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特表2023-509707ＡＸＬデコイ受容体を使用する腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-09
(54)【発明の名称】ＡＸＬデコイ受容体を使用する腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/17 20060101AFI20230302BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230302BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230302BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230302BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20230302BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230302BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20230302BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20230302BHJP
C07K 16/00 20060101ALI20230302BHJP
C07K 14/705 20060101ALI20230302BHJP
【ＦＩ】
A61K38/17 100
A61P13/12
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/47
A61K39/395 Y
A61K47/68
C07K19/00 ZNA
C07K16/00
C07K14/705
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022541228
(86)(22)【出願日】2021-01-05
(85)【翻訳文提出日】2022-08-26
(86)【国際出願番号】 US2021012176
(87)【国際公開番号】W WO2021141892
(87)【国際公開日】2021-07-15
(31)【優先権主張番号】62/957,622
(32)【優先日】2020-01-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522265866
【氏名又は名称】アラヴィヴ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＡＶＩＶＥ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】マッキンタイア，ゲイル
(72)【発明者】
【氏名】ボニファシオ，ローラ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076CC17
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE41
4C076EE59
4C084AA01
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA22
4C084BA23
4C084CA18
4C084CA53
4C084DA39
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA33
4C085BB11
4C085BB36
4C085BB42
4C085CC22
4C085DD62
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA75
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
治療用量のカボザンチニブと組み合わせて、例えばＡＸＬおよびそのリガンドＧＡＳ６の間の結合相互作用の阻害により、ＡＸＬタンパク質活性を阻害する治療用量の医薬組成物を投与することによる哺乳動物において進行性腎明細胞癌（ＲＣＣ）を処置するための組成物および方法が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カボザンチニブを単独で投与された患者と比較して安定した疾患／奏効およびより長い無増悪生存期間を達成するように決定されたレジメンにしたがってカボザンチニブと組み合わせた可溶性ＡＸＬポリペプチドを投与することを含む、患者において進行性腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）を処置する方法。
【請求項2】
前記可溶性ＡＸＬポリペプチドおよびカボザンチニブの効果が相乗的である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記患者が以前の抗血管新生療法を受けている、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項4】
前記以前の抗血管新生療法が、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ベバシズマブ、インターロイキン、インターフェロン－α、ペグインターフェロン、ニボルマブ、およびアテゾリズマブからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドが、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠いており；機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠いており；１つまたは１つより多くのＩｇ１ドメインおよび、任意選択的に、１つまたは１つより多くのＩｇ２ドメインを有し；かつ：１）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ、Ａｓｐ８７Ｇｌｙ、Ｖａｌ９２Ａｌａ、およびＧｌｙ１２７Ａｒｇ、
２）Ｇｌｕ２６Ｇｌｙ、Ｖａｌ７９Ｍｅｔ、Ｖａｌ９２Ａｌａ、およびＧｌｙ１２７Ｇｌｕ；ならびに
３）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ、Ａｌａ７２Ｖａｌ、Ａｓｐ８７Ｇｌｙ、Ｖａｌ９２Ａｌａ、およびＧｌｙ１２７Ａｒｇ
からなる群から選択される野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）のアミノ酸修飾のセットを有し；前記改変が、増殖停止特異的タンパク質６（ＧＡＳ６）に対する前記ＡＸＬポリペプチドの結合の親和性を増加させる、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドがＦｃ領域に融合している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記患者に投与される前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの用量が、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５、約１１．０、約１１．５、約１２．０、約１２．５、約１３．０、約１３．５、約１４．０、約１４．５、約１５．０、約１５．５、約１６．０、約１６．５、約１７．０、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．５、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／、および約３０．０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
カボザンチニブの用量が、空腹時の１日１回の、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、および５ｍｇからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの用量が２週毎に与えられる１５ｍｇ／ｋｇであり、かつカボザンチニブの用量が空腹時の１日１回の６０ｍｇである、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの用量が２週毎に与えられる２０ｍｇ／ｋｇであり、かつカボザンチニブの用量が空腹時の１日１回の６０ｍｇである、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの用量が２週毎に与えられる２５ｍｇ／ｋｇであり、かつカボザンチニブの用量が空腹時の１日１回の６０ｍｇである、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２０年１月６日に出願された米国仮出願第６２／９５７，６２２号の利益を主張し、該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１月６日に出願された米国仮出願第６２／９５７，６２２号の利益を主張し、該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表
本出願は、「紙コピー」（ＰＤＦファイル）の形態の配列表ならびに本出願において提出されるコンピュータ読取り可能な形態（ＳＴ２５形式テキストファイル）の参照される配列（配列番号１および２）を含有するファイルを含有する。配列表は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２において定義されるように、アミノ酸の標準的な３文字表記を使用して示される。
本出願は、「紙コピー」（ＰＤＦファイル）の形態の配列表ならびに本出願において提出されるコンピュータ読取り可能な形態（ＳＴ２５形式テキストファイル）の参照される配列（配列番号１および２）を含有するファイルを含有する。配列表は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２において定義されるように、アミノ酸の標準的な３文字表記を使用して示される。
【0003】
連邦政府により支援された研究または開発に関する陳述
本件は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｘａｓ，Ｎｅｗ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｗａｒｄ ＤＰ１５０１２７により支援された。米国テキサス州は、本出願に関して発行される任意の特許において権利を有し得る。
本件は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｘａｓ，Ｎｅｗ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｗａｒｄ ＤＰ１５０１２７により支援された。米国テキサス州は、本出願に関して発行される任意の特許において権利を有し得る。
【0004】
技術分野
腎明細胞癌（ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｃｃＲＣＣ）は腎臓がんの最も一般的な形態であり、全ての症例のうちの９０％より多くを占め、男性において女性におけるよりも２倍近く一般的であることが見出されている。概算で６５，０００の新たなｃｃＲＣＣ症例が各年に米国（ＵＳ）において診断され、診断時のメジアン年齢は６５歳である。１９９２～２００５年のＳＥＥＲ統計に基づいて、ｃｃＲＣＣの発生率は白人男性および女性においてそれぞれ１．８％および２．１％上昇し、該増加は、検出時の腫瘍の平均サイズにおける減少の結果であると決定された。小さい腫瘍の早期検出は、しかしながら、ｃｃＲＣＣ関連死亡率における低下と関連付けられていない。過去十年における新たな療法の導入にもかかわらず、年間で１３，５００人の死亡が米国において生じている。これらの療法は患者のメジアン全生存期間を改善しており、該期間は現在、主に標的化全身療法の開発の進歩に起因して、２年を超えている。ステージＩＩＩおよびＩＶ疾患を有する患者の５年生存率はそれぞれ約６９％および１２％（米国がん協会）であり、肺、リンパ節、肝臓、骨および脳を含めて、遠位部位における転移が死亡の主要な原因である。
腎明細胞癌（ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｃｃＲＣＣ）は腎臓がんの最も一般的な形態であり、全ての症例のうちの９０％より多くを占め、男性において女性におけるよりも２倍近く一般的であることが見出されている。概算で６５，０００の新たなｃｃＲＣＣ症例が各年に米国（ＵＳ）において診断され、診断時のメジアン年齢は６５歳である。１９９２～２００５年のＳＥＥＲ統計に基づいて、ｃｃＲＣＣの発生率は白人男性および女性においてそれぞれ１．８％および２．１％上昇し、該増加は、検出時の腫瘍の平均サイズにおける減少の結果であると決定された。小さい腫瘍の早期検出は、しかしながら、ｃｃＲＣＣ関連死亡率における低下と関連付けられていない。過去十年における新たな療法の導入にもかかわらず、年間で１３，５００人の死亡が米国において生じている。これらの療法は患者のメジアン全生存期間を改善しており、該期間は現在、主に標的化全身療法の開発の進歩に起因して、２年を超えている。ステージＩＩＩおよびＩＶ疾患を有する患者の５年生存率はそれぞれ約６９％および１２％（米国がん協会）であり、肺、リンパ節、肝臓、骨および脳を含めて、遠位部位における転移が死亡の主要な原因である。
【0005】
進行性および転移性ｃｃＲＣＣに対する処置オプションは拡大しており、ＶＥＧＦおよびその受容体を標的化する複数の抗血管新生薬物、ｍＴＯＲ阻害剤の他に、免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。１０より多くの標的化された免疫療法が２００５年以降に米国食品医薬品局からの承認を受けている。さらに多くが臨床試験において現在評価されており、ｃｃＲＣＣを有する患者のための複数のファーストおよびセカンドライン処置オプションを提供している。臨床的利益は実証されているが、これらの療法の完全奏効率は非常に低く（１０％未満）、治療抵抗性の発生につれてほとんどの患者は他の処置オプションなしに非応答性となる。
【0006】
治療空間における最近の承認および進歩の結果として、ほとんどのｃｃＲＣＣ患者は、２つの免疫療法（ＩＯ）剤または抗ＶＥＧＦおよびＩＯ剤の組合せのいずれかを用いるフロントライン併用処置を受ける。これらのオプションのうち、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）と共にＩｎｌｙｔａ（登録商標）（アキシチニブ－小分子抗ＶＥＧＦ）を含有する２つのフロントラインの組合せまたは別のフロントラインＩＯ／ＩＯの組合せが最も一般的に使用される。２０１６年に、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（商標）（カボザンチニブ（異なるチロシンキナーゼプロファイルを有するＶＥＧＦを標的化する小分子）は、以前の抗血管新生療法を受けた進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置のために米国において食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。そのため、カボザンチニブは、標準治療として選択されるセカンドライン剤として好まれている。
【0007】
最近の進歩にもかかわらず、腎細胞癌の処置における無増悪生存期間（ＰＦＳ）、客観的奏効率、および全生存期間という３つの有効性エンドポイントにおける改善を達成する新規の全身療法の開発に対する満たされていない必要性が依然として存在する。
【0008】
特許第１３／５５４，９５４号明細書；同第１３／５９５，９３６号明細書；同第１３／７１４，８７５号明細書；同第１３／９５０，１１１号明細書；同第１４／７１２，７３１号明細書；同第１４／６５０，８５２号明細書；同第１４／６５０，８５４号明細書；同第１４／９１０，５６５号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２２１２５号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０５６４３５号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０６９８４１号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０７４８０９号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０７４７８６号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０７４７９６号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０３１５５５３号明細書は、全ての教示について本明細書において参照により特に組み込まれる。
【発明の概要】
【0009】
１つの態様において、本発明は、対照と比較して安定した疾患／奏効およびより長い無増悪生存期間（ＰＦＳ）を達成するように決定されたレジメンにしたがって可溶性ＡＸＬポリペプチドを投与することを含む、ヒト患者における進行性腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法を提供する。
【0010】
別の態様において、本発明は、対照と比較して安定した疾患／奏効およびより長い無増悪生存期間を達成するように決定されたレジメンにしたがってカボザンチニブと組み合わせた可溶性ＡＸＬポリペプチドを投与することを含む、ヒト患者における進行性腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、カボザンチニブの治療活性に対して付加的または相乗的な利益を付与し得る。
【0011】
別の態様において、本発明は、以前の抗血管新生療法を受けたヒト患者における進行性腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法であって、カボザンチニブと組み合わせた可溶性ＡＸＬポリペプチドの投与を含み、無増悪生存期間（ＰＦＳ）ならびに全生存期間（ＯＳ）および客観的奏効率（ＯＲＲ）のうちの１つまたは両方が、以前の抗血管新生療法を受けた患者と比較して増大される、方法を提供する。一部の実施形態において、以前の抗血管新生療法は、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ベバシズマブ、インターロイキン、インターフェロン－α、ペグインターフェロン、ニボルマブ、およびアテゾリズマブからなる群から選択される。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、カボザンチニブの治療活性に対して付加的または相乗的な利益を付与し得る。
【0012】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドであり、前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠いており、機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠いており、１つまたは複数のＩｇ１ドメインを有し、１つまたは複数のＩｇ２ドメインを有し、かつ前記ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬと比較してＧＡＳ６に対するＡＸＬバリアントポリペプチドの結合の増加された親和性を呈する。
【0013】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドであり、前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠いており、機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠いており、１つのＩｇ１ドメインを有し、機能的なＩｇ２ドメインを欠いており、かつ前記ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬと比較してＧＡＳ６に対するＡＸＬバリアントポリペプチドの結合の増加された親和性を呈する。
【0014】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質である。一部の実施形態において、バリアントポリペプチドはＡＸＬ細胞内ドメインを欠いている。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインをさらに欠いており、かつ前記バリアントポリペプチドは、ＧＡＳ６に対する該ポリペプチドの結合の増加された親和性を呈する。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列と比べて少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む。
【0015】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）の１）１５～５０、２）６０～１２０、および３）１２５～１３５からなる群から選択される領域内の少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む。
【0016】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）の１９位、２３位、２６位、２７位、３２位、３３位、３８位、４４位、６１位、６５位、７２位、７４位、７８位、７９位、８６位、８７位、８８位、９０位、９２位、９７位、９８位、１０５位、１０９位、１１２位、１１３位、１１６位、１１８位、もしくは１２７位またはこれらの組合せにおける少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む。
【0017】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１）Ａ１９Ｔ、２）Ｔ２３Ｍ、３）Ｅ２６Ｇ、４）Ｅ２７ＧまたはＥ２７Ｋ、５）Ｇ３２Ｓ、６）Ｎ３３Ｓ、７）Ｔ３８Ｉ、８）Ｔ４４Ａ、９）Ｈ６１Ｙ、１０）Ｄ６５Ｎ、１１）Ａ７２Ｖ、１２）Ｓ７４Ｎ、１３）Ｑ７８Ｅ、１４）Ｖ７９Ｍ、１５）Ｑ８６Ｒ、１６）Ｄ８７Ｇ、１７）Ｄ８８Ｎ、１８）Ｉ９０ＭまたはＩ９０Ｖ、１９）Ｖ９２Ａ、Ｖ９２ＧまたはＶ９２Ｄ、２０）Ｉ９７Ｒ、２１）Ｔ９８ＡまたはＴ９８Ｐ、２２）Ｔ１０５Ｍ、２３）Ｑ１０９Ｒ、２４）Ｖ１１２Ａ、２５）Ｆ１１３Ｌ、２６）Ｈ１１６Ｒ、２７）Ｔ１１８Ａ、２８）Ｇ１２７ＲまたはＧ１２７Ｅ、および２９）Ｇ１２９Ｅおよびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む。
【0018】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）バリン９２；および（ｄ）グリシン１２７におけるアミノ酸変化を含む。
【0019】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）アスパラギン酸８７および（ｂ）バリン９２におけるアミノ酸変化を含む。
【0020】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）バリン９２；（ｄ）グリシン１２７および（ｅ）アラニン７２におけるアミノ酸変化を含む。
【0021】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：アラニン７２におけるアミノ酸変化を含む。
【0022】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグリシン３２残基はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７残基はグリシン残基で置き換えられており、バリン９２残基はアラニン残基で置き換えられており、もしくはグリシン１２７残基はアルギニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0023】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチド残基のアスパラギン酸８７残基はグリシン残基で置き換えられており、もしくはバリン９２残基はアラニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0024】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドのアラニン７２残基はバリン残基で置き換えられている。
【0025】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグリシン３２残基はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７残基はグリシン残基で置き換えられており、バリン９２残基はアラニン残基で置き換えられており、グリシン１２７残基はアルギニン残基で置き換えられており、もしくはアラニン７２残基はバリン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0026】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グルタミン酸２６；（ｂ）バリン７９；（ｃ）バリン９２；および（ｄ）グリシン１２７におけるアミノ酸変化を含む。
【0027】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグルタミン酸２６残基はグリシン残基で置き換えられており、バリン７９残基はメチオニン残基で置き換えられており、バリン９２残基はアラニン残基で置き換えられており、もしくはグリシン１２７残基はアルギニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0028】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬポリペプチド（配列番号１）のアミノ酸領域１９～４３７、１３０～４３７、１９～１３２、２１～１２１、２６～１３２、２６～１２１および１～４３７からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸領域であって、１つまたは複数のアミノ酸修飾が前記アミノ酸領域中に存在する、前記アミノ酸領域を含む。
【0029】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；および（ｄ）バリン９２におけるアミノ酸変化を含む。
【0030】
一部の実施形態において、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグリシン３２はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７はグリシン残基で置き換えられており、アラニン７２はバリン残基で置き換えられており、かつバリン９２はアラニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0031】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインをさらに含む融合タンパク質であり、かつ前記ＡＸＬバリアントは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；および（ｄ）バリン９２におけるアミノ酸変化を含む。
【0032】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、かつグリシン３２はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７はグリシン残基で置き換えられており、アラニン７２はバリン残基で置き換えられており、かつバリン９２はアラニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0033】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、かつ前記ＡＸＬバリアントは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；および（ｅ）グリシン１２７におけるアミノ酸変化を含む。
【0034】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、かつグリシン３２はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７はグリシン残基で置き換えられており、アラニン７２はバリン残基で置き換えられており、バリン９２はアラニン残基で置き換えられており、かつグリシン１２７はアルギニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0035】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠いており、かつ前記ＡＸＬバリアントは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；および（ｅ）グリシン１２７におけるアミノ酸変化を含む。
【0036】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠いており、かつグリシン３２はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７はグリシン残基で置き換えられており、アラニン７２はバリン残基で置き換えられており、バリン９２はアラニン残基で置き換えられており、かつグリシン１２７はアルギニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0037】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠いており、Ｉｇ２ドメインを欠いており、かつ前記ＡＸＬバリアントは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２および（ｄ）バリン９２におけるアミノ酸変化を含む。
【0038】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠いており、Ｉｇ２ドメインを欠いており、かつグリシン３２はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７はグリシン残基で置き換えられており、アラニン７２はバリン残基で置き換えられており、かつバリン９２はアラニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0039】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠いており、Ｉｇ２ドメインを欠いており、かつ前記ＡＸＬバリアントは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）と比べて以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；および（ｅ）グリシン１２７におけるアミノ酸変化を含む。
【0040】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠いており、Ｉｇ２ドメインを欠いており、かつグリシン３２はセリン残基で置き換えられており、アスパラギン酸８７はグリシン残基で置き換えられており、アラニン７２はバリン残基で置き換えられており、バリン９２はアラニン残基で置き換えられており、かつグリシン１２７はアルギニン残基で置き換えられており、またはこれらの組合せが為されている。
【0041】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、ＧＡＳ６に対して少なくとも約１×１０－８Ｍ、１×１０－９Ｍ、１×１０－１０Ｍ、１×１０－１１Ｍまたは１×１０－１２Ｍの親和性を有する。
【0042】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬポリペプチドの親和性よりも少なくとも約５倍高い、少なくとも約１０倍高いまたは少なくとも約２０倍高いＧＡＳ６に対する親和性を呈する。
【0043】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドはリンカーをさらに含む。一部の実施形態において、リンカーは１つまたは複数の（ＧＬＹ）４ＳＥＲ単位を含む。一部の実施形態において、リンカーは、１、２、３または５つの（ＧＬＹ）４ＳＥＲ単位を含む。一部の実施形態において、リンカーは１つの（ＧＬＹ）４ＳＥＲ単位を含む。
【0044】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメイン、リンカーを含み、機能的なＦＮドメインを欠いており、かつ配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する融合タンパク質（以下「ＡＶＢ－Ｓ６－５００）である。
【0045】
一部の実施形態において、患者に投与される可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの用量は、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５、約１１．０、約１１．５、約１２．０、約１２．５、約１３．０、約１３．５、約１４．０、約１４．５、約１５．０、約１５．５、約１６．０、約１６．５、約１７．０、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．０、約１９．５、約２０．０、約２０．５、約２１．０、約２１．５、約２２．０、約２２．５、約２３．０、約２３．５、約２４．０、約２４．５、約２５．０、約２５．５、約２６．０、約２６．５、約２７．０、約２７．５、約２８．０、約２８．５、約２９．０、約２９．５、および約３０．０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、５ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２．５ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２０ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２．５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。
【0046】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドと共に患者に併用投与されるカボザンチニブの用量は、空腹時の１日１回の、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、および５ｍｇからなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【0047】
定義
本明細書において他に定義されなければ、本発明との関連において使用される科学技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。さらに、文脈により他に要求されなければ、単数形の用語は複数を含み、複数形の用語は単数を含む。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションとの関連において使用される学術用語およびこれらの技術は、当該技術分野において一般的に使用され、周知のものである。他に指し示されなければ、本発明の方法および技術は一般に、当該技術分野において周知の従来法にしたがってならびに本明細書の全体を通じて参照および議論される様々な一般的なおよびより特有の参考文献に記載されるように行われる。例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２０１２）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照。酵素反応および精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるようにまたは本明細書に記載されるように、製造者の仕様書にしたがって行われる。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品および薬化学との関連において使用される学術用語ならびにこれらの実験室手順および技術は、当該技術分野において一般的に使用され、周知のものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、医薬的調製、製剤化、および送達、および対象の処置のために使用される。
本明細書において他に定義されなければ、本発明との関連において使用される科学技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。さらに、文脈により他に要求されなければ、単数形の用語は複数を含み、複数形の用語は単数を含む。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションとの関連において使用される学術用語およびこれらの技術は、当該技術分野において一般的に使用され、周知のものである。他に指し示されなければ、本発明の方法および技術は一般に、当該技術分野において周知の従来法にしたがってならびに本明細書の全体を通じて参照および議論される様々な一般的なおよびより特有の参考文献に記載されるように行われる。例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２０１２）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照。酵素反応および精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるようにまたは本明細書に記載されるように、製造者の仕様書にしたがって行われる。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品および薬化学との関連において使用される学術用語ならびにこれらの実験室手順および技術は、当該技術分野において一般的に使用され、周知のものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、医薬的調製、製剤化、および送達、および対象の処置のために使用される。
【0048】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、２つまたはそれより多くのアミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書において交換可能に使用される。該用語は、１つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸ポリマーの他に、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。「抗体」（ａｎｔｉｂｏｄｙ）および「抗体」（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）という用語は、本明細書において交換可能に使用され、多くの場合に抗原と称される別の分子と相互作用および／または結合する能力を有するポリペプチドを指す。抗体は、例えば、「抗原結合性ポリペプチド」または「標的分子結合性ポリペプチド」を含むことができる。本発明の抗原は、例えば、本発明において記載される任意のポリペプチドを含むことができる。
【0049】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸の他に、天然に存在するアミノ酸と類似した方式において機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸模倣物を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによりコードされるものの他に、後に修飾されたアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸アナログは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合したα－炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのようなアナログは、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般の化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸に類似した方式で機能する化学的化合物を指す。アミノ酸を表すために本発明において使用される全ての１文字表記は、当該分野において日常的に使用される認識されるアミノ酸記号にしたがって使用され、例えば、Ａはアラニンを意味し、Ｃはシステインを意味する、などである。アミノ酸は、元々のアミノ酸（位置の前）から変化したアミノ酸（位置の後）への変化を反映するために、関連する位置の前および後の１文字により表される。例えば、Ａ１９Ｔは、位置１９におけるアミノ酸アラニンがスレオニンに変化していることを意味する。
【0050】
「ポリペプチドバリアント」および「ポリペプチド突然変異体」という用語は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列と比べてアミノ酸配列において挿入、欠失および／または置換されたアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ある特定の実施形態において、挿入、欠失、または置換されるアミノ酸残基の数は、例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０または少なくとも５００アミノ酸の長さであることができる。本開示のバリアントとしては融合タンパク質が挙げられる。
【0051】
ポリペプチドの「誘導体」は、化学的に修飾された、例えば、別の化学的部分、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）などへの共役、リン酸化、およびグリコシル化されたポリペプチドである。
【0052】
「配列同一性％」（％の配列同一性）という用語は、本明細書において「同一性％」（％の同一性）という用語と交換可能に使用され、配列アライメントプログラムを使用してアライメントされた場合の、２つもしくはそれより多くのペプチド配列の間のアミノ酸配列同一性のレベルまたは２つもしくはそれより多くのヌクレオチド配列の間のヌクレオチド配列同一性のレベルを指す。例えば、本明細書において使用される場合、８０％の同一性は、定義されたアルゴリズムにより決定された８０％の配列同一性と同じことを意味し、所与の配列が別の配列に対して少なくとも８０％同一であることを意味する。ある特定の実施形態において、同一性％は、例えば、所与の配列に対する少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％またはより高い配列同一性から選択される。ある特定の実施形態において、同一性％は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の範囲内にある。
【0053】
「配列相同性％」（％の配列相同性）という用語は、本明細書において「相同性％」（％の相同性）という用語と交換可能に使用され、配列アライメントプログラムを使用してアライメントされた場合の、２つもしくはそれより多くのペプチド配列の間のアミノ酸配列相同性のレベルまたは２つもしくはそれより多くのヌクレオチド配列の間のヌクレオチド配列相同性のレベルを指す。例えば、本明細書において使用される場合、８０％の相同性は、定義されたアルゴリズムにより決定された８０％の配列相同性と同じことを意味し、よって所与の配列のホモログは、該所与の配列の長さにかけて８０％より高い配列相同性を有する。ある特定の実施形態において、相同性％は、例えば、所与の配列に対する少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％またはより高い配列相同性から選択される。ある特定の実施形態において、相同性％は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の範囲内にある。
【0054】
２つの配列の間の同一性を決定するために使用することができる例示的なコンピュータプログラムとしては、インターネット上でＮＣＢＩのウェブサイトにおいて公開されている一連のＢＬＡＳＴプログラム、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、およびＴＢＬＡＳＴＸ、ＢＬＡＳＴＰおよびＴＢＬＡＳＴＮが挙げられるがこれらに限定されない。Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０（報告されたデフォルトの設定、すなわち、パラメーターｗ＝４、ｔ＝１７を特に参照）およびＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９－３４０２も参照。配列サーチは、典型的には、ＧｅｎＢａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓおよび他の公的データベース中のアミノ酸配列と比べて所与のアミノ酸配列を評価する場合に、ＢＬＡＳＴＰプログラムを使用して実行される。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、ＧｅｎＢａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓおよび他の公的データベース中のアミノ酸配列に対して全てのリーディングフレームにおいて翻訳された核酸配列をサーチするために好ましい。ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＸの両方は、１１．０のオープンギャップペナルティ、および１．０の伸長ギャップペナルティのデフォルトのパラメーターを使用して実行され、ＢＬＯＳＵＭ－６２マトリックスが利用される。（Ｉｄ）。
【0055】
配列同一性パーセントの算出に加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列の間の類似性の統計分析を行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ＆ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：５８７３－５７８７（１９９３）を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより提供される類似性の１つの尺度は最小和確率（Ｐ（Ｎ））であり、これは、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間のマッチが偶然起こる確率の指標を提供する。例えば、核酸は、参照核酸に対する試験核酸の比較における最小和確率が、例えば、約０．１より低い、約０．０１より低い、または約０．００１より低い場合に、参照配列に類似していると考えられる。
【0056】
「単離された分子」（分子は、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である）という用語は、その起源または由来となる供給源を理由として、（１）そのネイティブな状態においてそれに付随する天然に付随する成分が付随していない、（２）同じ種からの他の分子を実質的に含まない、（３）異なる種からの細胞により発現される、または（４）天然において存在しない、分子である。そのため、化学的に合成されたか、またはそれが天然に起源とする細胞とは異なる細胞系において発現された分子は、その天然に付随する成分から「単離され」ている。分子はまた、当該技術分野において周知の精製技術を使用して、単離により天然に付随する成分を実質的に含まなくされてもよい。分子の純度または均質性は、当該技術分野において周知の多数の手段によりアッセイすることができる。例えば、ポリペプチド試料の純度は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動および当該技術分野において周知の技術を使用してポリペプチドを可視化するためのゲルの染色を使用してアッセイされてもよい。ある特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは精製のための当該技術分野において周知の他の手段を使用することによってより高い分解能が提供され得る。
【0057】
タンパク質またはポリペプチドは、試料の少なくとも約６０％～７５％が単一の種のポリペプチドを呈する場合に、「実質的に純粋」、「実質的に均質」、または「実質的に精製されている」。実質的に純粋なポリペプチドまたはタンパク質は、典型的には、タンパク質試料の約５０％、６０％、７０％、８０％または９０％Ｗ／Ｗ、より通常は約９５％を構成し、例えば、９９％を超えて純粋である。タンパク質の純度または均質性は、当該技術分野において周知の多数の手段、例えばタンパク質試料のポリアクリルアミドゲル電気泳動、続いて当該技術分野において周知の染色剤を用いるゲルの染色で単一のポリペプチドバンドを可視化することにより指し示され得る。ある特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは精製のための当該技術分野において周知の他の手段を使用することによってより高い分解能が提供され得る。
【0058】
「医薬組成物」は、動物またはヒトにおける医薬的使用のために好適な組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的および／または治療的に有効な量の活性剤ならびに医薬的に許容される担体を含む。「医薬的に許容される担体」は、動物またはヒトに投与された場合に、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生成しない組成物を指す。本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される担体」は、標準的な医薬的担体、媒体、緩衝剤、および担体、例えばリン酸緩衝食塩水溶液、５％のデキストロース水性溶液、ならびにエマルション、例えば油／水または水／油エマルション、ならびに様々な種類の湿潤剤および／または佐剤のいずれかを指す。好適な医薬的担体および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．２００５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎにおいて記載されている。「医薬的に許容される塩」は、医薬的使用のための化合物になるように処方され得る塩であり、例えば、金属塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）およびアンモニアまたは有機アミンの塩が含まれる。
【0059】
医薬組成物は、様々な形態、例えば顆粒、錠剤、丸剤、坐剤、カプセル、懸濁液、膏薬、およびローションなどに調製され得る。経口および外用での使用のために好適な医薬品グレードの有機または無機担体および／または希釈剤を使用して、治療的に活性の化合物を含有する組成物を構成することができる。当業者に公知の希釈剤としては、水性媒体、植物および動物油および脂肪が挙げられる。安定化剤、湿潤および乳化剤、浸透圧を変更するための塩、または十分なｐＨ値を確保するための緩衝剤、ならびに皮膚透過増強剤を助剤として使用することができる。
【0060】
「医薬的に許容される賦形剤」は、一般に安全、非毒性、かつ望ましい医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用の他にヒトでの医薬的使用のために許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、または、エアロゾル組成物の場合、気体であることができる。
【0061】
「医薬的に許容される」、「生理学的に許容される」という用語、およびこれらの文法的変形形態は、組成物、担体、希釈剤および試薬を指す場合、交換可能に使用され、材料が、組成物の投与を禁じるであろう程度までの望ましくない生理学的効果を生成することなくヒトへのまたはヒト上への投与が可能であることを表す。
【0062】
「治療有効量」は、ＲＣＣを処置するために対象に投与された場合に、ＲＣＣのそのような処置に影響するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、選択された可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチド、ＲＣＣのステージ、患者の年齢、体重および／または健康状態ならびに処方医師の判断に依存して変動し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者により容易に確認され得るか、または常用的な実験により決定が可能であり得る。
【0063】
ＡＸＬまたはそのリガンドＧＡＳ６の「阻害剤」、「活性化剤」、および「調節剤」は、受容体もしくはリガンド結合またはシグナル伝達についてのインビトロおよびインビボアッセイを使用して同定されるそれぞれ阻害、活性化、または調節分子、例えば、リガンド、受容体、アゴニスト、アンタゴニスト、ならびにそれらのホモログおよび模倣物を指すために使用される。所望の薬理学的活性を有する化合物は、ＡＸＬ／ＧＡＳ６機能を調節するために宿主に生理学的に許容される担体中で投与されてもよい。治療剤は、経口的に、外用で、非経口的に、例えば静脈内に、皮下に、腹腔内に、ウイルス感染により、血管内になどの様々なやり方で投与されてもよい。静脈内送達は特に関心対象となる。導入の方式に依存して、化合物は、様々なやり方で製剤化されてもよい。製剤中の治療的に活性の化合物の濃度は約０．１～１００ｗｔ．％で変動してもよい。
【0064】
「投薬単位」は、個体が処置されるための単位投薬量として適した物理的に別々の単位を指す。各単位は、要求される医薬的担体と付随して所望の治療効果を生成するように算出された予め決定された量の活性化合物を含有することができる。投薬単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）そのような活性化合物の調製の技術分野における本来的な制限により支配され得る。
【0065】
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、処置のために評価されているかつ／または処置されている哺乳動物を指すために本明細書において交換可能に使用される。実施形態において、哺乳動物はヒトである。「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、そのため、ＲＣＣを有する個体を包含する。対象はヒトであってもよいが、他の哺乳動物、特にはヒト疾患のための実験室モデルとして有用な哺乳動物、例えばマウス、ラットなども含まれる。
【0066】
本明細書において使用される場合、「処置」および「処置する」などの用語は、剤を投与すること、または効果を得る目的のための手順を実行することを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防するという点で予防的であってもよく、かつ／または疾患、および／もしくは疾患の症状に対する部分的なもしくは完全な治癒をもたらすという点で治療的であってもよい。「処置」は、本明細書において使用される場合、哺乳動物、特にはヒトにおける任意のウイルス感染症または曝露の任意の処置をカバーし、（ａ）感染症を予防すること；（ｂ）感染症を阻害すること、すなわち、その発生を停止させること；および（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、感染症の退縮を引き起こすことを含む。
【0067】
処置は、ＲＣＣの処置または寛解または予防における成功の任意の徴候を指すことができ、これには、任意の客観的もしくは主観的パラメーター、例えば緩解；軽快；症状の減少もしくは疾患状態を患者にとってより許容可能なものとすること；変性もしくは衰えの速度における緩慢化；または変性の最終地点をより低い悪化度とすることが含まれる。症状の処置または寛解は、客観的または主観的パラメーターに基づくことができ、これには、医師による検査の結果が含まれる。よって、「処置する」という用語は、症状または状態の発生を予防しもしくは遅延させ、軽減し、または停止させもしくは阻害するための本発明の化合物または剤の投与を含む。「治療効果」という用語は、対象における疾患、疾患の症状、または疾患の副作用の低減、排除、または予防を指す。
【0068】
「処置有効性を決定する」という語句およびその変形形態は、処置が対象に利益を提供していることを決定するための任意の方法を含むことができる。「処置有効性」という語句およびその変形形態は、疾患と関連付けられる１つまたは複数の徴候または症状の軽減により一般に指し示され、当業者により容易に決定され得る。「処置有効性」はまた、疾患の標準的または非標準的な処置と典型的に関連付けられる毒性の徴候および症状の予防または寛解を指すことができる。処置有効性の決定は、通常、兆候および疾患特異的であり、処置が患者に有益な効果を提供していることを決定するための当該技術分野において公知のまたは利用可能な任意の方法を含むことができる。例えば、処置有効性の証拠は、疾患または兆候の軽快を含むことができるがこれに限定されない。さらに、処置有効性はまた、対象の全体的な健康状態における全般的改善を含むことができ、これは例えば、患者の生活の質の増強、予測される対象生存率における増加、不調（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）における減少または兆候の再発の速度における減少（軽快時間における増加）であるがこれらに限定されない。（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２０１０）を参照）。
【0069】
本明細書において使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）という用語は、疾患状態の著しい悪化なしに、疾患を有する対象が生存する期間を意味する。無増悪生存期間は、腫瘍成長の進行がないかつ／または患者の疾患状態が進行性疾患であると決定されない時間的期間として評価されてもよい。
【0070】
本明細書において使用される場合、「相関する」、または「～と相関する」という用語、および同様の用語は、２つの事象の発生の間の統計的関連性を指し、事象としては数およびデータセットなどが挙げられる。例えば、事象が数を伴う場合、正の相関（本明細書において「直接的な相関」とも称される）は、一方の増加につれて他方もまた増加することを意味する。負の相関（本明細書において「逆の相関」とも称される）は、一方の増加につれて他方が減少することを意味する。
【0071】
「～と組み合わせて」、「併用療法」および「組合せ製造物」は、ある特定の実施形態において、本明細書において使用されるような第２の治療剤および可溶性ＡＸＬポリペプチドの患者への並行的な投与を指す。一部の実施形態において、組合せ製造物は、非並行的に投与される。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは異なる時点において任意の順序で逐次的に投与され得る。そのため、各成分は、別々であるが、所望の治療効果を提供するように十分に近接した時間内に投与され得る。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、第２の治療剤の治療活性に付加的または相乗的な利益を付与してもよい。
【0072】
本発明の医薬組成物との公知のＲＣＣ治療薬の「随伴的な投与」は、公知の薬物および本発明の組成物の両方が治療効果を有するような時点における薬物およびＡＸＬバリアントの投与を意味する。そのような随伴的な投与は、本発明の化合物の投与に対して薬物の並行的（すなわち同時）、先行的、または後続的な投与を伴ってもよい。当業者は、本発明の特定の薬物および組成物のための投与の適切な時期、順序および投薬量の決定において困難を有しないであろう。
【0073】
例示的な実施形態
ＡＸＬ、ＭＥＲ、Ｔｙｒｏ３およびＧＡＳ６の他に、関連する経路は、国際公開第２０１１／０９１３０５号パンフレットの他に米国出願第１３／５５４，９５４号明細書および同第１３／５９５，９３６号明細書に記載されており、これらの全てはそれらの全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。ＡＸＬ受容体およびその活性化リガンド、ＧＡＳ６は、ヒトがんにおける転移および治療剤抵抗性の重要なドライバーである。このシグナル伝達アクシスは治療的介入のための魅力的な標的となるが、内因性ＧＡＳ６およびＡＸＬの間の強いピコモル濃度の結合親和性（１４～３３ｐＭ）ならびに小分子ＡＸＬ阻害剤の乱交雑性は歴史的にＡＸＬの特異的かつ強力な阻害に対する障壁となってきた。ＡＶＢ－Ｓ６－５００はＡＸＬの高度に感受性かつ特異的な阻害剤であり、ＧＡＳ６に対する９３～３２４フェムトモル濃度の見かけの親和性を有し、これは野生型（ＷＴ）ＡＸＬよりも約２００倍高い親和性である。ＡＶＢ－Ｓ６－５００は、ＡＸＬの唯一のリガンドであるＧＡＳ６に結合してＡＸＬとのその相互作用を阻害し、それにより、インビトロにおいて高度に転移性の細胞のＡＸＬシグナル性の浸潤および遊走を劇的に低減させ、高悪性度ヒトがんの前臨床モデルにおいて転移性疾患を阻害する。
ＡＸＬ、ＭＥＲ、Ｔｙｒｏ３およびＧＡＳ６の他に、関連する経路は、国際公開第２０１１／０９１３０５号パンフレットの他に米国出願第１３／５５４，９５４号明細書および同第１３／５９５，９３６号明細書に記載されており、これらの全てはそれらの全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。ＡＸＬ受容体およびその活性化リガンド、ＧＡＳ６は、ヒトがんにおける転移および治療剤抵抗性の重要なドライバーである。このシグナル伝達アクシスは治療的介入のための魅力的な標的となるが、内因性ＧＡＳ６およびＡＸＬの間の強いピコモル濃度の結合親和性（１４～３３ｐＭ）ならびに小分子ＡＸＬ阻害剤の乱交雑性は歴史的にＡＸＬの特異的かつ強力な阻害に対する障壁となってきた。ＡＶＢ－Ｓ６－５００はＡＸＬの高度に感受性かつ特異的な阻害剤であり、ＧＡＳ６に対する９３～３２４フェムトモル濃度の見かけの親和性を有し、これは野生型（ＷＴ）ＡＸＬよりも約２００倍高い親和性である。ＡＶＢ－Ｓ６－５００は、ＡＸＬの唯一のリガンドであるＧＡＳ６に結合してＡＸＬとのその相互作用を阻害し、それにより、インビトロにおいて高度に転移性の細胞のＡＸＬシグナル性の浸潤および遊走を劇的に低減させ、高悪性度ヒトがんの前臨床モデルにおいて転移性疾患を阻害する。
【0074】
ｃｃＲＣＣの内因性および獲得性の抵抗性はＡＸＬ受容体と関連付けられている。全てのＲＣＣのうちの７５～８５％はｃｃＲＣＣとして分類され、これは細胞酸素感知経路の不可欠な成分であるフォンヒッペル－リンドウ（ＶＨＬ）における突然変異の結果としてもたらされる。ＡＸＬ受容体はｃｃＲＣＣと関連付けられている。例えば、ＡＸＬ過剰発現は、ｃｃＲＣＣの前臨床モデルにおいてＶＥＧＦ受容体阻害剤に対する抵抗性の発生と関連付けられている。ＡＸＬ過剰発現は、ｃｃＲＣＣ患者の予後および生存と強く相関している（Ｒａｎｋｉｎ，ＥＫ，ＰＮＡＳ，１３３７３－１３３７８，２０１４）。ＡＸＬはｃｃＲＣＣ腫瘍血管密度および腎臓における成長において役割を果たし、ｃｃＲＣＣ細胞の血管新生潜在能力の媒介におけるＡＸＬの役割を示唆することを追加の最近報告されたデータは実証した（Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１９）。
【0075】
本発明者らはＳＮ１２Ｌ１転移性ｃｃＲＣＣモデルにおいてＡＶＢ－Ｓ６－５００を評価した。腫瘍細胞の注射後に、マウスを２つの処置群：対照および５ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．）ＡＶＢ－Ｓ６－５００に分けた。処置を接種の７日後に開始し、週に２回で８週間行った。５ｍｇ／ｋｇのＡＶＢ－Ｓ６－５００を用いて処置されたマウスの肺腫瘍負荷における有意な低減が対照群におけるものと比べて観察された。結果はまた、体重および臨床的な観察による評価で顕性毒性を示さなかった。
【0076】
ＡＶＢ－Ｓ６－５００をｃｃＲＣＣの患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいても評価し、マウスを媒体、ＡＶＢ－Ｓ６－５００およびパゾパニブ、またはＡＶＢ－Ｓ６－５００およびパゾパニブの組合せで処置した。ＡＶＢ－Ｓ６－５００は、パゾパニブと組み合わせた動物において腫瘍の特有の成長速度および重量を有意に低減させた。ＡＶＢ－Ｓ６－５００は、ＴＫＩ療法に対する感受性の回復においても役立ち得ることをこれらのデータは示唆し、ＡＸＬ－ＧＡＳ６阻害剤との併用療法、およびより特にはｃｃＲＣＣに対する現行の標準治療との併用処置としてのＡＶＢ－Ｓ６－５００の臨床評価の探求のための理論的根拠を正当化している。
【0077】
本発明者らは、単回および反復投薬後のマウス（腹腔内およびｉ．ｖ．経路）ならびにサル（ｉ．ｖ．経路）においてＡＶＢ－Ｓ６－５００のＰＫおよびトキシコキネティクス（ＴＫ）ならびにＧＡＳ６の濃度（ＰＤ）を前もって評価した。ＡＶＢ－Ｓ６－５００のＰＫプロファイルは、２つの並列的な排除経路：ＩｇＧの通常のクリアランス、および飽和性の、典型的な２コンパートメントモデルにフィットする二次的なものと共に標的媒介薬物処分（ｔａｒｇｅｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ；ＴＭＤＤ）と適合性である。カニクイザルにおいて低用量（５ｍｇ／ｋｇ未満）において、クリアランスは高く、半減期は短いが、５ｍｇ／ｋｇより高い用量において、クリアランスはより低く、半減期はより長く、分布の体積はより大きい。ＴＭＤＤモデル（Ｄｉｒｋｓ，Ｎ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，６３３－６５９，２０１０）を使用して、有効であると概算されるヒト用量は、１ｍｇ／ｋｇ（ＧＡＳ６レベルがベースラインよりも少なくとも９０％低いままであることを確実にする）～２０ｍｇ／ｋｇ（ＧＡＳ６の９９％の抑止を確実にし、正常レベルと比べてがん患者においてＧＡＳ６レベルにおける３倍の増加を可能とする）の範囲内であり得る。
【0078】
３か月ＧＬＰカニクイザル研究において、週毎の投薬当たり５０、１００および１５０ｍｇ／ｋｇの用量での３０分のｉ．ｖ．注入としてのＡＶＢ－Ｓ６－５００の週に１回の投与は忍容性良好であり、カニクイザルにおいて少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ／用量のＡＶＢ－Ｓ６－５００のＮＯＡＥＬを結果としてもたらした。１５０ｍｇ／ｋｇ／用量までの用量におけるＡＶＢ－Ｓ６－５００の投与に関する死亡、毒物学的に有意な処置関連臨床徴候、体重、臨床的観察、尿検査パラメーター、臓器重量、眼科学および重大な肉眼的または顕微鏡的観察に対する効果はなかった。見られた非用量依存性臨床的病理変化は、ヒトＡＶＢ－Ｓ６－５００タンパク質に対するサルにおける免疫応答と合致している。
【0079】
本発明者らは、健常ボランティアにおける単盲検、プラセボ対照、ファースト・イン・ヒューマン、フェーズ１単回用量漸増（ＳＡＤ）および反復用量（ＲＤ）研究においてＡＶＢ－Ｓ６－５００を前もって評価した。１、２．５、５、および１０ｍｇ／ｋｇの単回用量コホートの他に、週に１回で４週間５ｍｇ／ｋｇを投薬された１つのＲＤコホートを評価した。６０分にかけてｉ．ｖ．注入として与えられるプラセボ（生理食塩水）またはＡＶＢ－Ｓ６－５００のいずれかで対象を処置した。ＡＶＢ－Ｓ６－５００は全ての用量において忍容性良好であった。用量関連有害事象はなく、深刻な有害事象はなく、予想されたように、最大耐用量に達しなかった。正常な範囲の外側にある実験室値に基づく任意の有害事象は一時的であり、用量関連ではなかった。
【0080】
本発明者らは現在、白金抵抗性再発性卵巣がんを有する患者においてペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）またはパクリタキセルのいずれかと組み合わせたＰ１ｂ／２無作為化対照研究のフェーズ１ｂ部分においてＡＶＢ－Ｓ６－５００を評価している。４０人の患者に１０ｍｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）でＡＶＢ－Ｓ６－５００を投薬したところ、用量制限毒性は起こっていない。最適な推奨されるフェーズ２用量を決定するためにＡＶＢ－Ｓ６－５００のより高い用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ）をフェーズ１ｂ拡大コホートにおいて（パクリタキセルおよびＰＬＤと組み合わせて）登録している。ＡＶＢ－Ｓ６－５００のＰＫは標的媒介薬物処分（ＴＭＤＤ）と合致している。白金抵抗性卵巣がん患者において、フェーズ１ｂからの予備データは潜在的な曝露－応答関係性を指し示す。この関係性がＡＶＢ－Ｓ６－５００によるシンク（ｓｉｎｋ）のエンゲージメントの程度を反映する場合、２０ｍｇ／ｋｇの用量（その研究において評価される最も高い用量）はシンクの最適なエンゲージメントを提供し、したがって、利益を提供する可能性が最も高い用量レベルとなるはずであることをシミュレーションは示唆する。
【0081】
カボザンチニブは、以前の抗血管新生療法を受けた進行性ｃｃＲＣＣを有する患者の処置を適応とするキナーゼ阻害剤である。カボザンチニブは、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ－１、－２および－３、ＡＸＬ、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＴＹＲＯ３、ＭＥＲ、ＫＩＴ、ＴＲＫＢ、ＦＬＴ－３、ならびにＴＩＥ－２のチロシンキナーゼ活性を阻害することをインビトロの生化学的および／または細胞アッセイは示している。前臨床データを考慮。ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（商標）（カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩経口錠剤）は、以前の抗血管新生療法を受けた進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置のために２０１６年４月２５日に米国において食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。カボザンチニブは、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドのＬ－リンゴ酸塩として製剤化される（例えば国際公開２００５／０３０１４０号パンフレットを参照；その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【0082】
ＡＸＬに方向付けされるＭＥＴおよびＶＥＧＦ薬理学ならびに２つのモデルにおいてＶＥＧＦｉ感受性を回復させるＡＸＬ阻害の能力に対するＡＶＢ－Ｓ６－５００の影響力に対する前臨床データを考慮して、本発明者らは、ＡＶＢ－Ｓ６－５００は、カボザンチニブの治療活性に対して付加的または相乗的な利益を付与し得るという仮説を立てている。例えば、ＧＡＳ６の血漿濃度は、カボザンチニブでの処置で有意に増加することが示されており（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ－Ａｍｉｔ ｅｔ ｅｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓ Ｍｅｄ．，１４：１２，２０１６）、したがって、カボザンチニブ処置と組み合わせたＧＡＳ６の低下において利益があり得る。追加的に、ＧＡＳ６に特異的に結合するように方向付けされたタンパク質として、ＡＶＢ－Ｓ６－５００は、小分子キナーゼ阻害剤と関連付けられる有害効果およびオフターゲット活性を有することは予想されず、したがって、カボザンチニブと薬物－薬物相互作用を有することは予想されない。
【0083】
本発明の方法は、本明細書に記載されるような可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドを投与することにより、ＲＣＣを処置または予防することを含む。１つの態様において、本発明は、対照と比較して安定した疾患／奏効およびより長い無増悪生存期間（ＰＦＳ）を達成するように決定されたレジメンにしたがって可溶性ＡＸＬポリペプチドを投与することを含む、ＲＣＣの処置方法を提供する。
【0084】
別の態様において、本発明は、対照と比較して安定した疾患／奏効およびより長い無増悪生存期間を達成するように決定されたレジメンにしたがってカボザンチニブと組み合わせた可溶性ＡＸＬポリペプチドを投与することを含む、ヒト患者における進行性腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、カボザンチニブの治療活性に対して付加的または相乗的な利益を付与し得る。
【0085】
別の態様において、本発明は、以前の抗血管新生療法を受けたヒト患者における進行性腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の処置方法であって、カボザンチニブと組み合わせた可溶性ＡＸＬポリペプチドの投与を含み、無増悪生存期間（ＰＦＳ）ならびに全生存期間（ＯＳ）および客観的奏効率（ＯＲＲ）のうちの１つまたは両方が、以前の抗血管新生療法を受けた患者と比較して増大される、方法を提供する。一部の実施形態において、以前の抗血管新生療法は、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ベバシズマブ、インターロイキン、インターフェロン－α、ペグインターフェロン、ニボルマブ、およびアテゾリズマブからなる群から選択される。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、カボザンチニブの治療活性に対して付加的または相乗的な利益を付与し得る。
【0086】
一部の実施形態において、方法は、対照と比較して無増悪生存期間を長期化させる。一部の実施形態において、方法は、対照と比較して全生存期間を長期化させる。一部の実施形態において、方法は、対照と比較して無増悪生存期間の改善を達成する。一部の実施形態において、方法は、対照と比較して第２のその後の療法までの時間の改善を達成する。一部の実施形態において、方法は、ＦＯＳＩおよび／またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌによる決定で生活の質に対して有害効果を有しないことが決定されている。
【0087】
一部の実施形態において、患者に投与される可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの用量は、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５、約１１．０、約１１．５、約１２．０、約１２．５、約１３．０、約１３．５、約１４．０、約１４．５、約１５．０、約１５．５、約１６．０、約１６．５、約１７．０、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．５、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約３０．０ｍｇ／ｋｇ、約３５．０ｍｇ／ｋｇ、および約４０．０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２０ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、５ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２．５ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１ｍｇ／ｋｇの週毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０またはまたは９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２０ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０またはまたは９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０またはまたは９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２．５ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０または９０分にかけてＩＶ注入として与えられる。一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１ｍｇ／ｋｇの１４日毎の用量において３０または６０分にかけてＩＶ注入として与えられる。
【0088】
一部の実施形態において、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドと共に患者に併用投与されるカボザンチニブの用量は、空腹時の１日１回の、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、および５ｍｇからなる群から選択される。
【0089】
さらに一部の実施形態において、本発明の治療的な実体は、活性の治療剤を含む医薬組成物、すなわち、様々な他の医薬的に許容される成分も含むものとして多くの場合に投与される。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０を参照）。好ましい形態は、意図される投与の態様および治療応用に依存する。組成物はまた、所望される製剤に依存して、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用される媒体として定義される、医薬的に許容される、非毒性の担体または希釈剤を含むことができる。希釈剤は、組合せの生物学的活性に影響しないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。追加的に、医薬組成物または製剤はまた、他の担体、佐剤、または非毒性、非治療的、非免疫原性の安定化剤などを含んでもよい。
【0090】
非経口投与のために、本発明の組成物は、無菌の液体、例えば水、油、食塩水、グリセロール、またはエタノールであり得る医薬的担体と共に生理学的に許容される希釈剤中の物質の溶液または懸濁液の注射可能な投薬量として投与され得る。追加的に、助剤物質、例えば湿潤または乳化剤、界面活性剤、およびｐＨ緩衝化物質などが組成物中に存在することができる。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、および鉱油である。一般に、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、特には注射可能な溶液のために、好ましい液体担体である。抗体および／またはポリペプチドは、活性成分の持続放出を可能とするような方式に製剤化され得るデポー注射またはインプラント調製物の形態で投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ＨＣｌまたはＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整された、１０ｍＭのＴｒｉｓ、２１０ｍＭのスクロース、５１ｍＭのＬ－アルギニン、０．０１％のポリソルベート２０からなる水性緩衝液中に製剤化された、１ｍｇ／ｍＬのポリペプチドを含む。
【0091】
典型的には、組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製され；注射前の液体媒体中への溶解、または懸濁のために好適な固体形態もまた調製され得る。調製物はまた、上記に議論されるように、増強されたアジュバント効果のために、乳化され、またはリポソームもしくはマイクロ粒子、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、もしくはコポリマー中に被包され得る。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７，１９９０およびＨａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８：９７－１１９，１９９７。本発明の剤は、活性成分の持続または拍動放出を可能とするような方式に製剤化され得るデポー注射またはインプラント調製物の形態で投与され得る。
【0092】
投与の他の態様のために好適な追加の製剤としては、経口、鼻腔内、および経肺製剤、坐剤、ならびに経皮塗布が挙げられる。
【0093】
医薬組成物は、一般に、無菌の、実質的に等張の、かつ米国食品医薬品局の全ての医薬品適正製造基準（ＧＭＰ）規制と完全に準拠したものとして製剤化される。好ましくは、本明細書に記載のポリペプチド組成物の治療有効用量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的な利益を提供する。
【0094】
本明細書に記載のタンパク質の毒性は、標準的な薬学的手順により細胞培養または実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）またはＬＤ１００（集団の１００％に対して致死的な用量）を決定することにより、決定され得る。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療指数である。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のために毒性でない投薬量範囲の定式化において使用され得る。本明細書に記載のタンパク質の投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有さずに有効な用量を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与の経路に依存してこの範囲内で変動することができる。正確な製剤、投与の経路および投薬量は、患者の条件を考慮して個々の医師により選択され得る。（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照）。
【0095】
実施例１
フロントライン処置を受けた進行性細胞腎細胞癌を有する患者におけるカボザンチニブ単独と比べたカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００のフェーズ１ｂ／２無作為化研究
ＡＶＢ－Ｓ６－５００（２０ｍｇ／ｍＬのＡＶＢ－Ｓ６－５００、０．０１％のポリソルベート、１０ｍＭのリン酸塩、９％のスクロース、ｐｈ７．０として供給される）を、各々の２８日処置サイクルの１および１５日目に１時間（ｈ）にかけてｉ．ｖ．注入（１５０ｍＬの総体積）により与える。カボザンチニブが中止される場合にＡＶＢ－Ｓ６－５００投薬を継続してもよい。カボザンチニブは、標準治療（ＳＯＣ）にしたがって、すなわち、食事から時間をおいて（カボザンチニブの摂取の少なくとも２ｈ前にも１ｈ後にも食事をしない）経口的に１日１回６０ｍｇで使用され、患者が６０ｍｇを忍容しない場合は標識にしたがって用量を減少させることができる。
フロントライン処置を受けた進行性細胞腎細胞癌を有する患者におけるカボザンチニブ単独と比べたカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００のフェーズ１ｂ／２無作為化研究
ＡＶＢ－Ｓ６－５００（２０ｍｇ／ｍＬのＡＶＢ－Ｓ６－５００、０．０１％のポリソルベート、１０ｍＭのリン酸塩、９％のスクロース、ｐｈ７．０として供給される）を、各々の２８日処置サイクルの１および１５日目に１時間（ｈ）にかけてｉ．ｖ．注入（１５０ｍＬの総体積）により与える。カボザンチニブが中止される場合にＡＶＢ－Ｓ６－５００投薬を継続してもよい。カボザンチニブは、標準治療（ＳＯＣ）にしたがって、すなわち、食事から時間をおいて（カボザンチニブの摂取の少なくとも２ｈ前にも１ｈ後にも食事をしない）経口的に１日１回６０ｍｇで使用され、患者が６０ｍｇを忍容しない場合は標識にしたがって用量を減少させることができる。
【0096】
フェーズ１ｂ
このプロトコールのフェーズ１ｂ部分は、フロントライン処置を受けた進行性ｃｃＲＣＣを有する対象においてカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価するための多施設、オープンラベル、３＋３用量漸増研究である。フェーズ１ｂの一次的な目的は、進行性ｃｃＲＣＣを有する対象においてカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の安全性および忍容性を評価することである。フェーズ１ｂ研究の二次的な目的は、１）カボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を同定すること；２）カボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の有効性を評価すること；３）カボザンチニブと組み合わせて投与されるＡＶＢ－Ｓ６－５００の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価すること；４）処置の前および間の薬力学的ＧＡＳ６血清レベルを評価すること；ならびに５）ＡＶＢ－Ｓ６－５００の潜在的な免疫原性を評価することである。
このプロトコールのフェーズ１ｂ部分は、フロントライン処置を受けた進行性ｃｃＲＣＣを有する対象においてカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価するための多施設、オープンラベル、３＋３用量漸増研究である。フェーズ１ｂの一次的な目的は、進行性ｃｃＲＣＣを有する対象においてカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の安全性および忍容性を評価することである。フェーズ１ｂ研究の二次的な目的は、１）カボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を同定すること；２）カボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の有効性を評価すること；３）カボザンチニブと組み合わせて投与されるＡＶＢ－Ｓ６－５００の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価すること；４）処置の前および間の薬力学的ＧＡＳ６血清レベルを評価すること；ならびに５）ＡＶＢ－Ｓ６－５００の潜在的な免疫原性を評価することである。
【0097】
３～６人の対象（用量レベル当たり）にカボザンチニブと組み合わせてＡＶＢ－Ｓ６－５００を投与する。３人の対象（または適用可能な場合は６人の対象）が２８日の処置を完了した後にデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）が集合してデータを審査する。初期コホートにおいて、１日毎に６０ｍｇの用量で与えられるカボザンチニブと組み合わせて、ＡＶＢ－Ｓ６－５００を１５ｍｇ／ｋｇの初期用量レベルにおいて２週毎に投与する。その後のコホートには、１日毎の６０ｍｇの用量で与えられるカボザンチニブと組み合わせて、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇのＡＶＢ－Ｓ６－５００および次に２５ｍｇ／ｋｇのＡＶＢ－Ｓ６－５００を与える。カボザンチニブの推奨される用量は、この研究において使用される各用量レベルにおいて１日毎に６０ｍｇであるが、パッケージ挿入物および／または施設のプラクティスにしたがって必要な場合（すなわち、肝臓障害の場合、随伴的な医薬品と薬物－薬物相互作用が予期される状況、またはカボザンチニブと関連付けられる有害事象を管理するため）にはカボザンチニブをより低い用量で与えるか、または用量を低減させてもよい。
【0098】
最初の２８日からの（３＋３の設計フォーマットにおける）各コホートにおけるオープンラベル安全性データの審査後にＤＭＣにより忍容性を評価する。カボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００用量の忍容性の決定は、併用レジメンにおける全てのＡＥ、グレード≧３のＡＥおよびＳＡＥの頻度および持続期間をカボザンチニブの既知の毒性プロファイルと比較することにより行われる。２０ｍｇ／ｋｇ ｑ２Ｗの用量レベルの評価が完了するまでこの登録および安全性審査過程を繰り返す。
【0099】
フェーズ２
このプロトコールのフェーズ２部分は、フロントライン処置を受けた進行性ｃｃＲＣＣを有する対象においてカボザンチニブ単独に対してカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の有効性および忍容性を比較するための多施設、無作為化、２アーム、オープンラベル研究である。合計で約４５人の対象を登録し、２つの処置アーム：１）ＡＶＢ－Ｓ６－５００＋カボザンチニブ（Ｎ＝３０）および２）カボザンチニブ単独（Ｎ＝１５）のうちの１つに２：１で無作為化する。フェーズ２用量は、将来の研究において使用するためにカボザンチニブと組み合わせて安全／忍容可能とみなされ、かつフェーズ１ｂ研究からの２８日データの評価において望ましいＰＫ／ＰＤプロファイルを実証するＡＶＢ－Ｓ６－５００の用量／投薬レジメンである。
このプロトコールのフェーズ２部分は、フロントライン処置を受けた進行性ｃｃＲＣＣを有する対象においてカボザンチニブ単独に対してカボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の有効性および忍容性を比較するための多施設、無作為化、２アーム、オープンラベル研究である。合計で約４５人の対象を登録し、２つの処置アーム：１）ＡＶＢ－Ｓ６－５００＋カボザンチニブ（Ｎ＝３０）および２）カボザンチニブ単独（Ｎ＝１５）のうちの１つに２：１で無作為化する。フェーズ２用量は、将来の研究において使用するためにカボザンチニブと組み合わせて安全／忍容可能とみなされ、かつフェーズ１ｂ研究からの２８日データの評価において望ましいＰＫ／ＰＤプロファイルを実証するＡＶＢ－Ｓ６－５００の用量／投薬レジメンである。
【0100】
フェーズ２研究の一次的な目的は、カボザンチニブ単独に対してカボザンチニブと組み合わせてＡＶＢ－Ｓ６－５００を用いて処置された進行性ｃｃＲＣＣ対象において無増悪生存期間（ＰＦＳ）を比較することである。フェーズ２研究の二次的な目的は、１）追加の有効性エンドポイント（例えば、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＤＣＲ、ＯＳ）を評価すること；２）カボザンチニブと組み合わせたＡＶＢ－Ｓ６－５００の安全性および忍容性を評価すること；３）ＡＶＢ－Ｓ６－５００のＰＫおよびＰＤプロファイルを評価すること；ならびに４）ＡＶＢ－Ｓ６－５００の免疫原性を評価することである。ＰＦＳは、無作為化と、最初の放射線学的に実証される疾患進行または死のうちのいずれか早い方との間の間隔として定義される。客観的奏効率（ＯＲＲ）は、療法に対して部分または完全奏効を有する対象の割合として定義される。奏効持続期間（ＤＯＲ）の評価は、完全または部分奏効を有する対象（ＲＥＣＩＳＴ基準により定義される）を含み、奏効の日からがんが進行するまで測定される。疾患制御率（ＤＣＲ）は、完全もしくは部分奏効を有するかまたは安定した疾患を維持する対象の割合として定義される。
【0101】
ＰＦＳに対する処置の影響力は、ＦＡＳを使用して各処置群についてのＰＦＳ事象分布の積極限推定量を使用して評価される。追加的に、メジアンおよびそれらの対応する９５％ＣＩ（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｃｒｏｗｌｅｙ １９８２）が処置群により提供される。ＰＦＳはまた層別コックス比例ハザードモデルにおいてモデル化され、これは、ＩＭＤＣリスク群による層化を伴い、かつ処置群、以前のＶＥＧＦｉ処置（あり、なし）、ＧＡＳ６、およびＡＸＬについてのパラメータ係数を伴い、各係数についてのハザード比、およびそれらの対応する９５％ＣＩを提供する。ＤＯＲおよびＯＳ二次エンドポイントは、ＰＦＳと類似的に分析される。
【0102】
抗新生物活性もまた、確認されたＯＲＲおよびＤＣＲのカテゴリー的二次エンドポイントの各々について評価される。確認されたＯＲＲは、対応する両側９５％正確ＣＩを含めて、ＣＲまたはＰＲの最良奏効を達成する処置された対象の割合として要約される（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）（Ｃｌｏｐｐｅｒ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ １９３４）。ＤＣＲは、確認されたＯＲＲと類似的に分析される。
【0103】
本明細書において参照される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることを特におよび個々に指し示されたのと同様に参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が関連的に参照される方法および／または材料を開示および記載するように参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の参照は、出願日前の開示についてであり、本発明が先行発明を理由としてそのような刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行日は実際の刊行日とは異なることがあり、実際の刊行日は独立して確認される必要があり得る。
【0104】
本開示を読んだ当業者に明らかなように、本出願に記載および図示される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または精神から離れることなく任意の他のいくつかの実施形態の特色と容易に分離または結合され得る別々の構成要素および特色を有する。任意の記載される方法は、記載される事象の順序または論理的に可能な任意の他の順序で実行され得る。本明細書において使用される学術用語は特定の実施形態を記載する目的のためであることもまた理解される。
【0105】
以上の発明は、理解を明確にする目的のための図示および例によってある程度詳細に記載されたが、ある特定の変更および修飾が精神から離れることなくそれに対して行われてもよく、本発明の範囲を限定することは意図されず、該範囲は添付の請求項によってのみ限定されることは本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかである。
【0106】
当業者は、本明細書に記載の発明の特有の実施形態の多くの均等物を認識し、または常用されるものに過ぎない実験を使用して確認することができる。そのような均等物は、添付の請求項により包含されることが意図される。
【0107】
配列表
添付の配列表に列記される核酸およびアミノ酸配列は、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２において定義されるように、ヌクレオチド塩基のための標準的な略記文字およびアミノ酸の３文字表記を使用して示される。
配列番号１－ヒトＡＸＬポリペプチドアミノ酸配列
ＭＧＲＶＰＬＡＷＣＬＡＬＣＧＷＡＣＭＡＰＲＧＴＱＡＥＥＳＰＦＶＧＮＰＧＮＩＴＧＡＲＧＬＴＧＴＬＲＣＱＬＱＶＱＧＥＰＰＥＶＨＷＬＲＤＧＱＩＬＥＬＡＤＳＴＱＴＱＶＰＬＧＥＤＥＱＤＤＷＩＶＶＳＱＬＲＩＴＳＬＱＬＳＤＴＧＱＹＱＣＬＶＦＬＧＨＱＴＦＶＳＱＰＧＹＶＧＬＥＧＬＰＹＦＬＥＥＰＥＤＲＴＶＡＡＮＴＰＦＮＬＳＣＱＡＱＧＰＰＥＰＶＤＬＬＷＬＱＤＡＶＰＬＡＴＡＰＧＨＧＰＱＲＳＬＨＶＰＧＬＮＫＴＳＳＦＳＣＥＡＨＮＡＫＧＶＴＴＳＲＴＡＴＩＴＶＬＰＱＱＰＲＮＬＨＬＶＳＲＱＰＴＥＬＥＶＡＷＴＰＧＬＳＧＩＹＰＬＴＨＣＴＬＱＡＶＬＳＮＤＧＭＧＩＱＡＧＥＰＤＰＰＥＥＰＬＴＳＱＡＳＶＰＰＨＱＬＲＬＧＳＬＨＰＨＴＰＹＨＩＲＶＡＣＴＳＳＱＧＰＳＳＷ ＴＨＷＬＰＶＥＴＰＥＧＶＰＬＧＰＰＥＮＩＳＡＴＲＮＧＳＱＡＦＶＨＷＱＥＰＲＡＰＬＱＧＴＬＬＧＹＲＬＡＹＱＧＱＤＴＰＥＶＬＭＤＩＧＬＲＱＥＶＴＬＥＬＱＧＤＧＳＶＳＮＬＴＶＣＶＡＡＹＴＡＡＧＤＧＰＷＳＬＰＶＰＬＥＡＷＲＰＧＱＡＱＰＶＨＱＬＶＫＥＰＳＴＰＡＦＳＷＰＷＷＹＶＬＬＧＡＶＶＡＡＡＣＶＬＩＬＡＬＦＬＶＨＲＲＫＫＥＴＲＹＧＥＶＦＥＰＴＶＥＲＧＥＬＶＶＲＹＲＶＲＫＳＹＳＲＲＴＴＥＡＴＬＮＳＬＧＩＳＥＥＬＫＥＫＬＲＤＶＭＶＤＲＨＫＶＡＬＧＫＴＬＧＥＧＥＦＧＡＶＭＥＧＱＬＮＱＤＤＳＩＬＫＶＡＶＫＴＭＫ ＩＡＩＣＴＲＳＥＬＥＤＦＬＳＥＡＶＣＭＫＥＦＤＨＰＮＶＭＲＬＩＧＶＣＦＱＧＳＥＲＥＳＦＰＡＰＶＶＩＬＰＦＭＫＨＧＤＬＨＳＦＬＬＹＳＲＬＧＤＱＰＶＹＬＰＴＱＭＬＶＫＦＭＡＤＩＡＳＧＭＥＹＬＳＴＫＲＦＩＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＬＮＥＮＭＳＶＣＶＡＤＦＧＬＳＫＫＩＹＮＧＤＹＹＲＱＧＲＩＡＫＭＰＶＫＷＩＡＩＥＳＬＡＤＲＶＹＴＳＫＳＤＶＷＳＦＧＶＴＭＷＥＩＡＴＲＧＱＴＰＹＰＧＶＥＮＳＥＩＹＤＹＬＲＱＧＮＲＬＫＱＰＡＤＣＬＤＧＬＹＡＬＭＳＲＣＷＥＬＮＰＱＤＲＰＳＦＴＥＬＲＥＤＬＥＮＴＬＫＡＬＰＰＡＱＥＰＤＥＩＬＹＶＮＭＤＥＧＧＧＹＰＥＰＰＧＡＡＧＧＡＤＰＰＴＱＰＤＰＫＤＳＣＳＣＬＴＡＡＥＶＨＰＡＧＲＹＶＬＣＰＳＴＴＰＳＰＡＱＰＡＤＲＧＳＰＡＡＰＧＱＥＤＧＡ
配列番号２－例示的な可溶性ＡＸＬポリペプチド－Ｆｃ融合物
ＥＥＳＰＦＶＳＮＰＧＮＩＴＧＡＲＧＬＴＧＴＬＲＣＱＬＱＶＱＧＥＰＰＥＶＨＷＬＲＤＧＱＩＬＥＬＶＤＳＴＱＴＱＶＰＬＧＥＤＥＱＧＤＷＩＶＡＳＱＬＲＩＴＳＬＱＬＳＤＴＧＱＹＱＣＬＶＦＬＧＨＱＴＦＶＳＱＰＧＹＶＲＬＥＧＬＰＹＦＬＥＥＰＥＤＲＴＶＡＡＮＴＰＦＮＬＳＣＱＡＱＧＰＰＥＰＶＤＬＬＷＬＱＤＡＶＰＬＡＴＡＰＧＨＧＰＱＲＳＬＨＶＰＧＬＮＫＴＳＳＦＳＣＥＡＨＮＡＫＧＶＴＴＳＲＴＡＴＩＴＶＬＰＱＱＧＧＧＧＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
添付の配列表に列記される核酸およびアミノ酸配列は、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２において定義されるように、ヌクレオチド塩基のための標準的な略記文字およびアミノ酸の３文字表記を使用して示される。
配列番号１－ヒトＡＸＬポリペプチドアミノ酸配列
ＭＧＲＶＰＬＡＷＣＬＡＬＣＧＷＡＣＭＡＰＲＧＴＱＡＥＥＳＰＦＶＧＮＰＧＮＩＴＧＡＲＧＬＴＧＴＬＲＣＱＬＱＶＱＧＥＰＰＥＶＨＷＬＲＤＧＱＩＬＥＬＡＤＳＴＱＴＱＶＰＬＧＥＤＥＱＤＤＷＩＶＶＳＱＬＲＩＴＳＬＱＬＳＤＴＧＱＹＱＣＬＶＦＬＧＨＱＴＦＶＳＱＰＧＹＶＧＬＥＧＬＰＹＦＬＥＥＰＥＤＲＴＶＡＡＮＴＰＦＮＬＳＣＱＡＱＧＰＰＥＰＶＤＬＬＷＬＱＤＡＶＰＬＡＴＡＰＧＨＧＰＱＲＳＬＨＶＰＧＬＮＫＴＳＳＦＳＣＥＡＨＮＡＫＧＶＴＴＳＲＴＡＴＩＴＶＬＰＱＱＰＲＮＬＨＬＶＳＲＱＰＴＥＬＥＶＡＷＴＰＧＬＳＧＩＹＰＬＴＨＣＴＬＱＡＶＬＳＮＤＧＭＧＩＱＡＧＥＰＤＰＰＥＥＰＬＴＳＱＡＳＶＰＰＨＱＬＲＬＧＳＬＨＰＨＴＰＹＨＩＲＶＡＣＴＳＳＱＧＰＳＳＷ ＴＨＷＬＰＶＥＴＰＥＧＶＰＬＧＰＰＥＮＩＳＡＴＲＮＧＳＱＡＦＶＨＷＱＥＰＲＡＰＬＱＧＴＬＬＧＹＲＬＡＹＱＧＱＤＴＰＥＶＬＭＤＩＧＬＲＱＥＶＴＬＥＬＱＧＤＧＳＶＳＮＬＴＶＣＶＡＡＹＴＡＡＧＤＧＰＷＳＬＰＶＰＬＥＡＷＲＰＧＱＡＱＰＶＨＱＬＶＫＥＰＳＴＰＡＦＳＷＰＷＷＹＶＬＬＧＡＶＶＡＡＡＣＶＬＩＬＡＬＦＬＶＨＲＲＫＫＥＴＲＹＧＥＶＦＥＰＴＶＥＲＧＥＬＶＶＲＹＲＶＲＫＳＹＳＲＲＴＴＥＡＴＬＮＳＬＧＩＳＥＥＬＫＥＫＬＲＤＶＭＶＤＲＨＫＶＡＬＧＫＴＬＧＥＧＥＦＧＡＶＭＥＧＱＬＮＱＤＤＳＩＬＫＶＡＶＫＴＭＫ ＩＡＩＣＴＲＳＥＬＥＤＦＬＳＥＡＶＣＭＫＥＦＤＨＰＮＶＭＲＬＩＧＶＣＦＱＧＳＥＲＥＳＦＰＡＰＶＶＩＬＰＦＭＫＨＧＤＬＨＳＦＬＬＹＳＲＬＧＤＱＰＶＹＬＰＴＱＭＬＶＫＦＭＡＤＩＡＳＧＭＥＹＬＳＴＫＲＦＩＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＬＮＥＮＭＳＶＣＶＡＤＦＧＬＳＫＫＩＹＮＧＤＹＹＲＱＧＲＩＡＫＭＰＶＫＷＩＡＩＥＳＬＡＤＲＶＹＴＳＫＳＤＶＷＳＦＧＶＴＭＷＥＩＡＴＲＧＱＴＰＹＰＧＶＥＮＳＥＩＹＤＹＬＲＱＧＮＲＬＫＱＰＡＤＣＬＤＧＬＹＡＬＭＳＲＣＷＥＬＮＰＱＤＲＰＳＦＴＥＬＲＥＤＬＥＮＴＬＫＡＬＰＰＡＱＥＰＤＥＩＬＹＶＮＭＤＥＧＧＧＹＰＥＰＰＧＡＡＧＧＡＤＰＰＴＱＰＤＰＫＤＳＣＳＣＬＴＡＡＥＶＨＰＡＧＲＹＶＬＣＰＳＴＴＰＳＰＡＱＰＡＤＲＧＳＰＡＡＰＧＱＥＤＧＡ
配列番号２－例示的な可溶性ＡＸＬポリペプチド－Ｆｃ融合物
ＥＥＳＰＦＶＳＮＰＧＮＩＴＧＡＲＧＬＴＧＴＬＲＣＱＬＱＶＱＧＥＰＰＥＶＨＷＬＲＤＧＱＩＬＥＬＶＤＳＴＱＴＱＶＰＬＧＥＤＥＱＧＤＷＩＶＡＳＱＬＲＩＴＳＬＱＬＳＤＴＧＱＹＱＣＬＶＦＬＧＨＱＴＦＶＳＱＰＧＹＶＲＬＥＧＬＰＹＦＬＥＥＰＥＤＲＴＶＡＡＮＴＰＦＮＬＳＣＱＡＱＧＰＰＥＰＶＤＬＬＷＬＱＤＡＶＰＬＡＴＡＰＧＨＧＰＱＲＳＬＨＶＰＧＬＮＫＴＳＳＦＳＣＥＡＨＮＡＫＧＶＴＴＳＲＴＡＴＩＴＶＬＰＱＱＧＧＧＧＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
【配列表】
【国際調査報告】