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特表2023-509180３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物の製造方法、その生成物及び関連中間体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-07
(54)【発明の名称】３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物の製造方法、その生成物及び関連中間体
(51)【国際特許分類】
C07D 311/16 20060101AFI20230228BHJP
C07D 295/185 20060101ALI20230228BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230228BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230228BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230228BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230228BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230228BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230228BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230228BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20230228BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230228BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230228BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230228BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230228BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230228BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230228BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230228BHJP
【ＦＩ】
C07D311/16 101
C07D295/185 CSP
A61K31/5377
A61P1/04
A61P1/16
A61P3/10
A61P7/06
A61P13/12
A61P17/00
A61P21/04
A61P21/00
A61P25/18
A61P19/02
A61P31/12
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022540994
(86)(22)【出願日】2020-12-30
(85)【翻訳文提出日】2022-08-30
(86)【国際出願番号】 CN2020141203
(87)【国際公開番号】W WO2021136333
(87)【国際公開日】2021-07-08
(31)【優先権主張番号】201911422365.2
(32)【優先日】2019-12-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522264397
【氏名又は名称】▲復▼星弘▲創▼（▲蘇▼州）医▲薬▼科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】▲曽▼ ▲慶▼平
(72)【発明者】
【氏名】王 瑞平
(72)【発明者】
【氏名】段 ▲潔▼
(72)【発明者】
【氏名】魏 旭▲東▼
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC73
4C086GA02
4C086GA12
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZA18
4C086ZA55
4C086ZA68
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZB07
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZB33
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物の製造方法及びその関連中間体に関する。前記方法は、
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン、１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１－８アルキル基、及び－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）から選択される１又は２個の基で任意に置換され、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基である。
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、【化1】
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル基及びＣ３－１０シクロヒドロカルビル基から選択され、ここで、前記アルキル基及びシクロヒドロカルビル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－８アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される、式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項2】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）から選択される１～２個の基で任意に置換され、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン又はメトキシ基で任意に置換され、より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、メトキシ基又は【化2】
【請求項3】
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であり、好ましくは、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）であり、より好ましくは、エトキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
Ｌは、メチレン基又はエチレン基であり、好ましくは、メチレン基である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－６アルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－６アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－４アルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつ前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮであり、かつ前記ヘテロ環基は、Ｃ１－４アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換され、
より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－２アルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基は、メトキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、前記モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基は、メチル基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、前記モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基は、メチル基で任意に置換され、
さらに好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－２アルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基は、モルホリニル基で置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリニル基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の化合物５Ａ２の構造を有し、化合物１を化合物Ｂ１と反応させることにより、化合物５Ａ２を製造するステップ（Ａ）を含む、請求項１に記載の方法。
【化3】
【請求項7】
ステップ（Ａ）は、酸性条件下で行われ、及び／又は、反応温度は、－２０℃～７０℃であり、好ましくは－５℃～６０℃であり、より好ましくは２０℃～５０℃である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）と、【化4】
【化5】
【請求項9】
構造が以下の式（Ｖ）に示す通りであり、【化6】
【請求項10】
化合物Ｂ１である請求項９に記載の中間体化合物。【化7】
【請求項11】
ステップ（Ａ）の前に、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）をさらに含み、ステップ（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物をアミン化合物ＨＮＲ５Ｒ６と縮合反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を製造し、
【化8】
好ましくは、反応は、有機溶媒において行われ、より好ましくは、有機溶媒は、中性非プロトン性溶媒であり、さらに好ましくは、有機溶媒は、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ジ置換アミド系溶媒、エステル系溶媒及びその組み合わせから選択され、
より好ましくは、
前記炭化水素系溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、キシレン及びそれらの組み合わせから選択され、及び／又は、
前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの組み合わせから選択され、及び／又は、
前記ジ置換アミド系溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択され、及び／又は、
前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びそれらの組み合わせから選択され、
及び／又は、
反応温度は、－１０℃～６０℃であり、好ましくは０℃～室温であり、より好ましくは０℃～１０℃であり、
ステップ（ｂ）では、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物を製造し、
【化9】
好ましくは、反応は、塩基の存在下で行われ、前記塩基は、有機塩基又は無機塩基であり、
より好ましくは、
前記有機塩基は、ＮａＮＨ２、ナトリウムアルコキシド、Ｋ－ＨＭＤＳ、及びＬｉ－ＨＭＤＳから選択され、及び／又は、
前記無機塩基は、炭酸塩及び金属水素化物から選択され、好ましくは、前記炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムから選択され、より好ましくは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり、特に好ましくは、炭酸カリウムであり、及び／又は、前記金属水素化物は、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨ及びＣａＨ２から選択され、特に好ましくはＮａＨであり、
好ましくは、反応は、有機溶媒において行われ、好ましくは、前記有機溶媒は、中性非プロトン性溶媒であり、さらに好ましくは、有機溶媒は、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ジ置換アミド系溶媒及びその組み合わせから選択され、
より好ましくは、
前記炭化水素系溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、キシレン及びそれらの組み合わせから選択され、及び／又は、
前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの組み合わせから選択され、及び／又は、
前記ジ置換アミド系溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択され、
及び／又は、
反応温度は、－２０～１００℃であり、好ましくは－２０～８０℃であり、より好ましくは－１０～６０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
ステップ（Ａ）の前に、化合物Ｄ１をモルホリンと縮合反応させることにより、化合物Ｃ１を製造するステップ（ａ）と、
【化10】
【化11】
【請求項13】
Ｘ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある、以下の式の化合物の結晶形Ｉ。【化12】
【請求項14】
Ｘ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１０．９１±０．２°、１０．６８±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°、２６．２７±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがあり、好ましくは、およそ８．４４±０．２°、１０．９１±０．２°、１０．６８±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１６．９０±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°、２６．２７±０．２°、２８．６４±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある、請求項１３に記載の結晶形Ｉ。
【請求項15】
Ｘ線粉末回折パターンは、表１に示す回折角（２θ）において特徴的なピークがある、請求項１３又は１４に記載の結晶形Ｉ。
【請求項16】
Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示す通りである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ。
【請求項17】
（１）熱重量分析グラフが実質的に図２に示す通りであり、（２）示差走査熱量測定グラフが実質的に図３に示す通りであり、
（３）動的水分吸着グラフが実質的に図４に示す通りであるという要件のうちの少なくとも１つを満たす、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ。
【請求項18】
ＤＳＣで特徴付けられると、開始温度がおよそ２３９℃±５℃であり、ピーク温度がおよそ２４２℃±５℃である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ。
【請求項19】
無水物結晶形である、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ。
【請求項20】
ステップ（Ｂ）の反応終了後、反応液を濃縮し、水及び式（Ｉ）の化合物の種結晶を添加して結晶化を誘導するステップｉと、ステップｉで得られた粗生成物を分離し、加熱条件下で、適切な溶媒と撹拌してから降温させ、分離して結晶状態の式（Ｉ）の化合物を得るステップｉｉと、を含む、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項21】
ステップｉｉで粗生成物を分離した後、加熱条件下で、適切な溶媒と撹拌する前に、適切な溶媒で粗生成物をすすぐステップをさらに含み、及び／又は、ステップｉｉで分離して結晶状態の式（Ｉ）の化合物を得た後、適切な溶媒ですすぎ、乾燥するステップをさらに含み、及び／又は、
ステップｉｉに記載の適切な溶媒は、ニトリル系溶媒又はニトリル系溶媒と水との混合溶媒から選択され、好ましくは、ニトリル系溶媒は、アセトニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル又はそれらの組み合わせから選択され、好ましくはアセトニトリルであり、及び／又は、
ステップｉｉに記載の加熱温度は、好ましくは４０～８０℃であり、より好ましくは５０～７０℃であり、及び／又は、
ステップｉｉでの加熱時間は、少なくとも２ｈであり、好ましくは少なくとも４ｈであり、より好ましくは少なくとも８ｈである、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
請求項１３～１９のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項23】
請求項１３～１９のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ又は請求項２２に記載の医薬組成物の、小胞体ストレス応答に関連するか又はＩＲＥ１依存性分解を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態を治療又は予防する医薬品の製造における使用。
【請求項24】
前記小胞体ストレス応答に関連する疾患、障害又は状態は、Ｂ細胞自己免疫疾患、癌及びウイルス感染症から選択され、好ましくは、前記Ｂ細胞自己免疫疾患は、アジソン病（Ａｄｄｉｓｉｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性心筋炎、チャーグーストラウス症候群、後天性表皮水疱症、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランーバレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、重症筋無力症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症から選択され、及び／又は、
前記癌は、乳腺腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、副腎腫瘍、胆管腫瘍、膀胱腫瘍、気管支腫瘍、神経組織腫瘍、胆嚢腫瘍、胃腫瘍、唾液腺腫瘍、食道腫瘍、小腸腫瘍、子宮頸部腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、下垂体腺腫及び分泌腺腫瘍から選択される固形腫瘍であり、及び／又は、
前記癌は、薬物耐性又は放射線耐性固形腫瘍であり、及び／又は、
前記癌は、リンパ腫、白血病及び意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）から選択される血液腫瘍であり、好ましくは、前記リンパ腫は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び／又は、白血病は、急性及び慢性のリンパ性白血病及び骨髄性白血病から選択され、及び／又は、
前記ウイルス感染症は、エンベロープウイルス感染症であり、好ましくは、ウイルス感染症は、ウイルスが複製して感染性子孫を形成する際に小胞体ストレス応答経路を使用するエンベロープウイルス感染症であり、より好ましくは、ウイルス感染症は、麻疹ウイルス、ポックスウイルス、エボラウイルス（Ｅｂｏｌａ）、Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、フラビウイルス属に属するウイルス、及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染症から選択され、ここで、前記フラビウイルス属に属するウイルスは、好ましくは日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルスである、請求項２３に記載の使用。
【請求項25】
前記ＩＲＥ１依存性分解を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態は、神経障害、インスリンの過剰産生を伴う障害及び炎症を伴う障害から選択され、好ましくは、前記神経障害は、統合失調症であり、前記インスリンの過剰産生を伴う障害は、ＩＩ型糖尿病であり、前記炎症を伴う障害は、糸球体腎炎、様々な形態の関節炎、多発性硬化症及び炎症性腸疾患から選択される、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０１９年１２月３１日に出願された「３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物の製造方法、その生成物及び関連中間体」と題された第２０１９１１４２２３６５．２号の中国出願の優先権を主張するものであり、該中国出願の全文全体は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【0002】
本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物の製造方法、その生成物及び関連中間体に関する。
【背景技術】
【0003】
癌又は腫瘍は、先進国で２番目に多い死因であり、高性能の早期検出技術、新たな治療法及び改善された治療結果が絶えず出現するが、患者の生活の質を向上させるために、新たな薬物及び治療方法が依然として必要とされる。イノシトール要求性酵素１α（ＩＲＥ－１α）は、エンドヌクレアーゼであり、主に細胞核に結合された小胞体内に位置し、エンドヌクレアーゼの触媒機能を発揮することにより遺伝子の発現を調整して、小胞体における折り畳まれていないタンパク質のプロセシング及び修飾に影響を与える。細胞が酸素不足、飢餓、炎症、ウイルス感染、発癌などのマイナス要因により刺激されて内部環境の不均衡状態にある場合、小胞体ストレス反応が発生して、タンパク質の合成及びフォールディング障害を引き起こして、最終的に細胞のアポトーシスをもたらすことができる。このとき、「小胞体ストレス応答」（ＵＰＲ、Unfolded protein response）と呼ばれる細胞自己保護メカニズムは起動されて、小胞体ストレスに対抗するために用いられ、該メカニズムのシグナル伝達経路の重要な構成部分としてのＩＲＥ－１αが活性化されて、標的ｍＲＮＡ上の特定の塩基配列を切除することにより関連遺伝子の発現を調整して、タンパク質のフォールディング及び修飾を強化し、小胞体のストレス圧力を軽減し、細胞内の環境の不均衡状態を修復し、細胞を生存させる。したがって、ＩＲＥ－１αの機能は、腫瘍、代謝、免疫、ウイルス感染、心血管などの多くの分野の疾患といずれも密接に関連している。特に、癌については、悪性腫瘍細胞の急速大量増殖により、腫瘍細胞が、一般的に、酸素不足、栄養素の供給不足、代謝障害、発癌圧力などの様々な要因の相互作用の暴走状態にあり、このような腫瘍微小環境が、小胞体のフォールディングに持続的に影響を与え、また、化学療法、生物学的治療及び放射線治療も小胞体ストレス反応をもたらし、かつＵＰＲによってアポトーシスに対抗するため、腫瘍細胞におけるＩＲＥ－１αは、長期間のストレスで持続的に広く活性化されることにより、医薬品（例えば、ＩＲＥ－１α阻害剤）の作用を受けることができる理想的な腫瘍標的とすることができる。
【0004】
ＣＮ１０３０７９５５８Ａには、クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）構造を母核とし、ＩＲＥ－１αを阻害できる小分子化合物が開示されており、以下の具体的な構造を有する化合物が提供されている。これは、強力で毒性が低く、選択性が高いＩＲＥ－１α阻害剤である。
ＣＮ１０７９７３７８４Ａには、α位がアミドアルキル基で置換されたアセト酢酸エチル化合物（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル）アセト酢酸エチル）の以下の合成経路が開示されている。
該化合物におけるアセト酢酸エチル構造中の１，３－ジカルボニル基は、塩基性条件下でイミドアミド誘導体と縮合反応し、ピリミジン化合物
を合成するために用いられる。
【化1】
【化2】
【化3】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】中国特許出願第１０３０７９５５８号明細書
【特許文献2】中国特許出願第１０７９７３７８４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の第１の態様に係る式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法は、
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）から選択され、ここで、前記アルキル基は、ハロゲン、１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１－８アルキル基、及び－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）から選択される１又は２個の基で任意に置換され、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、及びＣ３－１０シクロヒドロカルビル基から選択され、ここで、前記アルキル基及びシクロヒドロカルビル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、及び５～７員ヘテロ環基から選択される１又は２個の基で任意に置換され、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－８アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２から選択される１又は２個の基で任意に置換される。
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、
【化4】
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、及びＣ３－１０シクロヒドロカルビル基から選択され、ここで、前記アルキル基及びシクロヒドロカルビル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、及び５～７員ヘテロ環基から選択される１又は２個の基で任意に置換され、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－８アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２から選択される１又は２個の基で任意に置換される。
【0007】
本発明の第２の態様に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の第１の態様に記載のステップ（Ａ）と、
式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するステップ（Ｂ）とを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本発明の第１の態様において定義される通りである。
式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するステップ（Ｂ）とを含み、
【化5】
【0008】
本発明の第３の態様に係る中間体化合物は、構造が、以下の式（Ｖ）に示す通りであり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、本発明の第１の態様において定義される通りである。
【化6】
【0009】
本発明の第４の態様に係る化合物Ｏｒｉｎ１００１の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある。
別の態様において、本発明は、本発明の結晶形Ｉ及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【化7】
【0010】
さらなる態様において、本発明は、本発明の結晶形Ｉ又は本発明の医薬組成物の、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）に関連する疾患、障害又は状態、あるいはＩＲＥ１依存性分解（ＲＩＤＤ）を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態を治療又は予防する医薬品の製造における応用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0011】
一般的な用語及び定義
他に定義されない限り、本明細書において使用した技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾が存在する場合には、本願に係る定義が優先される。本明細書において商品名が記載されている場合、その対応する商品又はその活性成分を意味することを意図する。本明細書に引用されるすべての特許、開示されている特許出願及び出版物はいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
他に定義されない限り、本明細書において使用した技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾が存在する場合には、本願に係る定義が優先される。本明細書において商品名が記載されている場合、その対応する商品又はその活性成分を意味することを意図する。本明細書に引用されるすべての特許、開示されている特許出願及び出版物はいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【0012】
「およそ」又は「約」という用語は、数値変数と併用される場合、一般的に、該変数の値及び該変数のすべての値が、実験誤差内（例えば、平均値の９５％の信頼区間内）、又は規定値の±１０％以内、又はより広い範囲にあることを意味する。
【0013】
「任意で」又は「任意の」という用語は、以後に説明される事象又は状況が発生してもよく、発生しなくてもよいことを意味し、該説明は、上記事象又は状況が発生するケースと、上記事象又は状況が発生しないケースを含む。
【0014】
「置換」及び「置換された」という用語は、特定の原子における１個以上（例えば、１個、２個、３個又は４個）の水素が、指摘された基で選択的に置換されることを意味するが、現在の状況における特定の原子の正常な原子価を超えず、かつ上記置換後に、安定した化合物を形成することを条件とする。置換基及び／又は変形の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を形成する場合にのみ可能となる。ある置換基が存在しないことを説明する場合、該置換基の位置には１個以上の水素原子があってもよいことが理解されるべきであるが、形成された構造により化合物が安定した状態にあることを前提とする。
【0015】
置換基が「…任意に置換される」と説明される場合、置換基は、置換されなくてもよく、置換されてもよい。ある原子又は基が置換基リストのうちの１個以上の置換基で任意に置換されると説明されると、該原子又は基における１個以上の水素は、独立して選択された任意の置換基で置換されてもよい。置換基がオキソである（すなわち、＝Ｏ）場合、２個の水素原子が置換されることを意味する。
【0016】
特に明記しない限り、本明細書において使用されているように、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置であってもよい。
【0017】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という表現、又はその類似する表現「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「有する（ｈａｖｅ）」などは、非限定的であり、他の列挙されていない要素、ステップ又は成分を排除しない。「…からなる」という表現は、他の列挙されていない要素、ステップ又は成分を排除する。「…から実質的になる」という表現は、範囲が、特許請求される主題の基本的及び新規な特徴に実質的に影響を与えない任意の要素、ステップ又は成分と共に、特定の要素、ステップ又は成分に限定されることを意味する。「含む」という表現が、「…から実質的になる」及び「…からなる」という表現を包含することが理解されるべきである。
【0018】
「１種（個）以上」又は「少なくとも１種（個）の」という表現は、１、２、３、４、５、６、７、８、９種（個）又はそれ以上を表すことができる。
【0019】
数値範囲の下限及び上限を開示する場合、該範囲内にある任意の数及び任意の含まれる範囲は、いずれも具体的に開示される。特に、本明細書に開示される各値の範囲は、より広い範囲の値内に包含される各値及び範囲を表すものと理解されるべきである。
【0020】
本明細書に使用されるｍ～ｎという表現は、ｍ～ｎの範囲と、そのうちの各値からなるサブ範囲と、各値とを意味する。例えば、「Ｃ１－８」という表現は、１～８個の炭素原子の範囲を包含し、かつそのうちの任意のサブ範囲及び各値、例えば、Ｃ２－５、Ｃ３－４、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７など、及びＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８などをさらに包含すると理解されるべきである。例えば、「Ｃ３－１０」という表現も同様に理解されるべきであり、例えば、それに含まれる任意のサブ範囲及び各値、例えば、Ｃ３－９、Ｃ６－９、Ｃ６－８、Ｃ６－７、Ｃ７－１０、Ｃ７－９、Ｃ７－８、Ｃ８－９など及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０などを包含する。また例えば、「３～１０員」という表現は、そのうちの任意のサブ範囲及び各値、例えば、３～５員、３～６員、３～７員、３～８員、４～５員、４～６員、４～７員、４～８員、５～７員、５～８員、６～７員、７～８員、９～１０員など、及び３、４、５、６、７、８、９、１０員などを包含すると理解されるべきである。本明細書における他の同様の表現も同様に理解されるべきである。
【0021】
本明細書で特に明記しない限り、「１」、「１個」及び「該」などの単数形の指示は、複数の指示を含む。
【0022】
「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハロゲン化」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を表すと理解されるべきである。
【0023】
「アルキル」という用語は、本明細書において単独で、又は、他の基と組み合わせて使用される場合、飽和の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。本明細書に使用されるように、「Ｃ１－８アルキル」という用語は、１～８個（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）の炭素原子を有する飽和直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、３－メチルペンタン－３－イル、及びヘキシル基（例えば、ｎ－ヘキシル基、シクロヘキシル基など）であってもよい。「Ｃ１－８アルキル」は、そのうちのサブ範囲、例えば、「Ｃ１－３アルキル」、「Ｃ２－３アルキル」、「Ｃ４－６アルキル」などを包含する。
【0024】
「アルキレン」という用語は、本明細書において単独で、又は、他の基と組み合わせて使用される場合、飽和の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－８アルキレン」という用語は、１～８個の炭素原子を有するアルキレン基、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、１－メチルエチレン基、２－メチルエチレン基又はメチルプロピレン基などを意味する。
【0025】
「アルコキシ」という用語は、単結合によって酸素原子に結合される、上述したように定義されるアルキル基を意味する。アルコキシ基は、酸素原子を介して分子の他の部分に結合される。アルコキシ基は、ーＯ（アルキル基）として表すことができる。「Ｃ１－８アルコキシ」又は「－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）」は、１～８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味し、そのうちのアルキル部分は、直鎖、分岐鎖又は環状構造であってもよい。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、それらに限定されない。
【0026】
「シクロヒドロカルビル」という用語は、炭素原子及び水素原子で構成された飽和又は不飽和の非芳香族性の環状炭化水素基を意味し、好ましくは１又は２個の環を含む。上記シクロヒドロカルビル基は、単環式、縮合多環式、橋かけ環式又はスピロ環式構造であってもよい。シクロヒドロカルビル基は、３～１０個の炭素原子を有してもよく、すなわち、「Ｃ３－１０シクロヒドロカルビル」、例えば、Ｃ３－８シクロヒドロカルビル基、Ｃ５シクロヒドロカルビル基、Ｃ６シクロヒドロカルビル基及びＣ７シクロヒドロカルビル基である。シクロヒドロカルビル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基及びスピロ［３．３］ヘプチル基などを含むが、それらに限定されない。
【0027】
「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環式炭化水素基」という用語は、例えば３～１０個（適切には３～８個、より適切には３～７個、５～７個、特に適切には４～６個）の環原子を有する単環又は二環式の非芳香族環系（３～１０員、３～８員、３～６員）を意味し、そのうちの少なくとも１個の環原子（例えば、１、２又は３個）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子はＣである。該環系は、飽和であってもよく（対応する「ヘテロシクロアルキル」と理解されてもよい）、不飽和であってもよい（すなわち、環内に１個以上の二重結合及び／又は三重結合を有する）。該用語は、Ｃ原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されてもよく、及び／又は、環上のＳ原子が１個又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されてもよいというケースをさらに包含する。ヘテロ環基は、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基などの４－員環、又は、テトラヒドロフラン基、ジオキサニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、オキソピロリジニル基、２－オキソイミダゾリジン－１－イルなどの５－員環、又は、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、１，１－ジオキソ－１，２－チアジナン－２－イル又はトリチアン基などの６－員環、又は、ジアゼピン環などの７－員環であってもよい。任意に、ヘテロ環基は、ベンゾ縮合型であってもよい。ヘテロ環基は、二環式であってもよいが、それに限定されず、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）環などの５，５－員環、又は、ヘキサヒドロピロロ［１，２ーａ］ピラジンー２（１Ｈ）ーイル環などの５，６－員二環である。上述したように、窒素原子を含む環は、部分的に不飽和であってもよく、すなわち、１個以上の二重結合を含んでもよいが、それに限定されず、例えば、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール基、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジン基、４，５－ジヒドロオキサゾール基又は４Ｈ－［１，４］チアジニル基環であり、又は、ベンゾ縮合型であってもよいが、それに限定されず、例えば、ジヒドロイソキノリン基環である。
【0028】
「炭化水素系」溶媒という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素の溶媒を意味する。上記炭化水素は、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。炭化水素系溶媒の例は、例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、オクタン又はその組み合わせを含むが、それらに限定されず、好ましくはヘキサン又はヘプタンである、アルカン系溶媒である。炭化水素系溶媒の実例は、さらに、例えば、少なくとも１個の芳香環を含み、かつ直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基で任意に置換される、芳香族炭化水素系溶媒である。芳香族炭化水素系溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されず、好ましくはトルエン、キシレン又はそれらの組み合わせである。
【0029】
「ハロゲン化アルカン系」溶媒という用語は、上述したアルカン系溶媒を意味し、そのうちの１個以上（例えば１～６個、１～５個、１～４個、１～３個又は１～２個）の水素原子がハロゲンで置換される。１個より多いハロゲン置換基がある場合、ハロゲンは同じであっても異なってもよく、かつ同じ又は異なるＣ原子に位置してもよいことが当業者に理解されるであろう。ハロゲン化アルカン系溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、ヘキサクロロエタン及び１，２，３－トリクロロプロパン又はそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されず、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン又はその組み合わせ、特にジクロロメタンである。
【0030】
「エステル系」溶媒という用語は、３～１０個の炭素原子を有するエステルの溶媒を意味する。エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル又はそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されず、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル又はそれらの組み合わせである。
【0031】
「エーテル系」溶媒という用語は、２～１０個の炭素原子を有するエーテルの溶媒を意味する。エーテル系溶媒の例は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はその組み合わせを含むが、それらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はそれらの組み合わせである。
【0032】
「ニトリル系」溶媒という用語は、２～１０個の炭素原子を有するニトリルの溶媒を意味する。ニトリル系溶媒の例は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル又はそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されず、好ましくはアセトニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル又はそれらの組み合わせ、特にアセトニトリルである。
【0033】
「ジ置換アミド系」溶媒という用語は、Ｃ１－３アルキルアシル基をアミン化合物と結合して形成されたアミドのようなアミド系溶媒を意味し、ここで、アミドのＮ原子は、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキル基から選択される２個のアルキル基で置換されるか、又はアミドのＮ原子上の２個の置換基は、それに結合されたアミドのＮ原子と共に、１個のＮ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成する。ジ置換アミド系溶媒の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【0034】
本明細書に使用されるように、「室温」という用語は、およそ２０～３０℃、好ましくはおよそ２５℃を意味する。
【0035】
特に指定されない限り、本明細書に記載の百分率、部などは、いずれも重量を基準とする。特に指定されない限り、濃度は重量を基準とし、混合溶液における液体割合は体積を基準とし、反応試薬と化合物との割合（百分率を含む）及び反応収率はモル量を基準とする。
【0036】
「結晶形」又は「結晶」という用語は、三次元秩序を示す任意の固体物質を意味し、非結晶質固体物質と逆に、境界が明瞭なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを生成する。
【0037】
「Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン」という用語は、実験的に観察される回折パターン又はそれに由来するパラメータ、データ又は値を意味する。ＸＲＰＤパターンは、一般的にピーク位置（横座標）及び／又はピーク強度（縦座標）によって特徴付けられる。ＸＲＰＤパターンは、例えば、型番Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘの機器で測定したものであってもよい。
【0038】
本明細書に使用されるように、「２θ」という用語は、Ｘ線回折実験の設定に基づいて度数（°）で示されたピーク位置を意味し、かつ一般的に回折パターンにおける横座標単位である。実験設定は、入射ビームがある格子面とθ角度を形成するときに反射が回折される場合、反射ビームが２θ角度で記録されることを必要とする。特定の結晶形に関する特定の２θ値に対する本明細書の言及は、本明細書に記載のＸ線回折実験条件で測定した２θ値（度で示される）を意味することを意図していることが理解されるべきである。
【0039】
本明細書に使用されるように、Ｘ線回折ピークに関する「実質的に」という用語は、代表的なピーク位置及び強度変化が考慮されていることを意味する。同一の多結晶形をそれぞれ測定して得られた結果の間に、多くの理由により、ＰＸＲＤパターンに差が生じる可能性がある。誤差の原因は、試料製造の差（例えば、試料の高さ）、機器誤差、スケール誤差及び操作誤差（ピーク位置の決定における誤差を含む）を含む。優先配向、すなわち、ＰＸＲＤ試料の結晶におけるランダムな配向の欠如は、相対的ピーク高さの有意な差をもたらす可能性がある。スケール誤差及び試料の高さの誤差により、一般的に、回折パターンのすべてのピークが同じ方向に沿って同じ量だけ移動する。一般的に、同じ方法を使用して回折装置の差を補うことにより、２種類の異なる機器により取得されたＸＲＰＤピーク位置が一致性を有することができる。これらの方法が同じ又は異なる回折装置からのＸＲＰＤ測定結果に適用されると、ある特定の多結晶形のピーク位置は、一般的に約±０．２°（２θ）異なる。また、相対ピーク強度がまた、機器間のばらつき及び結晶化度、優先配向、製造されたサンプル表面及び当業者に知られている他の要因により変化し、かつこれを単に定性的な尺度と見なすべきであることは当業者に理解されるであろう。
【0040】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、結晶がその結晶構造に変化を生じたり、結晶が熔融により熱を吸収又は放出したりする際の転移温度を測定する。同種の化合物の同種の結晶形には、連続的な分析において、熱転移温度及び融点の誤差は、典型的におよそ５℃以内にある。ある化合物がある所定のＤＳＣピーク又は融点を有すると記載される場合、該ＤＳＣピーク又は融点が±５℃であることを意味する。「実質的に」もこのような温度の変化が考慮されていることを意味する。ＤＳＣは、異なる結晶形を識別するための補助方法を提供する。異なる結晶形態は、それらの異なる転移温度特徴によって識別することができる。なお、混合物については、そのＤＳＣピーク又は融点がより広い範囲に変動している可能性がある。また、物質溶融のプロセスにおいて分解に伴うため、溶融温度と昇温速度とが互いに関連する。ＤＳＣグラフは、例えば、型番ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２００の機器で測定したものであってもよい。
【0041】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、化合物の熱安定性を測定する一般的な方法である。本明細書において、ＴＧＡは、さらに化合物の水和状態を測定するために用いられる。テストプロセスにおいて、昇温速度は、グラフに一定の影響を与える。例えば、速すぎる昇温速度は、中間生成物の検出に不利である。ＴＧＡグラフは、例えば、型番ＴＡ ＴＧＡ Ｑ５００の機器で測定したものであってもよい。
【0042】
動的水分吸着（ＤＶＳ）は、動的に加速された水分吸着プロセスにより、医薬品、補助材料又は包装材料の水分に対する吸着状況を考察する一般的な方法である。一般的に、水分吸着等温線を用いてサンプルの水分吸着プロセスにおけるサンプルの水分含有量と相対湿度との関連度を説明する。ＤＶＳグラフは、例えば、型番ＩＧＡｓｏｒｐの機器で測定したものであってもよい。
【0043】
本明細書に使用される「粒度分布（ＰＳＤ）」は、粒子径分布範囲を示し、累積粒度分布割合（例えば、分数、小数又は百分率として表される）が特定値に達するときに対応する粒子径で表すことができ、例えば、Ｄ（０．５）又はＤ５０が、メジアン径を表す。粒度分布は、レーザー光回折法により測定することができ、例えば、米国Ｍａｌｖｅｒｎ社のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒレーザー粒度分析計により測定することができる。
【0044】
「原子経済性」という用語は、化学合成プロセスにおいて、合成方法及びプロセスが、反応プロセスに使用される原料の原子を生成物の分子にできるだけ多く転化するように設計されることを意味する。原子経済性が高い反応又は合成経路は、効率を向上させ、副生成物又は廃棄物の生成を減少させることができる。
【0045】
「薬学的に許容される」という用語は、製剤の他の成分と適合し、かつ投与対象としての服用者に許容できない毒性がないことを意味する。
【0046】
「薬学的に許容される担体」は、生体に対して顕著な刺激を有さず、かつ該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない担体物質を意味する。「薬学的に許容される担体」は、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、安定剤、溶媒又は乳化剤を含むが、それらに限定されない。
【0047】
「投与」又は「投薬」などの用語は、生物学的作用の所望の部位への化合物又は組成物の送達を可能にするための方法を意味する。これらの方法は、非経口投与（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射又は点滴を含む）、局所性投与及び直腸投与などを含むが、それらに限定されない。
【0048】
本明細書に使用される「有効量」（例えば、「治療有効量」又は「予防有効量」）という用語は、投与後に、ある程度で所望の効果を達成し、例えば、治療される障害の１種以上の症状を緩和するか又は障害もしくはその症状の出現を予防する活性成分の量を意味する。
【0049】
本明細書に使用される「個体」は、ヒト又は非ヒト動物、特にヒトを含む。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図2】結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示す。
【図3】結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図4】結晶形Ｉの動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを示す。
【図5】結晶形ＩのＤＶＳ測定前後のＸＲＰＤ比較図を示す。
【図6】７日目の結晶形Ｉの安定性試験結果（ＸＲＰＤ）を示し、図中、曲線の末尾に付された「－１」及び「－２」がそれぞれ「サンプル－１」及び「サンプル－２」を示す。
【図7】１４日目の結晶形Ｉの安定性試験結果（ＸＲＰＤ）を示し、図中、曲線の末尾に付された「－１」及び「－２」がそれぞれ「サンプル－１」及び「サンプル－２」を示す。
【図8】結晶形Ｉの粒度分布試験図を示す。
【図9】結晶形Ｉの機械的処理後の試験結果（ＸＲＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0051】
以下の発明の詳細な説明が、非限定的な実施態様を例示することを意図することにより、当業者が本発明の技術手段、その原理及びその実際の応用をより十分に理解して、当業者が多くの形態で本発明を修正して実施することができることで、本発明が特定の用途の要件を最適に満たすことができる。
【0052】
本発明の製造方法
本発明の第１の態様に係る式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法は、
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）から選択され、ここで、上記アルキル基は、ハロゲン、１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１－８アルキル基、及び－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）から選択される１又は２個の基で任意に置換され、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、及びＣ３－１０シクロヒドロカルビル基から選択され、ここで、上記アルキル基及びシクロヒドロカルビル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、及び５～７員ヘテロ環基から選択される１又は２個の基で任意に置換され、ここで、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－８アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２から選択される１又は２個の基で任意に置換される。
本発明の第１の態様に係る式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法は、
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ（Ａ）を含み、
【化8】
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、Ｃ１－３アルキレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、及びＣ３－１０シクロヒドロカルビル基から選択され、ここで、上記アルキル基及びシクロヒドロカルビル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、及び５～７員ヘテロ環基から選択される１又は２個の基で任意に置換され、ここで、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－８アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２から選択される１又は２個の基で任意に置換される。
【0053】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）から選択され、ここで、上記アルキル基は、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）から選択される１又は２個の基で任意に置換される。好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）から選択され、ここで、アルキル基は、ハロゲン又はメトキシ基で任意に置換される。より好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、メトキシ基又は
である。
【化9】
【0054】
一実施形態において、Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）であり、好ましくは－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）である。より好ましい実施形態において、Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、エトキシ基である。
【0055】
一実施形態において、Ｌは、メチレン基又はエチレン基である。好ましい実施形態において、Ｌは、メチレン基である。
【0056】
一実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－６アルキル基から選択され、上記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、ここで、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－６アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
【0057】
好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－４アルキル基から選択され、ここで、上記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつ上記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮであり、かつ上記ヘテロ環基は、Ｃ１－４アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環基を形成し、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
【0058】
より好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－２アルキル基から選択され、ここで、上記アルキル基は、メトキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、上記モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基は、メチル基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、上記モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基は、メチル基で任意に置換される。
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、上記モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基は、メチル基で任意に置換される。
【0059】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－２アルキル基から選択され、ここで、上記アルキル基は、モルホリニル基で置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリニル基を形成する。
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリニル基を形成する。
【0060】
一実施形態において、上記式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の化合物５Ａ２の構造を有し、ステップ（Ａ）において、化合物１を化合物Ｂ１と反応させることにより、化合物５Ａ２を製造する。
【化10】
【0061】
一実施形態において、ステップ（Ａ）は、酸性条件下で行われる。別の実施形態において、反応温度は、－２０℃～７０℃である。好ましい実施形態において、反応温度は、－５℃～６０℃である。より好ましい実施形態において、反応温度は、２０℃～５０℃である。
【0062】
本発明の第２の態様に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の第１の態様に記載のステップ（Ａ）と、
式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するステップ（Ｂ）とを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本発明の第１の態様において定義される通りである。
式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するステップ（Ｂ）とを含み、
【化11】
【0063】
一実施形態において、ホルミル化試薬は、ヘキサメチレンテトラミン及びパラホルムアルデヒドから選択される。好ましい実施形態において、ステップ（Ｂ）は、酸の存在下で行われる。別の好ましい実施形態において、反応温度は、５０℃～１２０℃であり、好ましくは６０℃～１００℃であり、より好ましくは８０℃～９０℃である。
【0064】
一実施形態において、ステップ（Ａ）の反応終了後、以下の方法でステップ（Ａ）の反応生成物としての式（Ｉ）の化合物を精製する。
【0065】
ステップｉでは、式（Ｉ）の化合物の粗生成物をハロゲン化アルカン系溶媒及び水と混合して、混合物を得る。
【0066】
ステップｉｉでは、ステップｉで得られた混合物の有機相を分離し、濃縮して固体を得て、固体を適切な溶媒で洗浄して、結晶状態の式（Ｉ）の化合物を得る。
【0067】
別の実施形態において、ステップｉとステップｉｉとの間に、混合物を洗浄するステップをさらに含む。別の実施形態において、アルカリ性の水溶液を用いて混合物を洗浄する。
【0068】
さらに別の実施形態において、ステップｉとステップｉｉとの間に、混合物のｐＨ値を調整するステップをさらに含み、ここで、混合物のｐＨ値をほぼ中性に調整する。別の実施形態において、ｐＨ値を、およそ６～８、好ましくはおよそ７に調整する。
【0069】
別の実施形態において、ステップｉｉでは有機相を分離した後、濃縮する前に、濾過又は遠心分離のステップをさらに含み、濾過又は遠心分離により得られた溶液を濃縮して固体を得る。好ましくは、上記濾過又は遠心分離のステップは、濾過である。さらに別の実施形態において、ステップｉｉでは有機相を分離した後、有機相における水分を実質的に除去するか又は部分的に除去するように、乾燥ステップをさらに含む。
【0070】
別の実施形態において、ステップｉｉに記載の適切な溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、有機溶媒は、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくはニトリル系溶媒又はエステル系溶媒である。一実施形態において、ニトリル系溶媒は、アセトニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル又はそれらの組み合わせから選択され、好ましくはアセトニトリルである。別の実施形態において、エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくは酢酸エチルである。
【0071】
別の実施形態において、ステップｉに記載の式（Ｉ）の化合物の粗生成物は、ステップ（Ａ）の反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮してそのうちの溶媒を除去することにより得られた残留物を意味する。さらに別の実施形態において、ステップｉに記載の式（Ｉ）の化合物の粗生成物は、ステップ（Ａ）の反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残留物を溶媒で溶解し、シリカゲルのショートパッド（ｓｈｏｒｔ ｐａｄ ｏｆ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）を通して濾過して、濾液を濃縮して得られた残留物を意味する。
【0072】
一実施形態において、ステップ（Ｂ）における中間体としての式（ＶＩＩ）の化合物をホルミル化試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を得た後、以下のステップを含む方法に従って精製する。
【0073】
ステップｉでは、反応液を濃縮し、水及び式（Ｉ）の化合物の種結晶を添加して結晶化を誘導し、
ステップｉｉでは、ステップｉで得られた粗生成物を分離し、加熱条件下で、適切な溶媒と撹拌してから降温させ、分離して結晶状態の式（Ｉ）の化合物を得る。
ステップｉｉでは、ステップｉで得られた粗生成物を分離し、加熱条件下で、適切な溶媒と撹拌してから降温させ、分離して結晶状態の式（Ｉ）の化合物を得る。
【0074】
一実施形態において、ステップｉｉで粗生成物を分離した後、加熱条件下で、適切な溶媒と撹拌する前に、適切な溶媒で粗生成物をすすぐステップをさらに含む。
【0075】
さらに別の実施形態において、ステップｉｉで分離して結晶状態の式（Ｉ）の化合物を得た後、適切な溶媒ですすぎ、乾燥するステップをさらに含む。
【0076】
別の実施形態において、ステップｉｉに記載の適切な溶媒は、ニトリル系溶媒又はニトリル系溶媒と水との混合溶媒から選択される。別の実施形態において、ニトリル系溶媒は、アセトニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル又はそれらの組み合わせから選択され、好ましくはアセトニトリルである。
【0077】
別の実施形態において、ステップｉｉに記載の加熱温度は、好ましくは４０～８０℃であり、より好ましくは５０～７０℃である。
【0078】
別の実施形態において、ステップｉｉでの加熱時間は、少なくとも２ｈであり、好ましくは少なくとも４ｈであり、より好ましくは少なくとも８ｈである。
【0079】
一実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物Ｏｒｉｎ１００１の構造を有し、ステップ（Ａ）において、化合物５Ａ２をホルミル化試薬と反応させることにより、化合物Ｏｒｉｎ１００１を製造する。
一実施形態において、本発明の方法は、ステップ（Ａ）の前に、以下のステップ（ａ）及びステップ（ｂ）をさらに含む。
【化12】
【0080】
ステップ（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物をアミン化合物ＨＮＲ５Ｒ６と縮合反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を製造し、
式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｌ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上記定義される通りである。一実施形態において、反応は、有機溶媒において行われる。好ましい実施形態において、有機溶媒は、中性非プロトン性溶媒である。さらに好ましい実施形態において、有機溶媒は、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ジ置換アミド系溶媒、エステル系溶媒及びその組み合わせから選択される。一実施形態において、炭化水素系溶媒は、トルエン、キシレン及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態において、エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの組み合わせから選択される。さらに別の実施形態において、上記ジ置換アミド系溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態において、上記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、反応温度は、－１０℃～６０℃であり、好ましくは０℃～室温であり、より好ましくは０℃～１０℃である。
【化13】
【0081】
ステップ（ｂ）では、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物を製造し、
式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４は、上記定義される通りである。さらに別の実施形態において、反応は、塩基の存在下で行われ、上記塩基は、有機塩基又は無機塩基である。一実施形態において、有機塩基は、ＮａＮＨ２、ナトリウムアルコキシド、Ｋ－ＨＭＤＳ及びＬｉ－ＨＭＤＳから選択される。別の実施形態において、無機塩基は、炭酸塩及び金属水素化物から選択される。一実施形態において、炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムから選択され、より好ましくは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。特定の実施形態において、炭酸塩は、炭酸カリウムである。別の実施形態において、金属水素化物は、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨ及びＣａＨ２から選択される。特定の実施形態において、金属水素化物は、ＮａＨである。一実施形態において、反応は、有機溶媒において行われる。好ましい実施形態において、上記有機溶媒は、中性非プロトン性溶媒である。さらに好ましい実施形態において、有機溶媒は、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ジ置換アミド系溶媒及びその組み合わせから選択される。一実施形態において、上記炭化水素系溶媒は、トルエン、キシレン及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態において、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの組み合わせから選択される。さらに別の実施形態において、上記ジ置換アミド系溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、反応温度は、－２０～１００℃であり、好ましくは－２０～８０℃であり、より好ましくは－１０～６０℃である。
【化14】
【0082】
一実施形態において、上記式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物Ｄ１の構造を有し、上記式（ＩＩＩ）の化合物は以下の化合物Ｃ１の構造を有し、ステップ（ａ）は以下の通りである。
【0083】
ステップ（ａ）では、化合物Ｄ１をモルホリンと縮合反応させることにより、化合物Ｃ１を製造し、
式中、Ｘは、ハロゲンである。
【化15】
【0084】
別の実施形態において、上記式（ＩＩＩ）の化合物は以下の化合物Ｃ１の構造を有し、上記式（ＩＶ）の化合物はアセト酢酸エチルであり、上記式（Ｖ）の化合物は以下の化合物Ｂ１の構造を有し、ステップ（ｂ）は以下の通りである。
【0085】
ステップ（ｂ）では、化合物Ｃ１をアセト酢酸エチルと反応させることにより、化合物Ｂ１を製造し、
式中、Ｘは、ハロゲンである。
【化16】
【0086】
一実施形態において、ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）におけるＸは、Ｃｌ及びＢｒから選択される。好ましい実施形態において、Ｘは、Ｂｒである。
【0087】
一実施形態において、本発明の第１の態様に係る方法は、以下の経路に従って実施され、
式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及びステップ（Ａ）は、上記定義される通りである。
【化17】
【0088】
一実施形態において、本発明の第２の態様に係る方法は、以下の経路に従って実施され、
式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ホルミル化試薬、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、ステップ（Ａ）及びステップ（Ｂ）は、上記定義される通りである。
【化18】
【0089】
本発明の第３の態様に係る中間体化合物は、構造が、以下の式（Ｖ）に示す通りであり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、本発明の第１の態様において定義される通りである。
【化19】
【0090】
一実施形態において、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－６アルキル基から選択され、上記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－６アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環を形成し、上記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－６アルキル基から選択され、上記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１－６アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環を形成し、上記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
【0091】
別の実施形態において、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、メチレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－４アルキル基から選択され、上記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、ここで、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつ上記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮであり、かつ上記ヘテロ環基は、Ｃ１－４アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環を形成し、上記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、メチレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素及びＣ１－４アルキル基から選択され、上記アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２及び５～７員ヘテロ環基から選択される１～２個の基で任意に置換され、ここで、上記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、かつ上記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮであり、かつ上記ヘテロ環基は、Ｃ１－４アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共に５～７員ヘテロ環を形成し、上記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－２アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－２アルキル）２から選択される１～２個の基で任意に置換される。
【0092】
さらに別の実施形態において、
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、メチレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリン環を形成する。
Ｒ３は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｌは、メチレン基であり、
Ｒ４は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＮ原子と共にモルホリン環を形成する。
【0093】
特定の実施形態において、式（Ｖ）の中間体化合物は、化合物Ｂ１である。
本発明の結晶形Ｉ
本発明の第４の態様に係る化合物Ｏｒｉｎ１００１の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある。
【化20】
本発明の第４の態様に係る化合物Ｏｒｉｎ１００１の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある。
【0094】
一実施形態において、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１０．９１±０．２°、１０．６８±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°、２６．２７±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある。好ましい実施形態において、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、およそ８．４４±０．２°、１０．９１±０．２°、１０．６８±０．２°、１３．１１±０．２°、１５．７０±０．２°、１６．９０±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．７３±０．２°、２１．００±０．２°、２２．９１±０．２°、２６．２７±０．２°、２８．６４±０．２°の回折角（２θ）において特徴的なピークがある。
【0095】
一実施形態において、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、表１に示す回折角（２θ）において特徴的なピークがある。別の実施形態において、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示す通りである。
【0096】
表１ Ｏｒｉｎ１００１ ＸＲＰＤ ２θ角データ表
一実施形態において、上記結晶形Ｉは、
（１）熱重量分析グラフが実質的に図２に示す通りであり、
（２）示差走査熱量測定グラフが実質的に図３に示す通りであり、
（３）動的水分吸着グラフが実質的に図４に示す通りであるという要件のうちの少なくとも１つを満たす。
【表1】
（１）熱重量分析グラフが実質的に図２に示す通りであり、
（２）示差走査熱量測定グラフが実質的に図３に示す通りであり、
（３）動的水分吸着グラフが実質的に図４に示す通りであるという要件のうちの少なくとも１つを満たす。
【0097】
一実施形態において、ＤＳＣで特徴付けられると、上記結晶形Ｉは、開始温度がおよそ２３９℃±５℃であり、ピーク温度がおよそ２４２℃±５℃である。
【0098】
一実施形態において、結晶形Ｉは、無水物結晶形である。
【0099】
一実施形態において、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、以下の方法を用いて測定される：Ｘ線粉末回折装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ、放射源：Ｃｕ－Ｋα、走査範囲：３ｏ（２θ）～４０ｏ（２θ）、走査ステップ：０．０２ｏ（２θ）、走査速度：０．３ｓｅｃ／ｓｔｅｐ。
【0100】
一実施形態において、結晶形Ｉの熱重量分析グラフは、以下の方法を用いて測定される：ＴＧＡ熱重量分析装置：ＴＡ ＴＧＡ Ｑ５００、温度範囲：室温～３５０℃、走査速度：１０℃／ｍｉｎ、保護ガス：窒素ガス、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ（天秤）又は６０ｍＬ／ｍｉｎ（サンプル）。
【0101】
一実施形態において、結晶形Ｉの示差走査熱量測定グラフは、以下の方法を用いて測定される：ＤＳＣ示差走査熱量測定装置：ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２００、温度範囲：２５℃～３００℃、走査速度：１０℃／ｍｉｎ、保護ガス：窒素ガス、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ。
【0102】
一実施形態において、結晶形Ｉの動的水分吸着グラフは、以下の方法を用いて測定される：ＤＶＳ動的水分吸着装置：ＩＧＡｓｏｒｐ、温度：２５℃、温度安定性：０．１℃／ｍｉｎ、キャリアガス：窒素ガス、流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ、走査：２、最小時間：３０ｍｉｎ、最大時間：２時間、待ち上限：９８％、湿度変化勾配：吸着：０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、脱着：８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０。
【0103】
一実施形態において、結晶形Ｉの粒度分布（ＰＳＤ）は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて測定される。使用されるパラメータは、ポンプ速度：２５００ｒｐｍ、分散剤の体積：８００ｍＬ、分散剤：水、分散媒：１％のツイーン８０であってもよい。
【0104】
一実施形態において、結晶形Ｉの機械的処理安定性は、結晶形Ｉを乳鉢に置いて、それぞれ２ｍｉｎ、５ｍｉｎ研磨し、ＸＲＰＤ測定を行い、研磨後の固体を分析するという方法を用いて測定される。
【0105】
一実施形態において、結晶形Ｉの粒度分布（ＰＳＤ）は、表２に示す通りである。
【0106】
表２ 結晶形Ｉの粒度分布（ＰＳＤ）データ
一実施形態において、結晶形Ｉは、嵩密度が０．７２ｇ／ｍｌであり、タップ密度が０．９０ｇ／ｍｌであり、カール指数が２０％であり、安息角が３０．６°である。
【表2】
【0107】
一実施形態において、結晶形Ｉの機械的処理安定性の結果は、図９に示す通りである。
【0108】
本発明の結晶形Ｉは、優れた安定性を有する。例えば、機械的処理後、回折パターンは、実質的に変化しない。
【0109】
医薬組成物及び用途
一態様において、本発明は、本発明の結晶形Ｉ及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一態様において、本発明は、本発明の結晶形Ｉ及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0110】
さらなる態様において、本発明は、本発明の結晶形Ｉ又は本発明の医薬組成物の、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）に関連する疾患、障害又は状態あるいはＩＲＥ１依存性分解（ＲＩＤＤ）を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態を治療又は予防する医薬品の製造における応用を提供する。
【0111】
本発明のさらなる態様は、さらに、小胞体ストレス応答に関連する疾患、障害又は状態あるいはＩＲＥ１依存性分解を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態を治療又は予防するための本発明の結晶形Ｉ又は本発明の医薬組成物に関する。
【0112】
本発明のさらなる態様は、小胞体ストレス応答に関連する疾患、障害又は状態あるいはＩＲＥ１依存性分解を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法をさらに提供し、上記方法は、治療を必要とする個体に本発明の結晶形Ｉ又は本発明の医薬組成物を有効量で投与するか、又は上記疾患、障害又は状態に対する治療有効量の本発明の結晶形Ｉ又は本発明の医薬組成物を個体内に存在させることを含む。
【0113】
一実施形態において、上記小胞体ストレス応答に関連する疾患、障害又は状態は、腫瘍、代謝に関連する疾患、免疫に関連する疾患、ウイルス感染症及び心血管疾患から選択される。
【0114】
一実施形態において、上記小胞体ストレス応答に関連する疾患、障害又は状態は、Ｂ細胞自己免疫疾患、癌及びウイルス感染症から選択される。一実施形態において、治療可能なＢ細胞自己免疫疾患は、アジソン病（Ａｄｄｉｓｉｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性心筋炎、チャーグーストラウス症候群、後天性表皮水疱症、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランーバレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、重症筋無力症、落葉状天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ ｆｏｌｉａｃｅｏｕｓ）、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）及びウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）から選択される。一実施形態において、治療可能な癌は、固形腫瘍である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、乳腺腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、副腎腫瘍（例えば、副腎皮質腫瘍）、胆管腫瘍、膀胱腫瘍、気管支腫瘍、神経組織腫瘍（ニューロン及び神経膠腫を含む）、胆嚢腫瘍、胃腫瘍、唾液腺腫瘍、食道腫瘍、小腸腫瘍、子宮頸部腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、下垂体腺腫及び分泌腺腫瘍から選択される。一実施形態において、治療可能な癌は、薬物耐性又は放射線耐性固形腫瘍である。一実施形態において、治療可能な癌は、血液腫瘍である。さらなる実施形態において、血液腫瘍は、リンパ腫又は白血病である。別の実施形態において、血液腫瘍は、骨髄腫の前駆体である、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）である。一実施形態において、リンパ腫は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、セザリー症候群及び菌状息肉症、びまん性大細胞リンパ腫、ＨＴＬＶ－１関連Ｔ細胞リンパ腫、結節性末梢Ｔ細胞リンパ腫、節外性末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、中枢神経系リンパ腫及びＡＩＤＳ関連リンパ腫）から選択される。さらに別の実施形態において、白血病は、急性及び慢性のリンパ性白血病及び骨髄性白血病（例えば、急性リンパ性白血病又はリンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病及びヘアリー細胞白血病）から選択される。一実施形態において、治療可能なウイルス感染症は、ウイルスが複製して感染性子孫を形成する際に小胞体ストレス応答経路を使用するエンベロープウイルス感染症である。さらなる実施形態において、治療可能なウイルス感染症は、麻疹ウイルス、ポックスウイルス及びエボラウイルス（Ｅｂｏｌａ）から選択される。さらに別の実施形態において、治療可能なウイルス感染症は、Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、フラビウイルス属に属するウイルス（例えば、日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルス）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）から選択されるウイルスの感染による感染症である。
【0115】
一実施形態において、上記ＩＲＥ１依存性分解を調節する標的に関連する疾患、障害又は状態は、神経障害、インスリンの過剰産生を伴う障害及び炎症を伴う障害から選択される。好ましい実施形態において、神経障害は、統合失調症である。別の好ましい実施形態において、インスリンの過剰産生を伴う障害は、ＩＩ型糖尿病である。さらなる好ましい実施形態において、炎症を伴う障害は、糸球体腎炎、様々な形態の関節炎、多発性硬化症及び炎症性腸疾患から選択される。
【0116】
有益な効果
従来技術（例えば、ＣＮ１０３０７９５５８Ａ）に記載の方法に比べて、本発明の方法は、簡単で効率が高く、原子利用率が高く、収率が高いという利点を有する。
従来技術（例えば、ＣＮ１０３０７９５５８Ａ）に記載の方法に比べて、本発明の方法は、簡単で効率が高く、原子利用率が高く、収率が高いという利点を有する。
【0117】
ＣＮ１０３０７９５５８Ａの方法に従って中間体５Ａ２を製造すると、経路は以下の通りである。
該経路は、アセト酢酸エチル（ＳＭ１）及びブロモ酢酸エチル（ＳＭ２）を用いて、α位がエステルアルキル基で置換されたアセト酢酸エチル化合物（化合物２）を製造し、収率が８０％であるステップ（１）と、３位がエステルアルキル基で置換されたクマリン系化合物（化合物３）を製造し、収率が６０％であるステップ（２）と、化合物４を製造し、収率が６７％であるステップ（３）と、酸アミン縮合反応によりアミド基を導入して、化合物５Ａ２を製造するステップ（４）とを含む。ここで、ＣＮ１０３０７９５５８Ａの実施例６２に記載の方法に従ってステップ（４）を行って、粗生成物５Ａ２を得て、収率が４３％である。上記ステップ（１）～ステップ（４）の総収率は、およそ１３．８％であり、ここで、上記ステップ（２）～ステップ（４）の総収率は、およそ１７．３％である。
【化21】
【0118】
以上は合計で４つのステップを含み、ステップ（２）～ステップ（４）は、直線的合成（（ｌｉｎｅａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式で行われ、３つのステップが連続的である線形反応であり、そのうちのステップ（２）において、閉環反応により化合物１とクマリン母核を構築し、ステップ（３）及びステップ（４）において、さらに３位置換基にアミド基を導入することにより、化合物５Ａ２を得る。このプロセスにおいて、まず化合物３にエステル基を導入し、次にそれを除去しアミド基に変換する必要があり、ステップが煩雑であり、原子経済性が低く、かつ収率が低い。
【0119】
それに比べて、本発明の３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物（例えば、化合物５Ａ２）の製造方法において、まず２つのステップによりα位がアミドアルキル基で置換されたアセト酢酸アルキルを製造し（例えば、式（Ｖ）の化合物の製造方法又は中間体化合物Ｂ１の製造方法、又は、例えば、実施例１に示す方法を参照）、次に化合物１との閉環ステップによりクマリン母核を直接的に構築する。上記ステップの総数は３つである。上述した「まずモジュールを構築し、次に収束する」という考えに基づいて、本発明の製造方法は、収束的合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を実現して、連続反応のステップを減らし、生産効率のさらなる改善に役立つ。本発明者らは、本発明におけるα位がアミドアルキル基で置換されたアセト酢酸アルキル化合物と置換フェノール化合物との閉環反応によるクマリン母核の構築が、収束的合成を実現して、反応ステップを減らし、反応の総収率、原子経済性及び生産効率を向上させる鍵であることを思いがけず見出した。
【0120】
また、本発明の製造方法における、二官能性の式（ＩＩ）の酸ハライド化合物（又は化合物Ｄ１）によりアミド基を導入することは、ＣＮ１０３０７９５５８Ａにおける、エステル基を導入してから加水分解し、次に酸アミン縮合を行う方法に比べて、より高い原子利用率を有することが明らかである。
【0121】
本発明の製造方法は、さらに、高い総収率を達成し、工業化生産に役立つ。例えば、本発明の代表的な例として、実施例１及び実施例２の総収率は、およそ４６．６％である。
【0122】
したがって、本発明の３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物の製造方法は、以下の利点を有する。アミド基の導入タイミングを最適化し、まずアミドで置換された１，３－ジカルボニル基を含む化合物を製造し、次にそれを閉環に用いて、簡潔な経路でクマリン母核構造とアミド基を含む側鎖とを効率的に構築し、原子利用率が高く、収率が高く、工業化生産に役立つ。かつ、収束的合成経路を構築して、連続反応のステップを減らし、生産効率のさらなる向上に役立つ。
【0123】
本発明のＯｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは、純度が高く、安定性が高く、操作性が高く、製造プロセスが簡単であり、大規模生産に応用することができる。
【実施例】
【0124】
以下の実施例に使用される機器装置及び検出条件は、以下の通りである。
【0125】
Ｘ線粉末回折装置は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘであり、放射源がＣｕ－Ｋαであり、テストの走査範囲が３ｏ（２θ）～４０ｏ（２θ）であり、走査ステップが０．０２ｏ（２θ）であり、走査速度が０．３ｓｅｃ／ｓｔｅｐである。
【0126】
ＴＧＡ熱重量分析装置は、ＴＡ ＴＧＡ Ｑ５００であり、温度範囲が室温～３５０℃であり、走査速度が１０℃／ｍｉｎであり、保護ガスが窒素ガスであり、流速が４０ｍＬ／ｍｉｎ（天秤）又は６０ｍＬ／ｍｉｎ（サンプル）である。
【0127】
ＤＳＣ示差走査熱量測定装置は、ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２００であり、温度範囲が２５℃～３００℃であり、走査速度が１０℃／ｍｉｎであり、保護ガスが窒素ガスであり、流速が５０ｍＬ／ｍｉｎである。
【0128】
ＤＶＳ動的水分吸着装置は、ＩＧＡｓｏｒｐであり、温度が２５℃であり、温度安定性が０．１℃／ｍｉｎであり、キャリアガスが窒素ガスであり、流速が２５０ｍＬ／ｍｉｎであり、走査が２であり、最小時間が３０ｍｉｎであり、最大時間が２時間であり、待ち上限が９８％であり、湿度変化勾配が、吸着において、０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０であり、脱着において、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０である。
【0129】
ＨＰＬＣ（反応監視）について、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ液体クロマトグラフィーシステム又は同等の機器が用いられ、クロマトグラフィーカラム：ＺＯＲＢＡ×Ｅｃｌｉｐｓｅ×ＤＢ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、又は同じタイプのクロマトグラフィーカラム、移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、濃度勾配実行時間：２０分間。
【0130】
ＨＰＬＣ（純度測定）について、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ液体クロマトグラフィーシステム又は同等の機器が用いられ、クロマトグラフィーカラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ×ＤＢ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、又は同じタイプのクロマトグラフィーカラム、カラム温度：３０℃、検出波長：２１０ｎｍ、移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、濃度勾配実行時間：２０分間。
【0131】
ＬＣ－ＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０（クロマトグラフィーカラム：ｓｅｐａｘ ＯＤＳ ５０×２．０ ｍｍ、５μｍ）、又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ、１９５６ ＭＳＤ（クロマトグラフィーカラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ ３０×３．０ ｍｍ、２．２ μｍ）、又はＮＢ－ＰＤＭ－ＬＣＭＳ－００４（クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎ ＳＢ－Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ １．８ μｍ、又はｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＳＢ－Ｃ １８ ２．７ｕｍ ３．０＊５０ｍｍ， ＳＮ：ＵＳＣＦＥ０２２０１）が用いられ、イオン化方式がＥＳ（＋）である。
【0132】
合成スキーム
まずハロアセチルハロゲン化物（化合物Ｄ１）をアミン（モルホリン）と反応させて、α位がハロゲン化されたアミド（化合物Ｃ１）を製造し、次にそれをアセト酢酸エチルと反応させて、α位がアミドアルキル基で置換されたアセト酢酸エチル化合物（中間体Ｂ１）を製造する。中間体Ｂ１を置換フェノール化合物（化合物１）と縮合反応させ、閉環して、３位がアミドアルキル基で置換されたクマリン系化合物５Ａ２を得て、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）との反応によりアルデヒド基を導入して、目的化合物Ｏｒｉｎ１００１を得る。
【化22】
【0133】
実施例１ 中間体Ｂ１の製造
方法Ａ ブロモアセチルブロミドによる中間体Ｂ１の製造：
ステップ１：中間体Ｃ１－１の製造
中間体Ｃ１－１を、国際特許出願ＷＯ１９９９０３２４３６の実施例Ａ９のＳｔｅｐ１に開示された方法を参照して製造してもよく、以下の方法１又は方法２に従って製造してもよい。
方法Ａ ブロモアセチルブロミドによる中間体Ｂ１の製造：
ステップ１：中間体Ｃ１－１の製造
【化23】
【0134】
方法１（低温反応）：
反応釜にジクロロメタン（７５．０Ｌ）及びブロモアセチルブロミド（Ｄ１－１、５．０ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加し、０℃～５℃まで降温させ、０℃～５℃まで予冷されたモルホリン（４．３２ｋｇ、２．００ｅｑ．）を添加し、０～５℃で少なくとも０．５時間撹拌し、Ｒｆ＝０の出発物質が消失するまでＴＬＣにより反応を監視した。０～５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５．０Ｌ）で反応をクエンチし、少なくとも２０分間撹拌し続けた。反応液を静置して分層した後、有機相を分離して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５．０Ｌ）で洗浄した。明らかな留分が滴下しなくなるまで≦４５℃で有機相を減圧下で濃縮した。同様の規模で別のバッチを製造した。２つのバッチを合わせて、合計で９．２５ｋｇの中間体としての２－ブロモ－１－モルホリンエタン－１－オン（Ｃ１－１）を得て、収率が９０．０％であり、ＨＰＬＣ測定純度が９９．６％である。Ｈ１ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．４４－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．６９ （ｍ， ４Ｈ） ４．１３ （Ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋＝２０８．１
方法２（室温反応）：
窒素ガス保護下で、５Ｌの四口フラスコ内にブロモアセチルブロミド（Ｄ１－１、２５０ｇ、１．００ｅｑ．）及びジクロロメタン（３．７５Ｌ）を添加し、塩水浴で５℃まで降温させた。モルホリン（２１６ｇ、２．００ｅｑ．）を滴下し、かつ温度を０～１０℃に制御した。滴下終了後、反応温度を≦１０℃に制御し、３０分間撹拌した。塩水浴を除去し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣ測定によると、ブロモアセチルブロミドが完全に反応した。反応系の温度を≦１０℃まで低下させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．２５Ｌ）を滴下した。混合物を分液し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．２５Ｌ）でもう１度洗浄した。明らかな留分が滴下しなくなるまで≦４５℃で有機相を減圧下で濃縮して、２３４．８ｇの中間体としての２－ブロモ－１－モルホリンエタン－１－オン（Ｃ１－１）を得て、収率が９０．０％であり、ＫＦ＝０．２７％であり、ＨＰＬＣ測定純度が９９．２％である。Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．４０－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：中間体Ｂ１の製造
方法１（ＮａＨを塩基とする）：
中間体Ｃ１－１（４．９３ｋｇ、１．００ｅｑ．）にＴＨＦ（４．４５ｋｇ、５．０Ｌ）を添加し、撹拌して中間体Ｃ１－１のＴＨＦ透明溶液を得て、０～５℃まで冷却し、使用に備える。反応釜にＴＨＦ（１７．８ｋｇ、２０．０Ｌ）を添加し、さらにＮａＨ（６０％、０．８４５ｋｇ、１．１０ｅｑ．）を添加し、かつ０～５℃まで降温させた。釜内に０～５℃まで予め冷却されたアセト酢酸エチル（２．５０ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加し、０～５℃で少なくとも０．５時間撹拌してから上記調製された０～５℃の中間体Ｃ１－１のＴＨＦ溶液を添加した。反応液を０～５℃で少なくとも２時間撹拌し続けた。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体Ｃ１－１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。０～５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５．０Ｌ）を添加し、混合物を静置して分層した。酢酸エチル（２５．０Ｌ）で水相を抽出し、有機層を合わせ、かつおよそ４５℃で５．０±１．０Ｖまで減圧下で濃縮してから水（６．５Ｌ）を添加し、１５分間撹拌した。混合物を静置して分層し、明らかな留分が滴下しなくなるまで有機層を４５℃で減圧下で濃縮した。残留物にｎ－ヘプタン（５．０Ｌ）を添加し、少なくとも０．５時間撹拌してから混合物を静置して分層し、下層液体を瓶に収集して、４．４５ｋｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、収率が９０．０％であり（粗生成物）、ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８４．７％であり、次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ ：（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１７－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋＝２５８．２
方法２（炭酸カリウムを塩基とする）：
２－１：反応釜にＴＨＦ（８．９０ｋｇ、１０．０Ｌ）、中間体Ｃ１－１（１．８９ｋｇ、１．０５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（３．１９ｋｇ、３．００ｅｑ．）を添加し、４０±５℃で少なくとも１５時間撹拌し、サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体Ｃ１－１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２．０Ｌｘ２）ですすいだ。濾液を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせた後、明らかな留分が滴下しなくなるまでおよそ４５℃で減圧下で濃縮して、１．９９ｋｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、収率が１０１％であり（粗生成物）、ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８６．２％であり、次の反応に直接使用した。Ｂ１の特徴付けの結果は、上記と一致する。
反応釜にジクロロメタン（７５．０Ｌ）及びブロモアセチルブロミド（Ｄ１－１、５．０ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加し、０℃～５℃まで降温させ、０℃～５℃まで予冷されたモルホリン（４．３２ｋｇ、２．００ｅｑ．）を添加し、０～５℃で少なくとも０．５時間撹拌し、Ｒｆ＝０の出発物質が消失するまでＴＬＣにより反応を監視した。０～５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５．０Ｌ）で反応をクエンチし、少なくとも２０分間撹拌し続けた。反応液を静置して分層した後、有機相を分離して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５．０Ｌ）で洗浄した。明らかな留分が滴下しなくなるまで≦４５℃で有機相を減圧下で濃縮した。同様の規模で別のバッチを製造した。２つのバッチを合わせて、合計で９．２５ｋｇの中間体としての２－ブロモ－１－モルホリンエタン－１－オン（Ｃ１－１）を得て、収率が９０．０％であり、ＨＰＬＣ測定純度が９９．６％である。Ｈ１ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．４４－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．６９ （ｍ， ４Ｈ） ４．１３ （Ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋＝２０８．１
方法２（室温反応）：
窒素ガス保護下で、５Ｌの四口フラスコ内にブロモアセチルブロミド（Ｄ１－１、２５０ｇ、１．００ｅｑ．）及びジクロロメタン（３．７５Ｌ）を添加し、塩水浴で５℃まで降温させた。モルホリン（２１６ｇ、２．００ｅｑ．）を滴下し、かつ温度を０～１０℃に制御した。滴下終了後、反応温度を≦１０℃に制御し、３０分間撹拌した。塩水浴を除去し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣ測定によると、ブロモアセチルブロミドが完全に反応した。反応系の温度を≦１０℃まで低下させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．２５Ｌ）を滴下した。混合物を分液し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．２５Ｌ）でもう１度洗浄した。明らかな留分が滴下しなくなるまで≦４５℃で有機相を減圧下で濃縮して、２３４．８ｇの中間体としての２－ブロモ－１－モルホリンエタン－１－オン（Ｃ１－１）を得て、収率が９０．０％であり、ＫＦ＝０．２７％であり、ＨＰＬＣ測定純度が９９．２％である。Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．４０－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：中間体Ｂ１の製造
【化24】
中間体Ｃ１－１（４．９３ｋｇ、１．００ｅｑ．）にＴＨＦ（４．４５ｋｇ、５．０Ｌ）を添加し、撹拌して中間体Ｃ１－１のＴＨＦ透明溶液を得て、０～５℃まで冷却し、使用に備える。反応釜にＴＨＦ（１７．８ｋｇ、２０．０Ｌ）を添加し、さらにＮａＨ（６０％、０．８４５ｋｇ、１．１０ｅｑ．）を添加し、かつ０～５℃まで降温させた。釜内に０～５℃まで予め冷却されたアセト酢酸エチル（２．５０ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加し、０～５℃で少なくとも０．５時間撹拌してから上記調製された０～５℃の中間体Ｃ１－１のＴＨＦ溶液を添加した。反応液を０～５℃で少なくとも２時間撹拌し続けた。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体Ｃ１－１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。０～５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５．０Ｌ）を添加し、混合物を静置して分層した。酢酸エチル（２５．０Ｌ）で水相を抽出し、有機層を合わせ、かつおよそ４５℃で５．０±１．０Ｖまで減圧下で濃縮してから水（６．５Ｌ）を添加し、１５分間撹拌した。混合物を静置して分層し、明らかな留分が滴下しなくなるまで有機層を４５℃で減圧下で濃縮した。残留物にｎ－ヘプタン（５．０Ｌ）を添加し、少なくとも０．５時間撹拌してから混合物を静置して分層し、下層液体を瓶に収集して、４．４５ｋｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、収率が９０．０％であり（粗生成物）、ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８４．７％であり、次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ ：（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１７－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋＝２５８．２
方法２（炭酸カリウムを塩基とする）：
２－１：反応釜にＴＨＦ（８．９０ｋｇ、１０．０Ｌ）、中間体Ｃ１－１（１．８９ｋｇ、１．０５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（３．１９ｋｇ、３．００ｅｑ．）を添加し、４０±５℃で少なくとも１５時間撹拌し、サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体Ｃ１－１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２．０Ｌｘ２）ですすいだ。濾液を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせた後、明らかな留分が滴下しなくなるまでおよそ４５℃で減圧下で濃縮して、１．９９ｋｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、収率が１０１％であり（粗生成物）、ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８６．２％であり、次の反応に直接使用した。Ｂ１の特徴付けの結果は、上記と一致する。
【0135】
２－２：反応釜にＴＨＦ（２０．５５ｋｇ、１０Ｖ）、中間体Ｃ１－１（４．３７ｋｇ、１．０５ｅｑ．）、アセト酢酸エチル（２．３２ｋｇ、１．００ｅｑ．）及び炭酸カリウム（７．４０ｋｇ、３．００ｅｑ．）を添加し、４０±５℃で少なくとも１６時間撹拌し、サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体Ｃ１－１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。１６ｈ後に反応が終了していないと、反応混合物に少量の水を添加し、４０±５℃で４ｈ撹拌し、必要に応じて、中間体Ｃ１－１のピーク面積が≦５．０％になるまで繰り返す。反応混合物を２５±５℃まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２．０Ｖｘ２）ですすいだ。濾液を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせた後、明らかな留分が滴下しなくなるまで４５℃以下で減圧下で濃縮して、４．８７ｋｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、収率が１０６％であり、ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８６．２％である。Ｂ１の特徴付けの結果は、上記と一致する。
【0136】
方法Ｂ クロロアセチルクロリドによる中間体Ｂ１の製造：
ステップ１：中間体Ｃ１－２の製造：
中間体Ｃ１－２を、米国特許ＵＳ５７５３６６０Ａの実施例５７のＰａｒｔＡに開示された方法を参照して製造してもよく、以下の方法に従って製造してもよい。
【化25】
中間体Ｃ１－２を、米国特許ＵＳ５７５３６６０Ａの実施例５７のＰａｒｔＡに開示された方法を参照して製造してもよく、以下の方法に従って製造してもよい。
【0137】
窒素ガス保護下で、ジクロロメタン（１．５４Ｌ）及びクロロアセチルクロリド（Ｄ１－２、３００ｇ、１．０５ｅｑ．）を５Ｌの四口フラスコに添加し、氷水浴で≦１０℃まで降温させた。Ｋ２ＣＯ３（５２３ｇ、１．５ｅｑ．）を数回に分けて添加し、温度を≦２０℃に制御した。モルホリン（２２０ｇ、１．０ｅｑ．）を滴下しながら温度を≦２０℃に制御して、白い霧が発生して、発熱した。滴下終了後、２０℃まで自然昇温させた。３時間撹拌し、ＴＬＣ測定によると、クロロアセチルクロリドが消失した。氷水浴で温度を≦１０℃に制御し、水（１．５４Ｌ）を滴下して、発熱を観察した。混合物を静置して水相及び有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１．５Ｌｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、水洗した（１．０Ｌｘ２）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。明らかな留分がなくなるまで有機相を減圧下で濃縮して、中間体としての２－クロロ－１－モルホリンエタン－１－オン（Ｃ１－２、２９０ｇ）を得て、中間体が黄色油状液体であり、収率が７０％であり、ＨＰＬＣ測定によると、純度が９７％である。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．５１－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋１］＋＝１６４
ステップ２：中間体Ｂ１の製造：
５００ｍＬの三口フラスコにアセト酢酸エチル（２３．８６ｇ、１．５ｅｑ．）及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６０ｍＬ）を添加し、０℃まで降温させ、炭酸カリウム（２５．３４ｇ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応温度を０～５℃に制御し、３０分間撹拌した。中間体Ｃ１－２（２０．００ｇ、１．０ｅｑ．）のメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶液を添加し、５０℃まで加熱し、一晩反応させた。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、Ｃ１－２の含有量が２．２％であると示された。濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解し、水洗した。水相をジクロロメタンで１回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固して、３９ｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、中間体が淡黄色油状物であり、収率が１２４．１％である（粗生成物）。ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８８．６％であり、次の反応に直接使用した。
ステップ２：中間体Ｂ１の製造：
５００ｍＬの三口フラスコにアセト酢酸エチル（２３．８６ｇ、１．５ｅｑ．）及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６０ｍＬ）を添加し、０℃まで降温させ、炭酸カリウム（２５．３４ｇ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応温度を０～５℃に制御し、３０分間撹拌した。中間体Ｃ１－２（２０．００ｇ、１．０ｅｑ．）のメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶液を添加し、５０℃まで加熱し、一晩反応させた。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、Ｃ１－２の含有量が２．２％であると示された。濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解し、水洗した。水相をジクロロメタンで１回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固して、３９ｇの中間体としての２－アセチル－４－モルホリン－４－オキソブタン酸エチル（Ｂ１）を得て、中間体が淡黄色油状物であり、収率が１２４．１％である（粗生成物）。ＨＰＬＣ測定によると、中間体Ｂ１の純度が８８．６％であり、次の反応に直接使用した。
【0138】
実施例２ 中間体５Ａ２の製造
１：反応釜にメタンスルホン酸（１９．９８ｋｇ、１３．５Ｌ）を添加し、温度を≦４０℃に制御し、４－メトキシ－１，３－ベンゼンジオール（１、２．７ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加した。さらに中間体Ｂ１（５．５ｋｇ、１．１０ｅｑ．）を添加した。反応液を４０±５℃で少なくとも１８時間撹拌し、サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、原料１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。反応液を０～５℃まで冷却し、温度を≦４０℃に制御し、水（２７．０Ｌ）を添加し、さらに０～５℃まで冷却して１６時間撹拌した。混合物を遠心分離して得られた固体を水（８．０Ｌ）とアセトニトリル（５．５Ｌｘ２）でそれぞれすすいで、湿潤固体を得た。反応釜を窒素ガスで３回置換した。アセトニトリル（１３．５Ｌ）及び上記湿潤固体を添加し、７０±５℃まで加熱して少なくとも１時間撹拌した。２５±５℃まで降温させ、混合物を遠心分離して得られた固体をアセトニトリル（４．０Ｌｘ２）ですすぎ、次に真空オーブンに移し、温度を４０～４５℃（オーブン本体の温度）に制御して少なくとも８時間真空乾燥させ、室温まで冷却して、５ｇの中間体としての７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－メチル－３－（２－モルホリン－２－オキソエチル）－２Ｈ－クロメン－２－オン（５Ａ２）を得て、収率が６０％であり、純度が９９．５％である。１Ｈ－ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ ／ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．４５ （ｍ， ２Ｈ） ３．５５－３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， １０．１９（ｓ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３４．２
２：反応釜Ａにメタンスルホン酸（５０ｍＬ、５．０Ｖ）を添加し、温度を≦４０℃に制御し、中間体Ｂ１（２５．０６ｇ、０．９５ｅｑ．）を添加し、さらに４－メトキシ－１，３－ベンゼンジオール（１、１０．０ｇ、１．００ｅｑ．）を添加し、反応液を４０±５℃で少なくとも２４時間撹拌した。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、原料１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。２４ｈ後に反応が終了せず、かつ残留した中間体Ｂ１＜４％であれば、４０±５℃で中間体Ｂ１（０．０５ｅｑ．）を滴下し、少なくとも５時間撹拌し、必要に応じて、原料１のピーク面積が≦５．０％になるまで該操作を繰り返す。反応釜Ｂに水（１００ｍＬ、１０．０Ｖ）を添加し、次に反応釜Ｂに反応釜Ａの反応混合物を滴下し、２．５±２．５℃で少なくとも１６時間撹拌した。混合物を遠心分離して得られた固体を水（３０ｍＬ、３．０Ｖ）とアセトニトリル（２０ｍＬ×２、２．０Ｖｘ２）でそれぞれすすいで、湿潤固体を得た。反応釜Ａを窒素ガスで３回置換した。アセトニトリル（（５０ｍＬ、５．０Ｖ）及び上記湿潤固体を添加し、７０±５℃まで加熱して少なくとも８時間撹拌した。２５～３０℃まで降温させ、混合物を遠心分離して得られた固体をアセトニトリル（１５ｍＬ×２、１．５Ｖ×２）ですすぎ、次に真空オーブンに移し、温度を４０～４５℃（オーブン本体の温度）に制御して少なくとも８時間真空乾燥させ、室温まで冷却して、８．５ｇの中間体としての７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－メチル－３－（２－モルホリン－２－オキソエチル）－２Ｈ－クロメン－２－オン（５Ａ２）を得て、収率が３６％であり、純度が９９．７％である。特徴付けの結果は、上記と一致する。
【化26】
２：反応釜Ａにメタンスルホン酸（５０ｍＬ、５．０Ｖ）を添加し、温度を≦４０℃に制御し、中間体Ｂ１（２５．０６ｇ、０．９５ｅｑ．）を添加し、さらに４－メトキシ－１，３－ベンゼンジオール（１、１０．０ｇ、１．００ｅｑ．）を添加し、反応液を４０±５℃で少なくとも２４時間撹拌した。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、原料１のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。２４ｈ後に反応が終了せず、かつ残留した中間体Ｂ１＜４％であれば、４０±５℃で中間体Ｂ１（０．０５ｅｑ．）を滴下し、少なくとも５時間撹拌し、必要に応じて、原料１のピーク面積が≦５．０％になるまで該操作を繰り返す。反応釜Ｂに水（１００ｍＬ、１０．０Ｖ）を添加し、次に反応釜Ｂに反応釜Ａの反応混合物を滴下し、２．５±２．５℃で少なくとも１６時間撹拌した。混合物を遠心分離して得られた固体を水（３０ｍＬ、３．０Ｖ）とアセトニトリル（２０ｍＬ×２、２．０Ｖｘ２）でそれぞれすすいで、湿潤固体を得た。反応釜Ａを窒素ガスで３回置換した。アセトニトリル（（５０ｍＬ、５．０Ｖ）及び上記湿潤固体を添加し、７０±５℃まで加熱して少なくとも８時間撹拌した。２５～３０℃まで降温させ、混合物を遠心分離して得られた固体をアセトニトリル（１５ｍＬ×２、１．５Ｖ×２）ですすぎ、次に真空オーブンに移し、温度を４０～４５℃（オーブン本体の温度）に制御して少なくとも８時間真空乾燥させ、室温まで冷却して、８．５ｇの中間体としての７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－メチル－３－（２－モルホリン－２－オキソエチル）－２Ｈ－クロメン－２－オン（５Ａ２）を得て、収率が３６％であり、純度が９９．７％である。特徴付けの結果は、上記と一致する。
【0139】
実施例３ 化合物Ｏｒｉｎ１００１の製造
方法１：
反応フラスコ内に中間体５Ａ２（１０ｇ、１．００ｅｑ．）、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ、１６．８ｇ、４．００ ｅｑ．）及びトリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で９０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ測定によると、完全に反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、残留物を得た。得られた残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、かつ１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン（１０００ｍｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、さらにそれぞれアセトニトリルと酢酸エチルで洗浄して、化合物Ｏｒｉｎ１００１（黄色固体、５ｇ）を得た。収率が４６％である。１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨ０３４９３－０１０－２Ｍ ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７８－３．６２ （ｍ， １０Ｈ， ＣＨ２）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６２．２。
【化27】
反応フラスコ内に中間体５Ａ２（１０ｇ、１．００ｅｑ．）、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ、１６．８ｇ、４．００ ｅｑ．）及びトリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で９０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ測定によると、完全に反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、残留物を得た。得られた残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、かつ１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン（１０００ｍｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、さらにそれぞれアセトニトリルと酢酸エチルで洗浄して、化合物Ｏｒｉｎ１００１（黄色固体、５ｇ）を得た。収率が４６％である。１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨ０３４９３－０１０－２Ｍ ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７８－３．６２ （ｍ， １０Ｈ， ＣＨ２）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６２．２。
【0140】
最終的に得られた化合物Ｏｒｉｎ１００１に対してＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定を行うことにより、それが結晶状態であることを証明し、結晶形Ｉと命名した。
【0141】
該結晶形Ｉに対してＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ及び安定性試験を行った。結果は以下の通りである。
【0142】
１）ＸＲＰＤ測定
結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に示す通りである。２θデータ表は、表１に示す通りである。
結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に示す通りである。２θデータ表は、表１に示す通りである。
【0143】
２）ＴＧＡ試験
熱重量分析（ＴＧＡ）結果によると、２００℃まで加熱するとき、およそ０．０１７％の重量損失率を有し、その熱重量分析グラフが実質的に図２に示す通りである。図２から分かるように、Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは無水物である。
熱重量分析（ＴＧＡ）結果によると、２００℃まで加熱するとき、およそ０．０１７％の重量損失率を有し、その熱重量分析グラフが実質的に図２に示す通りである。図２から分かるように、Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは無水物である。
【0144】
３）ＤＳＣ試験
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果によると、約２３９．４℃まで加熱すると、吸熱ピークが現れ始め、その示差走査熱量測定グラフが実質的に図３に示す通りである。図３から分かるように、Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは、開始温度（Ｔｏｎｓｅｔ）がおよそ２３９℃±５℃、例えば、２３９℃であり、ピーク温度（Ｔｐｅａｋ）がおよそ２４２℃±５℃、例えば２４２℃である。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果によると、約２３９．４℃まで加熱すると、吸熱ピークが現れ始め、その示差走査熱量測定グラフが実質的に図３に示す通りである。図３から分かるように、Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは、開始温度（Ｔｏｎｓｅｔ）がおよそ２３９℃±５℃、例えば、２３９℃であり、ピーク温度（Ｔｐｅａｋ）がおよそ２４２℃±５℃、例えば２４２℃である。
【0145】
４）ＤＶＳ試験
動的水分吸着（ＤＶＳ）結果によると、結晶形Ｉは、９０％相対湿度で平衡化した後に重量が０．３４％増加し、吸湿性が低く、かつＤＶＳ測定後に変化しなかった。そのＤＶＳ測定結果は実質的に図４に示す通りであり、ＤＶＳ測定前後のＸＲＰＤ比較図は実質的に図５に示す通りである。図４及び図５から分かるように、上記Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは吸湿性が低い。
動的水分吸着（ＤＶＳ）結果によると、結晶形Ｉは、９０％相対湿度で平衡化した後に重量が０．３４％増加し、吸湿性が低く、かつＤＶＳ測定後に変化しなかった。そのＤＶＳ測定結果は実質的に図４に示す通りであり、ＤＶＳ測定前後のＸＲＰＤ比較図は実質的に図５に示す通りである。図４及び図５から分かるように、上記Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは吸湿性が低い。
【0146】
５）安定性試験
結晶形Ｉの２つのサンプルをそれぞれ４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）条件下、及びオーブン内温度６０℃（湿度無制御）の条件下で１４日間放置し、それぞれ０日目、７日目及び１４日目にサンプリングしてＨＰＬＣ純度測定及びＸＲＰＤ測定を行い、結果によると、結晶形Ｉが高い化学的及び物理的安定性を有する（表３、表４、図６、及び図７）。
結晶形Ｉの２つのサンプルをそれぞれ４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）条件下、及びオーブン内温度６０℃（湿度無制御）の条件下で１４日間放置し、それぞれ０日目、７日目及び１４日目にサンプリングしてＨＰＬＣ純度測定及びＸＲＰＤ測定を行い、結果によると、結晶形Ｉが高い化学的及び物理的安定性を有する（表３、表４、図６、及び図７）。
【0147】
表３ 結晶形Ｉの安定性試験結果（ＨＰＬＣ純度：ピーク面積％）－７日目
表４ 結晶形Ｉの安定性試験結果（ＨＰＬＣ純度：ピーク面積％）－１４日目
表３、表４、図６、及び図７から分かるように、Ｏｒｉｎ１００１の結晶形Ｉは、優れた安定性を有する。
【表3】
【表4】
【0148】
方法２：
反応釜にトリフルオロ酢酸（２３０．４０ｋｇ、１５０．０Ｌ、２０．０Ｖ）を添加し、０～１０℃まで降温させた。温度を１０℃以下に制御し、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ、２３．４４ｋｇ、７．５０ｅｑ．）及び中間体５Ａ２（７．４４ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加した。温度を８０±５℃まで調整し、少なくとも４０時間撹拌した。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体５Ａ２のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。反応液を７０℃以下で約１２０Ｌまで減圧下で濃縮した。０～１０℃まで降温させ、精製水（２００．０Ｌ）及びＯｒｉｎ１００１種結晶（１．００ｗｔ％）を添加した。温度を０～１０℃に維持して少なくとも１６時間撹拌し続けた。遠心分離し、濾過ケーキを精製水（５．０Ｌ）ですすぎ、アセトニトリル（５．０Ｌｘ２）ですすいだ。反応釜を窒素ガスで３回置換した。反応釜にアセトニトリル（２７．０Ｌ）、精製水（１３．５Ｌ）及び上記得られた湿潤濾過ケーキを添加した。６０±５℃まで加熱して少なくとも８時間撹拌した。２５～３０℃まで降温させ、遠心分離し、濾過ケーキをアセトニトリル（７．５Ｌｘ２）ですすいだ。濾過ケーキを真空オーブンに移し、温度を４０～４５℃（オーブン本体の温度）に制御して少なくとも４時間真空乾燥させた。材料の乾燥を停止させ、オーブン内温度を３０℃以下に低下させて、Ｏｒｉｎ１００１（黄色固体、４．６１ｋｇ）を得て、収率が５７％であり、ＨＰＬＣ測定によると、純度が９９．９％である。特徴付けの結果は、上記と一致する。
反応釜にトリフルオロ酢酸（２３０．４０ｋｇ、１５０．０Ｌ、２０．０Ｖ）を添加し、０～１０℃まで降温させた。温度を１０℃以下に制御し、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ、２３．４４ｋｇ、７．５０ｅｑ．）及び中間体５Ａ２（７．４４ｋｇ、１．００ｅｑ．）を添加した。温度を８０±５℃まで調整し、少なくとも４０時間撹拌した。サンプリングしてＨＰＬＣ測定を行って、中間体５Ａ２のピーク面積が≦５．０％になるまで反応を監視した。反応液を７０℃以下で約１２０Ｌまで減圧下で濃縮した。０～１０℃まで降温させ、精製水（２００．０Ｌ）及びＯｒｉｎ１００１種結晶（１．００ｗｔ％）を添加した。温度を０～１０℃に維持して少なくとも１６時間撹拌し続けた。遠心分離し、濾過ケーキを精製水（５．０Ｌ）ですすぎ、アセトニトリル（５．０Ｌｘ２）ですすいだ。反応釜を窒素ガスで３回置換した。反応釜にアセトニトリル（２７．０Ｌ）、精製水（１３．５Ｌ）及び上記得られた湿潤濾過ケーキを添加した。６０±５℃まで加熱して少なくとも８時間撹拌した。２５～３０℃まで降温させ、遠心分離し、濾過ケーキをアセトニトリル（７．５Ｌｘ２）ですすいだ。濾過ケーキを真空オーブンに移し、温度を４０～４５℃（オーブン本体の温度）に制御して少なくとも４時間真空乾燥させた。材料の乾燥を停止させ、オーブン内温度を３０℃以下に低下させて、Ｏｒｉｎ１００１（黄色固体、４．６１ｋｇ）を得て、収率が５７％であり、ＨＰＬＣ測定によると、純度が９９．９％である。特徴付けの結果は、上記と一致する。
【0149】
１）結晶形Ｉの粒度分布（ＰＳＤ）試験
結晶形Ｉは、粒状結晶であり、顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＬＶ１００ＰＯＬ）で観察すると、その粒子径が５０～１００μｍである。
結晶形Ｉは、粒状結晶であり、顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＬＶ１００ＰＯＬ）で観察すると、その粒子径が５０～１００μｍである。
【0150】
結晶形Ｉの粒度分布（ＰＳＤ）をＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００で測定した。ポンプ速度：２５００ｒｐｍ、分散剤の体積：８００ｍＬ、遮蔽度：１０％～２０％、分散剤：水、分散媒：１％のツイーン８０、バックグラウンド測定時間：１２ｓ、サンプル測定時間：１２ｓ、測定サイクル：３。結果は以下の表に示す通りである。
【0151】
【表5】
【0152】
２）機械的処理安定性試験
結晶形Ｉを乳鉢に置いて、それぞれ２ｍｉｎ、５ｍｉｎ研磨し、ＸＲＰＤ測定を行い、研磨後の固体を分析した。結果は、図８に示すように、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ研磨した後、結晶形が変化しないことを示す。これは、結晶形Ｉの機械的処理安定性が高く、大規模な工業生産に役立つことを示す。
結晶形Ｉを乳鉢に置いて、それぞれ２ｍｉｎ、５ｍｉｎ研磨し、ＸＲＰＤ測定を行い、研磨後の固体を分析した。結果は、図８に示すように、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ研磨した後、結晶形が変化しないことを示す。これは、結晶形Ｉの機械的処理安定性が高く、大規模な工業生産に役立つことを示す。
【0153】
本発明の典型的な実施形態が例示及び説明されたが、本発明は、説明された詳細に限定されない。様々な可能な修正及び置換が本発明の精神から逸脱しないため、当業者は一般的な試験により本発明の変形及び等価物を想到することができるため、すべてのこれらの変形及び等価物は、いずれも以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲内にある。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】