▶ ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-10
(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としての多環式化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20230303BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20230303BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230303BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230303BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230303BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230303BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230303BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20230303BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20230303BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20230303BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230303BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230303BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230303BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230303BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K31/5383
A61P11/06
A61P25/16
A61P25/28
A61P29/00 101
A61P31/12
A61P31/16
A61P31/22
A61P31/18
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/08
A61P25/04
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022542781
(86)(22)【出願日】2021-01-11
(85)【翻訳文提出日】2022-09-09
(86)【国際出願番号】 CN2021071144
(87)【国際公開番号】W WO2021139817
(87)【国際公開日】2021-07-15
(31)【優先権主張番号】202010027913.8
(32)【優先日】2020-01-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522278512
【氏名又は名称】ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＧＺＨＯＵ ＩＮＮＯＧＡＴＥ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｓｏｕｔｈ，１８／Ｆ，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ４，１５００ Ｗｅｓｔ Ｗｅｎｙｉ Ｒｏａｄ，Ｃａｎｇｑｉａｎ Ｔｏｗｎ，Ｙｕｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１１１２１，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ハンチェン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，シン
(72)【発明者】
【氏名】ジア，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】カイ，コンコン
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM06
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA08
4C086ZA16
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZC55
(57)【要約】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての多環式化合物を提供する。具体的には、本発明は、下記式（Ｉ）に示される構造の化合物（各基の定義は、本明細書に記載されたとおりである）、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および前記化合物、ならびにこれらの化合物のその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物等を提供する。それは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫを含む様々なキナーゼを効果的に阻害できるため、様々な腫瘍等の様々な関連疾患を治療する効果をもたらす。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）に示される構造の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物であって、【化1】
Ｘは、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であるか、または二つのＲが同時に同じ炭素原子に結合される場合、この二つのＲは、それらが結合している炭素原子と任意選択で一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲｇＲｇであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、前提条件としては、ｍおよびｎが同時に０ではないことであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはＣ２－４アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、シアノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２であり、
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に３～８員環状構造を形成し、この環状構造は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択でかつそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換され、前提条件としては、形成された化学的構造が安定しかつ意味あることであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、上記で定義されたとおりであり、
特に説明しない限り、上記のアリール基は、６～１２個の炭素原子を含む芳香族基であり、ヘテロアリール基は、５～１５員ヘテロ芳香族基であり、環状構造は、ヘテロ原子を含むかまたはヘテロ原子を含まない飽和または不飽和の環状基であることを特徴とする、前記式（Ｉ）に示される構造の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項2】
「＊」は、キラル中心を表し、Ｘは、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であるか、または二つのＲが同時に同じ炭素原子に結合される場合、この二つのＲは、それらが結合している炭素原子と任意選択で一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲｇＲｇであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、またはＣ２－４アルキニル基であり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に３～８員環状構造を形成し、この環状構造は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択でかつそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換され、前提条件としては、形成された化学的構造が安定しかつ意味あることであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、上記で定義されたとおりであり、
特に説明しない限り、上記のアリール基は、６～１２個の炭素原子を含む芳香族基であり、ヘテロアリール基は、５～１５員ヘテロ芳香族基であり、環状構造は、ヘテロ原子を含むかまたはヘテロ原子を含まない飽和または不飽和の環状基であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項3】
式（Ｉ）は、【化2】
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘ、Ｒ、Ｇ、ｐ、ｍ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項4】
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、Ｒは、水素であるか、または二つのＲは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項5】
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項6】
式（Ｉ）は、【化3】
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基であることを特徴とする
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項7】
式（Ｉ）は、【化4】
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基であることを特徴とする
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項8】
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、シアノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基であることを特徴とする請求項６～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項9】
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであることを特徴とする請求項５～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項10】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）において、「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、フッ素、またはメチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、メチル基、エチル基、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素またはフッ素であることを特徴とする
請求項６または７に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項11】
前記式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、またはそれらに対応するエナンチオマーの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【化5-1】
【化5-2】
【化5-3】
【化5-4】
【請求項12】
前記塩は、塩酸塩であることを特徴とする請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物。
【請求項13】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、有効量の請求項１～１２に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項14】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用であって、（ａ）キナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療するための薬物の調製に使用され、
（ｂ）キナーゼ標的阻害剤の調製に使用され、および／または
（ｃ）インビトロでのキナーゼ活性の非治療的阻害に使用され、
ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択されることを特徴とする、前記使用。
【請求項15】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用であって、キナーゼ阻害剤として使用されるか、またはキナーゼ高発現に関連する疾患の治療に使用されることができ、ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択されることを特徴とする、前記使用。
【請求項16】
前記疾患は、ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス感染、Ｂ細胞リンパ腫、単球性白血病、脾腫性多血症（ｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｉｃ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ）、好酸球増多症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞病、血液腫瘍、固形腫瘍、神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項17】
前記疾患は、アレルギー性喘息、骨髄線維症、関節リウマチ、炎症性疼痛、癌性疼痛、エイズ、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザウイルス、分泌性乳がん、線維肉腫、唾液線がん、肝臓がん、直腸がん、膀胱がん、咽頭がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、卵巣がん、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、腎臓がん、膵臓がん、結腸がん、皮膚がん、リンパ腫、胃がん、多発性骨髄がん、脳腫瘍、肺がん、アルツハイマー病、パーキンソン病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項18】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、当該方法は、
【化6】
【請求項19】
前記方法は、【化7】
（２）不活性溶媒において、式１－Ａ３－ａの化合物および式１－Ａ３－ｂの化合物を用いて還元的アミン化反応させて、式１－Ａ４の化合物を得る段階と、
（３）不活性溶媒において、式１－Ａ４の化合物を用いて還元反応させて、式Ｉａの化合物を得る段階とをさらに含むことを特徴とする
請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、本発明は、三環式ヘテロアリール基を含む新しい誘導体、その合成方法、ならびに腫瘍等の様々な関連疾患を治療するための薬物の調製におけるそれをＣＤＫおよび／またはＴＲＫを含む様々なキナーゼ阻害剤としての適用に関する。
【背景技術】
【0002】
癌は、悪性腫瘍とも呼ばれ、世界で罹患率および死亡率が最も高い疾患の一つであり、その特徴は、細胞の異常な増殖および転移であり、発症後に短期間または比較的短期間で拡散し、転移する。従来の治療方案は、手術的治療（切除の条件に適合する場合）、放射線療法、化学療法を含む。近年開発された標的治療法は、毒性および悪影響を軽減し、生存率を向上させるという利点を有する。しかし、標的薬物を一定期間使用すると、耐性が生じ、その後に癌細胞が非常に急速に増殖して拡散する。一般的な癌は、血液がん、肺がん、乳がん、肝臓がん、膀胱がん、直腸がん、胃がん等がある。
【0003】
細胞周期の調節は、主に一連のセリン／スレオニンキナーゼの影響を受け、このようなセリン／スレオニンキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）として知られており、それらは、対応する調節サブユニットであるサイクリン（ｃｙｃｌｉｎｓ）と結合して、細胞周期の進行、遺伝情報の転写、ならびに細胞の正常な分裂および増殖を促進する。ヒトＣＤＫファミリーは、２０種以上のサブタイプを有し、異なる機能に従って、主に二つの種類に分けられ、一つのＣＤＫは、ＣＤＫ２／４／６等の細胞周期を調節し、もう一つのＣＤＫは、ＣＤＫ７／９等等の転写調節／ＲＮＡプロセッシングに関与する。ＣＤＫキナーゼは、サイクリンタンパク質に結合して、特定の複合体を形成することにより、活性化される。多くのヒト癌において、ＣＤＫが過剰に活性化するか、またはＣＤＫを阻害するタンパク質が機能しないため、癌細胞の異常な増殖および分裂が起こる。従って、ＣＤＫは、抗腫瘍薬の重要な標的となる。
ＣＤＫ２およびＣＤＫ４／６は、細胞周期の重要な調節因子である。細胞休止状態（Ｇ０期）では、転写因子Ｅ２Ｆの転写活性は、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）によって阻害される。細胞が分裂シグナルによって刺激される場合、細胞は、Ｇ１期に入る。Ｇ１期において、サイクリンＤ（ＣｙｃｌｉｎＤ）は、ＣＤＫ４／６に結合して活性化し、活性化されたＣＤＫ４／６は、Ｒｂをリン酸化し、Ｅ２Ｆの活性化を引き起こす。この時点で、Ｅ２Ｆは、Ｒｂタンパク質に結合したままであるが、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＡ２、ＣＣＮＢ１およびＣＤＫ２等のタンパク質を転写することができる。後期Ｇ１期（制限点の後）において、ＣｙｃｌｉｎＥは、ＣＤＫ２に結合して活性化し、ＣＤＫ２は、Ｒｂをさらにリン酸化し、完全なＲｂの放出およびＥ２Ｆの活性化をもたらし、Ｅ２Ｆは、次にＣｙｃｌｉｎＡおよびＣｙｃｌｉｎＥ等のＳ期タンパク質の転写を誘導する。ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡおよびＣＤＫ１等は、Ｒｂタンパク質のリン酸化を維持して、細胞分裂のプロセスを確実にする。ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡは、Ｓ／Ｇ２期の移行プロセスを支援する。従って、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４／６のキナーゼ活性を阻害すると、細胞周期のプロセスをブロックし、腫瘍増殖を阻害するという目的を達成することができる。ＣＤＫ４／６阻害剤であるＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、販売が承認されているが、現在、有効なＣＤＫ２阻害剤はない。ＣＤＫ９は、主にＲＮＡ転写プロセスを調節し、ＣＤＫ９および対応するＣｙｃｌｉｎは、正転写伸長因子複合体－ｂ（Ｐ－ＴＥＦｂ）を形成する。ほとんどのＣＤＫ９は、ＣｙｃｌｉｎＴ１に結合するが、ごくわずかなＣＤＫ９は、ＣｙｃｌｉｎＴ２ａ、ＣｙｃｌｉｎＴ２ｂおよびＣｙｃｌｉｎＫに結合する。ＣＤＫ９は、Ｐ－ＴＥＦ複合体における触媒サブユニットであり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインをリン酸化し、ＭＹＣおよびＭＣＬ－１等の様々な癌遺伝子のＲＮＡ転写の伸長プロセスを促進する。ＭＹＣおよびＭＣＬ－１は、様々な種類の癌でいずれも明らかに異常に過剰発現するが、現在効果的な標的阻害剤はまだない。さらに、細胞複製圧力下で、ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＫ複合体は、ゲノムの安定性を維持することでも重要な役割を果たす。ＣＤＫ９の過剰発現は、様々な血液腫瘍、肺がん，肝臓がん、乳がん、結腸がん、膀胱がんおよび脳腫瘍等に密接に関連する。ＣＤＫ９は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製においても重要な役割を果たす。ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ１は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩをリン酸化し、ポリメラーゼおよびＨＩＶキータンパク質のＴａｔ活性化ドメインとの相互作用を促進し、ＨＩＶ－１の転写プロセスを刺激する。従って、ＣＤＫ９の触媒活性を阻害すると、ＭＹＣ等の癌遺伝子の転写が阻害され、癌細胞の成長および生存が制御され、ＨＩＶウイルスの複製等が制御される。
ＣＤＫ２およびＣＤＫ４／６は、細胞周期の重要な調節因子である。細胞休止状態（Ｇ０期）では、転写因子Ｅ２Ｆの転写活性は、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）によって阻害される。細胞が分裂シグナルによって刺激される場合、細胞は、Ｇ１期に入る。Ｇ１期において、サイクリンＤ（ＣｙｃｌｉｎＤ）は、ＣＤＫ４／６に結合して活性化し、活性化されたＣＤＫ４／６は、Ｒｂをリン酸化し、Ｅ２Ｆの活性化を引き起こす。この時点で、Ｅ２Ｆは、Ｒｂタンパク質に結合したままであるが、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＡ２、ＣＣＮＢ１およびＣＤＫ２等のタンパク質を転写することができる。後期Ｇ１期（制限点の後）において、ＣｙｃｌｉｎＥは、ＣＤＫ２に結合して活性化し、ＣＤＫ２は、Ｒｂをさらにリン酸化し、完全なＲｂの放出およびＥ２Ｆの活性化をもたらし、Ｅ２Ｆは、次にＣｙｃｌｉｎＡおよびＣｙｃｌｉｎＥ等のＳ期タンパク質の転写を誘導する。ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡおよびＣＤＫ１等は、Ｒｂタンパク質のリン酸化を維持して、細胞分裂のプロセスを確実にする。ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡは、Ｓ／Ｇ２期の移行プロセスを支援する。従って、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４／６のキナーゼ活性を阻害すると、細胞周期のプロセスをブロックし、腫瘍増殖を阻害するという目的を達成することができる。ＣＤＫ４／６阻害剤であるＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、販売が承認されているが、現在、有効なＣＤＫ２阻害剤はない。ＣＤＫ９は、主にＲＮＡ転写プロセスを調節し、ＣＤＫ９および対応するＣｙｃｌｉｎは、正転写伸長因子複合体－ｂ（Ｐ－ＴＥＦｂ）を形成する。ほとんどのＣＤＫ９は、ＣｙｃｌｉｎＴ１に結合するが、ごくわずかなＣＤＫ９は、ＣｙｃｌｉｎＴ２ａ、ＣｙｃｌｉｎＴ２ｂおよびＣｙｃｌｉｎＫに結合する。ＣＤＫ９は、Ｐ－ＴＥＦ複合体における触媒サブユニットであり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインをリン酸化し、ＭＹＣおよびＭＣＬ－１等の様々な癌遺伝子のＲＮＡ転写の伸長プロセスを促進する。ＭＹＣおよびＭＣＬ－１は、様々な種類の癌でいずれも明らかに異常に過剰発現するが、現在効果的な標的阻害剤はまだない。さらに、細胞複製圧力下で、ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＫ複合体は、ゲノムの安定性を維持することでも重要な役割を果たす。ＣＤＫ９の過剰発現は、様々な血液腫瘍、肺がん，肝臓がん、乳がん、結腸がん、膀胱がんおよび脳腫瘍等に密接に関連する。ＣＤＫ９は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製においても重要な役割を果たす。ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ１は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩをリン酸化し、ポリメラーゼおよびＨＩＶキータンパク質のＴａｔ活性化ドメインとの相互作用を促進し、ＨＩＶ－１の転写プロセスを刺激する。従って、ＣＤＫ９の触媒活性を阻害すると、ＭＹＣ等の癌遺伝子の転写が阻害され、癌細胞の成長および生存が制御され、ＨＩＶウイルスの複製等が制御される。
【0004】
ＣＤＫ１６は、様々な種類のヒト細胞および組織に発現し、発現が最も高い組織は、脳および精巣である。ＣＤＫ１６の活性化は、ＣｙｃｌｉｎＹに依存する。ＣＤＫ１６のノックアウトは、マウスの正常な成長に影響しないが、雄マウスの不妊症を引き起こし、ＣＤＫ１６が精子形成において重要な役割を果たしていることを示す。ＣＤＫ１６の過剰発現は、肺がんおよび肝臓がん等の様々な癌細胞の成長および浸潤を促進することができ、このような効果は、ＣＤＫ１６による腫瘍阻害因子ｐ２７のダウンレギュレーションに関連する可能性がある。
【0005】
ＣＤＫ５は、ＣＤＫファミリーの特別なタンパク質であり、タンパク質配列は、他のＣＤＫメンバーと多くの類似点を共有するが、ＣＤＫ５の主な機能は、ｐ３５およびｐ３９等の非Ｃｙｃｌｉｎタンパク質に依存する。ＣＤＫ５は、多くのヒト組織で発現されるが、ｐ３５およびｐ３９等の活性化因子のほとんどは、ニューロンで発現されるため、その機能は、主に神経系に集中される。Ｔａｕ、Ａｘｉｎ、ＣＲＭＰ２およびＮｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ等の様々なニューロンタンパク質をリン酸化することにより、ＣＤＫ５は、ニューロンの移動、軸索の成長、シナプスの形成、記憶の形成および疼痛の知覚等、様々なニューロンの生理学的機能を調節することができる。神経変性患者のニューロンにおいて、ＣＤＫ５は、ｐ３５のスプライソソーム（Ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ）ｐ２５により安定的に結合し、異常に活性化され、神経細胞の変性および死に至る。さらに、ＣＤＫ５は、免疫応答、血管新生、細胞周期調節、ＤＮＡ損傷応答、細胞老化およびアポトーシス等の態様においても一定な効果を発揮する。従って、ＣＤＫ５は、徐々に抗神経変性疾患および癌等に対する重要な標的となる。
ニューロトロフィン受容体キナーゼ（ＮｅｕｒｏＴｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ、ＮＴＲＫ）ファミリーは、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣを含み、それらは、それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされ、通常は、神経組織で発現される。ＴＲＫ受容体は、様々なニューロトロフィンによって活性化されることができ、ここで、ＮＧＦは、主にＴＲＫＡを活性化し、ＢＤＮＦおよびＮＴ－４／５は、主にＴＲＫＢを活性化し、ＢＴ－３因子は、主にＴＲＫＣを活性化する。ＴＲＫが対応するリガンドに結合した後、二量体化して、リン酸化することにより、下流のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫおよびＰＬＣ－ｇａｍｍａ等のシグナル伝達経路を活性化し、細胞の増殖および生存を促進する。
ニューロトロフィン受容体キナーゼ（ＮｅｕｒｏＴｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ、ＮＴＲＫ）ファミリーは、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣを含み、それらは、それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされ、通常は、神経組織で発現される。ＴＲＫ受容体は、様々なニューロトロフィンによって活性化されることができ、ここで、ＮＧＦは、主にＴＲＫＡを活性化し、ＢＤＮＦおよびＮＴ－４／５は、主にＴＲＫＢを活性化し、ＢＴ－３因子は、主にＴＲＫＣを活性化する。ＴＲＫが対応するリガンドに結合した後、二量体化して、リン酸化することにより、下流のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫおよびＰＬＣ－ｇａｍｍａ等のシグナル伝達経路を活性化し、細胞の増殖および生存を促進する。
【0006】
ＮＴＲＫ遺伝子融合突然変異は、様々な癌に関連することが証名され、遺伝子融合によって、ＮＴＲＫ遺伝子（主にＮＴＲＫ１およびＮＴＲＫ３である）は他の遺伝子と融合された後に、転写され、持続的に活性されたＴＲＫタンパク質に翻訳され、ＴＲＫ融合突然変異された腫瘍細胞の成長および増殖を駆動する。ＮＴＲＫ融合突然変異の確率は、すべての成人癌の約０．３１％、すべての青年癌の約０．３４％であり、ＮＴＲＫ３の融合突然変異は、分泌性乳がん、線維肉腫、唾液線がん等の一部のまれな腫瘍で一般的であり、ＮＴＲＫ１突然変異は、主に肺腺がんおよび結腸がん等の一般的な癌に存在し、突然変異率は比較的に低い。さらに、ＮＧＦ－ＴＲＫＡシグナル伝達経路の過剰な活性化も、炎症性疼痛および癌性疼痛の発症メカニズムにおいて重要な役割を果たす。
要約すると、異なるサブタイプに対するＣＤＫおよびＴＲＫ等の新規キナーゼ阻害剤を開発することは非常に重要である。
要約すると、異なるサブタイプに対するＣＤＫおよびＴＲＫ等の新規キナーゼ阻害剤を開発することは非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、新しいクラスのキナーゼ阻害剤を提供し、前記阻害剤は、ＣＤＫおよびＴＲＫ等の様々なキナーゼの阻害に使用されることができる。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）に示される構造の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を提供し、
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であるか、または二つのＲが同時に同じ炭素原子に結合される場合、この二つのＲは、それらが結合している炭素原子と任意選択で一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、
【化1】
Ｘは、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であるか、または二つのＲが同時に同じ炭素原子に結合される場合、この二つのＲは、それらが結合している炭素原子と任意選択で一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、
【0009】
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲｇＲｇであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、前提条件としては、ｍおよびｎが同時に０ではないことであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはＣ２－４アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、前提条件としては、ｍおよびｎが同時に０ではないことであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはＣ２－４アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
【0010】
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、シアノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２であり、
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に３～８員環状構造を形成し、この環状構造は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に３～８員環状構造を形成し、この環状構造は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
【0011】
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択でかつそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換され、前提条件としては、形成された化学的構造が安定しかつ意味あることであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、上記で定義されたとおりであり、
【0012】
特に説明しない限り、上記のアリール基は、６～１２個の炭素原子を含む芳香族基であり、ヘテロアリール基は、５～１５員ヘテロ芳香族基であり、環状構造は、ヘテロ原子を含むかまたはヘテロ原子を含まない飽和または不飽和の環状基である。
【0013】
別の好ましい例において、「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であるか、または二つのＲが同時に同じ炭素原子に結合される場合、この二つのＲは、それらが結合している炭素原子と任意選択で一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲｇＲｇであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
Ｘは、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であるか、または二つのＲが同時に同じ炭素原子に結合される場合、この二つのＲは、それらが結合している炭素原子と任意選択で一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲｇＲｇであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
【0014】
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、またはＣ２－４アルキニル基であり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に３～８員環状構造を形成し、この環状構造は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、
各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、または二つのＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に３～８員環状構造を形成し、この環状構造は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
【0015】
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択でかつそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換され、前提条件としては、形成された化学的構造が安定しかつ意味あることであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、上記で定義されたとおりであり、
【0016】
特に説明しない限り、上記のアリール基は、６～１２個の炭素原子を含む芳香族基であり、ヘテロアリール基は、５～１５員ヘテロ芳香族基であり、環状構造は、ヘテロ原子を含むかまたはヘテロ原子を含まない飽和または不飽和の環状基である。
別の好ましい例において、前記４～８員複素環基は、４～６員複素環基である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）は、
であり、
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘ、Ｒ、Ｇ、ｐ、ｍ、およびｎの定義は、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記４～８員複素環基は、４～６員複素環基である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）は、
【化2】
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘ、Ｒ、Ｇ、ｐ、ｍ、およびｎの定義は、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
【0017】
別の好ましい例において、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、Ｒは、水素であるか、または二つのＲは、それらが結合している炭素原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
別の好ましい例において、Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基である。
別の好ましい例において、Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基である。
【0018】
別の好ましい例において、前記
は、４または６員環である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）は、
であり、
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基である。
【化3】
別の好ましい例において、式（Ｉ）は、
【化4】
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基である。
【0019】
別の好ましい例において、式（Ｉ）は、
であり、
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基である。
別の好ましい例において、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、シアノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基である。
別の好ましい例において、各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素または
【化5】
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～８員複素環基である。
別の好ましい例において、Ｒｆは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、シアノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル基である。
別の好ましい例において、各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素または
【0020】
ハロゲンである。
別の好ましい例において、式（ＩＶ）または式（Ｖ）において、
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、フッ素、またはメチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、メチル基、エチル基、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素またはフッ素である。
別の好ましい例において、式（ＩＶ）または式（Ｖ）において、
「＊」は、キラル中心を表し、
Ｘは、水素、フッ素、またはメチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｇは、ＮＲｆ、Ｏ、またはＣＲｇＲｇであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２であり、ここで、Ｒｆは、水素、メチル基、エチル基、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、各Ｒｇは、それぞれ独立して、水素またはフッ素である。
【0021】
別の好ましい例において、前記式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、またはそれらに対応するエナンチオマーの混合物である。
【0022】
【化6-1】
【化6-2】
【化6-3】
【化6-4】
【0023】
別の好ましい例において、前記塩は、塩酸塩である。
本発明の第２の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体，薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、（ｉ）有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体，薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物、および（ｉｉ）薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の第２の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体，薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、（ｉ）有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体，薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物、および（ｉｉ）薬学的に許容されるベクターを含む。
【0024】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物、または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供し、
（ａ）キナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療するための薬物の調製に使用され、
（ｂ）キナーゼ標的阻害剤の調製に使用され、および／または
（ｃ）インビトロでのキナーゼ活性の非治療的阻害に使用され、
ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択される。
（ａ）キナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療するための薬物の調製に使用され、
（ｂ）キナーゼ標的阻害剤の調製に使用され、および／または
（ｃ）インビトロでのキナーゼ活性の非治療的阻害に使用され、
ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択される。
【0025】
本発明の第４の態様は、キナーゼ阻害剤として使用されるか、またはキナーゼ高発現に関連する疾患の治療に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩及プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物、または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供し、ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択される。
本発明の第５の態様は、キナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、前記方法は、阻害対象に阻害有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を投与するか、または阻害対象に阻害有効量の本発明の第２の態様に記載の医薬組成物を投与する段階を含み、ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疾患は、ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス感染、Ｂ細胞リンパ腫、単球性白血病、脾腫性多血症（ｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｉｃ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ）、好酸球増多症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞病、血液腫瘍、固形腫瘍、神経変性疾患からなる群から選択される。
本発明の第５の態様は、キナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、前記方法は、阻害対象に阻害有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を投与するか、または阻害対象に阻害有効量の本発明の第２の態様に記載の医薬組成物を投与する段階を含み、ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疾患は、ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス感染、Ｂ細胞リンパ腫、単球性白血病、脾腫性多血症（ｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｉｃ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ）、好酸球増多症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞病、血液腫瘍、固形腫瘍、神経変性疾患からなる群から選択される。
【0026】
別の好ましい例において、前記疾患は、アレルギー性喘息、骨髄線維症、関節リウマチ、炎症性疼痛、癌性疼痛、エイズ、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザウイルス、分泌性乳がん、線維肉腫、唾液線がん、肝臓がん、直腸がん、膀胱がん、咽頭がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、卵巣がん、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、腎臓がん、膵臓がん、結腸がん、皮膚がん、リンパ腫、胃がん、多発性骨髄がん、脳腫瘍、肺がん、アルツハイマー病、パーキンソン病からなる群から選択される。
【0027】
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、
不活性溶媒において、式Ｉａ化合物を用いてＩｂ化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る段階を含む。
【化7】
【0028】
別の好ましい例において、前記方法は、
（１）不活性溶媒において、式１－Ａ３の化合物を用いて脱保護して、式１－Ａ３－ａの化合物を得る段階と、
（２）不活性溶媒において、式１－Ａ３－ａの化合物および式１－Ａ３－ｂの化合物を用いて還元的アミン化反応させて、式１－Ａ４の化合物を得る段階と、
（３）不活性溶媒において、式１－Ａ４の化合物を用いて還元反応させて、式Ｉａの化合物を得る段階とをさらに含む。
【化8】
（２）不活性溶媒において、式１－Ａ３－ａの化合物および式１－Ａ３－ｂの化合物を用いて還元的アミン化反応させて、式１－Ａ４の化合物を得る段階と、
（３）不活性溶媒において、式１－Ａ４の化合物を用いて還元反応させて、式Ｉａの化合物を得る段階とをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本発明者らは、長期にわたる綿密な研究の後、キナーゼ阻害剤としての新規構造を有する多環式化合物、ならびにそれらの調製方法および適用を予期せずに発見した。本発明の化合物は、ＣＤＫおよびＴＲＫ等を含む様々なキナーゼ活性に関連する様々な疾患の治療に適用されることができる。上記の発見に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語
用語
【0030】
特に説明がない限り、本文で述べられる「又は」は「及び／又は」と同じ意味を持つ（「又は」及び「と」を意味する。
特に説明がない限り、本発明の化合物の中で、それぞれのキラル炭素原子（キラル中心）は、任意に選択されるＲ立体配置又はＳ立体配置、又はＲ立体配置及びＳ立体配置の混合物であることができる。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルキル基」は、炭素原子を含む直鎖（すなわち、無分岐鎖）又は分岐鎖飽和炭化水素基、又は直鎖と分岐鎖がそれらに結合されたラジカルである。アルキル基の前に有する炭素原子数が限られるとき（たとえば、Ｃ１－１０）、前記のアルキル基は、１－１０つの炭素原子を含むことを意味する。例えば、Ｃ１－８アルキル基は、１－８つの炭素原子を含むアルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又は類似のラジカルを意味する。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルケニル基」は、直鎖状又は分岐鎖を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素の二重結合を有する炭素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基は置換又は非置換されるアルケニル基であってもよい。アルケニル基の前に有する炭素原子の数が限定される（例えば、Ｃ２－８）時、前記アルケニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味する。例えばＣ２－８アルケニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味し、アルケニル基、プロピルアルケニル基、１，２－ブチルアルケニル基、２，３－ブチルアルケニル基、ブタジエン基（ｂｕｔａｄｉｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）又は類似のラジカルを含む。
特に説明がない限り、本発明の化合物の中で、それぞれのキラル炭素原子（キラル中心）は、任意に選択されるＲ立体配置又はＳ立体配置、又はＲ立体配置及びＳ立体配置の混合物であることができる。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルキル基」は、炭素原子を含む直鎖（すなわち、無分岐鎖）又は分岐鎖飽和炭化水素基、又は直鎖と分岐鎖がそれらに結合されたラジカルである。アルキル基の前に有する炭素原子数が限られるとき（たとえば、Ｃ１－１０）、前記のアルキル基は、１－１０つの炭素原子を含むことを意味する。例えば、Ｃ１－８アルキル基は、１－８つの炭素原子を含むアルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又は類似のラジカルを意味する。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルケニル基」は、直鎖状又は分岐鎖を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素の二重結合を有する炭素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基は置換又は非置換されるアルケニル基であってもよい。アルケニル基の前に有する炭素原子の数が限定される（例えば、Ｃ２－８）時、前記アルケニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味する。例えばＣ２－８アルケニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味し、アルケニル基、プロピルアルケニル基、１，２－ブチルアルケニル基、２，３－ブチルアルケニル基、ブタジエン基（ｂｕｔａｄｉｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）又は類似のラジカルを含む。
【0031】
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素－炭素三重それらに結合されるを有する脂肪族炭化水素基を意味する。前記アルキニル基直鎖又は分岐鎖又はそれらの組み合わせであってもよい。アルキニル基の前に有する炭素原子の数が限定される（例えば、Ｃ２－８アルキニル基）時、前記アルキニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味する。たとえば、用語「Ｃ２－８アルキニル基」は、２－８つの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖アルキニル基を意味し、エチルアルキニル基（Ｅｔｈｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピルアルキニル基（Ｐｒｏｐｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピルアルキニル基（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチルアルキニル基（Ｂｕｔｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチルアルキニル基（ＩｓｏＢｕｔｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ－ブチルアルキニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアルキニル基又は類似のラジカルを含む。
【0032】
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「シクロアルキル基」は、飽和されたまたは部分的に飽和された単環、二環又は多環（縮合環、ブリッジリング又はスピロ環）環系のラジカルである。どのシクロアルキル基の前に有する炭素原子数が限定された時（例えばＣ３－１０）、前記シクロアルキル基は、３－１０つのの炭素原子を含むことを意味する。いくつかの好ましい実施例では、用語「Ｃ３－８シクロアルキル基」は、３－８つの炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和された単環又はジシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）又は類似のラジカルを含む。「スピロシクロアルキル基（Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」は、単環との間に一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する二環又は多環ラジカルを意味し、これは一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はない。「縮合シクロアルキル」は、システムの各環が隣接ペアの炭素原子をシステムの他のリングと共有する全炭素二環または多環を意味し、ここで、一つまたは複数の環は、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はない。「ブリッジシクロアルキル基（Ｂｒｉｄｇｅ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」は、任意の二つの環が直接結合されていない二つの炭素原子を共有するオールカーボン多環ラジカルを意味する。これは一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はない。前記シクロアルキル基が含む原子は、すべて炭素原子である。以下は、シクロアルキル基の一部の例であり、本発明は以下のシクロアルキル基に限定されない。
【0033】
【化9】
【0034】
特に相反する記述がない限り、下記の明細書と請求項の用語は、下記のような意味を有する。「アリール基」は、共役されたπ電子システムを有する全炭単環又は縮合多環（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）ラジカルを意味し、例えばフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）とナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。前記アリール環は、他の環状ラジカル（飽和と不飽和環を含む）に縮合してもよいが、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子を含むことができなく、同時に、母体を結合する位置は、必ずしも共役π電子システムを有する環の炭素原子でなければならない。アリール基は置換又は非置換されるアリール基であってもよい。以下はいくつかのアリール基の例であり、本発明は下記のアリール基に限定されない。
【0035】
【化10】
【0036】
「ヘテロアリール」とは、１個以上のヘテロ原子（任意に窒素、酸素および硫黄から選択される）を含む芳香族単環式もしくは多環式基、または１個以上のヘテロ原子を含む複素環式基（窒素、酸素および硫黄を縮合することによって形成される多環式基）を指す。アリール基であり、結合部位はアリール基上にあります。 ヘテロアリール基は、任意に置換されていても置換されていなくてもよい。 以下は、ヘテロアリール基のいくつかの例であり、本発明は、以下のヘテロアリール基に限定されない。
【0037】
【化11】
【0038】
「ヘテロ環基」は、飽和又は部分的に飽和された単環又は多環の環状炭化水素置換基を意味し、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。単環ヘテロ環基の非限定的な実施例は、ピロリジン基（ｐｙｒｏｌｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジン基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）モルホリノチオ基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）、ホモピペラジン基（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）を含む。多環ヘテロ環基は、スピロ環、縮合環及びブリッジリングのヘテロ環基を意味する。「スピロ環ヘテロ環基」は、システム中の各環は、システムの中での他の環との間に１つの原子（スピロ原子と名称）を共有する多環ヘテロ環ラジカルを意味する。ここで、１つ又は多環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「縮合環ヘテロ環基」は、システム中の各環がシステム中の他の環と隣接する一ペアの原子を共有する多環ヘテロ環ラジカルを意味し、ひとつ又は複数の環は、一つ又は複数の二重それらに結合されるを含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はなく、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「ブリッジ環ヘテロ環基」は、任意の二つのリングが直接結合されていない原子を共有する多環ヘテロ環基ラジカルを意味する。これは一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを持つリングはなく、ここで、１つ又は多環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。もしヘテロ環基に、飽和環とアリール環が同時に存在する場合（例えば、飽和環とアリール環が一緒に縮合される）母体に結合されている位置は、必ず飽和環である。注：母体に結合されている位置がアリール環にあるときに、ヘテロアリール基と呼ばれ、ヘテロ環基と呼ばない。以下は、ヘテロ環基の一部の例であり、本発明は、以下のヘテロ環基に限定されない。
【0039】
【化12】
【0040】
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。
本文で使用されているように、用語「置換」（「任意に」という修飾があるとき又はないとき）は、特定のラジカル上の一つ又は複数の水素原子が特定の置換基によって置換されたことを意味する。特定の置換基は、前記において対応的に説明した置換基又は各実施例で示された置換基である。特に説明されない限り、ある任意の置換されたラジカルは、前記ラジカルの置換することができるいずれの位置に特定のグループから選択される一つの置換基を持っていて、前記の置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なることができる。環状置換基、例えば、ヘテロ環基は、シクロアルキルのような他の環と結合されることができて、スピロ二重環系を形成する、すなわち、２つの環は１つの共有する炭素原子を有する。当業者は、本発明によって、予想される置換基の組み合わせは、そのような安定又は化学的に実現可能な組み合わせであることを理解しなければならない。前記の置換基は、例えば，Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－乃至１２員ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－８アルデヒド基、Ｃ２－１０アシル基、Ｃ２－１０エステル基、アミノ基である（これに限定されない）。
本文で使用されているように、用語「置換」（「任意に」という修飾があるとき又はないとき）は、特定のラジカル上の一つ又は複数の水素原子が特定の置換基によって置換されたことを意味する。特定の置換基は、前記において対応的に説明した置換基又は各実施例で示された置換基である。特に説明されない限り、ある任意の置換されたラジカルは、前記ラジカルの置換することができるいずれの位置に特定のグループから選択される一つの置換基を持っていて、前記の置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なることができる。環状置換基、例えば、ヘテロ環基は、シクロアルキルのような他の環と結合されることができて、スピロ二重環系を形成する、すなわち、２つの環は１つの共有する炭素原子を有する。当業者は、本発明によって、予想される置換基の組み合わせは、そのような安定又は化学的に実現可能な組み合わせであることを理解しなければならない。前記の置換基は、例えば，Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－乃至１２員ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－８アルデヒド基、Ｃ２－１０アシル基、Ｃ２－１０エステル基、アミノ基である（これに限定されない）。
【0041】
便利性と通常の理解と合致するために、用語「任意の置換」又は「任意に選択される置換」は、置換基によって置換されることができる位置にだけ適用され、化学的に実現することができない置換は含まない。
本文に使用されたように、特に説明されない限り、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象（例えば人）の組織と接触するに適合し、適当しない副作用を発生させない塩を意味する。一部の実施例において、本発明のいずれの化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸性のラジカルを有する本発明の化合物の塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）又は塩基性ラジカルを有する本発明の化合物の塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩）を含む。
本文に使用されたように、特に説明されない限り、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象（例えば人）の組織と接触するに適合し、適当しない副作用を発生させない塩を意味する。一部の実施例において、本発明のいずれの化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸性のラジカルを有する本発明の化合物の塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）又は塩基性ラジカルを有する本発明の化合物の塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩）を含む。
【0042】
使用：
本発明は、キナーゼ活性を阻害するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの重水素化形態、それらの薬学的に許容される塩、光学異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー、存在する場合）、水和物、溶媒和物、または式（Ｉ）に示される化合物、その光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供し、ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤として使用されることができ、好ましくは、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫである。
癌患者の体内において、上記の言及された様々なタンパク質キナーゼの発現または活性は、明らかに増加する。これらの過剰な発現および／または異常なタンパク質キナーゼ活性のレベルは、腫瘍の発生および発展に直接関係する。本発明の化合物は、これらのタンパク質キナーゼの単一および／または二重阻害剤である。これらのタンパク質キナーゼの活性を調節することにより、疾患を予防、緩和または治癒することができる。言及される疾患は、アレルギー性喘息、骨髄線維症、関節リウマチ、炎症性疼痛、癌性疼痛、エイズ、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザウイルス等のＤＮＡおよびＲＮＡウイルス感染、Ｂ細胞リンパ腫、単球性白血病、脾腫性多血症、好酸球増多症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞病、分泌性乳がん、線維肉腫、唾液線がん、肝臓がん、直腸がん、膀胱がん、咽頭がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、卵巣がん、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、腎臓がん、膵臓がん、結腸がん、皮膚がん、リンパ腫、胃がん、脳腫瘍、肺がん、多発性骨髄がん等の様々な血液腫瘍および固形腫瘍、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性疾患を含む。
本発明は、キナーゼ活性を阻害するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの重水素化形態、それらの薬学的に許容される塩、光学異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー、存在する場合）、水和物、溶媒和物、または式（Ｉ）に示される化合物、その光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、水和物、溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供し、ここで、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤として使用されることができ、好ましくは、前記キナーゼは、ＣＤＫおよび／またはＴＲＫである。
癌患者の体内において、上記の言及された様々なタンパク質キナーゼの発現または活性は、明らかに増加する。これらの過剰な発現および／または異常なタンパク質キナーゼ活性のレベルは、腫瘍の発生および発展に直接関係する。本発明の化合物は、これらのタンパク質キナーゼの単一および／または二重阻害剤である。これらのタンパク質キナーゼの活性を調節することにより、疾患を予防、緩和または治癒することができる。言及される疾患は、アレルギー性喘息、骨髄線維症、関節リウマチ、炎症性疼痛、癌性疼痛、エイズ、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザウイルス等のＤＮＡおよびＲＮＡウイルス感染、Ｂ細胞リンパ腫、単球性白血病、脾腫性多血症、好酸球増多症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞病、分泌性乳がん、線維肉腫、唾液線がん、肝臓がん、直腸がん、膀胱がん、咽頭がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、卵巣がん、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、腎臓がん、膵臓がん、結腸がん、皮膚がん、リンパ腫、胃がん、脳腫瘍、肺がん、多発性骨髄がん等の様々な血液腫瘍および固形腫瘍、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性疾患を含む。
【0043】
ある観点から見ると、多標的キナーゼ阻害剤は、複数の種の異なるキナーゼを同時に妨害し、精製された抗腫瘍効果は、相加的であることが多いため、様々な癌の治療により効果的である可能性がある。
本発明の化合物は、様々な癌および関連疾患を治療するために、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＯｐｄｉｖｏRおよびＫｅｙｔｒｕｄａR）等の他の小分子薬物または生物製剤との併用薬物として使用されることができる。
本発明の化合物およびその重水素化形態、ならびに薬学的に許容される塩またはその異性体（存在する場合）またはその水和物および／または組成物を、薬学的に許容される賦形剤またはベクターとともに製剤化することができ、得られた組成物は、病症、症状および疾患の治療のためにヒトまたは動物に投与されることができる。組成物は、錠剤、丸剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、カプセル、エアロゾル剤、滅菌注射液、滅菌粉末などであり得る。好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤を含むがこれらに限定されない、経口投与に適した剤形である。患者に投与される本発明の化合物または医薬組成物の量は、固定されていないが、通常、薬学的に有効な量で投与される。同時に、実際に投与される化合物の量は、治療される病症、選択される投与経路、投与される実際の化合物、患者の個々の状態等を含む、実際の状況に従って医師によって決定されることができる。本発明の化合物の投与量は、治療の具体的な使用、投与方式、患者の状態、および医師の判断に依存する。医薬組成物における本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、物理化学的特性、投与経路等を含む様々な要因に依存する。
本発明の化合物は、様々な癌および関連疾患を治療するために、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＯｐｄｉｖｏRおよびＫｅｙｔｒｕｄａR）等の他の小分子薬物または生物製剤との併用薬物として使用されることができる。
本発明の化合物およびその重水素化形態、ならびに薬学的に許容される塩またはその異性体（存在する場合）またはその水和物および／または組成物を、薬学的に許容される賦形剤またはベクターとともに製剤化することができ、得られた組成物は、病症、症状および疾患の治療のためにヒトまたは動物に投与されることができる。組成物は、錠剤、丸剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、カプセル、エアロゾル剤、滅菌注射液、滅菌粉末などであり得る。好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤を含むがこれらに限定されない、経口投与に適した剤形である。患者に投与される本発明の化合物または医薬組成物の量は、固定されていないが、通常、薬学的に有効な量で投与される。同時に、実際に投与される化合物の量は、治療される病症、選択される投与経路、投与される実際の化合物、患者の個々の状態等を含む、実際の状況に従って医師によって決定されることができる。本発明の化合物の投与量は、治療の具体的な使用、投与方式、患者の状態、および医師の判断に依存する。医薬組成物における本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、物理化学的特性、投与経路等を含む様々な要因に依存する。
【0044】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。
【0045】
化合物の一般的な合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、以下の方法によって調製されることができる。
本発明の式Ｉの化合物は、以下の方法によって調製されることができる。
【0046】
【化13】
上記の各式において、各基の定義は、上記で記載されたとおりである。各段階の試薬および条件は、当技術分野における当該種類の調製方法の従来の試薬または条件から選択されることができ、本発明の化合物の構造が開示された後、上記の選択は、当業者が当技術分野の知識に従って行われることができる。
より具体的には、本発明の一般式Ｉに示される化合物は、以下の方法によって調製されることができるが、反応物、溶媒、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応に必要な時間等の当該方法の条件は、以下の説明に限定されない。本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で知られている様々な合成方法を任意選択で組み合わせることによって、簡便に調製されることができ、このような組み合わせは、本発明に所属される当業者によって容易に行われることができる。
本発明の調製方法において、各反応は、通常不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常－２０～１５０℃（好ましくは、０～１２０℃である）である。各段階の反応時間は、通常０．５～４８時間であり、好ましくは、２～１２時間である。
化合物ＩＩａおよびＩＩＩａは、化合物Ｉの一部である。反応式２は、化合物ＩＩａおよびＩＩＩａの一般的な合成方法を示す。
【0047】
【化14】
【0048】
上記の反応式１～２中のＸ、Ｒ、Ｇ、ｍ、ｎ、ｐの定義は、本発明の第１の態様で記載されたとおりである。
中間体Ｉｂは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、２３７１－２３８７およびその中で引用された参照文献に従って調製される。
中間体Ｉｂは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、２３７１－２３８７およびその中で引用された参照文献に従って調製される。
【0049】
薬物組成物と投与方法
本発明の化合物は一連のプロテインキナーゼに対して優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩、プロドラッグ、重水素化された形、水和化合物または溶媒和物。本発明の化合物を主な有効成分として含有する医薬組成物は、ＣＤＫやＴＲＫなどのキナーゼの活性または発現に関連する疾患の治療、予防および緩和に使用することができる。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲内の本発明の化合物又はその薬理上許容可能な塩と許容可能な賦形剤又は担体を含む。ここで、「安全な有効量」は、激しい副作用が発生せず、化合物の量が病状が明らかに改善することができる量を意味する。通常、薬物組成物は、本発明の化合物１－２０００ｍｇ／剤を含み、より好ましくは、本発明の化合物５－２００ｍｇ／剤を含む。比較的好ましくは、前記「一剤」は、単一のカプセル又は錠剤である。
「薬学的に許容可能な担体」は、一つ又は複数の相溶性固体又は液体充填剤又はゲル物質を意味し、それらは人に使用するのに適して十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない。「相溶性」は、組成物中の各成分が、本発明の化合物及びそれらの間に互いに混合されることがあるが、化合物の薬効を明らかに低下させないことを意味する。薬学的に許容能な担体部分的な例には、充填剤（または希釈剤）、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、基剤、乳化剤（例えば、ＴｗｅｅｎR）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱源のない水などがある。
本発明の化合物又は薬物組成物の投与方法は、特に制限されず、典型的な投与方法は、経口投与、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）及び局部投与を含むが、これに限定されるものではない。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。それらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような少なくとも一つの通常の不活性賦形剤（又は担体）と混合したり。カプセル剤、錠剤、丸剤の剤形でも緩衝剤を含むことができる。
本発明の化合物は一連のプロテインキナーゼに対して優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩、プロドラッグ、重水素化された形、水和化合物または溶媒和物。本発明の化合物を主な有効成分として含有する医薬組成物は、ＣＤＫやＴＲＫなどのキナーゼの活性または発現に関連する疾患の治療、予防および緩和に使用することができる。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲内の本発明の化合物又はその薬理上許容可能な塩と許容可能な賦形剤又は担体を含む。ここで、「安全な有効量」は、激しい副作用が発生せず、化合物の量が病状が明らかに改善することができる量を意味する。通常、薬物組成物は、本発明の化合物１－２０００ｍｇ／剤を含み、より好ましくは、本発明の化合物５－２００ｍｇ／剤を含む。比較的好ましくは、前記「一剤」は、単一のカプセル又は錠剤である。
「薬学的に許容可能な担体」は、一つ又は複数の相溶性固体又は液体充填剤又はゲル物質を意味し、それらは人に使用するのに適して十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない。「相溶性」は、組成物中の各成分が、本発明の化合物及びそれらの間に互いに混合されることがあるが、化合物の薬効を明らかに低下させないことを意味する。薬学的に許容能な担体部分的な例には、充填剤（または希釈剤）、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、基剤、乳化剤（例えば、ＴｗｅｅｎR）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱源のない水などがある。
本発明の化合物又は薬物組成物の投与方法は、特に制限されず、典型的な投与方法は、経口投与、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）及び局部投与を含むが、これに限定されるものではない。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。それらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような少なくとも一つの通常の不活性賦形剤（又は担体）と混合したり。カプセル剤、錠剤、丸剤の剤形でも緩衝剤を含むことができる。
【0050】
錠剤、シュガーピル（ｓｕｇａｒ ｐｉｌｌ）、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、ケーシング（ｃａｓｉｎｇ）と本技術分野で公知の材料などのコーティングとシェル素材を採用することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物中の活性化合物又は化合物の放出は、消化道内のどの部分で延長されて放出されることができる。採用することができる包埋組成分の実例は、重合物質とワックス系物質である。必要な時、活性物質は、前記賦形剤の一つ又は複数とマイクロカプセル形式を形成することができる。
これらの不活性希釈剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、交尾剤及び香料のような補助剤を含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液には懸濁剤が含まれる場合があります。
非経口注射のための組成物は、生理学的に許容可能な無菌水溶液、無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン及び再滅菌の注射溶液に溶解される溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。適切な水性と非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
これらの不活性希釈剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、交尾剤及び香料のような補助剤を含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液には懸濁剤が含まれる場合があります。
非経口注射のための組成物は、生理学的に許容可能な無菌水溶液、無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン及び再滅菌の注射溶液に溶解される溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。適切な水性と非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
【0051】
局部投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、パッチ、スプレー、吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で生理学的に許容可能な担体及び任意の防腐剤、緩衝液又は必要となる時、必要することができることができる推進剤と一緒に混合する。
本発明の化合物は、単独投与又は他の薬学的に許容可能な化合物と併用投与することができる。
薬物組成物を使用するとき、安全な有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物（例えば、人）に適用し、ここで、投与する時、定量（ｄｏｓａｇｅ）は、薬学的に有効な投与量であり、体重が６０ｋｇの人は、通常、日投与量が１～２０００ｍｇであり、好ましくは、５～５００ｍｇである。具体的な定量は、熟練した医師の熟練度内で投与経路、患者の健康状況などの要素を考慮する必要がある。
本発明の化合物は、単独投与又は他の薬学的に許容可能な化合物と併用投与することができる。
薬物組成物を使用するとき、安全な有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物（例えば、人）に適用し、ここで、投与する時、定量（ｄｏｓａｇｅ）は、薬学的に有効な投与量であり、体重が６０ｋｇの人は、通常、日投与量が１～２０００ｍｇであり、好ましくは、５～５００ｍｇである。具体的な定量は、熟練した医師の熟練度内で投与経路、患者の健康状況などの要素を考慮する必要がある。
【0052】
本発明の主な利点は、次のとおりである。
１．式Ｉに示される化合物を提供する。
２．新しい構造のＣＤＫ、ＴＲＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６およびＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ等を含む）等のキナーゼ阻害剤ならびにその調製および適用を提供し、前記阻害剤は、低濃度下で上記のタンパク質キナーゼの活性を阻害することができる。
３．ＣＤＫおよびＴＲＫ等のキナーゼ活性に関連する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
４．傾向吸収が良好なＣＤＫおよびＴＲＫ等のキナーゼ阻害剤を提供する。
１．式Ｉに示される化合物を提供する。
２．新しい構造のＣＤＫ、ＴＲＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６およびＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ等を含む）等のキナーゼ阻害剤ならびにその調製および適用を提供し、前記阻害剤は、低濃度下で上記のタンパク質キナーゼの活性を阻害することができる。
３．ＣＤＫおよびＴＲＫ等のキナーゼ活性に関連する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
４．傾向吸収が良好なＣＤＫおよびＴＲＫ等のキナーゼ阻害剤を提供する。
【0053】
実施例１：化合物１Ｓの調製
【化15】
【0054】
化合物１Ｓ－ａ（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロピラノン（１Ｓ－ｂ、２６５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で当該反応混合物を２時間攪拌する。次いで室温下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、かつ３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物からメタノールを除去し、次に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１Ｓ－ｃ（５８０ｍｇ、収率８２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0055】
室温下で、化合物１Ｓ－ｃ（５８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にパラジウム－炭素触媒（１０％、７０ｍｇ）を加える。室温下および１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって分離および精製して、褐色固体の化合物１Ｓ－ｄ（４６０ｍｇ、収率８８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１Ｓ－ｄ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＩｂ（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１Ｓ（２９０ｍｇ、収率７５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１Ｓ－ｄ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＩｂ（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１Ｓ（２９０ｍｇ、収率７５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0056】
化合物１Ｓ（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸のメタノール溶液（４．０Ｍ、０．１３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応混合物を１時間攪拌した後に減圧下で濃縮して溶媒を除去する。得られた粗生成物に水（５ｍＬ）を加えた後に凍結乾燥させて、黄色固体の化合物１Ｓ塩酸塩（２９０ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、５．９０－５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．８２－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６７－１．５３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、５．９０－５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．８２－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６７－１．５３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0057】
実施例２：化合物２Ｓの調製
【化16】
【0058】
化合物１Ｓ－ａ（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペリドン（２Ｓ－ａ、４１６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および２滴の醋酸をメタノール（１５ｍＬ）に加え、かつ室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物からメタノールを除去し、次に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２Ｓ－ｂ（５００ｍｇ）を得、直接次の段階の反応に使用される。
【0059】
室温下で、メタノール（１５ｍＬ）に化合物２Ｓ－ｂ（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、７０ｍｇ）を加える。室温下および１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、褐色固体の化合物２Ｓ－ｃ（２８０ｍｇ、収率６２％）を得る。
化合物２Ｓ－ｃ（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＩｂ（３１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２Ｓ（１８０ｍｇ、収率３４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．１６（ｍ、７Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．７３（ｍ、９Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２Ｓ－ｃ（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＩｂ（３１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２Ｓ（１８０ｍｇ、収率３４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．１６（ｍ、７Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．７３（ｍ、９Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0060】
化合物２Ｓ（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸のメタノール溶液（４．０Ｍ、０．０８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応混合物を１時間攪拌した後に減圧下で濃縮して溶媒を除去する。得られた粗生成物に水（５ｍＬ）を加えた後に凍結乾燥させて、黄色固体の化合物２Ｓ塩酸塩（１８５ｍｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０５－６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．９２－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６８－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０６－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９８－１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0061】
実施例３：化合物２Ｒの調製
【化17】
【0062】
化合物２Ｒ－ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（２Ｓ－ａ、１４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および２滴の醋酸のメタノール（６ｍＬ）混合液を室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２Ｒ－ｂ（２００ｍｇ）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0063】
室温下で、メタノール（６ｍＬ）に化合物２Ｒ－ｂ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、８０ｍｇ）を加え、室温下でおよび１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色油状物の化合物２Ｒ－ｃ（９３ｍｇ、２段階の収率７２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２Ｒ－ｃ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２Ｒ（４３ｍｇ、収率４５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．１５（ｍ、７Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．６８（ｍ、９Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２Ｒ－ｃ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２Ｒ（４３ｍｇ、収率４５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．１５（ｍ、７Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．６８（ｍ、９Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0064】
実施例４：化合物３Ｓの調製
【化18】
【0065】
化合物１Ｓ－ａ（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリドン（３Ｓ－ａ、２．５４ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）および４滴の醋酸を加える。室温下で当該反応混合物を１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０１ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物からメタノールを除去し、次に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｓ－ｂ（１．３９ｇ、収率７８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で、メタノール（５ｍＬ）に化合物３Ｓ－ｂ（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、６０ｍｇ）を加える。室温下および１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｓ－ｃ（８０ｍｇ、収率４５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で、メタノール（５ｍＬ）に化合物３Ｓ－ｂ（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、６０ｍｇ）を加える。室温下および１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｓ－ｃ（８０ｍｇ、収率４５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0066】
化合物３Ｓ－ｃ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＩｂ（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｓ－ｄ（３０ｍｇ、収率２２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ６５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３Ｓ－ｄ（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応混合物を１時間攪拌した後に減圧下で濃縮して溶媒を除去する。得られた濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、得黄色固体の３Ｓ（１３ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８６－１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．３８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３Ｓ－ｄ（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応混合物を１時間攪拌した後に減圧下で濃縮して溶媒を除去する。得られた濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、得黄色固体の３Ｓ（１３ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８６－１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．３８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0067】
実施例５：化合物４Ｓの調製
化合物３Ｓ－ｂ（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応混合物を１時間攪拌した後に減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、黄色の粗生成物の化合物４Ｓ－ａ（５００ｍｇ）を得る。当該粗生成物の化合物は、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４Ｓ－ａ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。５０℃の条件下で当該反応混合液を一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色油状物の化合物４Ｓ－ｂ（５６ｍｇ、収率４５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化19】
化合物４Ｓ－ａ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。５０℃の条件下で当該反応混合液を一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色油状物の化合物４Ｓ－ｂ（５６ｍｇ、収率４５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0068】
室温下で、メタノール（３ｍＬ）に化合物４Ｓ－ｂ（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、３０ｍｇ）を加える。室温下および１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物４Ｓ－ｃ（３６ｍｇ、収率７０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４Ｓ－ｃ（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＩｂ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物４Ｓ（２５ｍｇ、収率３８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５４－２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．３９－２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．７０－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４Ｓ－ｃ（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＩｂ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物４Ｓ（２５ｍｇ、収率３８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５４－２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．３９－２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．７０－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0069】
実施例６：化合物５Ｓの調製
０℃下で、化合物４Ｓ－ａ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）希釈液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温下で反応液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物５Ｓ－ａ（１７０ｍｇ、収率９２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化20】
【0070】
室温下で、メタノール（３ｍＬ）に化合物５Ｓ－ａ（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、６０ｍｇ）を加える。室温下および１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物５Ｓ－ｂ（１３０ｍｇ、収率８３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５Ｓ－ｂ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＩｂ（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物５Ｓ（１５ｍｇ、収率１３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２－５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９－２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７８－２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０５－１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４５－１．３７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５Ｓ－ｂ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＩｂ（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解する。９０℃下で当該反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物５Ｓ（１５ｍｇ、収率１３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２－５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９－２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７８－２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０５－１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４５－１．３７（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0071】
実施例７：化合物６Ｓの調製
化合物６Ｓ－ａ（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－ピペリドン（６Ｓ－ｂ、４４４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および２滴の醋酸のメタノール（１５ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物６Ｓ－ｃ（２００ｍｇ、収率５３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化21】
【0072】
室温下で、メタノール（８ｍＬ）に化合物６Ｓ－ｃ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、８０ｍｇ）を加え、室温下でおよび１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色油状物の化合物６Ｓ－ｄ（１２８ｍｇ、収率７０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６Ｓ－ｄ（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物６Ｓ（９６ｍｇ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４－２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４１－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．４３－０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．３２－０．２１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６Ｓ－ｄ（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物６Ｓ（９６ｍｇ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４－２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４１－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．４３－０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．３２－０．２１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0073】
実施例８：化合物７Ｓの調製
化合物６Ｓ－ａ（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（７Ｓ－ａ、１．０９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および４滴の醋酸のメタノール（１０ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物７Ｓ－ｂ（１．２４ｇ）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化22】
【0074】
室温下で、化合物７Ｓ－ｂ（１．２４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌメタノール溶液（４．０Ｍ、４ｍＬ）を滴加する。６０℃下で当該混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮してメタノールの大部分を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調節し、減圧下で濃縮して水を除去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物７Ｓ－ｃ（４１０ｍｇ、２段階の収率６６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７Ｓ－ｃ（４１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１２７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および３滴の醋酸のメタノール（８ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応に一部の原料が残っていることをモニターリングし、反応を中止させる。反応混合液をろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の粗生成物の化合物７Ｓ－ｄ（２５４ｍｇ、純度８０％、収率４７％）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で、メタノール（３ｍＬ）に化合物７Ｓ－ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、８０ｍｇ）を加え、室温下でおよび１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物７Ｓ－ｅ（４７ｍｇ、収率５１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７Ｓ－ｅ（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合液を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物７Ｓ（５ｍｇ、収率５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７Ｓ－ｃ（４１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１２７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および３滴の醋酸のメタノール（８ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応に一部の原料が残っていることをモニターリングし、反応を中止させる。反応混合液をろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の粗生成物の化合物７Ｓ－ｄ（２５４ｍｇ、純度８０％、収率４７％）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で、メタノール（３ｍＬ）に化合物７Ｓ－ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、８０ｍｇ）を加え、室温下でおよび１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物７Ｓ－ｅ（４７ｍｇ、収率５１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７Ｓ－ｅ（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合液を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物７Ｓ（５ｍｇ、収率５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0075】
実施例９：化合物８Ｓの調製
化合物８Ｓ－ａ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、８Ｓ－ｂ（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、室温下で３時間攪拌し、６０℃下で３時間攪拌する。反応完了後、反応混合物が冷却した後にそれを氷水に注ぎ、室温下で１時間攪拌する。混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物８Ｓ－ｃ（６４ｍｇ、収率３７％）および黄色固体の化合物８Ｓ－ｄ（６４ｍｇ、収率３７％）を得る。８Ｓ－ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８６－３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、８Ｓ－ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２８－４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【化23】
【0076】
化合物８Ｓ－ｃ（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合液を９０℃に加熱し、一晩攪拌する。反応完了後、反応混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物８Ｓ－ｅ（３３ｍｇ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８９－３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
化合物８Ｓ－ｅ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸メタノール溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を滴加する。滴下完了後、室温下で１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を検出する。減圧下で反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮して、黄色固体の化合物８Ｓ－ｆ（１００ｍｇ、収率７０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８Ｓ－ｅ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩酸メタノール溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を滴加する。滴下完了後、室温下で１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を検出する。減圧下で反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮して、黄色固体の化合物８Ｓ－ｆ（１００ｍｇ、収率７０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0077】
化合物８Ｓ－ｆ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペリドン（２Ｓ－ａ、２２７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２滴の醋酸のメタノール（５ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。反応完了後、減圧下で反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物８Ｓ－ｇ（１４０ｍｇ）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で、メタノール（５ｍＬ）に化合物８Ｓ－ｇ（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、２０ｍｇ）を加える。室温下でおよび水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって分離および精製して、褐色固体の化合物８Ｓ－ｈ（６３ｍｇ、収率６８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で、メタノール（５ｍＬ）に化合物８Ｓ－ｇ（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、２０ｍｇ）を加える。室温下でおよび水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって分離および精製して、褐色固体の化合物８Ｓ－ｈ（６３ｍｇ、収率６８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0078】
化合物８Ｓ－ｈ（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＩｂ（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解する。１００℃下で当該反応混合物を一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を分取型薄プレートクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物８Ｓ（１２ｍｇ、収率１２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．９３－５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３－３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０４－１．７３（ｍ、９Ｈ）、１．６９－１．５５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0079】
実施例１０：化合物９Ｓの調製
化合物９Ｓ－ａ（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、８Ｓ－ｂ（１．２２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９５０ｍｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解させ、まず室温下で３時間攪拌し、６０℃下で３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物が冷却した後にそれを氷水に注ぎ、室温下で１時間攪拌する。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：１：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物９Ｓ－ｂ（１．４５ｇ、収率７３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化24】
【0080】
室温下で、化合物９Ｓ－ｂ（１．４５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのメタノール溶液（４．０Ｍ、４ｍＬ）を滴加する。得られた混合液を６０℃下で１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合物を濃縮して粗生成物を得る。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物９Ｓ－ｃ（１．２５ｇ、収率１００％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９Ｓ－ｃ（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（２Ｓ－ａ、５８７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および４滴の醋酸のメタノール（８ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。反応完了後、減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物９Ｓ－ｄ（７０４ｍｇ）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９Ｓ－ｃ（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（２Ｓ－ａ、５８７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および４滴の醋酸のメタノール（８ｍＬ）混合液を、室温下で１時間攪拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。反応完了後、減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物９Ｓ－ｄ（７０４ｍｇ）を得、直接次の段階の反応に使用される。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0081】
室温下で、メタノール（３ｍＬ）に化合物９Ｓ－ｄ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、８０ｍｇ）を加え、室温下でおよび１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。次いで当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色油状物の化合物９Ｓ－ｅ（５０ｍｇ、収率６８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0082】
化合物９Ｓ－ｅ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物９Ｓ（１３ｍｇ、収率１４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．９１－５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．８９－２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４９－２．２７（ｍ、７Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０４－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９２－１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0083】
実施例１１：化合物１０Ｓの調製
化合物１０Ｓ－ａ（２．９５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および化合物１０Ｓ－ｂ（２．１７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（２．３０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で、化合物１０Ｓ－ａの原料点が消失するまで攪拌する。６０℃に加熱して一晩攪拌し、ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。水を加えて反応を中止させ、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併された有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離および精製して、化合物１０Ｓ－ｃ（２．３０ｇ、５０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２８０．４［Ｍ－５５］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８３－７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１２－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【化25】
【0084】
化合物１０Ｓ－ｃ（６．１０ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、７％パラジウム－炭素（５００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングし、反応液をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．３）によって精製して、化合物１０Ｓ－ｄ（４．７０ｇ、８５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
化合物１０Ｓ－ｄ（４．７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５．６４ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、９０～１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却しかつろ過する。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５０：１：０．５）によって精製して、黄色固体の化合物１０Ｓ－ｅ（５．３０ｇ、６０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０Ｓ－ｄ（４．７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（５．６４ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、９０～１００℃に加熱して一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応液を室温に冷却しかつろ過する。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝５０：１：０．５）によって精製して、黄色固体の化合物１０Ｓ－ｅ（５．３０ｇ、６０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0085】
化合物１０Ｓ－ｅ（５．３０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、塩酸のメタノール溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、４０℃に加熱して３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを塩基性に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併した後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１０Ｓ－ｆ（４．３０ｇ、９８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ４７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０Ｓ－ｆ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－３－アゼチジノン１０Ｓ－ｇ（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１０Ｓ－ｈ（２５０ｍｇ、収率９４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０Ｓ－ｆ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－３－アゼチジノン１０Ｓ－ｇ（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１０Ｓ－ｈ（２５０ｍｇ、収率９４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0086】
化合物１０Ｓ－ｈ（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１０Ｓ（１７３ｍｇ、収率８２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８－５．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４７－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0087】
実施例１２：化合物１１Ｓの調製
化合物１０Ｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩化アセチル（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）希釈液をゆっくりと滴下する。室温下で反応混合液を１時間攪拌する。反応完了後、減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１１Ｓ（２０ｍｇ、収率９３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１９－７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９－５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６８－１．６０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化26】
【0088】
実施例１３：化合物１２Ｓの調製
化合物１０Ｓ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸１２Ｓ－ａ（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、醋酸銅（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させ、空気中で開口で７０℃に加熱して２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該得粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１２Ｓ（１．７ｍｇ、収率１６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化27】
【0089】
実施例１４：化合物１３Ｓの調製
化合物１０Ｓ－ｆ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン１３Ｓ－ａ（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１３Ｓ（１８ｍｇ、収率５４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１９．５、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化28】
【0090】
実施例１５：化合物１４Ｓの調製
化合物１０Ｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩化メタンスルホニル（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）希釈液をゆっくりと滴下する。室温下で反応混合液を１時間攪拌する。反応完了後、減圧下で反応混合物を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１４Ｓ（２１ｍｇ、収率９２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９－５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．７１（ｍ、６Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９９－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２７－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６２－１．５５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ６０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化29】
【0091】
実施例１６：化合物１５Ｓの調製
化合物１０Ｓ－ｆ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロシクロブタノン１５Ｓ－ａ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１５Ｓ（２ｍｇ、収率１１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０４－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３３－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化30】
【0092】
実施例１７：化合物１６Ｓの調製
化合物１０Ｓ－ｆ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ＢＯＣ－４－ピペリドン３Ｓ－ａ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合液を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１６Ｓ－ａ（９１ｍｇ、収率８２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ６５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６Ｓ－ａ（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１６Ｓ－ｂ（５８ｍｇ、収率７５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化31】
化合物１６Ｓ－ａ（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１６Ｓ－ｂ（５８ｍｇ、収率７５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0093】
化合物１６Ｓ－ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１６Ｓ－ｃ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃下で反応混合液を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１６Ｓ（１６ｍｇ、収率７０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７－５．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４－２．９８（ｍ、７Ｈ）、２．７５－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６－１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0094】
実施例１８：化合物１７Ｓの調製
化合物１６Ｓ－ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル１７Ｓ－ａ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、室温下で反応混合液を３時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物を分取型シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１７Ｓ（１２ｍｇ、収率５６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０－５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．０１－２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３５－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２６－２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３－１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６２－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化32】
【0095】
実施例１９：化合物１８Ｓの調製
化合物１０Ｓ－ｆ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、シクロブタノン１８Ｓ－ａ（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１８Ｓ（１１ｍｇ、収率６６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７－５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０２－１．７３（ｍ、８Ｈ）、１．６９－１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化33】
【0096】
実施例２０：化合物１９Ｓの調製
化合物１９Ｓ－ａ（３．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、１９Ｓ－ｂ（２．７３ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．１２ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解させ、室温下で３時間攪拌し、６０℃下で３時間攪拌する。反応完了後、反応混合物が冷却した後にそれを氷水に注ぎ、室温下で１時間攪拌する。混合物をジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後にろ液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１５：１：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ－ｃ（１．０７ｇ、収率２０％）を得る。
【化34】
【0097】
室温下で、メタノール（６ｍＬ）に化合物１９Ｓ－ｃ（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム－炭素触媒（１０％、１５０ｍｇ）を加え、室温下でおよび１気圧の水素ガス雰囲気下で当該反応混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物をセライトによってろ過する。減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物を得る。次いで当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１）によって分離および精製して、オフホワイト色固体の化合物１９Ｓ－ｄ（２３５ｍｇ、収率６４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９Ｓ－ｄ（２３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（２５７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して５時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングし、反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ－ｅ（２００ｍｇ、収率４５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９Ｓ－ｅ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ－ｆ（１４０ｍｇ、収率８５％）を得る。
化合物１９Ｓ－ｆ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１９Ｓ－ｇ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ（１０．４４ｍｇ、収率４３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、５．９２－５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．７１（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９Ｓ－ｄ（２３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｂ（２５７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）混合液を封管に入れ、１００℃に加熱して５時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングし、反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ－ｅ（２００ｍｇ、収率４５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９Ｓ－ｅ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ－ｆ（１４０ｍｇ、収率８５％）を得る。
化合物１９Ｓ－ｆ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１９Ｓ－ｇ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１９Ｓ（１０．４４ｍｇ、収率４３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、５．９２－５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．７１（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0098】
実施例２１：化合物２０Ｓの調製
化合物１９Ｓ－ｆ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリドン（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２０Ｓ－ｂ（２５ｍｇ、収率６０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ６５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化35】
【0099】
化合物２０Ｓ－ｂ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２０Ｓ（１２．８ｍｇ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１－５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１３－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．０１－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．５５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
実施例２２：化合物２１Ｓの調製
化合物１９Ｓ－ｆ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、化合物２１Ｓ－ａ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物２１Ｓ（１５．３０ｍｇ、収率６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８６－６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．９３－５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２８－２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．６９－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０４－１．７７（ｍ、７Ｈ）、１．７８－１．５４（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化36】
【0101】
実施例２３：化合物１Ｒの調製
化合物１Ｒ－ａは、特許ＷＯ２０１７１０１７６３の方法で合成する。
化合物１Ｒ－ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラノン１Ｒ－ｂ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１Ｒ（１５ｍｇ、収率４２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０６－２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．３４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化37】
化合物１Ｒ－ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラノン１Ｒ－ｂ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物１Ｒ（１５ｍｇ、収率４２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０６－２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．３４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0102】
実施例２４：化合物３Ｒの調製
化合物１Ｒ－ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－４－ピペリドン３Ｒ－ａ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｒ－ｂ（２５ｍｇ、収率６０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ ６５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３Ｒ－ｂ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｒ（９ｍｇ、収率４２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２－５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４－２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６６－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、Ｊ＝２１．３、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．３７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化38】
化合物３Ｒ－ｂ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加える。４０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。反応混合物を室温に冷却した後に減圧下で濃縮する。得られた混合物を少量のメタノールに溶解させ、アンモニア水で中和させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物３Ｒ（９ｍｇ、収率４２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２－５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４－２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６６－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、Ｊ＝２１．３、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．３７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0103】
実施例２５：化合物５Ｒの調製
化合物１Ｒ－ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－アセチル－４－ピペリドン５Ｒ－ａ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合液を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了をモニターリングする。減圧下で反応混合液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２％アンモニア水）によって分離および精製して、黄色固体の化合物５Ｒ（１４ｍｇ、収率３７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９－５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７６－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．５４－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５－２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０２－１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ、１．５５－１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化39】
【0104】
実施例２６：
１）ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６キナーゼ活性阻害実験
Ｃａｌｉｐｅｒモビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）によってＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２、ＣＤＫ４／ｃｙＣＤ３およびＣＤＫ６／ｃｙＣＤ３タンパク質キナーゼの活性を測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解させた後にキナーゼ緩衝液で希釈し（ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２およびＣＤＫ６／ｃｙＣＤ３は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００１５％Ｂｒｉｊ－３５、および２ｍＭのジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を使用し、ＣＤＫ４／ｃｙＣＤ３は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、および２ｍＭのジチオトレイトールを使用する）、３８４ウェルプレートに５μｌの反応の最終濃度の５倍の化合物（１０％ＤＭＳＯ）を加える。１０μｌの２．５倍の酵素溶液を加えた後に室温下で１０分間インキュベートしてから、１０μＬの２．５倍の基質溶液（対応する酵素およびＡＴＰ濃度ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２ １２ｎＭ、ＡＴＰ Ｋｍ ３９μＭ、ＣＤＫ４／ｃｙＣＤ３ １０ｎＭ、ＡＴＰ Ｋｍ ２２１μＭ、ＣＤＫ６／ｃｙＣＤ３ １５ｎＭ、ＡＴＰ Ｋｍ ８００μＭ）を加える。２８℃下でそれぞれをインキュベート（ＣＤＫ２で６０分間、ＣＤＫ４で１８０分間、ＣＤＫ６で６０分間）した後に２５μＬの反応停止液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１５％Ｂｒｉｊ－３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ＃３、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を加えて反応を停止させる。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で転換率のデータを読み取る。転換率を阻害率のデータに変換する（％阻害率＝（ｍａｘ－転換率）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００）。ここで、ｍａｘは、ＤＭＳＯ対照の転換率を指し、ｍｉｎは、非酵素的対照の転換率を指す。化合物濃度および阻害率の横軸および縦軸の座標を使用して曲線を描き、ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ４．３．１ソフトウェアを使用して、曲線をフィッティングし、かつＩＣ５０を計算する。いくつかの代用的な化合物の活性は、表１に示されたとおりである。
１）ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６キナーゼ活性阻害実験
Ｃａｌｉｐｅｒモビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）によってＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２、ＣＤＫ４／ｃｙＣＤ３およびＣＤＫ６／ｃｙＣＤ３タンパク質キナーゼの活性を測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解させた後にキナーゼ緩衝液で希釈し（ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２およびＣＤＫ６／ｃｙＣＤ３は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００１５％Ｂｒｉｊ－３５、および２ｍＭのジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を使用し、ＣＤＫ４／ｃｙＣＤ３は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、および２ｍＭのジチオトレイトールを使用する）、３８４ウェルプレートに５μｌの反応の最終濃度の５倍の化合物（１０％ＤＭＳＯ）を加える。１０μｌの２．５倍の酵素溶液を加えた後に室温下で１０分間インキュベートしてから、１０μＬの２．５倍の基質溶液（対応する酵素およびＡＴＰ濃度ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２ １２ｎＭ、ＡＴＰ Ｋｍ ３９μＭ、ＣＤＫ４／ｃｙＣＤ３ １０ｎＭ、ＡＴＰ Ｋｍ ２２１μＭ、ＣＤＫ６／ｃｙＣＤ３ １５ｎＭ、ＡＴＰ Ｋｍ ８００μＭ）を加える。２８℃下でそれぞれをインキュベート（ＣＤＫ２で６０分間、ＣＤＫ４で１８０分間、ＣＤＫ６で６０分間）した後に２５μＬの反応停止液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１５％Ｂｒｉｊ－３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ＃３、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を加えて反応を停止させる。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で転換率のデータを読み取る。転換率を阻害率のデータに変換する（％阻害率＝（ｍａｘ－転換率）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００）。ここで、ｍａｘは、ＤＭＳＯ対照の転換率を指し、ｍｉｎは、非酵素的対照の転換率を指す。化合物濃度および阻害率の横軸および縦軸の座標を使用して曲線を描き、ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ４．３．１ソフトウェアを使用して、曲線をフィッティングし、かつＩＣ５０を計算する。いくつかの代用的な化合物の活性は、表１に示されたとおりである。
【0105】
２）ＴＲＫＡキナーゼ活性阻害実験
Ｃａｌｉｐｅｒモビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）によってＴＲＫＡタンパク質キナーゼの活性を測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭのストック溶液を調製する。１ｘキナーゼ反応緩衝液を調製し、緩衝液を使用して化合物を段階的に希釈する。被験化合物をディスペンサーＥｃｈｏ５５０を使用して目的のプレート３５７３に２５０ｎｌの１００ｘ最終濃度の化合物を転移する。１ｘキナーゼ緩衝液で２．５ｘ最終濃度のキナーゼ溶液を調製する。化合物ウェルおよび陽性対照ウェルにそれぞれ１０μＬの２．５ｘ最終濃度のキナーゼ溶液を加え、陰性対照ウェルに１０μＬの１ｘキナーゼ緩衝液を加える。１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、反応プレートを振とうして均等に混合し他後に室温下で１０分間インキュベートする。１ｘキナーゼ緩衝液で５／３倍最終濃度のＡＴＰとキナーゼ基質との混合溶液を調製する。１５μＬの５／３倍の最終濃度のＡＴＰと基質との混合溶液を加えて、反応を開始させる。３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均等に混合した後に、室温下で対応する時間インキュベートする。３０μＬの停止検出溶液を加えてキナーゼ反応を停止させ、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均等に混合し、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒで転換率のデータを読み取る。転換率を阻害率のデータに変換する（％阻害率＝（ｍａｘ ＤＭＳＯウェル転換率－化合物サンプル転換率）／（ｍａｘ ＤＭＳＯウェル転換率－ｍｉｎ陰性対照転換率）＊１００）。ここで、ｍａｘは、ＤＭＳＯ対照の転換率を指し、ｍｉｎは、非酵素的対照の転換率を指す。化合物濃度および阻害率の横軸および縦軸の座標を使用して曲線を描き、ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ４．３．１ソフトウェアを使用して、曲線をフィッティングし、かつＩＣ５０を計算する。いくつかの代用的な化合物の活性は、表１に示されたとおりである。
Ｃａｌｉｐｅｒモビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）によってＴＲＫＡタンパク質キナーゼの活性を測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭのストック溶液を調製する。１ｘキナーゼ反応緩衝液を調製し、緩衝液を使用して化合物を段階的に希釈する。被験化合物をディスペンサーＥｃｈｏ５５０を使用して目的のプレート３５７３に２５０ｎｌの１００ｘ最終濃度の化合物を転移する。１ｘキナーゼ緩衝液で２．５ｘ最終濃度のキナーゼ溶液を調製する。化合物ウェルおよび陽性対照ウェルにそれぞれ１０μＬの２．５ｘ最終濃度のキナーゼ溶液を加え、陰性対照ウェルに１０μＬの１ｘキナーゼ緩衝液を加える。１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、反応プレートを振とうして均等に混合し他後に室温下で１０分間インキュベートする。１ｘキナーゼ緩衝液で５／３倍最終濃度のＡＴＰとキナーゼ基質との混合溶液を調製する。１５μＬの５／３倍の最終濃度のＡＴＰと基質との混合溶液を加えて、反応を開始させる。３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均等に混合した後に、室温下で対応する時間インキュベートする。３０μＬの停止検出溶液を加えてキナーゼ反応を停止させ、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均等に混合し、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒで転換率のデータを読み取る。転換率を阻害率のデータに変換する（％阻害率＝（ｍａｘ ＤＭＳＯウェル転換率－化合物サンプル転換率）／（ｍａｘ ＤＭＳＯウェル転換率－ｍｉｎ陰性対照転換率）＊１００）。ここで、ｍａｘは、ＤＭＳＯ対照の転換率を指し、ｍｉｎは、非酵素的対照の転換率を指す。化合物濃度および阻害率の横軸および縦軸の座標を使用して曲線を描き、ＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ４．３．１ソフトウェアを使用して、曲線をフィッティングし、かつＩＣ５０を計算する。いくつかの代用的な化合物の活性は、表１に示されたとおりである。
【0106】
３）ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６キナーゼ活性阻害実験
ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙを使用して、ＣＤＫ５／ｐ３５ＮＣＫ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１およびＣＤＫ１６／ＣｙｃＹタンパク質キナーゼの活性を測定する。１００％ＤＭＳＯで陽性薬物および試験化合物（１０ｍＭストック溶液）を２５倍に希釈し、９６ウェル希釈プレートで４倍等希釈を行い、１μＬの化合物を４９μＬのキナーゼ反応緩衝液（１ｍＭのＴｒｉｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１０％ＢＳＡ、および０．５ｍＭのＤＴＴ）に加え、マイクロウェルプレートシェーカーで２０分間振とうする。２μＬの２ｘキナーゼを３８４反応プレートに転移し、１μＬの試験化合物を３８４反応プレートに加え、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で１０分間インキュベートする。１μＬの４ｘ基質混合物を３８４反応プレートに転移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で６０分間インキュベートする。４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに転移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で４０分間インキュベートする。８μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を３８４反応プレートに転移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で４０分間インキュベートする。Ｂｉｏｔｅｋマルチプレートリーダーを使用して、ＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）シグナルを読み取る。シグナル強度は、キナーゼ活性のレベルを特徴付けるために使用される。化合物阻害率のデータ：％阻害率＝［１－（化合物ＲＬＵ平均値－陽性対照ＲＬＵ平均値）／（陰性対照ＲＬＵ平均値－陽性対照ＲＬＵ平均値）］＊１００。濃度のｌｏｇ値をＸ軸として、阻害率のパーセンテージをＹ軸として使用し、分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅを使用して、用量応答曲線をフィッティングすることにより、酵素活性に対する各化合物のＩＣ５０値を得る。いくつかの代用的な化合物の活性は、表１に示されたとおりである。
ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙを使用して、ＣＤＫ５／ｐ３５ＮＣＫ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１およびＣＤＫ１６／ＣｙｃＹタンパク質キナーゼの活性を測定する。１００％ＤＭＳＯで陽性薬物および試験化合物（１０ｍＭストック溶液）を２５倍に希釈し、９６ウェル希釈プレートで４倍等希釈を行い、１μＬの化合物を４９μＬのキナーゼ反応緩衝液（１ｍＭのＴｒｉｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１０％ＢＳＡ、および０．５ｍＭのＤＴＴ）に加え、マイクロウェルプレートシェーカーで２０分間振とうする。２μＬの２ｘキナーゼを３８４反応プレートに転移し、１μＬの試験化合物を３８４反応プレートに加え、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で１０分間インキュベートする。１μＬの４ｘ基質混合物を３８４反応プレートに転移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で６０分間インキュベートする。４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに転移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で４０分間インキュベートする。８μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を３８４反応プレートに転移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで１分間遠心分離し、２５℃下で４０分間インキュベートする。Ｂｉｏｔｅｋマルチプレートリーダーを使用して、ＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）シグナルを読み取る。シグナル強度は、キナーゼ活性のレベルを特徴付けるために使用される。化合物阻害率のデータ：％阻害率＝［１－（化合物ＲＬＵ平均値－陽性対照ＲＬＵ平均値）／（陰性対照ＲＬＵ平均値－陽性対照ＲＬＵ平均値）］＊１００。濃度のｌｏｇ値をＸ軸として、阻害率のパーセンテージをＹ軸として使用し、分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅを使用して、用量応答曲線をフィッティングすることにより、酵素活性に対する各化合物のＩＣ５０値を得る。いくつかの代用的な化合物の活性は、表１に示されたとおりである。
【0107】
【表1】
【0108】
結果は、本発明の化合物が先行技術におけるＣＤＫ４／６選択的阻害剤ＰａｌＢｏｃｉｃｌｉｂ（Ｒｅｆ－Ａ）に匹敵するＣＤＫ４およびＣＤＫ６阻害活性を有し、同時にＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６およびＴＲＫＡキナーゼに対しても去力な阻害活性を有し、マルチターゲットキナーゼ阻害剤であることを示す。
【0109】
実施例２７．ラット体内における薬物動態研究
機器：Ｗａｔｅｒｓ製のＸＥＶＯ ＴＱ－Ｓ液体質量分析計、すべての測定データは、Ｍａｓｓｌｙｎｘ Ｖ４．１ソフトウェアによって収集および処理され、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用してデータを計算および処理する。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ８．０ソフトウェアを使用して、統計モーメント法によって薬物動態パラメーターを計算する。これは、主にＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ等の動態パラメーターを含む。クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍＭ×５０ｍＭ、１．７μｍ）、カラム温度４０℃、移動相Ａは、水（０．１％ギ酸）であり、移動相Ｂは、アセトニトリルであり、流速は、０．３５０ｍＬ／ｍｉｎであり、勾配溶出法を使用し、溶出勾配は、０．５０ｍｉｎ：１０％Ｂ、１．５０ｍｉｎ：１０％Ｂ、２．３０ｍｉｎ：９５％Ｂ、２．３１ｍｉｎ：１０％Ｂ、３．００ｍｉｎ：ｓｔｏｐである。注入量：５μＬ。
機器：Ｗａｔｅｒｓ製のＸＥＶＯ ＴＱ－Ｓ液体質量分析計、すべての測定データは、Ｍａｓｓｌｙｎｘ Ｖ４．１ソフトウェアによって収集および処理され、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用してデータを計算および処理する。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ８．０ソフトウェアを使用して、統計モーメント法によって薬物動態パラメーターを計算する。これは、主にＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ等の動態パラメーターを含む。クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍＭ×５０ｍＭ、１．７μｍ）、カラム温度４０℃、移動相Ａは、水（０．１％ギ酸）であり、移動相Ｂは、アセトニトリルであり、流速は、０．３５０ｍＬ／ｍｉｎであり、勾配溶出法を使用し、溶出勾配は、０．５０ｍｉｎ：１０％Ｂ、１．５０ｍｉｎ：１０％Ｂ、２．３０ｍｉｎ：９５％Ｂ、２．３１ｍｉｎ：１０％Ｂ、３．００ｍｉｎ：ｓｔｏｐである。注入量：５μＬ。
【0110】
動物：３匹のＳＤ雄ラット、体重範囲は、２００～２２０ｇであり、購入後に実験動物センターの実験室で２日間飼育し、投与前１２時間および投与後４時間は、絶食であり、試験中は自由に水を飲ませる。ラットに強制経口投与した後に所定の時点で血液サンプルを採取する。
溶媒：０．５％メチルセルロース（０．４％Ｔｗｅｅｎ８０および１％エタノールを含む水溶液）。強制経口投与液の調製：化合物を精称し、溶媒に加え、常温下で５分間超音波処理して薬物を完全に溶解させて、０．３ｍｇ／ｍＬの薬液を調製する。
薬物サンプル：本発明の特許式（Ｉ）に示される構造の代表的な化合物であり、通常、類似構造の複数のサンプル（分離量の差が２単位以上）を採取し、正確に秤量し、一緒に投与する（ｃａｓｓｅｔｔｅ ＰＫ）。これにより、複数の化合物を同時にスクリーニングし、それらの経口吸収率を比較することができる。単回投与は、ラット体内の薬物サンプルの薬物動態を研究するためにも使用される。
強制経口投与は、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、９、１２および２４時間後に眼窩血を採取し、ヘパリンナトリウムで処理した試験管に入れ、遠心分離後に上澄み血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用される。
化合物を正確に秤量して様々な濃度に調合し、質量分析計で定量的に分析して標準的曲線を構築し、次に上記の血漿中の化合物の濃度を試験して、異なる時点での化合物濃度を得る。すべての測定データは、関連するソフトウェアによって採取および処理され、モーメントの統計法によって薬物動態パラメーターを計算する（これは、主に動態パラメーターＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ等を含む）。いくつかの代表的な化合物の動態パラメーターは、表２に示されたとおりである。
溶媒：０．５％メチルセルロース（０．４％Ｔｗｅｅｎ８０および１％エタノールを含む水溶液）。強制経口投与液の調製：化合物を精称し、溶媒に加え、常温下で５分間超音波処理して薬物を完全に溶解させて、０．３ｍｇ／ｍＬの薬液を調製する。
薬物サンプル：本発明の特許式（Ｉ）に示される構造の代表的な化合物であり、通常、類似構造の複数のサンプル（分離量の差が２単位以上）を採取し、正確に秤量し、一緒に投与する（ｃａｓｓｅｔｔｅ ＰＫ）。これにより、複数の化合物を同時にスクリーニングし、それらの経口吸収率を比較することができる。単回投与は、ラット体内の薬物サンプルの薬物動態を研究するためにも使用される。
強制経口投与は、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、９、１２および２４時間後に眼窩血を採取し、ヘパリンナトリウムで処理した試験管に入れ、遠心分離後に上澄み血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用される。
化合物を正確に秤量して様々な濃度に調合し、質量分析計で定量的に分析して標準的曲線を構築し、次に上記の血漿中の化合物の濃度を試験して、異なる時点での化合物濃度を得る。すべての測定データは、関連するソフトウェアによって採取および処理され、モーメントの統計法によって薬物動態パラメーターを計算する（これは、主に動態パラメーターＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ等を含む）。いくつかの代表的な化合物の動態パラメーターは、表２に示されたとおりである。
【0111】
【表2】
【0112】
結果は、ラットにおける本発明の化合物の経口吸収性能が、先行技術（ＷＯ２０１７１０１７６３）における化合物７Ｓ（Ｒｅｆ－Ｂ）よりも有意に優れていることを示す。
Ｒｅｆ－ＡおよびＲｅｆ－Ｂの構造は、以下の式に示されたとおりである。
Ｒｅｆ－ＡおよびＲｅｆ－Ｂの構造は、以下の式に示されたとおりである。
【化40】
【0113】
本発明の化合物は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６に対する阻害活性に加えて、他のＣＤＫサブタイプ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６を含む）に対しても良好な阻害活性をゆするため、ｐａｎ－ＣＤＫ阻害剤であり、同時にＴＲＫキナーゼに対しても良好な阻害活性を有する。当該化合物が上記のＣＤＫサブタイプおよびＴＲＫキナーゼに対して阻害活性を有することは、先行技術には記載されていない。
さらに、ＣＤＫ阻害剤として当技術分野で存在する当該化合物と比較して、本発明の化合物は、有意に改善された薬物動態特性を有する。投与後に、ラット体内における本発明の化合物のピーク血漿濃度および曝露量は、明らかに増加し、本発明の化合物がより低い用量で投与されることができることを示唆する。
本発明に記載されるすべての文献は、参考として、各文書が参照として個別に引用されるように、本発明に引用される。また、本発明の当業者は、本発明の様々な変更又は修正を行うことができ、それらの均等物も添付された特許請求の範囲によって、限定された範囲内にある。
さらに、ＣＤＫ阻害剤として当技術分野で存在する当該化合物と比較して、本発明の化合物は、有意に改善された薬物動態特性を有する。投与後に、ラット体内における本発明の化合物のピーク血漿濃度および曝露量は、明らかに増加し、本発明の化合物がより低い用量で投与されることができることを示唆する。
本発明に記載されるすべての文献は、参考として、各文書が参照として個別に引用されるように、本発明に引用される。また、本発明の当業者は、本発明の様々な変更又は修正を行うことができ、それらの均等物も添付された特許請求の範囲によって、限定された範囲内にある。
【国際調査報告】