhRx、CONRxRx、CONHNH₂、COHRx、NHCORx、NHSO₂Rxから選択される１つ以上の基で置換され得ることを意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アルキルＣ１－Ｃ６アリールおよびヘテロシクリル、またはＲｘおよびＲｙから独立して選択され、それらが結合しているヘテロ原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成することができる。

【0096】

本開示において、本明細書において使用される「非置換ヘテロアリール」は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、フラン－２－イルまたはインドリルを指す。

【0097】

本開示において、薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。

【0098】

本開示において、本開示の化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、有機塩基との塩、無機塩基との塩、有機酸との塩および塩基性または酸性アミノ酸との塩、ならびに第四級アンモニウム塩を含む。酸との塩は、特に、いくつかの例において使用され得る。そのような塩の例には、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。

【0099】

一実施形態では、本開示の化合物は、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化される。このような場合、溶媒和物（例えば水和物）が形成されることがある。溶媒和された形態の場合、追加の溶媒はイソプロパノール（Isop）またはエタノール（EtOH）のようなアルコールである。

【0100】

本開示において、本明細書中に開示される薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、インビボで分解されて、本開示に従う化合物を生じる。プロドラッグは、通常、標的レセプターで、分解される化合物よりも低い（必ずしもそうではない）力価である。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難または非効率的にする化学的または物理的特性を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は、溶解度が低く、粘膜上皮を通過して輸送されにくく、または望ましくない短い血漿半減期を有し得る。プロドラッグに関するさらなる議論は、Redasani, V.K. et al. ‘Prodrug Design’, Elsevier, UK, 2015に見ることができる。

【0101】

本開示において、薬理活性化合物のプロドラッグ形態は、式I、II、IIIおよびIVに従う化合物、薬学的に許容される酸または塩基付加塩、立体化学的異性形態、その互変異性形態およびそれらのN－オキシド形態であって、エステル化またはアミノ化された酸基を有し、または、カルバメートまたはアミドを形成するアミノ基である。エステル化された酸基に含まれるのは、「薬学的に許容されるエステル」である。

【0102】

本開示において、式－CONR_d R_eの基を含み、ここで、R_dは、H、C₁－C₆アルキルであり、R_eは、OH、H、C₁－C₆アルキルである。

【0103】

本開示において、カルバメートは、式－NR_f COORgの基を含み、ここで、R_fは、HまたはC₁－C₆のアルキルであり、R_gは、－OCO（C₁－C₆のアルキル）で置換されたC₁－C₆のアルキルまたはC₁－C₆のアルキルである。

【0104】

本開示において、アミンは、式－NR_f R_hの基を含み、ここで、R_fは、先に記述されたとおりであり、R_hは、HまたはC₁－C₆のアルキルである。

【0105】

本開示において、化合物の「薬学的に許容されるエステル」は、１つ以上のカルボキシル基（例えば、－COOH）が－COOA基を生じるようにアルコール性置換基A－OHとの反応によって修飾される化合物であり、ここで、AはC₁－C₆アルキルである。

【0106】

本開示において、式I、II、IIIおよびIVによる化合物のN－オキシド形態は、１個または数個の窒素原子がいわゆるN－オキシドに酸化される化合物、特にアミンラジカルの窒素が酸化されるN－オキシドを含むことを意味する。

【0107】

当業者は、本開示の化合物が化学的に安定なものを含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離されても生存するのに十分にロバストなものを含む。

【0108】

塩およびエステルの調製のための一般的な方法は、当業者に周知である。塩およびエステルの薬学的に許容されるかどうかは、製剤処理の詳細、および特定のインビボ基準を含む種々の因子に依存し、当業者は、本開示を考慮に入れてそのような詳細を評価することができるであろう。

【0109】

幾何異性体などのキラル中心または別の形態の異性中心が本開示の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むすべての形態の異性体が本明細書中に包含されることが意図される。キラル中心を含有する本開示の化合物は、全ての比率の異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）、エナンチオマー的に濃縮された混合物、または純粋な形態で使用される。個々の異性体または鏡像異性体は、生成物または中間体の光学分解能（例えば、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLC）または超臨界流体クロマトグラフィー（SFC））のような、当技術分野で公知の方法によって得られる。本開示の化合物は、代替の互変異性体形態（例えば、ケト／エノール、イミン／エナミン）として存在し得るが、本開示は、単離された個々の互変異性体、およびすべての割合での互変異性体の混合物に関する。

【0110】

本開示の他の態様は、本開示による化合物、または結核の治療および／または予防に使用するための前記化合物を含む医薬組成物の提供である。

【0111】

一実施形態では、式I、II、IIIおよびIVの化合物は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、フルオロキノロン、アミノグリコシド、および他の全ての第一および第二選択薬製品のような他の結核薬製品と組み合わせて使用される。

【0112】

一実施形態では、本開示は、少なくとも１つの結核薬と組み合わせて開示される化合物の１つの使用、または、結核の治療または予防に使用するために少なくとも１つの結核薬と組み合わせてその化合物を含む医薬組成物を記載する。

【0113】

一実施形態では、結核治療薬は、以下のものから選択される：イソニアジド、リファマイシンおよび誘導体、ピラジナミド、エタンブトール、シクロセリン、エチオナミド、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、リファンピン（リファンピシン）、カプレオマイシン、p－アミノサリチル酸、アミノグリコシド、レボフロキサシン、モキシフロキサシンまたはガチフロキサシンなどのフルオロキノロン、ならびに他の全ての第一選択薬および第二選択薬。

【0114】

一実施形態では、式I、II、IIIおよびIVの化合物は、他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせるか否かにかかわらず、経口、経鼻、直腸、気管支（吸入）、局所（点眼剤、頬側、舌下）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内）によって、または埋め込みリザーバーを介して投与され、当技術分野または薬学分野において公知の任意の方法によって調製される。

【0115】

一実施形態では、組成物は、上記定義された活性成分を担体と会合させることによって調製される。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

【0116】

一実施形態では、本開示は、抗マイコバクテリア発明の調製における、特に結核の治療または予防のための薬としての、上記で定義された式I、II、IIIおよびIVの化合物の使用を記載する。

【0117】

一実施形態では、式I、II、IIIおよびIVの化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、式VIの化合物から調製される。特に、式I、II、IIIおよびIVによる化合物は、パラジウム触媒、適切な塩基および適当な溶媒の存在下でSuzukiカップリング反応を使用することによって、式VIの化合物をスキーム１に従って式VIIの化合物と反応させることによって調製することができる。

【化15】

【0118】

一実施形態では、式VIIの化合物は、R₇がHであるボロン酸である、または、式VIIの化合物は、R₇がC₁－C₆アルキルであるボロン酸エステルである、もしくは、２つのR₇上の炭素が一緒になって－O（C（R₈）₂）_pO－として飽和環を形成し、ここで、pは２または３であり、R₈はHまたはC₁－C₆アルキルであり、それによって、例えばピナコラトボロン酸エステルが形成される。

【0119】

一実施形態では、パラジウム触媒は、パラジウムジアセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ－o－トリルホスフィン）パラジウム（II）、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（II）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン－パラジウム（II）クロリド、（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）パラジウム（II）クロリドまたは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）から選択されるパラジウム遷移金属触媒であり、より好ましくはパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。

【0120】

一実施形態では、本明細書に記載のパラジウム触媒は、金属塩および配位子からその場（in situ）で製造することができる。これには、不活性雰囲気下での反応、Pd（II）種およびホスフィンリガンド、例えば酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンが含まれる。本明細書に記載の方法で使用追加のさらなるリガンド（配位子）には、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（dppe）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（dppb）、または１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（dppp）から選択されるリガンドが含まれる。これらのin situ触媒は、金属塩およびリガンドの初期反応、続いて反応混合物への添加、または金属塩およびリガンドの反応混合物への直接的な別々の添加によって調製することができる。

【0121】

一実施形態によると、適切な塩基は無機塩基である。好適な無機塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される。より好ましくは、塩基は炭酸セシウムである。

【0122】

一実施形態では、好適な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、１，２－ジメトキシエタン（DME）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N－メチルピロリドン（NMP）、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール（MeOH）、エタノール、１－ブタノール（１－BuOH）、イソップ、ジクロロメタン（DCM）または水、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、溶媒は、ジオキサン単独、または水との混合物である。より好ましくは、溶媒は、ジオキサンと水との混合物である。

【0123】

一実施形態では、温度は好ましくは５０℃から１００℃であり、例えば、温度は８０℃である。

【0124】

一実施形態では、触媒負荷は２～１５モル％であり、より好ましくは５モル％である。

【0125】

一実施形態では、式VIの化合物は、スキーム２に従って、式VIIIの化合物を式IXの化合物と反応させることによって調製される：

【化16】

ここで、L₁は式IXの化合物との反応による脱離基であり、
好ましくはL₁は離脱基であり、好ましくはL₁はBr、ClまたはFから選択されるハロゲンであり、より好ましくはL₁はClまたはBrであり、
R₁、R₂、およびmは、式Iの複合体に対して定義されたものである。

【0126】

一実施形態では、式VIIIの化合物および式IXの化合物を、溶媒（ニート）の非存在下で、高温で一緒に反応させる。反応は、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、またはトルエンのような非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。

【0127】

一実施形態では、式Iの化合物は、好ましくは、１－BuOHなどの溶媒およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）などのアルカリ剤の存在下で、式VIIIの化合物および式IXの化合物を反応させて、式VIの化合物を得ることによって調製される。

【0128】

一実施形態では、温度は好ましくは８０℃から１６０℃であり、例えば、温度は１３０℃である。

【0129】

式VIIIの化合物は公知であり、市販されているか、または当業者に公知の方法により製造される。

【0130】

一実施形態では、例えば、L₁がClである式VIIIの化合物は、式Xの化合物から、ジメチルホルムアミド（DMF）またはアセトニトリル（MeCN）のような極性非プロトン性溶媒中で加熱しながら、トリクロロホスフェート、五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させることにより、調製される。

【化17】

【0131】

一実施形態では、式Xの化合物は公知であり、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される。例えば、式Xの化合物は、式XIの化合物から、酸性条件下で過酸化二水素と反応させて、またはハロゲン化溶媒中で周囲温度にて３－クロロ－過安息香酸と反応させて、それぞれのN－オキシドを得；次いで、加熱条件下で無水酢酸と反応させて、式Xの化合物を得ることにより、調製される。

【化18】

【発明を実施するための形態】

【0132】

本開示は、結核の治療および／または予防のための、６－アリールまたはヘテロアリールで置換された１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸化合物の使用に関する。

【0133】

一実施形態では、式Iの化合物が調製される。

【0134】

実施例１
化合物は、一般に、一連の工程によって製造することができる。本開示の化合物の合成に使用されるプロセスは、一般的なスキームによって示される。本開示から化合物を調製するために使用される原材料および試薬は、市販の供給者から入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製することができる。一般的なスキームは、本発明の化合物を合成する方法の単なる例示に過ぎず、これらのスキームに対する改変は、本開示を参照した当業者によって示唆される。

【0135】

一実施形態では、プロセスが室温を指す場合、温度は、好ましくは２０℃～２５℃、より好ましくは２０℃である。

【0136】

一実施形態では、化合物は、融点、高速液体クロマトグラフィー質量分析（HPLC－MS）および核磁気共鳴（NMR）によって特徴付けられる。HPLC－MSは、エレクトロスプレー（ES）イオン化モードで動作するWaters 2996 DAD検出器（ダイオードアレイ検出器：Diode Array Detector)およびQDA Waters質量分析計によって実施された検出を用いて、装置HPLC Waters Alliance 2690上で実施された。

【0137】

一実施形態では、MSデータ取得は、適切なソフトウェアを用いて実施された。化合物は、［M＋H］⁺または［M＋２H］⁺（プロトン化分子）および／または［M－H］^-（脱プロトン化分子）に対応するそれらの報告された分子イオンにより記載されている。複数の等方性パターン（Br、Cl．．．）をもつ分子の場合、報告された値は最も低い同位体質量に対して得られた値である。すべての結果は、使用した方法と一般的に関連する実験的不確実性とともに得られた。

【0138】

一実施形態では、使用したHPLCカラムは、５μm（２５０×４．６mm）のSunfire C１８であった。移動相は、アセトニトリル（A）および０．１％ギ酸（B）（７５% A／２５% B）を含む水であった。ランタイムは１０分、流速は１mL／分、温度は３５℃であった。

【0139】

一実施形態では、融点は、Buchi MP-M５６０上で、２０℃／分の読み取り値で記録された。

【0140】

一実施形態では、¹H－NMRスペクトルは、内部標準として使用される溶剤と共に４００または５００MHzで動作するBruker装置上で記録された。ピーク多重度の略号は、s（singlet／シングレット／一重）、d（doublet／ダブレット／二重）、t（triplet／トリプレット／三重）、m（mulriplet／マルチプレット）、br（ブロード）、dd（ダブレットのダブレット）、ddd（ダブレットのダブレットのダブレット）、dtd（ダブレットのトリプレットのダブレット）、ddt（トリプレットのダブレットのダブレット）、dt（トリプレットのダブレット）、td（ダブレットのトリプレット）、q（quartet／カルテット／四重）、tt（トリプレットのトリプレット）、およびhept（Heptet／セプテット／七重）である。結合（カップリング）定数はヘルツ（Hz）で報告される。¹³C‐NMRスペクトルを１０１または１２６MHzで記録した。

【0141】

一実施形態では、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Merck）、粒径（粒子サイズ）０．０６３～０．２mmを固定相としてフラッシュクロマトグラフィーにより行った。

【0142】

一実施形態では、再結晶による化合物の精製は、粗化合物を選択される高温溶媒、一般的にプロトン性溶媒に最小容量で溶解し、次いで容器を覆い、室温まで冷却し、次いで結晶生成が観察されるまで徐々に０oCまで冷却することによって達成された。

【0143】

一実施形態では、カラムクロマトグラフィー上での純粋な化合物の単離は、純粋な化合物を含有するカラム画分を収集し、ロータリー蒸発装置（rotavap）中の溶媒を蒸発させ、残渣を４０℃で高真空下で乾燥することによって達成された。

【0144】

一実施形態では、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）を合成する方法は、以下の通りである：

【化19】

【0145】

DIPEA（５ml）を１‐BuOH（１２ml）中の２－クロロ－６－ブロモキノリン（５９０mg、２．４mmol）およびイソニペコチン酸エチル（５７０mg、３．６mmol）の懸濁液に添加し、混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM－DCM／MeOH ２％）で精製し、標題中間体１を黄色固体（８５０mg、９６％）として得た。

【0146】

一実施形態では、化合物１（エチル１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化20】

【0147】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４mg、０．１ミmmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６５０mg、１．７９mmol）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４０５mg、１．９７mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロール（Petrol）エーテル／酢酸エチル（EtOAc）６：１）によって精製して、標題化合物１を無色固体（４１７mg、５２％）として得た。

【0148】

HPLC-MS [M+H]⁺ 445.17; MP: 188-194 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (bs, 3H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 13.9, 11.5, 2.8 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.09- 2.01 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.71, 157.43, 148.35, 147.57, 139.76, 137.58, 133.52, 128.67, 128.26, 127.15, 125.18, 122.98, 121.82, 121.28, 110.29, 60.51, 44.80, 41.49, 27.94, 14.2.

【0149】

一実施形態では、化合物２（１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化21】

【0150】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物１（エチル１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（３４０mg、０．７６６ミリモル）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物２を無色の固体（１６４mg、５１％）として得た。

【0151】

HPLC-MS [M+H]⁺ 417.18; MP: 245-250 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 13.6, 3.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.8 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 176.45, 157.55, 147.95, 147.57, 139.74, 138.14, 132.33, 128.71, 128.59, 127.02, 125.70, 123.13, 121.93, 111.17, 44.61, 30.88, 28.22.

【0152】

一実施形態では、化合物３（エチル１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化22】

【0153】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５mg、０．０８ミリモル）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６５ミリモル）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２５１mg、１．８２ミリモル）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物３をオフホワイト色の固体（１６５mg、２７％）として得た。

【0154】

HPLC-MS [M+H]⁺ 377.27; MP: 187-189 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.46 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 13.8, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.87, 166.00, 157.30, 155.12, 137.66, 134.79, 133.51, 128.85, 128.24, 126.76, 124.34, 123.12, 115.74, 110.27, 60.56, 44.99, 41.50, 27.94, 14.23.

【0155】

一実施形態では、化合物９（１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化23】

【0156】

水酸化カリウム（３ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（３ml）中の化合物３（エチル１－（６－（４－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１１３．５mg、０．３ミリモル）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物９を黄色固体（６１mg、５７％）として得た。

【0157】

HPLC-MS [M+H]⁺349.21; MP: 270-278 °C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.55 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.57 (ddd, J = 11.3, 4.2, 1.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 176.39, 172.52, 157.25, 146.77, 137.96, 134.15, 131.15, 128.41, 128.00, 126.81, 124.10, 123.27, 116.22, 110.97, 44.64, 41.03, 28.08, 21.55, 14.54.

【0158】

一実施形態では、化合物４（エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化24】

【0159】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５mg、０．０８ミリモル（mmol））を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６５mmol）、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（２８０mg、１．８２mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、化合物４を無色固体（２９６mg、４７％）として得た。

【0160】

HPLC-MS [M+H]⁺ 393.25; MP: 154-155 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (bs, 2H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.9, 4.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.14 (ddd, J = 13.8, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.69, 164.83, 157.48, 157.17, 147.76, 137.45, 128.22, 128.00, 127.81, 127.66, 124.70, 123.10, 110.50, 60.54, 55.04, 44.73, 41.46, 27.93, 14.24.

【0161】

一実施形態では、化合物６（１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化25】

【0162】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（４ml）中の化合物４（エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２００mg、０．５１mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物６を淡黄色固体（７６．５mg、４２％）として得た。

【0163】

HPLC-MS [M+H]⁺ 365.24; MP: 238-242 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.10 (bs, 1H), 9.01 (bs, 2H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.33 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.59 (ddt, J = 11.1, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 176.12, 172.22, 164.89, 157.44, 138.11, 128.14, 127.81, 125.21, 123.22, 111.33, 55.11, 44.65, 28.11, 21.42.

【0164】

一実施形態では、化合物５（エチル１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化26】

【0165】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６５mmol）、（４－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（２８１mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、化合物５を無色固体（３３０mg、４８％）として得た。

【0166】

HPLC-MS [M+H]⁺ 419.31; MP: 175-178 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.03- 6.95 (m, 3H), 4.65- 4.55 (m, 1H), 4.47 (dt, J = 14.1, 4.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.9, 11.6, 2.8 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.79, 157.27, 157.23, 147.04, 137.53, 134.78, 133.30, 128.78, 128.02, 126.91, 124.30, 123.13, 116.20, 110.15, 69.99, 60.50, 44.92, 41.54, 29.71, 27.95, 22.11, 14.24.

【0167】

一実施形態では、化合物７（１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化27】

【0168】

水酸化カリウム（４ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（４ml）中の化合物５（エチル１－（６－（４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２００mg、０．４８mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物７をオフホワイトの固体（１２７mg、６８％）として得た。

【0169】

HPLC-MS [M+H]⁺ 391.28; MP: 269-273 °C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d₆) δ 8.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.43 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.56 (ddt, J = 11.1, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6 Hz, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 176.37, 157.29, 146.93, 138.00, 133.74, 132.48, 128.43, 128.03, 126.87, 124.41, 123.27, 116.48, 111.01, 69.65, 44.62, 41.03, 28.09, 22.33.

【0170】

一実施形態では、化合物８（エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化28】

【0171】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６５mmol）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（２５６mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、化合物８を無色固体（３２０mg、５１％）として得た。

【0172】

HPLC-MS [M+H]⁺ 379.23; MP: 121-123 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.71, 164.25, 162.30, 157.46, 137.64, 128.64, 127.13, 122.60, 113.89, 113.72, 113.56, 110.28, 60.52, 44.81, 41.50, 27.95, 14.25.

【0173】

一実施形態では、化合物１１（１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化29】

【0174】

水酸化カリウム（４ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（４ml）中の化合物８（エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２７５．７mg、０．７３mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂ SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物１１をオフホワイトの固体（６２mg、２４％）として得た。

【0175】

HPLC-MS [M+H]⁺ 351.15; MP: 275-280 °C; ¹H ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (bs, 1H), 8.40-7.91 (m, 4H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.93, 164.20, 162.27, 142.01, 131.45, 131.39, 126.12, 123.05, 122.23, 114.59, 114.53, 113.76, 113.59, 46.08, 40.20, 28.04.

【0176】

一実施形態では、化合物１２（エチル１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化30】

【0177】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５２８mg、１．４６mmol）、（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（３１８mg、１．６mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物１２をオフホワイトの固体（４１７．３mg、５２％）として得た。

【0178】

HPLC-MS [M+H]⁺ 437.24; MP: 148-150 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 4.59 (hept, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 13.8, 11.6, 2.8 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 169.99, 152.59, 150.42, 147.98, 142.56, 132.80, 129.94, 128.78, 123.73, 122.28, 119.80, 118.27, 117.67, 113.31, 110.23, 105.49, 67.83, 55.76, 40.10, 36.75, 23.19, 17.38, 9.49.

【0179】

一実施形態では、化合物１０（１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化31】

【0180】

水酸化カリウム（４ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（４ml）中の化合物１２（エチル１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２５６mg、０．５９mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物１０を無色の固体（１８４mg、７６％）として得た。

【0181】

HPLC-MS [M+H]⁺ 409.28; MP: 262-266 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (bs, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.67 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J = 13.7, 11.5, 2.7 Hz, 2H), 2.57 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 2H), 1.57 (dtd, J = 13.1, 11.2, 3.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 176.31, 157.38, 154.60, 152.18, 147.21, 138.05, 133.61, 132.40, 128.32, 126.88, 124.89, 123.16, 122.82, 117.89, 114.62, 114.43, 111.09, 71.82, 44.57, 40.97, 28.08, 22.30.

【0182】

一実施形態では、化合物１４（エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化32】

【0183】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６５mmol）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２８０mg、１．８１mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物１４をオフホワイト色の固体（１１６mg、１８％）として得た。

【0184】

HPLC-MS [M+H]⁺ 392.30; MP: 141-144 °C ; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.87-1.77 (dtd, J= 13.3, 11.2, 4.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.71, 163.36, 157.34, 147.33, 144.85, 137.48, 137.38, 131.67, 129.93, 128.40, 127.24, 124.53, 123.09, 110.77, 110.29, 60.51, 53.55, 44.84, 41.49, 27.94, 14.24.

【0185】

一実施形態では、化合物１３（１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化33】

【0186】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物１４（エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（３４０mg、０．７６６mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物１３を無色の固形物（７９mg、２３％）として得た。

【0187】

HPLC-MS [M+2H]⁺ 365.21; MP: 221-225 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (bs, 1H), 9.00 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.7 Hz, 2H), 2.56 (ddt, J = 11.0, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 176.31, 167.90, 164.73, 157.52, 157.45, 147.58, 146.54, 137.98, 128.04, 127.73, 127.50, 125.16, 123.19, 111.25, 55.15, 44.49, 40.96, 28.11.

【0188】

一実施形態では、化合物１５（エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化34】

【0189】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６５mmol）、ピリジン－４－イルボロン酸（２３０mg、１．８１mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１－１：２）により精製した。生成物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をAcOEtに溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸の２N溶液（３当量）を０℃で滴下した。析出物を濾過し、高真空中で乾燥して、標題化合物１５を無色固体（１８１mg、２８％）として得た。

【0190】

HPLC-MS [M+H]⁺ 362.24; MP: 249-263 °C ; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-8.99 (m, 2H), 8.77-8.68 (m, 2H), 8.54-8.48 (m, 2H), 8.48-8.37 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72-4.54 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J= 14.1, 11.3, 2.8 Hz, 2H), 2.85 (tt, J= 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 173.93, 154.53, 152.20, 142.63, 142.41, 139.93, 131.36, 130.50, 128.98, 124.13, 121.55, 120.05, 114.38, 60.64, 47.48, 39.55, 28.06, 14.55.

【0191】

一実施形態では、化合物１８（１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化35】

【0192】

MeOH／水（４：２）溶液（３ml）中の化合物１５（エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩）（１９０mg、０．５mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１４０mg、２．５mmol）を添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、得られた水性混合物を塩酸（３７％）でpH１に酸性化した。水溶液をDCM/Isop（７：３）の混合物で抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物１８を黄色固体（１４０mg、７５％）として得た。

【0193】

HPLC-MS [M+H]⁺334.15; MP: 293-297 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.96 (m, 2H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51-8.34 (m, 4H), 7.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 3.54 (ddd, J= 13.8, 11.0, 2.7 Hz, 2H), 2.75 (tt, J= 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.64, 153.97, 153.40, 152.85, 143.08, 142.22, 131.01, 130.37, 128.82, 123.83, 121.70, 114.01, 47.14, 39.66, 28.13.

【0194】

一実施形態では、化合物１６（エチル１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化36】

【0195】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、フラン－２－イルボロン酸（２０４mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物１６を黄色固体（１２３mg、２１％）として得た。

【0196】

HPLC-MS [M+H]⁺ 351.17; MP: 202-204 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz,1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 4.69-4.50 (bs, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.73 (tt, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.42, 152.08, 150.99, 143.12, 142.91, 129.09, 128.44, 121.41, 121.10, 120.58, 112.07, 111.15, 106.59, 60.99, 47.99, 39.66, 27.87, 14.17.

【0197】

一実施形態では、化合物１７（１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化37】

【0198】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物１６（エチル１－（６－（フラン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（４５０mg、１．２９mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物１７を黄色固体（３２４mg、７８％）として得た。

【0199】

HPLC-MS [M+H]⁺ 323.14; MP: 210-214 °C ; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (bs, 1H), 8.44-8.26 (m, 1H), 8.21-8.11 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.76 -1.64 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.12, 157.90, 153.57, 143.10, 139.40, 138.61, 129.69, 126.36, 122.81, 121.97, 112.56, 111.55, 105.70, 44.86, 40.76, 28.05.

【0200】

一実施形態では、化合物１９（エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化38】

【0201】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（２－クロロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（４３１mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物１９を無色固体（６０４mg、８６％）として得た。

【0202】

HPLC-MS [M+H]⁺ 425.18; MP: 132-135 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 13.9, 11.6, 2.9 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.74, 159.21, 157.48, 147.15, 137.52, 133.16, 133.11, 132.83, 132.04, 131.39, 127.71, 126.03, 122.51, 115.10, 113.09, 110.05, 60.49, 55.60, 44.91, 41.54, 27.92, 14.24.

【0203】

一実施形態では、化合物２３（１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化39】

【0204】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物１９（エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２７８mg、０．６５mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させて、オフホワイトの固体として化合物２３を得た（２０４mg、７９％）。

【0205】

HPLC-MS [M+H]⁺ 397.17; MP: 190-195 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 1H), 4.47 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.16 (ddd, J = 13.8, 11.3, 2.9 Hz, 2H), 2.65 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ180.47, 177.05, 159.23, 157.38, 146.91, 133.27, 132.77, 132.03, 131.51, 127.73, 125.86, 122.53, 115.11, 113.10, 110.11, 55.60, 44.90, 41.15, 27.66.

【0206】

一実施形態では、化合物２０（エチル１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化40】

【0207】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（２８０mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、無色の固体（２６９mg、４１％）として表題化合物２０を得た。

【0208】

HPLC-MS [M+H]⁺391.19; MP: 176-179 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 4.47 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.59 (tt, J= 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.76, 158.90, 157.26, 147.06, 137.51, 134.69, 133.54, 128.77, 128.02, 126.93, 124.35, 123.11, 114.24, 110.14, 60.49, 55.37, 44.90, 41.53, 27.95, 14.24.

【0209】

一実施形態では、化合物２１（１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化41】

【0210】

水酸化カリウム（３ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（３ml）中の化合物２０（エチル１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１６７mg、０．４３mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、淡黄色固体（１０６mg、６８％）として化合物２１を得た。

【0211】

HPLC-MS [M+H]⁺ 363.18; MP: not aplicable (oil); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.57 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.20, 159.18, 156.20, 145.60, 138.42, 134.05, 132.71, 128.69, 128.03, 124.53, 123.16, 114.92, 111.17, 55.67, 44.81, 40.89, 28.07.

【0212】

一実施形態では、化合物３０（エチル１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化42】

【0213】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（３－メトキシフェニル）ボロン酸（２８０mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物３０をオフホワイトの固体（３１３mg、４８％）として得た。

【0214】

HPLC-MS [M+H]⁺ 391.22; MP: 104-107 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88-7.66 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.05 (dd, J= 13.5, 3.7 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.74, 160.00, 157.37, 147.51, 142.48, 137.64, 134.84, 129.76, 128.96, 126.95, 125.13, 122.99, 119.57, 112.71, 112.38, 110.16, 60.50, 55.34, 51.78, 44.86, 41.52, 27.93.

【0215】

一実施形態では、化合物２２（１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化43】

【0216】

水酸化カリウム（３ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（３ml）中の化合物３０（エチル１－（６－（３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１６３mg、０．４２mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂ SO₄で乾燥し、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、オフホワイトの固体として化合物２２を得た（１３４mg、８８％）。

【0217】

HPLC-MS [M+H]⁺ 363.18; MP: 200-205 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.17, 160.34, 157.20, 145.40, 141.76, 138.60, 134.19, 130.43, 129.03, 125.50, 123.00, 119.34, 113.23, 112.49, 111.25, 55.65, 44.87, 40.84, 28.09.

【0218】

一実施形態では、化合物２４（エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化44】

【0219】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４０２mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物２４をオフホワイト色の固体（２４５mg、３０％）として得た。

【0220】

HPLC-MS [M+H]⁺ 459.19; MP: 134-137 °C; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 14.0, 11.0, 3.1 Hz, 2H), 2.90 (tt, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CD₃OD) δ 173.84, 159.52, 151.72, 143.17, 137.33, 136.02, 134.05, 133.39, 131.04, 128.58, 125.29, 122.57, 120.64, 116.77, 116.58, 112.31, 111.78, 60.58, 54.86, 46.29, 39.39, 27.34, 13.09.

【0221】

一実施形態では、化合物２８（１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化45】

【0222】

水酸化カリウム（３ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（３ml）中の化合物２４（エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩）（１６３mg、０．３５mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、続いて濾過し、高真空中で蒸発させて、淡黄色固体（７２mg、４８％）として化合物２８を得た。

【0223】

HPLC-MS [M+H]⁺ 431.16; MP: 215-217 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (bs, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.45 (dt, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.15, 158.93, 134.33, 132.77, 128.61, 128.38, 128.05, 127.65, 125.47, 123.29, 121.94, 117.92, 112.09, 112.04, 56.16, 45.30, 40.65, 28.04.

【0224】

一実施形態では、化合物２５（エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化46】

【0225】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３mg、０．０９mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６５０mg、１．７９mmol）、（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３７５mg、１．９７mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、無色固体（４０２mg、２５％）として化合物２５を得た。

【0226】

HPLC-MS [M+H]⁺ 445.18; MP: 128-129 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 13.8, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 2.60 (tt, J= 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 1.82 (dtd,J= 13.3, 11.2, 4.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.70, 157.40, 148.36, 139.75, 137.60, 133.53, 128.69, 128.26, 127.13, 125.18, 122.97, 121.82, 121.28, 119.26, 110.30, 60.52, 44.82, 41.48, 27.94, 14.24.

【0227】

一実施形態では、化合物２９（１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化47】

【0228】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物２５（エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２０８mg、０．４７mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水溶液を０oCで３７％塩酸溶液で酸性化した。生成物を沈殿させ、化合物２９を無色固体（１８７mg、１００％）として単離した。

【0229】

HPLC-MS [M+H]⁺ 417.16; MP: 261-264 °C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.74 (tt, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.64, 149.54, 142.75, 141.40, 134.96, 131.55, 131.14, 126.57, 126.27, 121.64, 120.61, 119.71, 119.58, 113.53, 46.88, 40.11, 27.98.

【0230】

一実施形態では、化合物２６（エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化48】

【0231】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２５２mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物２６をオフホワイト色の固体（４８６mg、７８％）として得た。

【0232】

HPLC-MS [M+H]⁺ 377.25; MP: 153-155 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz. 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 4.08 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.67 (ddt, J = 11.1, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.57, 158.89, 158.31, 141.74, 134.20, 130.38, 128.71, 125.22, 123.13, 117.74, 114.52, 113.75, 111.11, 106.63, 102.92, 60.39, 44.54, 40.93, 27.97, 14.56.

【0233】

一実施形態では、化合物２７（１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化49】

【0234】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物２６（エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２８１mg、０．７５mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、水性混合物を酢酸で酸性化して懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物２７を淡黄色固体（２５０mg、９６％）として単離した。

【0235】

HPLC-MS [M+H]⁺349.14; MP: 316-319 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.73 (tt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.64, 158.51, 152.30, 140.39, 137.20, 131.21, 130.55, 125.95, 121.65, 117.87, 115.38, 114.01, 113.27, 47.11, 39.04, 28.05.

【0236】

一実施形態では、化合物３１（エチル１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化50】

【0237】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５mg、０．０５mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２８０mg、１．５mmol）および炭酸セシウム（２．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１３ml）と水（２．１ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ８：１－２：１）で精製して、化合物３１をオフホワイトの固体（３８０mg、７０％）として得た。

【0238】

HPLC-MS [M+H]⁺429.22; MP: 175-177 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 5H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 13.3, 11.2, 4.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.69, 157.51, 147.88, 144.46, 137.66, 133.30, 129.02, 128.70, 128.62, 127.24, 127.17, 125.69, 125.56, 122.96, 110.34, 60.53, 44.77, 41.47, 27.94, 14.24.

【0239】

一実施形態では、化合物３６（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化51】

【0240】

水酸化カリウム（５ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（５ml）中の化合物３１（エチル１－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２１０mg、０．４mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をDCM/Isop（７：３）の混合物で抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物３６を無色の固体（１００mg、６０％）として得た。

【0241】

HPLC-MS [M+H]⁺ 401.19; MP: 278-281 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (bs, 1H), 8.55-8.39 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.21-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.62-4.43 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H; ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.54, 152.60, 143.09, 142.77, 139.00, 135.98, 135.19, 131.18, 128.75, 128.40, 127.93, 126.77, 126.36, 121.72, 113.52, 47.21, 39.60, 28.06.

【0242】

一実施形態では、化合物３２（エチル１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化52】

【0243】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５mg、０．０６mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（２３０mg、１．４mmol）および炭酸セシウム（２．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１３ml）と水（２．１ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物３２を黄色固体（３３０mg、５２％）として得た。

【0244】

HPLC-MS [M+H]⁺ 406.25; MP: 134-137 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56-8.50 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 13.4, 3.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 13.9, 11.6, 2.9 Hz, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.68, 157.57, 148.79, 148.02, 142.65, 137.68, 132.79, 132.15, 129.69, 128.32, 127.41, 125.58, 122.98, 121.68, 121.56, 110.48, 60.55, 44.73, 41.45, 27.94, 14.24.

【0245】

一実施形態では、化合物３９（１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化53】

【0246】

水酸化カリウム（３．８ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（３．８ml）中の化合物３２（エチル１－（６－（３－ニトロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１５０mg、０．３mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をDCM/Isop（７：３）の混合物で抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物３９をオフホワイトの固体（１００mg、６６％）として得た。

【0247】

HPLC-MS [M+H]⁺ 378.2; MP: 282-286 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (bs, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.53-8.31 (m, 3H), 8.30-8.24 (m, 2H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 4.64-4.42 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.84-1.65 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ175.66, 151.80, 148.93, 140.63, 134.25, 133.61, 131.14, 126.79, 122.90, 121.68, 121.46, 114.15, 113.56, 47.12, 40.60, 28.07.

【0248】

一実施形態では、化合物３３（エチル１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化54】

【0249】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５mg、０．０６mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２００mg、１．５mmol）および炭酸セシウム（２．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１３ml）と水（２．１ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１－１：１）で精製して、化合物３３を無色固体（１９０mg、４０％）として得た。

【0250】

HPLC-MS [M+H]⁺ 379.23; MP: 144-146 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 13.9, 11.6, 2.9 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.73, 163.47, 157.36, 147.33, 137.55, 137.08, 134.02, 128.77, 128.56, 128.48, 127.05, 124.91, 123.01, 115.72, 115.51, 110.25, 60.51, 44.84, 41.50, 27.94, 14.24.

【0251】

一実施形態では、化合物４７（１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化55】

【0252】

水酸化カリウム（１１ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（１１ml）中の化合物３３（エチル１－（６－（４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（３５０mg、０．９mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化して、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物４７を黄色固体（３６０mg、９５％）として単離した。

【0253】

HPLC-MS [M+H]⁺ 351.20; MP: 304-308 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (bs, 1H), 8.57-8.39 (m, 2H), 8.22 (bs, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ175.61, 163.76, 161.32, 135.53, 131.16, 129.26, 129.17, 126.03, 121.65, 116.51, 116.30, 113.43, 47.21, 39.66, 28.06.

【0254】

一実施形態では、化合物３４（エチル１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化56】

【0255】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５mg、０．０６mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）、ピリジン－３－イルボロン酸（１８０mg、１．５mmol）および炭酸セシウム（２．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１３ml）と水（２．１ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc １：２）で精製して、化合物３４をオフホワイト色の固体（２４０mg、４６％）として得た。

【0256】

HPLC-MS [M+H]⁺ 362.25; MP: 106-109 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.68, 157.48, 148.25, 148.05, 147.79, 137.59, 136.44, 134.13, 131.42, 128.47, 127.40, 125.37, 123.54, 123.04, 110.36, 60.52, 44.76, 41.47, 27.94, 14.24.

【0257】

一実施形態では、化合物４９（１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化57】

【0258】

水酸化カリウム水溶液（６．３ml、５N溶液）を、ジオキサン（６．３ml）中の化合物３４（エチル１－（６－（ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２００mg、０．７６６mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化して、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物４９を黄色固体（１６０mg、９６％）として単離した。

【0259】

HPLC-MS [M+H]⁺ 334.15; MP: 309-313 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (bs, 1H), 8.93-8.81 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.31-8.19 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.8 Hz, 2H), 2.76 (tt, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.59, 152.01, 142.62, 141.77, 141.65, 137.24, 131.18, 131.01, 127.47, 127.16, 121.56, 119.86, 114.04, 47.39, 40.38, 28.10.

【0260】

一実施形態では、化合物３５（エチル１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化58】

【0261】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５mg、０．０６mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）、（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２１１mg、１．５mmol）および炭酸セシウム（２．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１３ml）と水（２．１ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物３５をオフホワイト色の固体（２７０mg、５３％）として得た。

【0262】

HPLC-MS [M+H]⁺ 380.24; MP: 108-110 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.49 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.69, 164.05, 157.50, 147.73, 145.67, 139.60, 137.55, 134.73, 130.28, 128.35, 127.42, 125.28, 123.01, 110.48, 109.61, 60.55, 44.76, 41.45, 27.93, 14.23.

【0263】

一実施形態では、化合物３８（１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化59】

【0264】

水酸化カリウム（３．８ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（３．８ml）中の化合物３５（エチル１－（６－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１５０mg、０．３mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化し、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物３８をオフホワイトの固体（１１６mg、１００％）として単離した。

【0265】

HPLC-MS [M+H]⁺ 352.16; MP: 271-274 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (bs, 1H), 12.41 (bs, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63-8.44 (m, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 4.78-4.47 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.61, 164.34, 161.99, 146.04, 145.89, 140.83, 133.26, 132.62, 131.12, 126.49, 121.63, 113.65, 110.50, 110.12, 47.21, 39.45, 28.06.

【0266】

一実施形態では、化合物３７（エチル１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化60】

【0267】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５mg、０．０６mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）、（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（２１１mg、１．５mmol）および炭酸セシウム（２．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１３ml）と水（２．１ml）の混合物中で添加した。この懸濁液を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、オフホワイトの固体として化合物３７を得た（１５０mg、２３％）。

【0268】

HPLC-MS [M+H]⁺ 380.23; MP: 120-121 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 13.9, 4.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 12.3, 3.6 Hz, 2H), 1.81 (dtd, J = 13.4, 11.2, 4.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.61, 165.84, 157.68, 153.73, 148.79, 147.96, 137.78, 130.25, 127.83, 127.48, 125.91, 122.79, 119.15, 110.48, 106.36, 60.55, 44.63, 41.41, 27.94, 14.23.

【0269】

一実施形態では、化合物５１（１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化61】

【0270】

水酸化カリウム水溶液（１５．７ml、５N溶液）を、ジオキサン（１５．７ml）中の化合物３７（エチル１－（６－（２－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（５００mg、１．３mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化し、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物５１をオフホワイトの固体（５０９mg、１００％）として単離した。

【0271】

HPLC-MS [M+H]⁺ 352.13; MP: 326-330 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (bs, 1H), 12.39 (bs, 1H), 8.64-8.44 (m, 2H), 8.45-8.33 (m, 2H), 8.29-8.19 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 4.69-4.47 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ175.63, 165.78, 163.45, 152.18, 148.87, 148.71, 130.74, 127.34, 121.59, 119.88, 113.77, 107.09, 106.70, 47.16, 39.76, 32.58, 28.08.

【0272】

一実施形態では、化合物４０（エチル１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化62】

【0273】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００mg、０．０９mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（７００mg、１．９mmol）、（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（２９０mg、２．１mmol）および炭酸セシウム（３．５ml、３M溶液）の、ジオキサン（１８ml）と水（３ml）の混合物中の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc １：２）で精製して、化合物４０を黄色固体（１６０mg、２０％）として得た。

【0274】

HPLC-MS [M+H]⁺ 376.35; MP: 134-135 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.58-8.50 (m, 1H), 7.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.6, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (ddd, J = 13.9, 11.6, 2.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.64, 158.62, 157.55, 149.25, 148.63, 148.39, 137.77, 131.66, 128.13, 127.29, 125.64, 122.88, 120.98, 118.65, 110.35, 60.54, 44.72, 41.44, 27.95, 24.46, 14.24.

【0275】

一実施形態では、化合物５３（１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化63】

【0276】

水酸化カリウム（８．４ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（８．４ml）中の化合物４０（エチル１－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２７０mg、０．７mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化し、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物５３を黄色固体（２８０mg、１００％）として単離した。

【0277】

HPLC-MS [M+H]⁺ 348.16; MP: 340-345 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (bs, 1H), 8.87-8.80 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.59-8.31 (m, 4H), 8.32-8.25 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69-4.47 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (tt, J= 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 2H), 1.83-1.62 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.75, 154.20, 134.20, 141.50, 141.82, 130.64, 128.78, 124.36, 121.89, 121.21, 113.67, 46.68, 40.54, 28.12, 19.89.

【0278】

一実施形態では、化合物４１（エチル１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化64】

【0279】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００mg、０．０９mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（７００mg、１．９mmol）、（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３８０mg、２．１mmol）および炭酸セシウム（３．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１８ml）と水（３ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物４１をオフホワイト色の固体（５２０mg、６３％）として得た。

【0280】

HPLC-MS [M+H]⁺ 421.30; MP: 85-87 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.54-6.43 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.73, 171.56, 161.12, 157.36, 143.17, 137.70, 134.97, 128.99, 126.85, 125.16, 122.92, 110.20, 105.33, 99.07, 60.52, 55.46, 44.90, 41.49, 27.95, 14.25.

【0281】

一実施形態では、化合物４６（１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化65】

【0282】

水酸化カリウム水溶液（５ml、５N溶液）を、ジオキサン（５ml）中の化合物４１（エチル１－（６－（３，５－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２００mg、０．４mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化し、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物４６を無色固体（１７０mg、１００％）として単離した。

【0283】

HPLC-MS [M+H]⁺ 393.25; MP: 248-251 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.74 (tt, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.65, 161.46, 151.90, 142.98, 141.05, 136.78, 132.49, 131.38, 126.25, 121.54, 113.31, 105.30, 100.16, 55.85, 47.19, 40.36, 28.07.

【0284】

一実施形態では、化合物４２（エチル１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化66】

【0285】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００mg、０．０９mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（７００mg、１．９mmol）、（１H－インドール－５－イル）ボロン酸（３３０mg、２．１mmol）および炭酸セシウム（３．５ml、３M溶液）の、ジオキサン（１８ml）と水（３ml）の混合物中の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物４２を灰色固体（４７０mg、５７％）として得た。

【0286】

HPLC-MS [M+H]⁺ 400.22; MP: 159-162 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (bs, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 13.3, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.83, 157.25, 146.91, 137.59, 136.52, 135.18, 133.11, 129.60, 128.49, 126.80, 124.89, 124.83, 123.22, 121.87, 119.12, 111.28, 110.10, 102.98, 60.50, 44.98, 41.56, 27.97, 14.25.

【0287】

一実施形態では、化合物４５（１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化67】

【0288】

水酸化カリウム水溶液（６．３ml、５N溶液）を、ジオキサン（６．３ml）中の化合物４２（エチル１－（６－（１H－インドール－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２００mg、０．５mmol）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化し、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物４５を黄色固体（１８５mg、８０％）として単離した。

【0289】

HPLC-MS [M+H]⁺ 372.24; MP: 318-321 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (bs, 1H), 12.47 (bs, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.65, 151.56, 143.08, 138.90, 136.15, 131.53, 130.01, 128.77, 126.81, 125.48, 121.77, 120.68, 118.79, 113.04, 112.52, 102.04, 47.15, 40.36, 28.06.

【0290】

一実施形態では、化合物４３（エチル１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化68】

【0291】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００mg、０．０９mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（７００mg、１．９mmol）、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４００mg、２．１mmol）および炭酸セシウム（３．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１８ml）と水（３ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１５時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、化合物４３を無色固体（２３０mg、２６％）として得た。

【0292】

HPLC-MS [M+H]⁺ 430.21; MP: 183-184 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 4H), 7.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 13.8, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 2.62 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.62, 157.61, 148.29, 146.41, 146.06, 139.29, 137.64, 135.09, 129.72, 128.22, 127.69, 125.93, 123.13, 122.99, 120.43, 110.52, 60.55, 44.67, 41.43, 27.93, 14.23.

【0293】

一実施形態では、化合物５２（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化69】

【0294】

水酸化カリウム水溶液（７．５ml、５N溶液）を、ジオキサン（７．５ml）中の化合物４３（エチル１－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２５０mg、０．５mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。２４時間後、ジオキサン（７．５ml）を加え、続いて水酸化カリウムの水溶液（７．５ml、５N溶液）を加え、反応混合物を２４時間にわたって還流下で撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた残渣を３７％塩酸水溶液で酸性化した。析出物が形成されず、水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物５２をオフホワイトの固体（１２０mg、６０％）として得た。

【0295】

HPLC-MS [M+H]⁺ 402.15; MP: 303-307 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (bs, 1H), 12.43 (bs, 1H), 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61-8.48 (m, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.45-8.37 (m, 2H), 8.27-8.19 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 3.75-3.41 (m, 2H), 2.75 (tt, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.66, 152.40, 148.62, 145.61, 143.40, 142.70, 137.90, 136.45, 131.98, 131.15, 127.26, 123.31, 121.68, 121.42, 121.43, 113.69, 47.16, 39.64, 28.09.

【0296】

一実施形態では、化合物４４（エチル１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化70】

【0297】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２．４mg、０．０８mmol）を、ジオキサン（１５ml）と水（２．５ml）の混合物中の中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、ピリミジン－５－イルボロン酸（２２３mg、１．８mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc １：２）によって精製して、無色固体（３６０mg、６０％）として化合物４４を得た。

【0298】

HPLC-MS [M+H]⁺ 363.22; MP: 128-130 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 13.8, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.62, 157.60, 157.00, 154.69, 148.24, 137.55, 134.18, 127.82, 127.61, 125.52, 123.06, 110.55, 60.54, 44.66, 41.42, 27.93, 14.23.

【0299】

一実施形態では、化合物４８（１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化71】

【0300】

水酸化カリウム（６．３ml、５N溶液）の水溶液を、ジオキサン（６．３ml）中の化合物４４（エチル１－（６－（ピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２００mg、０．５mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化し、０℃で懸濁液を得た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空中で４０℃で乾燥した。化合物４８を無色固体（２００mg、１００％）として単離した。

【0301】

HPLC-MS [M+H]⁺ 335.20; MP: 306-310 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (bs, 1H), 9.35-9.14 (m, 3H), 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.29-8.21 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.61 (bs, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.76 (tt, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 3.9 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ175.56, 157.86, 155.21, 151.71, 142.78, 137.81, 132.35, 131.02, 130.60, 126.84, 121.57, 119.59, 113.99, 47.52, 39.54, 28.11.

【0302】

一実施形態では、化合物５０（エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化72】

【0303】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０mg、０．１３mmol）を、ジオキサン（２６ml）と水（４．２ml）の混合物中の中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１g、２．７mmol）、（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（４１０mg、３．０mmol）および炭酸セシウム（５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１－１：１）で精製して、化合物５０を橙色固体（１６０mg、１４％）として得た。

【0304】

HPLC-MS [M+H]⁺376.24; MP: 214-218 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86-8.78 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 13.9, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.70-2.48 (m, 4H), 2.05 (dd, J= 13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.70, 157.40, 156.73, 147.60, 147.40, 137.57, 134.56, 133.51, 131.56, 128.45, 127.31, 125.01, 123.17, 123.06, 110.31, 60.52, 44.79, 41.48, 27.95, 24.10, 14.25.

【0305】

一実施形態では、化合物８０（１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化73】

【0306】

水酸化カリウム水溶液（４ml、５N溶液）を、ジオキサン（４ml）中の化合物５０（エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１３０mg、０．３mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、得られた水性混合物を３７％塩酸水溶液で酸性化した。析出物が形成されず、水溶液をDCM／isop（７：３）の混合物で抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させて、化合物８０を黄色固体（１１２mg、１００％）として得た。
HPLC-MS [M+H]⁺348.15; MP: 281-284 °C; ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 14.1, 4.2 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J = 14.0, 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.11 (tt, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.41 (dt, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 2.08 (qd, J = 10.8, 5.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, D₂O) δ 152.08, 150.13, 145.41, 144.40, 143.31, 138.41, 137.08, 135.99, 131.30, 128.44, 127.30, 121.49, 118.76, 118.09, 113.16, 46.62, 39.45, 27.24, 18.88.

【0307】

一実施形態では、化合物５４（エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化74】

【0308】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７mg、０．１８mmol）を、ジオキサン（３３ml）と水（５．５ml）の混合物中の中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１．３g、３．５mmol）、ピリジン－４－イルボロン酸（４８０mg、３．９mmol）および炭酸セシウム（６．５ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）によって精製して、無色固体（７５０mg、５７％）として化合物５４を得た。

【0309】

HPLC-MS [M+H]⁺362.22; MP: 84-87 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.72-8.64 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 13.3, 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 13.2, 4.8, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (ddd, J = 13.5, 10.8, 3.0 Hz, 1H), 2.65 (tt, J = 9.9, 4.0 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.67, 157.46, 150.21, 148.42, 148.03, 137.73, 131.44, 127.98, 127.40, 125.60, 122.88, 121.32, 110.46, 60.61, 47.36, 45.56, 41.30, 27.58, 24.20, 14.25.

【0310】

一実施形態では、化合物６２（１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化75】

【0311】

水酸化カリウム水溶液（１４ml、５N溶液）を、ジオキサン（１４ml）中の化合物５４（エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボン酸塩）（４５０mg、１．２mmol）の溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた残渣を３７％塩酸水溶液で酸性化した。水溶液をDCM/Isop（７：３）の混合物で抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させて黄色残渣を得た。残渣をEtOAcに懸濁し、塩酸のジエチルエーテル溶液（１．５mL、２N）を０℃で滴下して懸濁液を得た。固体を濾過により分離し、化合物６２を橙色固体（７４mg、５１％）として単離した。

【0312】

HPLC-MS [M+H]⁺334.19; MP: 245-250 °C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.48-8.33 (m, 5H), 7.72-7.62 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.37-4.38 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.53, 173.46, 153.82, 148.22, 143.30, 141.81, 130.76, 128.76, 123.72, 121.86, 114.61, 113.92, 65.37, 52.17, 48.94, 26.96, 24.28, 15.63.

【0313】

一実施形態では、化合物５５（エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化76】

【0314】

中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（２５０mg、０．６９mmol）、ピリジン－２－ボロン酸、ピナコールエステル（２９０mg、１．３９mmol）、臭化銅（１００mg、０．６９mmol）、炭酸セシウム（９５０mg、２．９mmol）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（５１mg、０．０６９mmol）をフラスコに入れた。フラスコをN₂で１０分間脱気した。乾燥DMF（２５ml）を添加し、得られた混合物をさらに１０分間脱気した後、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。水を加え、水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製し、化合物５５を無色固体（１６７mg、４６％）として得た。

【0315】

HPLC-MS [M+H]⁺362.24; MP: 134-137 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.73-8.68 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 4.16 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.62 (tt, J= 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.58, 157.60, 156.27, 149.94, 148.36, 138.56, 137.64, 132.51, 128.12, 126.62, 125.93, 122.90, 122.53, 120.25, 111.06, 60.41, 44.42, 40.94, 28.02, 14.57.

【0316】

一実施形態では、化合物６１（１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化77】

【0317】

水酸化カリウム（８５mg、１．５mmol）を、MeOH（メタノール）と水（２．２ml）の混合物中の化合物５５（エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１００mg、０．３mmol）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させた。化合物６１を黄色固体（５３mg、４８％）として単離した。

【0318】

HPLC-MS [M+H]⁺334.19; MP: 280-283 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.63 (m, 1H), 8.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 176.84, 157.68, 156.31, 149.91, 148.49, 138.42, 137.61, 132.31, 128.03, 126.61, 125.90, 122.82, 122.47, 120.21, 111.02, 44.71, 41.90, 28.54.

【0319】

一実施形態では、化合物５７（１－（エチル－１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化78】

【0320】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５mg、０．１５mmol）を、ジオキサン（２０ml）と水（４ml）の混合物中の中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（１．１g、３．０３mmol）、ピリジン－４－イルボロン酸（４１０mg、３．３３mmol）および炭酸セシウム（６ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１－２：１）で精製して、化合物５７を無色固体（６００mg、５３％）として得た。

【0321】

HPLC-MS [M+H]⁺ 376.29; MP: 287-289 °C; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.90 (m, 2H), 8.54-8.41 (m, 3H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 4.63-4.47 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88-2.72 (m, 5H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.00, 167.86, 148.76, 131.98, 131.88, 129.28, 129.16, 125.46, 123.87, 122.09, 114.11, 112.91, 73.90, 60.63, 46.74, 34.61, 28.03, 19.61, 14.55.

【0322】

一実施形態では、化合物５６（１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸）の合成方法は、以下の通りである：

【化79】

【0323】

水酸化カリウム（３００mg、５．３３mmol）を、メタノールと水（１１ml）との混合物中の化合物５７（１－（エチル１－（４－メチル－６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（４００mg、１．０７mmol）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸で酸性化した。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、高真空中で蒸発させた。化合物５６を無色固体（３００mg、８５％）として単離した。

【0324】

HPLC-MS [M+H]⁺ 348.23; MP: 340-342 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66-8.61 (m, 2H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.65, 157.53, 150.36, 148.50, 147.39, 146.09, 130.13, 127.95, 127.64, 123.37, 122.73, 121.32, 111.13, 44.09, 40.26, 27.83, 19.29.

【0325】

一実施形態では、化合物５８（エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化80】

【0326】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（３１０mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ３：１）で精製して、化合物５８を無色固体（４１７．３mg、５２％）として得た。

【0327】

HPLC-MS [M+H]⁺ 409.27; MP: 150-152 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 4.47 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.73, 157.28, 153.86, 151.43, 146.71, 137.59, 134.29, 133.52, 126.98, 124.55, 123.01, 122.48, 114.64, 113.72, 110.26, 60.52, 56.40, 44.87, 41.48, 27.94, 14.23.

【0328】

一実施形態では、化合物５９（エチル１－（６－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化81】

【0329】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８３mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（３４１mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ３：１）によって精製して、化合物５９を無色固体（４００mg、５７％）として得た。

【0330】

HPLC-MS [M+H]⁺ 425.24; MP: 145-147 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 4H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.47 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 13.8, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.73, 157.29, 154.14, 137.59, 137.12, 134.48, 133.35, 132.04, 128.70, 127.00, 126.09, 124.56, 123.02, 122.81, 112.34, 110.27, 60.52, 56.28, 44.87, 41.48, 27.94, 14.23.

【0331】

一実施形態では、化合物６０（エチル１－（６－（３，４－ジメトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化82】

【0332】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５mg、０．１２mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（８４０mg、２．３３mmol）、（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸（４７０mg、２．５６mmol）および炭酸セシウム（４．２ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（２２ml）と水（３．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物６０を無色固体（５００mg、５１％）として得た。

【0333】

HPLC-MS [M+H]⁺ 421.29; MP: 151-153 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.47 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 13.8, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.76, 157.27, 149.20, 148.39, 137.53, 134.90, 134.01, 128.86, 126.90, 124.49, 123.06, 119.29, 111.55, 110.35, 110.20, 60.51, 55.99, 44.90, 41.50, 27.95, 14.24.

【0334】

一実施形態では、化合物６３（エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化83】

【0335】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、（４－クロロ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（３００mg、１．７mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ６：１－４：１）で精製して、化合物６３を無色固体（５１０mg、７５％）として得た。

【0336】

HPLC-MS [M+H]⁺ 413.19; MP: 115-116 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84-7.63 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.7, 4.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.66, 159.35, 157.38, 141.63, 137.68, 130.78, 128.36, 127.49, 125.16, 123.19, 122.89, 119.44, 119.30, 114.98, 114.81, 110.38, 60.54, 44.81, 41.44, 27.95, 14.25.

【0337】

一実施形態では、化合物６４（エチル１－（６－（３－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化84】

【0338】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（２８４mg、１．８mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５ml）と水（３ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ６：１）で精製して、化合物６４をオフホワイト色の固体（５１０mg、８０％）として得た。

【0339】

HPLC-MS [M+H]⁺ 395.21; MP: 117-120 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.66 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 7.7, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.72, 157.46, 147.82, 142.82, 137.64, 134.69, 133.43, 130.01, 128.62, 127.16, 127.10, 126.86, 125.27, 125.13, 122.98, 110.29, 60.53, 44.80, 41.50, 27.96, 14.27.

【0340】

一実施形態では、化合物６５（エチル１－（６－（４－クロロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化85】

【0341】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２８４mg、１．８mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１－２：１）で精製して、化合物６５をオフホワイトの固体（３９０mg、６０％）として得た。

【0342】

HPLC-MS [M+H]⁺ 395.21; MP: 160-164 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.60 (tt, J= 11.1, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.63, 166.58, 154.29, 139.28, 137.63, 133.01, 128.94, 128.44, 128.24, 127.80, 126.46, 125.01, 122.88, 110.32, 60.56, 44.96, 41.38, 27.96, 14.25.

【0343】

一実施形態では、化合物６６（エチル１－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化86】

【0344】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、（４３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３４５mg、１．７mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物６６をオフホワイト色の固体（５２０mg、７５％）として得た。

【0345】

HPLC-MS [M+H]⁺ 429.22; MP: 135-136 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.97-7.90 (m, 2H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 199.02, 174.68, 157.41, 141.73, 137.69, 131.57, 131.31, 131.05, 130.24, 129.24, 128.64, 127.25, 125.40, 123.73, 123.53, 122.98, 110.36, 60.54, 44.83, 41.46, 27.96, 14.24.

【0346】

一実施形態では、化合物６７（エチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化87】

【0347】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２７mg、０．１１mmol）を、ジオキサン（２０ml）と水（３．４ml）の混合物中の中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（８００mg、２．３mmol）、ピリジン－４－イルボロン酸（３１０mg、２．５mmol）および炭酸セシウム（４ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc １：２）により精製した。生成物をisopから再結晶し、化合物６７を黄色固体（２７９mg、５０％）として単離した。

【0348】

HPLC-MS [M+H]⁺ 348.20; MP: 145-147 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.67-8.62 (m, 2H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 3H), 7.61-7.56 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03-3.64 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 173.18, 167.28, 150.15, 148.04, 137.81, 131.05, 128.26, 126.75, 125.93, 122.64, 121.31, 110.82, 61.07, 49.40, 46.58, 43.05, 28.69, 14.23.

【0349】

一実施形態では、化合物６８（エチル１－（６－（ベンゾ［b］チオフェン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化88】

【0350】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、ベンゾ［b］チオフェン－２－イルボロン酸（３２３mg、１．８mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ８：１）で精製して、化合物６８を淡褐色固体（１００mg、１２％）として得た。

【0351】

HPLC-MS [M+H]⁺ 417.20; MP: 199-201 °C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.02-7.86 (m, 3H), 7.89-7.69 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.8, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.66, 169.30, 144.30, 140.91, 140.07, 139.32, 137.62, 127.99, 127.97, 124.70, 124.52, 124.15, 123.40, 122.22, 118.95, 110.37, 60.55, 44.82, 41.43, 27.96, 14.25.

【0352】

一実施形態では、化合物６９（エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化89】

【0353】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３４５mg、１．８mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で２２時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ６：１）で精製して、化合物６９を無色固体（５０９mg、７０％）として得た。

【0354】

HPLC-MS [M+H]⁺ 429.15; MP: 168-170 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58-8.30 (m, 2H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.84 (tt, J= 10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 178.71, 144.41, 137.97, 137.68, 137.50, 133.75, 133.42, 133.18, 132.40, 132.11, 131.42, 131.37, 130.69, 127.97, 125.53, 118.45, 51.79, 44.63, 32.72, 19.30.

【0355】

一実施形態では、化合物７０（エチル１－（６－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化90】

【0356】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６mmol）、（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３５４mg、１．８mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ６：１）によって精製して、化合物７０を無色固体（５６４mg、７５％）として得た。

【0357】

HPLC-MS [M+H]⁺ 445.12; MP: 161-164 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49-8.37 (m, 2H), 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 5H), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84 (ddt, J = 15.0, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 173.44, 151.64, 146.13, 143.11, 137.78, 134.27, 133.37, 131.41, 129.48, 127.79, 127.41, 121.60, 120.82, 120.31, 111.09, 60.98, 47.85, 39.73, 27.90, 14.16.

【0358】

一実施形態では、化合物７１（エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化91】

【0359】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３１１mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）によって精製して、化合物７１を無色固体（４４２mg、６５％）として得た。

【0360】

HPLC-MS [M+H]⁺ 409.24; MP: 93-96 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 4.50 (dt, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.62 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.72, 164.17, 161.73, 157.65, 137.71, 131.51, 127.44, 126.44, 122.66, 109.94, 107.24, 107.03, 99.58, 99.33, 60.50, 55.80, 45.04, 41.48, 27.91, 14.24.

【0361】

一実施形態では、化合物７２（エチル１－（６－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化92】

【0362】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４０２mg、１．８３mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）によって精製して、化合物７２を無色固体（７４９mg、９８％）として得た。

【0363】

HPLC-MS [M+H]⁺ 459.10; MP: 137-141 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J =2.4 Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.62 (tt, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.57, 156.67, 132.90, 132.14, 131.49, 128.56, 128.44, 127.74, 125.65, 125.03, 124.66, 122.84, 122.32, 119.25, 118.94, 112.48, 110.39, 60.58, 56.13, 45.14, 41.27, 27.93, 14.23.

【0364】

一実施形態では、化合物７３（エチル１－（６－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化93】

【0365】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（４－クロロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（３７１mg、１．９９mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）によって精製して、化合物７３を無色固体（４２０mg、６０％）として得た。

【0366】

HPLC-MS [M+H]⁺ 425.18; MP: 146-148 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28-7.94 (m, 2H), 7.85-7.68 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.39-3.21 (m, 2H), 2.64 (tt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.45, 156.67, 155.22, 131.79, 130.44 130.02, 125.14, 122.53, 121.55, 119.97, 112.73, 110.83, 110.49, 108.10, 100.68, 60.67, 56.25, 45.41, 41.06, 27.91, 14.24.

【0367】

一実施形態では、化合物７４（エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化94】

【0368】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（４３－フルオロフェニル）ボロン酸（２８０mg、１．９９mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、化合物７４をオフホワイト色の固体（４２１mg、６２％）として得た。

【0369】

HPLC-MS [M+H]⁺ 379.24; MP: 120-123 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91-7.74 (m, 3H), 7.53-7.31 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.49 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.61 (tt, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 174.64, 164.25, 162.30, 157.03, 143.15, 138.01, 133.92, 130.29, 128.89, 125.24, 122.85, 122.60, 122.61, 113.73, 110.34, 60.57, 44.99, 41.38, 27.95, 14.26.

【0370】

一実施形態では、化合物７５（エチル１－（６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化95】

【0371】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（３４５mg、１．９９mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）および水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ４：１）で精製して、無色固体（６６４mg、９７％）として化合物７５を得た。

【0372】

HPLC-MS [M+H]⁺ 413.16; MP: 143-146 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.62 (tt, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.55, 158.70, 156.23, 138.07, 129.05, 126.64, 126.57, 125.11, 122.74, 121.37, 117.17, 116.95, 116.74, 110.45, 60.59, 45.09, 41.26, 27.92, 14.23.

【0373】

一実施形態では、化合物７６（エチル１－（６－（２－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化96】

【0374】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３０５mg、１．９９mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物７６をオフホワイトの固体（５１５mg、７９％）として得た。

【0375】

HPLC-MS [M+H]⁺ 392.26; MP: 105-107 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22-8.12 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84-7.61 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.48 (dt, J = 13.6, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 13.9, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 2.59 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.73, 161.01, 157.46, 147.41, 145.38, 138.51, 137.62, 130.78, 130.58, 127.46, 126.28, 124.54, 122.69, 117.14, 110.00, 60.50, 53.53, 44.89, 41.52, 27.92, 14.24.

【0376】

一実施形態では、化合物７７（エチル１－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化97】

【0377】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２８０mg、１．９９mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製して、化合物７７をオフホワイト色の固体（５４０mg、８６％）として得た。

【0378】

HPLC-MS [M+H]⁺ 380.21; MP: 113-115 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77-8.74 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.86-7.71 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 13.9, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (ddd, J = 13.8, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 2.61 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.65, 161.07, 158.52, 157.55, 143.94, 138.18, 137.64, 136.20, 129.84, 128.29, 127.52, 125.71, 122.96, 120.87, 110.49, 60.55, 44.72, 41.43, 27.93, 14.23.

【0379】

一実施形態では、化合物７８（エチル１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化98】

【0380】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６mg、０．０８mmol）を、中間体１（エチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（６００mg、１．６６mmol）、（３－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（２８０mg、１．９９mmol）および炭酸セシウム（３ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１６ml）と水（２．６ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１－１：２）で精製して、化合物７８を黄色固体（１００mg、１６％）として得た。

【0381】

HPLC-MS [M+H]⁺ 380.16; MP: 97-101 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.63-8.51 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08-7.85 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.63 (tt, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.52, 171.94, 165.46, 146.00, 145.95, 139.17, 138.91, 135.76, 132.10, 129.87, 128.02, 126.84, 124.01, 122.50, 110.41, 60.59, 44.95, 41.28, 27.93, 14.23.

【0382】

一実施形態では、中間体２の化合物（メチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化99】

【0383】

DIPEA (５ml）を１‐BuOH（２０ml）中の２－クロロ－６－ブロモキノリン（１g、４．１mmol）およびイソニペコチン酸メチル（６５０mg、４．５mmol）の懸濁液に添加し、混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）で精製し、中間体２をオフホワイト色の固体（５７２mg、９８％）として得た。

【0384】

一実施形態では、化合物７９（メチル１－（６－（ピリジン－４－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）の合成方法は、以下の通りである：

【化100】

【0385】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０mg、０．０７mmol）を、中間体２（メチル１－（６－ブロモキノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩）（４８０mg、１．３９mmol）、ピリジン－４－イルボロン酸（２８５mg、１．６６mmol）および炭酸セシウム（２．４ml、３M溶液）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１０ml）と水（２ml）の混合物中で添加した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を高真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／EtOAc ２：１）により精製した。不純物生成物を熱イソップに溶解し、熱間濾過し、ろ液を０℃で冷却した。生成物の結晶を濾過により回収した。生成物化合物７９をオフホワイト色の固体（２０４mg、４２％）として単離した。

【0386】

HPLC-MS [M+H]⁺ 348.13; MP: 153-155 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70-8.61 (m, 2H), 7.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 13.4, 3.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (ddd, J = 13.9, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.63 (tt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 175.05, 157.59, 150.22, 148.44, 148.03, 137.74, 131.49, 128.01, 127.40, 125.62, 122.91, 121.32, 110.36, 51.79, 44.69, 41.32, 27.92.

【0387】

一実施形態では、式Iの好ましい化合物は、以下の通りである：
１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（２－メトキシピリミジン－５－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
１－（６－（３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩塩酸塩、
エチル１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－ヒドロキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
１－（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
エチル１－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（ピリジン－２－イル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
エチル１－（６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、または
エチル１－（６－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩、
または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N－オキシド、立体異性体、立体異性体、特にジアステレオ異性体、鏡像異性体もしくはアトロプ異性体、またはそれらの混合物、多形体もしくはエステル。

【0388】

実施例２
一実施形態では、インビトロ細胞毒性アッセイは、以下のように実施された。in vitro細胞毒性アッセイは、細胞生存性評価のためのテトラゾリウム低下アッセイ（Cory A. et al（Cancer Commun. 1991, 3 (7), 207-212）によって記載されているようなMTS低下）を用いて、HepG２細胞株において実施された。このアッセイは、インキュベーション培地（グルタマックスを含む低グルコースDMEM、１０% FBS、１% Pen/StrepおよびDMSO）中で、３７℃および５% CO₂で４８時間、９６ウェルプレート中で実施した。細胞を、連続希釈（通常、塩基２）、および陽性対照（細胞生存率を５０％以上減少させることが知られている濃度の化合物）および陰性対照（インキュベーション培地）中で、８つの異なる化合物濃度に曝露した。各条件について６つの複製ウェルを分析した。２０mMのDMSO中で、可能な限り、化合物ストックソリューションを調製し、滅菌し、分取し、－２０℃で保存した。試験された最大化合物濃度は、インキュベーション培地中での溶解度、および細胞生存性を失わずに許容される最大DMSOパーセンテージに依存する。培養終了時に、テトラゾリウム試薬（Promega社製セルタイター９６（登録商標）水溶液）を加え、細胞をさらに３時間インキュベートし、生存細胞によるテトラゾリウム還元をホルマザンに促進した。生成した可溶性ホルマザンの量を、分光光度計プレートリーダーでの４９０nm吸光度測定により評価した。陰性対照ウェルからの平均吸光度は、１００％細胞生存率に対応し、次いで、各試験条件から得られた吸光度を、細胞生存率パーセンテージに変換した－これらの結果を、化合物濃度に対してプロットし、非線形回帰フィットを行った。できる限り、IC₅₀は細胞生存率を５０％低下させる化合物の濃度として計算した。

【0389】

実施例３
一実施形態では、結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）感受性アッセイREMAは、以下のように実施された。感受性の強いH37Rv結核菌、具体的には、結核菌株ATCC 25618を異なる化合物に曝露し、Palomino JC et al （Mycobacterium tuberculosis Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 8, 2720-2722）に基づくREMA（レサズリンマイクロタイターアッセイ）法によりその増殖阻害を評価することによる、結核菌感受性を利用した。アッセイは、９６ウェルプレート中、３７℃、Middlebrook ７H９培地中で６日間行った。細胞を８種類の化合物濃度に２倍段階希釈で曝露し、培養培地を陰性対照として用い、２種類の陽性対照：成長を阻害することが知られている濃度のリファンピシンと、成長阻害なしから完全成長阻害までの８種類の濃度のモキシフロキサシンを利用した。DMSO中、試験した最大濃度より少なくとも４０倍高い濃度で化合物ストックソリューションを調製した。インキュベーション期間の終わりに、レサズリンを添加し、細胞をさらに２日間インキュベートして、生育が起こるたびにレサズリンの色が青からピンクに変化するのを促進した。色を記録し、色の変化が観察されなかった最低濃度（最後の青ウェル）は、結核菌におけるその化合物の最小発育阻止濃度（MIC）であると仮定した。

【0390】

実施例４
一実施形態では、代謝安定性アッセイは、以下のように実施された。代謝安定性は、９６ウェルプレート中の試験化合物を、肝臓ミクロソームインキュベーション媒体中で各４０μL（各時点につき１つ）の５アリコート中でインキュベートすることにより評価した。この培地は、MgCl₂（３．３mM）、NADPНコファクター系（補因子系／cofactor system）（NADPH（３mM）、グルコース‐６‐リン酸（５．３mM）、グルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ（０．６７ユニット／ml））、およびリン酸緩衝液（１００mM、pH ７．４）中の肝臓ミクロソームタンパク質０．４２mg／mlを含んでいた。コントロールインキュベーションは、リン酸緩衝液によりNADPHコファクター系を置き換えて行った。試験化合物（１μM、最終溶媒濃度１．６％）をミクロソームと共に３７℃および１００rpm軌道振盪でインキュベートした。イミプラミンおよびプロプラノロールを参照化合物として並行してインキュベートした。各反応は２回実施した。６０分間にわたる５つの時点を分析した。反応は、インキュベーションアリコートに１２容量の９０％アセトニトリルを水中で添加し、続いて遠心分離によりタンパク質沈降させることにより停止させた。上清を、逆相HPLCカラムを備えた島津VP HPLCシステムを用い、タンデム質量分析計API 3000（PE Sciex）と組み合わせて分析した。ターボイオンスプレー（TurboIonSpray）源は、陽イオンモードと陰イオンモードの両方で使用された。データの取得および分析は、Analyst 1.5.2ソフトウェア（PE Sciex）を用いて行った。消失定数（排出定数／elimination constant）（k_el）、半減期（t_1/2）および固有クリアランス（Cl_int）を、それぞれの測定および参照化合物に対する線形回帰解析を用いて、ln（AUC）対時間のプロットで決定した。

【0391】

実施例５
一実施形態では、分配係数（LogD）決定アッセイは、以下のように実施された。試験化合物をEppendorf型ポリプロピレンマイクロチューブ中で３回インキュベートし、各試験化合物の１０mM DMSOストックの５μLアリコートを、５００μLのリン酸緩衝生理食塩水（pH ７．４）および５００μLのオクタノールを含有する予め互いに飽和した混合物中に添加した。この溶液をローター中で３０rpmで１時間混合させた。遠心分離により相分離を保証した。オクタノール相を分析用水中４０％アセトニトリルで１００倍希釈し、水相を希釈せずに分析した。メベンダゾールを参照化合物として用いた。全試料（両相）を、タンデム質量分析計API 3000（PE Sciex）と組み合わせた逆相カラムを有する島津VP HPLCシステムで分析した。ターボスプレーイオン源を陽イオンモードで使用した。データの取得および分析は、Analyst 1.5.2ソフトウェアを用いて行った。試験した化合物の分布係数を、以下の式に従って、両溶媒中の分配比（D）の常用対数として計算した。

【数1】

ここで、
Ｓ_O－オクタノール相における化合物のピーク面積
Ｓ_P－リン酸緩衝液生理食塩水相における化合物のピーク面積

【0392】

実施例６
一実施形態では、pKa決定アッセイは、以下のように実施された。プロトンを供与する化合物の傾向は、その酸イオン化定数（解離定数）、すなわちKaとして測定される。酸性度を表すより実用的な尺度は、Kaの負の対数であるpKa（pKa = -log Ka）である。Pion Inc.およびSirius Analytical Inc.によって提供されたpKa判定の技術的プロトコルに従って、電位差滴定法によって、試験化合物および３つの参照化合物のpKa判定を評価した。簡単に述べると、化合物pKaは、２５℃での電位差酸－塩基滴定に基づくpH測定法によって測定された。試験および参照化合物をNaCl（１５０mM、pH ２）の酸性化MeOH－水（１：４）溶液に溶解し、１０mM NaOH MeOH-水（１：４）溶液でゆっくり滴定した。滴定中に使用されたNaOH容量の機能としての溶液の記録されたpHを使用して、滴定曲線を構築した。いずれの化合物も存在しない酸性化NaCl溶液の滴定をブランクプロットに使用した。pH上昇速度に対するNaOHフロー（定数）の比として、滴定曲線の各点で緩衝能を計算した。pKa値は、緩衝能力の最大値として、pHに対する緩衝能力のプロットの結果から決定される。pH－Metric方法により、２～１２の範囲のpKaを測定することができる。データの取得および分析は、SmartLoggerII 1.0.14ソフトウェア(Beckman Coulter)を用いて行った。データ解析は、GraphPad Prism 5.01およびExcel 2010ソフトウェアを使用して行った。

【0393】

実施例７
一実施形態では、ヒト血漿（PS）アッセイにおける安定性は、以下のように実施された。試験化合物（１μM、最終DMSO濃度１％）を、１００rpmの軌道振れを伴う３７℃において、それぞれ７０μLの５アリコート（各時点につき１個）で、二重（duplicate）にて、インキュベートした。１２０分間にわたる５つの時点を分析した。２つの参照化合物を並行して分析した。４２０μLのアセトニトリル－水混合物（９０：１０）の添加により反応を停止し、その後遠心分離により血漿蛋白質沈降を達成した。上清を、タンデム質量分析計API 3000（PE Sciex)と結合させた逆相カラムを有する島津VP HPLCシステムで分析した。TurboIonSprayイオン源の正および負イオンモードの両方を用いた。データの取得および分析は、Analyst 1.5.2ソフトウェア（PE Sciex）を用いて行った。血漿中でのインキュベーション後に残存する試験化合物の割合とその半減期（T_1/2）を計算した。

【0394】

実施例８
一実施形態では、ヒト血漿タンパク質結合（PPB）アッセイは、以下のように実施された。このアッセイは、複数使用９６ウェル透析ユニット（HTD９６b透析器）で実施した。各個々のウェル単位は、所定の孔径（MWCO １２～１４kDa）の垂直に整列した透析膜によって分離された２つのチャンバから構成された。化合物をスパイクした非希釈血漿１２０μl（１μM、最終DMSO濃度１％）を一方のチャンバに加え、同じ容量のリン酸緩衝生理食塩水pH ７．４を他方のチャンバに加えた。HTD９６b透析器を接着性シーリングフィルムで覆い、３７℃および１００rpm軌道振盪で５時間インキュベートした。ベラパミルも参照化合物として並行して評価した。試料調製のために、各チャンバの内容物のアリコートを、同じ容量のブランク相手マトリクス（opposite matrix）と混合した。このアッセイ中の化合物の非特異的損失を明らかにするために、透析なしでスパイクされたプラズマのアリコートをブランク緩衝液と混合することによって標準溶液を作製した。試料を１００％アセトニトリルで１０倍希釈し、その後遠心分離により血漿蛋白質沈降を行った。上清を、タンデム質量分析計API 3000（PE Sciex）と結合させた逆相カラムを有する島津VP HPLCシステムを用いて分析した。TurboIonSprayイオン源の正および負イオンモードの両方を用いた。データの取得および分析は、Analyst 1.5.2ソフトウェア（PE Sciex）を用いて行った。

【0395】

血漿タンパク質結合化合物のパーセンテージおよびその回収率は、以下の式を用いて計算した：

【数2】

【0396】

３試料（緩衝液、血漿および標準溶液）の定量における各化合物について得られた値を用いて、血漿タンパク質結合化合物の割合およびその回収率を算出した。

【0397】

実施例９
一実施形態では、PAMPAアッセイを実施した。PAMPAアッセイの全ての工程は、pION社のPAMPA Explorer（商標）マニュアルに従って行った。アッセイの主な原理は、フィルタ支持体に固定されたリン脂質または炭化水素膜によって、アクセプタチャンバから別のバッファで分離された水性バッファを用いたドナーチャンバ内での化合物のインキュベーションである。試験後、対応するドナーおよびアクセプタチャンバ中の濃度を測定し、透過性を計算する。GITモデルをGIT－０リン脂質混合物を用いてシミュレートした。参照化合物としてベラパミルとキニジン（高透過性）とラニチジン（低透過性）を用いた。すべての化合物を４重複して試験した。５０μMの試験化合物（最終０．５% DMSO濃度）を含有するプリズマ（Prosma）HT緩衝液（pH ７．４）をドナーチャンバに添加した。アクセプタシンク（Sink）バッファを各アクセプタチャンバに加えた。撹拌せずに室温で４時間インキュベートした。インキュベーション後、両チャンバにからのアリコートを光学UV－Visプレートに移し、吸光度を４nmステップで２０２～５００nmの範囲で記録した。低UV－Vis信号を有する化合物を、LC-MS/MS （逆相HPLCカラムを有する島津VP HPLCシステムを使用し、タンデム質量分析計API 3000（PE Sciex）および陽イオンモードで使用されるTurboIonSprayイオン源と結合させ、データの取得および分析を、Analyst 1.5.2ソフトウェア（PE Sciex）を使用して行った）によって評価した。

【0398】

次いで、見かけ透磁率（apparent permeability）係数を、以下の式を用いて計算した。

【数3】

V_d ‐ ドナーウェル（0.3ml）中のトランスポートバッファの量
Area ‐ インサートにおける脂質（リピッド／脂質）の表面面積
（インサートの有効成長エリア‐0.3 sq.cm）
Time ‐ アッセイの時間、秒
［drug］_acc ‐ アクセプタウェルにおける試験化合物の最終OD
［drug］_d ‐ ドナーウェルにおける試験化合物の開始OD

【0399】

各化合物（logP_app）について見かけ透磁率係数を計算した。

【0400】

一実施形態では、例えば、実施例２に記載の細胞毒性アッセイにおいて試験された場合、本開示の化合物は、典型的には、５０μMを下回らないIC₅₀価を有する。

【0401】

一実施形態では、本開示の化合物は、実施例３に記載の感受性アッセイにおいて試験された場合、典型的には、１５．６μM未満のMICを有し得る。実施例３に記載のアッセイにおいて試験された場合、本開示の化合物は、３．９１μM～１５．６μMのMICを有し得る。

【0402】

一実施形態では、本開示の化合物は、上記のように実施例２および３に概説したアッセイにおいて試験され、以下の結果が得られた：

【0403】

【表1】

【0404】

テーブル１において、REMAおよび細胞毒性の結果は、以下のように示される：

【0405】

【表2】

【0406】

【表3】

【0407】

テーブル２において、REMAおよび細胞毒性の結果は、以下のように設定される：

【0408】

【表4】

【0409】

一実施形態では、本開示の化合物は、１５．６μM以下の最小発育阻止濃度（MIC）で標準REMAアッセイ（Palomino JC et al, Mycobacterium tuberculosis Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 8, 2720-2722）において結核菌の成長を阻害することが示されている。驚くべきことに、本開示の化合物は、１５．６μM以下のMICを示した。さらに驚くべきことに、本開示のより良い結果のための実施形態は、７．８μM以下のMICを有する。本開示の化合物はまた、HepG２細胞株に対して非細胞毒性であり、ヒトミクロソームにおいて代謝的に安定であり、血漿中で安定であり、胃腸管平行人工膜下で比較的透過性であることが見出された。LogDおよびpKaが記載されている。開示される化合物は、有望な抗マイコバクテリア剤である。

【0410】

一実施形態では、本開示の化合物は、上記のように実施例４に概説されるアッセイにおいて試験され、以下の結果が得られた。

【0411】

【表5】

【0412】

一実施形態では、本開示の化合物は、上記のように実施例５、６、７、８および９に概説されるアッセイにおいて試験され、以下の結果が得られた。

【0413】

【表6-1】

【表6-2】

【0414】

この文書で使用される場合はいつでも「含む」という用語は、述べられた特徴、整数、工程、構成要素の存在を示すことを意図しているが、１つ以上の他の特徴、整数、工程、構成要素またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではない。

【0415】

本明細書中に別段の指示がない限り、記載される工程の特定のシーケンスは、例示に過ぎず、本開示から逸脱することなく変更することができることは、当業者には理解されるであろう。したがって、別段の記載がない限り、記載される工程は、可能な場合、任意の便利なまたは望ましい順序で工程を実行することができるように、順序付けられていない意味である。

【0416】

本開示は、記載された実施形態に何ら限定されるものではなく、当業者は、その変更に対する多くの可能性を予見するであろう。以上説明した実施形態は組み合わせ可能である。
以下の特許請求の範囲は、本開示の特定の実施形態をさらに記載する。

【国際調査報告】