特表 2023-508491 骨髄線維症の治療のための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-02

(54)【発明の名称】骨髄線維症の治療のための化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/404 20060101AFI20230222BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/5395 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230222BHJP

【ＦＩ】

A61K31/404

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/5395

A61K31/5377

A61K31/506

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022539641

(86)(22)【出願日】2020-12-23

(85)【翻訳文提出日】2022-08-13

(86)【国際出願番号】 US2020066762

(87)【国際公開番号】W WO2021133866

(87)【国際公開日】2021-07-01

(31)【優先権主張番号】62/953,654

(32)【優先日】2019-12-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＱＲコード

(71)【出願人】

【識別番号】520447673

【氏名又は名称】アクチュエイト セラピューティクス、インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】ジャイルス、フランシス、ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】マザール、アンドリュー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA511

4C084ZC202

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC73

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA65

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZC75

(57)【要約】

【要約】
【解決手段】 本発明は、治療有効量の３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４．５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオン、またはその薬学的に許容される塩を、任意に、治療有効量のルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者における骨髄線維症の治療方法であって、
治療上有効な量のグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３ベータ（ＧＳＫ－３β）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、方法。

【請求項2】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤が、

【化1】

であるか、またはその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項3】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項4】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項5】

請求項１記載の方法において、約９ｍｇ／ｋｇの前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、方法。

【請求項6】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週１回、前記患者に投与する、方法。

【請求項7】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週２回、前記患者に投与する、方法。

【請求項8】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を１週間のうち１日目および４日目に前記患者に投与する、方法。

【請求項9】

請求項１記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に静脈内投与する、方法。

【請求項10】

請求項１記載の方法において、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤、または薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程をさらに含む、方法。

【請求項11】

請求項１０記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤が、パクリチニブ、モメロチニブ、フェドラチニブ、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法。

【請求項12】

請求項１０記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤がルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項13】

請求項１０記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項14】

請求項１０記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に投与する、方法。

【請求項15】

請求項１０記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、１日２回前記患者に投与する、方法。

【請求項16】

請求項１０記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に経口投与する、方法。

【請求項17】

患者における骨髄線維症の治療方法であって、治療上有効な量のグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３ベータ（ＧＳＫ－３β）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、前記患者に投与する工程を含む、方法。

【請求項18】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤が、

【化2】

であるか、またはその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項19】

請求項１７記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤が、パクリチニブ、モメロチニブ、フェドラチニブ、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法。

【請求項20】

請求項１７記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項21】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項22】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項23】

請求項１７記載の方法において、約９ｍｇ／ｋｇの前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、方法。

【請求項24】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週１回、前記患者に投与する、方法。

【請求項25】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週２回、前記患者に投与する、方法。

【請求項26】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を１週間のうち１日目と４日目に前記患者に投与する、方法。

【請求項27】

請求項１７記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に静脈内投与する、方法。

【請求項28】

請求項１７記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項29】

請求項１７記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に投与する、方法。

【請求項30】

請求項１７記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、１日２回、前記患者に投与する、方法。

【請求項31】

請求項１７記載の方法において、前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に経口投与する、方法。

【請求項32】

患者における骨髄線維症を治療する方法であって、

【化3】

またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を前記患者に投与する工程を含む、方法。

【請求項33】

請求項３２に記載の方法において、

【化4】

またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項34】

請求項３２または３３記載の方法において、約９ｍｇ／ｋｇの

【化5】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、方法。

【請求項35】

請求項３２～３４のいずれかに記載の方法において、

【化6】

またはその薬学的に許容される塩を、２８日間の治療サイクルの各週の１日目と４日目に前記患者に静脈内投与する、方法。

【請求項36】

請求項３２～３５のいずれかに記載の方法において、治療上有効な量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程をさらに含む、方法。

【請求項37】

請求項３６記載の方法において、前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に経口投与する、方法。

【請求項38】

患者における骨髄線維症を治療する方法であって、

【化7】

またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、治療上有効な量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、前記患者に投与する、方法。

【請求項39】

請求項３８記載の方法において、

【化8】

またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、方法。

【請求項40】

請求項３８または３９記載の方法において、約９ｍｇ／ｋｇの

【化9】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、方法。

【請求項41】

請求項３８～４０のいずれかに記載の方法において、

【化10】

またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、各週の１日目と４日目に前記患者に静脈内投与する、方法。

【請求項42】

請求項３８～４１のいずれかに記載の方法において、前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に経口投与する、方法。

【請求項43】

キットであって、

【化11】

またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む、キット。

【請求項44】

請求項４３記載のキットにおいて、骨髄線維症の治療方法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１９年１２月２６日に出願された、「ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＭＹＥＬＯＦＩＢＲＯＳＩＳ」と題する米国仮特許出願第６２／９５３，６５４号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンなどのＧＳＫ－３β阻害剤、任意にルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて骨髄線維症を治療する方法に関するものである。

【0003】

骨髄線維症（ＭＦ）は、真の悪性腫瘍と骨髄線維化過剰の混合により致死的である。ＪＡＫ２阻害剤は臨床的に大きな利益をもたらすが、その疾患修飾作用には限界があり、特に生存期間が短いＭＦにおいては、他の標的薬剤との合理的な併用が必要とされている。

【0004】

したがって、ＭＦの治療法の改善が求められる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

化合物３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオン（以下「９－ＩＮＧ－４１」）は低分子で抗腫瘍活性のある強力な選択性ＧＳＫ－３β阻害剤である（Ｐａｌ ２０１４，Ｕｇｏｌｋｏｖ ２０１６，Ｕｇｏｌｋｏｖ ２０１７）。ＮＦ－κＢのダウンレギュレーションにより作用し、ＮＦ－κＢ標的遺伝子であるサイクリンＤ１、Ｂｃｌ－２、抗アポトーシスタンパク質（ＸＩＡＰ）およびＢ細胞ｌｙｍｐｈｏｍａ－ｅｘｔｒａ ｌａｒｇｅ（Ｂｃｌ－ＸＬ）の発現を低下させて、複数の固形癌細胞株およびリンパ腫株、患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍増殖抑制に寄与することができる。ＮＦ－κＢは、癌細胞において構成的に活性化され、抗アポトーシス分子の発現を促進する。ＮＦ－κＢの活性化は、化学療法や放射線療法に抵抗性を示す癌細胞において特に重要であり、ＧＳＫ－３βの阻害により、ヒト癌におけるＮＦ－κＢを介した化学療法抵抗性を克服することができると考えられる。

【0006】

９－ＩＮＧ－４１は、骨髄線維症などのある種の癌の治療に有用であることが分かっている。

【0007】

したがって、１つの実施態様において、本発明は、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することによって、患者において骨髄線維症を治療する方法を提供する。

【0008】

したがって、別の実施態様では、本発明は、治療有効量のルキソリチニブまたはフェドラチニブなどのＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによって、患者における骨髄線維症を治療する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１Ａ－１Ｉは、９－ＩＮＧ－４１単独またはルキソリチニブ（０．０５μＭ）との併用で、％ＤＭＳＯ（無処置）に対する造血コロニー成長頻度をコロニータイプ別に図示したものである。図１Ａは、ＭＦ症例１（９－ＩＮＧ－４１のみ）を示す。図１Ｂは、ＭＦ症例１（９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブ）を示す。図１Ｃは、ＭＦ症例１（ルキソリチニブのみ）を示す。図１Ｄは、ＭＦ症例２（９－ＩＮＧ－４１のみ）を示す。図１Ｅは、ＭＦ症例２（９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブ）を示す。図１Ｆは、ルキソリチニブのみを示す。図１Ｇは、正常骨髄（ＢＭ）：９－ＩＮＧ－４１のみ。図１Ｈは、正常骨髄：９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブ。図１Ｉは、正常ＢＭ：ルキソリチニブのみを示す。コロニーの種類は以下の通りである：ＣＦＵ－ＧＭ＝顆粒球／単球（灰色）、ＣＦＵ－Ｇ＝顆粒球（黒）、ＢＦＵ－Ｅ＝エリスロイド（赤）、ＧＥＭＭ＝始原顆粒球／エリスロイド／マクロファージ／単球（青）。データは無処置（ＤＭＳＯのみ）に対するパーセントで表し、コロニータイプおよび処理別に図示した。エラーバーは標準偏差を示す。データ提供：Ｔｅｒｒａ Ｌａｓｈｏ，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ．

【図2】図２Ａ～２Ｆは、ＭＦ（ｎ＝２）と正常骨髄（ｎ＝１）における９－ＩＮＧ－４１のみと治療レベル以下のルキソリチニブ（０．０５μＭ）との併用によるＧＥＭＭコロニー頻度の比較（ＤＭＳＯ中の％ＧＥＭＭによる）である。コロニーは、無処置（ＤＭＳＯ）に対する割合で示される。図２Ａは、ＭＦ症例１（ＤＭＳＯ、ルキソリチニブのみ、９－ＩＮＧ－４１のみ、および９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブ）を示す。図２Ｂは、ＭＦ症例１：ＤＭＳＯ、ルキソリチニブのみ、９－ＩＮＧ－４１のみ、および９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブの代表的なコロニー形態をそれぞれ示す。図２Ｃは、ＭＦ症例２：ＤＭＳＯ、ルキソリチニブのみ、９－ＩＮＧ－４１のみ、および９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブを示す。図２Ｄは、ＭＦ症例２：ＤＭＳＯ、ルキソリチニブのみ、９－ＩＮＧ－４１のみ、および９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブの代表的なコロニー形態をそれぞれ示す。図２Ｅは、正常骨髄（ＢＭ）を示す。図２Ｆは、ＭＦ症例２：ＤＭＳＯ、ルキソリチニブのみ、９－ＩＮＧ－４１のみ、および９－ＩＮＧ－４１＋ルキソリチニブのそれぞれの代表的コロニー形態を示す。写真の大きさは２ｍｍ×２ｍｍの領域を表す。データ提供：Ｔｅｒｒａ Ｌａｓｈｏ，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ

【発明を実施するための形態】

【0010】

骨髄線維症（ＭＦ）は、非効率的なクローン造血、脾腫、骨髄線維化、および急性白血病への転化傾向を特徴とする骨髄増殖性新生物である（Ｓｃｈｅｉｂｅｒ ２０１９）。ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、およびＭＰＬの変異の発見により、ＭＦの主要なドライバーとして活性化されたＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナルに焦点が当てられる。進行したＭＦ患者の治療薬として、２種類のＪＡＫ阻害剤がＦＤＡによって承認される。しかし、ＪＡＫ阻害剤だけでは長期的な寛解には不十分であり、大多数の患者さんにおいて、持続的な疾患修飾効果はあったとしても、わずかなものである。ＪＡＫ阻害剤への十分な曝露を持続させることは、最適な治療結果を得るための重要な要素であるが、有害事象、特に骨髄抑制により、大多数の患者さんで投与量の減量または中断が余儀なくされる。したがって、直接的なＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害に依存しない作用機序を有する抗腫瘍剤が、病理学的線維化を解消する薬剤と同様に特に注目される－このアプローチは、ＭＦにおいて最近臨床価値があることが証明される（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ ２０１５）。

【0011】

グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３（ＧＳＫ－３）は、代謝、特にグリコーゲン生合成の重要な制御因子として最初に記述されたセリン（Ｓ）／スレオニン（Ｔ）（ＳＴ）キナーゼである（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ １９９０）。その後、多くの多様な基質の調節を通じて、癌、免疫疾患、代謝疾患、胸膜線維症、神経疾患などのいくつかの疾患プロセスに関与することが示される（Ｂｏｒｅｎ ２０１７，Ｆａｒｇｈａｉａｎ ２０１１，Ｇａｏ ２０１１，Ｗａｎｇ ２０１１ａ，Ｋｌａｍｅｒ ２０１０，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ２０１０）。ＧＳＫ－３には、ユビキタスに発現し高度に保存された２つのアイソフォーム、グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３α（ＧＳＫ－３α）とグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３β（ＧＳＫ－３β）があり、共通の基質と異なる機能的作用を有する。ＧＳＫ－３はすべての真核生物に存在する。ＧＳＫ－３は、Ｗｎｔ、Ｇタンパク質共役受容体、受容体チロシンキナーゼに対する細胞応答を含む、多くのシグナル伝達経路の重要な制御因子である。ＧＳＫ－３は通常、細胞内で構成的に活性化しており、その活性を阻害することで制御される。他のキナーゼとは異なり、ＧＳＫ－３はプライムされた基質、すなわち他のキナーゼによって既にリン酸化された基質を好む（Ｄｏｂｌｅ ２００３）。

【0012】

癌においては、癌遺伝子（β－カテニン、サイクリンＤ１、ｃ－Ｍｙｃ）、細胞周期制御因子（ｐ２７Ｋｉｐ１など）、上皮間葉転換の仲介因子（Ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ＳＮＡＩ１，Ｓｎａｉｌなど）を調節するＧＳＫ－３βの癌進行における役割が注目される（Ｄｏｂｌｅ ２００７，Ｇｒｅｇｏｒｙ ２００３，Ａｎ ２００８，Ｌｉｎ ２０００，Ｗａｎｇ ２０１３）。最近では、ＧＳＫ－３βの異常な過剰発現が、膵臓がん、卵巣がん、大腸がん、グリオブラストーマなどの様々な固形がんにおける腫瘍増殖と化学療法抵抗性を促進することが示され（Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００５，Ｆｕ ２０１１，Ｓｈａｋｏｏｒｉ ２００５，Ｍａｉ ２００９，Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ２００９ａ）、生存を促進する核因子κ－ｌｉｇｈｔ－ｃｈａｉｎ－ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｂ ｃｅｌｌｓ（ＮＦ－κＢ）およびｃ－Ｍｙｃ経路、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）およびｐ５３によるアポトーシス機構に差異を与えることにより影響を与える（Ｌｉａｏ ２００３，Ｔａｎ ２００５）。このように、ＧＳＫ－３βは、ヒトの悪性腫瘍の治療標的として非常に重要である可能性がある。

【0013】

ＧＳＫ－３は、もともとグリコーゲン代謝に関わる重要な酵素として報告されたＳＴプロテインキナーゼであるが（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ １９９０，Ｗｅｌｓｈ １９９３）、現在ではグリコーゲン代謝から細胞周期の調節や増殖まで、多様な細胞機能を制御することが知られる（Ｃｏｈｅｎ ２００１）。ＧＳＫ－３は、多くの代謝、シグナル伝達、および構造タンパク質をリン酸化することによってその機能を発揮する（Ｃｏｈｅｎ ２００１）。また、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、双極性障害、炎症、胸膜線維症、癌など、様々なヒト疾患の病態に関与する（Ｂｏｒｅｎ ２０１７，Ｐａｌ ２０１４）。哺乳類のＧＳＫ－３には、ＧＳＫ－３－αとＧＳＫ－３β（Ｃｏｈｅｎ ２００１）という２つの相同性の高いフォームがあり、どちらもキナーゼ活性を示す（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ １９９０）。ＧＳＫ－３βは、ｃ－Ｍｙｃ（Ｓｅａｒｓ ２０００）、サイクリンＤ１（Ｄｉｅｈｌ １９９８）およびβ－カテニン（Ｈａｒｔ １９９８）などの発癌性分子をリン酸化し、ユビキチン－プロテアソーム分解に導くことから癌抑制因子として考えられてきたが、最近の報告ではＧＳＫ－３が癌細胞の増殖と生存を制御する正の因子として働くことが示唆されるようになってきており（Ｗａｎｇ ２０１１ａ，Ｗａｎｇ ２０１３，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００５，Ｓｈａｋｏｏｒｉ ２００５，Ｐａｌ ２０１４，Ｂｉｌｉｍ ２００９，Ｃａｏ ２００６ａ，Ｃａｒｔｅｒ ２０１４，Ｄｉｃｋｅｙ ２０１１，Ｄｕｆｆｙ ２０１４，Ｇａｉｓｉｎａ ２００９，Ｈｉｌｌｉａｒｄ ２０１１，Ｋｏｔｌｉａｒｏｖａ ２００８，Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎ ２００７，Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ２００９ｂ，Ｎａｉｔｏ ２０１０，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００６ａ，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００８，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００７，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００６ｂ，Ｓｈｉｎ ２０１４，Ｗａｎｇ ２０１１，Ｗａｎｇ ２０１１ｂ，Ｗａｎｇ ２００９，Ｗａｎｇ ２００８，Ｚｅｎｇ ２０１４，Ｚｈｕ ２０１１）、治療ターゲットとしてＧＳＫ－３に特化した阻害剤の開発を促される。

【0014】

ＧＳＫ－３βは、以前、ヒトの膵臓、結腸、膀胱、腎臓がん細胞、および慢性リンパ性白血病における潜在的な抗がん標的として報告された（Ｓｈａｋｏｏｒｉ ２００５，Ｂｉｌｉｍ ２００９，Ｇａｉｓｉｎａ ２００９，Ｎａｉｔｏ ２０１０，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００６ａ，Ｏｕｇｏｌｋｏｖ ２００７）。最近の研究では、ＧＳＫ－３βは、神経膠芽腫、神経芽腫、甲状腺、卵巣、大腸、肺および前立腺癌における有望な治療標的でもあることが示された（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ ２００９ａ、Ｐａｌ ２０１４，Ｃａｒｔｅｒ ２０１４，Ｄｉｃｋｅｙ ２０１１，Ｄｕｆｆｙ ２０１４，Ｈｉｌｌｉａｒｄ ２０１１，Ｋｏｔｌｉａｒｏｖａ ２００８，Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎ ２００７，Ｓｈｉｎ ２０１４，Ｗａｎｇ ２００９，Ｚｅｎｇ ２０１４，Ｚｈｕ ２０１１，Ｃａｏ ２００６ｂ）。強力なマレイミド系ＧＳＫ－３β阻害剤である９－ＩＮＧ－４１は、化学療法抵抗性ヒト乳癌の標的治療薬の候補として同定された（Ｕｇｏｌｋｏｖ ２０１６）。その抗増殖活性は、Ｇ０－Ｇ１期とＧ２－Ｍ期停止を伴い、そのメカニズムは腎細胞癌細胞株における細胞周期解析から明らかである（Ｐａｌ ２０１４）。

【0015】

ＮＦ－κＢは、最も重要な転写因子の一つと考えられており、その活性化は、ヒトのがんの進行、転移、化学療法への耐性を促進する上で必須の役割を担っている（Ａｇｇａｒｗａｌ ２００４，Ｔａｓ ２００９）。ＧＳＫ－３βは、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎシグナルを抑制する一方で、ＮＦ－κＢ経路を通じて細胞の生存と増殖を維持するという、この文脈では相反する役割を持つことが証明されている（Ｓｈａｋｏｏｒｉ ２００５）。最近のデータでは、ＧＳＫ－３βは、ＮＦ－κＢを介した抗アポトーシス分子の発現を調節することによって、部分的にヒト癌細胞の生存を正に制御していることが示唆されている（Ｂｉｌｉｍ ２００９）。マウスのＧＳＫ－３β遺伝子を破壊すると、肝細胞のアポトーシスと大規模な肝臓変性による胚性致死が起こるが、この表現型はＮＦ－κＢ ｐ６５の破壊や核因子κＢキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫβ）遺伝子の阻害と類似する（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ ２０００）。これらの知見は、ＧＳＫ－３βとＮＦ－κＢ経路の活性化との関連を示唆し、ＧＳＫ－３βがヒトの癌の治療標的候補であることを支持するものである。

【0016】

９－ＩＮＧ－４１は、抗腫瘍活性を有する低分子強力選択的ＧＳＫ－３β阻害剤である（Ｐａｌ ２０１４、Ｕｇｏｌｋｏｖ ２０１６、Ｕｇｏｌｋｏｖ ２０１７）。ＮＦ－κＢのダウンレギュレーションにより作用し、ＮＦ－κＢ標的遺伝子であるサイクリンＤ１、Ｂｃｌ－２、抗アポトーシス蛋白質（ＸＩＡＰ）およびＢ細胞ｌｙｍｐｈｏｍａ－ｅｘｔｒａ ｌａｒｇｅ（Ｂｃｌ－ＸＬ）の発現を低下させて、複数の固形癌細胞株およびリンパ腫株、患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する。ＮＦ－κＢは、癌細胞において構成的に活性化され、抗アポトーシス分子の発現を促進する。ＮＦ－κＢの活性化は、化学療法や放射線療法に抵抗性を示す癌細胞において特に重要であり、ＧＳＫ－３βの阻害は、ヒト癌においてＮＦ－κＢを介した化学療法抵抗性を克服できると考えられる。

【0017】

９－ＩＮＧ－４１は、骨髄線維症などのある種の癌の治療に有用であることが分かっている。

【0018】

いくつかの実施形態では、本発明は、患者における骨髄線維症の治療方法であって、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の治療的効果量を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0019】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症の治療に使用するための、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0020】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症を治療するための、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0021】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症の治療に使用するための医薬の調製における、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0022】

いくつかの実施形態では、本発明は、患者における固形腫瘍の治療方法であって、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療効果量を、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与する工程を含む、治療方法を提供する。

【0023】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症の治療に使用するための、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組合せを提供する。

【0024】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症を治療するための、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組み合わせの使用について、提供する。

【0025】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症の治療に使用するための医薬の調製における、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、９－ＩＮＧ－４１などのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用について提供する。

【0026】

いくつかの実施形態において、本発明は、９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、キットを提供する。

【0027】

いくつかの実施形態において、本発明は、骨髄線維症の治療に使用するための、９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、キットを提供する。

【0028】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄線維症を治療するための、９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を含むキットの使用を提供する。

【0029】

定義
本明細書で使用する場合、「９－ＩＮＧ－４１」は、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンを指し、構造を有する。

【化1】

【0030】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合った塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られる。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１-１９に、薬学的に許容される塩が詳細に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成したアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンテプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨード、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリル硫酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレレート塩等がある。

【0031】

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ^＋（Ｃ_１-４ａｌｋｙｌ）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、アミンカチオンのような塩が挙げられる。

【0032】

特に断らない限り、本明細書に描かれた構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（またはコンフォメーション））形態；例えば、各非対称中心に対するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥコンフォメーション異性体を含むことも意味される。したがって、本発明化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（またはコンフォメーション）混合物は、本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に断らない限り、本明細書に描かれた構造は、１つまたはそれ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ－または^１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明に従って治療薬として有用である。

【0033】

本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、所与の値または範囲の２０％以内という意味を有する。いくつかの実施形態では、用語「約」は、所与の値の２０％以内、１９％以内、１８％以内、１７％以内、１６％以内、１５％以内、１４％以内、１３％以内、１２％以内、１１％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、または１％以内のことを指す。

【0034】

本明細書で使用される場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、および「治療の（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載されるように、疾患若しくは障害、またはそれらの１つまたはそれ以上の症状の逆転、緩和、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つまたはそれ以上の症状が発症した後に投与されても良い。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で投与されても良い。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往歴に照らして、および／または遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に投与されても良い。また、症状が治まった後も、例えば、再発を防止または遅延させるために、治療を継続することができる。

【0035】

本明細書で使用する「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトであり、好ましくは少なくとも１８歳であることを意味する。

【0036】

３．例示的な方法と用途の説明
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における骨髄線維症を治療する方法であって、グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３β（ＧＳＫ－３β）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の治療的効果量を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１、または薬学的に許容されるその塩である。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、約９ｍｇ／ｋｇのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、患者に投与される。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、または薬学的に許容されるその塩は、２８日間の治療サイクルの間、週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、２８日間の治療サイクルの間、週２回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、週の１日目および４日目に患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、または薬学的に許容されるその塩は、患者に静脈内投与される。

【0039】

いくつかの実施形態では、骨髄線維症の治療方法は、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、パクリチニブ、モメロチニブ、フェドラチニブおよびルキソリチニブからなる群より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0040】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には１日２回約５ｍｇ、または血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には１日２回約１０ｍｇ、または血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には１日２回約１５ｍｇ、または血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には１日２回約２０ｍｇ、の用量で患者に投与される。

【0041】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、２８日間の治療サイクルの間、１日２回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、患者に経口投与される。

【0042】

いくつかの実施形態では、本発明は、患者における骨髄線維症の治療方法であって、治療上有効な量の９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法を提供する。

【0043】

いくつかの実施形態では、本発明は、患者における骨髄線維症を治療する方法、治療的効果量のグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３β（ＧＳＫ－３β）阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を、治療的効果量のＪＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１、または薬学的に許容されるその塩である。

【0044】

いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、約９ｍｇ／ｋｇのＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、患者に投与される。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、または薬学的に許容されるその塩は、２８日間の治療サイクルの間、週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、２８日間の治療サイクルの間、週に２回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、週の１日目および４日目に患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤、または薬学的に許容されるその塩は、患者に静脈内投与される。

【0046】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、パクリチニブ、モメロチニブ、フェドラチニブおよびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には１日２回約５ｍｇ、または血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には１日２回約１０ｍｇ、または血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には１日２回約１５ｍｇ、または血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には１日２回約２０ｍｇ、の用量で患者に投与される。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、２８日間の治療サイクルの間、１日２回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、患者に経口投与される。

【0049】

いくつかの実施形態において、本発明は、患者における骨髄線維症を治療する方法であって、治療上有効な量の９－ＩＮＧ－４１、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0050】

いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１またはその薬学的に許容される塩が、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、約９ｍｇ／ｋｇの９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩が、患者に投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１またはその薬学的に許容される塩が、２８日間の治療サイクル中の各週の１日目および４日目に患者に静脈内投与される。

【0051】

いくつかの実施形態では、骨髄線維症の治療方法は、治療上有効な量のルキソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で患者に経口投与される。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には１日２回約５ｍｇ、または血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には１日２回約１０ｍｇ、または血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には１日２回約１５ｍｇ、または血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には１日２回約２０ｍｇという量で患者に経口投与される。

【0052】

いくつかの実施形態では、本発明は、患者における骨髄線維症を治療する方法であって、治療効果量のルキソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、治療効果量の９－ＩＮＧ－４１または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0053】

いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で患者に投与される。いくつかの実施形態では、約９ｍｇ／ｋｇの９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩が、患者に投与される。いくつかの実施形態では、２８日間の治療サイクル中の各週の第１日および第４日に、９－ＩＮＧ－４１またはその薬学的に許容される塩が、患者に静脈内投与される。

【0054】

いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には１日２回約５ｍｇ、または血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には１日２回約１０ｍｇ、または血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には１日２回約１５ｍｇ、または血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には１日２回約２０ｍｇ、の用量で患者に経口投与される。

【0055】

いくつかの実施形態において、本発明は、９－ＩＮＧ－４１、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、骨髄線維症を治療する方法においてキットを使用するための一組の説明書を含む。いくつかの実施形態において、好適には、キットに提供される説明書一式は、紙などの書面、またはキットの包装に記載され得るか、さもなければ、インターネット上で説明書を調べるためのウェブサイトのアドレスまたはＱＲコードなどの適切なコードへのリンクとして提供され得る。

【0056】

いくつかの実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を停止させることによって治療される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、治療前の腫瘍のサイズに対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を減少させることによって治療される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、患者内の腫瘍の量を、治療前の腫瘍の量に対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、または９９％減少させることによって治療される。

【0057】

以下の実施例は、説明のために提供されるものであり、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるものではない。

【0058】

実施例
本発明の方法に有用な化合物には、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第８，２０７，２１６号（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ）に記載される９－ＩＮＧ－４１が含まれる。

【実施例1】

【0059】

実施例１－骨髄線維症細胞の成長および増殖に対する９－ＩＮＧ－４１の単剤またはルキソリチニブとの併用によるｅｘ ｖｉｖｏ試験
ＭＦの成長と増殖に対する９－ＩＮＧ－４１（単独およびルキソリチニブとの併用）の効果を調べるため、未治療のＭＦ患者および正常骨髄の初代細胞を用いてｅｘ ｖｉｖｏコロニーアッセイが実施された。この実験は、治療の有無にかかわらず、血液中に存在する幹細胞／前駆細胞の数、大きさ、形態を評価するために設計された。

【0060】

ＭＦ患者の末梢血単核球と健常患者の骨髄（コントロール）をＤＭＳＯのみ、９－ＩＮＧ－４１のみ、または９－ＩＮＧ－４１とルキソリチニブの併用（０．０５ｕＭ）のいずれかの存在下で、サイトカインを含むメチルセルロースに二重にプレーティングした。１０日後にコロニーを数え、コロニーの成長頻度、分布、形態を算出した。赤血球系（ＢＦＵ－Ｅ）、顆粒球系（ＣＦＵ－Ｇ）、顆粒球系／単球系（ＣＦＵ－ＧＭ）のコロニーの存在は、９－ＩＮＧ－４１添加後も比例して変わらなかったが、ＭＦ例では正常と比較してより原始的な顆粒球／赤血球／マクロファージ／単球（ＧＥＭＭ）コロニーの成長が９－ＩＮＧ－４１濃度に対して増加し、図１（例えば、図１Ａ、１Ｄおよび１Ｇ）および図２（例えば、図２Ａ、２Ｃ、２Ｅ）に示す。

【0061】

このことは、９－ＩＮＧ－４１によるＧＳＫ３β阻害の選択的な原始的増殖効果および／または分化効果を示唆する。図１（例えば、図１Ｂ、１Ｅおよび１Ｈ）および図２（例えば、図２Ａ、２Ｃおよび２Ｅ）に示すように、９－ＩＮＧ－４１とルキソリチニブ（治療レベル以下－５０ｎＭ）の併用処理は、用量依存的にこの効果を消去するように思われた。治療濃度以下の０．０５μＭルキソリチニブ単独（組み合わせ実験用）を用いたコロニーサイズへの効果の比較を図１（例えば、図１Ｃ、１Ｆおよび１Ｉ）に示す。

【0062】

驚くべきことに、９－ＩＮＧ－４１を添加しない処理におけるコロニーの形態は、９－ＩＮＧ－４１を添加した処理におけるコロニーの形態と著しく異なっていることが観察された。ＭＦ症例１および２において、無処置（ＤＭＳＯ）およびルキソリチニブのみ（０．０５μＭ）の添加では、図２（例えば、図２Ｂおよび２Ｄ）に示すように、コロニーは互いに類似して見え、正常骨髄と比較して不規則で無秩序であった。細胞を９－ＩＮＧ－４１単独で処理した場合、ＭＦ症例１および２では非常に大きく、完全に分化した原始的なコロニーの増加が見られ、正常骨髄ではコロニーの大きさがわずかに増加することが観察された。ルキソリチニブと９－ＩＮＧ－４１の併用により、ＭＦ症例１および２において、原始的なコロニーのサイズと存在が著しく減少し、正常で健康そうなコロニー（目立たない、丸いサイズ、正常骨髄のコロニーと相対的）が出現した。

【実施例2】

【0063】

実施例２－骨髄線維症患者を対象とした９－ＩＮＧ－４１の単剤またはルキソリチニブとの併用による第２相臨床試験
目的：
第一項目：骨髄線維症患者における９－ＩＮＧ－４１の単剤およびルキソリチニブとの併用療法の有効性を評価すること。

【0064】

第二項目：
１）骨髄線維化に対する９－ＩＮＧ－４１の効果を評価すること、
２）脾臓容積に対する９－ＩＮＧ－４１の影響を評価すること、
３）９－ＩＮＧ－４１の貧血に対する効果を評価すること、
４）骨髄線維症症状評価表（ＭＦＳＡＦ）バージョン４．０ダイアリーで評価した症状の合計点（ＴＳＳ）に対する９－ＩＮＧ－４１の効果を評価すること、および
５）９－ＩＮＧ－４１の薬物動態および薬力学を評価すること。

【0065】

探索的な目的としては、ａ）ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０質問票によるＱＯＬの測定、ｂ）対立遺伝子負荷（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ［ＣＡＬＲ］、ＭＰＬＷ５１５Ｌ／Ｋ）、ｃ）細胞遺伝子の反応、ｄ）炎症サイトカイン測定、ｅ）周辺血液のフローサイトメトリ、が挙げられる。

【0066】

エンドポイント：
有効性の評価項目は以下の通りである。
１）応答率（ＲＲ）：改訂ＩＷＧ－ＭＲＴおよびＥＬＮ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＭＦ（２０１３）に基づき、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）または臨床的改善（ＣＩ）を示した患者の割合と定義される。
２）応答期間（ＤｏＲ）は、腫瘍の反応が確認されてから病勢が進行するまでの期間と定義される。
３）無増悪生存期間（ＰＦＳ）：試験参加から客観的腫瘍進行または死亡までの期間と定義される。
４）全生存期間（ＯＳ）：試験開始からあらゆる原因による死亡までの期間と定義する。

【0067】

イベント発生までの期間（ＤｏＲ、ＰＦＳ、ＯＳ）は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法（中央値、９５％ＣＩ、イベント数、打ち切り数、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図）により要約される。有害事象は、患者がインフォームドコンセントフォームに署名した日から９－ＩＮＧ－４１の最終投与から３０日後までの期間にモニターされる。９－ＩＮＧ－４１を投与されたすべての患者を安全性データの要約およびリストに含める。安全性プロファイルおよび忍容性は、有害事象および臨床検査値異常の種類、頻度、重症度、時期、期間および試験薬との関係によって特徴づけられる。

【0068】

研究デザイン
本試験は、進行性骨髄線維症患者を対象とした９－ＩＮＧ－４１の単剤またはルキソリチニブとの併用療法に関するオープンラベル、多施設非ランダム化第２相試験である。治療は、９－ＩＮＧ－４１単剤またはルキソリチニブとの併用で、週２回の静脈内注射を行う予定である。

【0069】

試験対象者／患者資格－受け入れ基準
本試験に参加するためには、以下の基準をすべて満たす必要がある。
１）情報の同意書を理解し、自発的に署名することができ、予定された診察、治療計画、臨床検査、その他の試験手順を含むプロトコルの要件を遵守する意思と能力があること、
２）１８歳以上であること、
３）世界保健機関の分類による原発性ＭＦ、ＰＰＶ－ＭＦまたはＰＥＴ－ＭＦの診断が文書化されており、ＤＩＰＳＳ ｐｌｕｓのスコアが≧４であること、
４）試験参加時に幹細胞移植を受けることが不適格であるまたは受ける意思がないこと、
５）臨床検査機能が、地域の臨床検査基準範囲に応じた所定のパラメーター内にあること（繰り返し実施することができる）。
－絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１００／ｍＬ、血小板数≧２０，０００／ｍＬ
－トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）およびアルカリフォスファターゼ≦３（ＭＦ関連と考えられる場合は≦１０×正常上限（ＵＬＮ））×ＵＬＮ；ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ギルバート症候群を有する患者を除く）
－血清アミラーゼおよびリパーゼが１．５×ＵＬＮ以下であること、
６）十分なパフォーマンスステータス（ＰＳ）を有すること、ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）ＰＳ０～２。
７）９－ＩＮＧ－４１の初回投与前に、以下のいずれかの治療・処置の最終投与を受けていること（ただし、治験責任医師および治験医療コーディネーターが、患者の安全性を損なわない、または試験の実施に支障がないと判断した場合を除く）、
－化学療法、免疫療法、全身放射線療法、最大１４日間、または半減期５日以上（いずれか短い方）、
－全身麻酔による手術－７日間、
８）９－ＩＮＧ－４１とルキソリチニブの併用投与を希望する患者は、１２週間以上のルキソリチニブ治療を試み、減量／中断を必要とした、および／または不十分な反応であったことが必要である。明らかな進行性の患者は、治験責任医師と治験医療コーディネーターとの合意により、ルキソリチニブ治療の試行期間が１２週間未満であっても試験に登録することができる、
９）妊娠可能な女性は、試験開始後７２時間以内にベースラインの血液または尿による妊娠検査が陰性であること。また、試験参加期間中および試験治療中止後１００日間は、有効な避妊法（ホルモン法、バリアー法、または真の禁欲法）を用いることに同意しなければならない、
１０）妊娠可能なパートナーを持つ男性患者は、スクリーニングから試験治療中止後１００日までは、父親となることを避けるために適切な予防措置をとり、適切なバリア避妊法または真の禁欲を行うこと、
１１）他の治験薬の投与を受けていないこと。

【0070】

試験対象者／患者資格－除外基準
患者以下のいずれかに該当する方は、本試験の対象外とされる。
１）妊娠中または授乳中であると、
２）９－ＩＮＧ－４１の成分または製剤に使用されている賦形剤に対して過敏症であることが判明していること、
３）末梢血または骨髄生検で>１０％の芽球を有すること、
４）９－ＩＮＧ－４１の初回投与後１２週間以内に心筋梗塞を発症したこと、
５）治験責任医師または治験メディカルコーディネーターが、試験参加を妨げると判断する医学的・社会的条件を有すること、
６）弱者（例：囚人）の一員であると見なされること、または
７）本試験期間中、薬草の服用は禁止される。これらの生薬には、セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ（マーフアン）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参が含まれるが、これらに限定されるものではない。患者は、試験治療の初回投与の少なくとも７日前に、カンナビノイドまたはハーブ製剤／薬剤の使用を中止する必要がある。

【0071】

９－ＩＮＧ－４１の投与について
９－ＩＮＧ－４１は、２８日間サイクルの各週の１日目と４日目に、９．３ｍｇ／ｋｇの用量で、単剤またはルキソリチニブと併用で投与される。

【0072】

すべての患者は、各サイクルの投与前７２時間以内に体重を測定し、９－ＩＮＧ－４１の投与量を算出するために使用した以前の体重から>１０％の減量または増量がないことを確認するべきである。体重の変化に応じて投与量を再計算することは、地域の慣行に従って決定されるべきであるが、体重が１０％以上変化した場合、投与量は記録された最新の体重を使用して再計算されなければならない。

【0073】

９－ＩＮＧ－４１とルキソリチニブの併用投与
９－ＩＮＧ－４１ ９．３ｍｇ／ｋｇを週２回、１日目と４日目に点滴静注し、２８日間のサイクルでルキソリチニブを
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、５ｍｇを１日２回ＰＯ、
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、１０ｍｇを１日２回ＰＯ、
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、１５ｍｇを１日２回ＰＯ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、２０ｍｇを１日２回ＰＯ、
の最低限で、最終耐容量で投与する。

【0074】

ベースラインで血小板数≧５０，０００／ｍＬのグレード３／４の貧血がある場合、ルキソリチニブの初回投与量を５ｍｇＰＯ１日２回に減らすことができる。試験開始直前のルキソリチニブの最終耐容量が上記用量より少ない場合、医療モニターと協議の上、試験開始時のルキソリチニブ投与量をその用量まで減量することができる。

【0075】

治療サイクル終了後、効果が不十分と考えられる場合は、ルキソリチニブの用量を１日２回５ｍｇＰＯずつ、最大１日２回２５ｍｇＰＯまで増量することができる。血小板減少症以外の理由で治療を中止する場合、ルキソリチニブの用量を１週間ごとに１日２回５ｍｇずつ徐々に漸減することを検討する。

【0076】

患者は、臨床的に重大な進行性疾患および／または許容できない毒性がなく、かつ治験責任医師が治療から利益を得ていると判断する限り、試験薬レジメンを継続する。また、患者が同意を撤回した場合、あるいは試験終了の場合には、治療を中止することができる（２．７．１項参照）。

【0077】

安全性評価
安全性は、有害事象（ＣＴＣＡＥ ｖ５）、バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数、体温）、身体検査所見、血清化学および血液学実験値、尿検査、心電図、併用薬の使用などを記録・監視することにより、試験期間中に評価される。試験評価スケジュールに詳述されたもの以外に、最良の患者ケアと一致する関連する評価を実施し、試験症例記録用紙に記録するべきである。

【0078】

有効性評価
応答は、２０１３年改訂版ＩＷＧ－ＭＲＴおよびＥＬＮ ＭＦ応答基準に基づき評価する。評価可能な患者のみを有効性測定の対象とする。９－ＩＮＧ－４１の治療を少なくとも１サイクル受けたすべての患者を、応答の評価可能者とみなす。試験評価スケジュールに詳述されているものとは別に、最良の患者ケアと一致する関連する評価を実施し、必要に応じて試験症例記録用紙に記録するべきである。

【0079】

標準治療による評価は、スクリーニング、治療、フォローアップにおいて、疾患の進行が記録される、患者が新たな抗がん治療を開始する、患者が試験参加への同意を撤回する、または患者が試験薬最終投与後１２ヶ月のフォローアップ期間を終了する、いずれか先に起こるまで実施される。応答が確認された患者さんには、標準治療に従って、応答を確認するために４～８週間後に評価を受けることが要求される。

【0080】

統計的考察
サイモン２段階最適化モデルにより、有効性に応じて登録する。
９－ＩＮＧ－４１単剤療法では、最大１０名の評価可能な患者を治療し、応答した患者がいない場合は、試験部門を終了する。それ以外の場合は、さらに１９名の評価可能な患者を追加し、合計９名の患者を登録する。２９名の患者において４名以上の応答が認められた場合、そのレジメンはさらに検討する価値があると結論づけられる。２０％の応答率（対立仮説）を５％の応答率という帰無仮説に対して検証する場合、このデザインではタイプＩエラー率０．０５、検出力８０％になる。

【0081】

９－ＩＮＧ－４１とルキソリチニブの併用療法では、最大１０名の評価可能な患者を治療し、応答した患者がいない場合は、試験部門を終了する。それ以外の場合は、さらに１９名の評価可能な患者を追加し、合計２９名の患者を登録する予定である。２９名の患者において４名以上の応答が認められた場合、そのレジメンはさらに検討する価値があると結論づけられる。２０％の応答率（対立仮説）を５％の応答率という帰無仮説に対して検証する場合、このデザインではタイプＩエラー率０．０５、検出力８０％になる。

【0082】

応答した患者と応答しなかった患者の割合は、ベースラインの分子、細胞遺伝学、その他のバイオマーカー値とともに集計され、診断や予後の特性として評価される可能性がある。本試験は非盲検の第２相試験であるため、すべての安全性および薬物動態パラメータについて記述統計学を利用する。カテゴリー変数は頻度分布（患者数およびパーセンテージ）、連続変数は平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、事象発生までの時間変数はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法および推定中央値で集計される予定である。主要目的は、奏効率で評価される有効性を評価することである。ＤｏＲ、ＰＦＳ、ＯＳも評価し、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法（中央値、９５％ＣＩ、イベント数、打ち切り数、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒの数値）でこれらのイベントまでの時間に関するエンドポイントをまとめる予定である。

【0083】

少なくとも１つのＡＥを経験した患者の頻度は、ＭｅｄＤＲＡ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の用語に従い、身体系および優先用語別に表示される。各ＡＥの詳細情報には、事象の説明、事象の持続時間、重篤性の有無、重症度、試験薬との関係、実施した処置、臨床転帰、およびＤＬＴか否かが含まれる。ＡＥの重症度はＣＴＣＡＥ ｖ５にしたがって等級付けされ、用量制限に分類されるＡＥはリストアップされる。

【0084】

バイタルサインと心電図は記述統計学で要約される。臨床検査値の経時的な分布を調べるために総括表が作成される。実験毒の分布を調べるためにシフト表が用意されることもある。

【0085】

患者報告による疾患の症状負担は、骨髄増殖性新生物の症状評価フォームの総合症状スコア（ＭＰＮ－ＳＡＦ－ＴＳＳ）を用いて記録される。患者は、スクリーニング／ベースラインおよび投与サイクル開始前の過去１週間における１０の症状それぞれについて、０から１０までの難易度（難しくない場合を０、想像できる最悪の場合を１０まで段階的に難しくする）を記録し、疲労レベルを把握する。患者は、各診察の前に過去２４時間の疲労レベルを報告し、０を疲労なし、１０を最悪として徐々に悪化する。各スコアおよび合計スコアの記述統計量は、コホートおよび来院ごとに報告される。各訪問時のベースラインからの変化に関する記述統計量は、コホートごとに報告される。

【0086】

特定のバイオマーカーが２値または順序付きカテゴリーとして報告された患者の割合は、コホートごとに報告される。生物学的バイオマーカーと治療反応とのノンパラメトリック相関が報告される。

【0087】

上記で引用した文献は、具体的に組み込まれているか否かにかかわらず、すべて本明細書に参考として援用される。

【0088】

さて、本発明を十分に説明したが、当業者には、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、また過度の実験をすることなく、広い範囲の同等のパラメータ、濃度および条件内で実施できることが理解されるだろう。

【0089】

また、本開示は、以下の態様を包含する。

【0090】

実施形態１．患者における骨髄線維症の治療方法であって、治療上有効な量のグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３ベータ（ＧＳＫ－３β）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、方法。

【0091】

実施形態２．前記ＧＳＫ－３β阻害剤が、

【化2】

であるか、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の方法。

【0092】

実施形態３． 前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態１に記載の方法。

【0093】

実施形態４． 前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態１に記載の方法。

【0094】

実施形態５． 約９ｍｇ／ｋｇの前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、実施形態１に記載の方法。

【0095】

実施形態６． 前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週１回、前記患者に投与する、実施形態１に記載の方法。

【0096】

実施形態７． 前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週２回、前記患者に投与する、実施形態１に記載の方法。

【0097】

実施形態８． 前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を１週間のうち１日目および４日目に前記患者に投与する、実施形態１に記載の方法。

【0098】

実施形態９． 前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に静脈内投与する、実施形態１に記載の方法。

【0099】

実施形態１０．治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤、または薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程をさらに含む、実施形態１に記載の方法。

【0100】

実施形態１１．前記ＪＡＫ阻害剤が、パクリチニブ、モメロチニブ、フェドラチニブ、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１０に記載の方法。

【0101】

実施形態１２．前記ＪＡＫ阻害剤がルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１０に記載の方法。

【0102】

実施形態１３．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態１０に記載の方法。

【0103】

実施形態１４．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に投与する、実施形態１０に記載の方法。

【0104】

実施形態１５．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、１日２回前記患者に投与する、実施形態１０に記載の方法。

【0105】

実施形態１６．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に経口投与する、実施形態１０に記載の方法。

【0106】

実施形態１７．患者における骨髄線維症の治療方法であって、治療上有効な量のグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３ベータ（ＧＳＫ－３β）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、前記患者に投与する工程を含む、方法。

【0107】

実施形態１８．前記ＧＳＫ－３β阻害剤が、

【化3】

であるか、またはその薬学的に許容される塩である

【0108】

実施形態１９．前記ＪＡＫ阻害剤が、パクリチニブ、モメロチニブ、フェドラチニブ、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法。

【0109】

実施形態２０．前記ＪＡＫ阻害剤が、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１７に記載の方法。

【0110】

実施形態２１．前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0111】

実施形態２２．前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0112】

実施形態２３．約９ｍｇ／ｋｇの前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0113】

実施形態２４．前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週１回、前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0114】

実施形態２５．前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、週２回、前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0115】

実施形態２６．前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を１週間のうち１日目と４日目に前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0116】

実施形態２７．前記ＧＳＫ－３β阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に静脈内投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0117】

実施形態２８．前記ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0118】

実施形態２９．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0119】

実施形態３０．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、１日２回、前記患者に投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0120】

実施形態３１．前記ＪＡＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に経口投与する、実施形態１７に記載の方法。

【0121】

実施形態３２．患者における骨髄線維症を治療する方法であって、

【化4】

またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を前記患者に投与する工程を含む、方法。

【0122】

実施形態３３．

【化5】

またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態３２に記載の方法。

【0123】

実施形態３４．約９ｍｇ／ｋｇの

【化6】

またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する、実施形態３２または実施形態３３に記載の方法。

【0124】

実施形態３５ ．

【化7】

またはその薬学的に許容される塩を、２８日間の治療サイクルの各週の１日目と４日目に前記患者に静脈内投与する、実施形態３２～３４のいずれかに記載の方法。

【0125】

実施形態３６．治療上有効な量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程をさらに含む、実施形態３２～３５のいずれかに記載の方法。

【0126】

実施形態３７．前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に経口投与する、実施形態３６に記載の方法。

【0127】

実施形態３８．患者における骨髄線維症を治療する方法であって、

【化8】

またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、治療上有効な量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、前記患者に投与する、方法。

【0128】

実施形態３９．

【化9】

またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲で前記患者に投与する、実施形態３８に記載の方法。

【0129】

実施形態４０ ．約９ｍｇ／ｋｇの

【化10】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する、実施形態３８または実施形態３９に記載の方法。

【0130】

実施形態４１．

【化11】

またはその薬学的に許容される塩を２８日間の治療サイクルの間、各週の１日目と４日目に前記患者に静脈内投与する、実施形態３８～４０のいずれかに記載の方法。

【0131】

実施形態４２．前記ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を
血小板数≧２０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約５ｍｇ、または
血小板数≧５０，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１０ｍｇ、または
血小板数≧１００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約１５ｍｇ、または
血小板数≧２００，０００／ｍＬの患者には、２８日間の治療サイクルの間、１日２回、約２０ｍｇ、
の量で前記患者に経口投与する、実施形態３８～４１のいずれかに記載の方法。

【0132】

実施形態４３．キットであって、

【化12】

またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む、キット。

【0133】

実施形態４４．骨髄線維症の治療方法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、実施形態４３に記載のキット。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】