特表 2023-509372 炎症性疾患および男性避妊用ＲＡＲアルファ化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-08

(54)【発明の名称】炎症性疾患および男性避妊用ＲＡＲアルファ化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/04 20060101AFI20230301BHJP

   C07D 407/04 20060101ALI20230301BHJP

   C07D 311/70 20060101ALI20230301BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20230301BHJP

   A61K 31/453 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 15/16 20060101ALI20230301BHJP

【ＦＩ】

C07D405/04 CSP

C07D407/04

C07D311/70

A61K31/352

A61K31/453

A61P1/04

A61P1/00

A61P29/00

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61P15/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022537288

(86)(22)【出願日】2020-12-17

(85)【翻訳文提出日】2022-08-15

(86)【国際出願番号】 US2020065719

(87)【国際公開番号】W WO2021127250

(87)【国際公開日】2021-06-24

(31)【優先権主張番号】62/950,473

(32)【優先日】2019-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522240254

【氏名又は名称】オルファゲン ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ラへジャ，ラジ クマル

(72)【発明者】

【氏名】クロウ，ポール ダミアン

(72)【発明者】

【氏名】タオ，ハイヤン

(72)【発明者】

【氏名】サッチャー，スコット マクニア

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063CC79

4C063DD10

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA08

4C086BC21

4C086GA02

4C086GA07

4C086MA01

4C086NA14

4C086ZA66

4C086ZA86

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

【解決手段】式（Ｉ）

のレチノイン酸受容体アルファ（ＲＡＲα）モジュレーター、ならびに、それに関連する医薬組成物および方法が、本明細書で提供されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体であって、
式中、
Ｘ_１は、Ｃ_１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ａと置換され、
Ｘ_２は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～４つのＲ^Ｂと置換され、ここで、Ｘ_１が、メチルと置換されたフェニルであるとき、Ｘ_２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２と１～３つのＲ^Ｂと置換され、
Ｒ^Ａはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｂはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分であり、
Ｙ_１は水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_２は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_１は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｃであり、ならびに、
Ｒ^Ｃは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項2】

【化2】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
式中、
Ｚ_２はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｂである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項3】

式（ＩＩ）：

【化3】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体であって、
式中、
Ｘ_３は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｅと置換され、
Ｘ_４は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｆと置換され、
Ｒ^Ｅはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｆはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキルまたは酸性部分であり、
Ｙ_３は、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_４は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_３は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｇであり、ならびに、
Ｒ^Ｇは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項4】

【化4】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
式中、
Ｚ_４はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｄである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項5】

Ｘ_３は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｅと置換される、請求項３～４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項6】

式（ＩＩＩ）：

【化5】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体であって、
式中、
Ｘ_５は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｈと置換され、
Ｘ_６は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｊと置換され、
Ｒ^Ｈはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｊはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキルまたは酸性部分であり、
Ｙ_５は、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_６は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_５は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｋであり、ならびに、
Ｒ^Ｋは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項7】

【化6】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
式中、
Ｚ_６はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｊであり、ここで、少なくとも１つのＺ_６は、Ｎ（窒素）である、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項8】

式（ＩＶ）：

【化7】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体であって、
式中、
Ｘ_７は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｌと置換され、
Ｘ_８は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～４つのＲ^Ｍと置換され、ここで、Ｘ_１が、メチルと置換されたフェニルであるとき、Ｘ_２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２と１～３つのＲ^Ｍと置換され、
Ｒ^Ｌはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｍはそれぞれ独立して、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分であり、
Ｙ_７は、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_８は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_１は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｎであり、ならびに、
Ｒ^Ｎは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｂはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項9】

【化8】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
式中、
Ｚ_８はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｍであり、ここで、Ｘ_１が、メチルと置換されたフェニルであるとき、少なくとも１つのＺ_８が、ＣＲ^Ｍである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項10】

Ｘ_７は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｌと置換される、請求項８～９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項11】

Ｒ^Ｍはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項12】

Ｒ^Ｍはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項13】

Ｚ_１、Ｚ_３、Ｚ_５、またはＺ_７がＯ（酸素）である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項14】

Ｙ_１、Ｙ_３、Ｙ_５、またはＹ_７が水素である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項15】

Ｙ_２、Ｙ_４、Ｙ_６、またはＹ_８がブロモである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項16】

Ｙ_２、Ｙ_４、Ｙ_６、またはＹ_８がブロモではない、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項17】

構造：

【化9】

を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む、医薬組成物。

【請求項19】

薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

レチノイン酸受容体活性に関連した、対象の疾病を処置するか、または予防する方法であって、該方法は、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。

【請求項21】

対象の癌を処置する方法であって、該方法は、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。

【請求項22】

対象の炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。

【請求項23】

前記炎症性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

子孫を妊娠させるオスの哺乳動物の能力を阻害する方法であって、該方法は、前記オスの哺乳動物の精液中の精子を十分に減少させるか、または除去するのに有効な期間にわたって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で定期的に前記オスの哺乳動物に投与する工程を含む、方法。

【請求項25】

対象の精子形成を一時的かつ可逆的に停止する方法であって、該方法は、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。

【請求項26】

男性用避妊薬であって、該男性用避妊薬は、
ｉ）請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体と、
ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含む、男性用避妊薬。

【請求項27】

動物の炎症性疾患を処置するのに有用な薬剤を製造するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体の使用。

【請求項28】

前記炎症性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である、請求項２７に記載の使用。

【請求項29】

対象の精子形成を一時的かつ可逆的に停止するのに有用な薬剤を製造するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体の使用。

【請求項30】

ＲＡＲαを調節するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいはＲＡＲαを調節するための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体。

【請求項31】

請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む、抗炎症剤。

【請求項32】

請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む、抗癌剤。

【請求項33】

請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または組成物、あるいは請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む、男性用避妊薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権出願に対する引用による組み込み
例えば、本出願と共に提出された出願データシートまたは願書に海外または国内の優先権主張が特定されている出願はすべて、３７ＣＦＲ１．５７ならびに規則４．１８および２０．６の下で、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０１９年１２月１９日出願の米国仮出願第６２／９５０，４７３号が挙げられ、当該出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

技術分野
本特許出願は、レチノイン酸受容体アルファ（ＲＡＲα）モジュレーターとして有用である可能性がある新規な化合物を対象とする。

【0003】

関連技術の説明
必要不可欠な栄養素であるビタミンＡ（レチノール）の主要な生物学的に活性な代謝産物であるオールトランス型レチノイン酸（ａｔＲＡ）は、胚形成、皮膚や上皮細胞の維持、および免疫系の恒常性を含む広い範囲の生物学的活性において重要な役割を果たしている（Ｃｌａｇｅｔｔ－Ｄａｍｅ ＆ Ｋｎｕｔｓｏｎ、２０１１年）。ヒトのａｔＲＡの主な供給源としては、食品中の前駆体からのｄｅ ｎｏｖｏ合成である。食品中のビタミンＡは、腸管上皮細胞を介して吸収され、レチニルエステルとして肝臓に貯蔵され、レチニルエステルは、処理されて標的組織に送達され、ここで、これはレチノールに加水分解される。レチノールは、２つの連続した加水分解工程で、ａｔＲＡに代謝される。最初に、遍在するアルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）によってレチンアルデヒドが形成される。次に、細胞特異的レチンアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＲＡＬＤＨ）によって、レチンアルデヒドが加水分解され、ａｔＲＡにされる（Ｎａｐｏｌｉ、２０１２年）。ａｔＲＡの作用範囲は、特定の細胞型のみによるＲＡＬＤＨの特有の発現によって規定され、限定される。新たに合成されたａｔＲＡは、細胞に残存し、細胞内ａｔＲＡ結合タンパク質（ＣＲＡＢＰ）に結合することができ、これが、ａｔＲＡを標的として分解するか、あるいは核に送達して、そこでＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγを含むレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）を結合するかのいずれかである。代わりに、ａｔＲＡは、細胞を離れ、自由に付近の細胞に拡散するか、あるいは血漿に入って身体全体を循環することもできる。ａｔＲＡが分解されて様々な酸化代謝産物になるのは、主に、ＣＹＰ２６ファミリーの酵素の組織特異的発現を通して生じる（Ｓｔｅｖｉｓｏｎ，Ｈｏｇａｒｔｈ，Ｔｒｉｐａｔｈｙ，Ｋｅｎｔ ＆ Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎ、２０１７年）。

【0004】

ａｔＲＡは、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子であるＲＡＲに結合することによって、細胞応答を引き起こす。次いで、ＲＡＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）のうちの１つを有するヘテロ二量体として、レチノイド酸応答配列（ＲＡＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ領域でＤＮＡに結合する。ＲＡＲに結合するａｔＲＡは、受容体の配座を変更し、それによって、付近の標的遺伝子の転写を惹起ないし抑制する共調節タンパク質の結合に影響を及ぼす。ＲＡＲファミリーは、それぞれＮＲ１Ｂ１、ＮＲ１Ｂ２およびＮＲ１Ｂ３としても知られている、ＲＡＲアルファ（ＲＡＲα）、ＲＡＲベータ（ＲＡＲβ）およびＲＡＲガンマ（ＲＡＲγ）の３メンバーからなる（各メンバーは、それぞれ別個の遺伝子であるＲＡＲＡ、ＲＡＲＢおよびＲＡＲＣによってコードされている）。ＲＡＲは、大部分の核内受容体によって共有されている４つの主要ドメインである、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、およびリガンド結合ドメインを含有している。ＲＡＲ遺伝子はそれぞれ、そのＮ末端Ａ／Ｂドメインのみが異なる複数のアイソフォームを生成する。これらの受容体サブタイプは、別個の組織内分布を有しており、個々の遺伝子欠失研究によって、異なる機能を有していることが示されている（Ｔｈａｃｈｅｒ，Ｖａｓｕｄｅｖａｎ ＆ Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ、２０００年）。

【0005】

ａｔＲＡの受容体を介した作用は、決定的に用量依存性であり、したがって、ａｔＲＡ合成を組織特異的に調節することが、局所的な濃度勾配を時間的および空間的に制御する上で重要である。例えば、小腸での抗原補足に続いて、ＲＡＬＤＨを発現する特殊なサブセットの樹状細胞（ＤＣ）は、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）に移動し、ここで、これはナイーブリンパ球に抗原提示しながら、高レベルのａｔＲＡを分泌する。ａｔＲＡは、抗原刺激を受けたＴ細胞およびＢ細胞上で、腸管ホーミング分子であるインテグリンα４β７およびＣ－Ｃケモカイン受容体型９（ＣＣＲ９）の発現を惹起し、粘膜アドレシン接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ－１）またはケモカインＣＣＬ２５とそれぞれ相互作用することができる（Ｇｕｏ，Ｂｒｏｗｎ，Ｏｒｔｉｚ ＆ Ｎｏｅｌｌｅ、２０１５年）。また、ＭＬＮでａｔＲＡが合成されると、ナイーブまたはコミットＣＤ４＋Ｔ細胞中で系列特異的転写因子であるフォークヘッドボックスＰ３（ＦｏｘＰ３）の発現が増加し、末梢誘導性制御性Ｔ細胞（ｐＴｒｅｇ）を生成し、これは、自己抗原や食品抗原に対する炎症反応を抑制するＴリンパ球サブタイプである（Ｃｏｏｍｂｅｓら、２００７年；Ｉｗａｔａ，Ｈｉｒａｋｉｙａｍａ，Ｅｓｈｉｍａ，Ｋａｇｅｃｈｉｋａ，Ｋａｔｏ ＆ Ｓｏｎｇ、２００４年；Ｋａｎｇ，Ｗａｎｇ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ＆ Ｋｉｍ、２００９年）。

【0006】

免疫系では、ａｔＲＡの作用は、主にＲＡＲαを介していると思われる。ＲＡＲαは、ナイーブＣＤ４＋ Ｔリンパ球で発現する主要なＲＡＲサブタイプであり（Ｈａｌｌら、２０１１年；Ｈｉｌｌら、２００８年）、形質転換増殖因子βの存在下では、Ｔ細胞活性化時に著しくアップレギュレートされる（Ｓｃｈａｍｂａｃｈ，Ｓｃｈｕｐｐ，Ｌａｚａｒ ＆ Ｒｅｉｎｅｒ、２００７年）。マウスのＲＡＲαを欠失させると、免疫系中のビタミンＡの欠乏の影響の多くを再現する。例えば、ａｔＲＡ刺激によるｐＴｒｅｇの形成およびインテグリンα４β７発現のアップレギュレーションは、ＲＡＲαノックアウトマウスにおいては抑止されるが、ＲＡＲβまたはＲＡＲγノックアウトマウスにおいては抑止されない（Ｈｉｌｌら、２００８年）。同様に、マウスＣＤ８＋ Ｔ細胞のＲＡＲαの系統特異的欠失によって、インビトロでａｔＲＡ誘発性α４β７発現およびＣＣＲ９発現が抑止されるが、ＲＡＲβまたはＲＡＲγの系統特異的欠失によっては、抑止されない（Ｇｕｏ，Ｂｒｏｗｎ，Ｏｒｔｉｚ ＆ Ｎｏｅｌｌｅ、２０１５年；Ｇｕｏ，Ｌｅｅ，Ｂｒｏｗｎ，Ｚｈａｎｇ，Ｕｓｈｅｒｗｏｏｄ ＆ Ｎｏｅｌｌｅ、２０１４年）。

【0007】

哺乳動物の精子形成は、精巣においてａｔＲＡ代謝産物とシグナル伝達を時空間的に制御することによっても調節される（Ｅｎｄｏら、２０１７年）。マウスにおけるビタミンＡの欠乏（ＷｏｌｂａｃｈおよびＨｏｗｅ、１９２５年）、ＲＡＬＤＨ阻害剤を用いたａｔＲＡ合成の阻害（Ｈｅｌｌｅｒ，Ｍｏｏｒｅ ＆ Ｐａｕｌｓｅｎ、１９６１年）、あるいはＲＡＲαの標的化欠失（Ｌｕｆｋｉｎら、１９９３年；Ｃｈｕｎｇ，Ｓｕｎｇ，Ｗａｎｇ ＆ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ、２００４年）はすべて、精子形成を妨害する。同様に、マウスやウサギにおいて汎ＲＡＲアンタゴニストを経口投与することによって、精子形成を可逆的に妨害し、精子細胞を整列させたり遊離させたりしないため、生殖能力を損なわせる（Ｃｈｕｎｇら、２０１１年；Ｃｈｕｎｇ，Ｗａｎｇ ＆ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ、２０１６年）。静脈内投与されると精子形成を阻害するＲＡＲα選択的アンタゴニストは特定されているが、経口投与によって投与されるものは特定されていない（Ｃｈｕｎｇら、２０１３年）。

【発明の概要】

【0008】

ＲＡＲαモジュレーターの開発は、免疫系を調節する新たな治療化合物の有望な手段である可能性がある。一例として、ＲＡＲαアンタゴニストは、疾患において治療上有効である可能性があり、ここで、α４β７が関連すると考えられており、これは、アンタゴニストによって、治療環境においてα４β７発現の誘導が阻止されると予想され得るからである。具体的には、治療用モノクローナル抗体ベドリズマブは、α４β７に結合し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫誘発性胃腸炎、および原発性硬化性胆管炎の処置に有効である（Ｄｉａｎａら、２０１８年；Ｐａｕｌ，Ｗｉｌｌｉｅｔら、２０１８年；Ｗｅｓｔｅｒｖｅｌｄ，Ｇｒａｊｏら、２０１７年）。α４β７を発現する免疫細胞は、免疫不全ウイルスＨＩＶ－１の初期の標的であることが報告されており、抗ウイルス療法として、α４β７阻害が試されてきた（Ｕｚｚａｎ，Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｔｏｍｅｓｃｕ，ＳａｈＢａｎｄａｒら、２０１８年）。小分子アンタゴニストによるＲＡＲα阻害は、腸の炎症性疾患またはＨＩＶ感染を処置するための魅力的な手段である可能性がある。加えて、小分子アンタゴニストによるＲＡＲα阻害は、男性用の可逆的経口避妊薬を開発するための魅力的な手段である可能性がある。

【0009】

本発明の様々な実施形態は、レチノイン酸受容体アルファアイソフォーム（ＲＡＲα）の転写活性を抑制することができるＲＡＲαの小分子アンタゴニストを提供する。これらのモジュレーターのうちのいくつかは、ＲＡＲβやＲＡＲγではなく、ＲＡＲαの選択的アンタゴニストである。次に、これらのアンタゴニストは、ＲＡＲβやＲＡＲγの調節を最小限に抑えながら免疫細胞の機能を調節し、それによって、身体の他の組織や臓器において起こり得る副作用のスペクトルを減少し、特に慢性および／または急性炎症性疾患、好ましくはクローン病、潰瘍性大腸炎、免疫系と関連がある病態、癌、ウイルス感染、および移植片対宿主疾患などの様々な病理学的表現型を改善するために、患者や実験動物において使用されてもよい。

【0010】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：

【0011】

【化1】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を提供し、
式中、
Ｘ_１は、Ｃ_１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ａと置換され、
Ｘ_２は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～４つのＲ^Ｂと置換され、ここで、Ｘ_１が、メチルと置換されたフェニルであるとき、Ｘ_２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２と１～３つのＲ^Ｂと置換され、
Ｒ^Ａはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｂはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分であり、
Ｙ_１は水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_２は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_１は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｃであり、ならびに、
Ｒ^Ｃは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0012】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

【0013】

【化2】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
Ｚ_２はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｂである。

【0014】

いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）：

【0015】

【化3】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を提供し、
式中、
Ｘ_３は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｅと置換され、
Ｘ_４は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｆと置換され、
Ｒ^Ｅはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｆはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキルまたは酸性部分であり、
Ｙ_３は、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_４は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_３は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｇであり、ならびに、
Ｒ^Ｇは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0016】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、

【0017】

【化4】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
Ｚ_４はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｄである。

【0018】

いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）：

【0019】

【化5】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を提供し、
式中、
Ｘ_５は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３－１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｈと置換され、
Ｘ_６は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｊと置換され、
Ｒ^Ｈはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｊはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキルまたは酸性部分であり、
Ｙ_５は、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_６は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_５は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｋであり、ならびに、
Ｒ^Ｋは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物は、

【0020】

【化6】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
式中、
Ｚ_６はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｊであり、ここで、少なくとも１つのＺ_６は、Ｎ（窒素）である。

【0021】

いくつかの実施形態は、式（ＩＶ）：

【0022】

【化7】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を提供し、
式中、
Ｘ_７は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～３つのＲ^Ｌと置換され、
Ｘ_８は、Ｃ_{６または１０}アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、それぞれ任意選択で１～４つのＲ^Ｍと置換され、ここで、Ｘ_１が、メチルと置換されたフェニルであるとき、Ｘ_２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２と１～３つのＲ^Ｍと置換され、
Ｒ^Ｌはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｍはそれぞれ独立して、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分であり、
Ｙ_７は、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｙ_８は、ハロ、シアノ、非置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、または置換Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｚ_１は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^Ｎであり、ならびに、
Ｒ^Ｎは、水素、非置換Ｃ_１－６アルキル、または置換Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分である。

【0023】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、

【0024】

【化8】

、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体としてさらに規定され、
Ｚ_８はそれぞれ独立して、Ｎ（窒素）、ＣＨまたはＣＲ^Ｍであり、ここで、少なくとも１つのＺ_８は、Ｎ（窒素）である。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｍはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または酸性部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｍはそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、非置換Ｃ_１－６アルコキシ、置換Ｃ_１－６アルコキシ、非置換フェニル、置換フェニル、非置換Ｃ_７－１２アラルキル、置換Ｃ_７－１２アラルキル、非置換５～１０員ヘテロアリール、置換５～１０員ヘテロアリール、非置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、または置換３～１０員ヘテロシクロアルキルである。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｚ_１はＯ（酸素）である。いくつかの実施形態では、Ｚ_３はＯ（酸素）である。いくつかの実施形態では、Ｚ_５はＯ（酸素）である。いくつかの実施形態では、Ｚ_７はＯ（酸素）である。いくつかの実施形態では、Ｙ_１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ_３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ_５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ_７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ_２はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｙ_４はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｙ_６はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｙ_８はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｙ_２はブロモではない。いくつかの実施形態では、Ｙ_４はブロモではない。いくつかの実施形態では、Ｙ_６はブロモではない。いくつかの実施形態では、Ｙ_８はブロモではない。

【0027】

いくつかの実施形態では、構造：

【0028】

【化9】

を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を提供する。

【0029】

いくつかの実施形態は、本明細書に開示され説明されているような化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。

【0030】

いくつかの実施形態は、レチノイン酸受容体活性に関連した、対象の疾病を処置するか、または予防する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で対象に投与する工程を含む。

【0031】

いくつかの実施形態は、対象の癌を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で対象に投与する工程を含む。

【0032】

いくつかの実施形態は、対象の炎症性疾患を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で対象に投与する工程を含む。

【0033】

いくつかの実施形態は、動物の炎症性疾患を処置するのに有用な薬剤を製造するための、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である。

【0034】

いくつかの実施形態は、ＲＡＲαを調節するための、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を提供する。

【0035】

いくつかの実施形態は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む抗炎症剤を提供する。

【0036】

いくつかの実施形態は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む抗癌剤を提供する。

【0037】

いくつかの実施形態は、子孫を妊娠させるオスの哺乳動物の能力を阻害する方法を提供し、該方法は、上述のオスの哺乳動物の精液中の精子を十分に減少させるか、または除去するのに有効な期間にわたって、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で定期的に上述のオスの哺乳動物に投与する工程を含む。

【0038】

いくつかの実施形態は、対象の精子形成を一時的かつ可逆的に阻止する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で対象に投与する工程を含む。

【0039】

いくつかの実施形態は、男性用避妊薬を提供し、該男性用避妊薬は、
ｉ）本明細書に開示され説明されているような化合物または化合物の組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体と、
ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含む。

【0040】

いくつかの実施形態は、対象の精子形成を一時的かつ可逆的に阻止するのに有用な薬剤を製造するための、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体の使用を提供する。

【0041】

いくつかの実施形態は、対象の精子形成を一時的かつ可逆的に阻止するのに有用な薬剤を製造するための、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む男性用避妊薬剤を提供する。

【0042】

これらの実施形態や他の実施形態は、下記でより詳細に説明される。

【発明を実施するための形態】

【0043】

本明細書に開示されているのは、ＲＡＲαモジュレーターとして作用し得る新たな化合物、その製造方法、ならびに、その使用方法であり、使用方法としては、ＲＡＲαシグナル伝達が媒介する疾患または障害を処置および／または予防するための使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている化合物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに、炎症が制御されないことによって腸の裏層に損傷が生じる、ベーチェット腸炎、免疫チェックポイント阻害剤腸炎およびセリアック病などの他の障害を処置または予防するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、原発性硬化性胆管炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症または移植片対宿主病を処置または予防するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、癌を処置するために使用されてもよい。

【0044】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示され説明されているような化合物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、ヒトおよび動物の内因性ａｔＲＡ、特にヒトの内因性ａｔＲＡによるＲＡＲαシグナル伝達の病原性の活性化に関与する障害を処置するのに有用なＲＡＲαモジュレーターとして作用してもよい。このような障害には、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎（Ｃｒｏｃｋｅｔｔ，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｍａｒｔｉｎ，Ｓａｎｄｌｅｒ ＆ Ｋａｐｐｅｌｍａｎ、２０１０年；Ｆｒａｎｓｅｎら、２０１３年；Ｐａｕｌら、２０１８年；Ｓａｎｄｅｒｓら、２０１４年）、ならびに、炎症が制御されないことによって腸の裏層に損傷が生じる、ベーチェット腸炎（Ｌｏｐａｌｃｏら、２０１７年）、免疫チェックポイント阻害剤腸炎（Ｄｉａｎａ，Ｍａｎｋｏｎｇｐａｉｓａｒｎｒｕｎｇ，Ａｔｋｉｎｓ，Ｚｅｃｋ ＆ Ｃｈａｒａｂａｔｙ、２０１８年；Ｈｓｉｅｈ，Ｆｅｒｍａｎ，Ｂｒｏｗｎ ＆ Ａｎｄｒｅｗｓ、２０１６年；Ｎａｖａｒｉｎｉら、２０１７年）およびセリアック病（ＤｅＰａｏｌｏら、２０１１年）などの他の障害が含まれてもよい。

【0045】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示され説明されているような化合物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、原発性硬化性胆管炎（Ｅｋｓｔｅｅｎら、２００９年；Ｗｅｓｔｅｒｖｅｌｄ，Ｇｒａｊｏ，Ｂｅａｔｔｉｅ ＆ Ｇｌｏｖｅｒ、２０１７年）、ヒト免疫不全ウイルス感染症（Ａｒｔｈｏｓら、２０１８年；Ｎａｗａｚら、２０１８年；Ｓｉｖｒｏら、２０１８年）または移植片対宿主病（Ａｏｙａｍａら、２０１３年；Ｃｈｅｎ，Ｄｏｄｇｅ，Ｋｏｍｏｒｏｗｓｋｉ ＆ Ｄｒｏｂｙｓｋｉ、２０１３年；Ｄｏｄｇｅ，Ｓｔｅｐｈａｎｓ，Ｌａｉ，Ｄｒｏｂｙｓｋｉ ＆ Ｃｈｅｎ、２０１６年）を処置するために使用されてもよく、ここで、ａｔＲＡ誘発性腸管ホーミング受容体発現に対する催炎リンパ球輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）が、疾患の病因に寄与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示され説明されているような化合物は、活性化中にＴ細胞上でのα４β７発現を阻止するためにインビトロで使用されてもよい。

【0046】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示され説明されているような化合物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、癌を処置するために使用されてもよく、ここで、ＲＡＲαによるａｔＲＡシグナル伝達の向上によって、抗炎症性ｐＴｒｅｇの形成を促進し、それによって、抗腫瘍免疫応答メカニズを抑制する（Ｇａｌｖｉｎら、２０１３年；Ｈｏｎｇら、２０１５年；Ｇｕｏら、２０１２年）。

【0047】

内因性ａｔＲＡは、ＲＡＲαによって癌増殖を亢進する可能性があるので、いくつかの実施形態では、本明細書に開示され説明されているような化合物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、特定の腫瘍の増殖を阻止するために使用されてもよい（Ｄａｐｏｎｔｅら、２００７年；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｅｄｅら、１９９６年）。

【0048】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示され説明されているような化合物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、精子形成を一時的かつ可逆的に阻止させることによって、男性用避妊薬として作用させるために使用されてもよい。

【0049】

いくつかの実施形態は、子孫を妊娠させるオスの哺乳動物の能力を阻害する方法を提供し、該方法は、上述のオスの哺乳動物の精液中の精子を十分に減少させるか、または除去するのに有効な期間にわたって、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を有効量で定期的に上述のオスの哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表４－に開示されている化合物、あるいは表－４に開示されている化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体である。

【0050】

いくつかの実施形態は、対象の精子形成を一時的かつ可逆的に阻止する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体をある量で対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表－４に開示されている化合物、あるいは表－４に開示されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体である。

【0051】

いくつかの実施形態は、男性用避妊薬を提供し、該男性用避妊薬は、
ｉ）本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体と、
ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表－４に開示されている化合物、あるいは表－４に開示されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体である。

【0052】

いくつかの実施形態は、対象の精子形成を一時的かつ可逆的に阻止するのに有用な薬剤を製造するための、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、表－４に開示されている化合物、あるいは表－４に開示されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体である。

【0053】

いくつかの実施形態は、対象の精子形成を一時的かつ可逆的に阻止するのに有用な薬剤を製造するための、本明細書に開示され説明されているような化合物または組成物、あるいは本明細書に開示され説明されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体を含む男性用避妊薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、表－４に開示されている化合物、あるいは表－４に開示されているような化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体である。

【0054】

化合物および合成方法
本開示によって提供されている化合物は、以下に概説され、さらに実施例の項において説明されている方法を使用して作られてもよい。当業者であれば、実施例において説明されている条件および処理の公知の変形例を使用して、本明細書で提供されている教示によって導かれているように本開示の化合物を合成してもよいことを、容易に理解するであろう。利用した出発物質や設備は、市販のものか、あるいは従来報告され当業者によって容易に複製される方法によって調製したものかのいずれかとした。このような原理および技法は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ （２００７年）において教示されており、当該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0055】

本明細書中に開示されている化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、これらの化合物は、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、あるいはラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在してもよい。個々の異性体の分離、または個々の異性体の選択的合成は、当該分野の実務者に周知である様々な方法を応用することによって、達成される。他に示されていない限り、全ての異性体およびその混合物は、本明細書に開示されている化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、１つ以上の結晶質形態または非晶質形態で存在してもよい。他に示されていない限り、任意の多形形態を含むこのような形態はすべて、本明細書に開示されている化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物のうちのいくつかは、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよい。他に示されていない限り、このような溶媒和物は、本明細書に開示されている化合物の範囲に含まれる。

【0056】

当業者であれば、速度論的である場合でさえも、本明細書中に記載されている構造のいくつかが他の化学構造によって適正に表されることができる化合物の共鳴形態または互変異性体であってもよいことを認識するであろう。当業者であれば、このような構造がこのような化合物の試料のごく一部のみを表している場合があることを認識するであろう。このような化合物は、示されている構造の範囲内とみなされるが、このような共鳴形態または互変異性体は本明細書に表されていない。

【0057】

記載されている化合物中に、同位体が存在していてもよい。化合物構造において表わされるような化学元素はそれぞれ、その元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示されているか、あるいはそのように理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体であってもよく、これには、水素－１（軽水素）および水素－２（重水素）が含まれるがこれらに限定されない。故に、化合物に対する本明細書中の言及は、文脈が他に明らかに示していない限り、起こり得るすべての同位体形態を包含する。

【0058】

定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願および他の刊行物の全体は、参照により組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、特に記述されていない限りこの節における定義が優先される。

【0059】

「溶媒和物」は、溶媒と、本明細書に記載されている化合物、あるいはその塩の相互作用によって形成された化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容可能な溶媒和物である。

【0060】

用語「薬学的に許容可能な塩」および「薬学的に許容可能なエステル」は、ある化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、医薬における使用のために、生物学的に、または他の点で不都合がない塩およびエステルをそれぞれ指す。多くの場合、本明細書に開示されている化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、あるいはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸と有機酸で形成できる。塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容可能な塩付加塩は、無機塩基と有機塩基で形成できる。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ、とりわけ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が好ましい。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際公開公報第８７／０５２９７（当該出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、多くのそのような塩が当該技術分野において公知である。

【0061】

本発明で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ－Ｃ_ｂ」または「Ｃ_ａ－ｂ」は、指示された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」～「ｂ」個（ａとｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」基または「Ｃ_１－４アルキル」基は、１～４個の炭素を有するアルキル基すべて、すなわち、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、および（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。

【0062】

本発明で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味し、例えば、フッ素、塩素、ブロミン、またはヨウ素があるが、なかでもフッ素および塩素が好ましい。

【0063】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和した（すなわち、二重結合または三重結合を含有していない）、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０の炭素原子を有してもよい（本明細書で登場する場合、「１～２０」などの数字の範囲は、既定の範囲の各整数を指す。例えば、「１～２０の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個（２０個を含む）の炭素原子からなるものであってもよいことを意味するが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の登場も網羅する）。アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する中型アルキルであってもよい。アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は「Ｃ_１－４アルキル」または同様の名称で称されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－４アルキル」は、アルキル鎖に１～４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、決してこれらに限定されない。

【0064】

本発明で使用される場合、「アルコキシ」は、「Ｃ_１－９アルコキシ」など、式中、Ｒが、上記に規定されているようなアルキルである式－ＯＲを指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれるがこれらに限定されない。

【0065】

本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、「Ｃ_１－９アルキルチオ」など、式中、Ｒが、上記に規定されているようなアルキルである式－ＳＲを指し、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、ｉｓｏ－ブチルメルカプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプトなどが含まれるがこれらに限定されない。

【0066】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含有している直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の登場も網羅する。アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する中型アルケニルであってもよい。アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する低級アルケニルであってもよい。アルケニル基は、「Ｃ_２－４アルケニル」または同様の名称で称されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_２－４アルケニル」は、アルケニル鎖に２～４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖は、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、プロペン－３－イル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ブテン－４－イル、１－メチル－プロペン－１－イル、２－メチル－プロペン－１－イル、１－エチル－エテン－１－イル、２－メチル－プロペン－１－イル、ブタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，２，－ジエニル、およびブタ－１，２－ジエン－４－イルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが含まれるが、決してこれらに限定されない。

【0067】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含有している直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の登場も網羅する。アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する中型アルキニルであってもよい。アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。アルキニル基は、「Ｃ_２－４アルキニル」または同様の名称で称されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_２－４アルキニル」は、アルキニル鎖に２～４個の炭素原子があること、すなわち、アルキニル鎖は、エテニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－３－イル、ブチン－４－イル、および２－ブチニルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが含まれるが、決してこれらに限定されない。

【0068】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖主鎖に１個以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含有している直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の登場も網羅する。ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子を有する中型ヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、「Ｃ_１－４ヘテロアルキル」または同様の名称で称されてもよい。ヘテロアルキル基は、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に１～４個の炭素原子があり、加えて、ヘテロアルキル鎖の主鎖に１個以上のヘテロ原子があることを示す。

【0069】

本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、炭素および水素のみを含有している、完全に飽和した分岐鎖または直鎖のジラジカル化学基であって、その分子の残部に２つの結合点（すなわち、アルカンジイル）を介して結合しているものを意味する。アルキレン基は、１～２０個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていないアルキレンという用語の登場も網羅する。アルキレン基は、１～９個の炭素原子を有する中型アルキレンであってもよい。アルキレン基は、１～４個の炭素原子を有する低級アルキレンであってもよい。アルキレン基は、「Ｃ_１－４アルキレン」または同様の名称で称されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－４アルキレン」は、アルキレン鎖に１～４個の炭素原子があること、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン－１，１－ジイル、プロピレン、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、１－メチル－エチレン、ブチレン、ブタン－１，１－ジイル、ブタン－２，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，１－ジイル、１－メチル－プロピレン、２－メチル－プロピレン、１，１－ジメチル－エチレン、１，２－ジメチル－エチレン、および１－エチル－エチレンからなる群から選択されることを示す。

【0070】

本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素のみを含有し、かつ、その分子の残部に２つの結合点を介して結合する炭素－炭素二重結合を少なくとも１つ含有している、直鎖または分岐鎖のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、２～２０個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていないアルケニレンという用語の登場も網羅する。アルケニレン基は、２～９個の炭素原子を有する中型アルケニレンであってもよい。アルケニレン基は、２～４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであってもよい。アルケニレン基は、「Ｃ_２－４アルケニレン」または同様の名称で称されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_２－４アルケニレン」は、アルケニレン鎖に２～４個の炭素原子があること、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン－１，１－ジイル、プロペニレン、プロペン－１，１－ジイル、プロプ－２－エン－１，１－ジイル、１－メチル－エテニレン、ｂｕｔ－１－エニレン、ｂｕｔ－２－エニレン、ｂｕｔ－１，３－ジエニレン、ブテン－１，１－ジイル、ｂｕｔ－１，３－ジエン－１，１－ジイル、ｂｕｔ－２－エン－１，１－ジイル、ｂｕｔ－３－エン－１，１－ジイル、１－メチル－プロプ－２－エン－１，１－ジイル、２－メチル－プロプ－２－エン－１，１－ジイル、１－エチル－エテニレン、１，２－ジメチル－エテニレン、１－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペニレン、３－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペン－１，１－ジイル、および２，２－ジメチル－エテン－１，１－ジイルからなる群から選択されることを示す。

【0071】

用語「芳香族」は、共役π電子系を有する環または環系を指し、炭素環式の芳香族基（例えばフェニル）と複素環式芳香族基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、すべての環系が芳香族であることを条件として、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する原子対を共有する環）の基を含む。

【0072】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格に炭素のみを含有している芳香族環または環系（すなわち、隣接する２個の炭素原子を共有する２個以上の縮合環）を指す。アリールが環系である場合、系にある環はすべて芳香族である。アリール基は、６～１８個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「アリール」という用語の登場も網羅する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ_６－１０アリール」、「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」、または同様の名称で称されてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれるがこれらに限定されない。

【0073】

本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、「Ｃ_６－１０アリールオキシ」または「Ｃ_６－１０アリールチオ」など、Ｒが、上記で規定されているようなアリールであるＲＯ－およびＲＳ－を指し、これには、フェニルオキシが含まれるがこれに限定されない。

【0074】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、「Ｃ_７－１４アラルキル」など、アルキレン基を介して置換基として結合するアリール基であり、これには、ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが含まれるがこれらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ_１－４アルキレン基）である。

【0075】

本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格に１個以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含有している芳香族環または環系（すなわち、隣接する２個の原子を共有する２個以上の縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系にある環はすべて芳香族である。ヘテロアリール基は、５～１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数）を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の登場も網羅する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環員または５～７個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「５～７員ヘテロアリール」、「５～１０員ヘテロアリール」、または同様の名称で称されてもよい。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが含まれるがこれらに限定されない。

【0076】

「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合するヘテロアリール基である。例として、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキルが含まれるがこれらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ_１－４アルキレン基）である。

【0077】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格に炭素原子のみを含有している、非芳香環式の環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個以上の環が一緒に、縮合、架橋、またはスピロ型結合の様式で結合してもよい。カルボシクリルは、環系にある少なくとも１個の環が芳香族ではないことを条件として、任意の飽和度を有してもよい。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、２～２０個の炭素原子を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の登場も網羅する。カルボシクリル基は、３～１０個の炭素原子を有する中型カルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、３～６個の炭素原子を有するカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、「Ｃ_３－６カルボシクリル」または同様の名称で称されてもよい。カルボシクリル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ－インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが含まれるがこれらに限定されない。

【0078】

「（カルボシクリル）アルキル」は、「Ｃ_４－１０（カルボシクリル）アルキル」など、アルキレン基を介して置換基として結合するカルボシクリル基であり、これには、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどが含まれるがこれらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。

【0079】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した炭素環式の環または環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

【0080】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素環式の環または環系であって、環系にある環はいずれも芳香族ではないものを意味する。一例は、シクロヘキセニルである。

【0081】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含有している、非芳香環式の環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋、またはスピロ型結合の様式で一緒に結合してもよい。ヘテロシクリルは、環系にある少なくとも１個の環が芳香族ではないことを条件として、任意の飽和度を有してもよい。ヘテロ原子（複数可）は、その環系の非芳香環または芳香環のいずれに存在していてもよい。ヘテロシクリル基は、３～２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数）を有してもよいが、本規定は、数字の範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の登場も網羅する。ヘテロシクリル基は、３～１０個の環員を有する中型ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、３～６個の環員を有するヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、「３～６員ヘテロシクリル」または同様の名称で称されてもよい。好ましい６員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１個から最大３個までから選択され、そして、好ましい５員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例には、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジドニル、ピロリジオニル、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチイニル、１，４－オキサチアニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、１，３－ジオキソリル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３－オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが含まれるがこれらに限定されない。

【0082】

「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合するヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0083】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、Ｒが、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルである、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが含まれる。

【0084】

「Ｏ－カルボキシ」基は、Ｒが、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指す。

【0085】

「Ｃ－カルボキシ」基は、Ｒが、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。非限定的な例として、カルボキシル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が含まれる。

【0086】

「エステル」基は、Ｒが、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。非限定的な例として、メチルエステル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）が含まれる。

【0087】

「シアノ」基は、－ＣＮ基を指す。

【0088】

「シアナト」基は、「－ＯＣＮ」基を指す。

【0089】

「イソシアノ」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。

【0090】

「チオシアナート」基は、「－ＳＣＮ」基を指す。

【0091】

「イソチオシアナート」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。

【0092】

「スルフィニル」基は、Ｒが、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指す。

【0093】

「スルホニル」基は、Ｒが、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－ＳＯ_２Ｒ」基を指す。

【0094】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－ＳＯ_２ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指す。

【0095】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）ＳＯ_２Ｒ_Ｂ」基を指す。

【0096】

「Ｏ－カルバミル」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指す。

【0097】

「Ｎ－カルバミル」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ」基を指す。

【0098】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指す。

【0099】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_Ｂ」基を指す。

【0100】

「Ｃ－アミド」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指す。

【0101】

「Ｎ－アミド」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ」基を指す。

【0102】

「アミノ」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指す。非限定的な例として、遊離アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）が含まれる。

【0103】

「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアミノ基を指す。

【0104】

「アルコキシアルキル」基は、「Ｃ_２－８アルコキシアルキル」など、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基を指す。

【0105】

本明細書で使用される場合、置換される基は、１個以上の水素原子が、別の原子または基と交換されている、置換されていない親基に由来する。他に示されていない限り、ある基が「置換されている」とみなされる場合、その基が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７カルボシクリル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、Ｃ_３－Ｃ_７－カルボシクリル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、５～１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、５～１０員ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、５員～１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、５員～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意選択で置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ_３）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味する。ある基が「任意選択で置換されている」と記載される場合は常に、その基は、上記の置換基で置換されることができる。

【0106】

特定のラジカル命名規則は、その文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含むことができることが理解されるべきである。例えば、ある置換基がその分子の残部への結合点を２つ必要とする場合、この置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして同定される置換基には、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－などのジラジカルが含まれる。他のラジカル命名規則は、ラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明らかに示している。

【0107】

２個のＲ基が、「これらが結合している原子と一緒になって」環（例えば、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環）を形成すると記載されている場合、原子と２個のＲ基との集合単位が、記載されている環であることを意味する。環は、個々に解釈される場合には、各Ｒ基の規定によって別段限定されない。例えば、以下の構造：

【0108】

【化10】

が存在し、Ｒ^１およびＲ^２が、水素およびアルキルからなる群より選択されるものとして規定されるか、またはＲ^１およびＲ^２が、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリールを形成するものとして規定される場合、Ｒ^１およびＲ^２が、水素またはアルキルから選択されることができることを意味するか、あるいは、この構造が、環Ａが、示されている窒素を包含するヘテロアリール環である、構造：

【0109】

【化11】

を有することを意味する。

【0110】

同様に、「隣接する」２個のＲ基が、「これらが結合している原子と一緒になって」環を形成すると記載されている場合、原子と、介在する結合と、２個のＲ基との集合単位が、記載されている環であることを意味する。例えば、以下の構造：

【0111】

【化12】

が存在し、Ｒ^１およびＲ^２が、水素およびアルキルからなる群より選択されるものとして規定されるか、またはＲ^１およびＲ^２が、これらが結合している原子と一緒になってアリールまたはカルボシクリルを形成するものとして規定される場合、Ｒ^１およびＲ^２が、水素またはアルキルから選択されることができることを意味するか、あるいは、この構造が、環Ａが、示されている二重結合を包含するアリール環またはカルボシクリルである、構造：

【0112】

【化13】

を有することを意味する。

【0113】

ある置換基が、ジラジカル（すなわち、その分子の残部への結合点を２つ有する）として示されている場合は常に、この置換基は、他に示されていない限り、任意の方向性を持つ配置で結合することができることが理解されるべきである。従って、例えば、－ＡＥ－または

【0114】

【化14】

として示されている置換基には、Ａがその分子の最も左の結合点に結合しているように配向されている置換基、ならびに、Ａがその分子の最も右の結合点に結合している場合が含まれる。

【0115】

本明細書で使用される場合、「酸性部分」は、カルボン酸の同様の特性を示す基である。いくつかの実施形態では、結合部分は、テトラゾールである。いくつかの実施形態では、酸性部分は、Ｒが、水素、本明細書で規定されているようなＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから選択される、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＨＮＲ、－ＰＯ_２（Ｒ）_２、－ＰＯ_３（Ｒ）_２、－ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ、－ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ、および－ＣＯＮＲＣＮであってもよい。いくつかの実施形態では、結合部分は、以下から選択される：

【0116】

【化15】

【0117】

本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えばニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊髄動物を意味する。

【0118】

用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、これには、具体的には、サル類（チンパンジー、類人猿、サル）およびヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどが含まれるがこれらに限定されない。

【0119】

「有効量」または「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、疾患または疾病の症状のうちの１つ以上を、ある程度まで軽減するか、またはその発症の可能性を低下させるのに有効である治療剤の量を指し、これには、疾患または疾病を治癒することを含む。「治癒すること」とは、疾患または疾病の症状が除去されることを意味するが、治癒が達成された後でも、ある一定の長期的または永久的な効果が存在する場合がある（広範囲にわたる組織の損傷など）。

【0120】

「処置する」、「処置」または「処置すること」とは、本明細書で使用される場合、予防および／または処置の目的のために化合物または医薬組成物を対象に投与することを指す。用語「予防的処置」は、疾患または疾病の症状をまだ示していないが、特定の疾患または疾病に罹患し易いか、あるいはそのリスクがある対象を処置し、その処置によって、患者が疾患または疾病を発症する可能性を低下させる処置を指す。用語「治療的処置」は、疾患または疾病に既に罹患している対象に処置を施すことを指す。

【0121】

「調節する」または「調節すること」とは、受容体、例えばＲＡＲα（代わりの命名には、ＲＡＲアルファまたはＮＲ１Ｂ１が含まれる）などの核受容体の転写活性に影響を及ぼすことを意味する。ＲＡＲαの転写に対するアッセイが実施された。（Ｔｈａｃｈｅｒ，Ｃｒｏｗｅ，ＴａｏおよびＲａｈｅｊａ、２０１７年、すなわち、ＷＯ２０１７／２０１２００Ａ１、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＲＡＲ－ａｌｐｈａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。ＲＡＲモジュレーターのうちの１つがアンタゴニストであり、アンタゴニストは、レチン酸（または別のＲＡＲアゴニスト分子）の刺激効果を減弱させる。アンタゴニストのいくつかは、基礎受容体活性を抑制することに基づき「インバースアゴニスト」とも呼ばれ、これらは、「ニュートラルアンタゴニスト」と比較すると、別個の薬理学的特性を有することができる（Ｋｌｅｉｎ，Ｐｉｎｏら（１９９６年）、Ｔｈａｃｈｅｒ，Ｎａｇｐａｌら（１９９９年））。本明細書において、ＲＡＲαアンタゴニストは、アゴニストによる刺激作用を９０％以上阻害するＲＡＲαモジュレーターを指し、これには、インバースアゴニストおよび大半のニュートラルアンタゴニストが含まれる。

【0122】

８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－６－カルボン酸エチル（７）の合成：

【0123】

【化16】

２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）フェノール（１）の合成

【0124】

【化17】

クロマン－２－オン（３００ｇ、２．０２７ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷やした後、塩化メチルマグネシウム（２．０Ｍ、ＴＨＦに溶かした溶液２．３Ｌ、４．６６２ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温にまでゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。反応物に水（２Ｌ）を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル（２ｘ２Ｌ）で抽出した。合体した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）フェノール（１）（２９０ｇ、９４％）を得た。

【0125】

２，２－ジメチルクロマン（２）の合成

【0126】

【化18】

２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）フェノール（１）（２９０ｇ、１．６１１ｍｏｌ）をベンゼン（１．０Ｌ）に溶かした撹拌溶液に、室温でＨ_２ＳＯ_４の１５％水溶液（２．５Ｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を冷やし、ジエチルエーテル（２ｘ２Ｌ）で抽出した。合体したエーテル層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、淡黄色の液体として２，２－ジメチルクロマン（２）（２６５ｇ）を得た。

【0127】

１－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）エタノン（３）の合成

【0128】

【化19】

２，２－ジメチルクロマン（２）（１２５ｇ、０．７７１ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｌ）に溶かした溶液に、ＡｌＣｌ_３（１１３ｇ、０．８４８ｍｏｌ）を小分けして添加する前に、塩化アセチルを滴下して添加した（６０．５ｍｌ、８４８．７６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２Ｌ）で抽出した。合体した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液 酢酸エチル：ヘキサン、１：９）によって精製し、淡黄色の固体として１－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）エタノン（３）（９０ｇ、５７％）を得た。

【0129】

２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸（４）の合成

【0130】

【化20】

２，２－ジメチルクロマン－６－イル）エタノン（３）（９０ｇ、０．４４１ｍｏｌ）とＮａＯＨ（８３ｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５Ｌ）に溶かした溶液に、漂白液（１．５Ｌ、ＮａＯＣｌ５．２５％）を添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷やした後、Ｎａ_２ＳＯ_３（２００ｇ）を添加した。反応混合物をＨ_２ＳＯ_４（ｐＨ～４）で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１．５Ｌ）で抽出した。合体した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン、１：３）によって精製し、淡黄色の固体として２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸（４）（８０ｇ、８８％）を得た。

【0131】

２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸エチル（５）の合成

【0132】

【化21】

２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸（４）（８０ｇ、０．３８８ｍｏｌ）をエタノール（１．６Ｌ）に溶かした撹拌溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（２２ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を９５℃まで加熱し、２４時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液－酢酸エチル：ヘキサン、１：５）によって精製し、淡黄色の固体として２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸エチル（５）（６５ｇ、７１％）を得た。

【0133】

８－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸エチル（６）の合成

【0134】

【化22】

２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸エチル（５）（６０ｇ、０．２５６ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、ブロミン（１３．１５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液－酢酸エチル：ヘキサン、１：９）によって精製し、淡褐色の油として８－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸エチル（６）（６０ｇ、７４％）を得た。

【0135】

８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－６－カルボン酸エチル（７）の合成

【0136】

【化23】

ＡｃＯＨ（８００ｍｌ）とＡｃ_２Ｏ（２８５ｍＬ）の溶液を０℃に冷やした後、ＣｒＯ_３（４７．９ｇ、４７９．２３ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。この溶液を１５分間攪拌し、８－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－６－カルボン酸エチル（６）（３０ｇ、９５．８５ｍｍｏｌ）をベンゼン溶液（１５０ｍＬ）に溶かしたものを０．５時間かけて添加する前に、ベンゼン（１００ｍｌ）で希釈した。０℃で４時間攪拌した後、反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液－酢酸エチル：ヘキサン、１：９）によって精製し、オフホワイトの固体として８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－６－カルボン酸エチル（７）（１８ｇ、５７％）を得た。

【0137】

【化24】

【0138】

２－フルオロ－４－安息香酸エチル（Ｂ）の合成
２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸エチル（Ａ）（７３ｇ、３９４．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を９５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、粗化合物を、ｐｅｔエーテル（２５０ｍＬ）を加えて粉砕し、濾過し、残渣を減圧下で乾燥させ、淡黄色の固体として２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ）（６３ｇ、７５％）を得た。

【0139】

４－アミノ－２－フルオロ安息香酸エチル（Ｃ）の合成
水素添加フラスコ内で、２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸エチル（Ｂ）（６３ｇ、２９５．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１Ｌ）に溶かした溶液に、パラジウム炭素１０％（１２．６ｇ）を添加し、Ｐａｒｒ振とう機中で、水素（６０ｐｓｉ）下で５時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として４－アミノ－２－フルオロ安息香酸エチル（Ｃ）（５５ｇ、１００％）を得た。

【0140】

【化25】

【0141】

８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸エチル（８）の合成：

【0142】

【化26】

８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－６－カルボン酸エチル（７）（２ｇ、６．０９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、１０分かけて０℃でピリジン（０．７５ｍＬ、９．１４６ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（２．５８ｍＬ、７．３１７ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、５０℃で２０時間維持した。反応混合物を冷やし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。分取した有機層を、水、塩水水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の半固体として８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸エチル（８）（２ｇ、粗生成物）を得た。この化合物は、直ちに次の工程の反応のために使用した。

【0143】

８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸エチル（９）の合成：

【0144】

【化27】

８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸エチル（８）（１．５ｇ、３．２７５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０８ｇ、４．２５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２８５ｇ、１３．１００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間、アルゴンで脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２３９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にし、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗化合物を、酢酸エチル１０％をｐｅｔエーテルに溶かした勾配混合物を溶離液として、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル番号１００～２００）によって精製し、オフホワイトの固体として８－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸エチル（９）（１．２ｇ、４２％）を得た。この化合物は、次の工程の反応のためにそのまま使用した。

【0145】

【化28】

【0146】

表１の化合物合成の一般的手順：
Ｒ１－ＭｇＸ（グリニャール試薬）を調製するための方法：
方法－１：フレーム乾燥したフラスコ内に入れた削状マグネシウム（活性化、１．５当量）に、ＴＨＦと１，２－ジブロモエタン／Ｉ_２（ｃａｔ）を添加し、得られた混合物を６０～６５℃まで加熱し、そこに、対応するＲ－Ｘ（ＴＨＦに溶かした溶液）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を６０～６５℃でさらに１．５時間攪拌した。

【0147】

方法－２：対応するＲ－Ｘ（１当量）をＴＨＦに溶かした溶液に、０℃でｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、１当量）とＬｉＣｌ（２．５当量）を添加し、得られた溶液をこの温度で２時間攪拌した。この溶液は、グリニャール反応のためにそのまま使用した。

【0148】

グリニャール反応：
方法－３：（表－１）（１当量）ＴＨＦに溶解させ、その後、溶液を－７８℃まで冷やした。この反応溶液に、グリニャール試薬（３当量）を滴下して添加した。得られた反応混合物を室温に達させながら、反応混合物を６～１６時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物にＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合体した有機層を水、塩水水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をトルエンに溶解し、ｐ－ＴｓＯＨ（０．１当量）を用いて１１０℃で２～１６時間処置した（ＴＬＣによって観察した）。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0149】

精製方法（表１～４）：
方法－Ａ：粗化合物を、ＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテルを溶離液として使用して、シリカゲルでフラッシュ／カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0150】

方法－Ｂ：粗化合物にペンタン／ジエチルエーテル（２ｘ）を加えて粉砕し、濾過し、高真空下で乾燥させた。

【0151】

方法－Ｃ：粗化合物を、逆相調整用ＨＰＬＣによって精製した。

【0152】

方法－Ｄ：粗化合物を、ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液として使用して、シリカゲルでフラッシュ／カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0153】

【表1-1】

【0154】

【表1-2】

【0155】

エステル加水分解の一般的手順（表－２）：
方法－４：ＥｔＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ_２Ｏ（１：１：１）の溶媒混合物に溶解したエチルエステルに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５当量）を添加し、得られた反応混合物を、４０～５０℃で１６時間攪拌した（ＴＬＣによって観察した）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（１ｘ）で洗浄した。水層を、１０％クエン酸水溶液を使用してｐＨ～３－４に調節し、沈殿した固形物を濾取し、高真空下で乾燥させた。

【0156】

【表2-1】

【0157】

【表2-2】

【0158】

アミド合成の一般的手順（表－３）：
方法－５：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５体積）に溶解した酸（１当量）の溶液を、塩化オキサリル（１ｍＬ／２００ｍｇ）で処置し、５０℃で１６時間攪拌した（ＴＬＣによって観察した）。反応溶液を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリドを得た。

【0159】

粗酸塩化物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５体積）に溶解し、溶液を０℃まで冷やし、ピリジン（１ｍＬ／２００ｍｇ）で処置し、続いてアミン（１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した（ＴＬＣによって観察した）。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水、塩水水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、純粋な化合物を得た。

【0160】

方法－６：エステル（１５）（１．６ｇ、３．８０９ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２－フルオロ安息香酸エチル（１．０４５ｇ、５．７１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ（２２．８５ｍＬ、２２．８５ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳ １Ｍを添加し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物にＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合体した有機層を水（５０ｍＬ）、塩水水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（１２％）をｐｅｔエーテルに溶かしたものを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、アミド（２９）にした。

【0161】

【表3-1】

【0162】

【表3-2】

【0163】

【表3-3】

【0164】

エステル加水分解の一般的手順（表－４）：
方法－４：ＥｔＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ_２Ｏ（１：１：１）の溶媒混合物に溶解したエチルエステルに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５当量）を添加し、得られた反応混合物を、４０～５０℃で１６時間攪拌した（ＴＬＣによって観察した）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（１ｘ）で洗浄した。水層を、１０％クエン酸水溶液を使用してｐＨ～３－４に調節し、沈殿した固形物を濾取し、高真空下で乾燥させた。

【0165】

【表4-1】

【0166】

【表4-2】

【0167】

【表4-3】

【0168】

ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ用転写アッセイは、化合物のアンタゴニスト様活性またはアゴニスト様活性を測定するものであって、これは、２０１７年１１月２３日公開の国際公開公報第２０１７／２０１２００Ａ１号（Ｔｈａｃｈｅｒ，Ｃｒｏｗｅ，ＴａｏおよびＲａｈｅｊａ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＲＡＲ－ａｌｐｈａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）に記載され、当該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。これらのアッセイで得られた結果は、０．５ｎＭのレチノイドアゴニストＴＴＮＰＢの存在下で、アゴニスト活性を測定している場合はＥＣ５０値として、アンタゴニスト活性を測定している場合はＩＣ５０値として表される。下記の表５は、本開示の特定の例示的な化合物に関するＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ用アッセイの結果を示している。

【0169】

【表5】

【0170】

投与および医薬組成物
本明細書に開示されている化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、または互変異性体は、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、または眼内を含む、同様の有用性を果たす、許容される薬剤の投与方法のいずれかを介して投与されてもよい。経口投与および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置する際に慣例となっている。

【0171】

上記に記載されているような有用な化合物は、これらの疾病の処置において使用するための医薬組成物に製剤化されてもよい。標準的な医薬製剤化技術が使用され、これには、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５年）に開示されているものが挙げられ、当該文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量で本明細書に記載されている化合物（エナンチオマー、ジアステレオイソマー、互変異性体、多形体、およびそれらの溶媒和物を含む）、あるいはその薬学的に許容可能な塩またはエステルと、（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、あるいはそれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物を含む。

【0172】

用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」には、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野では周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と適合しない限り、治療用組成物においてその使用が企図されている。加えて、当該技術分野で一般に使用されているような様々なアジュバントが含まれてもよい。医薬組成物中の様々な成分が包含されることについての考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編集）（１９９０年）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されており、当該文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0173】

薬学的に許容可能な担体またはその成分として果たすことができる物質のいくつかの例として、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固体滑沢剤、例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびテオブロマの油、ポリオール類、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール、アルギン酸、乳化剤、例えば、ＴＷＥＥＮＳ、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、香味剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、ならびにリン酸緩衝液がある。

【0174】

対象化合物と併せて使用される薬学的に許容可能な担体の選択は、基本的には、化合物が投与される手法によって判定される。

【0175】

本明細書に記載されている組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、良好な医療行為に従って、動物、好ましくは哺乳動物対象への単回投与での投与に適した量の化合物を含有する組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の調製は、剤形が１日当たり１回または治療過程当たり１回投与されることを示唆するものではない。このような剤形は、１日１回、２回、３回またはそれ以上投与されるように企図されており、ある期間（例えば、約３０分から約２～６時間まで）にわたって注入として投与されるか、あるいは持続注入として投与されてもよく、治療過程にわたって複数回投与されてもよいが、単回投与が特に除外されているわけではない。当業者であれば、製剤が治療過程全体を具体的に企図しておらず、このような決断は製剤よりもむしろ治療の当業者に委ねられていることを認識するであろう。

【0176】

上記に記載されているような有用な化合物は、様々な投与経路、例えば、経口、鼻腔内、直腸内、局所（経皮を含む）、眼内、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路に適した様々な形態のうちのいずれであってよい。当業者であれば、経口および鼻腔内組成物は、利用可能な方法論を使用して作られ、吸入によって投与される組成物を含むことを理解するであろう。所望される特定の投与経路に応じて、当技術分野において周知の様々な薬学的に許容可能な担体が使用されてもよい。薬学的に許容可能な担体には、例えば、固体または液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、表面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。化合物の阻害活性を実質的に妨げない、任意選択の薬学的に活性な物質が含まれてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための物質を実用量で提供するのに十分なものである。本明細書に記載されている方法において有用な剤形を調製するための技術および組成物は、下記の参考文献に記載されており、当該参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９章および第１０章（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ（編集）、２００２年）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９年）；ならびにＡｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ 第８版（２００４年）。

【0177】

錠剤、カプセル剤、顆粒剤および混合散剤などの固体の形態を含む、様々な経口剤形が使用されてもよい。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（ｆｌｏｗ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および溶融剤を含有する、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または多重圧縮錠剤であってもよい。液体の経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、無発泡性顆粒剤から再構成された液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が含まれる。

【0178】

経口投与用の単位剤形の調製に適した薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤などの、従来の薬学的に適合するアジュバントを含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動促進剤が使用されてもよい。外観のために、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤が添加されてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実フレーバーなどの甘味料および香味剤は、チュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的には、１つ以上の上記に開示されている固体の希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用および貯蔵性のような二次的考察によって決まるが、これは重大ではなく、当業者であれば容易に行うことができる。

【0179】

経口組成物には、液剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。このような組成物の調製に適した薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤について、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、上記で開示されている甘味料、香味剤および着色剤などの１つ以上の成分も含有してもよい。

【0180】

このような組成物を、従来の方法によって、典型的には、対象化合物が、所望の局所適用の付近で消化管内に放出されるように、または所望の作用を延長するために何度も放出されるように、ｐＨまたは時間依存的コーティングでコーティングされてもよい。このような剤形には、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびセラックのうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない。

【0181】

本明細書に記載されている組成物は、任意選択で他の薬物活性物質を含んでもよい。

【0182】

対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物には、舌下、頬側および鼻腔用剤形が含まれる。このような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填物質、ならびに、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つ以上を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含まれてもよい。

【0183】

局所眼科使用のために製剤化される液体組成物は、眼に局所的に投与できるように製剤化される。快適さは可能な限り最大化されるべきであるが、製剤の考慮事項（例えば、薬剤の安定性など）によっては、最適な快適さよりも低くなる場合がある。快適さを最大化できない場合、液体は、局所眼科使用のために患者が耐えることができるように製剤化されるべきである。加えて、眼科的に許容可能な液体は、単回使用用に包装されるか、あるいは複数回使用による汚染を防ぐために保存剤を含有するかのいずれかであるべきである。

【0184】

眼科用途のために、液剤または薬剤は、多くの場合、主要なビヒクルとして生理食塩水を使用して調製される。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨに維持されるべきである。製剤は、従来の薬学的に許容可能な保存剤、安定剤および界面活性剤も含有してもよい。

【0185】

本明細書に開示されている医薬組成物に使用されてもよい保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が含まれるがこれらに限定されない。有用な界面活性剤とは、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、本明細書に開示されている眼科用調製物において様々な有用なビヒクルが使用されてもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれるがこれらに限定されない。

【0186】

必要に応じて、または都合に応じて、等張化剤が添加されてもよい。これには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の任意の適切な眼科的に許容可能な等張化剤が含まれるがこれらに限定されない。

【0187】

得られる調製物が眼科的に許容可能なものである限り、ｐＨを調整するために様々な緩衝剤および手段が使用されてもよい。多くの組成物では、ｐＨは、４から９の間となる。したがって、緩衝剤には、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤が含まれる。これらの製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基が使用されてもよい。

【0188】

同様に、眼科的に許容可能な抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるがこれらに限定されない。

【0189】

眼科用調製物に含まれてもよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もそれの代わりに、またはそれと併せて使用されてもよい。

【0190】

局所使用のために、本明細書に開示されている化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁剤などが用いられる。局所製剤は、一般的には、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化剤から構成されてもよい。

【0191】

静脈内投与のために、本明細書に記載されている化合物および組成物は、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤に溶解または分散させられてもよい。所望のｐＨを達成するために、適切な賦形剤が含まれてもよいが、これには、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸が含まるがこれらに限定されない。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２から８まで、好ましくは４から７までの範囲である。抗酸化賦形剤には、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシル酸塩、チオ尿素およびＥＤＴＡが含まれてもよい。最終的な静脈内組成物に見られる適切な賦形剤の他の非限定的例には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトールおよびデキストランなどの炭水化物が含まれてもよい。さらなる許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８年、５２ ２３８～３１１、ならびに、Ｎｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１年、６５ ２８７～３３２に記載されており、当該文献の全体はいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。静菌性または静真菌性液剤を達成するために、抗菌剤が含まれてもよく、これには、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールが含まれてもよいがこれらに限定されない。

【0192】

静脈内投与用組成物は、投与の直前に滅菌水、食塩水またはデキストロースを水に溶かしたものなどの適切な希釈剤で再構成されるもう１つの固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態では、組成物は、すぐに非経口で投与される溶液で提供される。さらに他の実施形態において、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書中に記載されている化合物と別の薬剤との組み合わせを投与する工程を含む実施形態では、混合物として介護者に提供されるために組み合わせが提供されるか、あるいは介護者は投与前に２つの薬剤を混合するか、あるいはこの２つの薬剤は個別に投与されてもよい。

【0193】

本明細書に記載されている活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物と、処置される疾病とによって決まり、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。いくつかの実施形態では、１日量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重から約１２０ｍｇ／ｋｇ体重以上まで、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重未満から約７０ｍｇ／ｋｇ体重まで、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約１．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重までであってもよい。したがって、７０ｋｇの人への投与では、投与量範囲は、１日当たり約１７ｍｇから１日当たり約８０００ｍｇまで、１日当たり約３５ｍｇ以下からの１日当たり約７０００ｍｇ以上まで、１日当たり約７０ｍｇから１日当たり約６０００ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約５０００ｍｇ、あるいは１日当たり約２００ｍｇから１日当たり約３０００ｍｇまでであってもよい。

【0194】

治療方法
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されている化合物および化合物を含む組成物を用いて炎症性疾患および癌を処置する方法を含む。いくつかの方法は、本明細書に記載されている化合物、組成物、医薬組成物を、必要とする対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は、動物、例えば、哺乳動物、ヒトであってもよい。

【0195】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。

【0196】

さらなる実施形態は、化合物の組み合わせを、必要とする対象に投与することを含む。組み合わせは、本明細書に記載されている化合物、組成物、医薬組成物と、さらなる薬剤とを含んでもよい。

【0197】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物、および／または医薬組成物を、さらなる薬剤と併せて同時投与することを含む。「同時投与」とは、２つ以上の薬剤が実際にいつ、またはどのように投与されるかにかかわらず、その２つ以上の薬剤が患者の血流で同時に見出されてもよいことを意味する。一実施形態では、薬剤は、同時に投与される。このような一実施形態では、組み合わせで投与することは、単回剤形で薬剤を組み合わせることによって達成される。ある実施形態では、薬剤は、連続投与される。一実施形態では、薬剤は、同じ経路、例えば、経口経路を通して投与される。別の実施形態では、薬剤は、異なる経路を通して投与され、例えば１つは経口投与され、他の１つは静脈内投与される。

【0198】

本発明をさらに例証するために、次の実施例が含まれている。当然ながら、これらの実施例が、本発明を具体的に制限するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内にあるこれらの実施例の変形例は、当業者が理解できる範囲内であり、本明細書に記載され請求されているような本発明の範囲内にあるとみなされる。読者は、本開示と当該分野の技術を理解している当業者であれば、徹底的な実施例なしに本発明を調製し使用することができることを理解するであろう。

【実施例】

【0199】

生物学的活性
本開示の別の目的は、選択的ＲＡＲαモジュレーターとして作用し得る新たな化合物および組成物、それらの製造方法、ならびに、それらの使用方法を提供することであり、この使用方法としては、レチノイン酸の増加が病原因子となる恐れがある、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの疾患、ならびに、炎症が制御されないことによって腸の裏層に損傷が生じる、ベーチェット腸炎、免疫チェックポイント阻害剤腸炎などの他の障害を処置および／または予防するための使用が挙げられる。他の例としては、セリアック病、ヒト免疫不全ウイルス感染症または移植片対宿主病が含まれてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、ＲＡＲαの選択的阻害または拮抗のために使用されてもよい。

【0200】

ＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞中でのα４β７発現を阻害
炎症中、活性化されたＣＤ４^＋ Ｔ細胞やＣＤ８^＋ Ｔ細胞中で、α４β７が誘発される場合がある。この誘発は、腸間膜リンパ節で樹状細胞が放出するレチノイン酸に部分的に左右されるものである。この誘発は、分化したＴリンパ球にレチノイン酸を添加することによって、インビトロでモデル化でき、これによって、α４β７発現を誘発する（Ｉｗａｔａら、２００４年；ＶｉｌｌａｂｌａｎｃａおよびＭｏｒａ、２０１１年）。ＲＡＲαアンタゴニストが、ＣＤ４^＋ Ｔリンパ球またはＣＤ８^＋ Ｔリンパ球上でのα４β７発現を阻害できるということは、哺乳動物において、このようなアンタゴニストが、活性化したＴ細胞が腸に移動するのを阻害するように作用し得ることを示唆している。

【0201】

Ｔ細胞α４β７発現に対する、ＲＡＲαアンタゴニストのインビトロでの作用
ＲＡアゴニストまたはＲＡＲアゴニストの存在下で活性化されたＴ細胞は、α４β７をアップレギュレートし、腸管向性Ｔ細胞になる（Ｉｗａｔａら、２００４年；ＶｉｌｌａｂｌａｎｃａおよびＭｏｒａ、２０１１年）。本明細書で提供されているのは、活性化中にＲＡＲαアンタゴニストを用いた処置によって、Ｔ細胞上でのα４β７発現をインビトロで阻害する方法である。

【0202】

野生型マウスから脾臓細胞を単離し、ＰＢＳ中、再懸濁し、５分間、４００ｘｇで遠心分離する。赤血球をＡＣＫ溶解緩衝液４ｍＬ中、２～３分間かけて溶解し、その後、ＰＢＳ５ｍＬを添加して、細胞を５分間、４００ｘｇで遠心分離する。細胞ペレットをＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ＋２－メルカプトエタノール５０ｍＭ＋ペニシリン／ストレプトマイシン（完全ＩＭＤＭ）中、１ｘ１０^６細胞／ｍＬに再懸濁する。細胞を、事前に抗ＣＤ３と抗ＣＤ２８（１０μｇ／ｍＬ）でコーティングした２４ウェルプレートで培養し、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートする。１組のウェルに、ａｔＲＡ（あるいはＴＴＮＰＢまたはＡｍ５８０などの合成ＲＡＲアゴニスト）を添加して、最終濃度を１００～２００ｎＭにする。２～３日後、細胞懸濁液を、コーティングされていない新たな２４ウェルプレートに移動させ、さらに２～３日間インキュベートする。細胞を収集し、ＣＤ４、ＣＤ８、およびα４β７に対する蛍光色素標識抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、４℃で１５分間、暗所でインキュベートすることによって、フローサイトメトリーによってα４β７発現について分析する。インキュベーション後、細胞を５分間、３００ｇ、４℃で遠心分離し、洗浄し、染色緩衝剤中、再懸濁し、ＦＡＣＳによって分析する。ＲＡＲαアンタゴニストと共培養によって、Ｔ細胞上でのα４β７発現が阻害されることが予想される。

【0203】

ＲＡＲα特異的アンタゴニストによる、培養中のヒトまたは他の哺乳動物のＴ細胞の事前処置は、Ｔ細胞活性化中にα４β７発現に対するＲＡＲαアンタゴニストの作用を評価する方法と同様に、種特異的試薬を用いる方法によって行う。

【0204】

Ｔ細胞中でのα４β７発現に対する、ＲＡＲαアンタゴニストのインビボでの作用。
ＯＴ－ＩＩ／Ｒａｇ２^－／－マウス（ＯＴ－ＩＩ、ＣＤ４５．２）から全脾臓細胞を単離し、３００ｘｇで５分間遠心分離する。ＡＣＫ溶解緩衝液２ｍＬ中、室温で３分間かけて溶解することによって赤血球を取り除く。その後、細胞をＩＭＤＭで洗浄し、遠心分離して、完全ＩＭＤＭ１０ｍＬ中、再懸濁する。

【0205】

Ｐａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＩＩ、マウス（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＃１３０－０９５－１３０）を使用して、全脾臓細胞からＴ細胞を単離する。０日目に、Ｃ５７ＢＬ／６（ＣＤ４５．１）を投与したマウスに３ｘ１０^６個のＯＴ－ＩＩ Ｔ細胞を静脈内注射する（後眼窩経路による）。１日目に、オボアルブミン５０ｍｇとＲ８４８（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）１０μｇを水に溶かしたものを用いて、マウスを経口免疫する。１日目、２日目、そして３日目に、毎日強制経口投与によってＲＡＲαアンタゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇまたは適切な用量）、あるいはビヒクル対照（ＤＭＳＯ５％、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン９５％）を投与する。４日目に、マウスを屠殺し、脾臓、腸間膜リンパ節、小腸粘膜固有層リンパ球を単離し、α４β７、ＣＤ４５．１、ＣＤ４５．２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４４（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に対する蛍光色素結合抗体を使用して、フローサイトメトリーによって分析する。

【0206】

ビヒクルで処置したマウスと比較して、ＲＡＲαアンタゴニストでの処置によって、ＣＤ４５．２＋ ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ４４ｈｉ Ｔ細胞上でのα４β７発現が阻害されることが予想される。

【0207】

精子形成に対する、ＲＡＲαアンタゴニストのインビボでの作用。
ＲＡＲαアンタゴニストでの処置によって、マウスの精子形成が妨害され、かつ生殖能力が損なわれることが予想される。オスのＣＤ－１マウスに、最大３０日間にわたって毎日強制経口投与によって、ＲＡＲαアンタゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇまたは適切な用量）、あるいはビヒクル対照（ＤＭＳＯ５％、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン９５％）を投与する。処置の中止後、最大９０日間にわたって精巣の組織像を評価する。精巣を解剖して計量し、中性緩衝ホルマリン中、４℃で一晩固定する。固定した組織は、パラフィンに包埋し、切片し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、明視野顕微鏡で検査する。

【0208】

１４日（発情周期３回分）にわたってオスを個別のケージに、同種の２匹の未処置の処女メスと共に入れて、生殖能力を評価する。生殖能力が回復するか（少なくとも３回連続妊娠が観察されることによって判定する）、あるいはマウスが投与後少なくとも６か月に達するまで、メスのマウスを、２匹の他のメスと継続的に取り替える。

【0209】

実施形態および実施例を参照しながら本発明が説明されてきたが、本発明の精神から逸脱することなく多数の様々な変更が加えられることを理解されるべきである。したがって、本発明は、次の請求項のみによって限定されるものではない。

【0210】

参考文献
以下の参考文献は、本明細書に示されていることを補足する、例示的な手順または他の詳細を提供する程度まで、参照により本明細書に特に組み込まれる。

Ａｏｙａｍａ Ｋ， Ｓａｈａ Ａ， Ｔｏｌａｒ Ｊ， Ｒｉｄｄｌｅ ＭＪ， Ｖｅｅｎｓｔｒａ ＲＧ， Ｔａｙｌｏｒ ＰＡ， ｅｔ ａｌ． （２０１３）． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔ－ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ． Ｂｌｏｏｄ １２２： ２１２５－２１３４．

Ａｒｔｈｏｓ Ｊ， Ｃｉｃａｌａ Ｃ， Ｎａｗａｚ Ｆ， Ｂｙｒａｒｅｄｄｙ ＳＮ， Ｖｉｌｌｉｎｇｅｒ Ｆ， Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏ ＰＪ， ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７ ｉｎ ＨＩＶ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ １５： １２７－１３５．

Ｃｈｅｎ Ｘ， Ｄｏｄｇｅ Ｊ， Ｋｏｍｏｒｏｗｓｋｉ Ｒ， ＆ Ｄｒｏｂｙｓｋｉ ＷＲ （２０１３）． Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｂｌｏｏｄ １２１： ３９７０－３９８０．

Ｃｈｕｎｇ ＳＳ， Ｓｕｎｇ Ｗ， Ｗａｎｇ Ｘ ＆ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ ＤＪ （２００４）． Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ？ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ ｃｙｃｌｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ａｂｓｅｎｃｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｄｅｖ． Ｄｙｎ． ２３０：７５４－７６６．

Ｃｈｕｎｇ ＳＳ， Ｗａｎｇ Ｘ， Ｒｏｂｅｒｔｓ ＳＳ， Ｇｒｉｆｆｅｙ ＳＭ， Ｒｅｃｚｅｋ ＰＲ， ＆ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ ＤＪ （２０１１）． Ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５２： ２４９２－２５０２．

Ｃｈｕｎｇ ＳＳ， Ｃｕｅｌｌａｒ ＲＡ， Ｗａｎｇ Ｘ， Ｒｅｃｚｅｋ ＰＲ， Ｇｅｏｒｇ ＧＩ ａｎｄ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ ＤＪ （２０１３）． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ． ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ４：４４６－４５０．

Ｃｈｕｎｇ ＳＳ， Ｗａｎｇ Ｘ， ＆ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ ＤＪ （２０１６）． Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐａｎ－Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｗｉｔｈ ａ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌｕｘ ａｎｄ Ｅｆｆｌｕｘ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５７： １６０１－１６１２．

Ｃｌａｇｅｔｔ－Ｄａｍｅ Ｍ， ＆ Ｋｎｕｔｓｏｎ Ｄ （２０１１）． Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｉｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ３： ３８５－４２８．

Ｃｏｏｍｂｅｓ ＪＬ， Ｓｉｄｄｉｑｕｉ ＫＲ， Ａｒａｎｃｉｂｉａ－Ｃａｒｃａｍｏ ＣＶ， Ｈａｌｌ Ｊ， Ｓｕｎ ＣＭ， Ｂｅｌｋａｉｄ Ｙ， ｅｔ ａｌ． （２００７）． Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ ＣＤ１０３＋ ＤＣｓ ｉｎｄｕｃｅｓ Ｆｏｘｐ３＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ａｎｄ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０４： １７５７－１７６４．

Ｃｒｏｃｋｅｔｔ ＳＤ， Ｐｏｒｔｅｒ ＣＱ， Ｍａｒｔｉｎ ＣＦ， Ｓａｎｄｌｅｒ ＲＳ， ＆ Ｋａｐｐｅｌｍａｎ ＭＤ （２０１０）． Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ｕｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １０５： １９８６－１９９３．

Ｄａｐｏｎｔｅ Ａ， Ｋｏｓｔｏｐｏｕｌｏｕ Ｅ， Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ＣＮ， Ｃｈｉｏｔｏｇｌｏｕ Ｉ， Ｖｏｕｔｓａｄａｋｉｓ Ｉ， Ｖａｎａｋａｒａ Ｐ， ｅｔ ａｌ． （２００７）． Ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ａｎｄ Ｂｅｔａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｅｒｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｔｕｍｏｒｓ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ７３： ８１－８９．

ＤｅＰａｏｌｏ ＲＷ， Ａｂａｄｉｅ Ｖ， Ｔａｎｇ Ｆ， Ｆｅｈｌｎｅｒ－Ｐｅａｃｈ Ｈ， Ｈａｌｌ ＪＡ， Ｗａｎｇ Ｗ， ｅｔ ａｌ． （２０１１）． Ｃｏ－ａｄｊｕｖａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ＩＬ－１５ ｉｎｄｕｃｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｔｏ ｄｉｅｔａｒｙ ａｎｔｉｇｅｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ ４７１： ２２０－２２４．

Ｄｉａｎａ Ｐ， Ｍａｎｋｏｎｇｐａｉｓａｒｎｒｕｎｇ Ｃ， Ａｔｋｉｎｓ ＭＢ， Ｚｅｃｋ ＪＣ， ＆ Ｃｈａｒａｂａｔｙ Ａ （２０１８）． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｍａｎａｇｉｎｇ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ． ＡＣＧ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｊ ５： ｅ１７．

Ｄｏｄｇｅ Ｊ， Ｓｔｅｐｈａｎｓ Ａ， Ｌａｉ Ｊ， Ｄｒｏｂｙｓｋｉ ＷＲ， ＆ Ｃｈｅｎ Ｘ （２０１６）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｄｏｎｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｎｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｐａｔｈｗａｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ： ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２２： ２１４１－２１４８．

Ｅｋｓｔｅｅｎ Ｂ， Ｍｏｒａ ＪＲ， Ｈａｕｇｈｔｏｎ ＥＬ， Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＮＣ， Ｌｅｅ－Ｔｕｒｎｅｒ Ｌ， Ｖｉｌｌａｂｌａｎｃａ ＥＪ， ｅｔ ａｌ． （２００９）． Ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｎｏｔ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｌｉｖｅｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｏｒ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３７： ３２０－３２９．

Ｆｒａｎｓｅｎ Ｋ， Ｆｒａｎｚｅｎ Ｐ， Ｍａｇｎｕｓｏｎ Ａ， Ｅｌｍａｂｓｏｕｔ ＡＡ， Ｎｙｈｌｉｎ Ｎ， Ｗｉｃｋｂｏｍ Ａ， ｅｔ ａｌ． （２０１３）． Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＣＹＰ２６Ｂ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８： ｅ７２７３９．

Ｇａｌｖｉｎ ＫＣ， Ｄｙｃｋ Ｌ， Ｍａｒｓｈａｌｌ ＮＡ， Ｓｔｅｆａｎｓｋａ ＡＭ， Ｗａｌｓｈ ＫＰ， Ｍｏｒａｎ Ｂ， ｅｔ ａｌ． （２０１３）． Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｖａｃｃｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ６２： １２７３－１２８２．

Ｇｕｏ Ｙ， Ｂｒｏｗｎ Ｃ， Ｏｒｔｉｚ Ｃ， ＆ Ｎｏｅｌｌｅ ＲＪ （２０１５）． Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｈｏｍｉｎｇ， ｆａｔｅ， ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｒｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ９５： １２５－１４８．

Ｇｕｏ Ｙ， Ｌｅｅ ＹＣ， Ｂｒｏｗｎ Ｃ， Ｚｈａｎｇ Ｗ， Ｕｓｈｅｒｗｏｏｄ Ｅ， ＆ Ｎｏｅｌｌｅ ＲＪ （２０１４）． Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ＣＤ８ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９２： ３３３６－３３４４．

Ｇｕｏ Ｙ， Ｐｉｎｏ－Ｌａｇｏｓ Ｋ， Ａｈｏｎｅｎ ＣＡ， Ｂｅｎｎｅｔｔ ＫＡ， Ｗａｎｇ Ｊ， Ｎａｐｏｌｉ ＪＬ， ｅｔ ａｌ． （２０１２）． Ａ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ－－ｒｉｃｈ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｃｌｏｎａｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｃｕｅｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ８（＋） Ｔ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２： ５２３０－５２３９．

Ｈａｌｌ Ｊａｓｏｎ Ａ， Ｃａｎｎｏｎｓ Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｌ， Ｇｒａｉｎｇｅｒ Ｊｏｈｎ Ｒ， Ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ Ｌｉｌｉａｎｅ Ｍ， Ｈａｎｄ Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗ， Ｎａｉｋ Ｓ， ｅｔ ａｌ． （２０１１）． Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４＋ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｖｉａ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３４： ４３５－４４７．

Ｈｅｌｌｅｒ ＣＧ， Ｍｏｏｒｅ ＤＪ ＆ Ｐａｕｌｓｅｎ ＣＡ （１９６１）． Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ
Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｍｅｎ ｂｙ ａ Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｓ（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ） Ｄｉａｍｉｎｅｓ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍ． ３：１－１１．

Ｈｉｌｌ ＪＡ， Ｈａｌｌ ＪＡ， Ｓｕｎ ＣＭ， Ｃａｉ Ｑ， Ｇｈｙｓｅｌｉｎｃｋ Ｎ， Ｃｈａｍｂｏｎ Ｐ， ｅｔ ａｌ． （２００８）． Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｆｏｘｐ３ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ ｂｙ ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＣＤ４＋ＣＤ４４ｈｉ Ｃｅｌｌｓ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２９： ７５８－７７０．

Ｈｏｎｇ Ｙ， Ｍａｎｏｈａｒａｎ Ｉ， Ｓｕｒｙａｗａｎｓｈｉ Ａ， Ｍａｊｕｍｄａｒ Ｔ， Ａｎｇｕｓ－Ｈｉｌｌ ＭＬ， Ｋｏｎｉ ＰＡ， ｅｔ ａｌ． （２０１５）． ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７５： ６５６－６６５．

Ｈｓｉｅｈ ＡＨ， Ｆｅｒｍａｎ Ｍ， Ｂｒｏｗｎ ＭＰ， ＆ Ａｎｄｒｅｗｓ ＪＭ （２０１６）． Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ： ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ． ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ ２０１６．

Ｉｗａｔａ Ｍ， Ｈｉｒａｋｉｙａｍａ Ａ， Ｅｓｈｉｍａ Ｙ， Ｋａｇｅｃｈｉｋａ Ｈ， Ｋａｔｏ Ｃ， ＆ Ｓｏｎｇ ＳＹ （２００４）． Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｍｐｒｉｎｔｓ ｇｕｔ－ｈｏｍｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１： ５２７－５３８．

Ｋａｎｇ ＳＧ， Ｗａｎｇ Ｃ， Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｓ， ＆ Ｋｉｍ ＣＨ （２００９）． Ｈｉｇｈ ａｎｄ ｌｏｗ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ＦｏｘＰ３＋ Ｔ－ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３７： １３９１－１４０２ ｅ１３９１－１３９６．

Ｋｌｅｉｎ ＥＳ， Ｐｉｎｏ ＭＥ， Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＴ， Ｄａｖｉｅｓ ＰＪ， Ｎａｇｐａｌ Ｓ， Ｔｈａｃｈｅｒ ＳＭ， Ｋｒａｓｉｎｓｋｉ Ｇ ＆ Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ ＲＡ （１９９６）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｎｅｕｔｒａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７１：２２６９２－２２６９６．

Ｌｏｐａｌｃｏ Ｇ， Ｒｉｇａｎｔｅ Ｄ， Ｖｅｎｅｒｉｔｏ Ｖ， Ｆａｂｉａｎｉ Ｃ， Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ Ｒ， Ｂａｒｏｎｅ Ｍ， ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ ２０１７： １４６０４９１．

Ｌｕｆｋｉｎ Ｔ， Ｌｏｈｎｅｓ Ｄ， Ｍａｒｋ Ｍ， ｅｔ ａｌ． （１９９３）． Ｈｉｇｈ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｅｓｔｉｓ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９０：７２２５．

Ｎａｐｏｌｉ ＪＬ （２０１２）． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ａｌｌ－ｔｒａｎｓ－ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８２１： １５２－１６７．

Ｎａｖａｒｉｎｉ ＡＡ， Ｈｒｕｚ Ｐ， Ｂｅｒｇｅｒ ＣＴ， Ｈｏｕ ＴＺ， Ｓｃｈｗａｂ Ｃ， Ｇａｂｒｙｓｃｈ Ａ， ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ ａｓ ａ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＴＬＡ－４－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３９： １０４３－１０４６ ｅ１０４５．

Ｎａｗａｚ Ｆ， Ｇｏｅｓ ＬＲ， Ｒａｙ ＪＣ， Ｏｌｏｗｏｊｅｓｉｋｕ Ｒ， Ｓａｊａｎｉ Ａ， Ａｎｓａｒｉ ＡＡ， ｅｔ ａｌ． （２０１８）． ＭＡｄＣＡＭ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ－ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＨＩＶ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ｍｕｃｏｓａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．

Ｐａｕｌ Ｓ， Ｗｉｌｌｉｅｔ Ｎ， Ｄｉ Ｂｅｒｎａｄｏ Ｔ， Ｂｅｒｇｅｒ ＡＥ， Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ Ｇ， Ｆｉｌｉｐｐｉ Ｊ， ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｍｕｃｏｓａｌ Ａｄｄｒｅｓｓｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １ ａｎｄ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ａｒｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ： Ａ Ｐｒｏｏｆ ｏｆ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．

Ｓａｎｄｅｒｓ ＴＪ， ＭｃＣａｒｔｈｙ ＮＥ， Ｇｉｌｅｓ ＥＭ， Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＫＬ， Ｈａｌｔａｌｌｉ ＭＬ， Ｈａｚｅｌｌ Ｓ， ｅｔ ａｌ． （２０１４）． Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４６： １２７８－１２８８ ｅ１２７１－１２７２．

Ｓｃｈａｍｂａｃｈ Ｆ， Ｓｃｈｕｐｐ Ｍ， Ｌａｚａｒ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ａ， ＆ Ｒｅｉｎｅｒ Ｓｔｅｖｅｎ Ｌ （２００７）． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－？ ｆａｖｏｕｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｅｘｐｅｎｓｅ ｏｆ ＩＬ－１７－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３７： ２３９６－２３９９．

Ｓｉｖｒｏ Ａ， Ｓｃｈｕｅｔｚ Ａ， Ｓｈｅｗａｒｄ Ｄ， Ｊｏａｇ Ｖ， Ｙｅｇｏｒｏｖ Ｓ， Ｌｉｅｂｅｎｂｅｒｇ ＬＪ， ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ＣＤ４（＋） Ｔ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ＨＩＶ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｕｔｃｏｍｅｓ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １０．

Ｓｔｅｖｉｓｏｎ Ｆ， Ｈｏｇａｒｔｈ Ｃ， Ｔｒｉｐａｔｈｙ Ｓ， Ｋｅｎｔ Ｔ， ＆ Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎ Ｎ （２０１７）． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｌ－ｔｒａｎｓ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ （ａｔＲＡ） Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ ＣＹＰ２６Ａ１ ａｎｄ ＣＹＰ２６Ｂ１ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｄｙｎａｍｉｃ， Ｔｉｓｓｕｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｔＲＡ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ４５： ８４６－８５４．

Ｔｈａｃｈｅｒ ＳＭ， Ｎａｇｐａｌ Ｓ， Ｋｌｅｉｎ ＥＳ， Ａｒｅｆｉｅｇ Ｔ， Ｋｒａｓｉｎｓｋｉ Ｇ， ＤｉＳｅｐｉｏ Ｄ， Ａｇａｒｗａｌ Ｃ， Ｊｏｈｎｓｏｎ Ａ， Ｅｃｋｅｒｔ ＲＬ ＆ Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ ＲＡ （１９９９）． Ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ＡＧＮ １９３１０９： ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ． Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ． １０：２５５－６２．

Ｔｈａｃｈｅｒ ＳＭ， Ｖａｓｕｄｅｖａｎ Ｊ， ＆ Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ ＲＡＳ （２０００）． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｅｓｉｇｎ ６： ２５－５８．

Ｔｈａｃｈｅｒ ＳＭ， Ｃｒｏｗｅ ＰＤ， Ｔａｏ Ｈ ａｎｄ Ｒａｈｅｊａ Ｒ， （２０１７） Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＲＡＲ－ａｌｐｈａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ＷＯ ２０１７／２０１２００ Ａ１．

Ｕｚｚａｎ Ｍ， Ｔｏｋｕｙａｍａ Ｍ， Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ ＡＫ， Ｔｏｍｅｓｃｕ Ｃ， ＳａｈＢａｎｄａｒ ＩＮ， ｅｔ ａｌ． （２０１８） Ａｎｔｉ－？４？７ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｓ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｏｆ ＨＩＶ－１？ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ． Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． １０ （４６１）．

ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｅｄｅ ＢＭ， Ｇｅｅｒｔｚｅｍａ Ｊ， Ｖｒｏｏｍ ＴＭ， Ｄｅｃｉｍｏ Ｄ， Ｌｕｔｚ Ｙ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｓａａｇ ＰＴ， ｅｔ ａｌ． （１９９６）． Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒｓ： ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １４８： １９０５－１９１４．

Ｖｉｌｌａｂｌａｎｃａ ＥＪ ａｎｄ Ｍｏｒａ ＪＲ． （２０１１）． Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｈｏｍｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｇｕｔ－ｔｒｏｐｉｃ ｔ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ． Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ． Ｍａｒ １；（４９）． ｐｉｉ： ２６１９．

Ｗｅｓｔｅｒｖｅｌｄ Ｄ， Ｇｒａｊｏ Ｊ， Ｂｅａｔｔｉｅ Ｌ， ＆ Ｇｌｏｖｅｒ Ｓ （２０１７）． Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ： ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ． ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ ２０１７．

Ｗｏｌｂａｃｈ ＳＢ ａｎｄ Ｈｏｗｅ ＰＲ （１９２５）． Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｈａｎｇｅｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｔ－Ｓｏｌｕｂｌｅ Ａ Ｖｉｔａｍｉｎ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ４２：７５３．

【国際調査報告】