ホーム > 特許ランキング > セルトリオン， インク．
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-13
(54)【発明の名称】シベンゾリンまたはその塩を含む薬学剤形
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4174 20060101AFI20230306BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230306BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230306BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230306BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230306BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4174
A61P43/00 111
A61P9/06
A61K47/38
A61K47/34
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/12
A61K47/02
A61K47/24
A61K47/26
A61K47/42
A61P9/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022537868
(86)(22)【出願日】2020-12-17
(85)【翻訳文提出日】2022-06-17
(86)【国際出願番号】 KR2020018526
(87)【国際公開番号】W WO2021125824
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】10-2019-0170504
(32)【優先日】2019-12-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515074983
【氏名又は名称】セルトリオン， インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】チョ、キョン ソク
(72)【発明者】
【氏名】パク、グク ビン
(72)【発明者】
【氏名】ソン、ジェ フン
(72)【発明者】
【氏名】ムン、ビョン クワン
(72)【発明者】
【氏名】ナムグン、フン
(72)【発明者】
【氏名】チェ、ハ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】キム、ボン ジュン
(72)【発明者】
【氏名】チョ、ウ ヒョン
(72)【発明者】
【氏名】チョン、ダ ウォ
(72)【発明者】
【氏名】チャン、ス ビン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC11
4C076DD26
4C076DD28
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD67
4C076EE07
4C076EE23
4C076EE32
4C076EE36
4C076EE38
4C076EE42
4C076FF06
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA36
4C086ZC42
(57)【要約】
本発明に係る速放層と徐放層とから構成された薬学剤形は、２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを有することによって最初にシベンゾリンの有効血中濃度に素早く到達することができ、後期には有効血中濃度を持続的に維持させ、単一の剤形で１日１回服用するだけでもシベンゾリンの薬効を維持することができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を１５０～４５０ｍｇを含み、速放層と徐放層とから構成された薬学剤形。
【請求項2】
前記薬学剤形は、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が、約１：４～約１：１である、請求項１に記載の薬学剤形。
【請求項3】
前記薬学剤形は、徐放化剤を徐放層の総重量の約５～約３０％含むものである、請求項１に記載の薬学剤形。
【請求項4】
前記徐放化剤は、約１，５００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学剤形。
【請求項5】
前記徐放化剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項３に記載の薬学剤形。
【請求項6】
前記薬学剤形は、崩壊剤を速放層の総重量の約１～約１０％含むものである、請求項１に記載の薬学剤形。
【請求項7】
前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項６に記載の薬学剤形。
【請求項8】
速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩および、
（ａ－２）崩壊剤を速放層の総重量に約１～約１０％含み、
徐放層に
（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩および、
（ｂ－２）徐放化剤を徐放層の総重量に約５～約３０％含む、請求項１に記載の薬学剤形。
【請求項9】
速放層に、（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量に約２５～約４０％および、
（ａ－２）カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択される崩壊剤を、速放層の総重量に約１～約１０％含み、
徐放層に
（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量に約３０～約４０％および、
（ｂ－２）ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択される徐放化剤を、徐放層の総重量に約５～約３０％含む、請求項８に記載の薬学剤形。
【請求項10】
前記速放層または徐放層は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリコンジオキシド、ラクトース、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ゼラチン、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、またはそれらの混合物から選択される賦形剤を含む、請求項８に記載の薬学剤形。
【請求項11】
前記薬学剤形は、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が、約１：４～ 約１：１である、請求項８に記載の薬学剤形。
【請求項12】
前記薬学剤形は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の血漿濃度［Ｃ］が、２４時間期間のうち約６時間～約１８時間の間、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の薬学剤形。
【請求項13】
前記薬学剤形は、溶出試験で２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを満足する、請求項１に記載の薬学剤形。
【請求項14】
前記２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルは、下記の溶出プロファイルを満足する、請求項１３に記載の薬学剤形。１）約３０分内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約３０～約５０％が放出され、
２）以後、約１２時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約９０％以上の放出が達成される。
【請求項15】
請求項１に記載の薬学剤形を含む肥大型心筋症を治療するための、薬学剤形。
【請求項16】
請求項１に記載の薬学剤形および患者に１日１回投与することを指示する指針を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シベンゾリンまたはその塩を含む薬学組成物に関するもので、シベンゾリンまたはその塩を含み、速放層と徐放層とから構成された薬学剤形に関するものである。
【背景技術】
【0002】
シベンゾリン（Ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ；Ｃｉｆｅｎｌｉｎｅ；２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ；５３２６７－０１－９（ＣＡＳ ｎｕｍｂｅｒ））は、下記化学式１の構造を有する化合物であり、１群ナトリウムチャネル遮断剤（Ｇｒｏｕｐ １ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）であって、抗不整脈薬として使用される薬物である。さらに、カルシウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤の効果も共に知られている。
【0003】
【化1】
【0004】
シベンゾリンは半減期が短いため、薬物が体内に吸収された後に素早く消失され、薬効持続時間が短いため、一日に数回服用しなければならない問題点を有している。現在、不整脈治療剤用錠剤の形態で開発され市販されており、１日３回投与するようになっている。
【0005】
したがって、服用回数を減少させることで患者の服薬順応度を高め、薬物の血中濃度を持続的に維持させ、薬効を持続的に維持させる徐放錠剤を開発する必要性がある。
【0006】
ただし、既存の開発された単一錠の徐放錠剤の場合、初期に有効血中濃度への到達に長い時間がかかる欠点があり、経口投与後に迅速な薬理活性を発現させながら２４時間の間有効な薬理活性を持続させることが難しい。
【0007】
したがって、薬物の血中濃度の維持という徐放錠剤の利点を有しながら、短時間内で初期に有効血中濃度に達して、徐放錠剤の欠点を補完した剤形を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明が解決しようとする課題は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含み、速放層と徐放層とから構成された薬学剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を約１５０～約４５０ｍｇ含み、速放層と徐放層とから構成された薬学剤形である。前記薬学剤形は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ含んでもよい。
【0010】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が、約１：４～約１：１であってもよい。前記重量比は、約１：３～約１：１、約３：７～約１：１、約１：２～約１：１、約７：１３～約１：１、約２：３～約１：１、約９：１１～約１：１、約１：４～９：１１、約１：３～約９：１１、約３：７～約９：１１、約７：１３～約９：１１、約２：３～約９：１１、約１：４～２：３、約１：３～約２：３、約３：７～約２：３、約７：１３～約２：３、約１：４～７：１３、約１：３～約７：１３、約３：７～約７：１３、約１：４～３：７、約１：３～約３：７または約１：４～約１：３であってもよい。
【0011】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放化剤を徐放層の総重量の５～３０％含んでもよい。前記薬学剤形は、徐放化剤を徐放層の総重量の６～３０％、または７～３０％含んでもよい。
【0012】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形の徐放化剤は、約１，５００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度であってもよい。前記徐放化剤は、約１，５５０～約２００，０００、約１，６００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５００～約１８０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約１８０，０００、約１，６００～約１８０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５００～約１０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約１５０，０００または約１，６００～約１５０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度であってもよい。ＵＳＰが勧奨する試験法によって測定された値である。
【0013】
本発明の一具現例において、前記徐放化剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択されるものであってもよい。
【0014】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に崩壊剤を含んでもよい。
【0015】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、崩壊剤を速放層の総重量の約１～約１０％含んでもよい。前記薬学剤形は、崩壊剤を徐放層の総重量の約１～約５％含んでもよい。
【0016】
本発明の一具現例において、前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択されるものであってもよい。
【0017】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩および、（ａ－２）カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択される崩壊剤を、速放層全体に含むものであってもよい。
【0018】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩および、（ｂ－２）ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択される徐放化剤を含むものであってもよい。
【0019】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量に約２５～約４０％および（ａ－２）カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択される崩壊剤を、速放層の総重量に約１～約１０％含むものであってもよい。
【0020】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量に約３０～約４０％および、（ｂ－２）ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択される徐放化剤を、徐放層の総重量に約５～約３０％含むものであってもよい。
【0021】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩および、（ａ－２）カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択される崩壊剤を、速放層全体に含み、
【0022】
徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩および、（ｂ－２）ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択される徐放化剤を含むものであってもよい。
【0023】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量に約２５～約４０％および、（ａ－２）カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、またはそれらの混合物から選択される崩壊剤を、速放層の総重量に約１～約１０％含み、
【0024】
徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量に約３０～約４０％および、（ｂ－２）ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物から選択される徐放化剤を、徐放層の総重量に約５～約３０％ 含むものであってもよい。
【0025】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層または徐放層に、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリコンジオキシド、ラクトース、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ゼラチン、デンプン、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、またはそれらの混合物から選択される賦形剤を含むものであってもよい。
【0026】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、溶出試験で２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを満足するものであってもよい。
【0027】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、下記２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを満足するものであってもよい。
【0028】
１）約３０分内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約３０～約５０％が放出され、
【0029】
２）以後、約１２時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約９０％以上の放出が達成される。
【0030】
前記溶出プロファイルは、さらに下記の溶出プロファイルを満たすものであってもよい。
【0031】
１）約１５分内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約３０～約５０％が放出され、
【0032】
２）以後、約１２時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約８０％以上の放出が達成される。
【0033】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、下記の溶出プロファイルを満足するものであってもよい。
【0034】
１）約３０分内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約３０～約５０％が放出され、
【0035】
２）以後、約３時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約６０％以上約７５％以下の放出が達成される。
【0036】
３）以後、約１２時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約９０％以上の放出が達成される。
【0037】
前記溶出プロファイルは、さらに下記の溶出プロファイルを満たすものであってもよい。
【0038】
１）約１５分内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約３０～約５０％が放出され、
【0039】
２）以後、約３時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約５５％以上約７５％以下の放出が達成される。
【0040】
３）以後、約１２時間内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約８０％以上の放出が達成される。
【0041】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の血漿濃度［Ｃ］が、２４時間のうち約６時間～約１８時間の間、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上であってもよい。さらに、Ｓ（－）－シベンゾリン血漿濃度［Ｃ］は、２４時間の間、約１００ｎｇ／ｍＬ以上であってもよい。本発明の一具現例において、前記時間範囲内の最低血漿濃度は、１日１回投与時にも現れる。
【0042】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、２００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、Ｃｍａｘが約２８０～約４２０ｎｇ／ｍＬであってもよい。
【0043】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、３００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、Ｃｍａｘが約４３０～約５７０ｎｇ／ｍＬであってもよい。
【0044】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、２００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、２４時間にかけてＡＵＣが約１，８９０～約２，８３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよい。
【0045】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、３００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、２４時間にかけてＡＵＣが約３，３９０～約４，３３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよい。
【0046】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量の約２０～約５０％；（ａ－２）崩壊剤を含まず、または含む場合、速放層の総重量の約１～約１０％；（ａ－３）結合剤を速放層の総重量の約０．５～約５％；（ａ－４）潤滑剤を速放層の総重量の約０．１～約３％；（ａ－５）賦形剤を速放層の総重量の約４０～約６０％含むものであってもよい。
【0047】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量の約２０～約５０％；（ｂ－２）徐放化剤を徐放層の総重量の約５～約３０％；（ｂ－３）結合剤を徐放層の総重量の約１～約１０％；（ｂ－４）潤滑剤を徐放層の総重量の約０．１～約３％；および（ｂ－５）賦形剤を徐放層の総重量の約４０～約６０％含むものであってもよい。
【0048】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量の約３０～約５０％；（ａ－２）崩壊剤を速放層の総重量の約１～約５％；（ａ－３）結合剤を速放層の総重量の約０．５～約２％；（ａ－４）潤滑剤を速放層の総重量の約０．１～約３％；および（ａ－５）賦形剤を速放層の総重量の約４０～約６０％含むものであってもよい。
【0049】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量の約２０～約４０％；（ｂ－２）徐放化剤を徐放層の総重量の約１０～約２０％；（ｂ－３）結合剤を徐放層の総重量の約１～約１０％；（ｂ－４）潤滑剤を徐放層の総重量の約０．１～約３％；および（ｂ－５）賦形剤を徐放層の総重量の約４０～約６０％含むものであってもよい。
【0050】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量の約２３～約２９％；（ａ－２）崩壊剤を含まず；および（ａ－３）結合剤、（ａ－４）潤滑剤、（ａ－５）賦形剤を速放層の総重量の約６９～約７１％含むものであってもよい。
【0051】
本発明の一具現例において、前記徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量の約３３～約３９％；（ｂ－２）徐放化剤を徐放層の総重量の約９～約１０％；および（ａ－３）結合剤、（ａ－４）潤滑剤、（ａ－５）賦形剤を徐放層の総重量の約４９～約５１％含むものであってもよい。
【0052】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に（ａ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を速放層の総重量の約３８～約４２％；（ａ－２）崩壊剤を速放層の総重量の約１．２～約５％；および、（ａ－３）結合剤、（ａ－４）潤滑剤、（ａ－５）賦形剤を速放層の総重量の約４１～約５３％含むものであってもよい。
【0053】
本発明の一具現例において、前記徐放層に（ｂ－１）Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を徐放層の総重量の約２８～約３２％；（ｂ－２）徐放化剤を徐放層の総重量の約１３～約１７％；および、（ａ－３）結合剤、（ａ－４）潤滑剤、（ａ－５）賦形剤を徐放層の総重量の約４７～約５１％含むものであってもよい。
【0054】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に含まれた崩壊剤に対する結合剤の重量比が、約１：２～約１０：１であってもよい。前記重量比は、約１：１～１０：１、１：２～５：１または１：１～５：１であってもよい。
【0055】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に含まれた徐放化剤に対する結合剤の重量比が、約１：６０～約１０：８であってもよい。前記重量比は、約１：３０～１０：８、１：６０～５：８または１：３０～５：８であってもよい。
【0056】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に含まれた（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する崩壊剤の重量比が、約６：１～約５０：１であってもよい。前記重量比は、約１２：１～５０：１、６：１～２５：１または１２：１～２５：１であってもよい。
【0057】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に含まれた（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放化剤の重量比が、約１：１～約４：１であってもよい。前記重量比は、約２：１～４：１、１：１～２：１または２：１～１：２であってもよい。
【0058】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層に含まれた（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する結合剤の重量比が、約１５：１～約１００：１であってもよい。前記重量比が、約３０：１～１００：１、１５：１～５０：１、または３０：１～５０：１であってもよい。
【0059】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、徐放層に含まれた（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する結合剤の重量比が、約２：１～約４０：１であってもよい。前記重量比が、約４：１～４０：１、２：１～２０：１または４：１～２０：１であってもよい。
【0060】
本発明は、前記薬学製剤を含む肥大型心筋症を治療するための薬学剤形を提供する。
【0061】
本発明は、前記薬学剤形および患者に１日１回投与することを指示する指針を含むキットを提供する。
【発明の効果】
【0062】
本発明に係る速放層と徐放層とから構成された薬学剤形は、２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを有することによって、初期にＳ（－）－シベンゾリンの有効血中濃度に素早く到達することができ、後期には有効血中濃度を持続的に維持させ、単一剤形で１日１回服用するだけでも、Ｓ（－）－シベンゾリンの薬効を維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【0063】
【図1】本発明の実施例１の徐放剤形のｐＨ６．８、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５におけるそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図2】本発明の実施例２の徐放剤形のｐＨ６．８、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５におけるそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図3】本発明の実施例３の徐放剤形のｐＨ６．８、ｐＨ１．２およびｐＨ４．５におけるそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0064】
本発明をより容易に理解するために、本発明で使用される用語を以下に定義する。
【0065】
本発明において、「約」とは、本発明の目的および効果を奏する範囲までを意味する。例えば、徐放化剤を徐放層の総重量に約５～約３０％を含む場合、５～３０％の範囲だけでなく、この分野における通常の技術者が公知の技術によって本発明の目的および効果を奏する範囲まで拡張できる範囲まで解釈することができる。
【0066】
シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩
【0067】
【化2】
【0068】
シベンゾリン（Ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ；Ｃｉｆｅｎｌｉｎｅ；２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ；５３２６７－０１－９（ＣＡＳ ｎｕｍｂｅｒ））は、前記化学式（１）の構造を有する化合物であり、１群ナトリウムチャンネル遮断剤（Ｇｒｏｕｐ １ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）であって、抗不整脈薬として使用される薬物である。さらに、カルシウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤の効果も共に知られている。
【0069】
前記シベンゾリンは、二つの鏡像異性体であるＳ（－）－シベンゾリンとＲ（＋）－シベンゾリンが存在し、現在、市販中のシベンゾリンは、Ｓ（－）－シベンゾリンとＲ（＋）－シベンゾリンが１：１で混合された組成物（ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ）：鏡像異性体の５０：５０混合物）である。本発明において、シベンゾリンはＳ（－）－シベンゾリンを使用した。
【0070】
本発明のＳ（－）－シベンゾリンは、シベンゾリン遊離塩だけでなく、その塩化物を含んでもよく、シベンゾリンは、薬学的に許容される塩だけでなく、すべての水和物並びに溶媒和物であってもよい。一具現例において、前記水和物または溶媒和物は、シベンゾリンをメタノール、エタノール、アセトン、１，４－ジオキサンのような水と混ぜることができる溶媒に溶かした後に、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化または再結晶化した溶媒和物（特に、水和物）であってもよい。また、凍結乾燥のような方法で製造可能な様々な量の含水水和物を含め、化学量論的溶媒和物も含んでもよい。
【0071】
前記シベンゾリンの塩化物は、無機酸塩および有機酸塩をいずれも含み、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩などを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【0072】
前記シベンゾリンは、患者へ投与するために剤形化することができ、一つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を含む。担体は、製剤の他の成分と両立することができ、受容者に有害ではないことを意味し、薬剤は、経口用、静脈内または直腸投与用などに剤形化することができる。剤形化の例としては、錠剤、カプセル、シロップのような通常の形で剤形化することができ、これに限定されるものではない。
【0073】
投与用量
本発明の薬学剤形の適切な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感受性のような要因によって様々に選択することができる。
本発明の薬学剤形の適切な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感受性のような要因によって様々に選択することができる。
【0074】
本発明の一具現例において、本発明の薬学剤形の１日１回投与量は、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約４００ｍｇであってもよいが、これに限定されるものではない。
【0075】
さらに、本発明の一具現例において、本発明の薬学剤形の１日１回投与量は、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇであってもよいが、これに限定されるものではない。
【0076】
薬学剤形
本発明の薬学剤形は、速放層（ＩＲ ｌａｙｅｒ；Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｌａｙｅｒ）と徐放層（ＥＲ ｌａｙｅｒ；Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｌａｙｅｒ）とから構成される。前記速放層は徐放層と対比すると、相対的に生体に先にＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩が放出される剤形を意味し、その構成に限定されない。
本発明の薬学剤形は、速放層（ＩＲ ｌａｙｅｒ；Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｌａｙｅｒ）と徐放層（ＥＲ ｌａｙｅｒ；Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｌａｙｅｒ）とから構成される。前記速放層は徐放層と対比すると、相対的に生体に先にＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩が放出される剤形を意味し、その構成に限定されない。
【0077】
本発明の一具現例において、前記速放層および徐放層剤形は、マルチ微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形、マトリックス（ｍａｔｒｉｘ）剤形、球体（ｓｐｈｅｒｅ）（等）剤形、または二層（ｂｉ－ｌａｙｅｒ）錠剤であってもよいが、これに限定されない。
【0078】
本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含むペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む薬物－コーティング球体、またはシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む層を少なくとも２つのグループとして含んでもよい。前記薬学剤形の第１グループは、上部胃腸管で薬物を直ちに放出させ、前記第２グループは、胃腸管の下部部分に薬物を放出させる。発明の一具現例において、前記第２グループは、胃腸管の所望の位置への薬物の第２の放出が遅れるように、ｐＨ依存的コーティングまたは時間依存的コーティングでコーティングされてもよい。
【0079】
発明の一具現例において、前記剤形は、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放層に含まれたシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が、約１：４～約１：１、約１：３～約１：１、約３：７～約１：１、約１：２～約１：１、約７：１３～約１：１、約２：３～約１：１、約９：１１～約１：１、約１：４～９：１１、約１：３～約９：１１、約３：７～約９：１１、約７：１３～約９：１１、約２：３～約９：１１、約１：４～２：３、約１：３～約２：３、約３：７～約２：３、約７：１３～約２：３、約１：４～７：１３、約１：３～約７：１３、約３：７～約７：１３、約１：４～３：７、約１：３～約３：７、または約１：４～約１：３であってもよい。
【0080】
速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放層に含まれたシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が、約１：４未満の場合、薬物投与後、直ちに有効な効果を得にくく、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対する徐放層に含まれたシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が、約１：１を超過する場合、徐放層の量が少なくなり、適切な徐放効果を得にくい。
【0081】
徐放層
本発明の一具現例において、徐放層は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の徐放効果を有するための徐放化剤を含む。
本発明の一具現例において、徐放層は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の徐放効果を有するための徐放化剤を含む。
【0082】
本発明の一具現例において、徐放化剤は、一般剤形の薬物よりも長時間にわたって徐々に放出され、薬物が治療血中濃度に達した後に一定時間の間持続させるために使用される。
【0083】
本発明の一具現例において、徐放化剤は、約１，５００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約２００，０００、約１，６００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５００～約１８０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約１８０，０００、約１，６００～約１８０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５００～約１０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約１５０，０００または約１，６００～約１５０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を有してもよい。粘度が約１，５００センチポアズよりも低いか、または約２００，０００センチポアズよりも高いと、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の薬物動態学的挙動により、好ましい溶出パターンが達成されにくいこともある。
【0084】
本発明の一具現例において、徐放化剤は、イオン性基剤、膨潤性基剤および疎水性基剤から単独または選択された２つ以上の混合徐放化剤を組み合わせて使用する。
【0085】
本発明の一具現例において、イオン性基剤は、薬物とイオン結合を通じて薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な基剤を言い、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマーおよびアルギン酸ナトリウムから選択される１つ以上を含む。
【0086】
本発明の一具現例において、膨潤性基剤は、水溶液中で瞬間的に膨潤して空隙を減少させることで薬物の放出を制御する薬学的に許容される基剤を言い、ヒドロキシエチルセルロースおよびその塩または誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、並びにカラギーナンから選択される１つ以上を含む。
【0087】
本発明の一具現例において、疎水性基剤は水溶液に溶解されず、空隙を遮断させることで薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な基剤を言い、ポリビニルアセテート、グリセリルベヘネート、硬化ヒマシ油、硬化植物油およびステアリン酸から選択される１つ以上を含む。
【0088】
本発明の一具現例において、徐放化剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートから選択される１つ以上を含む。
【0089】
本発明の一具現例において、徐放化剤は、徐放層の１００重量部に対して約５～約３０重量部、約６～約３０重量部、または約７～約３０重量部である。前記徐放化剤が約５～約３０重量部である場合、優れた薬物放出の調節、および適切なシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の放出速度で最適な血中濃度に達する効果が生じ得る。前記徐放化剤が約３０重量部超過の場合、初期の薬物放出が遅く、約１２時間内に薬物が１００％溶出されないという問題、および薬物の大きさが大きくなるという問題があり、前記徐放化剤が約５重量部未満の場合、初期の薬物放出が速く、約１２時間前に薬物が既に放出されるという問題が生じる。
【0090】
速放層
本発明の一具現例において、速放層は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の速放効果を有するため、崩壊剤を含む剤形または徐放化剤を含まない剤形である。
本発明の一具現例において、速放層は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の速放効果を有するため、崩壊剤を含む剤形または徐放化剤を含まない剤形である。
【0091】
本発明の一具現例において、崩壊剤は水分を吸収して製剤の崩壊を促進して溶出を向上させるために使用される。
【0092】
本発明の一具現例において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、アルファー化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ、ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｌｏｗ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、粉末セルロース、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）から選択される１つ以上を含む。
【0093】
本発明の一具現例において、崩壊剤は、速放層１００重量部に対して約１～約１０重量部、約１～約５重量部である。崩壊剤含有量が低すぎると、溶出が改善されないという問題があり、また多すぎると、最終製剤の硬度に悪影響を及ぼし、割れやすくなるという問題が生じる。
【0094】
賦形剤
本発明の一具現例において、長期保管安定性の確保と、持続的な徐放化効果を有するために賦形剤をさらに含んでもよい。本発明において、賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤などを意味する。
本発明の一具現例において、長期保管安定性の確保と、持続的な徐放化効果を有するために賦形剤をさらに含んでもよい。本発明において、賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤などを意味する。
【0095】
本発明の一具現例において、希釈剤は、例えば、ラクトース、ラクトース一水和物デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびそれらの混合物からなる群から選択されるものを使用してもよい。
【0096】
本発明の一具現例において、結合剤は、製剤の結合力を高める役割を果たす。結合剤として、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ゼラチン、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択されるものを使用してもよい。
【0097】
本発明の一具現例において、潤滑剤は、粉粒体の流動性を向上させ、打錠機の下部であるダイ（ｄｉｅ）への充填性を増加させ、粉粒体相互間および粉粒体と打錠機の上部であるパンチ（ｐｕｎｃｈ）－ダイ（ｄｉｅ）との間の摩擦を減少させ、錠剤の圧縮および放出を容易にする。潤滑剤は、例えば、軽質無水ケイ酸、コロイド状シリコンジオキシド、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物であってもよい。
【0098】
溶出試験
溶出試験は、米国薬局方（または、韓国薬局方）に従う溶出第２法（パドル法）による実験である。
溶出試験は、米国薬局方（または、韓国薬局方）に従う溶出第２法（パドル法）による実験である。
【0099】
２相のプロファイル（ｂｉｐｈａｓｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）
本発明の一具現例において、前記剤形は、前記２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルは、第１相である速放形（または、即放形、即時放出形）相と、第２相である徐放形（または、遅延放出形）相とから構成することができる。
本発明の一具現例において、前記剤形は、前記２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルは、第１相である速放形（または、即放形、即時放出形）相と、第２相である徐放形（または、遅延放出形）相とから構成することができる。
【0100】
前記第１相は、試験管内の溶出試験において、０～約３０分内に得られる溶出プロファイル部分であり、前記第１相から、約３０分内に、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の３０～５０％が放出される。前記「約３０分内」とは、投薬後に一定時間が経った時点を指定するもので、約１０分内、約１５分内または約２０分内も含む。
【0101】
前記第２相は、試験管内の溶出試験で測定された約３０分後の溶出プロファイル部分である。前記「約３０分後」とは、投薬後に一定時間が経った時点を指定するもので、約１０分後、約１５分後または約２０分後も含む。
【0102】
本発明に係る剤形の一具現例において、第２相から、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の総重量の約５０～約９０％または約５０～約８０％が放出される。
【0103】
「Ｃｍａｘ」、「Ｃｍｉｎ」、「Ｔｍａｘ」、「Ｔｍｉｎ」、「ＡＵＣ」
本発明の「Ｃｍａｘ」、「Ｃｍｉｎ」、「Ｔｍａｘ」および「Ｔｍｉｎ」とは、時間に対する薬物濃度の薬物動態学的分析に使用される用語である。Ｃｍａｘは、薬物が投与された後および第２の用量の投与前に薬物が身体の特定の区画または試験領域で達成する最大（または、ピーク）血漿濃度を示す用語である。Ｃｍａｘは、投薬後に薬物が達成する最小（または、低点（ｔｒｏｕｇｈ））濃度であるＣｍｉｎの反対の用語である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが観察される時間を記述するために薬物動態学で使用される用語であり、Ｔｍｉｎは、薬物が投与された後および第２の用量の投与前にＣｍｉｎが観察される時間を記述するために薬物動態学で使用される用語である。
本発明の「Ｃｍａｘ」、「Ｃｍｉｎ」、「Ｔｍａｘ」および「Ｔｍｉｎ」とは、時間に対する薬物濃度の薬物動態学的分析に使用される用語である。Ｃｍａｘは、薬物が投与された後および第２の用量の投与前に薬物が身体の特定の区画または試験領域で達成する最大（または、ピーク）血漿濃度を示す用語である。Ｃｍａｘは、投薬後に薬物が達成する最小（または、低点（ｔｒｏｕｇｈ））濃度であるＣｍｉｎの反対の用語である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが観察される時間を記述するために薬物動態学で使用される用語であり、Ｔｍｉｎは、薬物が投与された後および第２の用量の投与前にＣｍｉｎが観察される時間を記述するために薬物動態学で使用される用語である。
【0104】
本発明の一具現例において、前記剤形の前記Ｃｍａｘは、２００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、約２８０～約４２０ｎｇ／ｍＬである。さらに、３００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、約４３０～約５７０ｎｇ／ｍＬである。Ｃｍａｘ値は、投与用量および投与回数が増加するにつれて、薬力学的分析上の効果を奏する適切な数値は増加し得る。本発明の一具現例において、前記剤形の前記Ｃｍａｘは、前記剤形投与後、約１～約３時間（すなわち、Ｔｍａｘ）で満足する。
【0105】
本発明の「ＡＵＣ」とは、時間に対する薬物濃度の薬物動態的プロットにおける曲線下面積（数学的には、定積分として公知されている）である。
【0106】
本発明の一具現例において、前記剤形は、２００ｍｇの１日１回の剤形の単回投与時、２４時間にかけて約１，８９０～約２，８３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの標的曲線下面積（本願で、以下、ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）を満足する。また、３００ｍｇの１日１回剤形の単回投与時、約３，３９０～約４，３３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。ＡＵＣ値は、投与用量および服用回数が増加するにつれて、薬力学的分析上の効果を奏する適切な数値は増加し得る。
【0107】
本発明の一具現例において、前記剤形のＳ（－）－シベンゾリン血漿濃度［Ｃ］は、２４時間のうち約６時間～約１８時間の間約１５０ｎｇ／ｍＬ以上である。また、Ｓ（－）－シベンゾリン血漿濃度［Ｃ］は、２４時間の間約１００ｎｇ／ｍＬ以上である。本発明の一具現例において、前記時間範囲内の最低血漿濃度は、１日１回投与時にも現れる。
【0108】
薬学的組成物
本発明の薬学剤形は、患者への投与後、約０．２５～約１時間内に最低有効血中濃度を達成する。本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層が約１５０～約８００ｎｇ／ｍＬの有効最低有効血中濃度を達成する。
本発明の薬学剤形は、患者への投与後、約０．２５～約１時間内に最低有効血中濃度を達成する。本発明の一具現例において、前記薬学剤形は、速放層が約１５０～約８００ｎｇ／ｍＬの有効最低有効血中濃度を達成する。
【0109】
肥大型心筋症（ＨＣＭ、ＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃＣａｒｄｉｏＭｙｏｐａｔｈｙ）
肥大型心筋症は、高度発現性を有し、単一遺伝子、常染色体優性心筋疾患群を含み、心筋の機能的単位である筋節に寄与する構造タンパク質遺伝子のいずれかにおける１，０００個を超える公知の点突然変異のうち１つ以上によって引き起こされる。初期には非常に珍しい疾患であると思われていたが、現在は、５００人に１人という比率で頻度が高く、特に若い年齢で急死を起こす最も一般的な疾患で、常染色体優性遺伝をすることが明らかになった。主に若年成人では、健康診断のために心電図および心臓超音波を施行して偶然発見し、その後追跡調査をする場合が多い。
肥大型心筋症は、高度発現性を有し、単一遺伝子、常染色体優性心筋疾患群を含み、心筋の機能的単位である筋節に寄与する構造タンパク質遺伝子のいずれかにおける１，０００個を超える公知の点突然変異のうち１つ以上によって引き起こされる。初期には非常に珍しい疾患であると思われていたが、現在は、５００人に１人という比率で頻度が高く、特に若い年齢で急死を起こす最も一般的な疾患で、常染色体優性遺伝をすることが明らかになった。主に若年成人では、健康診断のために心電図および心臓超音波を施行して偶然発見し、その後追跡調査をする場合が多い。
【0110】
血行力学的または症状学的に、肥大型心筋症は、閉鎖型（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）と非閉鎖型（ｎｏｎ－ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）に分けることができる。閉鎖型は、弁膜下部閉鎖と心室中部閉鎖に分けることができ、遅延性閉鎖型は、安定時は圧力差がないが、誘発時には３０ｍｍＨｇ以上の圧力差が生じる場合をいう。
【0111】
肥大型心筋症を患っている患者の臨床症状は、運動性呼吸困難であり、卒中を含めた全身性動脈血栓塞栓性疾患、急性肺浮腫、心房細動、循環血液量または循環血液量増加の不耐性、および失神を含む。最近では、心臓突然死（Ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ Ｄｅａｔｈ、ＳＣＤ）も肥大型心筋症の主な症状として確認されている。
【0112】
キット
キットとは、肥大型心筋症の治療のための本発明のＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を投与するための成分を含む包装製品をいう。当該キットは、キットの成分を保持する容器またはボックスを含む。ボックスまたは容器は、食品薬学品局が承認したプロトコルまたは標識が添付される。ボックスまたは容器には、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンまたはプロピレン容器内に含有された本発明の成分を保持する。当該容器は、蓋付きチューブまたはボトルであってもよい。キットは、さらに本発明のＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を投与するための指針書を含む。
キットとは、肥大型心筋症の治療のための本発明のＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を投与するための成分を含む包装製品をいう。当該キットは、キットの成分を保持する容器またはボックスを含む。ボックスまたは容器は、食品薬学品局が承認したプロトコルまたは標識が添付される。ボックスまたは容器には、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンまたはプロピレン容器内に含有された本発明の成分を保持する。当該容器は、蓋付きチューブまたはボトルであってもよい。キットは、さらに本発明のＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を投与するための指針書を含む。
【0113】
以下、本発明を下記実施例に基づいて詳細に説明することにする。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【0114】
実施例１～３：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩含有量による薬学剤形の製造
下記表１の成分および含有量のように、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の含有量による二層錠剤を製造した。実施例１の場合、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の総含有量が２００ｍｇとなるようにし、実施例２は３００ｍｇ、実施例３は４００ｍｇとなるようにした。具体的な製造過程は、次のとおりである。
下記表１の成分および含有量のように、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の含有量による二層錠剤を製造した。実施例１の場合、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の総含有量が２００ｍｇとなるようにし、実施例２は３００ｍｇ、実施例３は４００ｍｇとなるようにした。具体的な製造過程は、次のとおりである。
【0115】
［実施例１および２の製造過程］
＜ステップ１＞速放層の製造
室温でヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液を製造する。３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約５分間混合する。前記製造した結合液を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したカルボキシメチルセルロースカルシウムと微結晶セルロースを整粒した顆粒物と約２２分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして速放層を製造する。
＜ステップ１＞速放層の製造
室温でヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液を製造する。３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約５分間混合する。前記製造した結合液を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したカルボキシメチルセルロースカルシウムと微結晶セルロースを整粒した顆粒物と約２２分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして速放層を製造する。
【0116】
＜ステップ２＞徐放層の製造
室温でヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液を製造する。３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約５分間混合する。前記製造した結合液を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースと微結晶セルロースとを整粒した顆粒物と約１７分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして徐放層を製造する。
室温でヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液を製造する。３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約５分間混合する。前記製造した結合液を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースと微結晶セルロースとを整粒した顆粒物と約１７分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして徐放層を製造する。
【0117】
＜ステップ３＞二層錠剤の製造
前記製造した速放層および徐放層の顆粒は、二層錠打錠機（Ｄｏｕｂｌｅ ｌａｙｅｒ Ｔａｂｌｅｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ、Ｋｉｌｉａｎ）を使用して、それぞれの層で構成された二層錠剤を製造した。製造したオパードライを用いてフィルムコーティングした。
前記製造した速放層および徐放層の顆粒は、二層錠打錠機（Ｄｏｕｂｌｅ ｌａｙｅｒ Ｔａｂｌｅｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ、Ｋｉｌｉａｎ）を使用して、それぞれの層で構成された二層錠剤を製造した。製造したオパードライを用いてフィルムコーティングした。
【0118】
［実施例３の製造過程］
＜ステップ１＞速放層の製造
室温で３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約１０分間混合する。精製水を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間混合して顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動層乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したコロイダルシリコンジオキシドを整粒した顆粒物と約１７分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして速放層を製造する。
＜ステップ１＞速放層の製造
室温で３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約１０分間混合する。精製水を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間混合して顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動層乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したコロイダルシリコンジオキシドを整粒した顆粒物と約１７分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして速放層を製造する。
【0119】
＜ステップ２＞徐放層の製造
室温で３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約１０分間混合する。精製水を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間混合して顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびコロイダルシリコンジオキシドを整粒した顆粒物と約１７分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして徐放層を製造する。
室温で３０メッシュ篩で篩過したＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトース一水和物を高速混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ（ＨＳＭ）、Ｐｉｌｏｔｍｉｘ １５０Ｔ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）で約１０分間混合する。精製水を前記混合物に投入し、高速混合機で約５分間混合して顆粒を製造する。製造した湿式顆粒物は、湿式破砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、流動床乾燥機（Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＢＧ）、Ｐｉｌｏｔｌａｂ Ｌ、Ｈｕｔｔｌｉｎ）に移して乾燥する。前記乾燥した顆粒物は、円錐破砕機（Ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）に通して整粒する。３０メッシュ篩で篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびコロイダルシリコンジオキシドを整粒した顆粒物と約１７分間混合する。製造した混合物に４０メッシュ篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを約５分間潤滑にして徐放層を製造する。
【0120】
＜ステップ３＞二層錠剤の製造
前記製造した速放層および徐放層の顆粒は、二層錠打錠機（Ｄｏｕｂｌｅ ｌａｙｅｒ Ｔａｂｌｅｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ、Ｋｉｌｉａｎ）を使用して、それぞれの層で構成された二層錠剤を製造した。製造したオパードライを用いてフィルムコーティングした。
前記製造した速放層および徐放層の顆粒は、二層錠打錠機（Ｄｏｕｂｌｅ ｌａｙｅｒ Ｔａｂｌｅｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ、Ｋｉｌｉａｎ）を使用して、それぞれの層で構成された二層錠剤を製造した。製造したオパードライを用いてフィルムコーティングした。
【0121】
【表1】
【0122】
前記表の含有量は、重量部（ｗ％）である。
【0123】
実施例４～７：徐放層内の徐放化剤含有量（ｗ％）による剤形の製造
前記表１において、実施例１の徐放層の構成において、徐放化剤含量による効果を確認するために、徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を調節した実施例４～６を製造した。実施例３の徐放層の構成において、徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を調整した実施例６～９を製造した。調節した徐放化剤の重量および徐放層内の徐放化剤含有量（ｗ％）は、下記の表２のとおりである。
前記表１において、実施例１の徐放層の構成において、徐放化剤含量による効果を確認するために、徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を調節した実施例４～６を製造した。実施例３の徐放層の構成において、徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を調整した実施例６～９を製造した。調節した徐放化剤の重量および徐放層内の徐放化剤含有量（ｗ％）は、下記の表２のとおりである。
【0124】
【表2】
【0125】
実施例１０～１５および比較例１～４：速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩と徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩との重量比による剤形の製造
前記表１において、実施例１の構成を中心に、速放層および徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩比率による効果を確認するため、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩と徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩との重量比を変更して実施例１０～１５および比較例１～４を製造した。変更された比率は、下記表３のとおりである。
前記表１において、実施例１の構成を中心に、速放層および徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩比率による効果を確認するため、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩と徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩との重量比を変更して実施例１０～１５および比較例１～４を製造した。変更された比率は、下記表３のとおりである。
【0126】
【表3】
【0127】
実施例１６および１７：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度による剤形の製造
前記表１において、実施例１の構成を中心に、徐放層の徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、既存の２，７００～５，０４０ｃｐｓから変更された実施例１６および１７を製造した。変更された粘度は、下記表４のとおりである。
前記表１において、実施例１の構成を中心に、徐放層の徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、既存の２，７００～５，０４０ｃｐｓから変更された実施例１６および１７を製造した。変更された粘度は、下記表４のとおりである。
【0128】
【表4】
【0129】
試験例１：生体外（Ｉｎ－ｖｉｔｒｏ）溶出試験
［溶出試験］
溶出試験は、溶出機（ＥＶＯ６３００、ＤＩＳＴＥＫ）を用いて、米国薬局方（ＵＳＰ）試験法（参照、＜７１１＞ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、ａｐｐａｒａｔｕｓ ２）に従って、下記のように行った。
［溶出試験］
溶出試験は、溶出機（ＥＶＯ６３００、ＤＩＳＴＥＫ）を用いて、米国薬局方（ＵＳＰ）試験法（参照、＜７１１＞ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、ａｐｐａｒａｔｕｓ ２）に従って、下記のように行った。
【0130】
＜溶出試験条件＞
溶出溶液は、下記の４つの溶液のうち１つ以上を使用する。
－１）Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ緩衝液 ９００ｍＬ（ｐＨ６．８）
－２）０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液 ９００ｍＬ（ｐＨ１．２）
－３）Ａｃｅｔａｔｅ緩衝液 ９００ｍＬ（ｐＨ４．５）
－４）蒸留水９００ｍＬ
溶出温度：３７℃
パドルの回転速度：５０ｒｐｍ
溶出溶液は、下記の４つの溶液のうち１つ以上を使用する。
－１）Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ緩衝液 ９００ｍＬ（ｐＨ６．８）
－２）０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液 ９００ｍＬ（ｐＨ１．２）
－３）Ａｃｅｔａｔｅ緩衝液 ９００ｍＬ（ｐＨ４．５）
－４）蒸留水９００ｍＬ
溶出温度：３７℃
パドルの回転速度：５０ｒｐｍ
【0131】
＜高性能液体クロマトグラフ（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）分析条件＞
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３Ｖ（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ緩衝液 （Ｓｏｄｉｕｍ １－ｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを含む）：アセトニトリル＝６５０：３５０（ｖ／ｖ）
検出器：紫外線（ＵＶ）検出器
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：５μｌ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３Ｖ（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ緩衝液 （Ｓｏｄｉｕｍ １－ｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを含む）：アセトニトリル＝６５０：３５０（ｖ／ｖ）
検出器：紫外線（ＵＶ）検出器
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：５μｌ
【0132】
前記溶出試験条件で、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、３００分、３６０分、４８０分、６００分、７２０分に溶出液を取り、ろ過して検液とした。
【0133】
別途に、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩５５．５ｍｇを精密に秤量して５０ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶出液で溶かした後、標線をつけた。この液を検液濃度に合わせて適宜希釈して標準液とした。そして、検液と標準液をもって前記ＨＰＬＣ分析条件で分析した。
【0134】
試験例１－Ａ：徐放層内の徐放化剤含有量（ｗ％）による実施例１～９溶出試験
前記表２の徐放層内徐放化剤含有量（ｗ％）による溶出試験を行った結果、実施例１～９はいずれも累積溶出量が約３０分内に約３０～約５０％、約３時間内に約６０％以上約７５％以下、約１２時間内に約９０％以上溶出された。また、累積溶出量が約１５分内に約３０～約５０％、約３時間内に約５５％以上約７５％以下、約１２時間内に約８０％以上溶出された。
前記表２の徐放層内徐放化剤含有量（ｗ％）による溶出試験を行った結果、実施例１～９はいずれも累積溶出量が約３０分内に約３０～約５０％、約３時間内に約６０％以上約７５％以下、約１２時間内に約９０％以上溶出された。また、累積溶出量が約１５分内に約３０～約５０％、約３時間内に約５５％以上約７５％以下、約１２時間内に約８０％以上溶出された。
【0135】
試験例１－Ｂ：速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩と徐放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩との重量比による実施例１１～１７および比較例１～４溶出試験
前記表３および表４実施例１１～１７の累積溶出量は、下記表５のように、約３０分内に約３０～約５０％、約３時間内に約６０％以上約７５％以下、約１２時間内に約９０％以上溶出され、また、累積溶出量が約１５分内に約３０～約５０％、約３時間内に約５５％以上約７５％以下、約１２時間内に約８０％以上溶出された。これに対し、比較例１は、単一徐放剤形であり、比較例２は、錠剤全体のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の含有量のうち、徐放層に約９０％（比率１／９）のみが含まれた剤形であり、累積溶出量が約３０分内に約３０％未満で、初期投与後に薬効を発揮しにくく、比較例３は、錠剤全体のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の含有量のうち、徐放層に約４５％（比率９／２０）のみが含まれた剤形であり、比較例４は、単一速放剤形であり、累積溶出量が約６時間内に約８０％超過し、徐放効果が期待しにくい。
前記表３および表４実施例１１～１７の累積溶出量は、下記表５のように、約３０分内に約３０～約５０％、約３時間内に約６０％以上約７５％以下、約１２時間内に約９０％以上溶出され、また、累積溶出量が約１５分内に約３０～約５０％、約３時間内に約５５％以上約７５％以下、約１２時間内に約８０％以上溶出された。これに対し、比較例１は、単一徐放剤形であり、比較例２は、錠剤全体のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の含有量のうち、徐放層に約９０％（比率１／９）のみが含まれた剤形であり、累積溶出量が約３０分内に約３０％未満で、初期投与後に薬効を発揮しにくく、比較例３は、錠剤全体のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の含有量のうち、徐放層に約４５％（比率９／２０）のみが含まれた剤形であり、比較例４は、単一速放剤形であり、累積溶出量が約６時間内に約８０％超過し、徐放効果が期待しにくい。
【0136】
【表5】
【0137】
試験例１－Ｃ：ｐＨ変化によるＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の徐放剤形の累積溶出量（％）
下記表６および図１～３のように、実施例１～３において、生体消化器官のｐＨ環境によっても約３０分内に約３０～約５０％、約３時間内に約６０％以上約７５％以下、約１２時間内に約９０％以上溶出されることを確認し、累積溶出量が約１５分内に約３０～約５０％、約３時間内に約５５％以上約７５％以下、約１２時間内に約８０％以上溶出されることを確認した。また、図１～３のように、初期１時間前後で溶出プロファイルの傾きが変化する２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを満足することを確認した。
下記表６および図１～３のように、実施例１～３において、生体消化器官のｐＨ環境によっても約３０分内に約３０～約５０％、約３時間内に約６０％以上約７５％以下、約１２時間内に約９０％以上溶出されることを確認し、累積溶出量が約１５分内に約３０～約５０％、約３時間内に約５５％以上約７５％以下、約１２時間内に約８０％以上溶出されることを確認した。また、図１～３のように、初期１時間前後で溶出プロファイルの傾きが変化する２相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）溶出プロファイルを満足することを確認した。
【0138】
【表6】
【0139】
『-』は、測定エラーで値が確認されないことを示す。
【0140】
試験例２：生体内（Ｉｎ－ｖｉｖｏ）前臨床試験（Ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｓｔ）
前記試験例１の生体外（Ｉｎ－ｖｉｔｒｏ）溶出試験において、様々なｐＨ条件で溶出様相を確認した実施例１の徐放錠剤形をもって生体内（Ｉｎ－ｖｉｖｏ）薬物動態を、次のような前臨床試験（Ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｓｔ）で確認した。
前記試験例１の生体外（Ｉｎ－ｖｉｔｒｏ）溶出試験において、様々なｐＨ条件で溶出様相を確認した実施例１の徐放錠剤形をもって生体内（Ｉｎ－ｖｉｖｏ）薬物動態を、次のような前臨床試験（Ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｓｔ）で確認した。
【0141】
試験方法は、ビーグル犬（ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ、オス、ｎ＝６）に、実施例１と、実施例１から徐放化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを除いた剤形である比較例５を、それぞれ１錠ずつ経口で投与して定められた時間に採血した後、血漿を分離し、ビーグル犬の血漿内のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸の濃度を測定した。投与後、０．３３、０．６６、１、１．５、２，２．５、３、４、６、８、１０、１２、１６および２４時間後に１．５ｍＬずつ採血した。血中のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の量は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により分析し、薬物動態変数（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）をＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） Ｅｎｔ－Ｖｅｒｓｉｏｎ８．１プログラムを使用して分析した。
【0142】
前記実験の分析結果は、下記表７のとおりであり、最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、定量時間２４時間までの血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４ｈ）、投薬時間から無限時間までの血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）、および血中消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
【0143】
【表7】
【0144】
前記表７に示しているように、実施例１が比較例５よりも、約１．５倍減少したＣｍａｘ値および約３倍増加したＴｍａｘ値を有することを確認し、徐放化効果が存在することを確認した。本実験を通じて、最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）が遅れて、生体外（ｉｎ-ｖｉｔｒｏ）溶出様相と同一の様相を生体内（Ｉｎ－ｖｉｖｏ）で有することを確認することができた。本実験に基づいて、本発明の最終目標である臨床試験で最適な効果を確認した。
【0145】
試験例３：実施例１および２の健康な患者を対象にして確認した薬力学的分析（単回投与）
この研究は、健康な対象者において、一日の間実施例１および２の組成を有するＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の徐放錠製剤２００ｍｇまたは３００ｍｇを１日１回経口投与し、または比較例５の組成を有するラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇを１日３回経口投与して安全性および耐薬性を評価する臨床である。より具体的には、下記のように投与して臨床実験を行った。
この研究は、健康な対象者において、一日の間実施例１および２の組成を有するＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の徐放錠製剤２００ｍｇまたは３００ｍｇを１日１回経口投与し、または比較例５の組成を有するラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇを１日３回経口投与して安全性および耐薬性を評価する臨床である。より具体的には、下記のように投与して臨床実験を行った。
【0146】
－コホート１：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇ、１日１回経口、単回投与
－コホート２：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇ、１日１回経口、単回投与
－コホート３：ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇ、１日３回経口、単回投与
－コホート２：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇ、１日１回経口、単回投与
－コホート３：ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇ、１日３回経口、単回投与
【0147】
この研究は、合計２４名の試験対象者を３つのコホートに１：１：１でランダムに割り当てて、スクリーニング、治療期間１、休薬期間、治療期間２の総４つのステップで行う。投薬群と非投薬群（プラシボ、Ｐｌａｃｅｂｏ）との比率は６：２に割り当てた。
【0148】
主な評価変数は、健康な対象者において、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の用量増加に対する血液薬物動態学的分析のために、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、血中最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）、最高血中濃度半減期（ｔ１／２）を測定した。
【0149】
コホート１と２に参加する場合の薬物動態的採血は、４８時間（試験薬の服用前６０分以内、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間時点ごと）行い、コホート３に参加する場合の薬物動態的採血は、午前８時の投薬を基準に、ＣＴ－Ｇ１１（シーティー－ジー１１）の服用前と服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、８時間（２回目の服用時点である午後４時の投薬前に実施される）時点ごとに、２回目の試験薬投与後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、８時間（３回目の試験薬投与前に実施される）時点ごとに行った。３回目の試験薬投与後には、３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間後にそれぞれ採血を行った。
【0150】
血液内のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の濃度は、ＬＣ－ＭＳを用いて血液を前処理したサンプルから、血漿内のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の濃度を測定した。下記表８に示しているように、３つの製剤は、薬力学的に同等の薬効を発現することが示され、先行的に行われたビーグル犬（ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ）非臨床（Ｉｎ－ｖｉｖｏ）実験を通じて確認した最低有効血中濃度である約１００～１５０ｎｇ／ｍＬ以上を維持しており、２４時間の間薬物の効果が患者に維持できることを確認した。
【0151】
【表8】
【0152】
試験例４：実施例１および２の健康な患者を対象にして確認した薬力学的分析（多回投与）
この研究は、健康な対象者において、実施例１および２の組成を有するＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の徐放錠製剤２００ｍｇまたは３００ｍｇを１日１回経口投与し、または比較例５の組成を有するラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇを１日３回経口投与して安全性および耐薬性を評価する臨床である。より具体的には、下記のように投与して臨床実験を行った。
この研究は、健康な対象者において、実施例１および２の組成を有するＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の徐放錠製剤２００ｍｇまたは３００ｍｇを１日１回経口投与し、または比較例５の組成を有するラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇを１日３回経口投与して安全性および耐薬性を評価する臨床である。より具体的には、下記のように投与して臨床実験を行った。
【0153】
－コホート４：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇ、１日１回経口、５日間多回投与
－コホート５：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇ、１日１回経口、１４日間多回投与
－コホート６：ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇ、１日３回経口、１４日間多回投与
－コホート５：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇ、１日１回経口、１４日間多回投与
－コホート６：ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｓ－ｉｓｏｍｅｒ：Ｒ－ｉｓｏｍｅｒ＝５０：５０）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇ、１日３回経口、１４日間多回投与
【0154】
この研究は、合計２４名の試験対象者を３つのコホートに１：１：１でランダムに割り当てて、スクリーニング、治療期間１、休薬期間、治療期間２の総４つのステップで行う。投薬群と非投薬群（プラシボ、Ｐｌａｃｅｂｏ）との比率は６：２に割り当てた。
【0155】
主な評価変数は、健康な対象者において、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の用量増加に対する血液薬物動態学的分析のために、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、血中最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）、最高血中濃度半減期（ｔ１／２）を測定した。
【0156】
コホート４に参加する場合の薬物動態的採血は、６日間（３、４日目の試験薬服用前６０分以内、１４日目の服用前６０分以内、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間の時点ごとに、６日目の服用後２４時間）行い、コホート５に参加する場合の薬物動態的採血は、１５日間（３、４、５日目の試験薬服用前６０分以内、１４日目の服用前６０分以内、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間時点ごとに、１５日目の服用後２４時間）行った。コホート６に参加する場合の薬物動態的採血は、１４日間午前８時の投薬を基準に、３、４、５日目のＣＴ－Ｇ１１（シーティー－ジー１１）の服用前６０分以内に採血し、１４日目には服用前６０分以内、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、８時間の時点ごとに行った。
【0157】
血液内のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の濃度は、ＬＣ－ＭＳを用いて血液を前処理したサンプルから、血漿内のＳ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の濃度を測定した。 下記表９に示しているように、３つの製剤は、薬力学的に同等の薬効を発現することが示され、先行的に行われたビーグル犬（ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ）非臨床（Ｉｎ－ｖｉｖｏ）実験を通じて確認した最低有効血中濃度である約１００～１５０ｎｇ／ｍＬ以上を維持しており、２４時間薬物の効果が患者に維持できることを確認した。
【0158】
【表9】
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】