特表 2023-509399 （Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-08

(54)【発明の名称】（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/04 20060101AFI20230301BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230301BHJP

【ＦＩ】

C07D403/04 CSP

A61K31/4155

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022539158

(86)(22)【出願日】2020-12-21

(85)【翻訳文提出日】2022-07-01

(86)【国際出願番号】 CN2020137963

(87)【国際公開番号】W WO2021129565

(87)【国際公開日】2021-07-01

(31)【優先権主張番号】62/953,744

(32)【優先日】2019-12-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516095419

【氏名又は名称】ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｉｊｉｎｇ ＩｎｎｏＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｂｌｄｇ．８，Ｎｏ．８ Ｌｉｆｅ Ｐａｒｋ Ｒｄ．，ＺＧＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｃｈａｎｇｐｉｎｇ Ｄｉｓｔ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，ＰＲＣ，１０２２０６

(74)【代理人】

【識別番号】110003708

【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100108855

【弁理士】

【氏名又は名称】蔵田 昌俊

(74)【代理人】

【識別番号】100179062

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 正

(74)【代理人】

【識別番号】100199565

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 茂

(74)【代理人】

【識別番号】100212705

【弁理士】

【氏名又は名称】矢頭 尚之

(74)【代理人】

【識別番号】100219542

【弁理士】

【氏名又は名称】大宅 郁治

(74)【代理人】

【識別番号】100153051

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100162570

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 早苗

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シャンヤン

(72)【発明者】

【氏名】フェン、ジン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063CC22

4C063DD03

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086GA07

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドのさまざまな結晶形に関する。また、本発明は、これらの結晶形を含む医薬組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２２．１±０．２、１７．４±０．２、２８．３±０．２、１７．８±０．２、１４．０±０．２°（２θ）にＸ線回折ピークを有し、最強ピークが２２．１±０．２°（２θ）である(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの結晶形。

【請求項2】

１２．７±０．２、１６．４±０．２、８．７±０．２、９．３±０．２、１９．３±０．２°（２θ）にＸ線回折ピークを有し、最強ピークが１２．７±０．２°（２θ）である(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの結晶形。

【請求項3】

９．０±０．２、１２．４±０．２、１９．３±０．２、１５．３±０．２、１１．５±０．２、１０．０±０．２°（２θ）にＸ線回折ピークを有し、最強ピークが９．０±０．２°（２θ）である(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの結晶形。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドのいくつかの結晶形に関する。

【背景技術】

【0002】

(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）は、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の強力な阻害剤である。化合物Ｉの製造及びがんの治療におけるその使用は、全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2018/049781号に記載されている。

【図面の簡単な説明】

【0003】

【図1】図１はＡ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）の図を示す。

【図2】図２はＡ型の示差走査熱量測定（ＤＣＳ）の図を示す。

【図3】図３はＡ型の熱重量分析（ＴＧＡ）の図を示す。

【図4】図４はＢ型のＸＲＰＤの図を示す。

【図5】図５はＣ型のＸＲＰＤの図を示す。

【図6】図６はＣ型のＤＳＣの図を示す。

【図7】図７はＣ型のＴＧＡの図を示す。

【図8】図８は、８０℃で１日保管する前（下）と後（上）のＡ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図9】図９は、２５℃／６０％ＲＨで１週間保管する前（下）と後（上）のＡ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図10】図１０は、４０℃／７５％ＲＨで１週間保管する前（下）と後（上）のＡ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図11】図１１はＡ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）の図を示す。

【図12】図１２は、ＤＶＳ分析の前（下）と後（上）のＡ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図13】図１３は、２５℃／６０％ＲＨで１週間保管する前（下）と後（上）のＣ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図14】図１４は、４０℃／７５％ＲＨで１週間保管する前（下）と後（上）のＣ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図15】図１５はＣ型のＤＶＳの図を示す。

【図16】図１６は、ＤＶＳ分析の前（下）と後（上）のＣ型のＸＲＰＤの重ね合わせを示す。

【図17】図１７は、Ａ～Ｃ型の相互変換を示す。

【発明を実施するための形態】

【0004】

本発明は(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）のいくつかの結晶形及びその製造方法を提供する。化合物Ｉの結晶形は、医薬の研究及び製剤の製造に適している。

【0005】

【化1】

【0006】

Ａ型結晶
化合物ＩのＡ型結晶は、出発物質である化合物Ｉをアセトンと水の溶媒混合物から結晶化することによって製造できる。出発物質である化合物Ｉの合成は、国際公開第2018/049781号に記載されている。

【0007】

図１にＡ型のＸＲＰＤの図を示し、２２．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、２８．３°±０．２°（２θ）に特徴的なピークがある。

【0008】

その上、Ａ型のＸＲＰＤは、１７．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、１１．０°±０．２°（２θ）で１つ以上の特徴的なピークを更に示す。

【0009】

加えて、Ａ型のＸＲＰＤは、２４．１°±０．２°，２４．９°±０．２°、６．７°±０．２°（２θ）で１つ以上の特徴的なピークを更に示す。

【0010】

Ａ型のＸＲＰＤのデータを表１に示す。

【0011】

【表1】

【0012】

化合物ＩのＡ型は無水物である。

【0013】

化合物ＩのＡ型は、ＤＳＣで加熱した場合、１７８℃（ピーク温度）に吸熱ピークを示す。図２にＤＳＣの図を示す。

【0014】

化合物ＩのＡ型は、熱重量分析で１８０℃に加熱した場合、重量が約０．０２％減少する。図３にＴＧＡの図を示す。ＴＧＡは、温度変化に対する試料の質量を経時的に測定する熱分析法である。ＴＧＡは材料の熱安定性を評価する。図３は、Ａ型が熱に対して安定で、１８０℃に加熱した場合の質量の変化は無視できることを示す。

【0015】

Ａ型は、８０℃（密封）で１日、又は２５℃／６０％ＲＨ若しくは４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保管した後も安定で、ＸＲＰＤの図の特徴的なピークが変化しない。

【0016】

化合物ＩのＡ型を室温で２４時間水に平衡化した後の溶解度は６．４μｇ／ｍＬで、水にほとんど不溶又は不溶である。

【0017】

Ａ型の８０％ＲＨの吸水率は０．１４％で、吸湿性ではない。

【0018】

Ｂ型結晶
化合物ＩのＢ型結晶は、最初にＡ型をアモルファス型に変換し、次いで、気液透過、揮発及び結晶化といった別の製造方法で製造できる。

【0019】

図４にＢ型のＸＲＰＤの図を示し、９．０°±０．２°、１２．４°±０．２°、１９．３°±０．２°（２θ）に特徴的なピークがある。

【0020】

その上、Ｂ型のＸＲＰＤは、１５．３°±０．２°、１１．５°±０．２°、１０．０°±０．２°（２θ）で１つ以上の特徴的なピークを更に示す。

【0021】

加えて、Ｂ型のＸＲＰＤは、６．１°±０．２°、１６．２°±０．２°、３．８°±０．２°（２θ）で１つ以上の特徴的なピークを更に示す。

【0022】

Ｂ型のＸＲＰＤのデータを表２に示す。

【0023】

【表2】

【0024】

Ｂ型は化学的に安定である。Ｂ型は物理的には安定ではなく、Ａ型又はＣ型に変換できる。

【0025】

Ｂ型の平衡溶解度は１５．１４μｇ／ｍＬ、ＴＧＡによる重量損失は約２．４２％で、ＤＳＣでは７０℃、１０１℃、１７４℃に３つの吸熱ピークがある。

【0026】

化合物ＩのＢ型は水和物である。

【0027】

Ｃ型結晶
化合物ＩのＣ型結晶は、例えば、加熱によりＢ型から製造できる。

【0028】

図５にＣ型のＸＲＰＤの図を示し、１２．７°±０．２°、１６．４°±０．２°、８．７°±０．２°（２θ）に特徴的なピークがある。

【0029】

その上、Ｃ型のＸＲＰＤは、９．３°±０．２°、１９．３°±０．２°、２４．８°±０．２°（２θ）で１つ以上の特徴的なピークを更に示す。

【0030】

加えて、Ｃ型のＸＲＰＤは、１７．５°±０．２°、５．８°±０．２°、１５．７°±０．２°（２θ）で１つ以上の特徴的なピークを更に示す。

【0031】

Ｃ型のＸＲＰＤのデータを表３に示す。

【0032】

【表3】

【0033】

化合物ＩのＣ型は水和物である。

【0034】

化合物ＩのＣ型は、示差走査熱量計で加熱した場合、１０４℃及び１７８℃（ピーク温度）に２つの吸熱ピークを示す。図６にＤＳＣの図を示す。

【0035】

化合物ＩのＣ型は、熱重量分析で１８０℃に加熱した場合、重量が約２．４０％減少する。図７にＴＧＡの図を示す。

【0036】

Ｃ型は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保管した後も安定で、ＸＲＰＤの図の特徴的なピークはさまざまな湿度条件で変化しない。

【0037】

化合物ＩのＣ型を室温で２４時間水に平衡化した後の溶解度は１５．９３μｇ／ｍＬで、水にほとんど不溶又は不溶である。

【0038】

Ｃ型は適度に吸湿性である。

【0039】

医薬組成物
本発明は、また、治療有効量のＡ型、Ｂ型若しくはＣ型又はそれらの任意の比率の混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0040】

結晶型Ａ、Ｂ及びＣは、医薬組成物の原薬（ＡＰＩ）として有用であり、Ａ型及びＣ型が好ましく、Ａ型がより好ましい。

【0041】

以下の実施例は、この発明を更に例示する。これらの実施例は、単に本発明を例示することを意図しており、限定するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0042】

この開示における粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、Bruker D8 ADVANCE粉末Ｘ線回折計を使用して行った。化合物ＩのＸＲＰＤのパラメーターは以下のとおり：
Ｘ線源：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
スキャン範囲：３．０～４０．０°
この開示における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のデータは、TA DSC250で取得した。化合物ＩのＤＳＣのパラメーターは以下のとおり：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
この開示における熱重量分析（ＴＧＡ）のデータは、TA TGA550で取得した。化合物ＩのＴＧＡのパラメーターは以下のとおり：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
本開示における動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）のデータは、SMS Intrinsic DVSで取得した。化合物ＩのＤＶＳのパラメーターは以下のとおり：
温度：２５℃
ガス及び流速：窒素、２００ｍＬ／分
ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分
相対湿度（ＲＨ）範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ

【0043】

実施例１ Ａ型の製造
出発物質である化合物Ｉ（７．５ｇ）を５０℃でアセトン（５９．６ｍＬ）と脱イオン水（１５．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、得られた溶液を３０℃に冷却し、５時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの脱イオン水をゆっくりと加えて２時間撹拌した後、４５ｍＬの脱イオン水をゆっくりと加えた。さらに２時間撹拌した後、温度を２０～２５℃に下げ、結晶を沈殿させてろ過した。固体を１５ｍＬの２５％アセトン水で２回洗浄し、４５℃、真空下で１８時間乾燥して、６．６５ｇのＡ型を得た。

【0044】

回折ピークを含むＡ型のＸＲＰＤのデータを表１に示す。ＸＲＰＤのグラフを図１に示す。ＤＳＣ曲線を図２に示す。ＴＧＡ曲線を図３に示す。

【0045】

実施例２ Ｂ型の製造
化合物ＩのＡ型を２００℃に加熱し、室温まで冷却してアモルファス状の試料を得た。ＴＨＦ／水（４：１v/v）中のアモルファス試料約２５ｍｇを２時間撹拌し、ろ過した。次いで、ろ液を０．１℃／分で５℃に冷却した。結晶を１００００ｒｍｐで２分間遠心分離し、室温、真空下で一晩乾燥してＢ型を得た。

【0046】

回折ピークを含むＢ型のＸＲＰＤのデータを表２に示す。ＸＲＰＤのグラフを図４に示す。

【0047】

実施例３ Ｃ型の製造
約３０ｍｇの化合物ＩのＢ型をＤＶＳアナライザーに入れ、相対湿度を５０％ＲＨから９０％ＲＨに１０％ＲＨずつ増加させ、さらに５％ＲＨ増加させて９５％ＲＨとし、次いで０％ＲＨとし、その後、同じ方法で９５％ＲＨとしてＣ型を得た。Ｃ型は、化合物ＩのＢ型を７０℃に加熱した後、５～３０℃／分で室温まで冷却することでも製造できる。

【0048】

回折ピークを含むＣ型のＸＲＰＤのデータを表３に示す。ＸＲＰＤのグラフを図５に示す。ＤＳＣ曲線を図６に示す。ＴＧＡ曲線を図７に示す。

【0049】

実施例４ Ａ型の安定性の検討
約１０ｍｇの化合物ＩのＡ型を１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、（ｉ）８０℃（密閉）で１日、又は（ｉｉ）２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保管し、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度を分析した。図８、９及び１０に示されたＸＲＰＤには、ほとんど又はまったく変化がみられない。表４に安定性の結果を示すが、純度の変化も見られない。

【0050】

【表4】

【0051】

実施例５ Ａ型の吸湿性の検討
約３０ｍｇの化合物ＩのＡ型について、ＤＶＳアナライザーを使用して吸湿性を検討し、ＤＶＳ分析の前後にＸＲＰＤを測定した。ＤＶＳは、試料が吸収する溶媒の速度と量を測定する重量測定技術である。Ａ型の８０％ＲＨにおける吸水率は０．１４％であり、Ａ型は吸湿性ではないことを示す（図１１）。Ａ型のＸＲＰＤは、ＤＶＳ分析の前後で変化しなかった（図１２）。

【0052】

実施例６ Ｃ型の安定性の検討
約１０ｍｇの化合物ＩのＣ型を１．５ｍＬガラスバイアルに添加し、２５℃／６０％ＲＨ（図１３）及び４０℃／７５％ＲＨ（開放、図１４）で１週間保管し、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度を分析した。図１３及び１４に示された１週間後のＸＲＰＤでは、特徴的なピークの位置は、ほとんど又はまったく変化していない。表５に安定性の結果を示すが、純度の大幅な変化も見られない。

【0053】

【表5】

【0054】

実施例７ Ｃ型の吸湿性の検討
約３０ｍｇの化合物ＩのＣ型について、ＤＶＳアナライザーを使用して吸湿性を検討し、ＤＶＳ分析の前後にＸＲＰＤを測定した。Ｃ型の８０％ＲＨにおける吸水率は５．４４％であり、Ｃ型は適度に吸湿性である（図１５）。Ｃ型のＸＲＰＤは、ＤＶＳ分析の前後で変化しなかった（図１６）。

【0055】

実施例８ Ａ型～Ｃ型の相互変換
Ａ～Ｃ型間の関係は、加熱及びスラリー競合試験で調査した。Ｃ型は、１４５℃に加熱後、室温に冷却するとＡ型に変換した。室温、さまざまな水活性（ａｗ＝０～１）で、イソプロピルアルコール／水の溶媒系にＡ型とＢ型の等量混合物をスラリー化すると、Ａ型が得られた。室温での熱力学的安定性は、概して、Ｂ型及びＣ型よりもＡ型の方が優れている。相互変換の関係を図１７に示す。

【0056】

本発明、並びに、それを製造し、使用する方法及び工程は、現在、それが関係する技術分野の当業者が同じものを製造し、使用できるように、完全、明確、簡潔かつ正確な用語で説明されている。この明細書は、本発明の好ましい態様を説明するもので、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、その中で修正できることを理解されたい。発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に特許請求するために、以下の特許請求の範囲はこの明細書を完結する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【国際調査報告】