2023-508587 ＤＮＡペイロードのインビボ送達のための細菌送達ビヒクル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-02

(54)【発明の名称】ＤＮＡペイロードのインビボ送達のための細菌送達ビヒクル

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/74 20060101AFI20230222BHJP

   C12N 15/70 20060101ALI20230222BHJP

   C12N 15/34 20060101ALI20230222BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 31/711 20060101ALI20230222BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20230222BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230222BHJP

【ＦＩ】

C12N15/74 Z

C12N15/70 Z ZNA

C12N15/34

C12N1/21

A61K38/16

A61K31/711

A61K35/76

A61P31/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022540523

(86)(22)【出願日】2020-12-30

(85)【翻訳文提出日】2022-08-26

(86)【国際出願番号】 EP2020088043

(87)【国際公開番号】W WO2021136812

(87)【国際公開日】2021-07-08

(31)【優先権主張番号】62/955,278

(32)【優先日】2019-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】519283484

【氏名又は名称】エリゴ・バイオサイエンス

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ヘスス・フェルナンデス・ロドリゲス

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA01X

4B065AA98Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065CA24

4B065CA44

4C084AA02

4C084BA02

4C084CA01

4C084NA14

4C084ZB35

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB35

4C087AA01

4C087AA02

4C087BC83

4C087CA08

4C087NA14

4C087ZB35

(57)【要約】

本開示は、概して、細菌送達ビヒクル、並びに対象の微生物叢の標的細菌細胞への所望のペイロードの効率的な移入におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本開示は、対象の微生物叢の1つ又は複数の標的細菌細胞へインビボにおいて所望のペイロードを効率的に移入するために使用することができる所望の宿主域を有する細菌送達ビヒクルに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

標的化された細菌細胞への目的のDNAペイロードのインビボ送達における使用のためのラムドイド細菌送達ビヒクル。

【請求項2】

バクテリオファージである、請求項1に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項3】

野性型サイドテールファイバー(STF)タンパク質、野性型gpHタンパク質、及び野性型gpJタンパク質を含むバクテリオファージである、請求項1又は2に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項4】

野生型バクテリオファージである、請求項1～3のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項5】

パッケージ化ファージミドである、請求項1に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項6】

機能的ラムドイドバクテリオファージSTFタンパク質、機能的ラムドイドバクテリオファージgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドバクテリオファージgpHタンパク質からなる群から選択される1つ又は複数のタンパク質を含む、請求項1～5のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項7】

機能的ラムドイドSTFタンパク質、機能的ラムドイドバクテリオファージgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドバクテリオファージgpHタンパク質からなる群から選択される2つ以上のタンパク質を含む、請求項6に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項8】

(i)機能的ラムドイドバクテリオファージSTFタンパク質、及び、
(ii)機能的ラムドイドバクテリオファージgpJタンパク質、
を含む、請求項1～7のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項9】

更に、
(iii)機能的ラムドイドバクテリオファージgpHタンパク質
を含む、請求項8に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項10】

前記STFタンパク質、前記gpJタンパク質、及び/又は前記gpHタンパク質が、野生型ラムダSTF、gpJ、及び/又はgpHタンパク質である、請求項3～9のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項11】

前記STFタンパク質、前記gpJタンパク質、及び/又は前記gpHタンパク質が、天然には存在しない組換えタンパク質である、請求項6～9のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項12】

前記組換えSTFタンパク質が、ラムドイドバクテリオファージに由来するSTFタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するSTFタンパク質に由来するSTFタンパク質の一部分との融合物を含むキメラタンパク質である、請求項11に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項13】

前記組換えgpJタンパク質が、ラムドイドバクテリオファージに由来するgpJタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpJタンパク質に由来するgpJタンパク質の一部分との融合物を含むキメラタンパク質である、請求項11又は12に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項14】

前記組換えgpHタンパク質が、ラムドイドバクテリオファージに由来するgpHタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpHタンパク質に由来するgpHタンパク質の一部分との融合物を含むキメラタンパク質である、請求項11～13のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項15】

前記STFタンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列、配列番号16のアミノ酸配列、配列番号17のアミノ酸配列、配列番号19のアミノ酸配列、配列番号21のアミノ酸配列、配列番号44のアミノ酸配列、又は配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項11～14のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項16】

前記gpJタンパク質が、配列番号10、11、12、13、又は49のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項11～15のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項17】

前記gpHタンパク質が、配列番号23又は24のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項11～16のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項18】

前記組換えSTFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質が、前記標的化された細菌細胞への目的の前記DNAペイロードの移入を可能にするように操作されている、請求項11～17のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項19】

前記組換えSTFタンパク質が、酵素活性、例えば、デポリメラーゼ活性等を有し、前記標的化された細菌細胞が、カプセル化された細菌細胞である、請求項11～18のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項20】

前記組換えSTFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質が、前記標的化された細菌細胞への前記DNAペイロードの移入の効率を増加させるように操作されている、請求項11～19のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項21】

前記標的化される細菌細胞が、エルシニア属菌(Yersinia spp.)、エシェリキア属菌(Escherichia spp.)、クレブシエラ属菌(Klebsiella spp.)、アシネトバクター属菌(Acinetobacter spp.)、シュードモナス属菌(Pseudomonas spp.)、ヘリコバクター属菌(Helicobacter spp.)、ビブリオ属菌(Vibrio spp.)、サルモネラ属菌(Salmonella spp.)、ストレプトコッカス属菌(Streptococcus spp.)、スタフィロコッカス属菌(Staphylococcus spp.)、バクテロイデス属菌(Bacteroides spp.)、クロストリジウム属菌(Clostridium spp.)、シゲラ属菌(Shigella spp.)、エンテロコッカス属菌(Enterococcus spp.)、エンテロバクター属菌(Enterobacter spp.)、及びリステリア属菌(Listeria spp.)、からなる群から選択され、好ましくは大腸菌である、請求項1～20のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項22】

前記目的のDNAペイロードを含む、請求項1～21のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項23】

前記DNAペイロードが、Casヌクレアーゼ遺伝子、Cas9ヌクレアーゼ遺伝子、ガイドRNA、CRISPR遺伝子座、毒素遺伝子、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等の酵素をコードする遺伝子、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコードする遺伝子、並びに任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される目的の核酸を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項24】

前記目的の核酸が、ヌクレアーゼをコードする遺伝子である、請求項23に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項25】

前記ヌクレアーゼが、Casヌクレアーゼ、Cas9ヌクレアーゼ、TALEN、ZFN、及びメガヌクレアーゼからなる群から選択される、請求項24に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項26】

前記ヌクレアーゼが、宿主細菌細胞染色体又は宿主細菌細胞プラスミドの切断を標的にする、請求項24又は25に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項27】

切断が、抗生物質耐性遺伝子において生じる、請求項24～26のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項28】

前記DNAペイロードが、厳密に10.000kbを超えかつ厳密に12.000kb未満のサイズを有するか、又は厳密に12.500kbを超えかつ厳密に16.667kb未満のサイズを有するか、又は18.000kb以上かつ25.000kb以下のサイズを有する、請求項1～27のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項29】

前記DNAペイロードが、配列番号47の配列を含むか又はそれからなる、請求項1～26のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項30】

配列番号48の配列を含むか又はそれらからなる組換えSTFタンパク質と、配列番号13の配列を含むか又はそれらからなる組換えgpJタンパク質とを含み、前記DNAペイロードが、配列番号47の配列を含むか又はそれからなり、前記標的化された細菌細胞が、志賀毒素産生大腸菌(STEC)である、請求項1～26のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項31】

前記DNAペイロードが、治療用タンパク質をコードする目的の核酸を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項32】

前記DNAペイロードが、アンチセンス核酸分子をコードする目的の核酸を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項33】

請求項1～32のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は獣医学用組成物。

【請求項34】

対象への目的のDNAペイロードのインビボ送達のための方法であって、請求項33に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。

【請求項35】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害を治療するための方法であって、治療を必要とする、細菌によって引き起こされる前記疾患又は障害を有する対象に、請求項33に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物を投与する工程を含む方法。

【請求項36】

前記疾患又は障害が、細菌感染症、代謝障害、又はヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変である、請求項35に記載の方法。

【請求項37】

前記細菌感染症が、STEC感染症である、請求項36に記載の方法。

【請求項38】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害を治療するための使用のための、請求項33に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。

【請求項39】

前記疾患又は障害が、細菌感染症、代謝障害、又はヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変である、請求項38に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。

【請求項40】

前記細菌感染症が、STEC感染症である、請求項39に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。

【請求項41】

細菌集団における病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させる方法であって、前記細菌集団を請求項1～32のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクルと接触させる工程を含む方法。

【請求項42】

細菌集団における病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させる方法における使用のための、請求項1～32のいずれか一項に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項43】

前記細菌送達ビヒクルが、前記標的化された細菌集団の病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させるために使用される、請求項38又は39に記載の医薬組成物又は獣医学用組成物。

【請求項44】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害を治療するための使用のための、請求項1～32のいずれか一項において定義される細菌送達ビヒクル。

【請求項45】

前記細菌送達ビヒクルが、標的化された細菌細胞集団への目的のDNAペイロードのインビボ送達のために使用される、請求項44に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項46】

前記疾患又は障害が、細菌感染症、代謝障害、又はヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変である、請求項44又は45に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項47】

前記細菌感染症が、STEC感染症である、請求項46に記載の細菌送達ビヒクル。

【請求項48】

請求項1～32のいずれか一項において定義される細菌送達ビヒクルを産生する生産細胞株。

【請求項49】

前記生産細胞株が、下記:
- 配列番号14のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、
- 配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
- 配列番号44のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、又は
- 配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、場合により、配列番号57のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン
を産生する、請求項48に記載の生産細胞株。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、概して、細菌送達ビヒクル、並びに標的細菌細胞集団への所望のペイロードの効率的な移入におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本開示は、マイクロバイオームの1つ又は複数の標的細菌細胞集団へインビボにおいて所望のペイロードを効率的に移入するために使用することができる所望の宿主域を有する細菌送達ビヒクルに関する。

【背景技術】

【0002】

細菌送達粒子中のキャプシド形成されたDNAは、遺伝物質を標的細菌集団に送達する方法として使用することができる。実験室での、ファージ粒子、例えば、バクテリオファージラムダ、への外因性DNAのパッケージングを可能にするいくつかのシステムが存在する。そのようなシステムとしては、例えば、細菌細胞においてパッケージされた粒子を直接産生するシステム及びインビトロ無細胞システムが挙げられる[1]～[3]。これらのシステムは、外因性DNAベクター(ファージミドと呼ばれ、より詳細にはcosパッケージング部位の存在下においてコスミドと呼ばれる)へのコグネートパッケージ部位の追加が、成熟ウイルス粒子へのこのペイロードの効率的なパッケージングを可能にするという事実を利用する。このアプローチは、例えば、コスミドライブラリーの生成又は細菌への特定の遺伝子の形質導入のために、多くの様々な用途において使用されている[2]、[4]。これらの形質導入アッセイのほとんどは、以下の実験室条件下において実施される:細胞は、制御された増殖培地、例えば、LB等、において培養され、並びに形質導入プロトコルは、既知の溶質濃度の緩衝液において実施される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第2014124226号

【特許文献2】米国特許仮出願第62/802777号

【特許文献3】米国特許出願第16/696,769号

【特許文献4】米国特許出願第16/726,033号

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Casjens and Hendrix (2015) Virology 479～480:310～330

【非特許文献2】Chemical Reviews 2016, 116 (20) 12655～12687

【非特許文献3】Kues, U and Stahl, U 1989, Microbiol Rev 53:491～516

【非特許文献4】Del Solarら、1998, Microhio and Molec Biol. Rev 62:434～464

【非特許文献5】Cotterら、Nature Reviews Microbiology 11: 95, 2013

【非特許文献6】Jinekら、Science 2012

【非特許文献7】Fonfaraら、Nucleic Acids Res 42 (4), 2014

【非特許文献8】Kooninら、Nat Rev Microbiol 15(3), 2017

【非特許文献9】Henkelら、(Toxins from Bacteria in EXS. 2010; 100: 1～29)

【非特許文献10】Krupovicら、Arch Virol, 2015

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

例えば、粒子内にキャプシド形成されたDNAの経口送達等のインビボ用途の場合、全ての標的細胞に達するために十分に高い濃度において与えることができる細菌送達ビヒクルに対するニーズが存在し、したがって、インビボ活性並びに製造プロセスを最適化するために、十分に高い力価を与えるペイロードが必須である。粒子内にパッケージされたDNAも、注入プロセスを生じさせるのに十分に強くそして長くその標的細胞に結合することができることを必要とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

K-12実験室株におけるラムダ媒介インビトロ形質導入実験の場合、サイドテールファイバーの存在は必要ではないことが以前に示されたが[5]、処置される対象においてインビボ活性を最適化するために、サイドテールファイバーは実際に必要であることが本明細書において実証される。本開示は、目的の標的宿主細菌、例えば、処置される対象の腸内の宿主細菌等、へのインビボ送達のための送達ビヒクルを提供する。

【0007】

本開示は、ラムドイド(lambdoid)細菌送達ビヒクル、及び標的細菌細胞への所望のペイロードの効率的なインビボ移入におけるそれらの使用に関する。所望のペイロードは、目的の遺伝子をコードする核酸分子を含む。

【0008】

標的化された細菌細胞集団への目的のDNAペイロードのインビボ送達における使用のためのラムドイド細菌送達ビヒクルが提供される。一実施形態において、細菌送達ビヒクルは、1つ又は複数の受容体結合タンパク質(RBP)を含む。本明細書において使用される場合、受容体結合性タンパク質又はRBPは、細胞外殻、例えば、限定はされないが、細菌外膜、LPS、莢膜、タンパク質受容体、チャネル、構造体、例えば、鞭毛、ピリ繊毛、分泌系の上に位置された基質を認識し、場合により結合及び/又は改変若しくは分解するポリペプチドである。基質は、これらに限定されるものではないが、任意の炭水化物又は改変された炭水化物、任意の脂質又は改変された脂質、任意のタンパク質又は改変されたタンパク質、任意のアミノ酸配列、及びこれらの任意の組み合わせであり得る。

【0009】

一実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される1つ又は複数のRBPを含む。別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される2つ以上のタンパク質を含み得る。特定の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、及び機能的ラムドイドgpJタンパク質を含む。更なる別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含む。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドgpJタンパク質及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含む。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、(i)機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質を含む。機能的STFタンパク質に加えて、細菌送達ビヒクルは、更に、(ii)機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び場合により、(iii)機能的ラムドイドgpHタンパク質を含み得る。

【0010】

ある実施形態において、STFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質は、野生型のラムダSTFタンパク質、ラムダgpJタンパク質、及び/又はラムダgpHタンパク質である。或いは、STFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質は、組換えタンパク質、好ましくは天然には存在しない組換えタンパク質である。特に、組換えSTFタンパク質、組換えgpJタンパク質、及び/又は組換えgpHタンパク質は、標的化された細菌細胞への目的のDNAペイロードの移入を標的化するように操作され得る。非限定的な実施例において、組換えSTFタンパク質は、デポリメラーゼ活性等の酵素活性を有利に保有するように操作され得、並びに標的細菌細胞は、カプセル化された細菌細胞であり得る。そのようなデポリメラーゼ活性は、送達効率を増加させることがわかっており、並びに、例えば、K1Fエンドシアリダーゼ等のエンドシアリダーゼに関連する活性、又は例えば、K5リアーゼ等のリアーゼに関連する活性を含む。

【0011】

組換えSTFタンパク質としては、例えば、操作されたキメラSTFタンパク質が挙げられ、並びに、いくつかの場合において、本開示は、それらの関連するシャペロン(アクセサリーとも呼ばれる)タンパク質を提供する。そのようなシャペロンタンパク質は、キメラSTFタンパク質の折り畳みを支援する。操作された組換えキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するSTFタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するSTFタンパク質に由来するSTFタンパク質の一部分との融合物を含み得る。そのようなキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージからのSTFのN末端ドメインと、異なるSTFのC末端ドメインとの融合物を含み得る。ある実施形態において、キメラSTFタンパク質は、配列番号14のアミノ酸配列、配列番号16のアミノ酸配列、配列番号17のアミノ酸配列、配列番号19のアミノ酸配列、配列番号21のアミノ酸配列、配列番号44のアミノ酸配列、又は配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。特定の実施形態において、キメラSTFタンパク質は、STF-V10(配列番号44)である。キメラSTFタンパク質の他の例としては、STF-V10f(配列番号45)、STF-V10a(配列番号46)、及びSTF-V10h(配列番号47)が挙げられる。本開示は、操作された分岐鎖状受容体結合性マルチサブユニットタンパク質複合体(「分岐鎖状RBP」)の存在によって特徴付けられる合成細胞送達ビヒクルも提供する。操作された分岐鎖状RBPは、相互作用ドメイン(ID)の存在に基づいてお互いと会合する、バクテリオファージ由来の2つ以上の会合した受容体結合性タンパク質を含む。特定の実施形態において、前記操作された分岐鎖状RBPは、IDの存在に基づいてお互いと会合する、バクテリオファージに由来する、2つ以上の会合したSTFを含む。他方との1つのサブユニットの会合は、非共有結合的又は共有結合的であり得る。それぞれのポリペプチドサブユニットは、他方との1つのサブユニットRBPの会合のための「アンカー」として機能するIDを含む。特定の実施形態において、分岐鎖状RBPは、複数のRBPサブユニット、例えば、2つ、3つ、4つ等のサブユニット、を含み得る。個々のRBPサブユニットは、操作された分岐鎖状RBP全体に異なる生物学的機能をもたらし得る。そのような機能としては、これらに限定されるわけではないが、宿主認識及び酵素活性が挙げられる。そのような酵素活性としては、デポリメラーゼ活性が挙げられる。

【0012】

したがって、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの、所望の標的細菌宿主細胞への移入を可能にする細菌送達ビヒクルが提供され、この場合、前記細菌送達ビヒクルは、本明細書において開示されるようなキメラSTF及び/又は分岐鎖状RBPを有することによって特徴付けられる。

【0013】

組換えgpJタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpJタンパク質としては、細菌細胞表面上の天然ラムダファージ受容体であるLamB OMP受容体以外の細菌細胞受容体の認識を許容する組換えgpJタンパク質、例えば、キメラタンパク質等、が挙げられる(14)。操作された組換えキメラgpJタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpJタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpJタンパク質に由来するgpJタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラgpJタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージからのgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。ある実施形態において、gpJタンパク質は、配列番号10、11、12、13、又は49のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。

【0014】

組換えgpHタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpHタンパク質としては、パーミアーゼ複合体に欠損又は変更を有する細胞における細菌ベクターの向上した進入を許容するか又は可能にする組換えgpHタンパク質が挙げられる。操作された組換えキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpHタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpHタンパク質に由来するgpHタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージからのgpHタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpHタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。ある実施形態において、gpHタンパク質は、配列番号23又は24のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。

【0015】

ある特定の態様において、本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、組換えSTFタンパク質、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質が、標的化された細菌細胞へのDNAペイロードの移入の効率を増加させるように操作されているビヒクルである。そのような細菌細胞は、エルシニア属(Yersinia spp.)、エシェリキア属(Escherichia spp.)、クレブシエラ属(Klebsiella spp.)、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、シュードモナス属(Pseudomonas spp.)、ヘリコバクター属(Helicobacter spp.)、ビブリオ属(Vibrio spp.)、サルモネラ属(Salmonella spp.)、レンサ球菌属(Streptococcus spp.)、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)、バクテロイデス属(Bacteroides spp.)、クロストリジウム属(Clostridium spp.)、赤痢菌属(Shigella spp.)、エンテロコッカス属(Enterococcus spp.)、エンテロバクター属(Enterobacter spp.)、リステリア属(Listeria spp.)、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、好ましくは、大腸菌(E.coli.)及び他の目的の細菌種、例えば、クレブシエラ属(Klebsiella)、シトロバクター属(Citrobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、エンテロバクター属(Enterobacter)、又はシュードモナス属(Pseudomonas)からなる群から選択され得、より好ましくは大腸菌である。

【0016】

本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、標的化された宿主細菌への目的のDNAペイロードの、インビボ移入等の移入のための手段を提供する。非限定的な態様において、DNAペイロードは、Casヌクレアーゼ遺伝子、Cas9ヌクレアーゼ遺伝子、ガイドRNA、CRISPR遺伝子座、毒素遺伝子、酵素をコードする遺伝子、例えば、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコードする遺伝子、或いは任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される目的の核酸を含む。特定の実施形態において、目的の核酸は、治療タンパク質をコードする。更に、目的の核酸は、アンチセンス核酸分子をコードし得る。

【0017】

一態様において、細菌送達ビヒクルは、宿主細菌細胞のゲノム又は宿主細菌細胞のプラスミドの切断を標的にするヌクレアーゼをコードする核酸ペイロードの移入を可能にする。いくつかの態様において、切断は、抗生物質耐性遺伝子において生じる。別の実施形態において、宿主細菌細胞のゲノムのヌクレアーゼ媒介切断は、細菌細胞のゲノムへの目的の核酸の挿入のために、相同的組換え事象を刺激するように設計される。

【0018】

本開示は、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルの1つ又は複数と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は獣医学用組成物(veterinary composition)も提供する。細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、を処置する方法であって、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、を有する処置を必要とする対象に、提供される医薬組成物又は獣医学用組成物を投与する工程を含む方法も提供される。本開示は、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、の処置における使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルにも関する。それは更に、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、好ましくは細菌感染症、を処置するための医薬の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルの使用に関する。細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、好ましくは、細菌感染症、代謝障害、及びヒトマイクロバイオームの細菌に関する病変から選択される。より好ましくは、細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、細菌感染症である。細菌集団における病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させる方法であって、細菌集団を本明細書において開示される細菌送達ビヒクルと接触させる工程を含む方法が提供される。方法は、インビボ方法又はインビトロ方法であり得る。本開示は、特に細菌感染症を有する対象における細菌集団の病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させることにおける使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルにも関する。それは更に、特に細菌感染症を有する対象における細菌集団の病毒細菌及び/又は抗生物質耐性細菌の量を減少させるための医薬の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物又は細菌送達ビヒクルの使用にも関する。

【0019】

別の態様において、本明細書において説明される方法及び組成物は、宿主のマイクロバイオームにおける目的の遺伝子の長期の安定な発現を提供する。そのような場合、送達ビヒクルは、目的の遺伝子をコードする核酸分子を含み、この場合、核酸は、細菌染色体へ統合されるように、或いは、宿主の標的化されたマイクロバイオーム内において安定して複製するように、操作されている。目的の細菌、すなわち、マイクロバイオーム、に送達された後、典型的には、目的の遺伝子は発現されるであろう。本明細書において説明される方法及び組成物は、治療用化合物、例えば、哺乳動物用の予防及び治療ワクチンを含む、目的の任意の化合物のin-situ細菌産生を包含する。目的の化合物は、標的化された細菌内において産生され得るか、標的化された細菌から分泌され得るか、又は標的化された細菌の表面において発現され得る。より特定の実施形態において、予防及び/又は治療ワクチン接種のために、標的化された細菌の表面において抗原が発現される。

【0020】

本明細書に開示する主題をより理解するため、及び実際にどのように実行され得るか例示するため、非限定的な例により、添付の図面を参照して、ここで実施形態を記載する。図面の特定の参照により、示した特色は、例による、及び本開示の実施形態の図解の目的のためであることを強調する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】ラムダPaPaパッケージ化psgRNAcosコスミド(配列番号1のDNAペイロード)の強制経口投与(oral gavage)後の形質導入体の存在。黒点は、MG-GFP細胞の総数。白点は、取得されたカナマイシン耐性を有するMG-GFP細胞。

【図2】マウスの腸におけるMG-GFPへのラムダPaPaファージのインビボ適合(n＝3)。各線は、1匹のマウスにおいて実施した実験に対応する。X軸は日数。

【図3】Ur-ラムダパッケージ化pJ23104-GFPコスミド(3kbp)(配列番号2のDNAペイロード)の強制経口投与後の形質導入体の存在。黒点は、MG1655-Str細胞の総数である。白点は、取得したクロラムフェニコール耐性を有するMG-GFP細胞である。

【図4】Ur-ラムダパッケージ化pJF1コスミド(7kbp)(配列番号3のDNAペイロード)の強制経口投与後の形質導入体の存在。黒点は、MG-GFP細胞の総数である。白点は、取得したクロラムフェニコール耐性を有するMG-GFP細胞である。

【図5】異なるペイロードサイズを有するパッケージ化ラムダファージミドの力価測定。

【図6】STFの有無におけるUr-ラムダパッケージ化GG6K及びGG8Kコスミド(それぞれ、配列番号6及び配列番号7の)の強制経口投与後の送達効率。図6A: STFを有するパッケージ化ファージミド。図6B: STFを有さないパッケージ化ファージミド。

【図7】ラムダgpJへのgpJバリアントのアラインメント。ラムダgpJを有するキメラを作製するために、ボックス1及び2でマークされたタンパク質同一性に基づく2つの挿入点を選択した。

【図8】異なるgpJキメラの見かけ力価。図8A: 第2挿入点(図7のボックス#2)を使用したラムダgpJに挿入された591キメラ。ラムダWTは、LamBを認識する元のgpJバリアントを意味する。各レーンは、最も濃縮された右側から最も希釈された左側へ、産生されたパッケージ化ファージミドの10倍希釈を表す。図8B: 3つの株におけるgpJバリアントのラムダWT、Z2145、及び1A2(それぞれ、配列番号10、配列番号12、及び配列番号13の)の見かけ力価:MG-GFP(黒色バー)、MG-デルタ-LamB(白色バー)、及びH10-waaJ(O157抗原を欠くO157株、灰色バー)。図8C: gpJ Z2145バリアント(配列番号12)、又はWW11.2 stf(配列番号16)を伴うZ2145バリアント(配列番号12)を有するラムダパッケージ化ファージミドを使用した、H10wt株(グループ4カプセル(group 4 capsule)を含む)のフローサイトメーターにおいて測定した送達効率(%GFP+細胞)。図8D: gpJバリアントA8(配列番号49)又は1A2(配列番号13)及びキメララムダP2STF(配列番号50)を含むラムダパッケージ化ファージミドによって形質導入されたMG1655又はMG1656-OmpCO157を用いたフローサイトメーターにおいて測定された送達効率(%GFP+細胞)。

【図9】ラムダgpHの分析及び操作されたバリアントの生成。図9A: ラムダgpHと、大腸菌に見出される別のラムドイドプロファージからのgpHタンパク質との間のタンパク質アラインメント。図9B: MG1655、manZ、及びmanY変異体におけるラムダWT gpHバリアント(左側パネル-配列番号23)及び操作されたgpH-IAI(右側パネル-配列番号24)の力価測定。各レーンは、最も濃縮された右側から最も希釈された左側へ、産生されたパッケージ化ファージミドの10倍希釈を表す。

【図10】他のプロテオバクテリアにおける操作されたラムダパッケージ化ファージミドの送達効率。エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)株に対する異なるgpJ及びSTFの組み合わせのドット滴定(Dot titration)。10μLのパッケージ化ファージミドを、約0.7のOD600において90μLの細菌と混合し、37℃で30分間インキュベートし、並びに10μLの反応物を、25μg/mLのクロラムフェニコールを伴うLB寒天上に播種した。

【図11】PBSにおける1A2-STF118又は1A2-STF29パッケージ化ファージミドの安定性。灰色バーはPBSのみであり;白色バーは、pH6.8でのパンクレアチンを伴うPBSである。バーの左グループは、MG1656-OmpCO157の活性であり;バーの右グループは、LMR_503株である。Y軸は、1μLあたりの粒子の力価を示す。

【図12】実施例3においてsvAUCによって分析した3つのEligobiotics(登録商標)(EB)バッチの沈降係数分布データの重ね合わせ。ペイロードの3コピー又は4コピーを伴ってパッケージされたEBに対する積分範囲が、点線によって描かれている。

【図13】それらのペイロードの3コピー又は4コピーのどちらかを含むEligobiotics(登録商標)の相対的存在量。svAUCにおいて定義される各集団に対する260nm及び280nmでの吸光度シグナルを積分し、Eligobiotics(登録商標)の各バッチにおけるそれらの相対的存在量を算出するために使用した。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本開示は、対象の微生物叢の1つ又は複数の標的細菌細胞へ、インビボにおいて所望のペイロードを効率的に移入するために使用することができる所望の宿主域を有する細菌送達ビヒクルに関する。

【0023】

対象のマイクロバイオームへの所望のペイロードのインビボ送達のための方法及び組成物が、本明細書において開示される。そのような送達ビヒクルは、それらのペイロードの一部として、対象の障害及び疾患の処置にとって有用であり得るRNA分子又はタンパク質をコードする核酸を含むように操作されている。そのような核酸は、一般的に、非限定的な例として任意の分子、化合物、及びタンパク質をコードし得る。

【0024】

本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの、所望の標的細菌宿主細胞への移入を可能にする。本明細書において使用される場合、用語「送達ビヒクル」は、細菌内へのペイロードの移入を可能にする任意の手段を意味する。本開示に包含されるいくつかのタイプの送達ビヒクルが存在し、その例としては、限定はされないが、バクテリオファージ足場、ウイルス足場、化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、カチオンポリマー類、カチオン性リポソーム類)、タンパク質ベースの又はペプチドベースの送達ビヒクル、脂質ベースの送達ビヒクル、ナノ粒子ベースの送達ビヒクル、非化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、形質転換、電気穿孔法、超音波処理、光学トランスフェクション)、粒子ベースの送達ビヒクル(例えば、遺伝子銃、マグネトフェクション、インペールフェクション、微粒子銃、細胞透過性ペプチド)、又はドナー細菌(コンジュゲーション)が挙げられる。送達ビヒクルの任意の組み合わせも、本開示に包含される。送達ビヒクルは、バクテリオファージ由来足場を意味することができ、並びに天然のキャプシド、進化したキャプシド、又は操作されたキャプシドから得ることができる。

【0025】

一態様において、対象のマイクロバイオームへのペイロードのインビボ移入における使用のための、所望の標的宿主域を有する細菌送達ビヒクルが提供される。細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質(本明細書では「STFタンパク質」)、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される1つ又は複数のタンパク質を含み得る。別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドサイドテールファイバータンパク質、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質からなる群から選択される2つ以上のタンパク質を含み得る。特定の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドSTFタンパク質及び機能的ラムドイドgpJタンパク質を含む。更なる別の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドSTFタンパク質、機能的ラムドイドgpJタンパク質、及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含み得る。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、機能的ラムドイドgpJタンパク質及び機能的ラムドイドgpHタンパク質を含み得る。別の態様において、細菌送達ビヒクルは、(i)機能的ラムドイドSTFタンパク質を含み得る。機能的STFタンパク質に加えて、細菌送達ビヒクルは、更に、(ii)機能的ラムドイドgpJタンパク質と;場合により、(iii)機能的ラムドイドgpHタンパク質とを含み得る。

【0026】

ある実施形態において、機能的STFタンパク質、機能的gpJタンパク質、及び/又は機能的gpHタンパク質は、それぞれ、野生型のラムダSTFタンパク質、ラムダgpJタンパク質、及び/又はラムダgpHタンパク質である。或いは、機能的STFタンパク質、機能的gpJタンパク質、及び/又は機能的gpHタンパク質は、組換えタンパク質である。

【0027】

本明細書において使用される場合、用語「組換えタンパク質」は、天然には存在しない組換えタンパク質、特に、組換え技術によって得られる操作されたタンパク質を意味する。そのような組換えタンパク質としては、例えば、操作されたキメラタンパク質が挙げられる。

【0028】

本明細書において使用される場合、機能的タンパク質は、一般的に、生物活性を有するタンパク質を意味し、より詳細には、機能的な野生型又は組換えタンパク質、バリアント、融合物、若しくは断片は、本明細書において、標的株へのDNAペイロードの効率的な送達に貢献する、野生型又は組換えタンパク質、バリアント、融合物、若しくは断片に関する。効率の閾値は、いくつかの要因、例えば、タンパク質のタイプ、標的株のタイプ、及び環境のタイプに依存する。例えば、STF及びgpJタンパク質は、細胞外エピトープ、例えば、LPS、莢膜、及び外膜タンパク質等、の認識及び結合(いくつかの場合では、分解も)を可能にし;gpHタンパク質は、効率的な注入を可能にし、したがって、ペリプラズムを通るDNAペイロードの良好な通過を可能にする。

【0029】

本発明との関連において、STFタンパク質、gpJタンパク質、及びgpHタンパク質等のタンパク質は、前記タンパク質によって認識される受容体を示すことが知られている細菌細胞において、前記タンパク質を含むパッケージされたファージミドを滴定し、それを、前記タンパク質によって認識されない受容体を示すことが知られている細菌細胞において、同じパッケージされたファージミドによって得られる力価と比較することによって、機能的であるとして判定され得る。

【0030】

そのような組換えキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくは、ラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するSTFタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージ(本明細書において、「キメラ受容体結合タンパク質」又は「キメラRBP」とも呼ばれる)、特に、異なるラムドイドバクテリオファージ又は非ラムドイドバクテリオファージ、に由来するSTFタンパク質に由来するSTFタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラSTFタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するSTFタンパク質のN末端ドメインと、異なるSTFのC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。本明細書において使用される場合、受容体結合性タンパク質又はRBPは、細胞外殻、例えば、これらに限定されるわけではないが、細菌外膜、LPS、莢膜、タンパク質受容体、チャネル、構造体、例えば、鞭毛、ピリ繊毛、分泌系等、に位置された基質を認識し、場合により結合及び/又は改変若しくは分解するSTF由来のポリペプチドであり得る。基質は、これらに限定されるものではないが、任意の炭水化物又は改変された炭水化物、任意の脂質又は改変された脂質、任意のタンパク質又は改変されたタンパク質、任意のアミノ酸配列、及びそれらの任意の組み合わせであり得る。

【0031】

本明細書において使用される場合、ラムドイドバクテリオファージは、細菌に感染する関連ウイルスのグループを含む。ウイルスは、説明されるべき最初のメンバーの1つがラムダ(λ)であったため、ラムドイドと称される。ラムドイドバクテリオファージは、カウドウイルス目(Caudovirus)(尾部を有するバクテリオファージとしても知られる)のメンバーであり、並びに、そのようなものとしては、例えば、相互交配した場合に再結合する能力、突出末端の相同対の所持、及び紫外光照射によって誘導されるプロファージ等、同様のライフスタイルを有するバクテリオファージが挙げられる。この目のメンバーは、ヌクレオチドレベルにおいて異なるゲノムを有し得るが、それらは、典型的には全ての必要な遺伝子を有する完全に機能的なファージを生じさせるそれらの間の再結合を誘導するのに十分なヌクレオチド配列同一性の領域を保持する(例えば、非特許文献1を参照されたい)。本開示の目的のために、送達ビヒクルとしての使用のためのラムドイドバクテリオファージ、並びに使用のためのラムドイドSTF、gpH、及びgpJタンパク質は、概して、当業者によって理解されるであろう。

【0032】

ラムドイドファージは、ゲノム解析に基づくラムダスーパークラスターに属するとして定義することができる[6]。このスーパークラスター内において、それぞれがプロトタイプファージを有するいくつかのクラスターを区別することができる。ファージ様クラスター及びそれらのメンバー(カッコ内)は:ラムダ様(ラムダ(λ)、HK630、HK629)、phi80-様(phi80、HK225、mEp237)、N15-様(N15、PY54、phiKO2)、HK97-様(HK97、HK022、HK75、HK106、HK140、HK446、HK542、HK544、HK633、mEpX1、mEpX2、mEp234、mEp235、mEp390、ENT39118)、ES18-様(ES18、Oslo、SPN3UB)、Gifsy-2-様(gifsy-2、gifsy-1、Fels-1、mEp043、mEp213、CP-1639、CTD-Iφ、mEp640、FSL_SP-016)、BP-4795-様(BP-4795、2851、stx2-1717、YYZ-2008)、SfV-様(SfV、SfII、SfIV、SfI、φP27、ST64B)、P22-様(P22、L、SPN9CC、ST64T、ST104、ST160、イプシロン34、g341、SE1、Emek、φ20、IME10、Sf6、HK620、CUS-3、SPC-P1)、APSE-1-様(APSE-1、APSE-2)、933W-様(933W、stx1φ、stx2φ-I、stx2φ-II、stx2-86、min27、φ24B、P13374、TL-2011c、VT2-sakai、VT2φ_272)、HK639-様(HK639)、φES15-様(φES15)、HS2-様(HS2)、ENT47970-様(ENT47670)、ZF40-様(ZF40)、φEt88-様(φEt88)である。

【0033】

本開示において、ラムドイドSTFタンパク質としては、例えば、ラムダSTF(Uniprot P03764 配列番号14)のアミノ酸130に対応するアミノ酸まで、特に前記ラムダSTFのアミノ酸130までに、少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるタンパク質が挙げられ;ラムドイドgpJタンパク質としては、例えば、ラムダgpJ(Uniprot P03749 配列番号10)のアミノ酸606に対応するアミノ酸まで、特に前記ラムダgpJのアミノ酸606までに、少なくとも35%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるタンパク質が挙げられ;並びに、ラムドイドgpHタンパク質としては、例えば、ラムダgpH(Uniprot P03736 配列番号23)の完全長に対して少なくとも40%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、位置189と391との間のアミノ酸のストレッチが、わずかな同一性を有し得るか又は全く有さないことを考慮する、タンパク質が挙げられる。ラムドイド細菌送達ビヒクルとしては、機能的ラムドイドSTFタンパク質及び/又は機能的ラムドイドgpJタンパク質及び/又は機能的ラムドイドgpHタンパク質を含む細菌送達ビヒクルであって、それぞれが、野生型ラムダファージと比較して、変更された宿主域を有し得る、細菌送達ビヒクルが挙げられる。

【0034】

一態様において、STFタンパク質としては、配列番号14の野生型ラムダstfタンパク質アミノ酸配列に対する、又は本明細書において開示される組換えSTFタンパク質、融合物、バリアント、又は断片のいずれかに対する少なくとも80、85、90、95、96、97、98、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸を含むか又はそれからなるタンパク質が挙げられる。一態様において、gpJタンパク質としては、配列番号10の野生型gpJタンパク質アミノ酸配列に対する、又は本明細書において開示される組換えgpJタンパク質、融合物、バリアント、又は断片のいずれかに対する少なくとも80、85、90、95、96、97、98、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸を含むか又はそれからなるタンパク質が挙げられる。一態様において、gpHタンパク質としては、配列番号23の野生型gpHタンパク質アミノ酸配列に対する、又は本明細書において開示される組換えgpHタンパク質、融合物、バリアント、又は断片のいずれかに対する少なくとも80、85、90、95、96、97、98、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸を含むか又はそれからなるタンパク質が挙げられる。別の態様において、そのような野生型又は組換えSTF、gpH、及びghJタンパク質をコードする核酸が、本明細書において提供される。

【0035】

本明細書において使用される場合、2つの配列の間のパーセント相同性は、2つの配列の間のパーセント同一性に等しい。パーセント同一性は、配列がアラインメントされているポリマー(例えば、ポリヌクレオチド又はポリペプチド)に関して計算される。2つの配列の間のパーセント同一性は、2つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一位置の数の関数である(すなわち、%相同性＝同一位置の#/位置の総#×100)。配列の比較及び2つの配列の間のパーセント同一性の特定は、下記の非限定的な例において説明されるように、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。

【0036】

2つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み入れられているE.Meyers及びW.Miller(Comput. Appl. Biosci., 4: 11～17 (1988))のアルゴリズムを使用して、PAM120重み残差表(weight residue table)、12のギャップ長さペナルティ、及び4のギャップペナルティを用いて特定することができる。加えて、2つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、GCGソフトウェアパッケージのGAPプログラム(www.gcg.comにおいて入手可能)に組み入れられているNeedleman及びWunsch(J. Mol. Biol. 48:444~453 (1970))アルゴリズムを使用して、BLOSUM62マトリックス、BLOSUM30マトリックス、又はPAM250マトリックス、並びに16、14、12、10、8、6、又は4のギャップ重み(gap weight)及び1、2、3、4、5、又は6の長さ重み(length weight)を用いて特定することができる。特定の実施形態において、BLOSUM30マトリックスは、12のギャップ開始ペナルティ(gap open penalty)及び4のギャップ伸長ペナルティ(gap extension penalty)において使用される。

【0037】

標的細菌細胞集団へのペイロードの移入手段として、様々な異なるラムドイド細菌送達ビヒクルが提供される。そのような細菌送達ビヒクルとしては、1つ又は複数の野生型ラムドイドSTF、gpH、及びgpJタンパク質を含むものが挙げられる。或いは、送達ビヒクルは、1つ又は複数の組換えSTF、gpH、及びgpJタンパク質、例えば、本明細書において開示されるようなキメラタンパク質、融合物、バリアント、又は断片等、と組み合わされた1つ又は複数の野生型STF、gpH、及びgpJタンパク質を含み得る。3つのSTF、gpH、及びgpJタンパク質が野生型である送達ビヒクル、及び3つのSTF、gpH、及びgpJタンパク質が組換え体、融合物、バリアント、又は断片であるそれら送達ビヒクルが含まれる。

【0038】

本開示は、例えば、キメラ受容体結合性タンパク質(RBP)を含む、送達ビヒクルであって、キメラRBPが、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるバクテリオファージRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含む、送達ビヒクルを提供する。キメラRBPが由来するそのようなバクテリオファージRBPは、「L形ファイバー」、「サイドテールファイバー(STF)」、「ロングテールファイバー」、又は「テールスパイク」を含む。キメラRBPが由来するそのようなバクテリオファージRBPは、野生型RBP又はRBPバリアント、好ましくは野生型RBPであり得る。そのようなキメラRBPとしては、変更された宿主域及び/又は生物活性、例えば、デポリメラーゼ活性等、を有するものが挙げられる。ある実施形態において、キメラRBPは、宿主又は対象のマイクロバイオームの特定細胞に向けられた宿主域を有する。特定の一態様において、キメラ受容体結合タンパク質(RBP)の異なるRBPは、任意のバクテリオファージ又は任意のバクテリオシンに由来する。

【0039】

そのようなキメラRBPラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。N末端ドメインは、典型的には、C末端ドメインのN末端に融合される。

【0040】

本明細書において、バクテリオファージからのRBP、特にSTFタンパク質の「N末端ドメイン」によって、前記RBPのN末端から始まり前記RBPの位置80～150、320～460、又は495～560において終わる前記RBPのアミノ酸領域が意味され、この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)に関してである。本明細書において、バクテリオファージからのRBP、特にSTFタンパク質の「C末端ドメイン」によって、前記RBPの位置25～150、320～460、又は495～560において始まり(この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)に関してである)前記RBPのC末端で終わる前記RBPのアミノ酸領域が意味される。

【0041】

ある実施形態において、細菌送達ビヒクルは、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含むキメラRBPを含み、この場合、キメラRBPの前記N末端ドメインは、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)を参照してN末端ドメインの位置80～150、320～460、又は495～560から選択されるアミノ酸領域の1つのアミノ酸領域内で異なるRBPの前記C末端ドメインに融合される。一態様において、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBP、及び異なるRBPは、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)を参照してRBPの位置80～150、320～460、及び495～560に及ぶ3つのアミノ酸領域のうちの1つ又は複数のアミノ酸領域における相同性を含む。ある特定の態様において、相同性は、ラムダバクテリオファージSTF配列を参照してRBPの位置80～150、320～460、及び495～560に及ぶ3つのアミノ酸領域のうちの1つ又は複数のアミノ酸領域内において、45以上のアミノ酸に対して約35%の同一性、30以上のアミノ酸に対して約50%の同一性、又は18以上のアミノ酸に対して約90%の同一性である。特定の一態様において、キメラRBPにおける異なるRBPドメインは、バクテリオファージ又はバクテリオシン由来である。一態様において、キメラRBPが、ラムダバクテリオファージSTF配列(配列番号14)を参照してN末端RBPドメインの位置80～150、320～460、又は495～560から選択されるアミノ酸領域の1つのアミノ酸領域内で異なるRBPのC末端ドメインに融合したRBPのN末端ドメインを含む。別の非限定的な態様において、キメラRBPは、アミノ酸SAGDAS(配列番号37)、ADAKKS(配列番号38)、MDETNR(配列番号39)、SASAAA(配列番号40)、及びGAGENS(配列番号41)からなる群から選択される部位に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、99%、又は100%の同一性を有するN末端RBPドメインの部位内で融合した、RBPのN末端ドメイン及び異なるRBPのC末端ドメインを含む。

【0042】

特定の実施形態において、キメラSTFタンパク質は、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質のN末端ドメインと、別のバクテリオファージからのSTFタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質配列(配列番号14)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域495～560内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号44のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号51のヌクレオチド配列によってコードされる、STF-V10であり得る。或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号30のヌクレオチド配列によってコードされる、WW11.2であり得る。更に或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号31のヌクレオチド配列によってコードされる、STF75であり得る。上記実施形態において、前記STF75は、典型的には配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号34の核酸配列によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。更に或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号21のアミノ酸を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号35のヌクレオチド配列によってコードされる、STF23であり得る。上記実施形態において、前記STF23は、典型的には配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号36の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。別の実施形態において、キメラSTFタンパク質は、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質のN末端ドメインと、別のバクテリオファージからのSTFタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージSTFタンパク質(配列番号14)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域320～460内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラSTFバリア
ントは、配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には、配列番号33のヌクレオチド配列によってコードされる、STF-EB6であり得る。上記実施形態において、前記STF-EB6は、典型的には配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号32の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。或いは、上記実施形態において、キメラSTFバリアントは、配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTFラムダ-P2であり得、並びに、典型的には、配列番号56のヌクレオチド配列によってコードされ得る。上記実施形態において、前記STFラムダ-P2は、典型的には、配列番号57のアミノ酸を含むか又はそれらからなり、典型的には配列番号58の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を伴い得、特に産生され得る。或いは、キメラSTFバリアントは、配列番号45のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTF-V10fであり得、並びに、典型的には配列番号52の核酸によってコードされ得る。或いは、キメラSTFバリアントは、配列番号46のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTF-V10aであり得、並びに、典型的には配列番号53の核酸によってコードされ得る。或いは、キメラSTFバリアントは、配列番号48のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるSTF-V10hであり得、並びに、典型的には配列番号54の核酸によってコードされ得る。

【0043】

本明細書において開示される組換えRBPタンパク質は、正しい折り畳みのために、それらの関連するシャペロン(アクセサリーとも呼ばれる)タンパク質を必要とし得る。そのようなシャペロンタンパク質は、キメラRBPタンパク質の折り畳みを支援する。例えば、配列番号14のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるラムダSTFタンパク質は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号15のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、その関連するタンパク質を必要とする。前記キメラRBPタンパク質の正しい折り畳みのための、関連するシャペロンタンパク質の必要性は、典型的には、キメラRBPのC末端領域が由来するRBPに依存する。例えば、配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STF75は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号34の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。例えば、配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STF-EB6は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号32の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。例えば、配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STF23は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号36の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。例えば、配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるキメラSTFタンパク質STFラムダ-P2は、正しい折り畳みのために、典型的には配列番号57のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに、典型的には配列番号58の核酸によってコードされる、その関連するシャペロンタンパク質を必要とする。前記シャペロンタンパク質は、折り畳み後に、前記キメラSTFタンパク質に結合された状態を維持し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、更に、前記ビヒクルが含むキメラSTFタンパク質に関
連するシャペロンタンパク質を含み得る。或いは、前記シャペロンタンパク質は、折り畳み後に、前記キメラSTFタンパク質に結合された状態を維持し得ず、並びに、例えば、タンパク質分解され得、特に、自己タンパク質分解され得る。したがって、いくつかの実施形態では本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、前記ビヒクルが含むキメラSTFタンパク質に関連するシャペロンタンパク質を含まない。

【0044】

本開示は、操作された分岐鎖状受容体結合性マルチサブユニットタンパク質複合体(「分岐鎖状RBP」)の存在によって特徴付けられる合成細胞送達ビヒクルも提供する。そのような送達ビヒクルは、マイクロバイオームの細菌細胞に目的のペイロードを移入するために使用され得る。操作された分岐鎖状RBPは、相互作用ドメイン(ID)の存在に基づいてお互いと会合する、バクテリオファージ由来の2つ以上の会合した受容体結合性タンパク質を含む。あるサブユニットと別のサブユニットとの会合は、非共有結合的又は共有結合的であり得る。それぞれのポリペプチドサブユニットは、一方のサブユニットRBPと別のものとの会合のための「アンカー」として機能するIDを含む。特定の実施形態において、分岐鎖状RBPは、複数のRBPサブユニット、例えば、2つ、3つ、4つ等のサブユニット等、を含み得る。

【0045】

個々のRBPサブユニットは、操作された分岐鎖状RBP全体に異なる生物学的機能をもたらし得る。そのような機能としては、これらに限定されるわけではないが、宿主認識及び酵素活性が挙げられる。そのような酵素活性としては、デポリメラーゼ活性が挙げられる。分岐鎖状RBPの2つ以上の関連する受容体結合タンパク質としては、これらに限定されるわけではないが、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するRBPのN末端ドメインと、異なるRBPのC末端ドメインとの間の融合物を含む、本明細書において説明されるキメラ受容体結合タンパク質(RBP)が挙げられ、この場合、前記キメラRBPは、IDドメインを更に含む。

【0046】

したがって、所望の標的細菌宿主細胞への、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの移入を可能にする、細菌送達ビヒクルであって、本明細書において開示されるようなキメラRBP又は分岐鎖状RBPを有することによって特徴付けられる細菌送達ビヒクルが提供される(キメラRBP及び分岐鎖状RBPについては、米国特許仮出願第62/802,777号、米国特許出願第16/696,769号、及び米国特許出願第16/726,033号を参照されたく、なお、文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。

【0047】

組換えgpJタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpJタンパク質としては、例えば、LamB OMP受容体以外の細菌細胞受容体の認識を許容するキメラタンパク質等の組換えgpJタンパク質が挙げられる。gpJの受容体認識活性は、タンパク質のC末端部分に存し、その場合、249aaと同程度に小さい断片が、LamB受容体に結合する能力を付与することが知られている[5]。特定の実施形態において、そのようなキメラgpJタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージ、に由来するgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。N末端ドメインは、典型的には、C末端ドメインのN末端に融合される。

【0048】

本明細書において、バクテリオファージからのgpJタンパク質の「N末端ドメイン」によって、前記gpJタンパク質のN末端から始まり前記gpJタンパク質の位置810～825又は950～970で終わる前記gpJタンパク質のアミノ酸領域が意味され、この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)に関してである。本明細書において、バクテリオファージからのgpJタンパク質の「C末端ドメイン」によって、前記gpJタンパク質の位置810～825又は950～970で始まり(この場合、前記位置は、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)に関してである)前記gpJタンパク質のC末端で終わる前記gpJタンパク質のアミノ酸領域が意味される。

【0049】

キメラgpJタンパク質の作製のため、2つの挿入点(図7)が本発明者らによって特定されている。非限定的な態様において、そのような挿入点は、キメラタンパク質の作製のために利用され得る。両方の挿入点は、変更された受容体結合性を有する機能的gpJキメラをもたらす。本発明の実施形態において、細菌送達ビヒクルは、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含むキメラgpJタンパク質を含み、この場合、キメラgpJタンパク質の前記N末端ドメインは、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインの位置810～825又は950～970から選択されるアミノ酸領域の1つの内において異なるgpJタンパク質の前記C末端ドメインに融合される。

【0050】

特定の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的にはOmpCを認識し結合する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域950～970内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号11のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるH5915であり得、並びに、典型的には、配列番号25のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記H591キメラgpJバリアントは、典型的には、OmpCを認識し結合する。別の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的には大腸菌O157株に存在する受容体を認識する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域810～825内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号12のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるZ2145であり得、並びに、典型的には、配列番号26のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記Z2145キメラgpJバリアントは、典型的にはO157株に存在する受容体を認識する。更なる別の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的にはO157株に存在するOmpC受容体を認識する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域950～970内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号13のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる1A2であり得、並びに、典型的には、配列番号27のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記1A2キメラgpJバリアントは、典型的には、大腸菌O157株に存在するOmpC受容体を認識する。更なる別の実施形態において、キメラgpJタンパク質は、典型的にはO157株及びMG1655株の両方に存在するOmpC受容体を認識する、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質のN末端ドメインと、異なるバクテリオファージ由来のgpJタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み、この場合、前記N末端ドメインは、特に、ラムダバクテリオファージgpJタンパク質配列(配列番号10)を参照してN末端ドメインのアミノ酸領域950～970内で前記C末端ドメインに融合する。上記実施形態において、キメラgpJバリアントは、配列番号49のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるA8であり得、並びに、典型的には、配列番号55のヌクレオチド配列によってコードされ得、この場合、前記A8キメラgpJバリアントは、典型的には、大腸菌O157株及びMG1655株の両方に存在するOmpC受容体を認識する。

【0051】

組換えgpHタンパク質を含む細菌送達ビヒクルも提供される。そのようなgpHタンパク質としては、パーミアーゼ複合体に不具合又は変更を有する細胞における細菌ベクターの改善された進入を許容するか又は可能にする組換えgpHタンパク質が挙げられる。操作された組換えキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpHタンパク質の一部分と、異なるバクテリオファージに由来する対応するgpHタンパク質に由来するgpHタンパク質の一部分との間の融合物を含み得る。そのようなキメラgpHタンパク質は、ラムドイドバクテリオファージ、好ましくはラムダ又はラムダ様バクテリオファージに由来するgpHタンパク質のN末端ドメインと、異なるgpHタンパク質のC末端ドメインとの間の融合物を含み得る。そのようなバリアントの1つは、配列番号24のアミノ酸及び配列番号28のヌクレオチド配列によるgpH-IAIである。

【0052】

特定の実施形態において、前記細菌送達ビヒクルは、上記において開示されるようなキメラSTF-V10hバリアントと上記において開示されるようなキメラ1A2バリアントとを含む。

【0053】

ある態様において、本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、標的化された細菌細胞集団へのDNAペイロードの移入の効率を増加させるように操作された、組換えSTFタンパク質(例えば、これらに限定されるわけではないが、キメラRBP及び分岐鎖状RBP等)、gpJタンパク質、及び/又はgpHタンパク質を含むビヒクルである。そのような細菌細胞集団としては、例えば、大腸菌及び他の目的の細菌種が挙げられる。

【0054】

パッケージされたゲノムのサイズがパッケージングの効率に影響を及ぼし得ることも本明細書において実証されている。

【0055】

野生型をコードする核酸分子、並びに本明細書において開示される組換えSTF、gpJ、及びgpHタンパク質が提供される。そのような核酸は、ベクター、例えば、バクテリオファージ、プラスミド、ファージミド、ウイルス、並びに、核酸をコードする組換えSTF、gpJ、及びgpHの移入及び発現を可能にする他のビヒクル等、に含められ得る。

【0056】

特定の実施形態において、核酸は、単一のベクターに含められる。より特定の実施形態において、前記ベクターは、配列番号47の核酸配列を含むか又はそれからなる。

【0057】

本明細書において提供される細菌送達ビヒクルは、目的のタンパク質又は核酸をコードする核酸ペイロードの、所望の標的細菌宿主細胞への移入を可能にする。本明細書において使用される場合、用語「送達ビヒクル」は、細菌内へのペイロードの移入を可能にする任意の手段を意味する。本開示に包含されるいくつかのタイプの送達ビヒクルが存在し、その例としては、限定はされないが、バクテリオファージ足場、ウイルス足場、化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、カチオンポリマー類、カチオン性リポソーム類)、タンパク質ベースの又はペプチドベースの送達ビヒクル、脂質ベースの送達ビヒクル、ナノ粒子ベースの送達ビヒクル、非化学物質ベースの送達ビヒクル(例えば、形質転換、電気穿孔法、超音波処理、光学トランスフェクション)、粒子ベースの送達ビヒクル(例えば、遺伝子銃、マグネトフェクション、インペールフェクション、微粒子銃、細胞透過性ペプチド)、又はドナー細菌(コンジュゲーション)が挙げられる。送達ビヒクルの任意の組み合わせも、本開示に包含される。送達ビヒクルは、バクテリオファージ由来足場を意味することができ、並びに天然のキャプシド、進化したキャプシド、又は操作されたキャプシドから得ることができる。

【0058】

送達ビヒクルは、本明細書において開示されるように、パッケージ化ファージミド、並びにバクテリオファージを含む。eligobiotic(登録商標)は、パッケージ化ファージミドであり、すなわち、ファージ由来カプシドにおいてキャプシド形成されたペイロードである。そのような送達ビヒクルの操作は、当業者に周知である。そのような操作技術は、本明細書において開示されるSTF、gpJ、及びgpHタンパク質を発現するように操作された生産細胞株を用い得る。一態様において、宿主のマイクロバイオームへのペイロードの移入における使用のために、所望の標的宿主域を有する砂金送達ビヒクルが提供される。細菌送達ビヒクルは、野生型及び組換えSTF、gpJ、及びgpHタンパク質の組み合わせによって特徴付けられ得る。

【0059】

本開示は、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルを産生する産生細胞系も提供する。

【0060】

パッケージング化ファージミド及びバクテリオファージ粒子の生成は、当業者にとって周知の常用技術である。ある実施形態において、衛星ファージ及び/又はヘルパーファージは、本明細書において開示される送達ビヒクルでのペイロードのパッケージングを促進するために使用され得る。ヘルパーファージは、トランスでの機能を提供し、並びに、当業者に周知である。ヘルパーファージは、パッケージされるペイロードによって不可欠である構造的及び機能的タンパク質をコードする全ての遺伝子を含む(すなわち、ヘルパーファージは、送達ビヒクルの組立てための全ての必要な遺伝子産物を提供する)。ヘルパーファージは、欠陥がある複製起点又はパッケージングシグナルを含み得るか、又は後者を完全に欠き得、したがって、それは、自己パッケージングができず、結果として、ペイロード又はプラスミドを保持する細菌送達粒子のみが産生されるであろう。ヘルパーファージは、送達粒子作製のために使用される宿主の溶解を誘導することができないように選択され得る。当業者は、いくつかのバクテリオファージは欠陥があり、ペイロードのパッケージングのためにヘルパーファージを必要とすることを理解するであろう。したがって、当業者は、細菌送達粒子を調製するために選択されたバクテリオファージに応じて、ヘルパーファージが必要であるか否かを知っているであろう。パッケージングされたペイロードの組立て又は作製にとって必要な1つ又は複数のタンパク質をコードする配列又は調節プロセスがトランスにおいて供給され得る。例えば、本開示のSTF、gpJ、及びgpHタンパク質は、誘導性プロモーターの制御下のプラスミドにおいて提供され得るか、又は構成的に発現され得る。この場合、ファージ野生型配列は、トランスにおいて供給される遺伝子又は配列の欠失を含み得るか又は含み得ない。更に、組換えSTF、gpJ、又はgpHタンパク質のように、新しい機能をコードするキメラファージ配列又は改変されたファージ配列は、直接介助ファージのゲノムにおける望ましい位置に挿入されるかもしれない。したがって、ヘルパーファージのゲノムにおける所望の位置に直接挿入され得る。プラスミドの形態にてトランスにおいて配列又はタンパク質を供給する方法、並びに直接的なゲノムの挿入、改変、及び変異を生じさせる方法の両方は、当業者に周知である。特定の実施形態において、前記産生細胞系は、以下を産生する:
・配列番号14のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、
・配列番号17のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、配列番号18のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン、
・配列番号44のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、又は
・配列番号50のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるSTFタンパク質、及び、場合により、配列番号57のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるその関連シャペロン。

【0061】

特定の実施形態において、前記ヘルパーファージは、配列番号48の配列を含むか又はそれらからなるキメラRBPをコードする核酸配列を含み、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号54の配列を含むか又はそれらからなり、並びに、前記ヘルパーファージは、場合により、配列番号13の配列を含むか又はそれらからなるキメラgpJバリアントをコードする核酸配列を更に含み、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号27のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態において、ヘルパーファージは、ラムダファージであり、この場合:(i)野生型STFタンパク質をコードする核酸は、配列番号48の配列を含むか又はそれらからなるキメラRBPをコードする核酸配列によって置き換えられており、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号54の配列を含むか又はそれらからなり、(ii)野生型gpJタンパク質をコードする核酸は、配列番号13の配列を含むか又はそれらからなるキメラgpJバリアントをコードする核酸配列によって置き換えられており、この場合、前記核酸配列は、典型的には、配列番号27のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、並びに(iii)Cos部位は除去されており、並びに、場合により、(iv)ヘルパーファージは、自発的な細胞溶解を防ぐ変異、例えば、Sam7変異等、を含み、並びに(v)ヘルパーファージは、マスターcIリプレッサーの感熱性バージョン、例えば、cI857バージョン等、を含む。

【0062】

ある実施形態において、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルは、目的のDNAペイロードを含む。本明細書において使用される場合、用語「ペイロード」は、送達ビヒクルによって細胞内に移入された、任意の核酸配列又はアミノ酸配列、又は両方の組み合わせ(例えば、これらに限定されるわけではないが、ペプチド核酸又はペプチド-オリゴヌクレオチド複合体)を意味する。用語「ペイロード」は、プラスミド、ベクター、又はカーゴ(cargo)も意味し得る。ペイロードは、天然の、進化した、又は操作されたバクテリオファージゲノムから得られるファージミド又はファスミド(phasmid)であり得る。ペイロードは、天然の、進化した、又は操作されたバクテリオファージゲノムから得られるファージミド又はファスミドの一部のみにおいて構成することもできる。

【0063】

下記の実施例1に示されるように、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルによるペイロードの搭載の効率は、中でも特に、ペイロードのサイズに依存し得る。したがって、特定の実施形態において、ペイロードは、4kb以上のサイズ、好ましくは51kb以下のサイズを有する。

【0064】

上記実施形態において、ペイロードは、整数倍数が36kbから51kbの間であるようなサイズを有し得る。換言すれば、その実施形態において、少なくとも、例えば、36kb≦n×ペイロードのサイズ≦51kb等の整数nが存在する。

【0065】

本発明者らは、より詳細には、前記ペイロードが特定の範囲のサイズを有する場合に、ほぼ一意の数のペイロードを含む細菌送達ビヒクルのより均一な集団を作製することが可能であることを実証した。

【0066】

特定の実施形態において、ペイロードは、厳密に10.000kbを超えかつ厳密に12.000kb未満のサイズを有する。代替の実施形態において、ペイロードは、厳密に12.500kbを超えかつ厳密に16.667kb未満のサイズ、特に厳密に12.500kbを超えかつ厳密に13.000kb未満のサイズを有する。

【0067】

別の特定の実施形態において、ペイロードは、18.000kb以上かつ25.000kb以下、特に24.000kb以下のサイズを有する。

【0068】

ペイロードは、標的細胞への移入の際に環状化することができ、次いで、複製するか又は染色体内へと統合することができる、核酸プラスミドであり得る。ベクターDNAの複製は、細菌の複製起点の存在に依存する。複製された後、各娘細胞へのプラスミドの遺伝は、毒素/抗毒素システム等の活性な分配機構及びプラスミド依存症システム(addiction system)、例えば、毒素/抗毒素システム等、の存在によって媒介することができる。

【0069】

本明細書において使用される場合、用語「核酸」は、一本鎖又は二本鎖配列であり得、或いは一本鎖及び二本鎖尾配列の両方の一部分を含む、一緒に共有結合した少なくとも2つのヌクレオチドの配列を意味する。核酸は、天然に存在するもの、組換え体、又は合成物であり得る。核酸は、円形配列又は直鎖状配列の形態或いは両方の形態の組み合わせ物であり得る。核酸は、DNA、ゲノム又はcDNAの両方、或いはRNA又は両方の組み合わせ物であり得る。核酸は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドの任意の組み合わせ物、並びに、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、及びイソグアニン等の塩基の任意の組み合わせ物を含み得る。使用することができる改変された塩基の他の例は、非特許文献2に詳述される。用語「核酸」は、これらに限定されるものではないが、ホスホラミド、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、O-メチルホスホロアミダイト連鎖、及び/又はデオキシリボヌクレオチド、並びにリボヌクレオチド核酸等を含む、他の骨格を含み得る任意の核酸アナログも包含する。核酸の上記の特徴の任意の組み合わせも本開示によって包含される。

【0070】

当技術分野において既知の複製起点は、種特異的プラスミドDNA(例えば、CoIE1、Rl、pT181、pSC101、pMB1、R6K、RK2、p15a、及び同様のもの)、細菌ウイルス(例えば、φX174、M13、F1、及びP4)、並びに細菌染色体の複製起点(例えば、oriC)から同定されている。一実施形態において、本開示によるファージミドは、標的細菌内において機能的である細菌複製起点を含む。

【0071】

或いは、本開示によるプラスミドは、いかなる機能的細菌複製起点も含まないか、又は標的細菌内において不活性である複製起点を含まない。したがって、本開示のプラスミドは、細菌ウイルス粒子によって細菌内に導入された後に、自身を複製することができない。

【0072】

一実施形態において、パッケージされるプラスミドにおける複製起点は、標的細菌内において不活性であり、それは、この複製起点が、細菌ウイルス粒子によって標的とされる細菌内において機能的ではなく、したがって、望まないプラスミドの複製を防ぐことを意味する。

【0073】

一実施形態において、プラスミドは、細菌ウイルス粒子の産生のために使用される細菌内において機能的である細菌複製起点を含む。

【0074】

プラスミドの複製は、宿主酵素及びプラスミド制御されるシス及びトランス決定因子に依存する。例えば、いくつかのプラスミドは、ほとんど全てのグラム陰性細菌において認識されて、複製開始及び調節の際に各宿主において正しく機能する、決定因子を有する。他のプラスミドは、何種類かの細菌においてのみこの能力を有する(非特許文献3)。

【0075】

プラスミドは、3つの一般的機構、すなわち、シータタイプ、鎖置換、並びに複製起点において開始するローリング・サークル(非特許文献4によって概説される)、によって複製される。これらの複製起点は、プラスミド及び/又は宿主コード化タンパク質の相互作用のために必要な部位を含む。

【0076】

本開示のプラスミドにおいて使用される複製起点は、中程度のコピー数、例えば、pBR322(1細胞あたり15～20コピー)、又はR6Kプラスミド(1細胞あたり15～20コピー)からのColEl oriであり得、又は多いコピー数、例えば、pUC ori(1細胞あたり500～700コピー)、pGEM ori(1細胞あたり300～400コピー)、pTZ ori(1細胞あたり>1000コピー)、又はpBluescript ori(1細胞あたり300～500コピー)であり得る。

【0077】

一実施形態において、細菌複製起点は、ColE1、pMB1、及びバリアント(pBR322、pET、pUC等)、p15a、ColA、ColE2、pOSAK、pSC101、R6K、IncW(pSaetc)、IncFII、pT181、P1、FIncP、IncC、IncJ、IncN、IncP1、IncP4、IncQ、IncH11、RSF1010、CloDF13、NTP16、R1、f5、pPS10、pC194、pE194、BBR1、pBC1、pEP2、pWVO1、pLF1311、pAP1、pWKS1、pLS1、pLS11、pUB6060、pJD4、pIJ101、pSN22、pAMbeta1、pIP501、pIP407、ZM6100(Sa)、pCU1、RA3、pMOL98、RK2/RP4/RP1/R68、pB10、R300B、pRO1614、pRO1600、pECB2、pCM1、pFA3、RepFIA、RepFIB、RepFIC、pYVE439-80、R387、phasyl、RA1、TF-FC2、pMV158、及びpUB113からなる群において選択される。

【0078】

ある実施形態において、細菌複製起点は、ColE1、pMB1、及びバリアント(pBR322、pET、pUC等)、p15a、ColA、ColE2、pOSAK、pSC101、R6K、IncW(pSaetc)、IncFII、pT181、P1、FIncP、IncC、IncJ、IncN、IncP1、IncP4、IncQ、IncH11、RSF1010、CloDF13、NTP16、R1、f5、及びpPS10からなる群において選択される大腸菌複製起点である。

【0079】

ある実施形態において、細菌複製起点は、pC194、pE194、BBR1、pBC1、pEP2、pWVO1、pLF1311、pAP1、pWKS1、pLS1、pLS11、pUB6060、pJD4、pIJ101、pSN22、pAMbeta1、pIP501、pIP407、ZM6100(Sa)、pCU1、RA3、pMOL98、RK2/RP4/RP1/R68、pB10、R300B、pRO1614、pRO1600、pECB2、pCM1、pFA3、RepFIA、RepFIB、RepFIC、pYVE439-80、R387、phasyl、RA1、TF-FC2、pMV158、及びpUB113からなる群において選択される。

【0080】

ある実施形態において、細菌複製起点は、ColE1である。

【0081】

本開示による送達された核酸配列は、後の異なるキャプシド内への封入のために、完全なファージゲノムの相補性により、送達された核酸配列の複製を開始することができるファージ複製起点を含み得る。

【0082】

本開示の送達された核酸配列に含まれるファージ複製起点は、ファージにおいて見出される任意の複製起点であり得る。

【0083】

ある実施形態において、ファージ複製起点は、M13、f1、φX174、P4、ラムダ、P2、ラムダ様、HK022、mEP237、HK97、HK629、HK630、mEP043、mEP213、mEP234、mEP390、mEP460、mEPx1、mEPx2、phi80、mEP234、T2、T4、T5、T7、RB49、phiX174、R17、PRD1Pl様、P2様、P22、P22様、N15、及びN15様バクテリオファージの野生型又は非野生型配列であり得る。

【0084】

ある実施形態において、ファージ複製起点は、M13、f1、φX174、P4、及びラムダのファージ複製起点からなる群において選択される。

【0085】

特定の実施形態において、ファージ複製起点は、ラムダ複製起点又はP4複製起点である。

【0086】

送達された目的の核酸は、プロモーターの制御下における核酸配列を含む。ある特定の実施形態において、目的の核酸は、Casヌクレアーゼ遺伝子、Cas9ヌクレアーゼ遺伝子、ガイドRNA、CRISPR遺伝子座、毒素遺伝子、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等の酵素をコードする遺伝子、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコード化する遺伝子からなる群から選択されるか、或いは任意のそれらの組み合わせである。ある実施形態において、核酸ペイロード、治療タンパク質をコードする。別の実施形態において、核酸ペイロード、アンチセンス核酸分子をコードする。

【0087】

一実施形態において、目的の配列は、標的化された細菌に送達されるプログラマブルヌクレアーゼ回路である。このプログラマブルヌクレアーゼ回路は、目的の標的遺伝子(例えば、ヒトに有害な遺伝子)を含む細菌のインビボ配列特異的排除を媒介することができる。本開示のいくつかの実施形態は、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)のII型CRISPR-Cas(クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート-CRISPR-関連)システムにおける操作されたバリアントに関する。使用することができる他のプログラマブルヌクレアーゼとしては、他のCRISPR-Casシステム、操作されたTALEN(TALエフェクターヌクレアーゼ)バリアント、操作されたジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)バリアント、天然の、進化した、又は操作されたメガヌクレアーゼ又はリコンビナーゼバリアント、及びプログラマブルヌクレアーゼの任意の組み合わせ物又はハイブリッドが挙げられる。したがって、本明細書において提供される自立分散型ヌクレアーゼ回路は、目的の遺伝子、例えば、毒素遺伝子、病原性因子遺伝子、抗生物質耐性遺伝子、リモデリング遺伝子、又は調節遺伝子等、をコードするDNAを選択的に切断するために使用され得る(特許文献1を参照のこと)。

【0088】

標的化された細菌に送達されるように、プログラマブル配列等の他の目的の配列を、送達された核酸配列に加えることができる。ある実施形態において、送達された核酸配列に加えられた目的の配列は、標的化された細菌細胞死を引き起こす。例えば、プラスミドに加えられた目的の核酸配列は、ホリン又は毒素をコードし得る。

【0089】

或いは、送達された核酸配列に加えた目的の回路の配列は、細菌の死を引き起こさない。例えば、目的の配列は、発光シグナル又は蛍光シグナルを生じるレポーター遺伝子をコードし得る。或いは、目的の配列は、細菌の新陳代謝又はその環境の組成を変更する等有用な機能を達成するタンパク質及び酵素を含み得る。

【0090】

特定の実施形態において、目的の核配列は、Cas9、単一ガイドRNA(sgRNA)、CRISPR遺伝子座、ヌクレアーゼ又はキナーゼ等の酵素をコードする遺伝子、TALEN、ZFN、メガヌクレアーゼ、リコンビナーゼ、細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質、一般的に抗生物質又は薬物に対する耐性をコードする遺伝子、毒性タンパク質又は毒性因子をコードする遺伝子、及び病原性タンパク質又は病原性因子をコード化する遺伝子からなる群において選択される。

【0091】

特定の実施形態において、本開示による送達された核酸配列は、他の細菌を死滅させるため又は他の細菌の増殖を阻害するために細菌によって産生されるタンパク質性の毒素であり得るバクテリオシンをコードする目的の核酸配列を含む。バクテリオシンは、生産株、共通の耐性メカニズム、及び死滅のメカニズム等、いくつかの方法においてカテゴライズされる。そのようなバクテリオシンは、グラム陰性菌(例えば、ミクロシン類、コリシン様バクテリオシン類、及びテイロシン類)から、並びにグラム陽性菌(例えば、クラスI、クラスII、クラスIII、又はクラスIVバクテリオシン)から、説明されている。

【0092】

一実施形態において、本開示による送達された核酸配列は、更に、ミクロシン類、コリシン様バクテリオシン類、テイロシン類クラスI、クラスII、クラスIII、又はクラスIVバクテリオシンからなる群において選択される毒素をコードする目的の配列を含む。

【0093】

特定の実施形態において、対応する免疫性ポリペプチド(すなわち、抗毒素)は、送達される核酸配列の産生及びキャプシド形成目的のために、細菌細胞を保護するために使用され得るが(非特許文献3による概説を参照されたく、なお、文献は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)、医薬組成物及び本開示の送達される核酸配列が送達される標的化された細菌に不在である。

【0094】

本開示の一態様において、CRISPRシステムは、送達された核酸配列に含ませられる。CRISPRシステムは、2つの異なる要素、すなわち、i)エンドヌクレアーゼ、この場合、CRISPR関連ヌクレアーゼ(Cas又は「CRISPR関連タンパク質」)、及び、ii)ガイドRNA、を含む。ガイドRNAは、CRISPR(RNAcr)細菌RNAとRNAtracr(トランス活性化RNA CRISPR)との組み合わせからなるキメラRNAの形態である(非特許文献4)。ガイドRNAは、Casタンパク質へのガイドとして機能する「スペーシング配列」に対応するRNAcrの標的化特異性と、単一転写物におけるRNAtracrの配座特性とを組み合わせる。ガイドRNA及びCasタンパク質が細胞において同時に発現される場合、標的ゲノム配列は、永続的に改変され得るか又は割り込まれ得る。改変は、修復マトリックスによって有利にガイドされる。一般的に、CRISPRシステムは、作用のヌクレアーゼメカニズムに依存する2つの主要なクラスを含む。クラス1は、マルチサブユニットエフェクター複合体で構成され、I型、III型、及びIV型を含む。クラス2は、Cas9ヌクレアーゼのように、単一ユニットエフェクターモジュールで構成され、II型(II-A、II-B、II-C、II-Cバリアント)、V(V-A、V-B、V-C、V-D、V-E、V-U1、V-U2、V-U3、V-U4、V-U5)及びVI(VI-A、VI-B1、VI-B2、VI-C、VI-D)を含む。

【0095】

本開示による目的の配列は、Casタンパク質をコードする核酸配列を含む。様々なCRISPR酵素が、プラスミドにおける目的の配列としての使用のために利用可能である。いくつかの実施形態において、CRISPR酵素は、II型CRISPR酵素である。いくつかの実施形態において、CRISPR酵素は、DNA切断を触媒する。いくつかの他の実施形態において、CRISPR酵素は、RNA切断を触媒する。一実施形態において、CRISPR酵素は、sgRNAへ結合され得る。ある特定の実施形態において、sgRNAは、抗生物質耐性遺伝子、病原性タンパク質又は病原性因子遺伝子、毒素タンパク質又は毒素因子遺伝子、細菌受容体遺伝子、膜タンパク質遺伝子、構造タンパク質遺伝子、分泌タンパク質遺伝子、及び一般的に薬物に対する耐性をコードする遺伝子からなる群において選択される遺伝子を標的化する。

【0096】

マルチサブユニットエフェクターの一部として又は単一ユニットエフェクターとしてのCasタンパク質の非限定的な例としては、Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(Csn1及びCsx12としても知られる)、Cas10、Cas11(SS)、Cas12a(Cpf1)、Cas12b(C2C1)、Cas12c(C2C3)、Cas12d(CasY)、Cas12e(CasX)、C2C4、C2C8、C2C5、C2C10、C2C9、Cas13a(C2C2)、Cas13b(C2C6)、Cas13c(C2C7)、Cas13d、Csa5、CsC1、CsC2、Cse1、Cse2、Csy1、Csy2、Csy3、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csn2、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx13、Csx1、Csx15、SdCpf1、CmtCpf1、TsCpf1、CmaCpf1、PcCpf1、ErCpf1、FbCpf1、UbcCpf1、AsCpf1、LbCpf1、それらの相同体、それらの相同分子種、それらのバリアント、又はそれらの改変されたバージョンが挙げられる。いくつかの実施形態において、CRISPR酵素は、プロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)部位において標的核酸の両方の鎖を切断する。

【0097】

特定の実施形態において、CRISPR酵素は、任意のCas9タンパク質、例えば、任意の天然に存在する細菌性Cas9、並びにそれらの任意のバリアント、相同体、又は相同分子種である。

【0098】

「Cas9」により、タンパク質Cas9(Csn1又はCsx12とも呼ばれる)、或いはそれらの機能性タンパク質、ペプチド、又はポリペプチド断片が意図され、すなわち、ガイドRNAと相互作用することができ、並びに標的ゲノムのDNAの二本鎖切断を行うことを可能にする酵素活性(ヌクレアーゼ)を発揮することができることが意図される。したがって、「Cas9」は、例えば、タンパク質の所定の機能にとって必須ではないタンパク質のドメイン、特に、gRNAとの相互作用に必要ではないドメイン、を除去するためにトランケートされた改変タンパク質を示す。

【0099】

本開示との関連において使用される場合、Cas9(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCas9タンパク質から得ることができる(非特許文献5;非特許文献6)。本開示において有用なCas9タンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(SpCas9)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophiles)(St1Cas9、St3Cas9)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、黄色ブドウ球菌(SaCas9)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)(CjCas9)、フランシセラ・ノビサイダ(Francisella novicida)(FnCas9)、及び髄膜炎菌(Neisseria meningitides)(NmCas9)、のCas9タンパク質が挙げられる。

【0100】

本開示との関連において使用される場合、Cpf1(Cas12a)(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCpf1(Cas12a)タンパク質から得ることができる(Kooninら、2017)。本開示において有用なCpf1(Cas12a)タンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、アシダミノコッカス属(Acidaminococcus sp)、ラクノスピラ・バクテリウム(Lachnospiraceae bacteriu)、及びフランシセラ・ノビサイダ(Francisella novicida)が挙げられる。

【0101】

Cas13a(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCas13a(C2C2)タンパク質から得ることができる(Abudayyehら、2017)。本開示において有用なCas13a(C2C2)タンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、レプトトリキア・ウェイディイ(Leptotrichia wadei)(LwaCas13a)のCas13a(C2C2)タンパク質が挙げられる。

【0102】

Cas13d(タンパク質全体又はその断片)をコードする配列は、任意の既知のCas13dタンパク質から得ることができる(Yanら、2018)。本開示において有用なCas13dタンパク質の例としては、これらに限定されるわけではないが、ユウバクテリウム・シラエウム(Eubacterium siraeum)及びルミノコッカス属(Ruminococcus sp)のCas13dタンパク質が挙げられる。

【0103】

特定の実施形態において、目的の核配列は、抗生物質耐性遺伝子、病原性因子遺伝子又は病原性タンパク質遺伝子、毒素因子遺伝子又は毒素タンパク質遺伝子、及び細菌受容体、膜タンパク質、構造タンパク質、分泌タンパク質をコードする遺伝子、並びに一般的に薬物に対する耐性をコードする遺伝子からなる群において選択される遺伝子の発現の減少又は遺伝子の不活性化のためのCRISPR/Cas9システムである。

【0104】

一実施形態において、CRISPRシステムは、病原性因子を標的化及び不活性するために使用される。病原性因子は、宿主に為される損傷の程度を増加させることによって宿主-病原体相互作用を変更する、病原体によって産生される任意の物質であり得る。病原性因子は、例えば、細胞接着又は宿主におけるニッチの定着において、宿主の免疫反応を回避するため、宿主細胞への侵入及び宿主細胞からの放出を促進するため、宿主から栄養を得るため、又は宿主における他の生理学的プロセスを阻害する等のために、多くの方法において、病原体によって使用される。病原性因子は、酵素、エンドトキシン、接着因子、運動性因子、補体回避に関与する因子、及び生物膜形成を促進する因子を含むことができる。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、大腸菌病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、EHEC-HlyA、Stx1(VT1)、Stx2(VT2)、Stx2a(VT2a)、Stx2b(VT2b)、Stx2c(VT2c)、Stx2d(VT2d)、Stx2e(VT2e)及びStx2f(VT2f)、Stx2h(VT2h)、fimA、fimF、fimH、neuC、kpsE、sfa、foc、iroN、aer、iha、papC、papGI、papGII、papGIII、hlyC、cnf1、hra、sat、ireA、uspompT、ibeA、malX、fyuA、irp2、traT、afaD、ipaH、eltB、estA、bfpA、eaeA、espA、aaiC、aatA、TEM、CTX、SHV、csgA、csgB、csgC、csgD、csgE、csgF、csgG、csgH、T1SS、T2SS、T3SS、T4SS、T5SS、T6SS(分泌システム)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、stx1及びstx2等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、ペスト菌(Yersinia pestis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、yscF(プラスミド保有(pCDl)T3SS外部ニードルサブユニット)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、野兎病菌(Francisella tularensis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、fslA等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、炭疽菌(Bacillus anthracis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、pag(炭疽毒素、細胞結合防御抗原)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、コレラ菌(Vibrio cholera)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、ctxA及びctxB(コレラ毒素)、tcpA(毒素共調節線毛(toxin co-regulated pilus))、及びtoxT(マスター病原性レギュレーター)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、ピオベルジン(例えば、シグマ因子pvdS、生合成遺伝子pvdL、pvdl、pvdJ、pvdH、pvdA、pvdF、pvdQ、pvdN、pvdM、pvdO、pvdP、トランスポーター遺伝子pvdE、pvdR、pvdT、opmQ)、シデロフォアピオケリン(例えば、pchD、pchC、pchB、pchA、pchE、pchF、及びpchG)及び毒素(例えば、exoU、exoS、及びexoT)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、fimA(粘着性、I型綿毛主要サブユニット)、及びcps(莢膜多糖)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、ptk(カプセル重合)及びepsA(アセンブリ)等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、チフス菌(Salmonella enterica Typhi)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、MIA(侵入、SPI-1レギュレーター)、ssrB(SPI-2レギュレーター)、及び胆汁耐性に関連するもの、例えば、排出ポンプ遺伝子acrA、acrB、及びtolC等、であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、FadA及びTIGIT等であり得る。例えば、そのような標的化された病原性因子遺伝子は、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)病原性因子遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、bft等であり得る。

【0105】

別の実施形態において、CRISPR/Cas9システムは、抗生物質耐性遺伝子、例えば、これらに限定されるわけではないが、GyrB、ParE、ParY、AAC(1)、AAC(2')、AAC(3)、AAC(6')、ANT(2'')、ANT(3'')、ANT(4')、ANT(6)、ANT(9)、APH(2'')、APH(3'')、APH(3')、APH(4)、APH(6)、APH(7'')、APH(9)、ArmA、RmtA、RmtB、RmtC、Sgm、AER、BLA1、CTX-M、KPC、SHV、TEM、BlaB、CcrA、IMP、NDM、VIM、ACT、AmpC、CMY、LAT、PDC、OXAβ-ラクタマーゼ、mecA、Omp36、OmpF、PIB、bla(blaI、blaR1)及びmec(mecI、mecR1)オペロン、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、クロラムフェニコールホスホトランスフェラーゼ、エタムブトール耐性アラビノシルトランスフェラーゼ(EmbB)、MupA、MupB、膜内在性タンパク質MprF、Cfr 23S rRNAメチルトランスフェラーゼ、リファンピンADP-リボシルトランスフェラーゼ(Arr)、リファンピングリコシルトランスフェラーゼ、リファンピンモノオキシゲナーゼ、リファンピンホスホトランスフェラーゼ、DnaA、RbpA、RNAポリメラーゼのリファンピン耐性ベータ-サブユニット(RpoB)、Erm 23S rRNAメチルトランスフェラーゼ、Lsa、MsrA、Vga、VgaB、ストレプトグラミンVgbリアーゼ、Vatアセチルトランスフェラーゼ、フルオロキノロンアセチルトランスフェラーゼ、フルオロキノロン耐性DNAトポイソメラーゼ、フルオロキノロン耐性GyrA、GyrB、ParC、キノロン耐性タンパク質(Qnr)、FomA、FomB、FosC、FosA、FosB、FosX、VanA、VanB、VanD、VanR、VanS、リンコサミドヌクレオチドトランスフェラーゼ(Lin)、EreA、EreB、GimA、Mgt、Ole、マクロリドホスホトランスフェラーゼ(MPH)、MefA、MefE、Mel、ストレプトトリシンアセチルトランスフェラーゼ(sat)、Sul1、Sul2、Sul3、スルホニルアミド耐性FolP、テトラサイクリン不活性化酵素TetX、TetA、TetB、TetC、Tet30、Tet31、TetM、TetO、TetQ、Tet32、Tet36、MacAB-TオールC、MsbA、MsrA、VgaB、EmrD、EmrAB-TオールC、NorB、GepA、MepA、AdeABC、AcrD、MexAB-OprM、mtrCDE、EmrE、adeR、acrR、baeSR、mexR、phoPQ、mtrR、又は、Comprehensive Antibiotic Resistance Database(CARD https://card.mcmaster.ca/)に記載される任意の抗生物質耐性遺伝子、を標的化及び不活性化するために使用される。

【0106】

別の実施形態において、CRISPR/Cas9システムは、細菌毒素遺伝子を標的化及び不活性化するために使用される。細菌毒素は、エキソトキシン又はエンドトキシンのどちらかとして分類することができる。エキソトキシンは、生成され活発に分泌され;エンドトキシンは、細胞の一部のままである。細菌毒素に対する反応は、重度の炎症を伴い得、並びに敗血症を引き起こし得る。そのような毒素は、例えば、ボツリヌス神経毒素、破傷風毒素、ブドウ状球菌毒素、ジフテリア毒素、炭疽毒素、アルファトキシン、百日咳毒素、志賀菌毒素、耐熱性エンテロトキシン(大腸菌ST)、コリバクチン、BFT(B.フラギリス(B. fragilis)毒素)、又は非特許文献7に記載される任意の毒素であり得る。

【0107】

特定の実施形態において、前記ペイロードは、配列番号47の核酸配列を含むか又はそれからなる。

【0108】

本明細書において開示される細菌送達ビヒクルによって標的化される細菌は、哺乳動物有機体中に存在する任意の細菌であり得る。ある特定の態様において、細菌は、送達ビヒクルによって発現されるキメラRBP及び/又は分岐鎖状RBPと、細菌細胞との相互作用によって標的化される。それは、微生物叢又はマイクロバイオームの任意の共生生物の、共生の、又は病原性の細菌であり得る。

【0109】

マイクロバイオームは、様々な内在性細菌種を含み得、それらのいずれも、本開示に従って標的化され得る。いくつかの実施形態において、標的化された内在性細菌細胞の属及び/又は種は、細菌送達ビヒクルを調製するために使用されるバクテリオファージのタイプに依存し得る。例えば、いくつかのバクテリオファージは、細菌の特定の宿主種に対して指向性を示すか又はそれを優先的に標的にする。他のバクテリオファージは、そのような指向性を示さず、並びに内因性細菌細胞のいくつかの異なる属及び/又は種を標的とするために使用され得る。

【0110】

細菌細胞の例としては、これらに限定されるわけではないが、以下の属:エルシニア属菌(Yersinia spp.)、エシェリキア属菌(Escherichia spp.)、クレブシエラ属菌(Klebsiella spp.)、アシネトバクター属菌(Acinetobacter spp.)、ボルデテラ属菌(Bordetella spp.)、ネイセリア属菌(Neisseria spp.)、アエロモナス属菌(Aeromonas spp.)、フランシセラ属菌(Franciesella spp.)、コリネ桿菌属菌(Corynebacterium spp.)、シトロバクター属菌(Citrobacter spp.)、クラミジア属菌(Chlamydia spp)、ヘモフィルス属菌(Hemophilus spp.)、ブルセラ属菌(Brucella spp.)、マイコバクテリウム属菌(Mycobacterium spp.)、レジオネラ属菌(Legionella spp.)、ロドコッカス属菌(Rhodococcus spp)、シュードモナス属菌(Pseudomonas spp.)、ヘリコバクター属菌(Helicobacter spp.)、ビブリオ属菌(Vibrio spp.)、バシラス属菌(Bacillus spp.)、エリジペロスリックス属菌(Erysipelothrix spp.)、サルモネラ属菌(Salmonella spp.)、ストレプトマイセス属菌(Streptomyces spp.)、ストレプトコッカス属菌(Streptococcus spp.)、スタフィロコッカス属菌(Staphylococcus spp.)、バクテロイデス属菌(Bacteroides spp.)、プレボテラ属菌(Prevotella spp.)、クロストリジウム属菌(Clostridium spp.)、ビフィドバクテリウム属菌(Bifidobacterium spp)、クロストリジウム属菌(Clostridium spp.)、ブレヴィオバクテリウム属菌(Brevibacterium spp.)、ラクトコッカス属菌(Lactococcus spp.)、ロイコノストック属菌(Leuconostoc spp.)、アクチノバシラス属菌(Actinobacillus spp.)、セレノモナス属菌(Selnomonas spp.)、シゲラ属菌(Shigella spp.)、ザイモモナス属菌(Zymonas spp.)、マイコプラズマ属菌(Mycoplasma spp)、トレポネーマ属菌(Treponema spp)、ロイコノストック属菌(Leuconostoc spp.)、コリネバクテリウム属菌(Corynebacterium spp.)、エンテロコッカス属菌(Enterococcus spp.)、エンテロバクター属菌(Enterobacter spp.)、ピロコッカス属菌(Pyrococcus spp.)、セラチア属菌(Serratia spp.)、モルガネラ属菌(Morganella spp.)、パルビモナス属菌(Parvimonas spp)、フソバクテリウム属菌(Fusobacterium spp)、アクチノマイセス属菌(Actinomyces spp.)、ポルフィロモナス属菌(Porphyromonas spp)、ミクロコッカス属菌(Micrococcus spp.)、バルトネラ属菌(Bartonella spp.)、ボレリア属菌(Borrelia spp.)、ブルセラ属菌(Brucelia spp.)、カンピロバクター属菌(Campylobacter spp.)、クラミドフィラ属菌(Chlamydophilia spp.)、キューティバクテリウム(Cutibacterium)(以前のプロピオニバクテリウム属(Propionibacterium))属菌、エールリキア属菌(Ehrlichia spp.)、ヘモフィルス属菌(Haemophilus spp.)、レプトスピラ属菌(Leptospira spp.)、リステリア属菌(Listeria spp.)、マイコプラズマ属菌(Mycoplasma spp)、ノカルディア属菌(Nocardia spp.)、リケッチア属菌(Rickettsia spp.)、ウレアプラズマ属菌(Ureaplasma spp.)、及びラクトバチルス属菌(Lactobacillus spp.)、並びにそれらの混合物の細菌由来の細胞が挙げられる。

【0111】

したがって、細菌送達ビヒクルは、本開示による目的のペイロードを特異的に送達するために、細菌の前述の属の任意の1つ又は複数に由来する細菌細胞を標的化(例えば、特異的に標的化)し得る。

【0112】

ある実施形態において、標的にされる細菌は、エルシニア属菌、エシェリキア属菌、クレブシエラ属菌、アシネトバクター属菌、シュードモナス属菌、ヘリコバクター属菌、ビブリオ属菌、サルモネラ属菌、ストレプトコッカス属菌、スタフィロコッカス属菌、バクテロイデス属菌、クロストリジウム属菌、シゲラ属菌、エンテロコッカス属菌、エンテロバクター属菌、及びリステリア属菌、からなる群から選択することができる。

【0113】

いくつかの実施形態において、本開示の標的化された細菌細胞は、嫌気性細菌細胞(例えば、増殖のために酸素を必要としない細胞)である。嫌気性細菌細胞としては、通性嫌気性細胞、例えば、これらに限定されるわけではないが、大腸菌(Escherichia coli)、シェワネラ・オネイデンシス(Shewanella oneidensis)、及びリステリア属が挙げられる。嫌気性細菌細胞は、偏性嫌気性細胞、例えば、バクテロイデス属種及びクロストリジウム属種等も含む。ヒトにおいて、嫌気性細菌は、胃腸管において最も一般的に見出される。したがって、いくつかの特定の実施形態において、標的とされる細菌は、胃腸管において最も一般的に見出される細菌である。細菌ウイルス粒子を調製するために使用されるバクテリオファージ、及び細菌ウイルス粒子は、プラスミドを特異的に送達するために、当業者に公知のそれらの特定のスペクトルに従って、嫌気性細菌細胞を標的にし得る(例えば、特異的に標的にし得る)。

【0114】

いくつかの実施形態において、標的にされる細菌細胞は、これらに限定されるものではないが、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、クロストリジウム・レプツム(Clostridium leptum)、クロストリジウム・コッコイデス(Clostridium coccoides)、黄色ブドウ球菌枯草菌(Bacillus subtilis)、酪酸菌(Clostridium butyricum)、ブレヴィオバクテリウム・ラクトファーメンタム(Brevibacterium lactofermentum)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、ロイコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinobycetemcomitans)、シアノバクテリア属(Cyanobacteria)、大腸菌、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、セレノモナス・ルミナンチウム(Selnomonas ruminatium)、ゾンネ菌(Shigella sonnei)、ザイモモナス・モビリス(Zymomonas mobilis)、牛肺疫菌(Mycoplasma mycoides、)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphilococcus lugdunensis)、ロイコノストック・オエノス(Leuconostoc oenos)、コリネバクテリウム・キセロシス(Corynebacterium xerosis)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、カゼイ菌(Lactobacillus casei)、好酸性乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、バチルス・コアグランス(Bacillus coagulans)、バチルス・セレウス(Bacillus cereus)、乳化病菌(Bacillus popillae)、シネコシスティス株PCC6803(Synechocystis strain PCC6803)、バチルス・リクファシエンス(Bacillus liquefaciens)、ピロコッカス・アビシイ(Pyrococcus abyssi)、セレノモナス・ノミナンチウム(Selenomonas nominantium)、ラクトバチルス・ヒルガルディー(Lactobacillus hilgardii)、ストレプトコッカス・フェルス(Streptococcus ferus)、ラクトバシルス・ペントサス(Lactobacillus pentosus)、バクテロイデス・フラギリス、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、ストレプトミセス・ファエクロモゲネス(Streptomyces phaechromogenes)、ストレプトミセス・ガナエニス(Streptomyces ghanaenis)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、サイトロバクター・フレウンディイ(Citrobacter freundii)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライシイ、緑膿菌、パルビモナス・ミクラ(Parvimonas micra)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、ウシ放線菌(Actinomyces israelii)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、バチルス・メガテリウム(Bacillus megaterium)、アエロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、アエロモナス・キャビエ(Aeromonas caviae)、炭疽菌、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンターナ(Bartonella Quintana)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・ガリニイ(Borrelia garinii)、ボレリア・アフゼリイ(Borrelia afzelii)、ボレリア・レクルレンチス(Borrelia recurrentis)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、イヌ流産菌(Brucella canis)、ブルセラ・メリテンシス(Brucella melitensis)、ブタ流産菌(Brucella suis)、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumoniae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミドフィラ・シッタシ(Chlamydophila psittaci)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheria)、キューティバクテリウム・アクネス(Cutibacterium acnes)(以前のアクネ菌(Propionibacterium acnes)、エーリキア・カニス(Ehrlichia canis)、エーリキア・チャフェエンシス(Ehrlichia chaffeensis)、エンテロコッカス・フェシウム、野兎病菌、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenza)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)、レプトスピラ・ウェイリイ(Leptospira weilii)、レプトスピラ・ノグチイ(Leptospira noguchii)、リステリア・モノシトゲネス(Listeria monocytogenes)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコプラズマ肺炎(Mycoplasma pneumonia)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌、ノカルジア・アステロイドス(Nocardia asteroids)、ロッキー山紅斑熱リケッチア(Rickettsia rickettsia)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、チフス菌(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexnerii)、志賀赤痢菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、緑色レンサ球菌(Streptococcus viridans)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、コレラ菌、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、ペスト菌、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitic)、偽結核エルシニア菌(Yersinia pseudotuberculosis)、アクチノバクター・バウマニイ(Actinobacter baumanii)、緑膿菌、並びにそれらの混合物である。ある実施形態において、目的の標的化された細菌は、大腸菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマニイ(Acinetobacter baumanii)、緑膿菌、エンテロバクター・クロアカエ、及びエンテロバクター・アエロゲネス、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。

【0115】

いくつかの実施形態において、標的化された細菌細胞は、これらに限定されるものではないが、アナエロツルンカス属(Anaerotruncus)、アセタナエロバクテリウム属(Acetanaerobacterium)、アセチトマクルム属(Acetitomaculum)、アセチビブリオ属(Acetivibrio)、アネロコッカス属(Anaerococcus)、アネロフィルム属(Anaerofilum)、アネロシヌス属(Anaerosinus)、アネロスチペス属(Anaerostipes)、アネロボラックス属(Anaerovorax)、ブチリビブリオ属(Butyrivibrio)、クロストリジウム属(Clostridium)、カプラコッカス属(Capracoccus)、デハロバクター属(Dehalobacter)、ジアリスター属(Dialister)、ドレア属(Dorea)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、エタノリゲネンス(Ethanoligenens)、フェカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、グラシリバクター属(Gracilibacter)、グゲンヘイメラ属(Guggenheimella)、ヘスペリア属(Hespellia)、ラクノバクテリウム属(Lachnobacteriium)、ラクノスピラ属(Lachnospira)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、メガモナス属(Megamonas)、モリエラ属(Moryella)、ミツオケラ属(Mitsuokella)、オリバクテリウム属(Oribacterium)、オキソバクター属(Oxobacter)、パピリバクター属(Papillibacter)、プロプリオンスピラ属(Proprionispira)、シュードブチリビブリオ属(Pseudobutyrivibrio)、シュードラミバクター属(Pseudoramibacter)、ロセブリア属(Roseburia)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、サルシナ属(Sarcina)、セイノネラ属(Seinonella)、シュトレウォルチア属(Shuttleworthia)、スプロバクター属(Sporobacter)、スプロバクテリウム属(Sporobacterium)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、スブドリグラヌルム属(Subdoligranulum)、シントロフォコッカス属(Syntrophococcus)、サーモバシルス属(Thermobacillus)、ツリバクター属(Turibacter)、ウェイセラ属(Weisella)、クロストリジウム属(Clostridium)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、フェカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、トレポネーマ属(Treponema)、ファスコラークトバクテリウム属(Phascolarctobacterium)、メガスファエラ属(Megasphaera)、フェカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ステレラ属(Sutterella)、及び/又はプレボテラ属(Prevotella)である。

【0116】

他の実施形態において、標的化された細菌細胞は、これらに限定されるものではないが、アクロモバクター・キシロソキシダンス(Achromobacter xylosoxidans)、アシダミノコッカス・フェルメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、アシダミノコッカス・インテスティニー(Acidaminococcus intestini)、アシダミノコッカス属、アシネトバクター・バウマンニイ、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルヴォフィイ(Acinetobacter lwoffii)、アクチノバシラス・カプスラツス(Actinobacillus capsulatus)、アクチノマイセス・ネスランディイ(Actinomyces naeslundii)、アクチノマイセス・ノウイイ(Actinomyces neuii)、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、アクチノマイセス・ラディンガエ(Actinomyces radingae)、アドレクロウチア・エクオリファシエンス(Adlercreutzia equolifaciens)、アエロミクロビウム・マシリエンゼ(Aeromicrobium massiliense)、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、アッカーマンシア・ムシニフィラ(Akkermansia muciniphila)、Aliagarivorans marinus、アリスティペス・ファインゴールディイ(Alistipes finegoldii)、アリスティペス・インディスティンクタス(Alistipes indistinctus)、アリスティペス・イノプス(Alistipes inops)、アリスティペス・オンデルドンキイ(Alistipes onderdonkii)、アリスティペス・ピュトレディニス(Alistipes putredinis)、アリスティペス・セネガレンシス(Alistipes senegalensis)、アリスティペス・シャーヒイ(Alistipes shahii)、アリスティペス・チモネンシス(Alistipes timonensis)、アロスカルドビア・オムニコレンス(Alloscardovia omnicolens)、Anaerobacter polyendosporus、アナエロバキュラム・ヒドロジェニフォーマンス(Anaerobaculum hydrogeniformans)、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス(Anaerococcus hydrogenalis)、アナエロコッカス・プレボティイ(Anaerococcus prevotii)、アナエロコッカス・セネガレンシス(Anaerococcus senegalensis)、アナエロフスティス・ステルコリホミニス(Anaerofustis stercorihominis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、アナエロスティペス・ハドラス(Anaerostipes hadrus)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アネウリニバチルス・アネウリニリティカス(Aneurinibacillus aneurinilyticus)、バチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バチルス・マシリオアノレシウス(Bacillus massilioanorexius)、バチルス・マシリオセネガレンシス(Bacillus massiliosenegalensis)、バチルス・シンプレックス(Bacillus simplex)、バチルス・スミシー(Bacillus smithii)、枯草菌、バチルス・スリンギエンシス、バチルス・チモネンシス(Bacillus timonensis)、バクテロイデス・キシラニソルベンス(Bacteriodes xylanisolvens)、バクテロイデス・アシジファシエンス(Bacteroides acidifaciens)、バクテロイデス・カカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・セルロシリチカス(Bacteroides cellulosilyticus)、バクテロイデス・クラルス(Bacteroides clarus)、バクテロイデス・コプロコーラ(Bacteroides coprocola)、バクテロイデス・コプロフィラス(Bacteroides coprophilus)、バクテロイデス・ドレイ(Bacteroides dorei)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・ファエシス(Bacteroides faecis)、バクテロイデス・ファインゴールディイ(Bacteroides finegoldii)、バクテロイデス・フラクサス(Bacteroides fluxus)、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ガリナルム(Bacteroides gallinarum)、バクテロイデス・インテスティナーリス(Bacteroides intestinalis)、バクテロイデス・ノルディイ(Bacteroides nordii)、バクテロイデス・オレイシプレヌス(Bacteroides oleiciplenus)、バクテロイデス・オバータス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・ペクチノフィルス(Bacteroides pectinophilus)、バクテロイデス・プレビウス(Bacteroides plebeius)、バクテロイデス・サラニトロニス(Bacteroides salanitronis)、バクテロイデス・セイリヤーシアエ(Bacteroides salyersiae)、バクテロイデス属(Bacteroides sp.)、バクテロイデス・スターコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・キシラニソルベンス(Bacteroides xylanisolvens)、バクテロイデス・ペクチノフィラスATCC(Bacteroidespectinophilus ATCC)、バルネシエラ・インテスティニホミニス(Barnesiella intestinihominis)、ババリコッカス・セイロリ(Bavariicoccus seileri)、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・アニマーリス(Bifidobacterium animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・デンティウム(Bifidobacterium dentium)、ビフィドバクテリウム・ガリクム(Bifidobacterium gallicum)、ビフィオバクテリアム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラツム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・スターコリス(Bifidobacterium stercoris)、ビロフィラ・ワーズワーシア(Bilophila wadsworthia)、ブラウティア・ファエシス(Blautia faecis)、ブラウティア・ハンセニ(Blautia hansenii)、ブラウティア・ヒドロゲノトロフィカ(Blautia hydrogenotrophica)、ブラウティア・ルティ(Blautia luti)、ブラウティア・オベウム(Blautia obeum)、ブラウティア・プロダクタ(Blautia producta)、ブラウティア・ウェクスレレ(Blautia wexlerae)、ブラキモナス・シロノミー(Brachymonas chironomi)、ブレビバクテリウム・セネガレンス(Brevibacterium senegalense)、ブライアンテラ・フォーマテキシゲンス(Bryantella formatexigens)、酪酸菌(butyrate-producing bacterium)、ブチリシコッカス・プリカエコルム(Butyricicoccus pullicaecorum)、ブチリシモナス・ビローサ(Butyricimonas virosa)、ブチリビブリオ・クロッソツス(Butyrivibrio crossotus)、ブチリビブリオ・フィブリソルベンス(Butyrivibrio fibrisolvens)、カルジコプロバクター・フェカリス(Caldicoprobacter faecalis)、カンピロバクター・コンサイサス(Campylobacter concisus)、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・ウプサリエンシス(Campylobacter upsaliensis)、カテニバクテリウム・ミツオカイ(Catenibacterium mitsuokai)、セデセア・ダヴィスアエ(Cedecea davisae)、セルロモナス・マスシリエンシス(Cellulomonas massiliensis)、セトバクテリウム・ソメラエ(Cetobacterium somerae)、サイトロバクター・ブラアキイ(Citrobacter braakii)、サイトロバクター・フレウンディイ(Citrobacter freundii)、サイトロバクター・パステウリイ(Citrobacter pasteurii)、シトロバクター属(Citrobacter sp.)、サイトロバクター・ヤンガエ(Citrobacter youngae)、クロアシバチルス・エブリエンシス(Cloacibacillus evryensis)、クロストリジアーレス・バクテリウム(Clostridiales bacterium)、クロストリディオイデス・ディフィシル(Clostridioides difficile)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)、クロストリジウム・バートレティイ(Clostridium bartlettii)、クロストリジウム・ボリビエンシス(Clostridium boliviensis)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・ヒラノニス(Clostridium hiranoni)、クロストリジウム・ハイレモンアエ(Clostridium hylemonae)、クロストリジウム・レプツム(Clostridium leptum)、クロストリジウム・メチルベントーサム(Clostridium methylpentosum)、クロストリジウム・ネキシレ(Clostridium nexile)、クロストリジウムオルビシンデンス(Clostridium orbiscindens)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、クロストリジウム属(Citrobacter sp.)、クロストリジウム属(Clostridium sp.)、クロストリジウム・スパイロフォルメ(Clostridium spiroforme)、クロストリジウム・スポロゲネス(Clostridium sporogenes)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、コリンゼラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、コリンゼラ・インテスティナリス(Collinsella intestinalis)、コリンゼラ・スターコリス(Collinsella stercoris)、コリンゼラ・タナカエイ(Collinsella tanakaei)、コプロバチルス・カテニフォルミス(Coprobacillus cateniformis)、コプロバクター・ファスティディオスス(Coprobacter fastidiosus)、コプロコッカス・カツス(Coprococcus catus)、コプロコッカス・コメス(Coprococcus comes)、コプロコッカス・ユウタクタス(Coprococcus eutactus)、コリネバクチリウム・アンモニアゲネス(Corynebacterium ammoniagenes)、コリネバクテリウム・アミコラツム(Corynebacterium amycolatum)、コリネバクテリウム・シュードジフセリチクム(Corynebacterium pseudodiphtheriticum)、キューティバクテリウム・アクネス(Cutibacterium acnes)デルマバクター・ホミニス(Dermabacter hominis)、デスルフィトバクテリウム・ハフニエンス(Desulfitobacterium hafniense)、デスルホビブリオ・フェアフィールデンシス(Desulfovibrio fairfieldensis)、デスルホビブリオ・ピゲル(Desulfovibrio piger)、ディアリスター・サクシナティフィラス(Dialister succinatiphilus)、ディエルマ・ファスティディオーサ(Dielma fastidiosa)、ドレア・フォルミシゲネランス(Dorea formicigenerans)、ドレア・ロンギカテナ(Dorea longicatena)、ディスゴノモナス・カプノサイトファゴイデス(Dysgonomonas capnocytophagoides)、ディスゴノモナス・ガデイ(Dysgonomonas gadei)、ディスゴノモナス・モッシイ(Dysgonomonas mossii)、エドワードシエラ・タルダ(Edwardsiella tarda)、エガセラ・レンタ(Eggerthella lenta)、アイゼンベルギエラ・タイ(Eisenbergiella tayi)、エノーマ・マスシリエンシス(Enorma massiliensis)、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・アスブリアエ(Enterobacter asburiae)、エンテロバクター・カンセロゲナス(Enterobacter cancerogenus)、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・マスシリエンシス(Enterobacter massiliensis)、エンテロコッカス・カセリフラブス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・デューランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス属(Enterococcus sp.)、エンテロビブリオ・ニグリカンス(Enterovibrio nigricans)、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム(Erysipelatoclostridium ramosum)、大腸菌エシェリキア属(Escherichia sp.)、ユウバクテリウム・ビフォルメ(Eubacterium biforme)、ユウバクテリウム・ドリクム(Eubacterium dolichum)、ユウバクテリウム・ハリイ(Eubacterium hallii)、ユウバクテリウム・リモサム(Eubacterium limosum)、ユウバクテリウム・ラムルス(Eubacterium ramulus)、ユーバクテリウム・レクタレ(Eubacterium rectale)、ユウバクテリウム・シラエウム(Eubacterium siraeum)ユウバクテリウム・ベントリオサム(Eubacterium ventriosum)、エキシグオバクテリウム・マリナム(Exiguobacterium marin



um)、エキシグオバクテリウム・ウンデ(Exiguobacterium undae)、フィーカリバクテリウムcf(Faecalibacterium cf)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)、フェカリタレア・シリンドロイデス(Faecalitalea cylindroides)、フェリモナス・バレアリカ(Ferrimonas balearica)、フィネゴルディア・マグナ(Finegoldia magna)、フラボバクテリウム・デジョネンス(Flavobacterium daejeonense)、フラボニフラクター・プラウティイ(Flavonifractor plautii)、フシカテニバクター・サッカリボランス(Fusicatenibacter saccharivorans)、フソバクテリウム・ゴニディアフォルマンス(Fusobacterium gonidiaformans)、フソバクテリウム・モルティフェラム(Fusobacterium mortiferum)、フソバクテリウム・ネクロフォーラム(Fusobacterium necrophorum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・ペリオドンティカム(Fusobacterium periodonticum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium sp.)、フソバクテリウム・ウルセランス(Fusobacterium ulcerans)、フソバクテリウム・バリウム(Fusobacterium varium)、ガリバクテリウム・アナティス(Gallibacterium anatis)、ゲンミゲル・フォルミシリス(Gemmiger formicilis)、ゴードニバクター・パメラエアエ(Gordonibacter pamelaeae)、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)、ヘリコバクター・ビリス(Helicobacter bilis)、ヘリコバクター・ビリス、ヘリコバクター・カナデンシス(Helicobacter canadensis)、ヘリコバクター・カニス(Helicobacter canis)、ヘリコバクター・シナエディ(Helicobacter cinaedi)、ヘリコバクター・マカカエ(Helicobacter macacae)、ヘリコバクター・パメテンシス(Helicobacter pametensis)、ヘリコバクター・プロラム(Helicobacter pullorum)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・ローデンティウム(Helicobacter rodentium)、ヘリコバクター・ウィンガメンシス(Helicobacter winghamensis)、ハーバスピリラム・マスシリエンス(Herbaspirillum massiliense)、ホルデマネラ・ビフォルミス(Holdemanella biformis)、ホールディマニア・ファニフォーミス(Holdemania fdiformis→funiformis)、ホールディマニア・フィリフォルミス(Holdemania filiformis)、ホールディマニア・マスシリエンシス(Holdemania massiliensis)、ホールディマニア・フィリフォルミス(Holdemania filiformis)、フンガテラ・ハセワイ(Hungatella hathewayi)、インテスティニバクター・バルトレッティ(Intestinibacter bartlettii)、インテスティニモナス・ブチリシプロヅセンス(Intestinimonas butyriciproducens)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、肺炎桿菌、カルシア・マスシリエンシス(Kurthia massiliensis)、ラクノスピラ・ペクチノスチザ(Lachnospira pectinoschiza)、好酸性乳酸桿菌、ラクトバチルス・アミロリティカス(Lactobacillus amylolyticus)、ラクトバチルス・アニマーリス(Lactobacillus animalis)、ラクトバチルス・アントリ(actobacillus antri)、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチルス・ブフネリ(Lactobacillus buchneri)、カゼイ菌、ラクトバチルス・カルバータス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチルス・デルブレッキイ(Lactobacillus delbrueckii)、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチルス・ガッセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス・ヒルガルディー(Lactobacillus hilgardii)、ラクトバチルス・イナース(Lactobacillus iners)、ラクトバチルス・インテスティナーリス(Lactobacillus intestinalis)、ラクトバチルス・ジョンソニー(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ムリヌス(Lactobacillus murinus)、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・ルミニス(Lactobacillus ruminis)、ラクトバチルス・サケイ(Lactobacillus sakei)、ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチルス・アルチュネンシス(Lactobacillus ultunensis)、ラクトバチルス・バギナリス(Lactobacillus vaginalis)、ラクチプランチバチルスプランタルム亜種(Lactobacillus plantarum subsp.)、ロイコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ロイコノストック・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)、リステリア・グレイ(Listeria grayi)、リステリア・ノキュア(Listeria innocua)、マンヘイミア・グラニュロマティス(Mannheimia granulomatis)、マーバインブリアンティア・フォーマテキシゲンス(Marvinbryantia formatexigens)、メガモナス・ファニフォーミス(Megamonas funiformis)、メガモナス・ハイパーメガーレ(Megamonas hypermegale)、メタノブレビバクター・スミジイ(Methanobrevibacter smithii)、メタノブレビバクター・スミジイFl(Methanobrevibacter smithiiFl)、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、ミクロヴィルグラ・アエロデニトリフィカンス(Microvirgula aerodenitrificans)、ミツオケラ・ジャラルディニイ(Mitsuokella jalaludinii)、ミツオケラ・マルトアシダ(Mitsuokella multacida)、モリキューテス・バクテリウム(Mollicutes bacterium)、ムリモナス・インテスティニ(Murimonas intestini)、ナイセリア・マカカエ(Neisseria macacae)、ニットリリーグループトール・アルカリフィルルース(Nitriliruptor alkaliphilus)、オセアノバチルス・マスシリエンシス(Oceanobacillus massiliensis)、オドリバクター・ラネウス(Odoribacter laneus)、オドリバクター・スプランクニカス(Odoribacter splanchnicus)、オルニソバクテリウム・ライノトラケアレ(Ornithobacterium rhinotracheale)、オキサロバクター・フォルミゲネス(Oxalobacter formigenes)、パエニバチルス・バレンゴルトジ(Paenibacillus barengoltzii)、パエニバチルス・キチノリティカス(Paenibacillus chitinolyticus)、パエニバチルス・ロータス(Paenibacillus lautus)、パエニバチルス・モトブエンシス(Paenibacillus motobuensis)、パエニバチルス・セネガレンシス(Paenibacillus senegalensis)、パエニスポロサルシナ・クィスキリアラム(Paenisporosarcina quisquiliarum)、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ(Parabacteroides goldsteinii)、パラバクテロイデス・ゴルドニイ(Parabacteroides gordonii)、パラバクテロイデス・ジョンソニイ(Parabacteroides johnsonii)、パラバクテロイデス・メルダエ(Parabacteroides merdae)、パラプレボテーラ・キシラニフィラ(Paraprevotella xylaniphila)、パラステレラ・エクスクレメンティホミニス(Parasutterella excrementihominis)、パルビモナス・ミクラ(Parvimonas micra)、ペディオコッカス・アシディラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペプトクロストリジウム・ディフィシル(Peptoclostridium difficile)、ペプトニフィラス・ハレイ(Peptoniphilus harei)、ペプトニフィラス・オベシ(Peptoniphilus obesi)、ペプトニフィラス・セネガレンシス(Peptoniphilus senegalensis)、ペプトニフィラス・チモネンシス(Peptoniphilus timonensis)、ファスコラークトバクテリウム・スクシナテュテンス(Phascolarctobacterium succinatutens)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・ウエノニス(Porphyromonas uenonis)、プレボテーラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテーラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテーラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテーラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテーラ・ミカンス(Prevotella micans)、プレボテーラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテーラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテーラ・スターコレア(Prevotella stercorea)、プレボテーラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロピオニバクテリウム・アビダム(Propionibacterium avidum)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライシイ、プロピオニミクロビウム・リンフォフィラム(Propionimicrobium lymphophilum)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ペンネリATCC(Proteuspenneri ATCC)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・ラスティジアニイ(Providencia rustigianii)、プロビデンシア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)、緑膿菌、シュードモナス・ルテオラ(Pseudomonas luteola)、ラルストニア・ピッケティ(Ralstonia pickettii)、ラインハイメラ・ペルルシダRheinheimera perlucida)、レインヘイメラ・テキサセンシス(Rheinheimera texasensis)、リエメレラ・コロンビーナ(Riemerella columbina)、Romboutsia lituseburensis、ロゼブリア・フェシス(Roseburia faecis)、ロゼブリア・インテスティナーリス(Roseburia intestinalis)、Roseburia inulinivorans、ルミノコッカス・ビサーキュランス(Ruminococcus bicirculans)、ルミノコッカス・ブローミイ(Ruminococcus bromii)、ルミノコッカス・カリダス(Ruminococcus callidus)、ルミノコッカス・チャンパネレンシス(Ruminococcus champanellensis)、ルミノコッカス・ファエシス(Ruminococcus faecis)、ルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)、ルミノコッカス・ラクタリス(Ruminococcus lactaris)、ルミノコッカス・オベウム(Ruminococcus obeum)、ルミノコッカス属、ルミノコッカス属、ルミノコッカス・トルキース(Ruminococcus torques)、サルシナ・ベントリクリ(Sarcina ventriculi)、セリモナス・インテスティナーリス(Sellimonas intestinalis)、セネガレマッシリア・アナエロビア(Senegalimassilia anaerobia)、ゾンネ菌、スラッキア・ピリフォルミス(Slackia piriformis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・レンタス(Staphylococcus lentus)、スタフィロコッカス・ネパレンシス(Staphylococcus nepalensis)、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス(Staphylococcus pseudintermedius)、スタフィロコッカス・キシローサス(Staphylococcus xylosus)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・アンギノーサス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・アウストラリス(Streptococcus australis)、ストレプトコッカス・カバリイ(Streptococcus caballi)、ストレプトコッカス・カストレウス(Streptococcus castoreus)、ストレプトコッカス・ジデルフィス(Streptococcus didelphis)、ストレプトコッカス・エクイナス(Streptococcus equinus)、ストレプトコッカス・ゴルドニイ(Streptococcus gordonii)、ストレプトコッカス・ヘンリイ(Streptococcus henryi)、ストレプトコッカス・ハイオバギナリス(Streptococcus hyovaginalis)、ストレプトコッカス・インファンタリウス(Streptococcus infantarius)、ストレプトコッカス・インファンティス(Streptococcus infantis)、ストレプトコッカス・ルテチエンシス(Streptococcus lutetiensis)、ストレプトコッカス・メリオニス(Streptococcus merionis)、ストレプトコッカス・ミチス(Streptococcus mitis)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・オラーリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・オビス(Streptococcus ovis)、ストレプトコッカス・パラサングイニス(Streptococcus p



arasanguinis)、ストレプトコッカス・プルレクストルム(Streptococcus plurextorum)、ストレプトコッカス・ポルシ(Streptococcus porci)、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)、ストレプトコッカス・ソブリナス(Streptococcus sobrinus)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、ストレプトコッカス・ソラルテンシス(Streptococcus thoraltensis)、ストレプトマイセス・アルブス(Streptomyces albus)、サブドリグラヌルム・バリアビレ(Subdoligranulum variabile)、サクシナティモナス・ヒッペイ(Succinatimonas hippei)、ステレラ・パルビルブラ(Sutterella parvirubra)、ステレラ・ワズワースエンシス(Sutterella wadsworthensis)、テリスポロバクター・グリコリカス(Terrisporobacter glycolicus)、テリスポロバクター・マヨムベイ(Terrisporobacter mayombei)、タラソバチルス・デボランス(Thalassobacillus devorans)、ティモネラ・セネガレンシス(Timonella senegalensis)、ツリシバクター・サングイニス(Turicibacter sanguinis)、未知の属、未知の属、バリバキュラム・カンブリエンス(Varibaculum cambriense)、ベイロネラ・アティピカ(Veillonella atypica)、ベイロネラ・ディスパー(Veillonella dispar)、ベイヨネラ・パルブラ(Veillonella parvula)、ビブリオ・シンシナティエンシス(Vibrio cincinnatiensis)、バルジバチルス・サレキシゲンス(Virgibacillus salexigens)、及び、ワイセラ・パラメセンテロイデス(Weissella paramesenteroides)、である。

【0117】

他の実施形態において、標的細菌細胞は、皮膚微生物叢において一般的に見出されるものであり、並びに、これらに限定されるものではないが、アセトバクター・ファリナリス(Acetobacter farinalis)、アセトバクター・マロルム(Acetobacter malorum)、アセトバクター・オルガネンシス(Acetobacter orleanensis)、Acetobacter sicerae、Achromobacter anxifer、アクロモバクター・デニトリフィカンス(Achromobacter denitrificans)、アクロモバクター・マープラテンシス(Achromobacter marplatensis)、アクロモバクター・スパニウス(Achromobacter spanius)、アクロモバクター・キシロソキシダンスサブスピーシズ亜種キシロソキシダンス(Achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans)、アシドボラクス・コンジャシ(Acidovorax konjaci)、アシドボラクス・ラディシス(Acidovorax radicis)、アシネトバクター・ジョンソニイ(Acinetobacter johnsonii)、アクチノマヅラ・シトレア(Actinomadura citrea)、アクチノマヅラ・コエルレア(Actinomadura coerulea)、アクチノマヅラ・フィブローサ(Actinomadura fibrosa)、アクチノマヅラ・フルベセンス(Actinomadura fulvescens)、Actinomadura jiaoheensis、アクチノマヅラ・ルテオフルオレッセンス(Actinomadura luteofluorescens)、アクチノマヅラ・メキシカーナ(Actinomadura mexicana)、Actinomadura nitritigenes、アクチノマヅラ・ベルコソスポラ(Actinomadura verrucosospora)、Actinomadura yumaensis、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、アクチノマイストスポラ・アティピカ(Actinomycetospora atypica)、Actinomycetospora corticicola、アクチノマイストスポラ・リゾフィラ(Actinomycetospora rhizophila)、アクチノマイストスポラ・リシリエンシス(Actinomycetospora rishiriensis)、アエロモナス・アウストラリエンシス(Aeromonas australiensis)、アエロモナス・ベスチアルム(Aeromonas bestiarum)、Aeromonas bivalvium、アエロモナス・エンシェレイア(Aeromonas encheleia)、アエロモナス・オイクレノフィラ(Aeromonas eucrenophila)、エロモナス・ヒドロフィラ亜種ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila subsp. hydrophila)、アエロモナス・ピスキコラ(Aeromonas piscicola)、アエロモナス・ポポフィイ(Aeromonas popoffii)、アエロモナス・リーブリー(Aeromonas rivuli)、エロモナス・サルモニシダ亜種ペクチノリティカ(Aeromonas salmonicida subsp. pectinolytica.)、エロモナス・サルモニシダ亜種スミシア(Aeromonas salmonicida subsp. smithia)、アマリコッカス・カプリセンシス(Amaricoccus kaplicensis)、アマリコッカス・ベロネンシス(Amaricoccus veronensis)、アミノバクター・アガノエンシス(Aminobacter aganoensis)、アミノバクター・シセロンエイ(Aminobacter ciceronei)、アミノバクター・リサレンシス(Aminobacter lissarensis)、アミノバクター・ニイガタエンシス(Aminobacter niigataensis)、アンサイロバクター・ポリモーフス(Ancylobacter polymorphus)、アノキシバチルス・フラビサーマス亜種ユンナネンシス(Anoxybacillus flavithermus subsp. yunnanensis)、アクアミクロビウム・アエロラータム(Aquamicrobium aerolatum)、アーキアンギウム・ゲファイラ(Archangium gephyra)、アーキアンギウム・ゲファイラ、アーキアンギウム・ミヌス(Archangium minus)、アーキアンギウム・ビオラセウム(Archangium violaceum)、アルスロバクター・ビスコサス(Arthrobacter viscosus)、炭疽菌、Bacillus australimaris、バチルス・ドレンテンシス(Bacillus drentensis)、バシラス・ミコイデス(Bacillus mycoides)、バチルス・シュードマイコイデス(Bacillus pseudomycoides)、バチルス・プミルス(Bacillus pumilus)、バチルス・サフェンシス(Bacillus safensis)、バチルス・バリスモルティス(Bacillus vallismortis)、ボセア・チオオキシダンス(Bosea thiooxidans)、Bradyrhizobium huanghuaihaiense、ブラジリゾビウム・ジャポニカム(Bradyrhizobium japonicum)、ブレブンジモナス・アウランティアカ(Brevundimonas aurantiaca)、ブレブンジモナス・インターメディア(Brevundimonas intermedia)、バークホルデリア・アスパラチ(Burkholderia aspalathi)、Burkholderia choica、Burkholderia cordobensis、バークホルデリア・ディフューザ(Burkholderia diffusa)、バークホルデリア・インサルサ(Burkholderia insulsa)、バークホルデリア・リンコシアエ(Burkholderia rhynchosiae)、Burkholderia terrestris、バークホルデリア・ウーデイス(Burkholderiaudeis)、)ブティアウクセラ・ガビニアエ(Buttiauxella gaviniae)、カエニモナス・テラエ(Caenimonas terrae)、キャプノサイトファガ・ジンジバリス(Capnocytophaga gingivalis)、キチノファーガ・ディンフエンシス(Chitinophaga dinghuensis)、クリセオバクテリウム・グレウム(Chryseobacterium gleum)、クリセオバクテリウム・グリーンランデンス(Chryseobacterium greenlandense)、クリセオバクテリウム・ジェジュエンス(Chryseobacterium jejuense)、クリセオバクテリウム・ピスシウム(Chryseobacterium piscium)、クリセオバクテリウム・セディミニス(Chryseobacterium sediminis)、Chryseobacterium tructae、Chryseobacterium ureilyticum、クリセオバクテリウム・ベトナメンセ(Chryseobacterium vietnamense)、コリネバクテリウム・アクコレンス(Corynebacterium accolens)、コリネバクチリウム・アフェルメンタンス亜種リポフィルム(Corynebacterium afermentans subsp. lipophilum)、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、コリネバクテリウム・スンドスバレンス(Corynebacterium sundsvallense)、キュープリアビダス・メタリデュランス(Cupriavidus metallidurans)、Cupriavidus nantongensis、キュープリアビダス・ネカター(Cupriavidus necator)、Cupriavidus pampae、Cupriavidus yeoncheonensis、コリネバクテリウム・フラククムファシエンス(Curtobacterium flaccumfaciens)、Devosia epidermidihirudinis、デヴォシア・リボフラビナ(Devosia riboflavina)、デヴォシア・リボフラビナ(Devosia riboflavina)、ダイアフォロバクター・オリザエ(Diaphorobacter oryzae)、ディエジア・サイクラルカリフィラ(Dietzia psychralcaliphila)、エンシフェル・アダエレンス(Ensifer adhaerens)、エンシフェル・アメリカヌス(Ensifer americanus)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ビーキエンシス(Enterococcus viikkiensis)、エンテロコッカス・シャンファンゲンシス(Enterococcus xiangfangensis)、エルウィニア・ラポンティシ(Erwinia rhapontici)、ファルシロドバクター・ハロトレランス(Falsirhodobacter halotolerans)、Flavobacterium araucananum、フラボバクテリウム・フリギディマリス(Flavobacterium frigidimaris)、グルコノバクター・フラチューリ(Gluconobacter frateurii)、グルコノバクター・タイランディカス(Gluconobacter thailandicus)、ゴルドニア・アルカニボランス(Gordonia alkanivorans)、ハロモナス・アクアマリナ(Halomonas aquamarina)、ハロモナス・アキシアレンシス(Halomonas axialensis)、ハロモナス・メリディアーナ(Halomonas meridiana)、ハロモナス・オリヴァリア(Halomonas olivaria)、Halomonas songnenensis、ハロモナス・バリアビリス(Halomonas variabilis)、ハーバスピリラム・クロロフェノリカム(Herbaspirillum chlorophenolicum)、ハーバスピリラム・フリシンゲンス(Herbaspirillum frisingense)、ハーバスピリラム・ヒルトナー(Herbaspirillum hiltneri)、ハーバスピリラム・フティエンス亜種プテイ(Herbaspirillum huttiense subsp. putei)、ハーバスピリラム・ルシタナム(Herbaspirillum lusitanum)、ヘルミニイモナス・フォンティコーラ(Herminiimonas fonticola)、ハイドロゲノファーガ・インターメディア(Hydrogenophaga intermedia)、ハイドロゲノファーガ・シュードフラバ(Hydrogenophaga pseudoflava)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、コサコニア・サッカリ(Kosakonia sacchari)、ラクトバチルス・デルブルエッキー亜種ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)、Lactobacillus modestisalitolerans、ラクトバチルス・プランタラム亜種アルゲントラテンシス(Lactobacillus plantarum subsp. argentoratensis)、ラクトバチルス・シャンファンゲンシス(Lactobacillus xiangfangensis)、Lechevalieria roselyniae、レンツィア・アルビーダ(Lentzea albida)、レンツィア・カリフォルニエンシス(Lentzea californiensis)、ロイコノストック・カーノサム(Leuconostoc carnosum)、ロイコノストック・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストック・ゲリダム亜種ガシコミタータム(Leuconostoc gelidum subsp. gasicomitatum)、ロイコノストック・メセンテロイデス亜種(Leuconostoc mesenteroides subsp.)suionicum、ルテイモナス・アエスツアリイ(Luteimonas aestuarii)、リソバクター・アンティビオティカス(Lysobacter antibioticus)、リソバクター・コーリエンシス(Lysobacter koreensis)、リソバクター・オリザエ(・オリザエ)、マグネトスピリラム・モスコヴィエンセ(Magnetospirillum moscoviense)、Marinomonas alcarazii、マリノモナス・プリモリエンシス(Marinomonas primoryensis)、マシリア・オーレア(Massilia aurea)、マシリア・・ジェジュエンシス(Massilia jejuensis)、マシリア・キョンギエンシス(Massilia kyonggiensis)、マシリア・チモナエ(Massilia timonae)、Mesorhizobium acaciae、メソリゾビウム・キングシェンギ(Mesorhizobium qingshengii)、Mesorhizobium shonense、Methylobacterium haplocladii、メチロバクテリウム・プラタニ(Methylobacterium platani)、メチロバクテリウム・シュードサシコラ(Methylobacterium pseudosasicola)、メチロバクテリウム・ザトマニイ(Methylobacterium zatmanii)、ミクロバクテリウム・オキシダンス(Microbacterium oxydans)、Micromonospora chaiyaphumensis、ミクロモノスポラ・カルセア(Micromonospora chalcea)、ミクロモノスポラ・シトレア(Micromonospora citrea)、ミクロモノスポラ・コクセンシス(・コクセンシス)、ミクロモノスポラ・エキノフュスカ(Micromonospora echinofusca)、ミクロモノスポラ・ハロフィティカ(Micromonospora halophytica)、Micromonospora kangleipakensis、ミクロモノスポラ・マリティマ(Micromonospora maritima)、ミクロモノスポラ・ニガー(Micromonospora nigra)、ミクロモノスポラ・パープレオクロモゲネス(Micromonospora purpureochromogenes)、ミクロモノスポラ・リゾスファエラエ(Micromonospora rhizosphaerae)、ミクロモノスポラ・サエリセセンシス(Micromonospora saelicesensis)、ミクロヴィルガ・サブテラネア(Microvirga subterranea)、Microvirga zambiensis、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティカム(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)、マイコバクテリウム・コロンビェンス(Mycobacterium colombiense)、マイコバクテリウム・コンセプショネンス、マイコバクテリウム・コンセプショネンス、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス(Mycobacterium farcinogenes)、マイコバクテリウム・ホルツイツム亜種フォルトゥイタム(Mycobacterium fortuitum subsp. fortuitum)、マイコバクテリウム・グッディイ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・インスブリクム(Mycobacterium insubricum)、Mycobacterium llatzerense、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・オブエンス(Mycobacterium obuense)、マイコバクテリウム・ペレグリヌム(Mycobacterium peregrinum)、Mycobacterium saopaulense、マイコバクテリウム・セプティカム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・セテンス(Mycobacterium setense)、



マイコバクテリウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)、ナイセリア・サブフラバ(Neisseria subflava)、ノカルディア・リジャンゲンシス(Nocardia lijiangensis)、ノカルディア・タイランディカ(Nocardia thailandica)、Novosphingobium barchaimii、ノボスフィンゴビウム・リンダニクラスティカム(Novosphingobium lindaniclasticum)、ノボスフィンゴビウム・リンダニクラスティカム、Novosphingobium mathurense、オクロバクトラム・シュードグリグノネンス(Ochrobactrum pseudogrignonense)、Oxalicibacterium solurbis、パラバークホルデリア・グラセリ(Paraburkholderia glathei)、パラバークホルデリア・ヒュミ(Paraburkholderia humi)、パラバークホルデリア・フェナジニウム(Paraburkholderia phenazinium)、パラバークホルデリア・フィトフィルマンス(Paraburkholderia phytofirmans)、パラバークホルデリア・ソルデイディコーラ(Paraburkholderia sordidicola)、パラバークホルデリア・テリコーラ(Paraburkholderia terricola)、パラバークホルデリア・ゼノボランス(Paraburkholderia xenovorans)、Paracoccus laeviglucosivorans、Patulibacter ginsengiterrae、ポリモーフォスポラ・ルブラ(Polymorphospora rubra)、ポルフィロバクター・コリンビ(Porphyrobacter colymbi)、プレボテーラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種エロンガツム(Propionibacterium acnes subsp. elongatum)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・ラスティジアニイ(Providencia rustigianii)、シュードアルテロモナス・アガリボランス(Pseudoalteromonas agarivorans)、シュードアルテロモナス・アトランティカ(Pseudoalteromonas atlantica)、シュードアルテロモナス・パラゴルジコーラ(Pseudoalteromonas paragorgicola)、シュードモナス・アスプレニイ(Pseudomonas asplenii)、Pseudomonas asuensis、シュードモナス・ベンゼニボランス(Pseudomonas benzenivorans)、シュードモナス・カンナビナ(Pseudomonas cannabina)、シュードモナス・シシコーラ(Pseudomonas cissicola)、シュードモナス・コンゲランス(Pseudomonas congelans)、シュードモナス・コスタンチニイ(Pseudomonas costantinii)、シュードモナス・フィクセレクタエ(Pseudomonas ficuserectae)、シュードモナス・フレデリクスベーゲンシス(Pseudomonas frederiksbergensis)、シュードモナス・グラミニス(Pseudomonas graminis)、シュードモナス・ジェッセニイ(Pseudomonas jessenii)、シュードモナス・コレンシス、シュードモナス・コレンシス、シュードモナス・クンミンゲンシス(Pseudomonas kunmingensis)、シュードモナス・マルギナリス(Pseudomonas marginalis)、シュードモナス・ムシドレンス(Pseudomonas mucidolens)、シュードモナス・パナシス(Pseudomonas panacis)、シュードモナス・プレコグロシシダ(Pseudomonas plecoglossicida)、シュードモナス・ポアエ(Pseudomonas poae)、シュードモナス・シュードアルカリゲネス(Pseudomonas pseudoalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)シュードモナス・レイネケイ(Pseudomonas reinekei)、シュードモナス・リゾスファエラエ(Pseudomonas rhizosphaerae)、シュードモナス・セレニイプラエキピタンス(Pseudomonas seleniipraecipitans)、シュードモナス・ウムソンゲンシス(Pseudomonas umsongensis)、Pseudomonas zhaodongensis、シュードノカルディア・アラニニフィラ(Pseudonocardia alaniniphila)、シュードノカルディア・アンモニオキシダンス(Pseudonocardia ammonioxydans)、シュードノカルディア・オートトロフィカ(Pseudonocardia autotrophica)、シュードノカルディア・コンジュエンシス(Pseudonocardia kongjuensis)、シュードノカルディア・ユンナネンシス(Pseudonocardia yunnanensis)、シュードルロドフェラクス・ソリ(Pseudorhodoferax soli)、シュードキサントモナス・デジョネンシス(Pseudoxanthomonas daejeonensis)、シュードキサントモナス・インディカ(Pseudoxanthomonas indica)、シュードキサントモナス・カオシュンゲンシス(Pseudoxanthomonas kaohsiungensis)、サイクロバクター・アクアティカス(Psychrobacter aquaticus)、サイクロバクター・アークティカス(Psychrobacter arcticus)、サイクロバクター・セレー(Psychrobacter celer)、サイクロバクター・マリンコーラ(Psychrobacter marincola)、サイクロバクター・ニビマリス(Psychrobacter nivimaris)、サイクロバクター・オホーツケンシス、サイクロバクター・オホーツケンシス、サイクロバクター・ピスカトリイ(Psychrobacter piscatorii)、サイクロバクター・プルモニス(Psychrobacter pulmonis)、ラムリバクター・ギンセノシディミュータンス(Ramlibacter ginsenosidimutans)、レインヘイメラ・ジャポニカ(Rheinheimera japonica)、Rheinheimera muenzenbergensis)、レインヘイメラ・ソリ(Rheinheimera soli)、Rheinheimera tangshanensis)、レインヘイメラ・テキサセンシス(Rheinheimera texasensis)、Rheinheimera tilapiae、リゾビウム・アラミ(Rhizobium alamii)、Rhizobium azibense、リゾビウム・ビナエ(Rhizobium binae)、リゾビウム・デージョネンス(Rhizobium daejeonense)、リゾビウム・エンドフィティカム(Rhizobium endophyticum)、リゾビウム・エトリ(Rhizobium etli)、リゾビウム・ファバエ(Rhizobium fabae)、Rhizobium freirei、リゾビウム・ガリカム(Rhizobium gallicum)、リゾビウム・ロエセンス(Rhizobium loessense)、Rhizobium sophoriradicis、Rhizobium taibaishanense、リゾビウム・バリス(Rhizobium vallis)、リゾビウム・ビグネ(Rhizobium vignae)、リゾビウム・ビグネ、リゾビウム・ヤンリンゲンス(Rhizobium yanglingense)、ロドコッカス・バイコヌレンシス(Rhodococcus baikonurensis)、Rhodococcus enclensis、Rhodoferax saidenbachensis、リケッチア・カナデンシス(Rickettsia canadensis)、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス(Rickettsia heilongjiangensis)、リケッチア・ホネイ(Rickettsia honei)、リケッチア・ラオウルチイ(Rickettsia raoultii)、ロゼアテレス・アクアティリス(Roseateles aquatilis)、ロゼアテレス・アクアティリス、サルモネラ・エンテリカ亜種サラメ(Salmonella enterica subsp. salamae)、セラチア・フィカリア(Serratia ficaria)、セラチア・ミオティス(Serratia myotis)、セラチア・ウェスペルティオニス(Serratia vespertilionis)、シェワネラ・アスツアリ(Shewanella aestuarii)、シェワネラ・デコロラティオニス(Shewanella decolorationis)、スフィンゴビウム・アミエンス(Sphingobium amiense)、Sphingobium baderi、Sphingobium barthaii、スフィンゴビウム・クロロフェノリカム(Sphingobium chlorophenolicum)、Sphingobium cupriresistens、Sphingobium czechense、Sphingobium fuliginis、スフィンゴビウム・インディカム(Sphingobium indicum)、スフィンゴビウム・インディカム、スフィンゴビウム・ジャポニカム(Sphingobium japonicum)、Sphingobium lactosutens、スフィンゴモナス・ドクドンエンシス(Sphingomonas dokdonensis)、スフィンゴモナスシュードサンギニス(Sphingomonas pseudosanguinis)、スフィンゴピキシス・チレンシス(Sphingopyxis chilensis)、スフィンゴピキシス・フリベルゲンシス(Sphingopyxis fribergensis)、スフィンゴピキシス・グラニュリー(Sphingopyxis granuli)、スフィンゴピキシス・インディカ(Sphingopyxis indica)、スフィンゴピキシス・ウィトフラリエンシス(Sphingopyxis witflariensis)、Staphylococcus agnetis、スタフィロコッカス・アウレウス亜種アウレウス(Staphylococcus aureus subsp. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス-ホミニス亜種ノボビオセプティカス(Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus)、スタフィロコッカス・ネパレンシス(Staphylococcus nepalensis)、スタフィロコッカス・サプロフィティカス亜種ボビス(Staphylococcus saprophyticus subsp. bovis)、スタフィロコッカス-シウリ亜種カーナティカス(Staphylococcus sciuri subsp. carnaticus)、ストレプトマイセス・カエルレウス(Streptomyces caeruleatus)、ストレプトマイセス・カナリウス(Streptomyces canarius)、ストレプトマイセス・カポアムス(Streptomyces capoamus)、ストレプトマイセス・シスカウカシカス(Streptomyces ciscaucasicus)、ストレプトミセス・グリセオルビジノサス(Streptomyces griseorubiginosus)、放線菌(Streptomyces olivaceoviridis)、Streptomyces panaciradicis、ストレプトマイセス・ファエオパープレウス(Streptomyces phaeopurpureus)、ストレプトマイセス・シュードベネズエラエ(Streptomyces pseudovenezuelae)、ストレプトマイセス・レジストマイシフィカス(Streptomyces resistomycificus)、Tianweitania sediminis、ツカムレラ・パウロメタボラ(Tsukamurella paurometabola)、バリオボラックス・グァングキシエンシス(Variovorax guangxiensis)、ボゲセラ・アルカリフィラ(Vogesella alkaliphila)、キサントモナス・アルボリコーラ(Xanthomonas arboricola)、キサントモナス・アクソノポディス(Xanthomonas axonopodis)、キサントモナス・カッサバエ(Xanthomonas cassavae)、キサントモナス・ククルビタエ(Xanthomonas cucurbitae)、キサントモナス・サイナラエ(Xanthomonas cynarae)、キサントモナス・オイベシカトリア(Xanthomonas euvesicatoria)、キサントモナス・フラガリエ(Xanthomonas fragariae)、キサントモナス・ガルドネリー(Xanthomonas gardneri)、キサントモナス・パーフォランス(Xanthomonas perforans)、キサントモナス・ピシ(Xanthomonas pisi)、キサントモナス・ポプリ(Xanthomonas populi)、キサントモナス・バシコーラ(Xanthomonas vasicola)、キセノフィルス・アエロラータス(Xenophilus aerolatus)、エルシニア・ヌルミイ(Yersinia nurmii)、アビトロフィア・デフェクティバ(Abiotrophia defectiva)、アシドセラ・アミノリティカ(Acidocella aminolytica)、Acinetobacter guangdongensis、アシネトバクター・パルブス(Acinetobacter parvus)、アシネトバクター・レイディオレジステンス(Acinetobacter radioresistens)、アシネトバクター・ソリ(Acinetobacter soli)、アシネトバクター・バリアビリス(Acinetobacter variabilis)、アクチノマイセス・カーディフェンシス(Actinomyces cardiffensis)、アクチノマイセス・デンターリス(Actinomyces dentalis)、アクチノマイセス・ユーロパエウス(Actinomyces europaeus)、アクチノマイセス・ゲレンセリアエ(Actinomyces gerencseriae)、アクチノマイセス・グラエベニッツィイ(Actinomyces graevenitzii)、アクチノマイセス・ハリオウティス(Actinomyces haliotis)、アクチノマイセス・ジョンソニイ(Actinomyces johnsonii)、アクチノマイセス・マスシリエンシス(Actinomyces massiliensis)、アクチノマイセス・メイエリー(Actinomyces meyeri)、アクチノマイセス・メイエリー、アクチノマイセス・ネスランディイ(Actinomyces naeslundii)、アクチノマイセス・ノウイイ亜種アニトラツス(Actinomyces neuii subsp. anitratus)、アクチノマイセス・オドントリチカス(Actinomyces odontolyticus)、アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris)、アクチノマイセス・ツリセンシス(Actinomyces turicensis)、Actinomycetospora corticicola、アクチノティグナム・サッアリイ(Actinotignum schaalii)、アエロコッカス・クリステンセニイ(Aerococcus christensenii)、アエロコッカス・ウリナエ(Aerococcus urinae)、アエロミクロビウム・フラバム(Aeromicrobium flavum)、アエロミクロビウム・マシリエンゼ(Aeromicrobium massiliense)、Aeromicrobium tamlense、Aeromonas sharmana、アグリゲイティバクター・アフロフィルス(Aggregatibacter aphrophilus)、アグリゲイティバクター・セグニス(Aggregatibacter segnis)、アグロコッカス・バルドリ(Agrococcus baldri)、アルビバクター・メチロボランス(Albib



acter methylovorans)、アルカリゲネス・フェカリス亜種フェーカリス(Alcaligenes faecalis subsp. faecalis)、アルゴリファガス・ラトコウスキ(Algoriphagus ratkowskyi)、アルカリバクテリウム・オリバポブリチカス(Alkalibacterium olivapovliticus)、Alkalibacterium pelagium、Alkalibacterium pelagium、アロプレボテラ・ラバ(Alloprevotella rava)、Alsobacter metallidurans、アマリコッカス・カプリセンシス(Amaricoccus kaplicensis)、アマリコッカス・ベロネンシス(Amaricoccus veronensis)、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス(Anaerococcus hydrogenalis)、アナエロコッカス・ラクトリティカス(Anaerococcus lactolyticus)、アナエロコッカス・ムルドチイ(Anaerococcus murdochii)、アナエロコッカス・オクタビウス(Anaerococcus octavius)、アナエロコッカス・プレボティイ(Anaerococcus prevotii)、アナエロコツカス・バギナリス(Anaerococcus vaginalis)、アクアバクテリウム・シトラティフィルム(Aquabacterium citratiphilum)、アクアバクテリウム・オレイ(Aquabacterium olei)、アクアバクテリウム・オレイ、アクアバクテリウム・パーブム(Aquabacterium parvum)、アクインコラ・テルチアリカルボニス(Aquincola tertiaricarbonis)、Arcobacter venerupis、アルセニシコッカス・ボリデンシス(Arsenicicoccus bolidensis)、アルスロバクター・ルシカス(Arthrobacter russicus)、アスティカカウリス・エクスセントリカス(Asticcacaulis excentricus)、Atopobium deltae、アトポビウム・パルブルム(Atopobium parvulum)、アトポビウム・リマエ(Atopobium rimae)、アトポビウム・バギナエ(Atopobium vaginae)、オーレイモナス・アルタミレンシス(Aureimonas altamirensis)、Aureimonas rubiginis、アゾスピラ・オリザエ(Azospira oryzae)、アゾスピリラム・オリゼー(Azospirillum oryzae)、バチルス・シルクランス(Bacillus circulans)、バチルス・ドレンテンシス(Bacillus drentensis)、バチルス・-ファスティディオスス(Bacillus fastidiosus)、バチルス・レヘンシス(Bacillus lehensis)、バチルス・オオセミニシミニス(Bacillus oceanisediminis)、バチルス・リゾスファエラエ(Bacillus rhizosphaerae)、バクテリオボラックス・ストルピイ(Bacteriovorax stolpii)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulan)、バクテロイデス・ドレイ(Bacteroides dorei)、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・オバータス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・スターコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、ブデロビブリオ・バクテリオヴォルス(Bdellovibrio bacteriovorus)、Bdellovibrio exovorus、ベルナピア・モアベンシス(Belnapia moabensis)、ベルナピア・ソリ(Belnapia soli)、ブラウティア・ハンセニ(Blautia hansenii)、ブラウティア・オベウム(Blautia obeum)、ブラウティア・ウェクスレレ(Blautia wexlerae)、Bosea lathyri、ブラキバクテリウム・フレスコニス(Brachybacterium fresconis)、ブラキバクテリウム・ムリス(Brachybacterium muris)、Brevibacterium ammoniilyticum、ブレビバクテリウム・カセイ(Brevibacterium casei)、ブレビバクテリウムエピデルミディス(Brevibacterium epidermidis)、ブレビバクテリウム・イオディナム(Brevibacterium iodinum)、ブレビバクテリウム・ルテオルム(Brevibacterium luteolum)、ブレビバクテリウム・パウシボランス(Brevibacterium paucivorans)、ブレビバクテリウム・ピティオカンパエ(Brevibacterium pityocampae)、ブレビバクテリウム・サングイニス(Brevibacterium sanguinis)、Brevundimonas albigilva、ブレブンディモナス・ディミヌタ(Brevundimonas diminuta)、ブレバンディモナス・バンカンニーティ(Brevundimonas vancanneytii)、カエニモナス・テラエ(Caenimonas terrae)、Calidifontibacter indicus、カンピロバクター・コンサイサス(Campylobacter concisus)、カンピロバクター・グラシリス(Campylobacter gracilis)、カンピロバクター・ホミニス(Campylobacter hominis)、カンピロバクター・レクタス(Campylobacter rectus)、カンピロバクター・ショウアエ(Campylobacter showae)、カンピロバクター・ウレオリティカス(Campylobacter ureolyticus)、キャプノサイトファガ・ジンジバリス(Capnocytophaga gingivalis)、Capnocytophaga leadbetteri、キャプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)、キャプノサイトファガ・-スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena)、カーディオバクテリウム・ホミニス(Cardiobacterium hominis)、カルディオバクテリウム・バルバリューム(Cardiobacterium valvarum)、カーノバクテリウム・ディバーゲンス(Carnobacterium divergens)、ケトネラ・モルビ(Catonella morbi)、カウロバクター・ヘンリシイ(Caulobacter henricii)、カビセラ・サブテラニア(Cavicella subterranea)、セルロモナス・キシラニリティカ(Cellulomonas xylanilytica)、セルビブリオ・ブルガリス(Cellvibrio vulgaris)、キチニモナス・タイワネンシス(Chitinimonas taiwanensis)、Chryseobacterium arachidis、クリセオバクテリウム・デケオンゲンス(Chryseobacterium daecheongense)、クリセオバクテリウム・フォルモセンス、クリセオバクテリウム・フォルモセンス、クリセオバクテリウム・グリーンランデンス(Chryseobacterium greenlandense)、クリセオバクテリウム・インドロゲネス(Chryseobacterium indologenes)、クリセオバクテリウム・ピスシウム(Chryseobacterium piscium)、クリセオバクテリウム・リグイ(Chryseobacterium rigui)、クリセオバクテリウム・ソラニ(Chryseobacterium solani)、Chryseobacterium taklimakanense、Chryseobacterium ureilyticum、Chryseobacterium ureilyticum、クリセオバクテリウム・ジアエ(Chryseobacterium zeae)、クリセオミクロビウム・オウレアム(Chryseomicrobium aureum)、クロアシバクテリウム・ハリオティス(Cloacibacterium haliotis)、クロアシバクテリウム・ノルマネンス、クロアシバクテリウム・ノルマネンス、コリンゼラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、コマモナス・デニトリフィカンス(Comamonas denitrificans)、コマモナス・トリゲナ(Comamonas terrigena)、コリネバクテリウム・アクコレンス(Corynebacterium accolens)、コリネバクチリウム・アフェルメンタンス亜種リポフィルム(Corynebacterium afermentans subsp. lipophilum)、コリネバクチリウム・アンモニアゲネス(Corynebacterium ammoniagenes)、コリネバクテリウム・アミコラツム(Corynebacterium amycolatum)、コリネバクテリウム・アウリムコスム、コリネバクテリウム・アウリムコスム、コリネバクテリウム・コイレアエ(Corynebacterium coyleae)、コリネバクテリウム・デューラム(Corynebacterium durum)、コリネバクテリウム・フレイブルゲンセ(Corynebacterium freiburgense)、コリネバクテリウム・グラウカム(Corynebacterium glaucum)、Corynebacterium glyciniphilum、コリネバクテリウム・イミタンス(Corynebacterium imitans)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム(Corynebacterium jeikeium)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム、コリネバクテリウム・クロッペンステッティイ(Corynebacterium kroppenstedtii)、コリネバクテリウム・リポフィロフラバム(Corynebacterium lipophiloflavum)、コリネバクテリウム・マシリエンゼ(Corynebacterium massiliense)、コリネバクテリウム・マスティタイデス(Corynebacterium mastitidis)、コリネバクテリウム・マトルコティイ(Corynebacterium matruchotii)、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、コリネバクテリウム・ムシファシエンス(Corynebacterium mucifaciens)、コリネバクテリウム・ムステラエ(Corynebacterium mustelae)、コリネバクテリウム・ミセトイデス(Corynebacterium mycetoides)、コリネバクテリウム・ピルビシプロデュセンス(Corynebacterium pyruviciproducens)、コリネバクテリウム・シミュランス(Corynebacterium simulans)、コリネバクテリウム・シングラレ(Corynebacterium singulare)、コリネバクテリウム・スプュティ(Corynebacterium sputi)、コリネバクテリウム・スイコルディス(Corynebacterium suicordis)、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム(Corynebacterium tuberculostearicum)、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム(Corynebacterium tuberculostearicum)、コリネバクテリウム・ウレイセレリボランス(Conynebacterium ureicelerivorans)、コリネバクテリウムバリアビレ(Corynebacterium variabile)、コウチオプラネス・カエルレウス亜種カエルレウス(Couchioplanes caeruleus subsp. caeruleus)、キュープリアビダス・メタリデュランス(Cupriavidus metallidurans)、カートバクテリウム・ヘルバルム(Curtobacterium herbarum)、(デクロロモナス・アギタタDechloromonas agitata)、デイノコッカス・アクチノスクレラス(Deinococcus actinosclerus)、デイノコッカス・アンタルクチカス(Deinococcus antarcticus)、デイノコッカス・カエニー(Deinococcus caeni)、デイノコッカス・フィカス(Deinococcus ficus)、デイノコッカス・ゲオサーマリス(Deinococcus geothermalis)、デイノコッカス・ラジオデュランス(Deinococcus radiodurans)、デイノコッカス・ブルムクイエンシス(Deinococcus wulumuqiensis)、デイノコッカス・シンジャンゲンシス(Deinococcus xinjiangensis)、デルマバクター・ホミニス(Dermabacter hominis)、デルマバクター・バギナリス(Dermabacter vaginalis)、ダーマコッカス・ニシノミヤエンシス(Dermacoccus nishinomiyaensis)、デセムジア・インセルタ(Desemzia incerta)、Desertibacter roseus、ディアリスター・インビサス(Dialister invisus)、ディアリスター・ミクラエロフィルス(Dialister micraerophilus)、ディアリスター・プロピオニシファシエンス(Dialister propionicifaciens)、ディエジア・オーランチアカ(Dietzia aurantiaca)、Dietzia cercidiphylli、ディエジア・ティモレンシス(Dietzia timorensis)、ディエジア・ティモレンシス、ドクドネラ・コーリエンシス(Dokdonella koreensis)、ドクドネラ・コーリエンシス、)ドロシグラヌルム・ピグルム(Dolosigranulum pigrum)、エイケネラ・コルロデンス(Eikenella corrodens)、エリザベトキンギア・ミリコーラ(Elizabethkingia miricola)、エルステラ・リトラリス(Elstera litoralis)、エンペドバクター・ブレビス(Empedobacter brevis)、エンハイドロバクター・アエロサックス(Enhydrobacter aerosaccus)、エンテロバクター・シャンファンゲンシス(Enterobacter xiangfangensis)、エンテロコッカス・アクイマリヌス(Enterococcus aquimarinus)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・オリバエ(Enterococcus olivae)、エルウィニア・ラポンティシ(Erwinia rhapontici)、ユウバクテリウム・エリゲンス(Eubacterium eligens)、ユウバクテリウム・インフィルマム(Eubacterium infirmum)、ユーバクテリウム・レクタレ(Eubacterium rectale)、ユウバクテリウム・サフェヌム(Eubacterium saphenum)、ユウバクテリウム・サルシ(Eubacterium sulci)、エキシグオバクテリウム・メキシカナム(Exiguobacterium mexicanum)、ファクラミア・タバシナサリス(Facklamia tabacinasalis)、ファルシロドバクター・ハロトレランス(Falsirhodobacter halotolerans)、フィネゴルディア・マグナ(Finegoldia magna)、Flavobacterium cutihirudinis、フラボバクテリウム・リンダニトレランス(Flavobacterium lindanitolerans)、フラボバクテリウム・レジステンス(Flavobacterium resistens)、フリードマンニエラ・カプスラタ(Friedmanniella capsulata)、フゾバクテリウム・ヌクレタム亜種ポリモーフム(Fusobacterium nucleatum subsp. polymorphum)、ゲメラ・ヘモリザンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロルム(Gemella morbillorum)、ゲメラ・パラティカニス(Gemella palaticanis)、ゲメラ・サングイニス(Ge



mella sanguinis)、ゲンモバクター・アクアティカス(Gemmobacter aquaticus)、ゲンモバクター・カエニー(Gemmobacter caeni)、Gordonia jinhuaensis、ゴルドニア・クロッペンステッティイ(Gordonia kroppenstedtii)、ゴルドニア・ポリソプレニボランス(Gordonia polyisoprenivorans)、ゴルドニア・ポリソプレニボランス、グラニュリカテラ・アディアセンス(Granulicatella adiacens)、グラニュリカテラ・エレガンス(Granulicatella elegans)、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・スプトルム(Haemophilus sputorum)、ハロモナス・サルフィダエリス(Halomonas sulfidaeris)、ヘルペトシフォン・オーランティアカス(Herpetosiphon aurantiacus)、ハイドロカルボニファーガ・エフューサ(Hydrocarboniphaga effusa)、イディオマリナ・マリス(Idiomarina maris)、ジャニバクター・アノフェリス(Janibacter anophelis)、ジャニバクター・ホイレイ(Janibacter hoylei)、ジャニバクター・インディカス(Janibacter indicus)、ジャニバクター・リモーサス(Janibacter limosus)、ジャニバクター・メロニス(Janibacter melonis)、ジェオトガリコッカス・ハロフィルス(Jeotgalicoccus halophilus)、ジョンケテラ・アントロピ(Jonquetella anthropi)、Kaistia geumhonensis、キンゲラ・デニトリフィカンス(Kingella denitrificans)、キンゲラ・オラリス(Kingella oralis)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、ノエリア・アエロラータ(Knoellia aerolata)、Knoellia locipacati、コクリア・アトリナエ(Kocuria atrinae)、コクリア・カルニフィラ(Kocuria carniphila)、コクリア・クリスティナエ(Kocuria kristinae)、コクリア・パルストリス(Kocuria palustris)、コクリア・ツルファネンシス(Kocuria turfanensis)、ラクノアナエロバクラム・サブレウム(Lachnoanaerobaculum saburreum)、ラクノアナエロバクラム・サブレウム、ラクトバチルス・クリスパータス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチルス・イナース(Lactobacillus iners)、ラクトコッカス・ラクティス亜種ラクティス、ラクトコッカス・ラクティス亜種ラクティス、ラクトコッカス・ピスシウム(Lactococcus piscium)、Lapillicoccus jejuensis、ロートロピア・ミラビリス(Lautropia mirabilis)、レジオネラ・ベリアデンシス(Legionella beliardensis)、レプトトリキア・ブカリス(Leptotrichia buccalis)、レプトトリキア・グッドフェローイイ(Leptotrichia goodfellowii)、レプトトリキア・ホフスタディイ(Leptotrichia hofstadii)、レプトトリキア・ホンコンエンシス(Leptotrichia hongkongensis)、レプトトリキア・シャーイイ(Leptotrichia shahii)、レプトトリキア・トレビサニイ(Leptotrichia trevisanii)、レプトトリキア・ウェイディイ(Leptotrichia wadei)、ルテイモナス・テリコーラ(Luteimonas terricola)、リジニバチルス・フシフォルミス(Lysinibacillus fusiformis)、Lysobacter spongiicola、リソバクター・シンジャンゲンシス(Lysobacter xinjiangensis)、マクロコッカス・カセオリティカス(Macrococcus caseolyticus)、マルモリコーラ・ポチェオネンシス(Marmoricola pocheonensis)、Marmoricola scoriae、マシリア・アルカリトレランス(Massilia alkalitolerans)、マシリア・アルカリトレランス、マシリア・オーレア(Massilia aurea)、マシリア・プリカータ(Massilia plicata)、マシリア・チモナエ(Massilia timonae)、Megamonas rupellensis、メイオサーマス・シルバヌス(Meiothermus silvanus)、メチロバクテリウム・タングクエンス(Methylobacterium dankookense)、メチロバクテリウム・ゲシンゲンス、メチロバクテリウム・ゲシンゲンス、メチロバクテリウム・イスビリエンス(Methylobacterium isbiliense)、メチロバクテリウム・ジェトガリ(Methylobacterium jeotgali)、Methylobacterium oxalidis、メチロバクテリウム・プラタニ(Methylobacterium platani)、メチロバクテリウム・シュードサシコラ(Methylobacterium pseudosasicola)、メチルオーバーティリス・ユニバーサリ(Methyloversatilis universalis)、ミクロバクテリウム・フォリオーラム(Microbacterium foliorum)、ミクロバクテリウム・ハイドロサルマレ(Microbacterium hydrothermale)、ミクロバクテリウム・ハイドロサルマレ、ミクロバクテリウム・ラクチクム(Microbacterium lacticum)、ミクロバクテリウム・ラクチクム、ミクロバクテリウム・レバニフォルマンス(Microbacterium laevaniformans)、ミクロバクテリウム・パルディコーラ(Microbacterium paludicola)、Microbacterium petrolearium、ミクロバクテリウム・ファイロスファエラエ(Microbacterium phyllosphaerae)、ミクロバクテリウム・レジステンス(Microbacterium resistens)、ミクロコッカス・アンタルクティカス(Micrococcus antarcticus)、ミクロコッカス・コーニイ(Micrococcus cohnii)、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、ミクロコッカス・ライレ(Micrococcus lylae)、ミクロコッカス・テレウス(Micrococcus terreus)、ミクロルナタス・アウランティアクス(Microlunatus aurantiacus)、ミクロプルイナ・グライコゲニカ(Micropruina glycogenica)、ミクロヴィルガ・エリラタ、ミクロヴィルガ・エリラタ、ミクロヴィルガ・サブテラネア(Microvirga subterranea)、ミクロヴィルガ・ビグネ(Microvirga vignae)、Microvirga zambiensis、ミクロヴィルグラ・アエロデニトリフィカンス(Microvirgula aerodenitrificans)、モギバクテリウム・チミダム(Mogibacterium timidum)、モラクセラ・アトランテ(Moraxella atlantae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モルガニ亜種モルガニ(Morganella morganii subsp. morganii)、モルガネラ・サイクロトレランス(Morganella psychrotolerans)、ムルドシエラ・アサカロリティカ(Murdochiella asaccharolytica)、マイコバクテリウム・アジアティカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・チュブエンス(Mycobacterium chubuense)、Mycobacterium crocinum、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ホルサティカム(Mycobacterium holsaticum)、マイコバクテリウム・イラニカス(Mycobacterium iranicum)、Mycobacterium longobardum、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・オブエンス(Mycobacterium obuense)、ネガティビコッカス・サクシニシボランス(Negativicoccus succinicivorans)、ネイセリア・バシリフォルミス(Neisseria bacilliformis)、ネイセリア・オラリス(Neisseria oralis)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・サブフラバ(Neisseria subflava)、ネステレンコニア・ラクセコエンシス(Nesterenkonia lacusekhoensis)、ネステレンコニア・リゾスファエラエ(Nesterenkonia rhizosphaerae)、Nevskia persephonica、ネヴスキア・ラモーザ(Nevskia ramosa)、Niabella yanshanensis、Niveibacterium umoris、Nocardia niwae、ノカルディア・タイランディカ(Nocardia thailandica)、Nocardioides agariphilus、ocardioides dilutus、ノカルディオイデス・カンファエンシス(Nocardioides ganghwensis)、Nocardioides hwasunensis、Nocardioides nanhaiensis、ノカルディオイデス・セディミニス(Nocardioides sediminis)、Nosocomiicoccus ampullae、Noviherbaspirillum malthae、ノボスフィンゴビウム・リンダニクラスティカム、ノボスフィンゴビウム・ローザ(Novos
phingobium rosa)、オクロバクトラム・リゾスファエラエ(Ochrobactrum rhizosphaerae)、オルセネラ・ウリ(Olsenella uli)、Ornithinimicrobium murale、Ornithinimicrobium tianjinense、Oryzobacter terrae、オットウィア・ベイジンゲンシス(Ottowia beijingensis)、Paenalcaligenes suwonensis、パエニバチルス・アガリデボランス(Paenibacillus agaridevorans)、パエニバシラス・フェニシス(Paenibacillus phoenicis)、パエニバチルス・キシラネクセデンス(Paenibacillus xylanexedens)、Paludibacterium yongneupense、パントエア・シプリペディイ(Pantoea cypripedii)、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、Paraburkholderia andropogonis、パラコッカス・アルカリフィルス(Paracoccus alcaliphilus)、Paracoccus angustae、パラコッカス・コクリイ(Paracoccus kocurii)、Paracoccus laeviglucosivorans、パラコッカス・セディミニス(Paracoccus sediminis)、Paracoccus sphaerophysae、パラコッカス・イーイ(Paracoccus yeei)、パルビモナス・ミクラ(Parvimonas micra)、Parviterribacter multiflagellatus、Patulibacter ginsengiterrae、ペドバクター・アクアティリス(Pedobacter aquatilis)、ペドバクター・ギンセンギソリ(Pedobacter ginsengisoli)、Pedobacter xixiisoli、ペプトコッカス・ニガー(Peptococcus niger)、ペプトニフィルス・コクシイ(Peptoniphilus coxii)、ペプトニフィルス・ゴルバチイ(Peptoniphilus gorbac
hii)、ペプトニフィラス・ハレイ(Peptoniphilus harei)、ペプトニフィルス・コエノエネニエ(Peptoniphilus koenoeneniae)、ペプトニフィルス・ラクリマリス(Peptoniphilus lacrimalis)、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス(Peptostreptococcus anaerobius)、ペプトストレプトコッカス・ストマティス(Peptostreptococcus stomatis)、ファスコラルクトバクテリウム・フェシウム(Phascolarctobacterium faecium)、フェニロバクテリウム・ハエマトフィルム(Phenylobacterium haematophilum)、Phenylobacterium kunshanense、プルラリバクター・ジェルゴビエ(Pluralibacter gergoviae)、Polymorphobacter multimanifer、
ポルフィロモナス・ベノニス(Porphyromonas bennonis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ジンジビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、Porphyromonas pasteri、ポルフィロモナス・ポゴネ(Porphyromonas pogonae)、ポルフィロモナス・ソメラエ(Porphyromonas somerae)、Povalibacter uvarum、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテーラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテーラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテーラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテーラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテーラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテーラ・ミカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ナンセイエンシッス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ティモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテーラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)、プロピオニバクテリウム・アシディファシエンス(Propionibacterium acidifaciens)、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種アクネス、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種アクネス、プロピオニバクテリウム・アクネス亜種エロンガツム(Propionibacterium acnes subsp. elongatum)、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム(Propionibacterium granulosum)、プロピオニミクロビウム・リンフォフィラム(Propionimicrobium lymphophilum)、プロピオニスピラ・アルクアタ(Propionispira arcuata)、偽キネオコッカス・ルシタヌス(Pseudokineococcus lusitanus)、緑膿菌、Pseudomonas chengduensis、シュードノカルディア・ベンゼニボランス(Pseudonocardia benzenivorans)、Pseudorhodoplanes sinuspersici、サイクロバクター・サングイニス(Psychrobacter sanguinis)、ラムリバクター・ギンセノシディミュータンス(Ramlibacter ginsenosidimutans)、レインヘイメラ・アクイマリス(Rheinheimera aquimaris)、リゾビウム・アルベイ(Rhizobium alvei)、リゾビウム・デージョネンス(Rhizobium daejeonense)、リゾビウム・ラリームーレイ(Rhizobium larrymoorei)、リゾビウム・リゾリザエ(Rhizobium rhizoryzae)、リゾビウム・ソリ(Rhizobium soli)、Rhizobium taibaishanense、リゾビウム・ビグネ、Rhodanobacter glycinis、ロドバクター・ヴェルドカンピイ(Rhodobacter veldkampii)、Rhodococcus enclensis、ロドコッカス・ファシアンス(Rhodococcus fascians)、ロドコッカス・ファシアンス(Rhodococcus fascians)、ロドバリウス・リポサイクリカス(Rhodovarius lipocyclicus)、Rivicola pingtungensis、Roseburia inulinivorans、Rosenbergiella nectarea(ローゼンベルギエラ・ネクタレア)、ロゼオモナス・エリラタ(Roseomonas aerilata)、ロゼオモナス・アクアティカ(Roseomonas aquatica)、ロゼオモナス・ミュコーサ(ロゼオモナス・ミュコーサ)、ロゼオモナス・ロゼア(Roseomonas rosea)、ロゼオモナス・ビナセア(Roseomonas vinacea)、ロティア・アエリア(Rothia aeria)、ロティア・アマラエ(Rothia amarae)、ロティア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa)、ロティア・エンドフィティカ(Rothia endophytica)、ロティア・ムシラギノーサ(Rothia mucilaginosa)、ロティア・ナシムリウム(Rothia nasimurium)、Rubellimicrobium mesophilum、Rubellimicrobium roseum、Rubrobacter bracarensis、Rudaea cellulosilytica、ルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)、ルネラ・ジアエ(Runella zeae)、サッカロポリスポラ・レクティビルグラ(Saccharopolyspora rectivirgula)、サリニコッカス・キングダオネンシス(Salinicoccus qingdaonensis)、スカルドビア・ウィッグシエ(Scardovia wiggsiae)、セディミニバクテリウム・ギンセンギソリ(Sediminibacterium ginsengisoli)、セレノモナス・アルテミディス(Selenomonas artemidis)、セレノモナス・インフェリクス(Selenomonas infelix)、セレノモナス・ノキシア(Selenomonas noxia)、セレノモナス・スプチゲナ(Selenomonas sputigena)、シェワネラ・アスツアリ(Shewanella aestuarii)、シャトレワーシア・サテレス(Shuttleworthia satelles)、シモンシエラ・ムエレリ(Simonsiella muelleri)、スカーマネラ・アエロラータ(Skermanella aerolata)、Skermanella stibiiresistens、スラッキア・エキシグア(Slackia exigua)、スマラグジコッカス・ニイガテンシス(Smaragdicoccus niigatensis)、スネアチア・サングイネゲンス(Sneathia sanguinegens)、ソリルブロバクター・ソリ(Solirubrobacter soli)、スフィンゴバクテリウム・カエニー(Sphingobacterium caeni)、スフィンゴバクテリウム・デージョネンス(Sphingobacterium daejeonense)、Sphingobacterium hotanense、Sphingobacterium kyonggiense、スフィンゴバクテリウム・マルチボラ(Sphingobacterium multivorum)、スフィンゴバクテリウム・ネマトキダ(Sphingobacterium nematocida)、スフィンゴバクテリウム・スピリチボラム(Sphingobacterium spiritivorum)、スフィンゴビウム・アミエンス(Sphingobium amiense)、スフィンゴビウム・インディカム、Sphingobium lactosutens、スフィンゴビウム・サブテラネウム(Sphingobium subterraneum)、スフィンゴモナス・アバチ(Sphingomonas abaci)、スフィンゴモナス・アエスツアリイ(Sphingomonas aestuarii)、スフィンゴモナス・カナデンシス(Sphingomonas canadensis)、スフィンゴモナス・デチャンゲンシス(Sphingomonas daechungensis)、スフィンゴモナス・ドクドンエンシス(Sphingomonas dokdonensis)、スフィンゴモナス・エキノイデス(Sphingomonas echinoides)、スフィンゴモナス・フォンティコーラ(Sphingomonas fonticola)、スフィンゴモナス・フォンティコーラ、スフィンゴモナス・フォモセンシス(Sphingomonas formosensis)、Sphingomonas gei、スフィンゴモナス・ハンクーケンシス(Sphingomonas hankookensis)、スフィンゴモナス・ハンクーケンシス、スフィンゴモナス・コレエンシス(Sphingomonas koreensis)、Sphingomonas kyeonggiensis、スフィンゴモナス・ラテラリエ(Sphingomonas laterariae)、スフィンゴモナス・ムコシッシマ(Sphingomonas mucosissima)、スフィンゴモナス・オリゴフェノリカ(Sphingomonas oligophenolica)、スフィンゴモナスシュードサンギニス(Sphingomonas pseudosanguinis)、スフィンゴモナス・セディミニコラ(Sphingomonas sediminicola)、Sphingomonas yantingensis、スフィンゴモナス・ユンナネンシス(Sphingomonas yunnanensis)、スフィンゴピキシス・インディカ(Sphingopyxis indica)、スピロソーマ・リグイ(Spirosoma rigui)、Sporacetigenium mesophilum、スポロサイトファガ・ミクソコッコイデス(Sporocytophaga myxococcoides)、スタフィロコッカス・アウリクラーリス(Staphylococcus auricularis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス-ホミニス亜種ノボビオセプティカス(Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdunensis)、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ(Staphylococcus pettenkoferi)、ステノトロフォモナス・コーリエンシス(Stenotrophomonas koreensis)、ステノトロフォモナス・リゾフィラ(Stenotrophomonas rhizophila)、ステノトロフォモナス・リゾフィラ、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Streptococcus cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニイ(Streptococcus gordonii)、ストレプトコッカス・インファンティス(Streptococcus infantis)、ストレプトコッカス・インターメジウス(Streptococcus intermedius)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・オリゴフェルメンタンス(Streptococcus oligofermentans)、ストレプトコッカス・オラーリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・サンギイニス(Streptococcus sanguinis)、Streptomyces iconiensis、ストレプトマイセス・ヤングリネンシス(Streptomyces yanglinensis)、Tabrizicola aquatica、タヒバクター・カエニー(Tahibacter caeni)、タネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、Tepidicella xavieri、Tepidimonas fonticaldi、テラコッカス・ルテウス(Terracoccus luteus)、テサラコッカス・フラベッセンス(Tessaracoccus flavescens)、サーマス・サーモフィルス(Thermus thermophilus)、Tianweitania sediminis、Tianweitania sediminis、トレポネーマ・アミロボラム(Treponema amylovorum)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・レシチノリティカム(Treponema lecithinolyticum)、トレポネーマ・メディウム(Treponema medium)、ツリセラ・オタイティディス(Turicella otitidis)、ツリシバクター・サングイニス(Turicibacter sanguinis)、ウンジバクテリウム・オリゴカルボニフィルム(Undibacterium oligocarboniphilum)、Undibacterium squillarum、バゴコッカス・サルモニナラム(Vagococcus salmoninarum)、バリバキュラム・カンブリエンス(Varibaculum cambriense)、ビブリオ・メチニコフィイ(Vibrio metschnikovii)、キサントバクター・ターゲッティディス(Xanthobacter tagetidis)、キセノフィルス・アエロラータス(Xenophilus aerolatus)、Xenophilus arseniciresistens、Yimella lutea、ジマーマンネラ・アルバ(Zimmermannella alba)、ジマーマンネラ・ビフィダ(Zimmermannella bifida)、及び、ズーグロレア・カエニー(Zoogloea caeni)である。

【0118】

他の実施形態において、標的細菌細胞は、腟微生物叢において一般的に見出されるものであり、並びに、これらに限定されるものではないが、Acinetobacter antiviralis、アシネトバクター・バウマンニイ、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ジョンソニイ、アクチノバクラム・マッシリエンス(Actinobaculum massiliense)、アクチノバクラム・サッアリイ(Actinobaculum schaalii)、アクチノマイセス・ユーロパエウス、アクチノマイセス・グラエベニッツィイ、ウシ放線菌、アクチノマイセス・メイエリー、アクチノマイセス・ネスランディイ、アクチノマイセス・ノウイイ、アクチノマイセス・オドントリチカス、アクチノマイセス・ツリセンシス、アクチノマイセス・ウロゲニタリス(Actinomyces urogenitalis)、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)、アエロコッカス・クリステンセニイ、アエロコッカス・ウリナ、アエロコッカス・ビリダンス(Aerococcus viridans)、アエロモナス・エンシェレイア(Aeromonas encheleia)、エロモナス・サルモニシダ(Aeromonas salmonicida)、アフィピア・マスシリエンシス(Afipia massiliensis)、アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)、アルゴリファガス・アクアティリス(Algoriphagus aquatilis)、アリイビブリオ・ウォダニス(Aliivibrio wodanis)、アリスティペス・ファインゴールディイ(Alistipes finegoldii)、アロイオコッカス・オタイティス(Alloiococcus otitis)、アロプレボテラ・タネレ(Alloprevotella tannerae)、アロスカルドビア・オムニコレンス(Alloscardovia omnicolens)、Altererythrobacter epoxidivorans、アンモニフィラス・オクサラティカス(Ammoniphilus oxalaticus)、Amnibacterium kyonggiense、アナエロコッカス・ハイドロゲナリス、アナエロコッカス・ラクトリティカス、アナエロコッカス・ムルドチイ、アナエロコッカス・オベシエンシス(Anaerococcus obesiensis)、アナエロコッカス・プレボティイ、アナエロコッカス・テトラデイウス(Anaerococcus tetradius)、アナエロコツカス・バギナリス、アナエログロブス・ゲミナツス(Anaeroglobus geminatus)、アノキシバチルス・プスキノエンシス(Anoxybacillus pushchinoensis)、アクアバクテリウム・パーブム、アルカノバクテリウム・フォカエ(Arcanobacterium phocae)、アルスロバクター・アウレッセンス(Arthrobacter aurescens)、アスティカカウリス・エクスセントリカス、アトポビウム・ミヌタム(Atopobium minutum)、アトポビウム・パルブルム、アトポビウム・リマエ、アトポビウム・バギナエ、アビバクテリウム・ガリナルム(Avibacterium gallinarum)、バチルス・アシディコーラ(Bacillus acidicola)、バチルス・アトロファエウス(Bacillus atrophaeus)、バチルス・セレウス、バチルス・シビー(Bacillus cibi)、バチルス・コアウイレンシス(Bacillus coahuilensis)、バチルス・ガエモケンシス(Bacillus gaemokensis)、バチルス・メタノリカス(Bacillus methanolicus)、バチルス・オレロニウス(Bacillus oleronius)、バチルス・プミルス(Bacillus pumilus)、バチルス・シャクレトニイ(Bacillus shackletonii)、バチルス・スポロサーモデュランス(Bacillus sporothermodurans)、枯草菌、バチルス・ワコーエンシス(Bacillus wakoensis)、バチルス・ウェイヘンステファネンシス(Bacillus weihenstephanensis)、バクテロイデス・バルネシエ(Bacteroides barnesiae)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulan)、バクテロイデス・ドレイ、バクテロイデス・ファエシス、バクテロイデス・フォルシサス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ノルディイ、バクテロイデス・オバータス、バクテロイデス・セイリヤーシアエ、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・キシラニソルベンス、バクテロイデス・ズウグレオフォルマンス(Bacteroides zoogleoformans)、バルネシエラ・ビスセリコラ(Barnesiella viscericola)、Bhargavaea cecembensis、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種インファンティス(Bifidobacterium logum subsp. infantis)、ビフィオバクテリアム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラツム、ビフィドバクテリウム・スカルドビイ(Bifidobacterium scardovii)、ビロフィラ・ワーズワーシア、ブラウティア・ヒドロゲノトロフィカ、ブラウティア・オベウム、ブラウティア・プロダクタ、ブラキバクテリウム・フェシウム(Brachybacterium faecium)、ブラジリゾビウム・ジャポニカム、ブレビバクテリウム・マクブレルネリ(Brevibacterium mcbrellneri)、ブレビバクテリウム・オタイティディス(Brevibacterium otitidis)、ブレビバクテリウム・パウシボランス(Brevibacterium paucivorans)、ブレイディア・エクストルクタ(Bulleidia extructa)、バークホルデリア・フンゴルム(Burkholderia fungorum)、Burkholderia phenoliruptix、カルディセルロシルプター・サッカロリティカス(Caldicellulosiruptor saccharolyticus)、カルディモナス・タイワンエンシス(Caldimonas taiwanensis)、カンピロバクター・グラシリス、カンピロバクター・ホミニス、カンピロバクター・スプトルム(Campylobacter sputorum)、カンピロバクター・ウレオリティカス、キャプノサイトファガ・オクラセア、カーディオバクテリウム・ホミニス、ケトネラ・モルビ、クラミジア・トラコマチス、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus)、コンドロマイセス・ロブスタス(Chondromyces robustus)、クリセオバクテリウム・アクアチクム(Chryseobacterium aquaticum)、サイトロバクター・ヤンガエ、クロアシバクテリウム・ノルマネンス、クロストリジウム・カヴェンディシイ(Clostridium cavendishii)、クロストリジウム・コリカニス(Clostridium colicanis)、クロストリジウム・ジェジュエンス(Clostridium jejuense)、ウェルシュ菌、クロストリジウム・ラモーサム、クロストリジウム・ソルデリイ(Clostridium sordellii)、クロストリジウム・ビリデ(Clostridium viride)、コマモナス・トリゲナ、コリネバクテリウム・アクコレンス、コリネバクテリウム・アペンディシス(Corynebacterium appendicis)、コリネバクテリウム・コイレアエ、コリネバクテリウム・グルクロノリカム(Corynebacterium glucuronolyticum)、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム、コリネバクテリウム・クロッペンステッティイ、コリネバクテリウム・リポフィロフラバム、コリネバクテリウム・ミヌティシマム、コリネバクテリウム・ムシファシエンス、Corynebacterium nuruki、コリネバクテリウム・シュードジェニタリウム(Corynebacterium pseudogenitalium)、コリネバクテリウム・ピルビシプロデュセンス、コリネバクテリウム・シングラレ、コリネバクテリウム・ストリアタム(Corynebacterium striatum)、コリネバクテリウム・ツベルクロステアリカム、コリネバクテリウム・キセロシス、クライオバクテリウム・サイクロフィルム(Cryobacterium psychrophilum)、コリネバクテリウム・フラククムファシエンス、キューティバクテリウム・アクネス、キューティバクテリウム・アビダム(Cutibacterium avidum)、サイトファーガ・キシラノリティカ(Cytophaga xylanolytica)、デイノコッカス・ラジオフィルス(Deinococcus radiophilus)、デルフチア・ツルハテンシス(Delftia tsuruhatensis)、デスルホビブリオ・デスルフリカンス(Desulfovibrio desulfuricans)、ディアリスター・インビサス、ディアリスター・ミクラエロフィルス、ディアリスター・ニューモシンテス(Dialister pneumosintes)、ディアリスター・プロピオニシファシエンス、ディケヤー・クリサンセミー(Dickeya chrysanthemi)、ドレア・ロンギカテナ、エガセラ・レンタ、エガシア・カテナフォルミス(Eggerthia catenaformis)、エイケネラ・コルロデンス、エンハイドロバクター・アエロサックス、エンテロバクター・アスブリアエ、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・デューランス、エンテロコッカス・フェカーリス)、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エルウィニア・パーシシナ(Erwinia persicina)、エルウィニア・ラポンティシ、エルウィニア・トレタナ(Erwinia toletana)、大腸菌エシェリキア・ファグソニイ(Escherichia fergusonii)、ユウバクテリウム・ブラキー(Eubacterium brachy)、ユウバクテリウム・エリゲンス、ユウバクテリウム・ノダタム(Eubacterium nodatum)、ユーバクテリウム・レクタレ、ユウバクテリウム・サフェヌム、ユウバクテリウム・シラエウム、ユウバクテリウム・サルシ、ユウバクテリウム・ユリイ(Eubacterium yurii)、エキシグオバクテリウム・アセチリカム(Exiguobacterium acetylicum)、ファクラミア・イグナバ(Facklamia ignava)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ、フィリファクター・アロキス(Filifactor alocis)、フィネゴルディア・マグナ、フソバクテリウム・ゴニディアフォルマンス、フソバクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・ペリオドンティカム、ガードネレラ・バジナリス、ゲメラ・アサッカロリティカ(Gemella asaccharolytica)、ゲメラ・バーゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリザンス、ゲメラ・サングイニス、ゲオバチルス・ステアロサーモフィルス(Geobacillus stearothermophilus)、ゲオバチルス・サーモカテニュラタス(Geobacillus thermocatenulatus)、ゲオバチルス・サーモグルコシダシウス(Geobacillus thermoglucosidasius)、ゲオバクター・ガービシアエ(Geobacter grbiciae)、グラニュリカテラ・エレガンス、ヘモフィラス・デュクレイー(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィラス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチカス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ、ハフニア・アルベイ、ハロモナス・メリディアーナ、Halomonas phoceae、ハロモナス・ベヌスタ(Halomonas venusta)、ハーバスピリラム・セロペディカエ(Herbaspirillum seropedicae)、ヤンシノバクテリウム・リビダム(Janthinobacterium lividum)、ジョンケテラ・アントロピ、クレブシエラ・グラニュロマティス(Klebsiella granulomatis)、クレブシエラ・オキシトカ、肺炎桿菌、好酸性乳酸桿菌、ラクトバチルス・アミロボラス(Lactobacillus amylovorus)、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・コレオホミニス(Lactobacillus coleohominis)、ラクトバチルス・クリスパータス、ラクトバチルス・カルバータス、ラクトバチルス・デルブレッキイ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・ガッセリ、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・イナース、ラクトバチルス・ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)、ラクトバチルス・ジョンソニー、ラクトバチルス・カリゼンシス(Lactobacillus kalixensis)、ラクトバチラス・ケフィラノファシエンス(Lactobacillus kefiranofaciens)、Lactobacillus kimchicus、ラクトバチルス・キタサトニス(Lactobacillus kitasatonis)、ラクトバチルス・ムコーサエ(Lactobacillus mucosae)、ラクトバチルス・パニス(Lactobacillus panis)、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ポンティス(Lactobacillus pontis)、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・サリバリウス、ラクトバチルス・アルチュネンシス、ラクトバチルス・バギナリス、ラクトコッカス・ラクティス、レプトトリキア・ブカリス、ロイコノストック・カーノサム、ロイコノストック・シトレウム、ロイコノストックガルリカム(Leuconostoc garlicum)、ロイコノストック・ラクティス、ロイコノストック・メセンテロイデス、Lysinimonas kribbens



is、Mageeibacillus indolicus、マリバクター・オリエンタリス(Maribacter orientalis)、マリノモナス・プロテア(Marinomonas protea)、マリノスピリラム・インスラレ(Marinospirillum insulare)、マシリア・チモナエ、メガスフェラ・エルスデニ(Megasphaera elsdenii)、メガスファエラ・ミクロヌシフォルミス(Megasphaera micronuciformis)、メソリゾビウム・アモルファエ(Mesorhizobium amorphae)、メチロバクテリウム・ラデイオトレランス(Methylobacterium radiotolerans)、Methylotenera versatilis、ミクロバクテリウム・ハロフィルム(Microbacterium halophilum)、ミクロコッカス・ルテウス、Microterricola viridarii、モビルンカス・クルティシイ(Mobiluncus curtisii)、モビルンカス・ムリエリス(Mobiluncus mulieris)、モギバクテリウム・チミダム、モーレラ・グリセリニ(Moorella glycerini)、モラクセラ・オスレンシス(Moraxella osloensis)、モルガネラ・モルガニイ、モリエラ・インドリゲネス(Moryella indoligenes)、ムルドシエラ・アサカロリティカ、マイコプラズマ・アルビ(Mycoplasma alvi)、マイコプラズマ・ゲルタリウム(Mycoplasma genitalium)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、マイコプラズマ・ムリス(Mycoplasma muris)、マイコプラズマ・サリバリウム(Mycoplasma salivarium)、ネガティビコッカス・サクシニシボランス、ナイセリア・フラバ(Neisseria flava)、淋菌、ナイセリア・ムコーサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・サブフラバ、ネヴスキア・ラモーザ、ネヴスキア・ソリ(Nevskia soli)、ニットリリーグループトール・アルカリフィルルース、オドリバクター・スプランクニカス、オリゲラ・ウレスラリス(Oligella urethralis)、オルセネラ・ウリ、パエニバチルス・アミロリティカス(Paenibacillus amylolyticus)、パエニバチルス・ヒュミカス(Paenibacillus humicus)、パエニバチルス・パブリ(Paenibacillus pabuli)、パエニバチルス・パサデネンシス(Paenibacillus pasadenensis)、パエニバチルス・ピニ(Paenibacillus pini)、パエニバチルス・バリダス(Paenibacillus validus)、パントエア・アグロメランス(Pantoea agglomerans)、パラバクテロイデス・メルダエ、パラバークホルデリア・カリオフィリィ(Paraburkholderia caryophylli)、パラコッカス・イーイ、Parastreptomyces abscessus、パルビモナス・ミクラ、ペクトバクテリウム・ベータバスキュロラム(Pectobacterium betavasculorum)、ペクトバクテリウム・カロトボラム(Pectobacterium carotovorum)、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ペディオコッカス・エタノリデュランス(Pediococcus ethanolidurans)、Pedobacter alluvionis、ペドバクター・ワンジュエンス(Pedobacter wanjuense)、ペロモナス・アクアティカ(Pelomonas aquatica)、ペプトコッカス・ニガー、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス(Peptoniphilus asaccharolyticus)、ペプトニフィルス・ゴルバチイ、ペプトニフィラス・ハレイ、ペプトニフィラス・インドリカス(Peptoniphilus indolicus)、ペプトニフィルス・ラクリマリス、ペプトニフィラス・マスシリエンシス(Peptoniphilus massiliensis)、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・マッシリアーエ(Peptostreptococcus massiliae)、ペプトストレプトコッカス・ストマティス、フォトバクテリウム・アングスツム(Photobacterium angustum)、フォトバクテリウム・フリギディフィルム(Photobacterium frigidiphilum)、フォトバクテリウム・ホスホレウム(Photobacterium phosphoreum)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・ベノニス、ポルフィロモナス・カトニアエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・ソメラエ、ポルフィロモナス・ウエノニス、プレボテラ・アムニー(Prevotella amnii)、プレボテーラ・バーロニアエ、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテーラ・ビビア、プレボテラ・ブッカエ、プレボテラ・ブッカリス、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテーラ・コプリ、プレボテラ・コーポリス、プレボテーラ・デンターリス、プレボテラ・デンティコーラ、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノゲニカ、プレボテーラ・ミカンス)、プレボテラ・ニグレセンス、プレボテラ・オリス、プレボテラ・プレウリチディス、プレボテラ・ルミニコラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・シャーヒイ、プレボテーラ・スターコレア)、プレボテラ・ティモネンシス、プレボテーラ・ベロラリス、プロピオニミクロビウム・リンフォフィラム、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・アビエタニフィラ(Pseudomonas abietaniphila)、緑膿菌、シュードモナス・アミグダリ(Pseudomonas amygdali)、シュードモナス・アゾトフォルマンス(Pseudomonas azotoformans)、シュードモナス・クロロラフィス(Pseudomonas chlororaphis)、シュードモナス・クアトロキエネガセンシス(Pseudomonas cuatrocienegasensis)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・フルバ(Pseudomonas fulva)、シュードモナス・ルテア(Pseudomonas lutea)、シュードモナス・ムシドレンス、シュードモナス・オレオボランス(Pseudomonas oleovorans)、シュードモナス・オリエンタリス(Pseudomonas orientalis)、シュードモナス・シュードアルカリゲネス、シュードモナス・サイクロフィラ(Pseudomonas psychrophila)、シュードモナス・プチダ、シュードモナス・シンキサンサ(Pseudomonas synxantha)、シュードモナス・シリンゲ(Pseudomonas syringae)、シュードモナス・トラーシイ(Pseudomonas tolaasii)、シュードプロピオニバクテリウム・プロピオニクム(Pseudopropionibacterium propionicum)、ラーネラ・アクアティリス(Rahnella aquatilis)、ラルストニア・ピッケティ、ラルストニア・ソラナセアルム(Ralstonia solanacearum)、ラオウルテラ・プランティコーラ(Raoultella planticola)、リゾバクター・ダウシー(Rhizobacter dauci)、リゾビウム・エトリ、ロドコッカス・ファシアンス、ロドシュードモナス・パルストリス(Rhodopseudomonas palustris)、ロゼブリア・インテスティナーリス、Roseburia inulinivorans、ロティア・ムシラギノーサ、ルミノコッカス・ブローミイ、ルミノコッカス・グナバス、ルミノコッカス・トルキース、サングイバクター・ケディイエイ(Sanguibacter keddieii)、セディミニバクテリウム・サルモネウム(Sediminibacterium salmoneum)、セレノモナス・ボビス(Selenomonas bovis)、セラチア・フォンティコーラ(Serratia fonticola)、セラチア・リクファシエンス(Serratia liquefaciens)、セラチア・マルセッセンス、シェワネラ・アルガエ(Shewanella algae)、シェワネラ・アマゾネンシス(Shewanella amazonensis)、シゲラ・ボイディイ(Shigella boydii)、ゾンネ菌、スラッキア・エキシグア、スネアチア・アムニイ(Sneathia amnii)、スネアチア・サングイネゲンス、サロバクテリウム・ムーレイ(Solobacterium moorei)、ソランジウム・セルローサム(Sorangium Cellulosum)、スフィンゴビウム・アミエンス、スフィンゴビウム・ジャポニカム、スフィンゴビウム・ヤノイクヤエ(Sphingobium yanoikuyae)、スフィンゴモナス・ウィッティチイ(Sphingomonas wittichii)、スポロザルチナ・アクイマリナ(Sporosarcina aquimarina)、黄色ブドウ球菌スタフィロコッカス・アウリクラーリス、スタフィロコッカス・カピティス(Staphylococcus capitis)、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、タフィロコッカス・シュライフェリ(Staphylococcus schleiferi)、スタフィロコッカス・シミアエ(Staphylococcus simiae)、スタフィロコッカス・シミュランス(Staphylococcus simulans)、スタフィロコッカス・ワーネリ(Staphylococcus warneri)、ステノトロホモナス・マルトフィリア、Stenoxybacter acetivorans、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、ストレプトコッカス・アンギノーサス、ストレプトコッカス・アウストラリス、ストレプトコッカス・エクイナス、ストレプトコッカス・ガロリティカス(Streptococcus gallolyticus)、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメジウス、ストレプトコッカス・ルテチエンシス、ストレプトコッカス・マリマンマリウム(Streptococcus marimammalium)、ストレプトコッカス・ミチス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・オラーリス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・フォカエ(Streptococcus phocae)、ストレプトコッカス・シュードニューモニアエ(Streptococcus pseudopneumoniae)、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サンギイニス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ステレラ・ワズワースエンシス、タネレラ・フォーサイシア、Terrahaemophilus aromaticivorans、トレポネーマ・デンティコラ、トレポネーマ・マルトフィラム(Treponema maltophilum)、トレポネーマ・パルバム(Treponema parvum)、トレポネーマ・ヴァンサン(Treponema vincentii)、Trueperella bernardiae、ツリセラ・オタイティディス、ウレアプラズマ・パルハム(Ureaplasma parvum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、バリバキュラム・カンブリエンス、バリオボラックス・パラドクサス(Variovorax paradoxus)、ベイロネラ・アティピカ、ベイロネラ・ディスパー、ベイロネラ・モンペリエレンシス(Veillonella montpellierensis)、ベイヨネラ・パルブラ、バルジバチルス・プローミイ(Virgibacillus proomii)、バルジバチルス・アレノシ(Viridibacillus arenosi)、バルジバチルス・アルビ(Viridibacillus arvi)、ワイセラ・シバリア(Weissella cibaria)、ワイセラ・ソリ(Weissella soli)、ザントモナス・カンペストリス(Xanthomonas campestris)、キサントモナス・ベシカトーリア(Xanthomonas vesicatoria)、ゾベリア・ラミナリアエ(Zobellia laminariae)、及びズーグロア・ラミジェラ(Zoogloea ramigera)である。

【0119】

一実施形態において、標的化される細菌は、大腸菌である。特定の実施形態において、前記標的化される細菌は、志賀毒素産生大腸菌(STEC)である。

【0120】

標的化される細菌集団は、上記において定義される目的の1つ又はいくつかの細菌を含み得る。特に、標的化される細菌集団は、大腸菌及び上記において定義される目的の1つ又はいくつかの他の細菌を含み得る。

【0121】

したがって、細菌送達ビヒクルを調製するために使用されるバクテリオファージ、そして細菌送達ビヒクルは、ペイロードを特異的に送達するために、細菌の前述の属及び/又は種の任意の1つ又は複数に由来する細菌細胞を標的化(例えば、特異的に標的化)し得る。

【0122】

一実施形態において、標的化される細菌は、病原性細菌である。標的にされる細菌は、病毒細菌であり得る。

【0123】

標的化される細菌は、抗菌耐性細菌、例えば、広域スペクトルベータラクタマーゼ産生(ESBL)大腸菌、ESBL肺炎桿菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス(VRE)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、多剤耐性(MDR)アシネトバクター・バウマニ、MDRエンテロバクター属菌、及びその組み合わせからなる群から選択されるもの、であり得る。標的化される細菌は、広域スペクトルベータラクタマーゼ産生(ESBL)大腸菌株類からなる群から選択することができる。

【0124】

或いは、標的化される細菌は、所定の種のマイクロバイオームの細菌、例えば、ヒト微生物叢の細菌であり得る。

【0125】

本開示は、本明細書において説明されるようなペイロードを含有する細菌送達ビヒクルを対象とする。細菌送達ビヒクルは、細菌ウイルスから調製される。細菌送達ビヒクルは、ペイロードを、標的化された細菌内に導入することができるように選択される。

【0126】

本明細書において開示される細菌送達ビヒクルが由来し得る細菌ウイルスは、バクテリオファージを含む。場合により、バクテリオファージは、非特許文献8の分類学に基づいて、ミオウイルス(Myoviridae)科、ポドウイルス(Podoviridae)科、シフォビラーダ(Siphoviridae)科、及びアッカーマンビリダエ(Ackermannviridae)科からなるカウドウイルス目から選択される。

【0127】

バクテリオファージは、ミオウイルス(Myoviridae)科(例えば、限定はされないが、Cp220ウイルス属、Cp8ウイルス属、Ea214ウイルス属、Felixo1ウイルス属、Moogleウイルス属、Suspウイルス属、Hp1ウイルス属、P2ウイルス属、Kayウイルス属、P100ウイルス属、Silviaウイルス属、Spo1ウイルス属、Tsarbombaウイルス属、Twortウイルス属、Cc31ウイルス属、Jd18ウイルス属、Js98ウイルス属、Kp15ウイルス属、Moonウイルス属、Rb49ウイルス属、Rb69ウイルス属、S16ウイルス属、Schizot4ウイルス属、Sp18ウイルス属、T4ウイルス属、Cr3ウイルス属、Se1ウイルス属、V5ウイルス属、Abouoウイルス属、Agateウイルス属、Agrican357ウイルス属、Ap22ウイルス属、Arv1ウイルス属、B4ウイルス属、Bastilleウイルス属、Bc431ウイルス属、Bcep78ウイルス属、Bcepmuウイルス属、Biquartaウイルス属、Bxz1ウイルス属、Cd119ウイルス属、Cp51ウイルス属、Cvm10ウイルス属、Eah2ウイルス属、Elウイルス属、Hapunaウイルス属、Jimmerウイルス属、Kpp10ウイルス属、M12ウイルス属、Machinaウイルス属、Marthaウイルス属、Msw3ウイルス属、Muウイルス属、Myohaloウイルス属、Nit1ウイルス属、P1ウイルス属、Pakpunaウイルス属、Pbunaウイルス属、Phikzウイルス属、Rheph4ウイルス属、Rsl2ウイルス属、Rslunaウイルス属、Secunda5ウイルス属、Sep1ウイルス属、Spn3ウイルス属、Svunaウイルス属、Tg1ウイルス属、Vhmlウイルス属及びWphウイルス属)から選択され得る。

【0128】

バクテリオファージは、ポドウイルス(Podoviridae)科(例えば、限定はされないが、Fri1ウイルス属、Kp32ウイルス属、Kp34ウイルス属、Phikmvウイルス属、Pradoウイルス属、Sp6ウイルス属、T7ウイルス属、Cp1ウイルス属、P68ウイルス属、Phi29ウイルス属、Nona33ウイルス属、Pocjウイルス属、Tl2011ウイルス属、Bcep22ウイルス属、Bpp1ウイルス属、Cba41ウイルス属、Dfl12ウイルス属、Ea92ウイルス属、Epsilon15ウイルス属、F116ウイルス属、G7cウイルス属、Jwalphaウイルス属、Kf1ウイルス属、Kpp25ウイルス属、Lit1ウイルス属、Luz24ウイルス属、Luz7ウイルス属、N4ウイルス属、Nonanaウイルス属、P22ウイルス属、Pageウイルス属、Phieco32ウイルス属、Prtbウイルス属、Sp58ウイルス属、Una961ウイルス属及びVp5ウイルス属)から選択され得る。

【0129】

バクテリオファージは、サイフォウイルス(Siphoviridae)科(例えば、限定はされないが、Camウイルス属、Likaウイルス属、R4ウイルス属、Acadianウイルス属、Cooperウイルス属、Pg1ウイルス属、Pipefishウイルス属、Rosebushウイルス属、Brujitaウイルス属、Che9cウイルス属、Hawkeyeウイルス属、Plotウイルス属、Jerseyウイルス属、K1gウイルス属、Sp31ウイルス属、Lmd1ウイルス属、Una4ウイルス属、Bongoウイルス属、Reyウイルス属、Buttersウイルス属、Charlieウイルス属、Rediウイルス属、Baxterウイルス属、Nymphadoraウイルス属、Bignuzウイルス属、Fishburneウイルス属、Phayonceウイルス属、Kp36ウイルス属、Rogue1ウイルス属、Rtpウイルス属、T1ウイルス属、Tlsウイルス属、Ab18ウイルス属、Amigoウイルス属、Anatoleウイルス属、Andromedaウイルス属、Attisウイルス属、Barnyardウイルス属、Bernal13ウイルス属、Biseptimaウイルス属、Bronウイルス属、C2ウイルス属、C5ウイルス属、Cba181ウイルス属、Cbastウイルス属、Ceciウイルス属、Che8ウイルス属、Chiウイルス属、Cjw1ウイルス属、Corndogウイルス属、Cronusウイルス属、D3112ウイルス属、D3ウイルス属、Decurroウイルス属、Demosthenesウイルス属、Doucetteウイルス属、E125ウイルス属、Eiauウイルス属、Ff47ウイルス属、Gaiaウイルス属、Gilesウイルス属、Gordonウイルス属、Gordtnkウイルス属、Harrisonウイルス属、Hk578ウイルス属、Hk97ウイルス属、Jenstウイルス属、Jwxウイルス属、Kellezioウイルス属、Korraウイルス属、L5ウイルス属、Lambdaウイルス属、Laroyeウイルス属、Liefieウイルス属、Marvinウイルス属、Mudcatウイルス属、N15ウイルス属、Nonagウイルス属、Np1ウイルス属、Omegaウイルス属、P12002ウイルス属、P12024ウイルス属、P23ウイルス属、P70ウイルス属、Pa6ウイルス属、Pamx74ウイルス属、Patienceウイルス属、Pbi1ウイルス属、Pepy6ウイルス属、Pfr1ウイルス属、Phic31ウイルス属、Phicbkウイルス属、Phietaウイルス属、Phifelウイルス属、Phijl1ウイルス属、Pis4aウイルス属、Psaウイルス属、Psimunaウイルス属、Rdjlウイルス属、Rer2ウイルス属、Sap6ウイルス属、Send513ウイルス属、Septima3ウイルス属、Seuratウイルス属、Sextaecウイルス属、Sfi11ウイルス属、Sfi21dt1ウイルス属、Sitaraウイルス属、Sk1ウイルス属、Slashウイルス属、Smoothieウイルス属、Soupsウイルス属、Spbetaウイルス属、Ssp2ウイルス属、T5ウイルス属、Tankウイルス属、Tin2ウイルス属、Titanウイルス属、Tm4ウイルス属、Tp21ウイルス属、Tp84ウイルス属、Triaウイルス属、Trigintaduoウイルス属、Vegasウイルス属、Vendettaウイルス属、Wbetaウイルス属、Wildcatウイルス属、Wizardウイルス属、Woesウイルス属、Xp10ウイルス属、Ydn12ウイルス属及びYuaウイルス属)から選択され得る。

【0130】

バクテリオファージは、アッカーマンビリダエ科、(例えば、これらに限定されるわけではないが、Ag3ウイルス属、ライムストーンウイルス(Limestonevirus)属、Cba120ウイルス属、及びVi1ウイルス属等)から選択され得る。

【0131】

場合により、バクテリオファージは、カウドウイルス目の一部ではないが、未分類の目を有する科、例えば、限定はされないが、テクチウイルス(Tectiviridae)科(例えば、アルファテクチウイルス(Alphatectiviridae)属、ベータテクチウイルス(Betatectiviridae)属)、コルチコウイルス(Corticoviridae)科(例えば、コルチコウイルス属)、イノウイルス(Inoviridae)科(例えば、Fibroウイルス属、Habeniウイルス属、イノウイルス属、Lineaウイルス属、Plectroウイルス属、Saetiウイルス属、Vespertilioウイルス属)、シストウイルス(Cystoviridae)科(例えば、シストウイルス属)、レビウイルス(Leviviridae)科(例えば、Alloレビウイルス属、レビウイルス属)、ミクロウイルス(Microviridae)科(例えば、Alpha3ミクロウイルス属、G4ミクロウイルス属、Phix174ミクロウイルス属、Bdelloミクロウイルス属、Chlamydiaミクロウイルス属、Spiroミクロウイルス属)及びプラズマウイルス(Plasmaviridae)科(例えば、プラズマウイルス属)由来である。

【0132】

場合により、バクテリオファージは、標的化古細菌であり、カウドウイルス目の一部ではないが、未分類の目を有する科、例えば限定はされないが、Ampullaウイルス科、フセロウイルス科、Globuloウイルス科、グッタウイルス科、リポスリクスウイルス科、Pleolipoウイルス科、ルディウイルス科、Salterproウイルス及びBicaudaウイルス科由来である。

【0133】

細菌属及びそれらの公知の宿主特異的細菌ウイルスの完全に網羅しているわけではないリストを以下の段落に提示する。本明細書において開示されるキメラRBP及び/又は分岐鎖状RBP及び/又は組換えgpJタンパク質及び/又は組換えgpHタンパク質、並びに細菌送達ビヒクルは、非限定的な例として、下記のファージから操作され得る。同意語及び表記揺れは、括弧に示す。同音異義語は、それらが生じる度に繰り返す(例えば、D、D、d)。名前の無いファージは、「NN」によって示し、横にそれらの属及びそれらの番号を括弧に示す。

【0134】

アクチノミセス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Av-I、Av-2、Av-3、BF307、CTl、CT2、CT3、CT4、CT6、CT7、CT8及び1281。

【0135】

アエロモナス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:AA-I、Aeh2、N、PMl、TP446、3、4、11、13、29、31、32、37、43、43-10T、51、54、55R.1、56、56RR2、57、58、59.1、60、63、Aehl、F、PM2、1、25、31、40RR2.8t、(syn= 44R)、(syn= 44RR2.8t)、65、PM3、PM4、PM5及びPM6。

【0136】

バチルス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A、aizl、Al-K-I、B、BCJAl、BCl、BC2、BLLl、BLl、BP142、BSLl、BSL2、BSl、BS3、BS8、BS15、BS18、BS22、BS26、BS28、BS31、BS104、BS105、BS106、BTB、B1715V1、C、CK-I、Coll、Corl、CP-53、CS-I、CSi、D、D、D、D5、entl、FP8、FP9、Fsi、FS2、FS3、FS5、FS8、FS9、G、GH8、GT8、GV-I、GV-2、GT-4、g3、gl2、gl3、gl4、gl6、gl7、g21、g23、g24、g29、H2、kenl、KK-88、Kuml、Kyul、J7W-1、LP52、(syn= LP-52)、L7、Mexl、MJ-I、mor2、MP-7、MplO、MP12、MP14、MP15、Neol、N°2、N5、N6P、PBCl、PBLA、PBPl、P2、S-a、SF2、SF6、Shal、Sill、SP02、(syn= ΦSPP1)、SPβ、STI、Sti、SU-Il、t、TbI、Tb2、Tb5、TbIO、Tb26、Tb51、Tb53、Tb55、Tb77、Tb97、Tb99、Tb560、Tb595、Td8、Td6、Tdl5、TgI、Tg4、Tg6、Tg7、Tg9、TgIO、TgIl、Tgl3、Tgl5、Tg21、Tinl、Tin7、Tin8、Tinl3、Tm3、Tocl、Togl、toll、TP-I、TP-10vir、TP-15c、TP-16c、TP-17c、TP-19、TP35、TP51、TP-84、Tt4、Tt6、type A、type B、type C、type D、type E、Tφ3、VA-9、W、wx23、wx26、Yunl、α、γ、pl l、φmed-2、φT、φμ-4、φ3T、φ75、φlO5、(syn= φlO5)、IA、IB、1-97A、1-97B、2、2、3、3、3、5、12、14、20、30、35、36、37、38、41C、51、63、64、138D、I、II、IV、NN-バチルス(13)、alel、Arl、AR2、AR3、AR7、AR9、Bace-11、(syn= 11)、Bastille、BLl、BL2、BL3、BL4、BL5、BL6、BL8、BL9、BP12
4、BS28、BS80、Ch、CP-51、CP-54、D-5、darl、denl、DP-7、entl、FoSi、FoS2、FS4、FS6、FS7、G、gall、gamma、Gel、GF-2、Gsi、GT-I、GT-2、GT-3、GT-4、GT-5、GT-6、GT-7、GV-6、gl5、19、110、Isi、K、MP9、MP13、MP21、MP23、MP24、MP28、MP29、MP30、MP32、MP34、MP36、MP37、MP39、MP40、MP41、MP43、MP44、MP45、MP47、MP50、NLP-I、No.l、N17、N19、PBSl、PKl、PMBl、PMB12、PMJl、S、SPOl、SP3、SP5、SP6、SP7、SP8、SP9、SplO、SP-15、SP50、(syn= SP-50)、SP82、SST、subl、SW、Tg8、Tgl2、Tgl3、Tgl4、thul、thuΛ、thuS、Tin4、Tin23、TP-13、TP33、TP50、TSP-I、type V、type VI、V、Vx、β22、φe、φNR2、φ25、φ63、1、1、2、2C、3NT、4、5、6、7、8、9、10、12、12、17、18、19、21、138、III、4(B.メガテリウン(B. megateriwn))、4(B.セファエリクス(B. sphaericus))、AR13、BPP-IO、BS32、BS107、Bl、B2、GA-I、GP-IO、GV-3、GV-5、g8、MP20、MP27、MP49、Nf、PP5、PP6、SF5、Tgl8、TP-I、Versailles、φl5、φ29、1-97、837/IV、mι-バチルス(1)、BatlO、BSLlO、BSLI l、BS6、BSI l、BS16、BS23、BslOl、BS102、gl8、morl、PBLl、SN45、thu2、thu3、TmI、Tm2、TP-20、TP21、TP52、type F、type G、type IV、HN-BacMus (3)、BLE、(syn= θc)、BS2、BS4、BS5、BS7、BlO、B12、BS20、BS21、F、MJ-4、PBA12、AP50、AP50-04、AP50-11、AP50-23、AP50-26、AP50-27及びBam35。以下のバチルス特異的ファージは欠失している:DLP10716、DLP-11946、DPB5、DPB12、DPB21、DPB22、DPB23、GA-2、M、No. IM、PBLB、PBSH、PBSV、PBSW、PBSX、PBSY、PBSZ、phi、Spa、type 1及びμ。

【0137】

バクテロイデス(Bacteriodes)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:ad I2、Baf-44、Baf-48B、Baf-64、Bf-I、Bf-52、B40-8、Fl、βl、φAl、φBrOl、φBrO2、11、67.1、67.3、68.1、mt-バクテロイデス(3)、Bf42、Bf71、HN-ブデロビブリオ(1)及びBF-41。

【0138】

ボルデテラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:134及びNN-ボルデテラ(3)。

【0139】

ボレリア(Borrellia)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-ボレリア(1)及びNN-ボレリア(2)。

【0140】

ブルセラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る: A422、Bk、(syn= Berkeley)、BM29、FOi、(syn= Fol)、(syn= FQl)、D、FP2、(syn= FP2)、(syn= FD2)、Fz、(syn= Fz75/13)、(syn= Firenze 75/13)、(syn= Fi)、Fi、(syn= Fl)、Fim、(syn= FIm)、(syn= Fim)、FiU、(syn= FlU)、(syn= FiU)、F2、(syn= F2)、F3、(syn= F3)、F4、(syn= F4)、F5、(syn= F5)、F6、F7、(syn= F7)、F25、(syn= F25)、(syn= ￡25)、F25U、(syn= F25u)、(syn= F25U)、(syn= F25V)、F44、(syn- F44)、F45、(syn= F45)、F48、(syn= F48)、I、Im、M、MC/75、M51、(syn= M85)、P、(syn= D)、S708、R、Tb、(syn= TB)、(syn= Tbilisi)、W、(syn= Wb)、(syn= Weybridge)、X、3、6、7、10/1、(syn= 10)、(syn= F8)、(syn= F8)、12m、24/11、(syn= 24)、(syn= F9)、(syn= F9)、45/111、(syn= 45)、75、84、212/XV、(syn= 212)、(syn= Fi0)、(syn= FlO)、371/XXIX、(syn= 371)、(syn= Fn)、(syn= Fl l)及び513。

【0141】

バークホルデリア(Burkholderia)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CP75、NN-バークホルデリア(1)及び42。

【0142】

カンピロバクター属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:C type、NTCC12669、NTCC12670、NTCC12671、NTCC12672、NTCC12673、NTCC12674、NTCC12675、NTCC12676、NTCC12677、NTCC12678、NTCC12679、NTCC12680、NTCC12681、NTCC12682、NTCC12683、NTCC12684、32f、111c、191、NN-カンピロバクター(2)、Vfi-6、(syn= V19)、VfV-3、V2、V3、V8、V16、(syn= Vfi-1)、V19、V20(V45)、V45、(syn= V-45)及びNN-カンピロバクター(1)。

【0143】

クラミジア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Chpl。

【0144】

クロストリジウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CAKl、CA5、Ca7、CEβ、(syn= 1C)、CEγ、Cldl、c-n71、c-203 Tox-、DEβ、(syn= ID)、(syn= lDt0X+)、HM3、KMl、KT、Ms、NAl、(syn= Naltox+)、PA135Oe、Pfo、PL73、PL78、PL81、Pl、P50、P5771、P19402、lCt0X+、2Ct0X＼ 2D3 (syn= 2Dt0X+)、3C、(syn= 3Ctox+)、4C、(syn= 4Ct0X+)、56、III-l、NN-Clostridium (61)、NBlt0X+、αl、CAl、HMT、HM2、PFl5 P-23、P-46、Q-05、Q-oe、Q-16、Q-21、Q-26、Q-40、Q-46、S111、SA02、WA01、WA03、Wm、W523、80、C、CA2、CA3、CPTl、CPT4、cl、c4、c5、HM7、H11/A1、H18/Ax、FWS23、Hi58ZA1、K2ZA1、K21ZS23、ML、NA2t0X; Pf2、Pf3、Pf4、S9ZS3、S41ZA1、S44ZS23、α2、41、112ZS23、214/S23、233/Ai、234/S23、235/S23、II-l、II-2、II-3、NN-クロストリジウム(12)、CAl、Fl、K、S2、1、5及びNN-クロストリジウム(8)。

【0145】

コリネバクテリウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CGKl(欠失)、A、A2、A3、AlOl、A128、A133、A137、A139、A155、A182、B、BF、B17、B18、B51、B271、B275、B276、B277、B279、B282、C、capi、CCl、CGl、CG2、CG33、CL31、Cog、(syn= CG5)、D、E、F、H、H-I、hqi、hq2、11ZH33、Ii/31、J、K、K、(syn= Ktox")、L、L、(syn= Ltox+)、M、MC-I、MC-2、MC-3、MC-4、MLMa、N、O、ovi、ov2、ov3、P、P、R、RP6、RS29、S、T、U、UB1、ub2、UH1、UH3、uh3、uh5、uh6、β、(syn= βtox+)、βhv64、βvir、γ、(syn= γtoχ-)、γl9、δ、(syn= δ'ox+)、p、(syn= ptoχ-)、Φ9、φ984、ω、IA、1/1180、2、2/1180、5/1180、5ad/9717、7/4465、8/4465、8ad/10269、10/9253、13Z9253、15/3148、21/9253、28、29、55、2747、2893、4498及び5848。

【0146】

エンテロコッカス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:DF78、Fl、F2、1、2、4、14、41、867、Dl、SB24、2BV、182、225、C2、C2F、E3、E62、DS96、H24、M35、P3、P9、SBlOl、S2、2BII、5、182a、705、873、881、940、1051、1057、21096C、NN-エンテロコッカス(1)、PEl、Fl、F3、F4、VD13、1、200、235及び341。

【0147】

エリシペロスリクス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-エリシペロスリクス(Eiysipelothrix)(1)。

【0148】

エシェリキア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:BW73、B278、D6、D108、E、El、E24、E41、FI-2、FI-4、FI-5、HI8A、Ffl8B、i、MM、Mu、(syn= mu)、(syn= MuI)、(syn= Mu-I)、(syn= MU-I)、(syn= MuI)、(syn= μ)、025、PhI-5、Pk、PSP3、Pl、PlD、P2、P4(欠失)、Sl、Wφ、φK13、φR73(欠失)、φl、φ2、φ7、φ92、ψ(欠失)、7 A、8φ、9φ、15(欠失)、18、28-1、186、299、HH-エシェリキア(2)、AB48、CM、C4、C16、DD-VI、(syn= Dd-Vi)、(syn= DDVI)、(syn= DDVi)、E4、E7、E28、FIl、FI3、H、Hl、H3、H8、K3、M、N、ND-2、ND-3、ND4、ND-5、ND6、ND-7、Ox-I (syn= OXl)、(syn= HF)、Ox-2 (syn= 0x2)、(syn= 0X2)、Ox-3、Ox-4、Ox-5、(syn= 0X5)、Ox-6、(syn= 66F)、(syn= φ66t)、(syn= φ66t-)5 0111、PhI-I、RB42、RB43、RB49、RB69、S、SaI-I、Sal-2、Sal-3、Sal-4、Sal-5、Sal-6、TC23、TC45、TuII^*-6、(syn= TuII^*)、TuIP-24、TuII^*46、TuIP-60、T2、(syn= ganuTia)、(syn= γ)、(syn= PC)、(syn= P.C.)、(syn= T-2)、(syn= T2)、(syn= P4)、T4、(syn= T-4)、(syn= T4)、T6、T35、αl、1、IA、3、(syn= Ac3)、3A、3T+、(syn= 3)、(syn= Ml)、5φ、(syn= φ5)、9266Q、CFO103、HK620、J、K、KlF、m59、no. A、no. E、no. 3、no. 9、N4、sd、(syn= Sd)、(syn= SD)、(syn= Sa)3 (syn= sd)、(syn= SD)、(syn= CD)、T3、(syn= T-3)、(syn= T3)、T7、(syn= T-7)、(syn= T7)、WPK、W31、ΔH、φC3888、φK3、φK7、φK12、φV-1、Φ04-CF、Φ05、Φ06、Φ07、φl、φl.2、φ20、φ95、φ263、φlO92、φl、φll、(syn= φW)、Ω8、1、3、7、8、26、27、28-2、29、30、31、32、38、39、42、933W、NN-エシェリキア(1)、Esc-7-11、AC30、CVX-5、Cl、DDUP、ECl、EC2、E21、E29、Fl、F26S、F27S、Hi、HK022、HK97、(syn= ΦHK97)、HK139、HK253、HK256、K7、ND-I、no.D、PA-2、q、S2、Tl、(syn= α)、(syn= P28)、(syn= T-I)、(syn= Tx)、T3C、T5、(syn= T-5)、(syn= T5)、UC-I、w、β4、γ2、λ(syn= lambda)、(syn= Φλ)、ΦD326、φγ、Φ06、Φ7、Φ10、φ80、χ、(syn= χi)、(syn= φχ)、(syn= φχi)、2、4、4A、6、8A、102、150、168、174、3000、AC6、AC7、AC28、AC43、AC50、AC57、AC81、AC95、HK243、KlO、ZG/3A、5、5A、21EL、H19-J、及び933H。

【0149】

フソバクテリウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-フソバクテリウム(2)、fv83-554/3、fv88-531/2、227、fv2377、fv2527及びfv8501。

【0150】

ヘモフィリス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:HPl、S2及びN3。

【0151】

ヘリコバクター属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:HPl及び^^-ヘリコバクター(1)。

【0152】

クレブシエラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:AIO-2、KI4B、Kl6B、Kl9、(syn= K19)、Kl14、Kl15、Kl21、Kl28、Kl29、KI32、Kl33、Kl35、Kl106B、Kl171B、Kl181B、Kl832B、AIO-I、AO-I、AO-2、AO-3、FC3-10、K、Kl1、(syn= KIl)、Kl2、(syn= K12)、Kl3、(syn= K13)、(syn= Kl 70/11)、Kl4、(syn= K14)、Kl5、(syn= K15)、Kl6、(syn= K16)、Kl7、(syn= K17)、Kl8、(syn= K18)、Kl19、(syn= K19)、Kl27、(syn= K127)、Kl31、(syn= K131)、Kl35、Kl171B、II、VI、IX、CI-I、Kl4B、Kl8、Kl11、Kl12、Kl13、Kl16、Kl17、Kl18、Kl20、Kl22、Kl23、Kl24、Kl26、Kl30、Kl34、Kl106B、KIi65B、Kl328B、KLXI、K328、P5046、11、380、III、IV、VII、VIII、FC3-11、Kl2B、(syn= K12B)、Kl25、(syn= K125)、Kl42B、(syn= K142)、(syn= K142B)、Kl181B、(syn= KIl 81)、(syn= K1181B)、Kl765/!、(syn= K1765/1)、Kl842B、(syn= K1832B)、Kl937B、(syn= K1937B)、Ll、φ28、7、231、483、490、632及び864/100。

【0153】

レプトスピラ(Lepitospira)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:LEl、LE3、LE4及び～NN-レプトスピラ(1)。

【0154】

リステリア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A511、01761、4211、4286、(syn= BO54)、A005、A006、A020、A500、A502、A511、Al 18、A620、A640、B012、B021、B024、B025、B035、B051、B053、B054、B055、B056、BlOl、BI lO、B545、B604、B653、C707、D441、HSO47、HlOG、H8/73、H19、H21、H43、H46、H107、H108、HI lO、H163/84、H312、H340、H387、H391/73、H684/74、H924A、PSA、U153、φMLUP5、(syn= P35)、00241、00611、02971A、02971C、5/476、5/911、5/939、5/11302、5/11605、5/11704、184、575、633、699/694、744、900、1090、1317、1444、1652、1806、1807、1921/959、1921/11367、1921/11500、1921/11566、1921/12460、1921/12582、1967、2389、2425、2671、2685、3274、3550、3551、3552、4276、4277、4292、4477、5337、5348/11363、5348/11646、5348/12430、5348/12434、10072、11355C、11711A、12029、12981、13441、90666、90816、93253、907515、910716及びNN-リステリア(15)。

【0155】

モルガネラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:47。

【0156】

マイコバクテリウム属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:13、AGl、ALi、ATCC 11759、A2、B.C3、BG2、BKl、BK5、butyricum、B-I、B5、B7、B30、B35、Clark、Cl、C2、DNAIII、DSP1、D4、D29、GS4E、(syn= GS4E)、GS7、(syn= GS-7)、(syn= GS7)、IPa、lacticola、Legendre、Leo、L5、(syn= ΦL-5)、MC-I、MC-3、MC-4、minetti、MTPHI l、Mx4、MyF3P/59a、phlei、(syn= phlei 1)、phlei 4、Polonus II、rabinovitschi、smegmatis、TM4、TM9、TMlO、TM20、Y7、YlO、φ630、IB、IF、IH、1/1、67、106、1430、Bl、(syn= Bol)、B24、D、D29、F-K、F-S、HP、Polonus I、Roy、Rl、(syn= Rl-Myb)、(syn= Ri)、11、31、40、50、103a、103b、128、3111-D、3215-D及びNN-マイコバクテリウム(1)。

【0157】

ナイセリア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Group I、group II及びNPl。

【0158】

ノカルジア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:MNP8、NJ-L、NS-8、N5及びTtiN-ノカルジア。

【0159】

プロテウス(Proteus)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Pm5、13vir、2/44、4/545、6/1004、13/807、20/826、57、67b、78、107/69、121、9/0、22/608、30/680、PmI、Pm3、Pm4、Pm6、Pm7、Pm9、PmIO、PmI l、Pv2、πl、φm、7/549、9B/2、10A/31、12/55、14、15、16/789、17/971、19A/653、23/532、25/909、26/219、27/953、32A/909、33/971、34/13、65、5006M、7480b、VI、13/3a、Clichy 12、π2600、φχ7、1/1004、5/742、9、12、14、22、24/860、2600/D52、Pm8及び24/2514。

【0160】

プロビデンシア(Providencia)属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:PL25、PL26、PL37、9211/9295、9213/921 Ib、9248、7/R49、7476/322、7478/325、7479、7480、9000/9402及び9213/921 Ia。

【0161】

シュードモナス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:PfI、(syn= Pf-I)、Pf2、Pf3、PP7、PRRl、7s、im-シュードモナス(1)、AI-I、AI-2、B 17、B89、CB3、Col 2、Col 11、Col 18、Col 21、C154、C163、C167、C2121、E79、F8、ga、gb、H22、K1、M4、N2、Nu、PB-I、(syn= PBl)、pfl6、PMN17、PPl、PP8、Psal、PsPl、PsP2、PsP3、PsP4、PsP5、PS3、PS17、PTB80、PX4、PX7、PYOl、PYO2、PYO5、PYO6、PYO9、PYOlO、PYO13、PYO14、PYO16、PYO18、PYO19、PYO20、PYO29、PYO32、PYO33、PYO35、PYO36、PYO37、PYO38、PYO39、PYO41、PYO42、PYO45、PYO47、PYO48、PYO64、PYO69、PYO103、PlK、SLPl、SL2、S2、UNL-I、wy、Yai、Ya4、Yan、φBE、φCTX、φC17、φKZ、(syn= ΦKZ)、φ-LT、Φmu78、φNZ、φPLS-1、φST-1、φW-14、φ-2、1/72、2/79、3、3/DO、4/237、5/406、6C、6/6660、7、7v、7/184、8/280、9/95、10/502、11/DE、12/100、12S、16、21、24、25F、27、31、44、68、71、95、109、188、337、352、1214、HN-シュードモナス(23)、A856、B26、CI-I、CI-2、C5、D、gh-1、Fl 16、HF、H90、K5、K6、Kl 04、K109、K166、K267、N4、N5、O6N-25P、PE69、Pf、PPN25、PPN35、PPN89、PPN91、PP2、PP3、PP4、PP6、PP7、PP8、PP56、PP87、PPl 14、PP206、PP207、PP306、PP651、Psp231a、Pssy401、Pssy9220、psi、PTB2、PTB20、PTB42、PXl、PX3、PXlO、PX12、PX14、PYO70、PYO71、R、SH6、SH133、tf、Ya5、Ya7、φBS、ΦKf77、φ-MC、ΦmnF82、φPLS
27、φPLS743、φS-1、1、2、2、3、4、5、6、7、7、8、9、10、11、12、12B、13、14、15、14、15、16、17、18、19、20、20、21、21、22、23、23、24、25、31、53、73、119x、145、147、170、267、284、308、525、NN-シュードモナス(5)、af、A7、B3、B33、B39、BI-I、C22、D3、D37、D40、D62、D3112、F7、FlO、g、gd、ge、gξ Hwl2、Jb 19、KFl、L°、OXN-32P、O6N-52P、PCH-I、PC13-1、PC35-1、PH2、PH51、PH93、PH132、PMW、PM13、PM57、PM61、PM62、PM63、PM69、PM105、PMl 13、PM681、PM682、PO4、PPl、PP4、PP5、PP64、PP65、PP66、PP71、PP86、PP88、PP92、PP401、PP711、PP891、Pssy41、Pssy42、Pssy403、Pssy404、Pssy420、Pssy923、PS4、PS-IO、Pz、SDl、SLl、SL3、SL5、SM、φC5、φCl l、φCl l-1、φC13、φC15、φMO、φX、φO4、φl l、φ240、2、2F、5、7m、11、13、13/441、14、20、24、40、45、49、61、73、148、160、198、218、222、236、242、246、249、258、269、295、297、309、318、342、350、351、357-1、400-1、HN-シュードモナス(6)、GlOl、M6、M6a、Ll、PB2、Pssyl5、Pssy4210、Pssy4220、PYO12、PYO34、PYO49、PYO50、PYO51、PYO52、PYO53、PYO57、PYO59、PYO200、PX2、PX5、SL4、φO3、φO6及び1214。

【0162】

リケッチア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-Rickettsia。

【0163】

サルモネラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:b、Beccles、CT、d、Dundee、f、FeIs 2、GI、GUI、GVI、GVIII、k、K、i、j、L、01、(syn= 0-1)、(syn= O1)、(syn= O-I)、(syn= 7)、02、03、P3、P9a、PlO、Sab3、Sab5、SanlS、Sanl7、SI、Taunton、ViI、(syn= ViI)、9、imサルモネラ(1)、N-I、N-5、N-IO、N-17、N-22、11、12、16-19、20.2、36、449C/C178、966A/C259、a、B.A.O.R.、e、G4、GUI、L、LP7、M、MG40、N-18、PSA68、P4、P9c、P22、(syn= P22)、(syn= PLT22)、(syn= PLT22)、P22al、P22-4、P22-7、P22-11、SNT-I、SNT-2、SP6、Villi、ViIV、ViV、ViVI、ViVII、Worksop、Sj5、ε34、1,37、1(40)、(syn= φl[40])、1,422、2、2.5、3b、4、5、6,14(18)、8、14(6,7)、10、27、28B、30、31、32、33、34、36、37、39、1412、SNT-3、7-11、40.3、c、C236、C557、C625、C966N、g、GV、G5、Gl 73、h、IRA、Jersey、MB78、P22-1、P22-3、P22-12、Sabl、Sab2、Sab2、Sab4、Sanl、San2、San3、San4、San6、San7、San8、San9、Sanl3、Sanl4、Sanl6、Sanl8、Sanl9、San20、San21、San22、San23、San24、San25、San26、SasLl、SasL2、SasL3、SasL4、SasL5、SlBL、SII、ViII、φl、1、2、3a、3al、1010、Ym-サルモネラ(1)、N-4、SasL6及び27。

【0164】

セラチア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A2P、PS20、SMB3、SMP、SMP5、SM2、V40、V56、ic、ΦCP-3、ΦCP-6、3M、10/la、20A、34CC、34H、38T、345G、345P、501B、SMB2、SMP2、BC、BT、CW2、CW3、CW4、CW5、Lt232、L2232、L34、L.228、SLP、SMPA、V.43、σ、φCWl、ΦCP6-1、ΦCP6-2、ΦCP6-5、3T、5、8、9F、10/1、2OE、32/6、34B、34CT、34P、37、41、56、56D、56P、6OP、61/6、74/6、76/4、101/8900、226、227、228、229F、286、289、290F、512、764a、2847/10、2847/1Oa、L.359及びSMBl。

【0165】

シゲラ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:Fsa、(syn= a)、FSD2d、(syn= D2d)、(syn= W2d)、FSD2E、(syn= W2e)、fv、F6、f7.8、H-Sh、PE5、P90、SfII、Sh、SHm、SHrv、(syn= HIV)、SHvi、(syn= HVI)、SHVvm、(syn= HVIII)、SKγ66、(syn= gamma 66)、(syn= yββ)、(syn= γ66b)、SKm、(syn= SIIIb)5 (syn= UI)、SKw、(syn= Siva)、(syn= IV)、SIC(商標)、(syn= SIVA.)、(syn= IVA)、SKvi、(syn= KVI)、(syn= Svi)、(syn= VI)、SKvm、(syn= Svm)、(syn= VIII)、SKVΠIA、(syn= SvmA)、(syn= VIIIA)、STvi、STK、STx1、STxn、S66、W2、(syn= D2c)、(syn= D20)、φl、φIVb 3-SO-R、8368-SO-R、F7、(syn= FS7)、(syn= K29)、FlO、(syn= FSlO)、(syn= K31)、I1、(syn= alfa)、(syn= FSa)、(syn= Kl 8)、(syn= α)、I2、(syn= a)、(syn= K19)、SG33、(syn= G35)、(syn= SO-35/G)、SG35、(syn= SO-55/G)、SG3201、(syn= SO-3201/G)、SHn、(syn= HII)、SHv、(syn= SHV)、SHx、SHX、SKn、(syn= K2)、(syn= KII)、(syn= Sn)、(syn= SsII)、(syn= II)、SKrv、(syn= Sm)、(syn= SsIV)、(syn= IV)、SK1Va、(syn= Swab)、(syn= SsIVa)、(syn= IVa)、SKV、(syn= K4)、(syn= KV)、(syn= SV)、(syn= SsV)、(syn= V)、SKx、(syn= K9)、(syn= KX)、(syn= SX)、(syn= SsX)、(syn= X)、STV、(syn= T35)、(syn= 35-50-R)、STvm、(syn= T8345)、(syn= 8345-SO-S-R)、W1、(syn= D8)、(syn= FSD8)、W2a、(syn= D2A)、(syn= FS2a)、DD-2、Sf6、FSi、(syn= Fl)、SF6、(syn= F6)、SG42、(syn= SO-42/G)、SG3203、(syn= SO-3203/G)、SKF12、(syn= SsF12)、(syn= F12)、(syn= F12)、STn、(syn= 1881-SO-R)、γ66、(syn= gamma 66a)、(syn= Ssγ66)、φ2、BIl、DDVII、(syn= DD7)、FSD2b、(syn= W2B)、FS2、(syn= F2)、(syn= F2)、FS4、(syn= F4)、(syn= F4)、FS5、(syn= F5)、(syn= F5)、FS9、(syn= F9)、(syn= F9)、FI l、P2-S0-S、SG36、(syn= SO-36/G)、(syn= G36)、SG3204、(syn= SO-3204/G)、SG3244、(syn= SO-3244/G)、SHi、(syn= HI)、SHvπ、(syn= HVII)、SHK、(syn= HIX)、SHx1、SHxπ、(syn= HXn)、SKI、KI、(syn= S1)、(syn= SsI)、SKVII、(syn= KVII)、(syn= Svπ)、(syn= SsVII)、SKIX、(syn= KIX)、(syn= S1x)、(syn= SsIX)、SKXII、(syn= KXII)、(syn= Sxn)、(syn= SsXII)、STi、STffl、STrv、STVi、STvπ、S70、S206、U2-S0-S、3210-SO-S、3859-SO-S、4020-SO-S、φ3、φ5、φ7、φ8、φ9、φlO、φl l、φl3、φl4、φl8、SHm、(syn= Hπi)、SHχi、(syn= HXt)及びSKxI、(syn= KXI)、(syn= Sχi)、(syn= SsXI)、(syn= XI)。

【0166】

スタフィロコッカス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:A、EW、K、Ph5、Ph9、PhIO、Phl3、Pl、P2、P3、P4、P8、P9、PlO、RG、SB-i、(syn= Sb-I)、S3K、Twort、ΦSK311、φ812、06、40、58、119、130、131、200、1623、STCl、(syn= stcl)、STC2、(syn= stc2)、44AHJD、68、ACl、AC2、A6"C"、A9"C"、b581、CA-I、CA-2、CA-3、CA-4、CA-5、DI l、L39x35、L54a、M42、Nl、N2、N3、N4、N5、N7、N8、NlO、Ni l、N12、N13、N14、N16、Ph6、Phl2、Phl4、UC-18、U4、U15、Sl、S2、S3、S4、S5、X2、Z1、φB5-2、φD、ω、11、(syn= φl l)、(syn= P11-M15)、15、28、28A、29、31、31B、37、42D、(syn= P42D)、44A、48、51、52、52A、(syn= P52A)、52B、53、55、69、71、(syn= P71)、71A、72、75、76、77、79、80、80α、82、82A、83 A、84、85、86、88、88A、89、90、92、95、96、102、107、108、111、129-26、130、130A、155、157、157A、165、187、275、275A、275B、356、456、459、471、471A、489、581、676、898、1139、1154A、1259、1314、1380、1405、1563、2148、2638A、2638B、2638C、2731、2792A、2792B、2818、2835、2848A、3619、5841、12100、AC3、A8、AlO、A13、b594n、D、HK2、N9、N15、P52、P87、Sl、S6、Z4、φRE、3A、3B、3C、6、7、16、21、42B、42C、42E、44、47、47A5 47C、51、54、54x1、70、73、75、78、81、82、88、93、94、101、105、110、115、129/16、174、594n、1363/14、2460 and mS-スタフィロコッカス(1)。

【0167】

ストレプトコッカス属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:EJ-I、NN-ストレプトコッカス(Streptococais)(1)、a、Cl、FL0Ths、H39、Cp-I、Cρ-5、Cp-7、Cp-9、Cp-IO、AT298、A5、alO/Jl、alO/J2、alO/J5、alO/J9、A25、BTI l、b6、CAl、c20-l、c20-2、DP-I、Dp-4、DTl、ET42、elO、FA101、FEThs、Fκ、FKKIOI、FKLIO、FKP74、FKH、FLOThs、FyIOl、fl、F10、F20140/76、g、GT-234、HB3、(syn= HB-3)、HB-623、HB-746、M102、O1205、φO1205、PST、PO、Pl、P2、P3、P5、P6、P8、P9、P9、P12、P13、P14、P49、P50、P51、P52、P53、P54、P55、P56、P57、P58、P59、P64、P67、P69、P71、P73、P75、P76、P77、P82、P83、P88、sc、sch、sf、SfIl 1、(syn= SFiI l)、(syn= φSFill)、(syn=ΦSfil l)、(syn= φSfil l)、sfil9、(syn= SFil9)、(syn= φSFil9)、(syn= φSfil9)、Sfi21、(syn= SFi21)、(syn= φSFi21)、(syn= φSfi21)、ST0、STX、st2、ST2、ST4、S3、(syn= φS3)、s265、Φ17、φ42、Φ57、φ80、φ81、φ82、φ83、φ84、φ85、φ86、φ87、φ88、φ89、φ90、φ91、φ92、φ93、φ94、φ95、φ96、φ97、φ98、φ99、φlOO、φlOl、φlO2、φ227、Φ7201、ωl、ω2、ω3、ω4、ω5、ω6、ω8、ωlO、1、6、9、1OF、12/12、14、17SR、19S、24、50/33、50/34、55/14、55/15、70/35、70/36、71/ST15、71/45、71/46、74F、79/37、79/38、80/J4、80/J9、80/ST16、80/15、80/47、80/48、101、103/39、103/40、121/41、121/42、123/43、123/44、124/44
、337/ST17及びmストレプトコッカス(34)。

【0168】

トレポネーマ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:NN-トレポネーマ(1)。

【0169】

ビブリオ属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:CTXΦ、fs、(syn= si)、fs2、Ivpf5、Vfl2、Vf33、VPIΦ、VSK、v6、493、CP-Tl、ET25、kappa、K139、Labol、)XN-69P、OXN-86、O6N-21P、PB-I、P147、rp-1、SE3、VA-I、(syn= VcA-I)、VcA-2、VPl、VP2、VP4、VP7、VP8、VP9、VPlO、VP17、VP18、VP19、X29、(syn= 29 d'Herelle)、t、ΦHAWI-1、ΦHAWI-2、ΦHAWI-3、ΦHAWI-4、ΦHAWI-5、ΦHAWI-6、ΦHAWI-7、XHAWI-8、ΦHAWI-9、ΦHAWI-10、ΦHCl-1、ΦHC1-2、ΦHC1-3、ΦHC1-4、ΦHC2-1、>HC2-2、ΦHC2-3、ΦHC2-4、ΦHC3-1、ΦHC3-2、ΦHC3-3、ΦHD1S-1、ΦHD1S-2、ΦHD2S-1、ΦHD2S-2、ΦHD2S-3、ΦHD2S-4、ΦHD2S-5、ΦHDO-1、ΦHDO-2、ΦHDO-3、ΦHDO-4、ΦHDO-5、ΦHDO-6、ΦKL-33、ΦKL-34、ΦKL-35、ΦKL-36、ΦKWH-2、ΦKWH-3、ΦKWH-4、ΦMARQ-1、ΦMARQ-2、ΦMARQ-3、ΦMOAT-1、ΦO139、ΦPEL1A-1、ΦPEL1A-2、ΦPEL8A-1、ΦPEL8A-2、ΦPEL8A-3、ΦPEL8C-1、ΦPEL8C-2、ΦPEL13A-1、ΦPEL13B-1、ΦPEL13B-2、ΦPEL13B-3、ΦPEL13B-4、ΦPEL13B-5、ΦPEL13B-6、ΦPEL13B-7、ΦPEL13B-8、ΦPEL13B-9、ΦPEL13B-10、φVP143、φVP253、Φ16、φl38、1- II、5、13、14、16、24、32、493、6214、7050、7227、II、(syn= group II)、(syn= φ2)、V、VIII、～m-ビブリオ(13)、KVP20、KVP40、nt-1、O6N-22P、P68、el、e2、e3、e4、e5、FK、G、I、K、nt-6、Nl、N2、N3、N4、N5、O6N-34P、OXN-72P、OXN-85P、OXN-100P、P、Ph-I、PL163/10、Q
、S、T、φ92、1-9、37、51、57、70A-8、72A-4、72A-10、110A-4、333、4996、I (syn= group I)、III (syn= group III)、VI、(syn= A-Saratov)、VII、IX、X、HN-ビブリオ(6)、pAl、7、7-8、70A-2、71A-6、72A-5、72A-8、108A-10、109A-6、109A-8、l lOA-1、110A-5、110A-7、hv-1、OXN-52P、P13、P38、P53、P65、P108、Pill、TPl3 VP3、VP6、VP12、VP13、70A-3、70A-4、70A-10、72A-1、108A-3、109-B1、110A-2、149、(syn= φl49)、IV、(syn= group IV)、NN-ビブリオ(22)、VP5、VPIl、VP15、VP16、αl、α2、α3a、α3b、353B及びHN-ビブリオ(7)。

【0170】

エルシニア属の細菌は、以下のファージによって感染され得る:H、H-I、H-2、H-3、H-4、Lucas 110、Lucas 303、Lucas 404、YerA3、YerA7、YerA20、YerA41、3/M64-76、5/G394-76、6/C753-76、8/C239-76、9/F18167、1701、1710、PST、1/F2852-76、D'Herelle、EV、H、Kotljarova、PTB、R、Y、YerA41、φYerO3-12、3、4/C1324-76、7/F783-76、903、1/M6176及びYer2AT。

【0171】

ある実施形態において、バクテリオファージは、サルモネラウイルスSKML39、シゲラウイルスAG3、ディッケヤウイルスLimestone、ディッケヤウイルスRC2014、エシェリキアウイルスCBA120、エシェリキアウイルスPhaxI、サルモネラウイルス38、サルモネラウイルスDet7、サルモネラウイルスGG32、サルモネラウイルスPM10、サルモネラウイルSFP10、サルモネラウイルスSH19、サルモネラウイルスSJ3、エシェリキアウイルスECML4、サルモネラウイルスMarshall、サルモネラウイルスMaynard、サルモネラウイルスSJ2、サルモネラウイルスSTML131、サルモネラウイルスViI、エルウィニアウイルスEa2809、クレブシエラウイルス0507KN21、セラチアウイルスIME250、セラチアウイルスMAM1、カンピロバクターウイルスCP21、カンピロバクターウイルスCP220、カンピロバクターウイルスCPt10、カンピロバクターウイルスIBB35、カンピロバクターウイルスCP81、カンピロバクターウイルスCP30A、カンピロバクターウイルスCPX、カンピロバクターウイルスNCTC12673、エルウィニアウイルスEa214、エルウィニアウイルスM7、エシェリキアウイルスAYO145A、エシェリキアウイルスEC6、エシェリキアウイルスHY02、エシェリキアウイルスJH2、エシェリキアウイルスTP1、エシェリキアウイルスVpaE1、エシェリキアウイルスwV8、サルモネラウイルスFelixO1、サルモネラウイルスHB2014、サルモネラウイルスMushroom、サルモネラウイルスUAB87、シトロバクターウイルスMoogle、シトロバクターウイルスMordin、エシェリキアウイルスSUSP1、エシェリキアウイルスSUSP2、アエロモナスウイルスphiO18P、ヘモフィルスウイルスHP1、ヘモフィルスウイルスHP2、パスツレラウイルスF108、ビブリオウイルスK139、ビブリオウイルスKappa、バークホルデリアウイルスphi52237、バークホルデリアウイルスphiE122、バークホルデリアウイルスphiE202、エシェリキアウイルス186、エシェリキアウイルスP4、エシェリキアウイルスP2、エシェリキアウイルスWphi、マンヘミアウイルスPHL101、シュードモナスウイルスphiCTX、ラルストニアウイルスRSA1、サルモネラウイルスFels2、サルモネラウイルスPsP3、サルモネラウイルスSopEphi、エルシニアウイルスL413C、スタフィロコッカスウイルスG1、スタフィロコッカスウイルスG15、スタフィロコッカスウイルスJD7、スタフィロコッカスウイルスK、スタフィロコッカスウイルスMCE2014、スタフィロコッカスウイルスP108、スタフィロコッカスウイルスRodi、スタフィロコッカスウイルスS253、スタフィロコッカスウイルスS25-4、スタフィロコッカスウイルスSA12、リステリアウイルスA511、リステリアウイルスP100、スタフィロコッカスウイルスRemus、スタフィロコッカスウイルスSA11、スタフィロコッカスウイルスStau2、バチルスウイルスCamphawk、バチルスウイルスSPO1、バチルスウイルスBCP78、バチルスウイルスTsarBomba、スタフィロコッカスウイルスTwort、エンテロコッカスウイルスphiEC24C、ラクトバチルスウイルスLb338-1、ラクトバチルスウイルスLP65、エンテロバクターウイルスPG7、エシェリキアウイルスCC31、クレブシエラウイルスJD18、クレブシエラウイルスPKO111、エシェリキアウイルスBp7、エシェリキアウイルスIME08、エシェリキアウイルスJS10、エシェリキアウイルスJS98、エシェリキアウイルスQL01、エシェリキアウイルスVR5、エンテロバクターウイルスEap3、クレブシエラウイルスKP15、クレブシエラウイルスKP27、クレブシエラウイルスMatisse、クレブシエラウイルスMiro、シトロバクターウイルスMerlin、シトロバクターウイルスMoon、エシェリキアウイルスJSE、エシェリキアウイルスphi1、エシェリキアウイルスRB49、エシェリキアウイルスHX01、エシェリキアウイルスJS09、エシェリキアウイルスRB69、シゲラウイルスUTAM、サルモネラウイルスS16、サルモネラウイルスSTML198、ビブリオウイルスKVP40、ビブリオウイルスnt1、ビブリオウイルスValKK3、エシェリキアウイルスVR7、エシェリキアウイルスVR20、エシェリキアウイルスVR25、エシェリキアウイルスVR26、シゲラウイルスSP18、エシェリキアウイルスAR1、エシェリキアウイルスC40、エシェリキアウイルスE112、エシェリキアウイルスECML134、エシェリキアウイルスHY01、エシェリキアウイルスIme09、エシェリキアウイルスRB3、エシェリキアウイルスRB14、エシェリキアウイルスT4、シゲラウイルスPss1、シゲラウイルスShfl2、エルシニアウイルスD1、エルシニアウイルスPST、アシネトバクターウイルス133、アエロモナスウイルス65、アエロモナスウイルスAeh1、エシェリキアウイルスRB16、エシェリキアウイルスRB32、エシェリキアウイルスRB43、シュードモナスウイルス42、クロノバクターウイルスCR3、クロノバクターウイルスCR8、クロノバクターウイルスCR9、クロノバクターウイルスPBES02、ペクトバクテリウムウイルスphiTE、クロノバクターウイルスGAP31、エシェリキアウイルス4MG、サルモネラウイルスSE1、サルモネラウイルスSSE121、エシェリキアウイルスFFH2、エシェリキアウイルスFV3、エシェリキアウイルスJES2013、エシェリキアウイルスV5、ブレビバチルスウイルスAbouo、ブレビバチルスウイルスDavies、バチルスウイルスAgate、バチルスウイルスBobb、バチルスウイルスBp8pC、エルウィニアウイルスDeimos、エルウィニアウイルスEa35-70、エルウィニアウイルスRAY、エルウィニアウイルスSimmy50、エルウィニアウイルスSpecialG、アシネトバクターウイルスAB1、アシネトバクターウイルスAB2、アシネトバクターウイルスAbC62、アシネトバクターウイルスAP22、アルスロバクターウイルスArV1、アルスロバクターウイルスTrina、バチルスウイルスAvesoBmore、バチルスウイルスB4、バチルスウイルスBigbertha、バチルスウイルスRiley、バチルスウイルスSpock、バチルスウイルスTroll、バチルスウイルスBastille、バチルスウイルスCAM003、バチルスウイルスBc431、バチルスウイルスBcp1、バチルスウイルスBCP82、バチルスウイルスBM15、バチルスウイルスDeepblue、バチルスウイルスJBP901、バークホルデリアウイルスBcep1、バークホルデリアウイルスBcep43、バークホルデリアウイルスBcep781、バークホルデリアウイルスBcepNY3、キサントモナスウイルスOP2、バークホルデリアウイルスBcepMu、バークホルデリアウイルスphiE255、アエロモナスウイルス44RR2、マイコバクテリウムウイルスAlice、マイコバクテリウムウイルスBxz1、マイコバクテリウムウイルスDandelion、マイコバクテリウムウイルスHyRo、マイコバクテリウムウイルスI3、マイコバクテリウムウイルスNappy、マイコバクテリウムウイルスSebata、クロストリジウムウイルスphiC2、クロストリジウムウイルスphiCD27、クロストリジウムウイルスphiCD119、バチルスウイルスCP51、バチルスウイルスJL、バチルスウイルスShanette、エシェリキアウイルスCVM10、エシェリキアウイルスep3、エルウィニアウイルスAsesino、エルウィニアウイルスEaH2、シュードモナスウイルスEL、ハロモナスウイルスHAP1、ビブリオウイルスVP882、ブレビバチルスウイルスJimmer、ブレビバチルスウイルスOsiris、シュードモナスウイルスAb03、シュードモナスウイルスKPP10、シュードモナスウイルスPAKP3、シノリゾビウムウイルスM7、シノリゾビウムウイルスM12、シノリゾビウムウイルスN3、エルウィニアウイルスMachina、アルスロバクターウイルスBrent、アルスロバクターウイルスJawnski、アルスロバクターウイルスMartha、アルスロバクターウイルスSonny、エドワージエラウイルスMSW3、エドワージエラウイルスPEi21、エシェリキアウイルスMu、シゲラウイルスSfMu、ハロバクテリウムウイルスphiH、バチルスウイルスGrass、バチルスウイルスNIT1、バチルスウイルスSPG24、アエロモナスウイルス43、エシェリキアウイルスP1、シュードモナスウイルスCAb1、シュードモナスウイルスCAb02、シュードモナスウイルスJG004、シュードモナスウイルスPAKP1、シュードモナスウイルスPAKP4、シュードモナスウイルスPaP1、バークホルデリアウイルスBcepF1、シュードモナスウイルス141、シュードモナスウイルスAb28、シュードモナスウイルスDL60、シュードモナスウイルスDL68、シュードモナスウイルスF8、シュードモナスウイルスJG024、シュードモナスウイルスKPP12、シュードモナスウイルスLBL3、シュードモナスウイルスLMA2、シュードモナスウイルスPB1、シュードモナスウイルスSN、シュードモナスウイルスPA7、シュードモナスウイルスphiKZ、リゾビウムウイルスRHEph4、ラルストニアウイルスRSF1、ラルストニアウイルスRSL2、ラルストニアウイルスRSL1、アエロモナスウイルス25、アエロモナスウイルス31、アエロモナスウイルスAes12、アエロモナスウイルスAes508、アエロモナスウイルスAS4、ステノトロホモナスウイルスIME13、スタフィロコッカスウイルスIPLAC1C、スタフィロコッカスウイルスSEP1、サルモネラウイルスSPN3US、バチルスウイルス1、ゲオバチルスウイルスGBSV1、エルシニアウイルスR1RT、エルシニアウイルスTG1、バチルスウイルスG、バチルスウイルスPBS1、ミクロシスティスウイルスMa-LMM01、ビブリオウイルスMAR、ビブリオウイルスVHML、ビブリオウイルスVP585、バチルスウイルスBPS13、バチルスウイルスHakuna、バチルスウイルスMegatron、バチルスウイルスWPh、アシネトバクターウイルスAB3、アシネトバクターウイルスAbp1、アシネトバクターウイルスFri1、アシネトバクターウイルスIME200、アシネトバクターウイルスPD6A3、アシネトバクターウイルスPDAB9、アシネトバクターウイルスphiAB1、エシェリキアウイルスK30、クレブシエラウイルスK5、クレブシエラウイルスK11、クレブシエラウイルスKp1、クレブシエラウイルスKP32、クレブシエラウイルスKpV289、クレブシエラウイルスF19、クレブシエラウイルスK244、クレブシエラウイルスKp2、クレブシエラウイルスKP34、クレブシエラウイルスKpV41、クレブシエラウイルスKpV71、クレブシエラウイルスKpV475、クレブシエラウイルスSU503、クレブシエラウイルスSU552A、パンテアウイルスLimelight、パンテアウイルスLimezero、シュードモナスウイルスLKA1、シュードモナスウイルスphiKMV、キサントモナスウイルスf20、キサントモナスウイルスf30、キシレラウイルスPrado、エルウィニアウイルスEra103、エシェリキアウイルスK5、エシェリキアウイルスK1-5、エシェリキアウイルスK1E、サルモネラウイルスSP6、エシェリキアウイルスT7、クライベラウイルスKvp1、シュードモナスウイルスgh1、プロクロロコッカスウイルスPSSP7、シネココッカスウイルスP60、シネココッカスウイルスSyn5、ストレプトコッカスウイルスCp1、ストレプトコッカスウイルスCp7、スタフィロコッカスウイルス44AHJD、ストレプトコッカスウイルスC1、バチルスウイルスB103、バチルスウイルスGA1、バチルスウイルスphi29、クルチアウイルス6、アクチノミセスウイルスAv1、マイコプラズマウイルスP1、エシェリキアウイルス24B、エシェリキアウイルス933W、エシェリキアウイルスMin27、エシェリキアウイルスPA28、エシェリキアウイルスStx2 II、シゲラウイルス7502Stx、シゲラウイルスPOCJ13、エシェリキアウイルス191、エシェリキアウイルスPA2、エシェリキアウイルスTL2011、シゲラウイルスVASD、バークホルデリアウイルスBcep22、バークホルデリアウイルスBcepil02、バークホルデリアウイルスBcepmigl、バークホルデリアウイルスDC1、ボルデテラウイルスBPP1、バークホルデリアウイルスBcepC6B、セルノファーガウイルスCba41、セルノファーガウイルスCba172、ディノロセオバクターウイルスDFL12、エルウィニアウイルスEa9-2、エルウィニアウイルスFrozen、エシェリキアウイルスphiV10、サルモネラウイルスEpsilon15、サルモネラウイルスSPN1S、シュードモナスウイルスF116、シュードモナスウイルスH66、エシェリキアウイルスAPEC5、エシェリキアウイルスAPEC7、エシェリキアウイルスBp4、エシェリキアウイルスEC1UPM、エシェリキアウイルスECBP1、エシェリキアウイルスG7C、エシェリキアウイルスIME11、シゲラウイルスSb1、アクロモバクターウイルスAxp3、アクロモバクターウイルスJWAlpha、エドワージエラウイルスKF1、シュードモナスウイルスKPP25、シュードモナスウイルスR18、シュードモナスウイルスAb09、シュードモナ



スウイルスLIT1、シュードモナスウイルスPA26、シュードモナスウイルスAb22、シュードモナスウイルスCHU、シュードモナスウイルスLUZ24、シュードモナスウイルスPAA2、シュードモナスウイルスPaP3、シュードモナスウイルスPaP4、シュードモナスウイルスTL、シュードモナスウイルスKPP21、シュードモナスウイルスLUZ7、エシェリキアウイルスN4、サルモネラウイルス9NA、サルモネラウイルスSP069、サルモネラウイルスBTP1、サルモネラウイルスHK620、サルモネラウイルスP22、サルモネラウイルスST64T、シゲラウイルスSf6、バチルスウイルスPage、バチルスウイルスPalmer、バチルスウイルスPascal、バチルスウイルスPony、バチルスウイルスPookie、エシェリキアウイルス172-1、エシェリキアウイルスECB2、エシェリキアウイルスNJ01、エシェリキアウイルスphiEco32、エシェリキアウイルスSeptima11、エシェリキアウイルスSU10、ブルセラウイルスPr、ブルセラウイルスTb、エシェリキアウイルスPollock、サルモネラウイルスFSL SP-058、サルモネラウイルスFSL SP-076、ヘリコバクターウイルス1961P、ヘリコバクターウイルスKHP30、ヘリコバクターウイルスKHP40、ハミルトネラウイルスAPSE1、ラクトコッカスウイルスKSY1、フォルミディウムウイルスWMP3、フォルミディウムウイルスWMP4、シュードモナスウイルス119X、ロゼオバクターウイルスSIO1、ビブリオウイルスVpV262、ビブリオウイルスVC8、ビブリオウイルスVP2、ビブリオウイルスVP5、ストレプトマイセスウイルスAmela、ストレプトマイセスウイルスphiCAM、ストレプトマイセスウイルスAaronocolus、ストレプトマイセスウイルスCaliburn、ストレプトマイセスウイルスDanzina、ストレプトマイセスウイルスHydra、ストレプトマイセスウイルスIzzy、ストレプトマイセスウイルスLannister、ストレプトマイセスウイルスLika、ストレプトマイセスウイルスSujidade、ストレプトマイセスウイルスZemlya、ストレプトマイセスウイルスELB20、ストレプトマイセスウイルスR4、ストレプトマイセスウイルスphiHau3、マイコバクテリウムウイルスAcadian、マイコバクテリウムウイルスBaee、マイコバクテリウムウイルスReprobate、マイコバクテリウムウイルスAdawi、マイコバクテリウムウイルスBane1、マイコバクテリウムウイルスBrownCNA、マイコバクテリウムウイルスChrisnmich、マイコバクテリウムウイルスCooper、マイコバクテリウムウイルスJAMaL、マイコバクテリウムウイルスNigel、マイコバクテリウムウイルスStinger、マイコバクテリウムウイルスVincenzo、マイコバクテリウムウイルスZemanar、マイコバクテリウムウイルスApizium、マイコバクテリウムウイルスManad、マイコバクテリウムウイルスOline、マイコバクテリウムウイルスOsmaximus、マイコバクテリウムウイルスPg1、マイコバクテリウムウイルスSoto、マイコバクテリウムウイルスSuffolk、マイコバクテリウムウイルスAthena、マイコバクテリウムウイルスBernardo、マイコバクテリウムウイルスGadjet、マイコバクテリウムウイルスPipefish、マイコバクテリウムウイルスGodines、マイコバクテリウムウイルスRosebush、マイコバクテリウムウイルスBabsiella、マイコバクテリウムウイルスBrujita、マイコバクテリウムウイルスChe9c、マイコバクテリウムウイルスSbash、マイコバクテリウムウイルスHawkeye、マイコバクテリウムウイルスPlot、サルモネラウイルスAG11、サルモネラウイルスEnt1、サルモネラウイルスf18SE、サルモネラウイルスJersey、サルモネラウイルスL13、サルモネラウイルスLSPA1、サルモネラウイルスSE2、サルモネラウイルスSETP3、サルモネラウイルスSETP7、サルモネラウイルスSETP13、サルモネラウイルスSP101、サルモネラウイルスSS3e、サルモネラウイルスwksl3、エシェリキアウイルスK1G、エシェリキアウイルスK1H、エシェリキアウイルスK1ind1、エシェリキアウイルスK1ind2、サルモネラウイルスSP31、リューコノストックウイルスLmd1、リューコノストックウイルスLN03、リューコノストックウイルスLN04、リューコノストックウイルスLN12、リューコノストックウイルスLN6B、リューコノストックウイルスP793、リューコノストックウイルス1A4、リューコノストックウイルスLn8、リューコノストックウイルスLn9、リューコノストックウイルスLN25、リューコノストックウイルスLN34、リューコノストックウイルスLNTR3、マイコバクテリウムウイルスBongo、マイコバクテリウムウイルスRey、マイコバクテリウムウイルスButters、マイコバクテリウムウイルスMichelle、マイコバクテリウムウイルスCharlie、マイコバクテリウムウイルスPipsqueaks、マイコバクテリウムウイルスXeno、マイコバクテリウムウイルスPanchino、マイコバクテリウムウイルスPhrann、マイコバクテリウムウイルスRedi、マイコバクテリウムウイルスSkinnyp、ゴードニアウイルスBaxterFox、ゴードニアウイルスYeezy、ゴードニアウイルスKita、ゴードニアウイルスZirinka、ゴードニア(Gorrdonia)ウイルスNymphadora、マイコバクテリウムウイルスBignuz、マイコバクテリウムウイルスBrusacoram、マイコバクテリウムウイルスDonovan、マイコバクテリウムウイルスFishburne、マイコバクテリウムウイルスJebeks、マイコバクテリウムウイルスMalithi、マイコバクテリウムウイルスPhayonce、エンテロバクターウイルスF20、クレブシエラウイルス1513、クレブシエラウイルスKLPN1、クレブシエラウイルスKP36、クレブシエラウイルスPKP126、クレブシエラウイルスSushi、エシェリキアウイルスAHP42、エシェリキアウイルスAHS24、エシェリキアウイルスAKS96、エシェリキアウイルスC119、エシェリキアウイルスE41c、エシェリキアウイルスEb49、エシェリキアウイルスJk06、エシェリキアウイルスKP26、エシェリキアウイルスRogue1、エシェリキアウイルスACGM12、エシェリキアウイルスRtp、エシェリキアウイルスADB2、エシェリキアウイルスJMPW1、エシェリキアウイルスJMPW2、エシェリキアウイルスT1、シゲラウイルスPSf2、シゲラウイルスShfl1、シトロバクターウイルスStevie、エシェリキアウイルスTLS、サルモネラウイルスSP126、クロノバクターウイルスEsp2949-1、シュードモナスウイルスAb18、シュードモナスウイルスAb19、シュードモナスウイルスPaMx11、アルスロバクターウイルスAmigo、プロピオニバクテリウムウイルスAnatole、プロピオニバクテリウムウイルスB3、バチルスウイルスAndromeda、バチルスウイルスBlastoid、バチルスウイルスCurly、バチルスウイルスEoghan、バチルスウイルスFinn、バチルスウイルスGlittering、バチルスウイルスRiggi、バチルスウイルスTaylor、ゴードニアウイルスAttis、マイコバクテリウムウイルスBarnyard、マイコバクテリウムウイルスKonstantine、マイコバクテリウムウイルスPredator、マイコバクテリウムウイルスBernal13、スタフィロコッカスウイルス13、スタフィロコッカスウイルス77、スタフィロコッカスウイルス108PVL、マイコバクテリウムウイルスBron、マイコバクテリウムウイルスFaith1、マイコバクテリウムウイルスJoedirt、マイコバクテリウムウイルスRumpelstiltskin、ラクトコッカスウイルスbIL67、ラクトコッカスウイルスc2、ラクトバチルスウイルスc5、ラクトバチルスウイルスLd3、ラクトバチルスウイルスLd17、ラクトバチルスウイルスLd25A、ラクトバチルスウイルスLLKu、ラクトバチルスウイルスphiLdb、セルロファーガウイルスCba121、セルロファーガウイルスCba171、セルロファーガウイルスCba181、セルロファーガウイルスST、バチルスウイルス250、バチルスウイルスIEBH、マイコバクテリウムウイルスArdmore、マイコバクテリウムウイルスAvani、マイコバクテリウムウイルスBoomer、マイコバクテリウムウイルスChe8、マイコバクテリウムウイルスChe9d、マイコバクテリウムウイルスDeadp、マイコバクテリウムウイルスDlane、マイコバクテリウムウイルスDorothy、マイコバクテリウムウイルスDotproduct、マイコバクテリウムウイルスDrago、マイコバクテリウムウイルスFruitloop、マイコバクテリウムウイルスGumbie、マイコバクテリウムウイルスIbhubesi、マイコバクテリウムウイルスLlij、マイコバクテリウムウイルスMozy、マイコバクテリウムウイルスMutaforma13、マイコバクテリウムウイルスPacc40、マイコバクテリウムウイルスPMC、マイコバクテリウムウイルスRamsey、マイコバクテリウムウイルスRockyhorror、マイコバクテリウムウイルスSG4、マイコバクテリウムウイルスShauna1、マイコバクテリウムウイルスShilan、マイコバクテリウムウイルスSpartacus、マイコバクテリウムウイルスTaj、マイコバクテリウムウイルスTweety、マイコバクテリウムウイルスWee、マイコバクテリウムウイルスYoshi、サルモネラウイルスChi、サルモネラウイルスFSLSP030、サルモネラウイルスFSLSP088、サルモネラウイルスiEPS5、サルモネラウイルスSPN19、マイコバクテリウムウイルス244、マイコバクテリウムウイルスBask21、マイコバクテリウムウイルスCJW1、マイコバクテリウムウイルスEureka、マイコバクテリウムウイルスKostya、マイコバクテリウムウイルスPorky、マイコバクテリウムウイルスPumpkin、マイコバクテリウムウイルスSirduracell、マイコバクテリウムウイルスToto、マイコバクテリウムウイルスCorndog、マイコバクテリウムウイルスFirecracker、ロドバクターウイルスRcCronus、シュードモナスウイルスD3112、シュードモナスウイルスDMS3、シュードモナスウイルスFHA0480、シュードモナスウイルスLPB1、シュードモナスウイルスMP22、シュードモナスウイルスMP29、シュードモナスウイルスMP38、シュードモナスウイルスPA1KOR、シュードモナスウイルスD3、シュードモナスウイルスPMG1、アルスロバクターウイルスDecurro、ゴードニアウイルスDemosthenes、ゴードニアウイルスKatyusha、ゴードニアウイルスKvothe、プロピオニバクテリウムウイルスB22、プロピオニバクテリウムウイルスDoucette、プロピオニバクテリウムウイルスE6、プロピオニバクテリウムウイルスG4、バークホルデリアウイルスphi6442、バークホルデリアウイルスphi1026b、バークホルデリアウイルスphiE125、エドワージエラウイルスeiAU、マイコバクテリウムウイルスFf47、マイコバクテリウムウイルスMuddy、マイコバクテリウムウイルスGaia、マイコバクテリウムウイルスGiles、アルスロバクターウイルスCaptnmurica、アルスロバクターウイルスGordon、ゴードニアウイルスGordTnk2、パエニバチルスウイルスHarrison、エシェリキアウイルスEK99P1、エシェリキアウイルスHK578、エシェリキアウイルスJL1、エシェリキアウイルスSSL2009a、エシェリキアウイルスYD2008s、シゲラウイルスEP23、Sodalis 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スMP1412、シュードモナスウイルスPAE1、シュードモナスウイルスYua、シュードアルテロモナスウイルスPM2、シュードモナスウイルスphi6、シュードモナスウイルスphi8、シュードモナスウイルスphi12、シュードモナスウイルスphi13、シュードモナスウイルスphi2954、シュードモナスウイルスphiNN、シュードモナスウイルスphiYY、ビブリオウイルスfs1、ビブリオウイルスVGJ、ラルストニアウイルスRS603、ラルストニアウイルスRSM1、ラルストニアウイルスRSM3、エシェリキアウイルスM13、エシェリキアウイルスI22、サルモネラウイルスIKe、アコレプラズマウイルスL51、ビブリオウイルスfs2、ビブリオウイルスVFJ、エシェリキアウイルスIf1、プロピオニバクテリウムウイルスB5、シュードモナスウイルスPf1、シュードモナスウイルスPf3、ラルストニアウイルスPE226、ラルストニアウイルスRSS1、スピロプラズマウイルスSVTS2、ステノトロホモナスウイルスPSH1、ステノトロホモナスウイルスSMA6、ステノトロホモナスウイルスSMA7、ステノトロホモナスウイルスSMA9、ビブリオウイルスCTXphi、ビブリオウイルスKSF1、ビブリオウイルスVCY、ビブリオウイルスVf33、ビブリオウイルスVfO3K6、キサントモナスウイルスCf1c、スピロプラズマウイルスC74、スピロプラズマウイルスR8A2B、スピロプラズマウイルスSkV1CR23x、エシェリキアウイルスFI、エシェリキアウイルスQbeta、エシェリキアウイルスBZ13、エシェリキアウイルスMS2、エシェリキアウイルスalpha3、エシェリキアウイルスID21、エシェリキアウイルスID32、エシェリキアウイルスID62、エシェリキアウイルスNC28、エシェリキアウイルスNC29、エシェリキアウイルスNC35、エシェリキアウイルスphiK、エシェリキアウイルスSt1、エシェリキアウイルスWA45、エシェリキアウイルスG4、エシェリキアウイルスID52、エシェリキアウイルスTalmos、エシェリキアウイルスphiX174、ブデロビブリオウイルスMAC1、ブデロビブリオウイルスMH2K、クラミジアウイルスChp1、クラミジアウイルスChp2、クラミジアウイルスCPAR39、クラミジアウイルスCPG1、スピロプラズマウイルスSpV4、アコレプラズマウイルスL2、シュードモナスウイルスPR4、シュードモナスウイルスPRD1、バチルスウイルスAP50、バチルスウイルスBam35、バチルスウイルスGIL16、バチルスウイルスWip1、エシェリキアウイルスphi80、エシェリキアウイルスRB42、エシェリキアウイルスT2、エシェリキアウイルスT3、エシェリキアウイルスT6、エシェリキアウイルスVT2-Sa、エシェリキアウイルスVT1-Sakai、エシェリキアウイルスVT2-Sakai、エシェリキアウイルスCP-933V、エシェリキアウイルスP27、エシェリキアウイルスStx2phi-I、エシェリキアウイルスStx1phi、エシェリキアウイルスStx2phi-II、エシェリキアウイルスCP-1639からなる群において選択され、エシェリキアウイルスBP-4795、エシェリキアウイルス86、エシェリキアウイルスMin27、エシェリキアウイルス2851、エシェリキアウイルス1717、エシェリキアウイルスYYZ-2008、エシェリキアウイルスEC026_P06、エシェリキアウイルスECO103_P15、エシェリキアウイルスECO103_P12、エシェリキアウイルスECO111_P16、エシェリキアウイルスECO111_P11、エシェリキアウイルスVT2phi_272、エシェリキアウイルスTL-2011c、エシェリキアウイルスP13374、エシェリキアウイルスSp5に基づく。

【0172】

一実施形態では、細菌ウイルス粒子は、典型的には、大腸菌を標的化し、BW73、B278、D6、D108、E、El、E24、E41、FI-2、FI-4、FI-5、HI8A、Ffl8B、i、MM、Mu、025、PhI-5、Pk、PSP3、Pl、PlD、P2、P4、Sl、Wφ、φK13、φl、φ2、φ7、φ92、7 A、8φ、9φ、18、28-1、186、299、HH-エシェリキア(2)、AB48、CM、C4、C16、DD-VI、E4、E7、E28、FIl、FI3、H、Hl、H3、H8、K3、M、N、ND-2、ND-3、ND4、ND-5、ND6、ND-7、Ox-I、Ox-2、Ox-3、Ox-4、Ox-5、Ox-6、PhI-I、RB42、RB43、RB49、RB69、S、SaI-I、Sal-2、Sal-3、Sal-4、Sal-5、Sal-6、TC23、TC45、TuII^*-6、TuIP-24、TuII*46、TuIP-60、T2、T4、T6、T35、αl、1、IA、3、3A、3T+、5φ、9266Q、CFO103、HK620、J、K、KlF、m59、no. A、no. E、no. 3、no. 9、N4、sd、T3、T7、WPK、W31、ΔH、φC3888、φK3、φK7、φK12、φV-1、Φ04-CF、Φ05、Φ06、Φ07、φl、φl.2、φ20、φ95、φ263、φlO92、φl、φll、Ω8、1、3、7、8、26、27、28-2、29、30、31、32、38、39、42、933W、NN-エシェリキア(1)、Esc-7-11、AC30、CVX-5、Cl、DDUP、ECl、EC2、E21、E29、Fl、F26S、F27S、Hi、HK022、HK97、HK139、HK253、HK256、K7、ND-I、PA-2、q、S2、Tl、)、T3C、T5、UC-I、w、β4、γ2、λ、ΦD326、φγ、Φ06、Φ7、Φ10、φ80、χ、2、4、4A、6、8A、102、150、168、174、3000、AC6、AC7、AC28、AC43、AC50、AC57、AC81、AC95、HK243、KlO、ZG/3A、5、5A、21EL、H19-J及び933Hからなる群において選択されるバクテリオファージのキャプシドを含む。

【0173】

本開示は、本明細書において開示される細菌送達ビヒクルの1つ又は複数と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は獣医学用組成物を提供する。概して、医薬用途の場合、細菌送達ビヒクルは、少なくとも1つの細菌送達ビヒクルと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、場合により、1つ又は複数の更なる薬学的に有効な化合物とを含む医薬調製物又は組成物として製剤化され得る。そのような製剤は、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下注射、又は静脈内注入による)、局所投与、吸入、皮膚パッチ、移植、坐薬等による投与、とって好適な形態であり得る。そのような投与形態は、投与の方式及び経路に応じて、固体、半固体又は液体であり得る。例えば、経口投与のための製剤は、製剤中の合成細菌送達ビヒクルが胃環境に耐えて腸へと通過することを可能にするであろう腸溶コーティングを伴って提供され得る。より一般的には、経口投与のための合成細菌送達ビヒクル製剤は、胃腸管の任意の所望の部分への送達のために好適に製剤化され得る。加えて、胃腸管への送達のために、好適な坐薬が使用され得る。細菌送達ビヒクル組成物に有用な様々な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に既知である。

【0174】

本明細書において開示する合成細菌送達ビヒクル又は組成物を使用して、細菌によって引き起こされる疾患又は障害、例えば、細菌感染症等、を治療するための方法も提供される。方法は、治療を必要とする細菌感染症を有する対象に本明細書において開示される細菌送達ビヒクル又は組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

【0175】

本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物は、更に、薬学的に許容されるビヒクルを含み得る。固体の薬学的に許容されるビヒクルは、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤染料、充填剤、滑沢剤、圧縮補助剤(compression aid)、不活性結合剤、甘味料、防腐剤、染料、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る1つ又は複数の物質を含み得る。好適な固体ビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム;タルク糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。

【0176】

医薬組成物又は獣医学用組成物は、滅菌水、生理食塩水、又は他の適切な滅菌注射可能培地を使用して、投与時に懸濁し得る滅菌固体組成物として調製され得る。本開示の医薬組成物又は獣医学用組成物は、他の溶質又は懸濁剤(例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又はグルコース)、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monoleate)、ポリソルベート80(ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドで共重合されたその無水物)等を含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与され得る。本開示による粒子はまた、液体又は固体組成物の形態のいずれかで経口投与され得る。経口投与に好適な組成物は、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び粉末剤等の固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁液剤等の液体形態を含む。経腸投与に有用な形態は、滅菌溶剤、乳剤、及び懸濁液剤を含む。

【0177】

本開示による細菌送達ビヒクルは、薬学的に許容される液体ビヒクル、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、又は薬学的に許容される油若しくは脂質に溶解又は懸濁され得る。液体ビヒクルは、他の好適な薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤を含有し得る。経口及び経腸投与のための液体ビヒクルの好適な例は、水(部分的に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む)及びこれらの誘導体、並びに油(例えば、ヤシ油及び落花生油)を含む。非経口投与の場合、ビヒクルは、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。滅菌液体ビヒクルは、経腸投与のための滅菌液体形態組成物に有用である。圧縮組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。

【0178】

経皮投与の場合、医薬組成物又は獣医学用組成物は、軟膏、クリーム又はゲルの形態に製剤化することができ、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミド等の適切な浸透剤又は界面活性剤を使用して浸透を促進させることができる。

【0179】

経粘膜投与の場合、鼻腔用スプレー、直腸又は膣坐薬が使用され得る。活性化合物は、当技術分野で公知の方法によって、公知の坐薬基剤のいずれかに組み込まれ得る。このような基剤の例としては、カカオバター、ポリエチレングリコール(カーボワックス)、ポリエチレンモノステアリン酸ソルビタン、及びこれらの融点又は溶解速度を改変する他の適合性材料との混合物が挙げられる。

【0180】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、腹部痙攣、尋常性座蒼、急性喉頭蓋炎、関節炎、菌血症、血性下痢、ボツリヌス症、ブルセラ病、脳膿瘍、軟性下疳性病、クラミジア感染症、クローン病、結膜炎、胆嚢炎、結直腸癌、ポリープ症、腸内毒素症、ライム病、下痢、ジフテリア、十二指腸潰瘍、心内膜炎、エリジペロスリックス症(erysipelothricosis)、腸チフス、発熱、糸球体腎炎、胃腸炎、胃潰瘍、ギランバレー症候群、破傷風、淋病、歯肉炎、炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、レプトスピラ症、ハンセン病、リステリア症、結核、ウィンダミア卿夫人症候群(Lady Windermere syndrome)、レジオネラ症(Legionaire's disease)、髄膜炎、粘液膿性結膜炎、多重薬物耐性細菌感染症、多重薬物耐性細菌保菌者、筋壊死性ガス壊疽(myonecrosis-gas gangrene)、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、新生児壊死性全腸炎、ノカルジア症、院内感染、耳炎、歯周病、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、紫斑熱、ロッキーマウンテン紅斑熱、赤痢、梅毒、副鼻腔炎、S状結腸炎、敗血症、皮下膿瘍、野兎病、気管気管支炎、扁桃炎、腸チフス、潰瘍性大腸炎、尿感染症、百日咳からなる群から選択され得る。

【0181】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、アクネのような皮膚感染症、腸管感染症、例えば、食道炎、胃炎、腸炎、大腸炎、S状結腸炎、直腸炎、及び腹膜炎、尿路感染、腟感染症、女性の上部生殖器感染症、例えば、卵管炎、子宮内膜炎、卵巣炎、子宮実質炎、子宮傍結合織炎、及び骨盤腹膜の感染症、気道感染症、例えば、肺炎等、羊水内感染症、歯性感染症、歯内感染症、線維症、髄膜炎、血流感染、院内感染、例えば、カテーテル関連感染、院内肺炎、分娩後感染症、院内胃腸炎、院内尿路感染、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、細菌感染症であり得る。ある実施形態において、本開示による感染症は、抗生物質耐性を示す細菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、標的化される細菌における上記に一覧される細菌によって引き起こされる。別の実施形態において、本開示による感染症は、赤痢毒素等の毒素を発現する細菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、志賀毒素産生大腸菌(STEC)によって引き起こされる。

【0182】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、代謝障害、例えば、肥満及び/又は糖尿病でもあり得る。したがって、本開示は、例えば、肥満及び/又は糖尿病等の代謝障害の治療における使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物にも関する。それは、更に、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の治療有効量を投与する工程を含む、代謝障害を治療する方法、並びに代謝障害を治療するための医薬品の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の使用に関する。

【0183】

細菌によって引き起こされる疾患又は障害は、ヒトマイクロバイオームの細菌に関する病理でもあり得る。したがって、特定の実施形態において、本開示は、ヒトマイクロバイオームの細菌に関わる病理、例えば、炎症性疾患及び自己免疫疾患、がん、感染症、又は脳障害等、の治療における使用のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物に関する。それは、更に、ヒトマイクロバイオームの細菌に関する病理を治療するための方法であって、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法、並びにヒトマイクロバイオームの細菌に関する病理の治療のための医薬品の製造のための、本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の使用に関する。実際に、マイクロバイオームのいくつかの細菌は、任意の感染をトリガーすることなく、炎症性疾患又は自己免疫疾患又は癌発生を誘導及び/又は増強するであろう分子を分泌し得る。より詳細には、本開示は、例えば、CAR-T(キメラ抗原受容体T)細胞、TIL(腫瘍浸潤リンパ球)、及びサプレッサーT細胞としても知られているTreg(調節性T細胞)に基づく免疫療法の有効性を改善するためにマイクロバイオームの組成を調節することにも関する。免疫療法の有効性を改善するためのマイクロバイオームの組成の調節は、当技術分野において周知の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、限定はされないが、PD-1(プログラム細胞死タンパク質1)阻害剤、PD-L1(プログラム死リガンド1)阻害剤、及びCTLA-4(細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4)の使用も含み得る。

【0184】

マイクロバイオームのいくつかの細菌は、うつ病、認知症、又は睡眠障害の治療における使用のための、脳に影響を及ぼすであろう分子、例えば、セロトニン及びメラトニン等、も分泌することができる。

【0185】

したがって、本開示の更なる目的は、対象のマイクロバイオームを制御する方法であって、前記対象に本明細書において開示される医薬組成物又は獣医学用組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法である。

【0186】

特定の実施形態において、本開示は、細菌感染症等の疾患又は障害に対する治療を必要とする個人のための個人化された治療の方法であって、i)個人から生体試料を得て、試料から細菌DNA配列の群を特定する工程と; ii)配列の特定に基づいて、試料中の1つ又は複数の病原性細菌株又は種を識別する工程と; iii)試料において識別された各病原性細菌株又は種を認識することができ、パッケージされたプラスミドを送達することができる本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物を個人に投与する工程と、を含む方法にも関する。本開示は、細菌感染症等の疾患又は障害の治療における使用のための、本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物にも関し、この場合:医薬組成物又は獣医学用組成物は、下記: i)治療される個人から生体試料を得て、試料から細菌DNA配列の群を特定する工程と; ii)配列の特定に基づいて、試料中の1つ又は複数の病原性細菌株又は種を識別する工程と; iii)試料において識別された各病原性細菌株又は種を認識することができ、パッケージされたプラスミドを送達することができる医薬組成物又は獣医学用組成物を調製する工程と、を含む方法によって得られる。

【0187】

ある実施形態において、生物学的試料は、病原菌及び非病原菌種を含み、個体に本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物を投与した後、個体上又は個体内の病原菌の量が減少するが、非病原菌の量は減少しない。

【0188】

別の特定の実施形態では、本開示は、薬物の有効性を改善するために使用するための、本開示による医薬組成物又は獣医学用組成物に関する。確かに、マイクロバイオームのいくつかの細菌は、それ自体では病原性ではなく、薬物を代謝し、それらを無効又は有害な分子に改変することができることが公知である。

【0189】

別の特定の実施形態において、本開示は、少なくとも1つの追加の有効成分、例えば、プレバイオティクス及び/又はプロバイオティクス及び/又は抗生物質及び/又は別の抗菌剤若しくは抗バイオフィルム剤並びに/或いは細菌に対する細菌送達ビヒクルの標的化及び/又は細菌へのペイロードの送達を増強する任意の薬剤、を更に含み得る組成物に関する。

【0190】

本明細書において使用される場合、「プレバイオティクス」は、特定の変化を可能にする成分宿主に恩恵を与え得る胃腸の微生物叢における組成及び/又は活性の両方において特定の変化を可能にする成分を意味する。プレバイオティクスは、食べられる食品又は飲料又はそれらの成分であり得る。プレバイオティクスは、選択的に発酵させた成分であってもよい。プレバイオティクスは、複合炭水化物、アミノ酸、ペプチド、ミネラル、又は細菌組成の生存のために必須の他の栄養成分を含み得る。プレバイオティクスとしては、これらに限定されるわけではないが、アミノ酸、ビオチン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ヘミセルロース(例えば、アラビノキシラン、キシラン、キシログルカン、及びグルコマンナン)、イヌリン、キチン、ラクツロース、マンナンオリゴ糖、オリゴフルクトース強化イヌリン、ガム類(例えば、グアーゴム、アラビアゴム、及びカラジーナン)、オリゴフルクトース、オリゴデキストロース、タガトース、難消化性デキストリン(例えば、レジスタントスターチ)、トランス-ガラクトオリゴ糖、ペクチン(例えば、キシロガラクツロナン、柑橘類ペクチン、リンゴペクチン、及びラムノガラクツロナン-I)、食物繊維(例えば、大豆繊維、テンサイ繊維、エンドウ繊維、コーンブラン、及びオート麦繊維)、及びキシロオリゴ糖が挙げられる。

【0191】

本明細書において使用される場合、「プロバイオティクス」は、適切な量を摂取した場合、腸内生態系を強化することにより宿主生物に対して有益効果を有するような、生きた微生物に基づく栄養補助極品を意味する。プロバイオティクスは、1つ又は複数のプレバイオティクスの有無における、非病原性細菌又は真菌集団、例えば、例えば、抗炎症性細菌集団等の免疫調整性細菌集団、を含み得る。それらは、腸管内菌叢に対してバランス作用を発揮することができる十分に多い数の生きた及び活性なプロバイオティクス微生物を含有する。本説明の目的のために、用語「プロバイオティクス」は、プロバイオティクスの任意の生物学的に活性な形態、好ましくは、これらに限定されるわけではないが、乳酸桿菌(lactobacilli)、ビフィズス菌(bifidobacteria)、連鎖球菌(streptococci)、腸球菌(enterococci)、プロピオン酸菌(propionibacteria)、又は酵母菌(saccharomycete)等、を意味するために使用されるが、正常な腸管内菌叢を構築する他の微生物さえ、或いはこれらの微生物の細菌壁又はDNAの断片も、を意味するために使用されることに留意しなければならない。これらの組成物は、ヒト及び他の哺乳動物対象への安全な投与のために好適であることにおいて有利であり、並びに細菌感染症等の細菌によって引き起こされる疾患又は障害の治療、予防にとって有効である。プロバイオティクスとしては、これらに限定されるわけではないが、乳酸桿菌、ビフィズス菌、連鎖球菌、腸球菌、プロピオン酸菌、酵母菌、乳酸桿菌、ビフィズス菌、プロテオバクテリアが挙げられる。

【0192】

抗生物質は、ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンK、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、メチシリン、ベンジルペニシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、エピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、メズロシリン、及びピペラシリン等;セファロスポリン、例えば、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セホニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、ロラカルベフ、セフブペラゾン、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン、セホチアム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフォベシン、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン、セフタジジム、ラタモキセフ、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフチオキシド、セフラセチム、及びニトロセフィン等;ポリミキシン、例えば、ポリスポリン、ネオスポリン、ポリミキシンB、及びポリミキシンE、リファンピシン、例えば、リファンピシン、リファペンチン、及びリファキシミン等;フィダキソマイシン;キノロン、例えば、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ネモノキサシン、及びザボフロキサシン等;スルホンアミド、例えば、スルファフラゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメタジン、スルファフラゾール、スルフィソミジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スリファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファドキシン、スルファメトピラジン、及びテレフチル等;マクロリド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンA、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、及びロキシスロマイシン等;ケトライド、例えば、テリスロマイシン、及びセトロマイシン等;ルオロケトライド、例えば、ソリスロマイシン等;リンコサミド、例えば、リンコマイシン、クリンダマイシン、及びピルリマイシン等;テトラサイクリン、例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリン等;アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、シソマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、及びストレプトマイシン等;アンサマイシン、例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、及びリファキシミン等;カルバセフェム、例えば、ロラカルベフ等;カルバペネム、例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム(又はシラスタチン)、及びメロペネム等;グリコペプチド、例えば、タイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン等;リンコサミド、例えば、クリンダマイシン、及びリンコマイシン等;リポペプチド、例えば、ダプトマイシン、等;モノバクタム、例えば、アズトレオナム等;ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、及びニトロフラントイン等;オキサゾリジノンエステル、例えば、リネゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、及びトレゾリド等;テイクソバクチン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタムブトール、エチオナマイド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファブチン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダソール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン(又はダルフォプリスチン)、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、アラトロフロキサシン、フィダキソマイシン、ナリジクス酸、リファンピン、これらの誘導体及び組み合わせからなる群から選択することができる。

【0193】

別の特定の実施形態において、本開示は、治療用化合物、例えば、哺乳動物用の予防及び治療ワクチン等を含む、目的の任意の化合物のin-situ細菌産生に関する。目的の化合物は、標的化された細菌内で産生され得る、標的化された細菌から分泌され得る、又は標的化された細菌の表面に発現され得る。より特定の実施形態では、抗原は、予防及び/又は治療ワクチン接種のために、標的化された細菌の表面に発現される。

【0194】

本開示は、細菌送達粒子の非治療的使用にも関する。例えば、非治療的使用は、化粧用途又は、特に疾患を患っていない対象において、対象の健康を向上させるための使用であり得る。したがって、本開示は、本開示の細菌送達粒子を含む化粧品組成物又は非治療組成物にも関する。

【0195】

本発明は、以下の実施例によって更に説明されるであろう。

【実施例】

【0196】

(実施例1)
ラムダ-パッケージコスミドは、不活性なSTFタンパク質、すなわち、生物活性を有さないタンパク質、であるトランケートされたタンパク質を生じる、stf遺伝子[7]におけるフレームシフト変異を有する野生型Ur-ラムダファージのバリアントであるラムダPaPaから得られる。ラムダPaPaは、野性型ウル-ラムダとは反対に、より扱いやすいより大きなプラークを生じるため、実験室研究の大半において事実上の野性型ラムダファージとして使用されている。stf遺伝子は、サイドテールファイバータンパク質をコードし、それは、ファージラムダの場合、細胞表面上の二次受容体であるOmpCを認識する。

【0197】

この二次受容体は、表面をスキャンし、注入機構を、一次受容体と接触するように位置させるために(ラムダの場合はLamB、ラムダタンパク質gpJによって媒介される相互作用)、細胞表面におけるファージ粒子の一時的結合を可能にする。STF結合は可逆的であるため、一次受容体が見出されて感染プロセスが始まるまで、ファージは細胞表面上を「歩く(walk)」ことが可能である。これらのタンパク質複合体は、時々、「L形ファイバー」、例えば、T5では「サイドテールファイバー」、例えば、ラムダでは、T4のように「ロングテールファイバー」、又は、ファージP22ではテールスパイク、等と呼ばれる[7]～[10]。いくつかのファージでは、タンパク質のこの第2のセットの存在は、例えばT4等、感染プロセスを生じるために必要である[8]。いくつかの他のファージにおいて、ラムダと同様に、タンパク質のこの第2のセットは、感染プロセスが生じるために必要ではないが、それは、標的細胞へのより効率的な付着を可能にし得る[7]。

【0198】

ラムダファージゲノムの野生型の長さは、48.5kbpである。ラムダは、37.7kbpから51kbpまで、又は野生型の長さの約78%から105%まで、のDNAのみをパッケージすることができることは、周知である。より小さいDNAペイロードは、パッケージングの停止を生じさせるのに十分な圧力をカプシドの内側に作り出さず、並びにより大きなものは、カプシドを不安定にし過ぎる。更に、より小さいゲノムは、より高い外部浸透圧の存在下において、はるかに低い効率において放出されることがわかっており[12]:キャプシド形成されたDNAの長さが減少するほど、放出力は、2つのサイズの極端である37.7kbpから51kbpの間において指数関数的に減少する。ペイロードがより小さいほど、パッケージされた粒子が形成される効率も低いであろうことも知られている[11]。これらの2つの観察を組み合わせることにより、インビボ実験のために十分に高い力価が必要である場合、より小さいDNAペイロードは有害であろうと結論づけることができる。

【0199】

ラムダシステムを使用してパッケージされたファージミドのほとんど(及び多くの他のもの)は、ラムダファージゲノムの野生型の長さよりはるかに短い。コスミドは、シグマ複製経路によってコンカテマーを形成するため、パッケージングは可能であり、コンカテマーが野生型ラムダゲノム長の74%から105%の間である場合、パッケージングは停止し、成熟したパッケージされたコスミドが形成される[11]。このことは、これらの粒子は、野生型ラムダゲノムとは対照的に、均一な長さのパッケージされたDNAを有さないであろうこと:すなわち、74%から105%のゲノム長の全範囲が存在するであろうことを意味する。例えば、[11]において、12.8kbのコスミドが三量体及び四量体であることが示されており、それは、38.4kb及び51.2kbに対応し(許容されるパッケージされるサイズの範囲);38.4kbのバリアントが粒子の約15%において見出され、その一方で、51.2kbが約40%において見出された。同様に、4.6kbのプラスミドが、9量体、10量体、及び11量体(41.4kb、46kb及び50.6kb)としてパッケージされることが示されている。この場合、41kbのバリアントが、このサイズを有する粒子の約20%において最も一般的であり、約12%の50.6kbのバリアントがそれに続き;46kbのバリアントは、粒子の約5%のみに存在した。

【0200】

キャプシド形成されたDNA粒子の経口送達等のインビボ用途の場合、パッケージ化ファージミドは、全ての標的細胞に達するために十分な高さの濃度において与えられる必要があり、したがって、インビボ活性並びに製造プロセスを最適化するためには、十分に高い力価を与えるペイロードが必須である。

【0201】

最後に、適切なサイズを有するペイロード以外に、注入プロセスが生じるために十分な強さ及び長さにおいて、パッケージされた粒子がその標的細胞に結合することができる必要がある。K-12実験室株でのラムダ媒介インビトロ形質導入実験の場合、STFの存在は必要ではないことが以前に示された[7]。

【0202】

ここで、本発明者らは、図らずも、ラムダベースのパッケージされたファージミドのインビボ送達アッセイを実施したとき、適切な長さのコンカテマー及び機能的サイドテールファイバーとしてパッケージされる好適なペイロードの両方が、効率を大いに増加させることを示した。本発明者らは、図らずも、本明細書において、モデルK12株以外の株の場合、標的細菌の表面抗原/受容体を特異的に認識することができる他のファージに由来するSTF及び/又はgpJを使用して、インビトロ及びインビボの両方で効率的な送達を媒介する操作されたラムダウイルス粒子を作製することができることを実証した 。

【0203】

操作されたストレプトマイシン耐性を有する大腸菌株MG1655又は派生株を使用して、マウスモデルを、確立された定着プロトコル[13]を用いて開発した。自然な大腸菌型腸管集団を減少させることが知られている短期間のストレプトマイシンによって、マウス(Balb/cByJ、7週齢)を処置した[14]。この処置は、天然の微生物叢に存在する他の種を維持しつつ、外因性大腸菌が投与されて空の生態的ニッチにコロニーを形成することを可能にする。詳細には、動物を、5日間の飲料水中の5g/のLストレプトマイシンによって処置した。処置を5日間停止し、その後、抗生物質の進化ストレスに起因する任意のバイアス及び耐性の選択を避けるために、パッケージされたファージミドの経管栄養を行った。

【0204】

パッケージされたファージミドであるpsgRNAcosのインビボ送達効率を調べるために、カナマイシン耐性遺伝子を有する2.5kbの配列番号1のコスミドを、非機能的stf遺伝子をコードする、ラムダPaPa粒子にパッケージした。これを達成するために、コスミドを、cos部位を欠くがラムダファージ溶菌サイクルの誘導のための全ての機構並びにDNAパッケージングシステムを有するラムダプロファージを保持する大腸菌株に形質転換した。ラムダプロファージのcIリプレッサーは、ラムダプロファージを熱感受性にして温度変化による溶菌サイクルの誘導を可能にする変異を有する。ラムダコスミドを含む細胞を、液体LB培地において30℃で増殖させた。0.6のOD600において、培養物を25分間42℃にシフトさせることにより、溶菌サイクルへの進入を誘導した。その後、細胞を3時間37℃に戻すことにより、ラムダコスミドを含むビリオンアセンブリを可能にした。次いで、細胞を遠心分離処理し、ラムダ緩衝液(pH7.5の10mMのTris、100mMのNaCl、10mMのMgSO₄)で洗浄した。クロロホルムを加え、試料を、17,000gで5分間、遠心分離処理した。最後に、水相を収集し、0.2μmの孔径のフィルターによってろ過した。パッケージされたファージミドの力価を、レシピエントとしてMG-GFP株を使用してインビトロにおいて形質導入アッセイを実施することによって測定した。MG-GFPは、gfp蛍光レポーター遺伝子及びアンピシン耐性遺伝子が染色体に挿入された、MG1655株の誘導体である。力価が約10⁶粒子/μl(図示されず)であることを特定した。このパッケージされたファージミドのストックを使用して、5日間にわたって、MG-GFPを定着させたマウスの腸においてMG-GFPを形質導入した。異なる時点において糞を収集し、ホモジナイズして、カナマイシンを伴うLB寒天プレートに播種することにより、形質導入したMG-GFP細胞の数をモニターした。マウスの腸管の異なる部分においてカナマイシン耐性コロニーをカウントした(psgRNAcosは、カナマイシンマーカーをコードする)。図1に示されるように、検出可能な形質導入体はどこにおいてもほとんど観察されなかった。

【0205】

観察される低い送達効率は、MG-GFPを定着させラムダPaPaを感染させたマウスの糞において経時におけるプラーク形成単位をカウントすることによって測定した場合、ラムダPaPaファージは、MG-GFPを定着させたマウスの腸においてほとんど複製しないという事実に一致する。マウスの腸におけるラムダPaPaのこの低い効率の理由を特定するために、このファージにおける改良されたバリアントを選択するためにインビボ進化アッセイを実施した。MG-GFPを定着させたマウスを、10⁷ラムダPaPaの初期総用量によって経管栄養を行った。毎日、糞を収集し、MG1655の菌叢においてプラークを形成するそれらの能力を調べた。また、それらを、1×PBSにおいて40mg/mLでホモジナイズし、0.22μmの孔径の膜を通してろ過し、マウスに再給餌した。ラムダPaPaは、マウスの腸においてその宿主に結合することができないため、図2からわかるように、最初、実質的にPFUは検出されなかった。PFUの数の安定した増加が検出された17日目までに、高レベルから検出不能なレベルまでばらつくようなPFU形成粒子の量において、いくつかのピークが観察された。

【0206】

際立ったことに、35日目に得られたファージ粒子のゲノムを配列決定したとき、stf遺伝子のORFが回復していることが観察され:ラムダPaPa粒子は、stf遺伝子の完全長を与えるように変異を元に戻した(但し、配列番号14の標準的なSTF配列に対してK338E、T391M及びA395Sの変異を伴っていた)。更に、LamB受容体への結合を担うgpJ遺伝子も、3つの位置において変異したことが観察された。これらの変異が、野生型MG1655及びMG1655-デルタ-LamBにおけるこのファージによって使用される受容体を変更するか否かを判定するために、これらの変異を調べた。発明者らは違いを見出せず、それは、新規のUr-ラムダ粒子が、依然としてそれらの一次受容体としてLamBを使用することを支持した。

【0207】

元のラムダパッケージ化ファージミド生産株において回復されるが、配列番号14の元のSTF配列を維持し、上記の実験において得られる変異したバージョンではない、stf遺伝子のORFを用いて、3kbのサイズのDNAペイロード(配列番号2のpJ23104-GFP)を含むが今回はクロラムフェニコールマーカーをコードするパッケージ化ファージミドを用いて、同じ実験を実施した。gpJ遺伝子の配列は、この段階では変わっていなかった。MG1655-Strp(ストレプトマイシン耐性を有する)を定着させたマウスにパッケージ化ファージミドを経管栄養した。糞を1×PBSにおいて40mg/mLでホモジナイズし、段階希釈し、25μg/mLのクロラムフェニコールを補った又は補わないDrigalskiプレートに播種した。したがって、形質導入の48時間後まで、クロラムフェニコール耐性細胞の量を糞においてカウントした。図3からわかるように、形質導入した細胞の量は、ラムダPaPaパッケージ化ファージミドと比較して増加したが、送達効率は非常に低かった(1000細胞において約1)。インビボ進化アッセイにおいて得られる粒子を模倣するために改変されたgpJ遺伝子を有するパッケージ化Ur-ラムダ粒子を用いて同じ実験を試みた場合、同じ結果が観察された。インビトロ形質導入アッセイにおいて有意な差が見られないため、パッケージ化ファージミドがインビボにおいて最適に機能するのを防ぐ別の要因が存在するのに違いないと結論づけられた。

【0208】

次いで、Ur-ラムダカプシドにおいてより大きなDNAペイロードである配列番号3のpJF1(約7kb)を用いてパッケージ化ファージミドを作製し、マウスに投与する実験を行った。gpJ遺伝子は変更せず、そのため、これらの粒子が、配列番号10の野生型gpJラムダをコードし、依然として、それらの一次受容体としてLamBを使用することに留意することは重要である。配列番号2のより小さなDNAペイロードの場合と同様に、インビボ送達に対して、同じプロトコルに従った。驚くべきことに、図4からわかるように、機能的stf遺伝子及びその長さに起因してより高い力価においてパッケージされたDNAペイロードの両方の追加は、インビボでの送達効率を飛躍的に増加させる。

【0209】

使用されるDNAペイロードのサイズに応じて強い違いが観察されるため、配列番号4～8の異なるサイズのDNAペイロードを、ラムダカプシド送達ビヒクルにパッケージし、インビボアッセイの前にそれらの力価を評価する、実験のセットを実施した。全てのペイロードに対して同じ条件下において作製を実施した。上記において言及したプロトコルに従う作製及び溶菌の後に、100kDa孔径によるTFFろ過の工程を透明溶解液において実施し、緩衝液を1×PBSと交換した。TFF工程は、透明溶解液と比較して約1logの粒子濃度を可能にする。図5からわかるように、本発明者らの作製システムおけるより大きなカウンターパートよりも少なくとも1log低い力価において、より小さなペイロード(2.2kb)が作製される。

【0210】

最後に、DNAペイロードサイズ、力価、及びSTFの存在の役割を確認するために、図5に示される6kb及び8kbバリアント(それぞれ、配列番号6のGG6K及び配列番号7のGG8K)を、2つのラムダファージミドバージョン:そのシャペロンタンパク質を伴う無傷の完全なSTFを含むラムダ粒子と、stf及びtfaシャペロン遺伝子がプロファージゲノムからシームレスに欠失された株において産生されるラムダ粒子、にパッケージした。両方のバージョンは、配列番号10の野生型ラムダgpJ遺伝子をコードする。清澄化後、溶解物を、図5においてファージミドに対して説明される100kDaフィルターを備えるTFFデバイスを通過させ、並びにそれらの力価を測定した(約10⁸/μL)。マウスに、各DNAペイロードの10¹⁰の総パッケージ化ファージミドを経管栄養し、上記において説明されるように、送達効率を計算した。際立ったことに、図6Aからわかるように、機能的STFの追加は、インビボでの送達効率を著しく増加させ、場合によって、それは100%である。

【0211】

特に、これらの結果は、インビボ条件下での機能的STFの重要性を浮き彫りにし、それは、インビトロにおいて得られる結果を反映せず、播種によるラムダPaPa又はUr-ラムダパッケージ化ファージミドの使用において明白な違いは観察できない。

【0212】

実験のこのセットは、特に除菌目的において、インビボにおいてパッケージ化ファージミドを使用するための良好なアプローチの開発に対して主要な影響を有する3つの結論をもたらす。第一に、十分に高い力価を得るために適切なサイズを有するDNAペイロードが必要である。DNAペイロードが小さすぎる場合、好適な力価に対する粒子の濃度に焦点を合わせた徹底的な下流プロセシングを導入しなければならず、それは、製造プロセスを鈍化させ、そのコストを増加させる。第二に、機能的STFの存在は、インビボ実験のために必要な高い送達効率を得るために必須であり、並びに、各標的株のためにSTFを操作することができることが以前に示されている(例えば、特許文献2、特許文献3、及び特許文献4を参照されたく、なお、各文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。第三に、一次受容体、この場合はLamB、は、求められる用途に対して最適ではないかもしれない。下記において説明されるように、LamB以外の受容体に結合するgpJバリアント(ラムダの場合)を含むようにファージミド粒子を操作することができるということがわかる。

【0213】

ラムダgpJタンパク質の操作
ラムダファージは、その主要な進入受容体として細菌LamB OMPを使用し[15]、それは、ファージ粒子の先端に位置されたgpJタンパク質によって認識される。この事象は、細菌細胞質中へのDNA放出を引き起こし、通常、「不可逆的」結合プロセスと見なされる[15]。しかしながら、細菌株は、LamB受容体が、変異、マスク、又は下方制御される場合、ラムダファージ進入に対して抵抗性となり得、特に、LamB遺伝子の下方制御は、いくつかのマウスモデルにおいて、MG1655に対して観察されており、並びにこの下方制御は、遺伝子型の変化: malT遺伝子における変異、によって引き起こされ、LamB発現レベルの調整は、膜におけるこれらの受容体の数を大幅な減少を引き起こす[16]、[17]。そして、バクテリオファージは、これらの防御機構を迂回するために異なる戦略を進化させた。例えば、gpJタンパク質を変異させることは、それらが異なる受容体を使用するのを可能にする[18]、[19]。gpJの受容体認識活性は、そのC末端部分に存し、その場合、249aaと同程度に小さい断片が、LamB受容体に結合する能力を付与する[5]。

【0214】

したがって、特定の条件下又は異なる細菌株において進入を可能にするSTF及びgpJの異なる組み合わせを有することは、治療薬としてのラムダ由来のパッケージ化ファージミドの良好な利用、特にインビボ適用にとって重要である。この理由のため、いくつかのgpJキメラがLamB以外の受容体を認識するように、並びに他のものではそうではないがいくつかの大腸菌において進入を可能にするバリアントを特定するように、操作された。

【0215】

これを達成するために、異なる大腸菌プロファージゲノム由来のgpJホモログを探し、並びに、細菌OMP受容体の認識に関与し得るC末端部分におけるエリアを見出すためのタンパク質アラインメントを実施した(図7)。

【0216】

図7に示されるように、全てのgpJバリアントは、それらのC末端を除いて、それらの長さの大部分(約アミノ酸820まで)において高い配列同一性を共有する。受容体特異性がgpJタンパク質のこのエリア内に含まれることを検証するために、図7に示されるような2つの挿入点(配列番号42及び配列番号43)を使用して、異なる融合物を試験した。これらのキメラは、ラムダgpJのN末端を共有し、他の大腸菌プロファージに由来するそれらのC末端において異なる。gpJバリアントを、ラムダ生産株にシームレスに挿入し、上記において説明されるように作製された配列番号9のDNAペイロードp7.3kb(GFP及びクロラムフェニコール耐性遺伝子をコードする)を含むファージミドをパッケージした。これらのパッケージされたファージミドをタイトレーションするために4つの株を使用した:MG-GFP(ゲノムにおいてGFPをコードするMG1655のバリアント)、MG-delta-LamB(LamB受容体を欠くKEIOバリアント)、H10-waaJ(waaJ遺伝子を欠くO157株、O157莢膜抗原の発現を防ぐ[20])、及びMG1656-OmpCO157(元のOmpCがO157株において見出されるOmpCバリアントで交換されている改変されたMG1655)。全ての株のOD600を一定(0.8)に保ったため、図8に示される見かけ上の力価を、パッケージ化ファージミドの効率の指標として使用する。図8からわかるように、両方の挿入点は、機能的gpJキメラをもたらすが、驚くべきことに、認識される受容体は、ラムダgpJによって元々認識されていたものから変わっており;例えば、図8Aに示されるように、配列番号11のバリアントH591は、ここではOmpCを使用する。興味深いことに、gpJバリアントの2つ(配列番号12のアミノ酸配列のZ2145及び配列番号13のアミノ酸配列の1A2)は、それぞれ、MG1655において減少した進入を示すか又は実質的に進入を示さず、その一方で、それらは、O157株に存在する受容体を認識することができる(図8)。MG-GFP及びMG-デルタ-LamB株の力価は同じであるため、いずれのバリアントもLamB受容体を使用しない(図8B)。最後に、別のgpJバリアントを構築し、A8(配列番号49)と命名して、その送達効率を、MG1655(その内因性OmpCバリアントを含む)及びMG1656-OmpCO157の両方において調べた。これを行うために、A8又は1A2gpJバリアントとP2-stfキメラ(配列番号50の配列のタンパク質、典型的には、配列番号56の核酸配列によってコードされる)とを含むファージミドの段階的な1:3希釈を、OD600＝0.025において定量のMG1655又はMG1656-OmpCO157細胞とインキュベートし;これを行うことによって、異なるMOIを得た。37℃で45分間のインキュベーション後、各MOIのGFPレベルを、フローサイトメーターを使用して測定し、MOIに対してプロットした。以前に観察されたように、1A2gpJバリアントは、MG1656-OmpCO157における受容体を認識することができるだけだったが;驚くべきことに、A8バリアントは、MG1655及びMG1656-OmpCO157の両方のOmpC受容体を認識することができた。

【0217】

これらの結果の見地から、gpJキメラを作製するアプローチは、同じ株における異なるOMPを認識するバリアントだけでなく、異なる株特異性を示すバリアントも生じることができる。

【0218】

しかしながら、一次受容体を変更することは、株がカプセル化される場合、空しい努力であり、パッケージ化ファージミドは、細胞表面の物理的マスキングにより、受容体に近づく手段を持たないであろうため、送達効率は、著しく減少するであろう。この理由から、上記に示されるgpJ融合物の活性化試験のために、O157株は、細胞表面をマスクするIV群の莢膜抗原を産生することが知られているので、裸のH10-waaJ O157株を使用した[21]。この場合、高い送達効率得るために、機能的STF及びgpJの組み合わせが必要である。

【0219】

これを行うため、生産株におけるラムダプロファージに由来するstf及びsfa(シャペロン)遺伝子をシームレスに欠失させた。次いで、キメラstfを、これらのキメラstfのDAPG誘導性バージョンを保有するプラスミドによってトランスに相補した。実際に、WW11.2とも呼ばれ、O157抗原に対して特異性を示す配列番号16によって表されるSTFバリアントを、上記に示される配列番号12のアミノ酸配列のgpJバリアントZ2145との組み合わせにおいて使用する場合、図8Cからわかるように、カプセル化されたO157株における非常に効率的な進入が得られた。

【0220】

ラムダ巻尺タンパク質(tape measure protein)gpHの操作
更に、細菌をファージ注入から保護するための別の可能なメカニズムは、DNAが注入される間のペリプラズムにおけるチャネルの形成を支援すると考えられるペリプラズムタンパク質の変異であることがわかっている[22]～[24]。ラムダファージは、巻尺タンパク質であるgpH遺伝子を改変することによってこれらの変異においてその活性を取り戻すことができるが、これらの変異の正確な位置は知られていない。ラムダファージにおいて、マンノースパーミアーゼ複合体との相互作用に関与するタンパク質は、gpHである。近年、いくつかの大腸菌株は、グルコース輸送体タンパク質PtsGにおける変異によって、ラムドイドファージであるHK97による感染に対して耐性となり;HK97のgpHタンパク質は阻害され、これらの変異体への注入は生じることができない。本発明者らは、HK97ファージにおけるgpHタンパク質の領域を変えることによって、それらは、PtsG変異を迂回することができ、操作されたHK97は、再び感染性となると説明する。

【0221】

この仮説がラムダファージにあてはまるか否かを調べるために、大腸菌に存在する他のラムドイドプロファージに対するラムダgpHタンパク質のアラインメントを実施した。図9Aに示されるように、gpHの他のバリアントを見出すことができ、この場合、配列において不均一性を示す2つの領域(標識された遠位及び近位の)を除いて、gpHの長さにわたって非常に高いパーセンテージの同一性が存在する。

【0222】

gpJバリアントに対して行ったように、両方の可変領域を含むように、ラムダパッケージ化ファージミド生産株においてgpH遺伝子を改変し、上記において説明されるように、パッケージ化ファージミドを作製した。配列番号24のこのgpHバリアントを、gpH-IAIと命名した。この場合、マンノースパーミアーゼ複合体の2つの成分の欠失を含む、3つの株:MG1655、KEIOmanY、及びKEIOmanZ、をタイトレーションのために使用した。図9Bからわかるように、manZ及びmanYの欠失は、MG1655と比較して、見かけ上の力価において2logの減少を引き起こすが;配列番号24の改変されたgpHラムダファージバリアントを使用することにより、manZ及びmanY株においてさえ、その活性が完全に回復される。これらの結果は、パーミアーゼ複合体において欠損又は変化を示す株への進入を可能にする又は向上させるために、ラムダファージにおけるgpH遺伝子の改変を使用することができることを示している。

【0223】

この一連の実験により、ラムドイドファージ認識及びその宿主への注入に関与する3つの主要なメカニズム:莢膜/二次受容体(STFによる);一次受容体認識(gpJによる);及びパーミアーゼ/ペリプラズムチャネル形成(gpHによる)、を操作することができることが示される。多くの大腸菌株において、変更された指向性及び注入効率により、ラムドイドファージ及びパッケージ化ファージミドを操作するために、これらの改変を使用することができる。

【0224】

異なる未改変プロテオバクテリアへ効率的に送達するためのラムダファージミドの使用
最後に、大腸菌とは異なる他のプロテオバクテリア、例えば、クレブシエラ属、アグロバクテリウム属、シュードモナス属等、において送達するために、ラムドイド由来パッケージ化ファージミドを使用することができることがわかっている[25]～[27]。しかしながら、このアプローチは、大腸菌LamB受容体をコードするプラスミドの受容株への形質転換を必要とする。他の種は、それを有していないからである。これは、実験室条件下において増殖させた細胞に対して妥当なアプローチであるが、その一方で、天然条件下において存在する細菌がラムダ由来パッケージ化ファージミドによって標的化される場合、それは、実行不可能となる。受容体をコードするプラスミドは、容易に移入させることができないからである。

【0225】

配列番号9のp7.3kbペイロードを他のプロテオバクテリア、例えば、エンテロバクター等、に送達するために、ラムダ由来パッケージ化ファージミドが使用できるか否かについて調べた。これを達成するために、異なるラムダパッケージ化ファージミドを、gpJ、配列番号12のZ2145及び配列番号13の1A2、並びに、STFバリアントである配列番号19のSTF-EB6(配列番号20のそのシャペロン(又はアクセサリー)タンパク質を伴う)、配列番号17のSTF75(配列番号18のそのアクセサリータンパク質を伴う)、及び配列番号21のSTF23(配列番号22のそのアクセサリータンパク質を伴う)、のいくつかの組み合わせ物を含むように操作した。図10は、同じ原理は、大腸菌株に対して観察される場合と同様に成立し:送達効率は、使用されるgpJ及びSTRの選択に強く依存し;いくつかの組み合わせについては、これらの細菌における進入は、効率的ではないが(形質導入体は、容易にみることができるが)、STF及びgpJの変更は、はるかに高い送達効率を可能にすることを示している。

【0226】

これらの結果は、大腸菌以外の他のタイプの細菌において高い送達効率を達成するように、ラムダカプシド(gpJ、stf、gpH)の注入要素を操作することができることを示す。したがって、本発明者らは、DNAの移入を伴うインビボ実験において使用される最適化されたラムドイドベースの送達ビヒクルを作製するために、これらのアプローチ(DNAペイロードサイズ最適化及び適切なgpJ/STF/gpJの組み合わせの選択)の1つ又は複数を使用することが有利であることを示した。

【0227】

(実施例2)
インビボにおいて細菌にて効率的に送達するためのラムダファージミドの使用
本発明者らは、相同点(homology point)に基づくラムダSTF融合物を伴うペイロード内部のパッケージ化ファージミドが、そのようなSTFが、特にパンクレアチンによる、胃腸管に存在するタンパク質分解活性(すなわち、細菌へのペイロードの送達が乏しい又は送達されない)によって影響を受けることなく宿主の胃腸管において細菌に送達され得るか否かを調べた。

【0228】

原則として、相同性ベースのSTFキメラの構造は、融合点のアミノ酸配列はほとんど変更されないため、元のタンパク質に似ているはずである。これは、元のSTFがパンクレアチン抵抗性に進化している場合、キメラも抵抗性である可能性が極めて高いことを意味する。これを立証するために、本発明者らは、LMR_503株を標的化する場合に機能的であるラムダSTFを有する2つの異なるSTFキメラを設計した(ラムダ-STF29、配列番号65の配列のそのアクセサリータンパク質を伴う配列番号63;及びラムダ-STF118、配列番号66の配列のそのアクセサリータンパク質を伴う配列番号64)。STF29の挿入点は、ADAKKS(配列番号38)であり、STF118の挿入点は、MDETNR(配列番号39)である。1A2 gpJを保有するEligobiotics(登録商標)及びSTFキメラのそれぞれを作製し、pH6.8においてパンクレアチンの有無での処理後に、MG1656-OmpCO157又はLMR_503においてタイトレーションした。簡潔に説明すると、キメラSTF活性のリードアウト株は、LMR_503であり、gpJ活性のリードアウトは、MG1656-OmpCO157である。図11からわかるように、相同点に基づくこれらのSTFキメラは、STFキメラ相同性設計融合点に基づいて発明者らによって予測されたように、パンクレアチンの存在下において実質的に分解を示さない。

【0229】

(実施例3)
Eligobiotics(登録商標)パッケージングに対するDNAペイロードサイズの効果
Eligobiotics(登録商標)(EB)にパッケージされたペイロードの数に対するDNAペイロードサイズの効果を評価するために、Table1(表1)にまとめられているように、3つの異なるペイロードを使用して、Eligobiotics(登録商標)を作製した。

【0230】

【表1】

【0231】

発酵、溶菌(0.1%のTriton X-100、2000 U/Lのベンゾナーゼを用いて、37℃で3時間のインキュベーション)、及びZeta Plus Capsule(3M)での清澄化の後、Eligobiotics(登録商標)を、Sartobind Qカプセル(Sartorius社)におけるアニオン交換クロマトグラフィによって精製した。この初期の精製の後で、Pellicon 2ミニカセットBiomax 300kDa(Millipore社)での接線流ろ過による緩衝液交換及び濃縮工程を行った。セファロース6FF樹脂(GE Healthcare社)でのサイズ排除クロマトグラフィの最終仕上げ工程を実施して、精製されたEligobioticsを得た。

【0232】

6krpmにおいてAN50Tiローターを使用したBeckman Coulter Optima AUCにおける分析用超遠心分離法によって、Eligobiotics(登録商標)DNA含有量の分析を実施した。各EBバッチにおける溶液中に存在する異なるEBの沈降係数を、沈殿速度データ(260nm及び280nmにおいて取得)から抽出した。

【0233】

それらの沈降係数及び260/280nm比から計算された分子量に基づいて、検出されたEBの異なる集団を、ペイロードの3コピー(290Sに中心がある)又は4コピー(330～340Sに中心がある)のどちらかを含有するEligobiotics(登録商標)として分離することができた(図12)。

【0234】

パッケージされたペイロードのサイズに応じて、Eligobiotics(登録商標)の間において、重要な違いが観察された。より小さいp1392(11.615kb)をパッケージするEligobiotics(登録商標)は、ペイロードの4コピーを含有する粒子をほとんど排他的にもたらしたが、ペイロードのサイズの微増(800bpまで)は、3コピーのパッケージング方向へのシフトに相関する。そのため、p779(12.428kb)によって作製されたEligobiotics(登録商標)は、ペイロードの3コピーを優先的にパッケージしたが、その一方で、EBのおよそ3分の1が、ペイロードの4コピーを含有した(図13)。

【0235】

したがって、p1392は、ファージ由来カプシドにおいて4コピーのペイロードを排他的にパッケージするために理想的なサイズに近く、均一な集団をもたらすように思われる。p1392と比較してのペイロードのサイズの増加は、ペイロードの3コピーを含有するEBの集団の増加によって、より不均一なEligobiotics(登録商標)集団をもたらす。このデータセットから、文献に記載されるように、およそ36kbをパッケージするコンカテマーに対して下限が存在するように思われる[28]。12.125kbのサイズを有するp1085は、ヘッドあたり3コピー(36.375kb)又はヘッドあたり4コピー(48.5kb)をパッケージすることができたが、図13に見られるように、4コピー種が好ましい。12.428kbへのサイズの増加は、ヘッドあたり3コピー(37.284kb)及びヘッドあたり4コピー(49.712kb)のパッケージングを可能にし;この場合、4コピーが好ましい。これら2つのデータ点から、発明者らは、パッケージングの下限は、実際には約36kbであるが、効率は低いと推論した。たった909bpのサイズの増加は、パッケージされる種を4コピーへと完全にシフトさせ:おそらくカプシドにおける圧力シグナルによって駆動される、パッケージングの最適な効率のための限界は、これら2つのサイズ内に存する。最後に、低効率(34.845kb)においてさえ、3コピー種は、パッケージ限界をわずかに下回るため、11.615kbペイロードは、実質的にヘッドあたり4コピー(46.46kb)のみをパッケージする。

【0236】

これらのデータから、本発明者らはまた、下記のTable2及び3(表2及び3)に示されるように、どのサイズによって、単量体種及び多量体種のパッケージングが得られるかを予想することができる。単一のパッケージされた種をもたらすより小さなサイズは、いくつかの理由、例えば、操作の容易さ及び求められていない制限部位を導入する可能性の低さ等、により、概して好ましい。最後に、小さすぎず(26～39kb)又は大きすぎない(50～51kb)非常に効率的なパッケージされた種を可能にするサイズも、カプシド内の圧力に起因して、カプシドに存在するDNAの量が粒子のパッケージング及び安定性を変え得ることが示されるようないくつかの場合には好ましい[29]～[30]。最後に、高い力価でのパッケージ化ファージミドの製造を可能にするのに十分に大きいサイズも、とりわけ好ましい。

【0237】

【表2】

【0238】

網掛けのセルは、より良好な種を表し、白いセルは、最適なパッケージングには小さすぎるか又は大きすぎる種を表す。効率的なパッケージングのための下限及び上限を、それぞれ、36kb及び51kbに設定した。

【0239】

【表3】

【0240】

網掛けのセルは、より良好な種を表し、白いセルは、最適なパッケージングには小さすぎるか又は大きすぎる種を表す。効率的なパッケージングのための下限及び上限を、それぞれ、36kb及び51kbに設定した。

【0241】

【表4A】

【0242】

【表4B】

【0243】

【表4C】

【0244】

参考文献

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図8-1】

【図8-2】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

2023508587000001.app

【国際調査報告】