(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-13
(54)【発明の名称】インスリン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07K 14/62 20060101AFI20230306BHJP
A61K 38/28 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230306BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230306BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230306BHJP
A61K 38/17 20060101ALI20230306BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230306BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230306BHJP
A61K 47/59 20170101ALI20230306BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20230306BHJP
【ＦＩ】
C07K14/62 ZNA
A61K38/28
A61K47/10
A61K47/02
A61K45/00
A61K38/17
A61P3/10
A61P43/00 121
A61K47/59
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022540767
(86)(22)【出願日】2020-12-29
(85)【翻訳文提出日】2022-07-26
(86)【国際出願番号】 CN2020141018
(87)【国際公開番号】W WO2021136293
(87)【国際公開日】2021-07-08
(31)【優先権主張番号】201911398378.0
(32)【優先日】2019-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202011057926.6
(32)【優先日】2020-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518188142
【氏名又は名称】甘李薬業股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＧＡＮ ＆ ＬＥＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．８ Ｎａｎｆｅｎｇ Ｗｅｓｔ １ｓｔ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｈｕｏｘｉａｎ， Ｔｏｎｇｚｈｏｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ １０１１０９ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】甘 忠 如
(72)【発明者】
【氏名】陳 偉
(72)【発明者】
【氏名】張 一 寧
(72)【発明者】
【氏名】薛 方 凱
(72)【発明者】
【氏名】蔡 玲 玉
(72)【発明者】
【氏名】牛 江 紅
(72)【発明者】
【氏名】穆 彬
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA94
4C076BB16
4C076CC21
4C076CC41
4C076DD23
4C076DD26
4C076DD37
4C076DD38
4C076EE26
4C076EE59
4C076FF04
4C076FF32
4C076FF63
4C076FF67
4C076FF68
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA18
4C084BA23
4C084BA44
4C084CA18
4C084CA59
4C084DB34
4C084MA02
4C084MA05
4C084MA66
4C084NA03
4C084NA05
4C084NA10
4C084NA12
4C084ZC022
4C084ZC351
4C084ZC352
4C084ZC751
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA17
4H045BA50
4H045CA40
4H045DA37
4H045EA20
4H045FA10
4H045FA50
(57)【要約】
本発明は、新規のインスリン誘導体、その薬物製剤、それと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との薬物組成物、及び上記アシル化インスリン、薬物製剤と薬物組成物の医薬用途に関する。上記新規のアシル化インスリンは、インスリンデグルデク又は他のインスリン誘導体と比べて、予想以上の顕著に増加した薬効を有し、より長い作用持続時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能を有するとともに、より好ましい物理的安定性、化学的安定性を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
インスリン母体、アルブミン結合残基及び連結基Ｌｉｎを含み、前記インスリン母体は、天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、前記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して前記インスリン母体に連結されるインスリン誘導体であって、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、又は、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも５個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも６個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、前記連結基Ｌｉｎは、５～９個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、又は、前記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも２４個、好ましくは１５～５０個、好ましくは２０～３９個の炭素原子を有するアルキレングリコールを含み、及び
前記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
インスリン誘導体。
【請求項2】
前記インスリン母体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、前記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項3】
１つ又は複数の連結基ＩＩをさらに含み、前記連結基ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、前記連結基ＩＩは前記アルブミン結合残基と前記連結基Ｌｉｎとの間に連結され、及び／又は前記連結基Ｌｉｎと前記インスリン母体との間に連結され、好ましくは、前記連結基ＩＩは前記アルブミン結合残基と前記連結基Ｌｉｎとの間に連結される、請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。
【請求項4】
アシル化インスリンであるインスリン誘導体であって、前記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
前記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である、
インスリン誘導体。
【請求項5】
アシル化インスリンであるインスリン誘導体であって、前記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０又は１～１０の整数であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
前記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である、
インスリン誘導体。
【請求項6】
ｎは、好ましくは５、６、７又は８であり、及び／又はｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
前記インスリン母体は１つのリジン残基を含む、
請求項４又は５に記載のインスリン誘導体。
【請求項7】
Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１０－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１１－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１２－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）８－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又はＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－、又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である、
請求項４～５のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項8】
式（Ａ）はＩのＣ末端を介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は、式（Ａ’）はＩ’のＣ末端を介して前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項４～７のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項9】
前記アシル基部分は、前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される、請求項４～８のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項10】
前記インスリン母体のリジン残基はＢ２９位に位置する、請求項１～９のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項11】
前記インスリン母体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ヒトインスリン、Ａ２１Ｇヒトインスリン、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２８Ｄヒトインスリン、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、前記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項12】
前記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯ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）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、請求項４又は５に記載のインスリン誘導体。
【請求項13】
前記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、請求項４又は５に記載のインスリン誘導体。
【請求項14】
前記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる、請求項４～５のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬物組成物。
【請求項16】
少なくとも１．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも２．２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも３．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも４．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは４．５～１２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～１０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～８モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、及び／又はｐＨは６．５～８．５であり、好ましくは、ｐＨは６．８～８．２、好ましくは、ｐＨは７．０～８．２、好ましくは、ｐＨは７．２～７．６であり、より好ましくは、ｐＨは７．４又は７．６である、
請求項１５に記載の薬物組成物。
【請求項17】
グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ、及び／又はＮａ２ＨＰＯ４をさらに含み、好ましくは、グリセリン、フェノール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、グリセリン、フェノール、ＮａＣｌ及びＮａ２ＨＰＯ４をさらに含み、より好ましくは、グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ及びＮａ２ＨＰＯ４をさらに含む、請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項18】
前記グリセリンの含有量は約２．５％（重量／重量）を超えず、好ましくは約２％（重量／重量）を超えず、好ましくは約０．３％～約２％（重量／重量）であり、好ましくは約０．５％～約１．８％（重量／重量）であり、好ましくは約０．７％～約１．８％（重量／重量）であり、より好ましくは約１％～約１．８％（重量／重量）であり、及び／又は前記フェノールの含有量は約１６～８０ｍＭであり、好ましくは約２５～７５ｍＭ、好ましくは約４５～７０ｍＭ、好ましくは約４５～６５ｍＭであり、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、約５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、又は約６５ｍＭであり、及び／又は
前記ｍ－クレゾールの含有量は約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～１９ｍＭ、好ましくは約０～１５ｍＭであり、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、又は約１５ｍＭであり、及び／又は
前記ＮａＣｌの含有量は約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭであり、より好ましくは約１０～７５ｍＭ、より好ましくは約１０～５０ｍＭ、より好ましくは約１０～３０ｍＭであり、及び／又は
前記Ｎａ２ＨＰＯ４の含有量は約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭであり、好ましくは約５０ｍＭより低く、より好ましくは約２５ｍＭより低く、より好ましくは約１５ｍＭより低く、及び／又は
前記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．６ｍＭより高く、好ましくは約０．３～１２ｍＭ、好ましくは約０．６～９．０ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．６～１．２ｍＭである、
請求項１７に記載の薬物組成物。
【請求項19】
前記インスリン誘導体は、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項20】
約０．６～４．２ｍＭの請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体と、約１％～約１．８％（重量／重量）のグリセリンと、約４５～６５ｍＭのフェノールと、約４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。
【請求項21】
約０．６ｍＭ又は１．２ｍＭの請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体と、１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５ｍＭのフェノールと、約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、
薬物組成物。
【請求項22】
約０．６～４．２ｍＭの請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリンと、約１％～約２％（好ましくは約１．５％～１．７％）（重量／重量）のグリセリンと、約１５ｍＭ～６０ｍＭ（好ましくは約３０ｍＭ～６０ｍＭ、より好ましくは約４５ｍＭ～６０ｍＭ）のフェノールと、約１．５～７．０（好ましくは約２．２～４．５）モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭ（好ましくは約２０～５０ｍＭ）の塩化ナトリウムと、約０～２５ｍＭ（好ましくは約０～１０ｍＭ）のｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。
【請求項23】
約１．２～１．５ｍＭの請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリンと、約１．５％～１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５～６０ｍＭのフェノールと、約２．２～４．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、薬物組成物。
【請求項24】
インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含み、好ましくは、Ｎ－ε２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドから選ばれるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含む、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項25】
式（Ｂ）、すなわち、［Ａｃｙ－（Ｌ１）ｒ－（Ｌ２）ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）
で示されるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、アミド又はエステルをさらに含み、
ただし、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）ｒ－（Ｌ２）ｑ］は前記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、ただし、
ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に交換可能である、
請求項１５～２３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項26】
Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドであり、及び／又はｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｒは１又は２であり、好ましくは、ｒは１であり、及び／又は
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２であり、及び／又は
Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
請求項２５に記載の薬物組成物。
【請求項27】
Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又はＬ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕであり、及び／又は
ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である、
請求項２５又は２６に記載の薬物組成物。
【請求項28】
式（Ｂ）において、Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で順に連結され、Ｌ２のＣ末端は前記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項29】
前記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれる、
請求項２５～２７のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項30】
前記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれ、
好ましくは、前記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又はＮ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである、
請求項２５に記載の薬物組成物。
【請求項31】
速効型インスリンをさらに含む、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項32】
前記速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン及びｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、前記速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン又はｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項３１に記載の薬物組成物。
【請求項33】
前記インスリン誘導体と前記速効型インスリンとのモル比は、約６０：３～約０．５：３であり、好ましくは約５７：３～約１：３、好ましくは約５５：３～約１．２：３、好ましくは約５０：３～約１．５：３、好ましくは約４０：３～約１．５：３、好ましくは約３０：３～約１．５：３、好ましくは約２７：３～約１．５：３、好ましくは約２５：３～約１．５：３、好ましくは約２２：３～約１．５：３、好ましくは約２０：３～約１．５：３、好ましくは約１７：３～約１．５：３、好ましくは約１５：３～約１．５：３、好ましくは約１２：３～約１．５：３、好ましくは約１０：３～約１．５：３、好ましくは約９：３～約１．５：３、好ましくは約８：３～約１．５：３、好ましくは約７：３～約１．５：３、好ましくは約６．９：３～約１．５：３、好ましくは約６．８：３～約１．５：３、好ましくは約６．５：３～約１．５：３、好ましくは約６．３：３～約１．５：３、好ましくは約６：３～約１．５：３、好ましくは約５．８：３～約１．５：３、好ましくは約５．５：３～約１．５：３、好ましくは約５．３：３～約１．５：３、好ましくは約５：３～約１．５：３、好ましくは約４．８：３～約１．５：３、好ましくは約４．５：３～約１．５：３、好ましくは約４．２：３～約１．５：３、好ましくは約４：３～約１．５：３、好ましくは約３．９：３～約１．５：３、好ましくは約３．８：３～約１．５：３、好ましくは約３．５：３～約１．５：３、好ましくは約３．２：３～約１．５：３、好ましくは約３：３～約１．５：３、好ましくは約２．８：３～約１．５：３、好ましくは約２．５：３～約１．５：３、好ましくは約１５：３～約２：３、好ましくは約１２：３～約２：３、好ましくは約１０：３～約２：３、好ましくは約９：３～約２：３、好ましくは約８：３～約２：３、好ましくは約７：３～約２：３、好ましくは約６．９：３～約２：３、好ましくは約６．８：３～約２：３、好ましくは約６．５：３～約２：３、好ましくは約６．３：３～約２：３、好ましくは約６：３～約２：３、好ましくは約５．８：３～約２：３、好ましくは約５．５：３～約２：３、好ましくは約５．３：３～約２：３、好ましくは約５：３～約２：３、好ましくは約４．８：３～約２：３、好ましくは約４．５：３～約２：３、好ましくは約４．２：３～約２：３、好ましくは約４：３～約２：３、好ましくは約３．９：３～約２：３、好ましくは約３．８：３～約２：３、好ましくは約３．５：３～約２：３、好ましくは約３．２：３～約２：３、好ましくは約３：３～約２：３、好ましくは約１５：３～約２．４：３、好ましくは約１２：３～約２．４：３、好ましくは約１０：３～約２．４：３、好ましくは約９：３～約２．４：３、好ましくは約８：３～約２．４：３、好ましくは約７：３～約２．４：３、好ましくは約６．９：３～約２．４：３、好ましくは約６．８：３～約２．４：３、好ましくは約６．５：３～約２．４：３、好ましくは約６．３：３～約２．４：３、好ましくは約６：３～約２．４：３、好ましくは約５．８：３～約２．４：３、好ましくは約５．５：３～約２．４：３、好ましくは約５．３：３～約２．４：３、好ましくは約５：３～約２．４：３、好ましくは約４．８：３～約２．４：３、好ましくは約４．５：３～約２．４：３、好ましくは約４．２：３～約２．４：３、好ましくは約４：３～約２．４：３、好ましくは約３．９：３～約２．４：３、好ましくは約３．８：３～約２．４：３、好ましくは約３．５：３～約２．４：３、好ましくは約３．２：３～約２．４：３、好ましくは約３：３～約２．４：３、より好ましくは約１．５：３、より好ましくは約２：３、より好ましくは約２．５：３、より好ましくは約２．７５：３、より好ましくは約３：３である、請求項３１又は３２に記載の薬物組成物。
【請求項34】
前記インスリン誘導体は請求項１２～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体であり、好ましくは、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、より好ましくは、前記アシル化インスリンはＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項35】
約０．０９～０．３６ｍＭのインスリン誘導体と、約０．１８ｍＭのＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと、約０．８５％～約２．０％（重量／重量）のグリセリンと、約１５～７０ｍＭのフェノールと、約８～１４モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項36】
約０．１６５～０．１８ｍＭのインスリン誘導体と、約０．１８ｍＭのＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと、約１．５％～１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約２０ｍＭ～３０ｍＭのフェノールと、約９～１２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭ～７５ｍＭの塩化ナトリウムと、約１０ｍＭ～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、前記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項37】
薬物として使用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項１５～３６のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項38】
糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防するための薬物として使用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項１５～３６のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項39】
糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項１５～３６のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項40】
薬物の調製における、請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項１５～３６のいずれか一項に記載の薬物組成物の用途であって、好ましくは、前記薬物は糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される、用途。
【請求項41】
前記薬物は糖尿病の治療に使用され、前記インスリン誘導体は１日おきに又はそれ以下の頻度で同じ患者に投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、前記インスリンはそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない、請求項４０に記載の用途。
【請求項42】
前記薬物は糖尿病の治療に使用され、前記インスリン誘導体は週に２回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、前記インスリンはそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない、請求項４０又は４１に記載の用途。
【請求項43】
前記薬物は糖尿病の治療に使用され、前記インスリン誘導体は週に１回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、前記インスリンはそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の用途。
【請求項44】
糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体又は請求項１５～３６のいずれか一項に記載の薬物組成物を投与することを含む、方法。
【請求項45】
アルブミンの存在下で、インスリン受容体へのインスリン誘導体の結合能力を向上させる方法であって、連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、前記連結基Ｌｉｎは少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基又は前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である、
方法。
【請求項46】
インスリン誘導体の効力を向上させる方法であって、連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、前記連結基Ｌｉｎは少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、前記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基又は前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、前記インスリン誘導体を得ることを含み、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪酸のカルボキシ基及び前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である、
方法。
【請求項47】
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、及び／又はＩＩＩは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項48】
前記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、連結基Ｌｉｎ、式（Ａ）又は式（Ａ’）は、前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項49】
ｎは５、６、７、又は８であり、及び／又は ｍは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
前記インスリン母体は１つのリジン残基を含む、
請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項50】
Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１０－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１１－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１２－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）８－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又はＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である、
請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項51】
式（Ａ）はＩのＣ末端を介して前記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は、式（Ａ’）はＩ’のＣ末端を介して前記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項52】
式（Ａ）又は式（Ａ’）は前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基はＢ２９位に位置する、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ヒトインスリン、Ａ２１Ｇヒトインスリン、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２８Ｄヒトインスリン、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、前記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項４５～５３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、治療用ペプチドの分野に関し、具体的に、新規のインスリン誘導体、その薬物製剤、それと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との薬物組成物、それと速効型インスリンとの薬物組成物、及び上記インスリン誘導体、薬物製剤と薬物組成物の医薬用途に関する。
【背景技術】
【0002】
インスリンは、膵臓のβ細胞から分泌されるポリペプチドホルモンである。インスリンは、Ａ鎖とＢ鎖と命名された２本のポリペプチド鎖で構成され、上記Ａ鎖とＢ鎖は、２つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。ヒト、ブタ及びウシのインスリンにおいて、Ａ鎖とＢ鎖はそれぞれ、２１個と３０個のアミノ酸残基を含む。しかし、２本の鎖の異なる位置に存在するアミノ酸残基は、種によって異なっている。遺伝子工学的改変の幅広い適用により、１つ又は複数のアミノ酸残基の置換、欠乏及び追加によって、天然に存在するインスリンの類似体を調製することが可能になる。
【0003】
インスリンは、糖尿病及びそれに関連する又はそれに起因する疾患の治療に使用することができ、正常な代謝調節の維持に必要なものである。しかし、ヒトインスリンなどの天然インスリンは作用時間が短いため、患者に頻繁に注射する必要があり、注射による多くの不快感を患者に感じさせてしまう。従って、インスリンの高頻度の注射による不便と不快感を改善するように、薬効が良く、作用時間がより長く、注射頻度がより低いインスリン誘導体又は類似体を得ることが取り組まれている。
【0004】
ＷＯ１９９５００７９３１Ａ１には、市販の長時間作用型インスリンであるインスリンデテミルが開示されており、その分子構造は、ヒトインスリンＢ鎖の３０位のスレオニンを除去し、Ｂ鎖の第２９位のリジン残基に炭素数１４の脂肪族一酸が連結されることを特徴とする。ＷＯ２００５０１２３４７Ａ２には、市販の別の長時間作用型インスリンであるインスリンデグルデクが開示されており、インスリンデグルデクは、インスリンデテミルよりも作用時間が長い新規の超長時間作用型インスリンであり、その分子構造は、ヒトインスリンＢ鎖の３０位のスレオニンを除去し、１つのグルタミン酸分子によって炭素数１６の脂肪族二酸側鎖をＢ２９位のリジン残基に連結することを特徴とする。ＣＮ１０１５７３１３３Ｂ及びＷＯ２００９／０１０４２８には、ＰＥＧ（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）化で延長されたインスリンが開示されており、通常の未修飾のインスリンと比べて、ＰＥＧ化で延長されたインスリンは、より長い作用時間を有する。ＷＯ２０１３０８６９２７Ａ１及びＷＯ２０１８／０２４１８６には、長時間作用型ヒトインスリン類似体のアシル化誘導体が開示されている。
【0005】
しかし、今まで、１日１回の皮下注射よりも低い頻度の基礎インスリン製品の市販は、まだ承認されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、市販のインスリン（例えば、インスリンデグルデク）又は既知のインスリン誘導体と比べて、より良い薬効又は効能、より長い作用時間、より低い投与頻度、より優れた物理化学的特性を有するインスリン誘導体又は類似体は、今でも求められている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、新規のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）を提供する。発明者は、大量の試験を通じて、上記新規のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）が市販のインスリンデグルデク（商品名「トレシーバ」）又は他の幾つかのインスリン誘導体と比べて、予想以上の顕著に向上した効能又は薬効、より長い作用持続時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能、より良い安全性を有するとともに、より好ましい物理的安定性、化学的安定性及び溶解度を有することを予想外に発見した。
【0008】
一態様において、本発明はインスリン誘導体を提供し、上記インスリン誘導体はインスリン母体、アルブミン結合残基及び連結基Ｌｉｎを含み、上記インスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、上記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して上記インスリン母体に連結され、ただし、
上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも５個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも６個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、５～９個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも２４個、好ましくは１５～５０個、好ましくは２０～３９個の炭素原子を有するアルキレングリコールを含み、及び
上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。
上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも５個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも６個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、５～９個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも２４個、好ましくは１５～５０個、好ましくは２０～３９個の炭素原子を有するアルキレングリコールを含み、及び
上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。
【0009】
発明者は、大量の実験を通じて、本発明のインスリン誘導体における一定の長さのアルブミン結合残基と一定の長さの親水性連結基とを組み合わせることで、本発明のインスリン誘導体が既存のインスリン誘導体と比べて、相当する又はより長い作用時間を有すると共に、予想以上の顕著に向上した薬効を有し、また、アルブミンの存在下で、インスリン受容体に対する結合能力へのアルブミンによる影響が顕著に低下し、インスリン受容体に対する結合能力が顕著に向上したことを予想外に発見した。
【0010】
幾つかの実施形態において、上記インスリン母体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
【0011】
幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体は、１つ又は複数の連結基ＩＩをさらに含み、上記連結基ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、上記連結基ＩＩは上記アルブミン結合残基と上記連結基Ｌｉｎとの間に連結され、及び／又は上記連結基Ｌｉｎと上記インスリン母体との間に連結され、好ましくは、上記連結基ＩＩは上記アルブミン結合残基と上記連結基Ｌｉｎとの間に連結される。
【0012】
本発明の別の態様において、アシル化インスリンであるインスリン誘導体を提供しており、上記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アシル化インスリンのアシル基部分は上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、上記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
【0013】
本発明の別の態様において、アシル化インスリンであるインスリン誘導体を提供しており、上記アシル化インスリンのインスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、且つ少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アシル化インスリンのアシル基部分は上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、上記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０又は１～１０の整数であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０又は１～１０の整数であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
又は、
上記アシル基部分は式（Ａ’）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２４個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
【0014】
幾つかの実施形態において、ｎは、好ましくは、５、６、７又は８であり、及び／又は
ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
上記インスリン母体は１つのリジン残基を含む。
ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
上記インスリン母体は１つのリジン残基を含む。
【0015】
幾つかの実施形態において、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１０－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１１－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１２－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）８－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又は
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－、又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である。
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－、又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である。
【0016】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）はＩのＣ末端を介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は、式（Ａ’）はＩ’のＣ末端を介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
【0017】
幾つかの実施形態において、上記アシル基部分は、上記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される。
【0018】
幾つかの実施形態において、上記インスリン母体のリジン残基はＢ２９位に位置する。
幾つかの実施形態において、上記インスリン母体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ２１Ｇヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、又はＢ２８Ｄヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、上記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
幾つかの実施形態において、上記インスリン母体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ２１Ｇヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、又はＢ２８Ｄヒトインスリン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、それぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、上記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0019】
幾つかの実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε
）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジア
シル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。
）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジア
シル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。
【0020】
幾つかの実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。
【0021】
幾つかの実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、というインスリンから選ばれる。
【0022】
本発明の別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬物組成物を提供する。
【0023】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、少なくとも１．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも２．２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも３．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは少なくとも４．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、好ましくは４．５～１２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～１０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～８モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～７．０モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、より好ましくは４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体を含み、及び／又は
上記薬物組成物のｐＨは６．５～８．５であり、好ましくは、ｐＨは６．８～８．２、好ましくは、ｐＨは７．０～８．２、好ましくは、ｐＨは７．２～７．６であり、より好ましくは、ｐＨは７．４又は７．６である。
上記薬物組成物のｐＨは６．５～８．５であり、好ましくは、ｐＨは６．８～８．２、好ましくは、ｐＨは７．０～８．２、好ましくは、ｐＨは７．２～７．６であり、より好ましくは、ｐＨは７．４又は７．６である。
【0024】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ、及び／又はＮａ２ＨＰＯ４をさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、及びＮａＣｌをさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ＮａＣｌ及びＮａ２ＨＰＯ４をさらに含み、より好ましくは、上記薬物組成物はグリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ及びＮａ２ＨＰＯ４をさらに含む。
【0025】
幾つかの実施形態において、上記グリセリンの含有量は約２．５％（重量／重量）を超えず、好ましくは約２％（重量／重量）を超えず、好ましくは約０．３％～約２％（重量／重量）であり、好ましくは約０．５％～約１．８％（重量／重量）であり、好ましくは約０．７％～約１．８％（重量／重量）であり、より好ましくは約１％～約１．８％（重量／重量）であり、及び／又は
上記フェノールの含有量は約１６～８０ｍＭであり、好ましくは約２５～７５ｍＭ、好ましくは約４５～７０ｍＭ、好ましくは約４５～６５ｍＭであり、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、約５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、又は約６５ｍＭであり、及び／又は
上記ｍ－クレゾールの含有量は約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～１９ｍＭ、好ましくは約０～１５ｍＭであり、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、又は約１５ｍＭであり、及び／又は
上記ＮａＣｌの含有量は約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭであり、より好ましくは約１０～７５ｍＭ、より好ましくは約１０～５０ｍＭ、より好ましくは約１０～３０ｍＭであり、及び／又は
上記Ｎａ２ＨＰＯ４の含有量は約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭであり、好ましくは約５０ｍＭより低く、より好ましくは約２５ｍＭより低く、より好ましくは約１５ｍＭより低く、及び／又は
上記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．６ｍＭより高く、好ましくは約０．３～１２ｍＭ、好ましくは約０．６～９．０ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．６～１．２ｍＭである。
上記フェノールの含有量は約１６～８０ｍＭであり、好ましくは約２５～７５ｍＭ、好ましくは約４５～７０ｍＭ、好ましくは約４５～６５ｍＭであり、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、約５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、又は約６５ｍＭであり、及び／又は
上記ｍ－クレゾールの含有量は約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～１９ｍＭ、好ましくは約０～１５ｍＭであり、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、又は約１５ｍＭであり、及び／又は
上記ＮａＣｌの含有量は約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭであり、より好ましくは約１０～７５ｍＭ、より好ましくは約１０～５０ｍＭ、より好ましくは約１０～３０ｍＭであり、及び／又は
上記Ｎａ２ＨＰＯ４の含有量は約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭであり、好ましくは約５０ｍＭより低く、より好ましくは約２５ｍＭより低く、より好ましくは約１５ｍＭより低く、及び／又は
上記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．６ｍＭより高く、好ましくは約０．３～１２ｍＭ、好ましくは約０．６～９．０ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．６～１．２ｍＭである。
【0026】
幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体は、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0027】
本発明の別の態様において、約０．６～４．２ｍＭの本発明の上記のインスリン誘導体と、約１％～約１．８％（重量／重量）のグリセリンと、約４５～６５ｍＭのフェノールと、約４．５～６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２である薬物組成物を提供しており、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0028】
本発明の別の態様において、約０．６ｍＭ又は１．２ｍＭの本発明の上記のインスリン誘導体と、１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５ｍＭのフェノールと、約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約６．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０である薬物組成物を提供しており、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、
好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0029】
本発明の別の態様において、約０．６～４．２ｍＭの本発明の上記のインスリンと、約１％～約２％（好ましくは約１．５％～１．７％）（重量／重量）のグリセリンと、約１５ｍＭ～６０ｍＭ（好ましくは約３０ｍＭ～６０ｍＭ、より好ましくは約４５ｍＭ～６０ｍＭ）のフェノールと、約１．５～７．０（好ましくは約２．２～４．５）モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭ（好ましくは約２０～５０ｍＭ）の塩化ナトリウムと、約０～２５ｍＭ（好ましくは約０～１０ｍＭ）のｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２である薬物組成物を提供しており、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0030】
本発明の別の態様において、約０．６～４．２ｍＭの本発明に記載のインスリンと、約１．５％～１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約４５～６０ｍＭのフェノールと、約２．２～４．５モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．０である薬物組成物を提供しており、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0031】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含み、好ましくは、上記薬物組成物はＮ－ε２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドから選ばれるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物をさらに含む。
【0032】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、式（Ｂ）、すなわち、
［Ａｃｙ－（Ｌ１）ｒ－（Ｌ２）ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）
で示されるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、アミド又はエステルをさらに含み、
ただし、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）ｒ－（Ｌ２）ｑ］は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、ただし、
ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に交換可能である。
［Ａｃｙ－（Ｌ１）ｒ－（Ｌ２）ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）
で示されるインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、アミド又はエステルをさらに含み、
ただし、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）ｒ－（Ｌ２）ｑ］は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、ただし、
ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に交換可能である。
【0033】
（請求項２６）
Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドであり、及び／又は
ｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｒは１又は２であり、好ましくは、ｒは１であり、及び／又は
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２であり、及び／又は
Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
請求項２５に記載の薬物組成物。
Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドであり、及び／又は
ｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｒは１又は２であり、好ましくは、ｒは１であり、及び／又は
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２であり、及び／又は
Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている、
請求項２５に記載の薬物組成物。
【0034】
幾つかの実施形態において、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、
－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｌ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕであり、及び／又は
ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である。
－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｌ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕであり、及び／又は
ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である。
【0035】
幾つかの実施形態において、式（Ｂ）において、Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で順に連結され、Ｌ２のＣ末端は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される。
【0036】
幾つかの実施形態において、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれる。
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれる。
【0037】
幾つかの実施形態において、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれ、
好ましくは、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又はＮ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである。
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれ、
好ましくは、上記インスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又はＮ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである。
【0038】
発明者は、本発明に記載のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）とインスリン分泌促進ＧＬＰ－１化合物の薬物組成物又は複合製剤が上記インスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）の物理的安定性を低減しないだけでなく、複合製剤が単剤製剤よりも優れる物理的安定性を有することを予想外に発見した。他の長時間作用型インスリン誘導体（例えば、インスリンデグルデクとリラグルチド）の複合製剤と比べて、本発明の複合製剤の物理的安定性は、予想以上である。また、複合製剤は、単剤製剤と比べると、さらに、上記インスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）の化学的安定性を向上させる。
【0039】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は速効型インスリンをさらに含む。
幾つかの実施形態において、上記速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン及びｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、上記速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン又はｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
幾つかの実施形態において、上記速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン及びｄｅｓＢ３０ヒトインスリンのうちの１つ又は複数から選ばれ、好ましくは、上記速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ヒトインスリン又はｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0040】
幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体と上記速効型インスリンとのモル比は、約６０：３～約０．５：３であり、好ましくは約５７：３～約１：３、好ましくは約５５：３～約１．２：３、好ましくは約５０：３～約１．５：３、好ましくは約４０：３～約１．５：３、好ましくは約３０：３～約１．５：３、好ましくは約２７：３～約１．５：３、好ましくは約２５：３～約１．５：３、好ましくは約２２：３～約１．５：３、好ましくは約２０：３～約１．５：３、好ましくは約１７：３～約１．５：３、好ましくは約１５：３～約１．５：３、好ましくは約１２：３～約１．５：３、好ましくは約１０：３～約１．５：３、好ましくは約９：３～約１．５：３、好ましくは約８：３～約１．５：３、好ましくは約７：３～約１．５：３、好ましくは約６．９：３～約１．５：３、好ましくは約６．８：３～約１．５：３、好ましくは約６．５：３～約１．５：３、好ましくは約６．３：３～約１．５：３、好ましくは約６：３～約１．５：３、好ましくは約５．８：３～約１．５：３、好ましくは約５．５：３～約１．５：３、好ましくは約５．３：３～約１．５：３、好ましくは約５：３～約１．５：３、好ましくは約４．８：３～約１．５：３、好ましくは約４．５：３～約１．５：３、好ましくは約４．２：３～約１．５：３、好ましくは約４：３～約１．５：３、好ましくは約３．９：３～約１．５：３、好ましくは約３．８：３～約１．５：３、好ましくは約３．５：３～約１．５：３、好ましくは約３．２：３～約１．５：３、好ましくは約３：３～約１．５：３、好ましくは約２．８：３～約１．５：３、好ましくは約２．５：３～約１．５：３、好ましくは約１５：３～約２：３、好ましくは約１２：３～約２：３、好ましくは約１０：３～約２：３、好ましくは約９：３～約２：３、好ましくは約８：３～約２：３、好ましくは約７：３～約２：３、好ましくは約６．９：３～約２：３、好ましくは約６．８：３～約２：３、好ましくは約６．５：３～約２：３、好ましくは約６．３：３～約２：３、好ましくは約６：３～約２：３、好ましくは約５．８：３～約２：３、好ましくは約５．５：３～約２：３、好ましくは約５．３：３～約２：３、好ましくは約５：３～約２：３、好ましくは約４．８：３～約２：３、好ましくは約４．５：３～約２：３、好ましくは約４．２：３～約２：３、好ましくは約４：３～約２：３、好ましくは約３．９：３～約２：３、好ましくは約３．８：３～約２：３、好ましくは約３．５：３～約２：３、好ましくは約３．２：３～約２：３、好ましくは約３：３～約２：３、好ましくは約１５：３～約２．４：３、好ましくは約１２：３～約２．４：３、好ましくは約１０：３～約２．４：３、好ましくは約９：３～約２．４：３、好ましくは約８：３～約２．４：３、好ましくは約７：３～約２．４：３、好ましくは約６．９：３～約２．４：３、好ましくは約６．８：３～約２．４：３、好ましくは約６．５：３～約２．４：３、好ましくは約６．３：３～約２．４：３、好ましくは約６：３～約２．４：３、好ましくは約５．８：３～約２．４：３、好ましくは約５．５：３～約２．４：３、好ましくは約５．３：３～約２．４：３、好ましくは約５：３～約２．４：３、好ましくは約４．８：３～約２．４：３、好ましくは約４．５：３～約２．４：３、好ましくは約４．２：３～約２．４：３、好ましくは約４：３～約２．４：３、好ましくは約３．９：３～約２．４：３、好ましくは約３．８：３～約２．４：３、好ましくは約３．５：３～約２．４：３、好ましくは約３．２：３～約２．４：３、好ましくは約３：３～約２．４：３、より好ましくは約１．５：３、より好ましくは約２：３、より好ましくは約２．５：３、より好ましくは約２．７５：３、より好ましくは約３：３である。
【0041】
発明者は、本発明のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）とインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物と比べて、予想以上の向上した血糖降下効果を有し、本発明のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、同等以上の血糖降下効果が果たせることを予想外に発見した。
【0042】
幾つかの実施形態において、上記インスリン誘導体は本発明の上記のインスリン誘導体であり、好ましくは、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、より好ましくは、上記アシル化インスリンはＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0043】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、約０．０９～０．３６ｍＭのインスリン誘導体と、約０．１８ｍＭのＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと、約０．８５％～約２．０％（重量／重量）のグリセリンと、約１５～７０ｍＭのフェノールと、約８～１４モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約１０～１２０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、そのうち、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0044】
幾つかの実施形態において、上記薬物組成物は、約０．１６５～０．１８ｍＭのインスリン誘導体と、約０．１８ｍＭのＡｓｐＢ２８ヒトインスリンと、約１．５％～１．７％（重量／重量）のグリセリンと、約２０ｍＭ～３０ｍＭのフェノールと、約９～１２モルの亜鉛イオン／６モルのインスリン誘導体と、約２０ｍＭ～７５ｍＭの塩化ナトリウムと、約１０ｍＭ～１５ｍＭのｍ－クレゾールとを含み、ｐＨ値が約７．０～８．２であり、そのうち、上記インスリン誘導体はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【0045】
別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記薬物組成物は、薬物として使用される。
【0046】
別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防するための薬物として使用される。
【0047】
別の態様において、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される。
【0048】
別の態様において、薬物の調製における、本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物の用途を提供し、好ましくは、上記薬物は糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下の治療又は予防に使用される。
【0049】
幾つかの実施形態において、上記薬物は糖尿病の治療に使用され、上記インスリン誘導体は１日おきに又はそれ以下の頻度で同じ患者に投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、上記インスリンはそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない。
【0050】
幾つかの実施形態において、上記薬物は糖尿病の治療に使用され、上記インスリン誘導体は週に２回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、上記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない。
【0051】
幾つかの実施形態において、上記薬物は糖尿病の治療に使用され、上記インスリン誘導体は週に１回又はそれ以下の頻度で投与され、また、平均して少なくとも１か月、６か月又は１年の期間に、上記インスリン誘導体はそれ以上の頻度で同じ患者に投与されない。
【0052】
本発明のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）は長い薬物動態的（以下、ＰＫとも呼ばれる）特徴を有することで、糖尿病の患者への週に２回、週に１回又はそれ以下の頻度での皮下治療が可能になる。
【0053】
別の態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能低下を治療又は予防する方法を提供し、上記方法は、治療有効量の本発明の上記のインスリン誘導体又は上記の薬物組成物を投与することを含む。
【0054】
別の態様において、本発明は、アルブミンの存在下で、インスリン受容体へのインスリン誘導体の結合能力を向上させる方法を提供し、上記方法は、
連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、上記連結基Ｌｉｎは少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基又は上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、上記連結基Ｌｉｎは少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基又は上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
【0055】
別の態様において、本発明は、インスリン誘導体の効力を向上させる方法を提供し、上記方法は、連結基Ｌｉｎを介してアルブミン結合残基を天然に存在するインスリン又はインスリン類似体に連結することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、そのうち、上記連結基Ｌｉｎは少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基又は上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、又は
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
式（Ａ）又は式（Ａ’）により天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を修飾することで、上記インスリン誘導体を得ることを含み、
ＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ）ｎ－ （Ａ）
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩの間はアミド結合で連結され、及び
ＩＩ及びＩの式（Ａ）における出現順番は独立的に交換可能であり、
（Ａ’）はＩＩＩ－（ＩＩ）ｍ－（Ｉ’）ｎ’－ （Ａ’）であり、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎ’は整数であり、
Ｉ’は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、
ＩＩＩは、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含むアルブミン結合残基であり、好ましくは、ＩＩＩは２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、
ＩＩＩ、ＩＩ及びＩ’の間はアミド結合で連結され、
ＩＩ及びＩ’の式（Ａ’）における出現順番は独立的に交換可能であり、及び
（Ｉ’）ｎ’の全炭素原子数は１５～１００個、好ましくは２０～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個である。
【0056】
幾つかの実施形態において、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。
ＩＩＩは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。
【0057】
幾つかの実施形態において、上記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、連結基Ｌｉｎ、式（Ａ）又は式（Ａ’）は、上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
【0058】
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７又は８であり、及び／又は
ｍは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
上記インスリン母体は１つのリジン残基を含む。
ｍは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
ＩＩＩは２０～２６個（好ましくは２０～２３個）の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、ＩＩＩは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており、及び／又は
上記インスリン母体は１つのリジン残基を含む。
【0059】
幾つかの実施形態において、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２）４－Ｏ－（ＣＨ２）４－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｉは－ＨＮ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－であり、又は、Ｉ’は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１０－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１１－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１２－ＣＨ２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）８－ＣＨ２－ＣＯ－であり、及び／又は
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である。
ＩＩはγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、ＩＩはγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２１－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２４－ＣＯ－であり、好ましくは、ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２２－ＣＯ－である。
【0060】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）はＩのＣ末端を介して上記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、又は、式（Ａ’）はＩ’のＣ末端を介して上記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
【0061】
幾つかの実施形態において、式（Ａ）又は式（Ａ’）は上記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される。
【0062】
幾つかの実施形態において、上記天然インスリン又はインスリン類似体のリジン残基はＢ２９位に位置する。
【0063】
幾つかの実施形態において、上記天然に存在するインスリン又はインスリン類似体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ヒトインスリン、Ａ２１Ｇヒトインスリン、Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＢ２８Ｄヒトインスリン、というインスリン又はインスリン類似体から選ばれ、好ましくは、上記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。
【図面の簡単な説明】
【0064】
【図1a】本発明の実施例１と２の化合物、インスリンデグルデク及び溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図2a】本発明の実施例１と２の化合物、対照例２の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図3a】本発明の実施例１～３の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。
【図4a】本発明の実施例２の化合物、対照例３の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。
【図5a】本発明の対照例３～４の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。
【図6a】本発明の実施例２、実施例４～５の化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果及び作用時間を示す。
【図7a】本発明の実施例１の化合物及び溶媒の、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対する血糖降下効果を示す。
【図8a】本発明の対照例５、実施例１５と１６の表題化合物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対する血糖降下効果を示す。
【図9a】本発明の実施例２と４の化合物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットに対する血糖降下効果を示す。
【図10a】本発明の対照例５、実施例１５と１６の表題化合物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図11a】本発明の対照例５と実施例１６の表題化合物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対する血糖降下効果を示す。
【図12a】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図12b】図１２ａに対応して、インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。
【図13a】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図13b】図１３ａに対応して、インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。
【図14a】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスへの４回目投与前のマウス血糖を示す。
【図14b】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスへの８回目投与前のマウス血糖を示す。
【図14c】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスへの１０回目投与前のマウス血糖を示す。
【図15a】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスへの４回目投与から１時間後のマウス血糖を示す。
【図15b】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスへの８回目投与から１時間後のマウス血糖を示す。
【図15c】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスへの１０回目投与から１時間後のマウス血糖を示す。
【図16】インスリンアスパルト、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。
【図17a】本発明の実施例４の化合物、インスリンデグルデク及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対する血糖降下効果を示す。
【図18a】インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図18b】図１８ａに対応して、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。
【図19】インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。
【図20a】インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。
【図20b】図２０ａに対応して、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。
【図21a】インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒を注射した後のｄｂ／ｄｂマウスのランダム血糖を示す。
【図21b】図２１ａに対応して、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒を注射した後のｄｂ／ｄｂマウスのランダム血糖のＡＵＣを示す。
【図21c】インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒を注射した後のｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖を示す。
【図21d】図２１ｃに対応して、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトのデュアルインスリン成分を含む薬物組成物及び溶媒を注射した後のｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖のＡＵＣを示す。
【図22】２％のＨＳＡ及び０％のＨＳＡの存在下で、本発明の実施例２の化合物及び対照化合物２のそれぞれの受容体結合能力の状況を示す。
【発明を実施するための形態】
【0065】
定義
ここで、インスリンという用語は、ヒトインスリンなどの天然に存在するインスリン、及びそのインスリン類似体、インスリン誘導体を含む。
ここで、インスリンという用語は、ヒトインスリンなどの天然に存在するインスリン、及びそのインスリン類似体、インスリン誘導体を含む。
【0066】
インスリン類似体という用語は、形態上で、天然インスリンに存在する１つ又は複数のアミノ酸残基の欠乏及び／又は置換（置換え）、及び／又は１つ又は複数のアミノ酸残基の追加により、天然に存在するインスリン（例えば、ヒトインスリン）の構造から誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを含む。追加及び／又は置換されるアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基、又は他の天然に存在するアミノ酸残基、又は純粋な合成アミノ酸残基であってよい。好ましくは、追加及び／又は置換されるアミノ酸残基はコード可能なアミノ酸残基である。
【0067】
ここで、「インスリン誘導体」という用語は、化学的に修飾された天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を指し、この修飾は、例えば、インスリン骨格の１つ又は複数の位置への側鎖の導入、又はインスリン上のアミノ酸残基の基の酸化又は還元、又は遊離カルボキシ基のエステル基への変換、又は遊離アミノ基又はヒドロキシ基のアシル化であってよい。本発明のアシル化インスリンは、インスリン誘導体に属する。
【0068】
「インスリン母体」という用語は、インスリン誘導体又はアシル化インスリンのインスリン部分（本願では、母体インスリンとも呼ばれる）を指し、例えば、本発明において、インスリン誘導体又はアシル化インスリンの、側鎖に連結されていない、又はアシル基が追加されていない部分を指す。インスリン母体は、ヒトインスリンやブタインスリンなど、天然に存在するインスリンであってよい。一方、母体インスリンはインスリン類似体であってよい。
【0069】
ここで、「アミノ酸残基」という用語は、その中の水素原子が既にアミノ基から除去され、及び／又はヒドロキシ基が既にカルボキシ基から除去され、及び／又は水素原子が既にスルフヒドリル基から除去されたアミノ酸を含む。不正確に、アミノ酸残基はアミノ酸と呼ばれてよい。
【0070】
特に断りのない限り、本願に言及されたアミノ酸はいずれも、Ｌ－アミノ酸である。
「アルブミン結合残基」という用語は、ヒト血清アルブミンに非共有的に結合可能な残基を指す。インスリンに連結されたアルブミン結合残基は通常、ヒト血清アルブミンに対して、例えば、約１０μＭ未満、さらに約１μＭ未満の結合親和力を有する。アルブミン結合性は、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（３８）、３５０３５－３５０４２、（２００２）」という文献に記載された表面プラズモン共鳴によって測定することができる。
「アルブミン結合残基」という用語は、ヒト血清アルブミンに非共有的に結合可能な残基を指す。インスリンに連結されたアルブミン結合残基は通常、ヒト血清アルブミンに対して、例えば、約１０μＭ未満、さらに約１μＭ未満の結合親和力を有する。アルブミン結合性は、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（３８）、３５０３５－３５０４２、（２００２）」という文献に記載された表面プラズモン共鳴によって測定することができる。
【0071】
本願において、「親水性連結基」とは、少なくとも６個の非水素原子を含む化学部分（ｍｏｉｅｔｙ）によりインスリン母体とアルブミン結合残基が分離された連結基であり、これらの非水素原子には、３０～５０％がＮ又はＯである。
【0072】
「親油性」とは、脂肪、油、脂質及び親油性非極性溶剤（ヘキサン又はトルエンなど）に溶解する基の能力を指す。親油性基は、例えば脂肪、脂肪酸、脂肪族二酸などを含むが、これらに限定されず、一般的に「脂質尾部」を有し、これらの親油性基に存在する脂質尾部は、脂質尾部に二重結合が含まれているかどうかによって、飽和であっても、不飽和であってもよい。脂質尾部には、様々な長さを含んでもよく、例えば、７～１２個の炭素を有する尾部（例えば、Ｃ７－１２アルキル基又はＣ７－１２アルケニル基）、１３～２２個の炭素を有する尾部（例えば、Ｃ１３－２２アルキル基又はＣ１３－２２アルケニル基）、又は２３～３０個の炭素を有する尾部（例えば、Ｃ２３－３０アルキル基又はＣ２３－３０アルケニル基）である。
【0073】
ここで、アルキレングリコールという用語は、オリゴ／ポリアルキレングリコール部分及びモノアルキレングリコール部分を含む。モノアルキレングリコールとポリアルキレングリコールは、例えば、モノエチレングリコールとポリエチレングリコールに基づく鎖、モノプロピレングリコールとポリプロピレングリコールに基づく鎖、及びモノブチレングリコールとポリブチレングリコールに基づく鎖、即ち繰り返し単位である－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－に基づく鎖を含む。アルキレングリコール部分は、単分散（明確に定義された長さ／分子量を有する）であっても、多分散（明確に定義されていない長さ／平均分子量を有する）であってもよい。モノアルキレングリコール部分は、それぞれの末端に異なる基が含まれた－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を含む。
【0074】
「脂肪酸」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖又は分岐鎖脂肪族カルボン酸を含む。脂肪酸の非限定的な例は、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びエイコサン酸である。
【0075】
ここで、「脂肪族二酸」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖又は分岐鎖脂肪族ジカルボン酸を含む。脂肪族二酸の非限定的な例は、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、エイコサン二酸、ドコサン二酸及びテトラコサン二酸である。
【0076】
本願において、速効型インスリンは、速効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体及びインスリン誘導体を含む。速効型インスリンは一般的に、例えば１～２０分間以内に作用し始め、約１時間後にピークに達し、且つ３～５時間作用し続ける。
【0077】
「基礎インスリン」という用語は、通常又は正常なヒトインスリンよりも作用持続期間が長いインスリンを意味する。
【0078】
本願において、「化学的安定性」という用語は、化学的に、本発明のインスリン誘導体が所望の製剤において十分に安定していることを指す。すなわち、最終的な薬物生成物の有効期限を損なわない量の化学分解生成物のみが形成される。化学分解生成物は、脱アミド化生成物、イソアスパラギン酸エステルの形成、二量体の形成、ラセミ化生成物、脱水プロセスなどから生じた生成物を含む。化学的安定性は、老化した試料又は製剤のＨＰＬＣ分析によって測定することができる。
【0079】
本願において、「インスリン受容体への結合能力」とは、インスリンとインスリン受容体との間の相互作用を指し、このような相互作用の大きさ又は強度は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定することができる。例えば、ＳＰＲによって測定する場合は、インスリンを含む溶液がインスリン受容体でコーティングされたチップを流れると、インスリンとインスリン受容体による相互作用により、ＳＰＲの偏向角が変化することになり、このような変化は通常、相対応答値で表され、一般的に、相対応答値が大きいほど、インスリン受容体への結合能力が高くなることを示す。
【0080】
高い物理的安定性は、フィブリル化傾向がヒトインスリンのフィブリル化傾向の５０％よりも小さいことを意味する。フィブリル化は、所定の条件でフィブリルが形成され始めるまでの遅延時間によって説明できる。
【0081】
インスリン受容体及びＩＧＦ－１受容体親和力を有するポリペプチドは、適切な結合測定においてインスリン受容体及びヒトＩＧＦ－１受容体と相互作用可能なポリペプチドを指す。このような受容体の測定は、当該分野で周知のことである。
【0082】
本願において、「薬効」又は「効力」とは、ある作用又は効果（例えば、血糖降下）を生じる薬物又は活性化合物の能力を指す。例えば、同じ用量を投与する場合、本発明のインスリン誘導体はインスリンデグルデク又は他の既存のインスリン誘導体と比べて、より高い血糖降下の効果又は作用が生じられる。
【0083】
「糖尿病」という用語は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病（妊娠中）、及び高血糖症を引き起こす他の状態を含む。この用語は、膵臓が不十分なインスリンを産生し、又は体の細胞がインスリンに適切に応答できないため、細胞によるグルコースの吸収が阻害される代謝障害に使用される。その結果、グルコースは血中に蓄積する。
【0084】
１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）及び若年発症糖尿病とも呼ばれ、β－細胞の破壊によって引き起こされ、一般的に、絶対的なインスリン欠乏になる。２型糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び成人発症糖尿病とも呼ばれ、主要なインスリン抵抗性、及びそれによる相対的なインスリン欠乏、及び／又はインスリン抵抗性を有する主要なインスリン分泌障害に関連している。
【0085】
本願に使用される「ＧＬＰ－１類似体」又は「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））の変異体であるペプチド又は化合物を指し、そのうち、ＧＬＰ－１（７－３７）の１つ又は複数のアミノ酸残基が置換され、及び／又はその中の１つ又は複数のアミノ酸残基が欠乏され、及び／又はそれに１つ又は複数のアミノ酸残基が追加されている。具体的に、ＧＬＰ－１（７－３７）の配列は配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に示される。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に示される配列を有するペプチドは、「天然」ＧＬＰ－１又は「天然」ＧＬＰ－１（７－３７）と呼ばれてもよい。
【0086】
配列表において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５の最初のアミノ酸残基（ヒスチジン）は、１と番号付けられている。しかし、以下では、この分野で確立された慣例に従って、当該ヒスチジン残基の番号は７と決められ、かつ、その後のアミノ酸残基もそれに従って番号付けられ、最後は番号３７のグリシンである。従って、一般的に、本願で言及されるＧＬＰ－１（７－３７）配列のアミノ酸残基の番号付け又は位置の番号付けは、位置７のＨｉｓで始まり、位置３７のＧｌｙで終わる配列である。
【0087】
［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドは、ＧＬＰ－１（７－３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）の位置８及び位置３４に対応する位置でそれぞれＧｌｙ及びＡｒｇを有するＧＬＰ－１類似体である。［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドは、ＧＬＰ－１（７－３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）の位置３４に対応する位置でＡｒｇを有するＧＬＰ－１類似体である。具体的に、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド及び［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドのアミノ酸配列は、それぞれ配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７に示される。
【0088】
ＧＬＰ－１ペプチド又はその類似体の場合、本願に使用される「誘導体」という用語は、１つ又は複数の置換基が既に上記ペプチドと共有結合されている、化学的に修飾されたＧＬＰ－１ペプチド又は類似体を指す。置換基は、側鎖と呼ばれてもよい。
【0089】
本願において、インスリン又はＧＬＰ－１化合物の命名は、以下の原則に従って実施され、すなわち、ヒトインスリンに対する突然変異及び修飾（例えば、アシル化）、又は天然ＧＬＰ－１（７－３７）の突然変異及び修飾（例えば、アシル化）によって、名前が付けられる。アシル基部分の命名は、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、及び他の場合では、ペプチド命名法に従って命名される。例えば、下記のアシル基部分を命名する。
【0090】
【化1】
【0091】
例えば、「エイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ」、「エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ」又は「エイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ」又は「１９－カルボキシノナデカノイル－γＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ」と命名することができ、ただし、ＯＥＧは－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＯ－（即ち、２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル）という基の略語を示し、γＧｌｕ（及びｇＧｌｕ）は、Ｌ配置であるアミノ酸γグルタミン酸の略語である。又は、アシル基部分は、ＩＵＰＡＣ命名法（ＯｐｅｎＥｙｅ、ＩＵＰＡＣ形式）に従って命名することができる。当該命名法に従って、本発明の上記アシル基部分は、［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］、又は［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］－アミノ］－エトキシ］－エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］と呼ばれる。
【0092】
例えば、本発明の対照例２のインスリン（以下に示される配列／構造を有する）は、「Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」、「Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」、又は「Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」と呼ばれ、ヒトインスリン中の位置Ｂ２９のアミノ酸Ｋが既にＢ２９のリジン残基のε窒素（Ｎ（ε）又は（Ｎ（ε）と呼ばれる）で残基であるエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧによりアシル化されて修飾され、且つヒトインスリン中の位置Ｂ３０のアミノ酸Ｔが欠乏されていることを示す。また、例えば、対照例５のインスリン（以下に示される配列／構造を有する）は、「Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）エイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」又は「Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」と呼ばれ、ヒトインスリン中の位置Ａ１４のアミノ酸Ｙが既にＥに突然変異され、ヒトインスリン中の位置Ｂ１６のアミノ酸Ｙが既にＨに突然変異されて、ヒトインスリン中の位置Ｂ２５のアミノ酸Ｆが既にＨに突然変異され、ヒトインスリン中の位置Ｂ２９のアミノ酸Ｋが既にＢ２９のリジン残基のε窒素（Ｎ（ε）と呼ばれる）で残基であるエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧによりアシル化されて修飾され、且つヒトインスリン中の位置Ｂ３０のアミノ酸Ｔが欠乏されていることを示す。
【0093】
【化2】
【0094】
本願において、「ｎｘＰＥＧ」は、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＯ－という基を示し、ただし、ｎは整数である。例えば、「１２ｘＰＥＧ」は、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２ＣＨ２ＣＯ－という基を示す。
【0095】
インスリンは、膵臓中のβ－細胞から分泌されたポリペプチドホルモンであり、ＡとＢその２本のポリペプチド鎖からなり、上記Ａ鎖とＢ鎖は２つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。また、上記Ａ鎖は、１つの鎖内ジスルフィド結合を有することを特徴とする。
【0096】
微生物においてヒトインスリンを調製するには、主に３つの方法がある。２つは大腸菌に関するが、その１つは、細胞質において融合タンパク質を発現することによるものであり（Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．（１９８１）ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ７ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｙｍｐｏｓｉμｍ（Ｒｉｃｈ ＆ Ｇｒｏｓｓ、ｅｄｓ．）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＩＩ．ページ７２９～７３９）、もう１つは、細胞周辺腔に分泌できるようにシグナルペプチドを使用するものである（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８１）ＰＮＡＳ ７８：５４０１～５４０４）。３つ目の方法は、インスリン前駆体が培地に分泌されるように出芽酵母を使用するものである（Ｔｈｉｍ ｅｔ ａｌ．（１９８６）ＰＮＡＳ ８３：６７６６～６７７０）。従来技術には、大腸菌又は出芽酵母においてインスリン前駆体を発現させる方法が多く開示されていて、例えば、米国特許第５，９６２，２６７号、ＷＯ９５／１６７０８、ＥＰ００５５９４５、ＥＰ０１６３５２９、ＥＰ０３４７８４５及びＥＰ０７４１１８８が参照される。
【0097】
インスリン類似体のベクターの構築、発現、処理及び精製は、当業者の公知の技術で実施することができる。例えば、米国特許第６５００６４５号に開示されている公知の技術により、適切な宿主細胞において目標インスリン類似体をコードするＤＮＡ配列を発現させることで、上記インスリン類似体を調製することができる。例えば、下記の文献で報告された方法によりインスリン類似体を調製してもよい：Ｇｌｅｎｄｏｒｆ Ｔ、Ｓφｒｅｎｓｅｎ ＡＲ、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｅ、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｉ、＆ Ｋｊｅｌｄｓｅｎ Ｔ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｖｅｎｔ－Ｅｘｐｏｓｅｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ α－Ｈｅｌｉｘ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８ ４７ ４７４３－４７５１。当該文献では、オーバーラップエクステンションＰＣＲにより、インスリンをコードするベクターに突然変異を導入する。インスリン類似体は、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ小Ｃ－ペプチドを有するプレインスリン様融合タンパク質として出芽酵母菌株ＭＴ６６３において発現される。加水分解アクロモバクター（Ａ．ｌｙｔｉｃｕｓ）エンドプロテアーゼにより、単鎖前駆体は、酵素的に二本鎖ｄｅｓＢ３０類似体に変換される。
【0098】
単離されたインスリン類似体は、この分野での公知のアシル化方法により所望の位置でアシル化することができ、このようなインスリン類似体の例は、例えば、公開番号がＣＮ１０２９９７７Ｃ、ＣＮ１０４３７１９Ａ及びＣＮ１１４８９８４Ａである中国特許出願に記載されている。
【0099】
コードする各インスリン類似体のポリペプチドの核酸配列は、Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２：１８５９～１８６９に記載された方法、又はＭａｔｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ３：８０１～８０５に記載された方法などの確立された標準的な方法により合成して調製することができる。
【0100】
「賦形剤」という用語は、広義的に、活性治療成分以外の任意の成分を指す。賦形剤は、不活性物質、活性のない物質及び／又は薬学的活性のない物質であってもよい。
【0101】
賦形剤は、薬物組成物によって、例えば、担体、溶媒、希釈剤、錠剤補助剤とする、及び／又は活性物質の投与及び／又は吸収を改善するといった様々な目的に使用することができる。賦形剤の例としては、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、張力調整剤（張性剤又は等張化剤とも呼ばれる）、キレート剤、界面活性剤、プロテアーゼ阻害剤、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、金属イオン、油性溶媒、タンパク質及び／又は双性イオン及び安定剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0102】
薬学的活性成分及び様々な賦形剤の薬物組成物は、この分野で知られているものであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第１９版（１９９５）及びそれ以降の任意のバージョン）が参照される。
【0103】
患者の便宜上、患者は、本発明のアシル化インスリンの投与から本発明のアシル化インスリンの次の投与までの時間間隔（時間遅延）を日数で同じ長さ又はほぼ同じ長さにすることを好むと仮定する。さらに、患者は、アシル化インスリンを週に１回、すなわち、毎週の日曜日など、毎週の同じ曜日に投与することを好むと予想してもよい。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、これは６日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことになる。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、５日おきに又はほぼ５日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、４日おきに又はほぼ４日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、３日おきに又はほぼ３日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。さらに、他の患者は、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、週に２回、例えば、各回の投与の間に約３～４日おきにアシル化インスリンを投与することが有利であると感じ得る。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、２日おきに又はほぼ２日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、１日おきに又はほぼ１日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、７日おきに又はほぼ７日おきにアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。さらに、他の患者は、毎週、毎月又は毎年に、正確な同じ長さの時間間隔（日数）でアシル化インスリンを投与しない可能性がある。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、一部の患者は、場合によっては、５日～７日おきの時間間隔でアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、他の患者は、場合によっては、４日～６日おきの時間間隔でアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、さらに、他の患者は、場合によっては、３日～７日おきの時間間隔でアシル化インスリンを投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。
【0104】
本発明の主な標的となる疾患及び病状は、糖尿病（１型又は２型）又は高血糖症を特徴とする他の病状であるというものの、大体、その中のインスリンの代謝作用が臨床的関連性又はメリットを有する代謝疾患及び病状であり、例えば、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満、悪液質、インビボのβ－細胞損傷／死亡、過食症や炎症などである。これらのタイプの病状はすべて、上記疾患又は病状を罹患した対象の安定した代謝状態から利益を得ることが知られている、又は考えられている。いずれにせよ、インスリンの投与を含む何れの治療方法も、本発明の教示を実施することにより変更することができ、これは、このような治療法が本願により提供される長時間作用型インスリンの投与を含むことを意味する。
【実施例】
【0105】
以下の実施例は、限定的ではなく、例示的に提供される。
本願に使用される略語は以下の通りである。
本願に使用される略語は以下の通りである。
【0106】
ＯＥＧは、アミノ酸残基－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＯ－である。
ＯＳｕは、スクシンイミド－１－イルオキシ－２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イルオキシである。
ＯＳｕは、スクシンイミド－１－イルオキシ－２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イルオキシである。
【0107】
ＯｔＢｕは、オキシ－ｔｅｒｔ－ブチルである。
ＨＣｌは、塩化水素である。
ＨＣｌは、塩化水素である。
【0108】
γＧｌｕ又はｇＧｌｕは、γＬ－グルタミル基である。
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドである。
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドである。
【0109】
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＡＥＥＡは、２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸である。
ＡＥＥＡは、２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸である。
【0110】
ＯＨは、ヒドロキシラジカルである。
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルである。
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルである。
【0111】
Ｇｌｙは、グリシンである。
Ａｒｇは、アルギニンである。
Ａｒｇは、アルギニンである。
【0112】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンである。
ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンである。
【0113】
ＡＵＣは、時間－血糖曲線の曲線下面積である。
ＲＵは、応答単位（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｎｉｔ）である。
ＲＵは、応答単位（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｎｉｔ）である。
【0114】
以下の実施例及び一般的な方法は、明細書と合成方案で決定された中間化合物と最終生成物を対象とする。以下の実施例により本発明の化合物の調製を詳しく説明するが、記載される化学反応は、本発明の化合物の調製への一般的な適用性によって開示される。場合によっては、上記反応は、上記の本発明の範囲内のすべての化合物に適用できない可能性がある。当業者は、このような状況が発生される化合物を容易に識別することができる。これらの場合、上記反応は、当業者に知られている通常の改善により、すなわち、干渉基への適切な保護により、他の通常の試薬への変更により、又は反応条件の通常の改善により、うまく行うことができる。何れの調製方法においても、すべての原料は既知のものであり、又は既知の原料を使用して容易に調製することができる。何れの温度も摂氏で示され、特に明記のない限り、収率に言及する場合、すべての部分及び百分率は重量で示され、溶剤及び溶出液に言及する場合、すべての部分は体積で示される。
【0115】
実施例１
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１）
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１）
【0116】
【化3】
【0117】
１．ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの合成
ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンは、中国特許ＣＮ１０５６６１８Ｃの実施例１１に記載の方法に従って調製される。
ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンは、中国特許ＣＮ１０５６６１８Ｃの実施例１１に記載の方法に従って調製される。
【0118】
２．目標インスリンの調製
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０～１２．５にｐＨを調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．３６ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、表題化合物１を得た。
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０～１２．５にｐＨを調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．３６ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、表題化合物１を得た。
【0119】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1377.53[M+5H]5+
３．中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製
３．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
３．中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製
３．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
【0120】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)+
３．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
３．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
【0121】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)+
３．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌してから、ＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
３．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌してから、ＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0122】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)+
３．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
３．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
【0123】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)+
３．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
３．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0124】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)+
３．６ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（３１．０９ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に３ｘＡＥＥＡ（１４．５２ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３８．９９ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
３．６ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（３１．０９ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に３ｘＡＥＥＡ（１４．５２ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３８．９９ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
【0125】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1309.81(M+1)+
３．７ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３８．９９ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．２８ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（３．４３ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（６．７６ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３８．１１ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
３．７ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３８．９９ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．２８ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（３．４３ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（６．７６ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３８．１１ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（５ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0126】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1406.83(M+1)+
実施例２：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物２）
実施例２：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物２）
【0127】
【化4】
【0128】
実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物２を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1406.28[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1406.28[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0129】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1551.90(M+1)+
実施例３：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物３）
実施例３：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物３）
【0130】
【化5】
【0131】
実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物３を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1464.30[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1464.30[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0132】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1814.02(M+1)+
実施例４：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物４）
実施例４：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物４）
【0133】
【化6】
【0134】
実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物４を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1411.88[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1411.88[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0135】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1579.94(M+1)+
実施例５：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物５）
実施例５：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物５）
【0136】
【化7】
【0137】
実施例１のパート２と類似する工程に従って化合物５を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1469.91[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1469.91[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0138】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1870.08(M+1)+
対照例１
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサデカンジアシル－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （インスリンデグルデク、対照化合物１）
対照化合物であるインスリンデグルデクは、特許ＣＮ１０５８２０２３３Ａの実施例４に従って調製された。
対照例１
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘキサデカンジアシル－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （インスリンデグルデク、対照化合物１）
対照化合物であるインスリンデグルデクは、特許ＣＮ１０５８２０２３３Ａの実施例４に従って調製された。
【0139】
対照例２
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物２）
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物２）
【0140】
【化8】
【0141】
実施例１のパート２と類似する工程に従って対照化合物２を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1290.22[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1290.22[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0142】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)+
対照例３
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－オクタデカンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物３）
対照例３
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－オクタデカンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物３）
【0143】
【化9】
【0144】
実施例１のパート２と類似する工程に従って対照化合物３を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1284.61[M+5H]5+
対照例４
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－オクタデカンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物４）
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1284.61[M+5H]5+
対照例４
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－オクタデカンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物４）
【0145】
【化10】
【0146】
実施例１のパート２と類似する工程に従って対照化合物４を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1400.68[M+5H]5+
実施例６
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンの血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1400.68[M+5H]5+
実施例６
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンの血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
【0147】
肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）で、単回用量研究において実施例１～５のアシル化インスリン及び対照例１～４の対照化合物を試験した。９Ｕ／ｋｇ又は１０Ｕ／ｋｇの異なる用量で上記アシル化インスリンの血糖降下効果を試験した。
【0148】
８～９週齢の雄ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ／Ｌｅｐｒ）マウスをバリア環境において適切な仕様の飼育ボックスで飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。
【0149】
当日の実験開始前、時間－１／１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にアシル化インスリン９Ｕ／ｋｇ又は１０Ｕ／ｋｇが注射されるように処理し、そのうち、溶媒はグリセリン１９．６ｍｇ／ｍＬ、フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬを含み、亜鉛イオンの濃度は５５μｇ／ｍＬで、ｐＨ値は７．６であった。
【0150】
１．８又は２Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で１回投与した。約午前１０：３０（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与期間に動物に水を摂取させるが絶食させ、投与の３、６、９、１２及び１５時間後のマウスの血糖を評価した。摂食をシミュレートするために、試験中に、１５時間の時点での血糖を検出した後に経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を開始し、グルコース溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与してから３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎ後に血糖を測定し、ＯＧＴＴ実験を連続的に３回実施した。予備実験の結果によると、最終回のＯＧＴＴ実験では、試験化合物の薬効はほぼ無くなり、３０時間の血糖評価後に終了した。
【0151】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。
【0152】
本発明のアシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0153】
試験の結果：
本発明のアシル化インスリン及び対照化合物のｄｂ／ｄｂマウスにおける血糖降下効果は、図１ａ～図６ｂ、及び表１に示される通りであり、具体的に、
図１ａ及び図１ｂは、化合物１及び化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果がインスリンデグルデクよりも顕著に優れるとともに、有効作用時間がインスリンデグルデクよりも延長したことを示している。
本発明のアシル化インスリン及び対照化合物のｄｂ／ｄｂマウスにおける血糖降下効果は、図１ａ～図６ｂ、及び表１に示される通りであり、具体的に、
図１ａ及び図１ｂは、化合物１及び化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果がインスリンデグルデクよりも顕著に優れるとともに、有効作用時間がインスリンデグルデクよりも延長したことを示している。
【0154】
図２ａ及び図２ｂは、化合物１及び化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果も対照化合物２よりも顕著に優れ、本発明の化合物１及び化合物２の薬効が対照化合物２に対して、投与の０～１６．５時間内にそれぞれ３９．５％及び４５．１％増加したことを示しており、表１に示されるとおりである。
【0155】
【表1】
【0156】
対照化合物２に対する薬効増加の百分率＝［（ＡＵＣ（試験化合物）－ＡＵＣ（溶媒））／（（ＡＵＣ（対照化合物２）－ＡＵＣ（溶媒））－１］＊１００％、ただし、試験化合物は本発明のアシル化インスリンを指す。
【0157】
図３ａ～３ｂは、本発明の化合物１、化合物２及び化合物３がいずれも非常に優れた薬効を有し、且つｄｂ／ｄｂマウスにおいて、３０時間までモニタリングした時にも依然として有効であり、顕著に延長した血糖降下作用時間を有することを示している。
【0158】
図４ａ～５ｂは、化合物２などの本発明のアシル化インスリンのｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果が対照化合物３及び対照化合物４よりも顕著に優れたことを示している。
【0159】
図６ａ～６ｂは、本発明の化合物４、化合物５及び化合物２がいずれも非常に優れた薬効を有し、且つｄｂ／ｄｂマウスにおいて、４１時間までモニタリングした時にも依然として有効であり、顕著に延長した血糖降下作用時間を有することを示している。
【0160】
実施例７
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１８０～２２０ｇの８週齢の雄ｗｉｓｔａｒラットであった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（５匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。投与後、ラットの突然の低血糖を防ぐように、飲用水にグルコース（２０％）を適当に補給し、１２ｈ後に補給を中止した。ストレプトゾトシンを４ｄ投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１８０～２２０ｇの８週齢の雄ｗｉｓｔａｒラットであった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（５匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。投与後、ラットの突然の低血糖を防ぐように、飲用水にグルコース（２０％）を適当に補給し、１２ｈ後に補給を中止した。ストレプトゾトシンを４ｄ投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。
【0161】
当日の実験開始前、時間－１／１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、ラットの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、ラットを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にアシル化インスリン３Ｕ／ｋｇが注射されるように処理し、そのうち、溶媒はグリセリン１９．６ｍｇ／ｍＬ、フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬを含み、亜鉛イオンの濃度は５５μｇ／ｍＬで、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0162】
１．５Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は２ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．２ｍＬ／１００ｇの体重）であった。皮下投与により、頸背部の皮下に１回投与した。約午前９：３０（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与の２、４時間後のラットの血糖を評価した。４時間及び７時間後に、経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）をそれぞれ１回実施した（具体的には後述の通り）。
【0163】
経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）
検出時間：所定時点で尾の先端から採血して空腹時の血糖値（０ｍｉｎ）を測定した後、グルコース溶液（１００ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与し、次に糖負荷の３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎ後に血糖を測定した。
検出時間：所定時点で尾の先端から採血して空腹時の血糖値（０ｍｉｎ）を測定した後、グルコース溶液（１００ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与し、次に糖負荷の３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎ後に血糖を測定した。
【0164】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器（ロシュ）及び付属の試験紙により測定した。
【0165】
それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【0166】
図７ａ～７ｂは、本発明のアシル化インスリンが１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおいても非常に優れた血糖降下効果を有し、すなわち、非常に優れた薬効を有することを示している。
【0167】
実施例８
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物６）
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物６）
【0168】
【化11】
【0169】
１．Ｎ－ε
２６
－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドの調製
一般的なタンパク質組換え発現方法により、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した（具体的な方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｇｒｅｅｎ、Ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、２０１２を参照する）。［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．５９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、生成物をイオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
一般的なタンパク質組換え発現方法により、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した（具体的な方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｇｒｅｅｎ、Ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、２０１２を参照する）。［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．５９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、生成物をイオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
【0170】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1028.79[M+4H]4+
２．中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製
２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
２．中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製
２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
【0171】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)+
２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
【0172】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)+
２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0173】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)+
２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
【0174】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)+
２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0175】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)+
実施例９
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物７）
実施例９
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物７）
【0176】
【化12】
【0177】
実施例８のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε
２６
－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した。
【0178】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝992.52[M+4H]4+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0179】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝826.54(M+1)+
実施例１０
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物８）
実施例１０
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物８）
【0180】
【化13】
【0181】
実施例８のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε
２６
－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した。
【0182】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝956.25[M+4H]4+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0183】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)+
実施例１１
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物９）
実施例１１
Ｎ－ε２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物９）
【0184】
【化14】
【0185】
実施例８のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε
２６
－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した。
【0186】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝959.75[M+4H]4+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0187】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)+
実施例１２
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１０）
実施例１２
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１０）
【0188】
【化15】
【0189】
実施例８のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε
２６
－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した。
【0190】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1021.78[M+4H]4+
実施例１３
Ｎ－ε２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１１）
実施例１３
Ｎ－ε２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１１）
【0191】
【化16】
【0192】
実施例８のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε
２６
－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した。
【0193】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝949.24[M+4H]4+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルオクタデカンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルオクタデカンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0194】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝653.43 (M+1)+
実施例１４：
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１２）
実施例１４：
Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド （化合物１２）
【0195】
【化17】
【0196】
実施例８のパート１と類似する工程に従って、Ｎ－ε
２６
－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを調製した。
【0197】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1035.80[M+4H]4+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例８のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0198】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝999.64(M+1)+
対照例５
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物５）
対照例５
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （対照化合物５）
【0199】
【化18】
【0200】
１．Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンの調製
通常のインスリン類似体の調製方法によりＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した（具体的な方法は、Ｇｌｅｎｄｏｒｆ Ｔ、Ｓφｒｅｎｓｅｎ ＡＲ、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｅ、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｉ、＆Ｋｊｅｌｄｓｅｎ Ｔ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ－Ｅｘｐｏｓｅｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ α－Ｈｅｌｉｘ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８ ４７ ４７４３～４７５１を参照する）。Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（０．９４８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。凍結乾燥した粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、対照化合物５を得た。
通常のインスリン類似体の調製方法によりＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した（具体的な方法は、Ｇｌｅｎｄｏｒｆ Ｔ、Ｓφｒｅｎｓｅｎ ＡＲ、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｅ、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｉ、＆Ｋｊｅｌｄｓｅｎ Ｔ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ－Ｅｘｐｏｓｅｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ α－Ｈｅｌｉｘ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８ ４７ ４７４３～４７５１を参照する）。Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（０．９４８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。凍結乾燥した粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、対照化合物５を得た。
【0201】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1063.6852[M+6H]6+
２．中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
２．中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0202】
２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
窒素ガス保護の条件下で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温下で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
【0203】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)+
２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
【0204】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)+
２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌し、さらにＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌し、さらにＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0205】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)+
２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温下で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
【0206】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)+
２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、さらにＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮させ、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧下でほぼ乾燥になるまで濃縮させ、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
【0207】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)+
実施例１５
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１３）
実施例１５
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１３）
【0208】
【化19】
【0209】
対照例５のパート１と類似する工程に従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した。
【0210】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1160.3997[M+6H]6+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0211】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1551.90(M+1)+
実施例１６
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１４）
実施例１６
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物１４）
【0212】
【化20】
【0213】
対照例５のパート１と類似する工程に従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した。
【0214】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1165.0674[M+6H]6+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、対照例５のパート２と類似する工程に従って行われた。
【0215】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1579.94(M+1)+
実施例１７
実施例７と類似する実験手順を参照して、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおいて薬力学的研究を行った。
実施例１７
実施例７と類似する実験手順を参照して、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおいて薬力学的研究を行った。
【0216】
当日の実験開始前、時間－１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、ラットの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、ラットを溶媒群又は治療群に割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下に対照例５、実施例１５及び１６の表題化合物（対照化合物５、化合物１３及び化合物１４）が注射されるように処理し、その用量は３３．５Ｕ／ｋｇで、そのうち、溶媒はフェノール５．６５ｍｇ／ｍＬ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、リン酸水素二ナトリウム０．７０８ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム０．５８５ｍｇ／ｍＬを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0217】
３３．５Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は１ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．１ｍＬ／１００ｇの体重）であった。皮下投与（ｓ．ｃ．）により、頸背部の皮下に１回投与した。約午前９：３０～１０：００（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与の３ｈ、６ｈ、９ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ、１２０ｈ後にラットの血糖をモニタリングした。
【0218】
それぞれの単回用量のアシル化インスリン（対照化合物５、化合物１４、化合物１３）について、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0219】
図８ａ～図８ｂは、本発明のアシル化インスリンが予想以上の増加した薬効を有し、例えば、対照例５の化合物と比べて、実施例１５及び１６の表題化合物である化合物１３及び化合物１４がいずれもＳＴＺ誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットに対してより優れた血糖降下効果を有し、すなわち、より優れた薬効を有することを示している。
【0220】
実施例１８
実施例１７と類似する実験手順を参照して、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットにおいて薬力学的研究を行ったが、使用されたアシル化インスリンが実施例２と４の表題化合物（化合物２と化合物４）で、投与用量が６７Ｕ／ｋｇであることにおいて異なっている。
実施例１７と類似する実験手順を参照して、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットにおいて薬力学的研究を行ったが、使用されたアシル化インスリンが実施例２と４の表題化合物（化合物２と化合物４）で、投与用量が６７Ｕ／ｋｇであることにおいて異なっている。
【0221】
実験の結果は図９ａ～図９ｂに示すように、本発明のアシル化インスリン化合物２及び化合物４が１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）雌ラットにおいても非常に優れた血糖降下効果を有し、すなわち、非常に優れた薬効を有することを示している。
【0222】
実施例１９
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
実施例６と類似する実験手順を参照して、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）で、単回用量研究において、対照例５、及び実施例１５と１６の表題化合物（すなわち、対照化合物５、化合物１３と化合物１４）を試験した。９Ｕ／ｋｇの用量で上記アシル化インスリンの血糖降下効果を試験した。
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
実施例６と類似する実験手順を参照して、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）で、単回用量研究において、対照例５、及び実施例１５と１６の表題化合物（すなわち、対照化合物５、化合物１３と化合物１４）を試験した。９Ｕ／ｋｇの用量で上記アシル化インスリンの血糖降下効果を試験した。
【0223】
８～９週齢の雄ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ／Ｌｅｐｒ）マウスをバリア環境において適切な仕様の飼育ボックスで飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。
【0224】
当日の実験開始前、時間－１／１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によってマウスを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にアシル化インスリン９Ｕ／ｋｇが注射されるように処理し、そのうち、使用された溶媒はフェノール５．６５ｍｇ／ｍＬ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、リン酸水素二ナトリウム０．７０８ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム０．５８５ｍｇ／ｍＬを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0225】
１．８Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で１回投与した。約午前１０：３０（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与期間に動物に水を摂取させるが絶食させ、投与の３ｈ、６ｈ、９ｈ、２１．５ｈ後のマウスの血糖を評価した。摂食をシミュレートするために、試験中に、２１．５ｈの時点での血糖を検出した後に経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を開始し、グルコース溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与してから３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ及び３６０ｍｉｎ後に血糖を測定し、最初のＯＧＴＴで３６０ｍｉｎの血糖を測定した後に２回目のＯＧＴＴ実験を開始し、グルコース溶液（５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与してから３０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、２１０ｍｉｎ及び３６０ｍｉｎ後に血糖を測定した。２回目のＯＧＴＴで３６０ｍｉｎ後の血糖を測定した後に３回目のＯＧＴＴ実験を開始し、グルコース溶液（５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）を胃内投与してから３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ後に血糖を測定し、最終回のＯＧＴＴ実験では、試験化合物の薬効がまだ消失しておらず、３６時間の血糖を評価した後に実験を終了した。
【0226】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0227】
【0228】
実施例２０
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１８０～２２０ｇの８週齢のＳＤラット（雌と雄が半分ずつ）であった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（５匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。ストレプトゾトシンを３日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１８０～２２０ｇの８週齢のＳＤラット（雌と雄が半分ずつ）であった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（５匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。ストレプトゾトシンを３日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。
【0229】
モデリングの１４日後に試験を開始し、当日の実験開始前、時間－１／１ｈ（午前９：３０）に基礎血糖を評価し、ラットの体重を測定した。ランダム血糖と体重によってラットを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下に対照例５、実施例１６の表題化合物（即ち、対照化合物５、化合物１４）がそれぞれ注射されるように処理し、その用量は２５Ｕ／ｋｇで、そのうち、溶媒はフェノール５．６５ｍｇ／ｍＬ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、リン酸水素二ナトリウム０．７０８ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム０．５８５ｍｇ／ｍＬを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0230】
２５Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は１ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．１ｍＬ／１００ｇの体重）であった。皮下投与により、頸背部に皮下投与し、毎回４日おきに４回繰り返し投与し、試験期間にＳＤラットを自由に摂食させた。約午前９：３０～１０：００（時間０）にアシル化インスリンを投与し、初回投与の３ｈ、６ｈ、９ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ後にラットの血糖をモニタリングした後、毎回投与の６ｈ後及び２４ｈごとにラットの血糖を１回モニタリングした。
【0231】
それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【0232】
図１１ａ～１１ｂに示されるように、対照化合物５と比べて、本発明のアシル化インスリンは投与された後、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおいて予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物１４の血糖降下効果は対照化合物５よりも顕著に優れている。
【0233】
実施例２１
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける薬効学的研究
この研究は、本発明のアシル化インスリン及びインスリンアスパルトを含む組成物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける薬効学的研究
この研究は、本発明のアシル化インスリン及びインスリンアスパルトを含む組成物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
【0234】
４～６週齢の雄Ｃ５７／６Ｊマウス（維通利華から購入）をバリア環境において適切な仕様の飼育ボックスで飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。
【0235】
順応期間後、動物を１２時間絶食させ、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。ストレプトゾトシンを３日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルマウスとして選択した。
【0236】
当日の実験開始前に、マウスのランダム血糖を検出し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に割り当て、合計５群で、１群あたり８匹であり、各群はそれぞれ、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にインスリンアスパルト（０．３６Ｕ／ｋｇ）が注射され、又は、皮下にインスリンデグルデク０．８４Ｕ／ｋｇ及びインスリンアスパルト０．３６Ｕ／ｋｇを含む薬物組成物が注射され、又は、皮下に本発明の実施例４の表題化合物である化合物４及びインスリンアスパルを含む２種類の薬物組成物が注射されるように処理され、ただし、上記２種類の薬物組成物が注射される場合に、化合物４の注射用量はそれぞれ０．８２Ｕ／ｋｇと０．６４Ｕ／ｋｇで、インスリンアスパルトの注射用量は何れも０．３６Ｕ／ｋｇであり、そのうち、上記溶媒はグリセリン１９．６ｍｇ／ｍＬ、フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬを含み、亜鉛イオンの濃度は５５μｇ／ｍＬで、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0237】
０．０７２Ｕ／ｍＬの投与濃度（予混合液におけるインスリンアスパルトの濃度で）になるまで化合物４とインスリンアスパルトの予混合液を溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で１回投与した。約午後１６：００（時間０）に薬物を投与し、投与期間に動物に水を摂取させるが絶食させ、投与の０．５、１、２、３、６及び１５時間後のマウスの血糖を評価した。
【0238】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。また、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。本発明の予混合インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0239】
図１２ａ～１２ｂは、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む薬物組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）マウスにおいて予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりも小さい場合にも、同等以上の血糖降下効果が果たせることを示している。
【0240】
実施例２２
実施例２１と類似する工程に従って、本発明のアシル化インスリン及びインスリンアスパルトを含む組成物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける血糖（ＢＧ）への調節効果を試験した。
実施例２１と類似する工程に従って、本発明のアシル化インスリン及びインスリンアスパルトを含む組成物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける血糖（ＢＧ）への調節効果を試験した。
【0241】
当日の実験開始前に、マウスのランダム血糖を検出し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に割り当て、合計７群で、１群あたり８匹であり、各群はそれぞれ、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にインスリンアスパルト（３Ｕ／ｋｇ）が注射され、又は、皮下にインスリンデグルデク７Ｕ／ｋｇ及びインスリンアスパルト３Ｕ／ｋｇを含む薬物組成物が注射され、又は、皮下に本発明の実施例４の表題化合物である化合物４及びインスリンアスパルを含む４種類の薬物組成物が注射されるように処理され、ただし、上記４種類の薬物組成物が注射される場合に、化合物４の注射用量はそれぞれ６．７９Ｕ／ｋｇ、５．３４Ｕ／ｋｇ、３．８４Ｕ／ｋｇ及び２．３９Ｕ／ｋｇで、インスリンアスパルトの注射用量は何れも３Ｕ／ｋｇであり、そのうち、上記溶媒はグリセリン１９．６ｍｇ／ｍＬ、フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬを含み、亜鉛イオンの濃度は５５μｇ／ｍＬで、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0242】
０．６Ｕ／ｍＬの投与濃度（予混合液におけるインスリンアスパルトの濃度で）になるまで化合物４とインスリンアスパルトの予混合液を溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で投与した。毎日午後約１７：００（時間０）に薬物を投与し、１０日間連続的に投与し、投与期間にマウスを自由に摂食させ、４回目、８回目、１０回目の投与前（０ｈ）のマウスの血糖、及び４回目、８回目、１０回目の投与１時間後のマウスのランダム血糖を評価し、８回目の投与前（０ｈ）の血糖及び投与の０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、１６、２４時間後のランダム血糖を検出した。最終回の投与後にマウスを１ｈ絶食させ、眼窩から血液を採取し、全血中の糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）の百分率を検出した。
【0243】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。また、８回目の投与後の血糖－時間の用量応答曲線を作成した。本発明の予混合インスリンの血糖に対する影響を説明するために、８回目の投与後のそれぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0244】
図１３ａ～図１６は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）マウスにおいて予想以上の増加した血糖降下薬効を有し、より優れた血糖降下累積効果を有することを示している。
【0245】
具体的に、図１３ａ及び図１３ｂは、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）マウスにおいて予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、より優れた血糖降下効果が果たせることを示している。
【0246】
図１４ａ～図１４ｃはそれぞれ、４回目、８回目、１０回目の投与前（０ｈ）の各投与群のマウスの血糖状況を示しており、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む薬物組成物は、より優れた薬効及びより優れた血糖降下累積効果を有することが明らかになる。
【0247】
図１５ａ～図１５ｃはそれぞれ、４回目、８回目、１０回目の投与１時間後のマウスの血糖状況を示しており、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む薬物組成物は、より優れた薬効及びより優れた血糖降下累積効果を有することが明らかになる。
【0248】
図１６は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、より優れたＨｂ１Ａｃを低下させる効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、より優れたＨｂ１Ａｃを低下させる効果が果たせることを示している。
【0249】
実施例２３
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
【0250】
アシル化インスリン製剤
４．８ｍＭの最終濃度（ｐＨ値は約１０～１１）になるように、実施例４の表題化合物である化合物４を０．１％のＮａＯＨ溶液に溶解し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、酢酸亜鉛、グリセリン及び塩化ナトリウムを順に加え、最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（２００Ｕ／ｍＬ又は８．４６ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製されたが、ただし、Ｚｎの含有量はＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
４．８ｍＭの最終濃度（ｐＨ値は約１０～１１）になるように、実施例４の表題化合物である化合物４を０．１％のＮａＯＨ溶液に溶解し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、酢酸亜鉛、グリセリン及び塩化ナトリウムを順に加え、最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（２００Ｕ／ｍＬ又は８．４６ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製されたが、ただし、Ｚｎの含有量はＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
【0251】
この実施例において、製剤の化学的安定性は、２５℃及び３７℃で１４日間及び２０日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示されてもよく、また、２５℃及び３７℃で１４日間及び２０日間保存した後の関連物質の量の変化で示されてもよい。
【0252】
高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｅ ＢＥＨ ２００Ａ（７．８＊３００ｍｍ）、５μｍであるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が５℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は、６００ｍＬの０．１％のアルギニン溶液、１５０ｍＬの氷酢酸及び２５０ｍＬのアセトニトリルを含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表２は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２０日目のＨＭＷＰの増加量を示している。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｅ ＢＥＨ ２００Ａ（７．８＊３００ｍｍ）、５μｍであるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が５℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は、６００ｍＬの０．１％のアルギニン溶液、１５０ｍＬの氷酢酸及び２５０ｍＬのアセトニトリルを含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表２は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２０日目のＨＭＷＰの増加量を示している。
【0253】
【表2】
【0254】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。特に、Ｚｎの含有量が６．５Ｚｎ／６ｉｎｓの場合は、５．５Ｚｎ／６ｉｎｓの場合と比べて、ＨＭＷＰの量の増加がより遅くなる。
【0255】
関連物質の量の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ３００Ａ－５μｍ－Ｃ８（４．６＊２５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が室温である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ３００Ａ－５μｍ－Ｃ８（４．６＊２５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が室温である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
【0256】
Ａ相は、０．１Ｍの無水硫酸ナトリウム、０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム二水和物、１０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ値を５．０に調整した。
【0257】
Ｂ相は５０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）であった。
勾配：０～４５ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂから３５％／６５％のＡ／Ｂまでの線形変化、４５～５０ｍｉｎにおける２０％／８０％のＡ／Ｂまでの線形変化、５０～６０ｍｉｎにおける２０％／８０％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配、６０～６０．１ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂまでの線形変化、６０．１～７０ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配。
勾配：０～４５ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂから３５％／６５％のＡ／Ｂまでの線形変化、４５～５０ｍｉｎにおける２０％／８０％のＡ／Ｂまでの線形変化、５０～６０ｍｉｎにおける２０％／８０％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配、６０～６０．１ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂまでの線形変化、６０．１～７０ｍｉｎにおける４５％／５５％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配。
【0258】
表３は、３７℃で、０日目に対する１４日目及び２０日目の関連物質の増加量を示している。
【0259】
【表3】
【0260】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるインスリン関連物質の量の経時変化も非常に遅く増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤は非常に安定していることが明らかになる。
【0261】
実施例２４
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表４～６中の各成分の量によって、実施例２３と類似する工程に従って、表４～６中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例２３と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表４～６は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表４～６中の各成分の量によって、実施例２３と類似する工程に従って、表４～６中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例２３と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表４～６は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。
【0262】
【表4】
【0263】
【表5】
【0264】
【表6】
【0265】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加しており、特に、Ｚｎイオンの含有量が増え、又はＮａ２ＨＰＯ４が加えられた時に、ＨＭＷＰの量、及び関連物質の量はより遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0266】
実施例２５
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表７中の各成分の量によって、実施例２３と類似する工程に従って、表８中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例２６と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表７中の各成分の量によって、実施例２３と類似する工程に従って、表８中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例２６と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。
【0267】
【表7】
【0268】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0269】
実施例２６
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１７０～２５０ｇの８週齢のＳＤラット（雌と雄が半分ずつ）であった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（４匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～７０％、温度２２℃～２６℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。ストレプトゾトシンを４日及び８日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおける薬効学的研究
体重１７０～２５０ｇの８週齢のＳＤラット（雌と雄が半分ずつ）であった。バリア環境において適切な仕様の飼育ボックス（４匹／ボックス）で飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～７０％、温度２２℃～２６℃に制御した。４日間の順応期間後、１２ｈ絶食させ、ラットに６０ｍｇ／ｋｇでストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍのクエン酸緩衝液中）を腹腔内注射した。ストレプトゾトシンを４日及び８日投与した後、ランダム血糖の検出を実施し、血糖値が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを、後続の試験のためにＴ１ＤＭモデルラットとして選択した。
【0270】
モデリングの８日後に試験を開始し、投与の１日前に基礎血糖をモニタリングし、ラットの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、ラットを溶媒群又は治療群に適合させて割り当て、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にインスリンデグルデク（５０Ｕ／ｋｇ）、化合物４（２５Ｕ／ｋｇ又は４０Ｕ／ｋｇ）がそれぞれ注射されるように処理し、そのうち、溶媒はフェノール６０ｍＭ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、ｍ－クレゾール１０ｍＭ、塩化ナトリウム０．５８５ｍｇ／ｍＬを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．４であった。
【0271】
２５Ｕ／ｍＬ又は４０Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は１ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．１ｍＬ／１００ｇの体重）であった。皮下投与により、頸背部に皮下投与し、１日おきに１回で、１１回繰り返し投与し、試験期間にＳＤラットを自由に摂食させた。約午前９：３０～１０：３０にアシル化インスリンを投与し、初回投与の３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、２４ｈ、４８ｈ後にラットの血糖をモニタリングしてから、毎回投与の４ｈ、２４ｈ、４８ｈ後にラットの血糖を１回モニタリングした。
【0272】
それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。アシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【0273】
図１７ａ～１７ｂに示されるように、インスリンデグルデクと比べて、本発明のアシル化インスリンは投与された後、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ラットにおいて予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物４の血糖降下効果はインスリンデグルデクよりも顕著に優れている。
【0274】
実施例２７
実施例２１と類似する工程に従って、本発明のアシル化インスリン及びインスリンアスパルトを含む組成物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける血糖（ＢＧ）への調節効果を試験した。
実施例２１と類似する工程に従って、本発明のアシル化インスリン及びインスリンアスパルトを含む組成物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）Ｃ５７／６Ｊマウスにおける血糖（ＢＧ）への調節効果を試験した。
【0275】
当日の実験開始前に、マウスのランダム血糖を検出し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に割り当て、合計８群で、１群あたり９匹（雄５匹、雌４匹）であり、各群はそれぞれ、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にインスリンデグルデク７Ｕ／ｋｇ及びインスリンアスパルト３Ｕ／ｋｇを含む薬物組成物が注射され、又は、皮下に本発明の実施例４の表題化合物である化合物４及びインスリンアスパルトを含む６種類の薬物組成物が注射されるように処理され、ただし、上記６種類の薬物組成物が注射される場合に、化合物４の注射用量はそれぞれ１．４９Ｕ／ｋｇ、１．９９Ｕ／ｋｇ、２．４５Ｕ／ｋｇ、２．８５Ｕ／ｋｇ、３．４３Ｕ／ｋｇ及び３．９２Ｕ／ｋｇで、インスリンアスパルトの注射用量は何れも３Ｕ／ｋｇであり、そのうち、上記溶媒はフェノール６０ｍＭ、ｍ－クレゾール１０ｍＭ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、Ｎａ２ＨＰＯ４１５ｍＭを含み、上記溶媒のｐＨ値は７．６であった。
【0276】
０．６Ｕ／ｍＬの投与濃度（予混合液におけるインスリンアスパルトの濃度で）になるまで化合物４とインスリンアスパルトの予混合液を溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で投与した。毎日午後約１６：００（時間０）に薬物を投与し、１５日間連続的に投与し、投与期間にマウスを自由に摂食させ、１回目、２回目、５回目、８回目、１５回目の投与前（０ｈ）及び投与１時間後のマウスのランダム血糖を評価し、及び２回目、５回目、８回目、１５回目の投与前（０ｈ）の血糖及び投与の０．５、１、２、４、６、１６、２０、２４時間後のランダム血糖を検出した。最終回の投与後にマウスを２ｈ絶食させ、眼窩から血液を採取し、全血中の糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）の百分率を検出した。
【0277】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。また、１５回目の投与後の血糖－時間の用量応答曲線を作成した。本発明の予混合インスリンの血糖に対する影響を説明するために、１５回目の投与後のそれぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0278】
図１８ａ及び図１８ｂは、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）マウスにおいて予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、より優れた血糖降下効果が果たせることを示している。
【0279】
図１９は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物と比べて、より優れたＨｂ１Ａｃを低下させる効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、より優れたＨｂ１Ａｃを低下させる効果が果たせることを示している。
【0280】
実施例２８
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトとを含む組み合わせの、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）における血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトとを含む組み合わせの、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）における血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
【0281】
８～９週齢の雄ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ／Ｌｅｐｒ）マウスをバリア環境において適切な仕様の飼育ボックスで飼育し、標準餌と精製水を自由に摂取させ、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。
【0282】
当日の実験開始前に、マウスのランダム血糖を検出し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に割り当て、合計５群で、１群あたり８匹であり、各群はそれぞれ、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にインスリンデグルデク７Ｕ／ｋｇ及びインスリンアスパルト３Ｕ／ｋｇを含む薬物組成物が注射され、又は、皮下に本発明の実施例４の表題化合物である化合物４及びインスリンアスパルトを含む３種類の薬物組成物が注射されるように処理され、ただし、上記３種類の薬物組成物が注射される場合に、化合物４の注射用量はそれぞれ２．０Ｕ／ｋｇ、２．４Ｕ／ｋｇ、３．８４Ｕ／ｋｇで、インスリンアスパルトの注射用量は何れも３Ｕ／ｋｇであり、そのうち、溶媒はフェノール６０ｍＭ、ｍ－クレゾール１０ｍＭ、グリセリン１５ｍｇ／ｍＬ、Ｎａ２ＨＰＯ４１５ｍＭを含み、ｐＨ値は７．６であった。
【0283】
０．６Ｕ／ｍＬの投与濃度になるまで上記アシル化インスリンを溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、頸背部に皮下注射で４回投与した。約午前９：３０（時間０）にアシル化インスリンを投与し、投与期間に動物に水を摂取させるが絶食させ、投与の０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間後のマウスの血糖を評価した。
【0284】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。それぞれの単回用量のアシル化インスリンについて、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。
【0285】
本発明のアシル化インスリンの血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0286】
図２０ａ及び図２０ｂは、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）において予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、より優れた血糖降下効果が果たせることを示している。
【0287】
実施例２９
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
【0288】
アシル化インスリン製剤
２．４ｍＭの濃度になるように、実施例４の表題化合物である化合物４を０．０３％のＮａＯＨ溶液に溶解してから、４％のＮａＯＨ溶液でｐＨ値を７．４に調整し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、グリセリン及び塩化ナトリウムを混合させた後に化合物４の溶液に加え、ｐＨ値を７．４に調整し、次に下記の表中の酢酸亜鉛の量に従って、平均して３回に分けて化合物４の溶液に加え、ｐＨ値を最終値に調整した。最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（２００Ｕ／ｍＬ又は８．４６ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製されたが、ただし、Ｚｎの含有量はＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
２．４ｍＭの濃度になるように、実施例４の表題化合物である化合物４を０．０３％のＮａＯＨ溶液に溶解してから、４％のＮａＯＨ溶液でｐＨ値を７．４に調整し、下記の表中の各成分の量に従って、フェノール、ｍ－クレゾール、グリセリン及び塩化ナトリウムを混合させた後に化合物４の溶液に加え、ｐＨ値を７．４に調整し、次に下記の表中の酢酸亜鉛の量に従って、平均して３回に分けて化合物４の溶液に加え、ｐＨ値を最終値に調整した。最終インスリン濃度が１．２ｍＭ（２００Ｕ／ｍＬ又は８．４６ｍｇ／ｍＬ）であるアシル化インスリン製剤が作製されたが、ただし、Ｚｎの含有量はＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
【0289】
この実施例において、製剤の化学的安定性は、２５℃及び３７℃で１４日間及び２１日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示されてもよく、また、３７℃で２１日間保存した後の関連物質の量の変化で示されてもよい。
【0290】
高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＳｈｏｄｅｘＴＭ ＰＲＯＴＥＩＮ ＫＷ－８０２．５（８．０ｍｍ ＩＤ×３００ｍｍＬ）であるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が５℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は３Ｌの０．１％のアルギニン溶液、７５０ｍＬの氷酢酸及び１２５０ｍＬのアセトニトリルを含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表８は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２１日目のＨＭＷＰの増加量を示している。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＳｈｏｄｅｘＴＭ ＰＲＯＴＥＩＮ ＫＷ－８０２．５（８．０ｍｍ ＩＤ×３００ｍｍＬ）であるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が５℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は３Ｌの０．１％のアルギニン溶液、７５０ｍＬの氷酢酸及び１２５０ｍＬのアセトニトリルを含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表８は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２１日目のＨＭＷＰの増加量を示している。
【0291】
【表8】
【0292】
上記の表から、本発明のアシル化インスリン製剤の上記ｐＨ値の範囲におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、本発明のアシル化インスリン製剤は上記ｐＨ値の範囲においていずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0293】
関連物質の量の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００Ａ－３．５μｍ－Ｃ８（４．６＊２５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が１０℃である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｗａｔｅｒｓ Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００Ａ－３．５μｍ－Ｃ８（４．６＊２５０ｍｍ）カラムで、カラムの温度が４０℃、試料セルの温度が１０℃である時に、溶出相を用いて１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行われた。
【0294】
Ａ相は、０．１Ｍの無水硫酸ナトリウム、０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム二水和物、１０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）を含み、濃リン酸でｐＨ値を３．０に調整した。
【0295】
Ｂ相は６０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）であった。
勾配：０～４０ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂのアイソクラティック勾配、４０～５０ｍｉｎにおける０％／１００％のＡ／Ｂまでの線形変化、５０～５１ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂまでの線形変化、５１～６５ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配。表９は、３７℃で、０日目に対する２１日目の関連物質の増加量を示している。
勾配：０～４０ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂのアイソクラティック勾配、４０～５０ｍｉｎにおける０％／１００％のＡ／Ｂまでの線形変化、５０～５１ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂまでの線形変化、５１～６５ｍｉｎにおける４１．３％／５８．７％のＡ／Ｂまでのアイソクラティック勾配。表９は、３７℃で、０日目に対する２１日目の関連物質の増加量を示している。
【0296】
【表9】
【0297】
上記の表から、本発明のアシル化インスリン製剤の上記ｐＨ値の範囲における関連物質の量の経時変化も非常に遅く、本発明の上記アシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが分かる。
【0298】
実施例３０
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表１０及び表１１中の各成分の量によって、実施例２９と類似する工程に従って、表１０及び表１１中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例２９と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表１０及び１１は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。下記の表１０及び表１１中の各成分の量によって、実施例２９と類似する工程に従って、表１０及び表１１中のアシル化インスリン製剤を調製した。また、実施例２９と類似する工程に従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の変化を測定した。下記の表１０及び１１は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。
【0299】
【表10】
【0300】
【表11】
【0301】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量、及び関連物質の量の経時変化は何れも遅く増加していることが分かり、本発明で得られたアシル化インスリン製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0302】
実施例３１
本実験は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
本実験は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
【0303】
このアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤に対しては、表１２にリストされた各成分の量に従って組み合わせ１～５を調製した。化合物４は、そのＺｎの含有量がＺｎ／６モルのアシル化インスリン（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）で示される。
【0304】
【表12】
【0305】
この実施例において、製剤の化学的安定性は、３７℃で１４日間及び２８日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示すことができる。
【0306】
高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＴｓｋｇｅｌ、Ｇ２０００ｓＷＸＬ、５μｍ（７．８×３００ｍｍ）であるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が１０℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は４００ｍＬのイソプロピルアルコール、３００ｍＬの氷酢酸及び３００ｍＬの水を含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表１３は、３７℃で、０日目に対する１４日目及び２８日目のＨＭＷＰの増加量を示している。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型番と仕様がＴｓｋｇｅｌ、Ｇ２０００ｓＷＸＬ、５μｍ（７．８×３００ｍｍ）であるカラムで、カラムの温度が３０℃、試料セルの温度が１０℃である時に、移動相を用いて０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で試験し、ただし、上記移動相は４００ｍＬのイソプロピルアルコール、３００ｍＬの氷酢酸及び３００ｍＬの水を含む。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μｌであった。表１３は、３７℃で、０日目に対する１４日目及び２８日目のＨＭＷＰの増加量を示している。
【0307】
【表13】
【0308】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、上記複合製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0309】
実施例３２
本実験は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
本実験は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
【0310】
下記の表１４中の各成分の量によって組み合わせ６～１０を調製した。また、実施例３１と類似する工程に従って、ＨＭＷＰの変化を測定した。下記の表１５は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰの変化を示している。
【0311】
【表14】
【0312】
【表15】
【0313】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、上記複合製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0314】
実施例３３
本実験は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
本実験は、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。
【0315】
下記の表１６中の各成分の量によって組み合わせ１１及び１２を調製した。また、実施例３１と類似する工程に従って、ＨＭＷＰの変化を測定した。下記の表１７は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰの変化を示している。
【0316】
【表16】
【0317】
【表17】
【0318】
上記の表から、本発明の上記アシル化インスリンとインスリンアスパルトの複合製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常に遅く増加していることが分かり、上記複合製剤はいずれも、優れた化学的安定性を有することが明らかになる。
【0319】
実施例３４
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトとを含む組成物の、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）における血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬効学的研究
この研究は、糖尿病の場合に、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトとを含む組成物の、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）における血糖（ＢＧ）への調節効果を確認することを目的とする。
【0320】
実施例２８と類似する実験手順を参照して、実験用ｄｂ／ｄｂマウスを得た。当日の実験開始前に、マウスのランダム血糖を検出し、マウスの体重を測定した。ランダム血糖と体重によって、マウスを溶媒群又は治療群に割り当て、合計３群で、１群あたり５匹であり、各群はそれぞれ、皮下に溶媒が注射され、又は、皮下にインスリンデグルデク９．３Ｕ／ｋｇ及びインスリンアスパルト４Ｕ／ｋｇを含む薬物組成物が注射され、又は、皮下に本発明の実施例４の表題化合物である化合物４及びインスリンアスパルトを含む薬物組成物が注射されるように処理され、ただし、上記薬物組成物が注射される場合に、化合物４の注射用量は３．７Ｕ／ｋｇで、インスリンアスパルトの注射用量は４Ｕ／ｋｇであり、そのうち、溶媒はフェノール５５ｍＭ、ｍ－クレゾール１０ｍＭ、グリセリン８．５ｍｇ／ｍＬ及びＮａＣｌ６０ｍＭを含み、ｐＨ値は７．６であった。
【0321】
対応する投与濃度になるまで上記アシル化インスリンとインスリンアスパルトの注射液を溶媒に溶解し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇ（即ち、５０μｌ／１０ｇの体重）であった。皮下投与（Ｓ．Ｃ．）により、毎日１回投与した。投与期間に動物を自由に摂食・摂水させ、連続投与２１日目の投与後の０．５、１、２、３、４、６、８時間のマウスのランダム血糖、及び連続投与１８日目の投与後の０．５、１、２、３、４、６、８、１０時間のマウスの投与後の空腹時血糖を評価した。
【0322】
ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。それぞれの単回用量のアシル化インスリンとインスリンアスパルトの注射液について、血糖－時間の用量応答曲線を作成した。
【0323】
本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む薬物組成物の血糖に対する影響を説明するために、それぞれの単独の用量応答曲線について、０からモニタリングエンドポイントまでの血糖－時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。そのうち、ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示す。
【0324】
図２１ａ～図２１ｄは、本発明のアシル化インスリンとインスリンアスパルトを含む組成物は投与された後、インスリンデグルデクとインスリンアスパルトを含む薬物組成物に対して、肥満の糖尿病マウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）において予想以上の増加した血糖降下効果を有し、化合物４とインスリンアスパルトとの用量比がインスリンデグルデクとインスリンアスパルトとの用量比よりもはるかに小さい場合にも、より優れた血糖降下効果が果たせ、血糖降下の持続時間がより長いことを示している。
【0325】
実施例３５
薬物動態
この実施例は、本発明の化合物のインビボ薬物動態的特性を説明することを目的とする。
薬物動態
この実施例は、本発明の化合物のインビボ薬物動態的特性を説明することを目的とする。
【0326】
ＳＤラットの薬物動態
ＳＤラット２４匹を、１群あたり６匹（雌と雄が半分ずつ）で、それぞれ皮下注射で２、６、１８Ｕ／ｋｇが投与される実施例４の表題化合物である化合物４低用量群、化合物４中用量群及び化合物４高用量群と、デグルデク１４Ｕ／ｋｇが投与されるインスリンデグルデク群とに分けた。化合物４低、中、高用量群、インスリンデグルデク群に対して、それぞれ投与前（０ｍｉｎ）、投与の０．５、１．５、４、６、８、２４、４８、７２ｈ後に採血して血中薬物濃度を測定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ８．０ソフトウェアの非コンパートメントモデルで薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ０～ｔ、Ｖｄ、Ｃｌ、ＭＲＴを算出し、試験結果を表１８にまとめている。
ＳＤラット２４匹を、１群あたり６匹（雌と雄が半分ずつ）で、それぞれ皮下注射で２、６、１８Ｕ／ｋｇが投与される実施例４の表題化合物である化合物４低用量群、化合物４中用量群及び化合物４高用量群と、デグルデク１４Ｕ／ｋｇが投与されるインスリンデグルデク群とに分けた。化合物４低、中、高用量群、インスリンデグルデク群に対して、それぞれ投与前（０ｍｉｎ）、投与の０．５、１．５、４、６、８、２４、４８、７２ｈ後に採血して血中薬物濃度を測定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ８．０ソフトウェアの非コンパートメントモデルで薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ０～ｔ、Ｖｄ、Ｃｌ、ＭＲＴを算出し、試験結果を表１８にまとめている。
【0327】
【表18】
【0328】
Ｃｍａｘ＝ピーク濃度、Ｔｍａｘ＝ピーク到達時間、Ｔ１／２＝終末消失半減期、ＡＵＣ０～ｔ＝０～ｔ時間の血糖濃度－時間曲線下面積、ＡＵＣＩＮＦ＝投与時間から無限大までの血漿濃度－時間曲線下面積、Ｖｄ＝見かけの分布容積、Ｃｌ＝クリアランス、ＭＲＴ＝平均滞留時間
ビーグル犬の薬物動態
犬３６匹を、１群あたり６匹（雌と雄が半分ずつ）で、それぞれ皮下注射で０．３、０．６、１．２Ｕ／ｋｇが投与される化合物４の低、中、高用量群と、静脈注射で０．６Ｕ／ｋｇが投与される化合物４静脈群と、皮下注射で０．６Ｕ／ｋｇが投与され、静脈注射で０．６Ｕ／ｋｇが投与されるインスリンデグルデク群とに分けた。化合物４静脈群及びインスリンデグルデク静脈群は、投与前、投与の２ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、３６ｈ、４８ｈ後に採血して血中薬物濃度を測定し、化合物４低用量群、高用量群及びインスリンデグルデク皮下注射群は、投与前、投与の０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、３６ｈ、４８ｈ後に採血して血中薬物濃度を測定し、化合物４中用量群は、連続的に７日間投与し、初回の投与と最終回の投与で投与前、投与の０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、３６ｈ、４８ｈ、７２ｈ（最終回）後に採血して血中薬物濃度を測定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ８．０ソフトウェアの非コンパートメントモデルで薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ０～ｔ、ＭＲＴを算出し、試験結果を表１９にまとめている。
ビーグル犬の薬物動態
犬３６匹を、１群あたり６匹（雌と雄が半分ずつ）で、それぞれ皮下注射で０．３、０．６、１．２Ｕ／ｋｇが投与される化合物４の低、中、高用量群と、静脈注射で０．６Ｕ／ｋｇが投与される化合物４静脈群と、皮下注射で０．６Ｕ／ｋｇが投与され、静脈注射で０．６Ｕ／ｋｇが投与されるインスリンデグルデク群とに分けた。化合物４静脈群及びインスリンデグルデク静脈群は、投与前、投与の２ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、３６ｈ、４８ｈ後に採血して血中薬物濃度を測定し、化合物４低用量群、高用量群及びインスリンデグルデク皮下注射群は、投与前、投与の０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、３６ｈ、４８ｈ後に採血して血中薬物濃度を測定し、化合物４中用量群は、連続的に７日間投与し、初回の投与と最終回の投与で投与前、投与の０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、３０ｈ、３６ｈ、４８ｈ、７２ｈ（最終回）後に採血して血中薬物濃度を測定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ８．０ソフトウェアの非コンパートメントモデルで薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ０～ｔ、ＭＲＴを算出し、試験結果を表１９にまとめている。
【0329】
【表19】
【0330】
上記の実験結果から分かるように、本発明のアシル化インスリン誘導体化合物４は、ラット及びビーグル犬の両方の体内において、長い半減期及びより安定した血糖降下効果を示している。
【0331】
実施例３６
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物２０）
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物２０）
【0332】
【化21】
【0333】
実施例１のパート２と類似する工程に従って、化合物Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した。
【0334】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1266.8122[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0335】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝854.57(M+1)+
実施例３７
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物２１）
実施例３７
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン （化合物２１）
【0336】
【化22】
【0337】
実施例１のパート２と類似する工程に従って、化合物Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＰＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを調製した。
【0338】
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：m/z＝1354.8667[M+5H]5+
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＰＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＰＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの調製は、実施例１のパート３と類似する工程に従って行われた。
【0339】
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝1294.83 (M+1)+
実施例３８
本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力
この試験は、本発明のインスリン誘導体のインスリン受容体への結合能力を証明することを目的とする。
実施例３８
本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力
この試験は、本発明のインスリン誘導体のインスリン受容体への結合能力を証明することを目的とする。
【0340】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法により、本発明の化合物２及び対照化合物２に対して、それぞれ、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の非存在下及び２％のＨＳＡの存在下で、ｈｉｓタグ付きのインスリン受容体Ａ細胞外ドメイン（ＩＲＡ、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）との間の結合能力試験を行った。
【0341】
化合物２及び対照化合物２の試料の注入濃度がともに４００ｎＭであるように、操作緩衝液（Ｒｕｎｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｃｙｔｉｖａ）又は２．０％のＨＳＡを含む操作緩衝液で試料をそれぞれ希釈した。ＮＴＡセンサーチップ（Ｃｙｔｉｖａ）を選択し、２５℃の条件下でＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（Ｃｙｔｉｖａ）でＳＰＲ分析を行った。１０μＬ／ｍｉｎの流速で０．５ＭのＮｉＣｌ２（Ｃｙｔｉｖａ）を６０ｓ注入してから、ＨＢＳ－ＥＰ ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｙｔｉｖａ）で洗浄した。ＩＲＡ受容体がチップの表面に結合されるように、５μＬ／ｍｉｎの流速で３μｇ／ｍＬのＩＲＡ受容体を１８０ｓ注入した。その後、３０μＬ／ｍｉｎの流速で試験されるインスリン誘導体の試料を６０ｓ注入し、６０ｓ解離した。注入したたびに、１０μＬ／ｍｉｎの流速で３５０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｃｙｔｉｖａ）を６０ｓ注入してチップを再生し、最後にＨＢＳ－Ｐ ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｙｔｉｖａ）で洗浄すると、次の試料を検出することができた。試料解離前の４ｓの応答（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）値を受容体の結合力試験結果として選択し、それぞれの試料に対して試験を３回繰り返した。
【0342】
図２２は、２％のＨＳＡの存在下（生理学的条件をシミュレートする）で、０％のＨＳＡの場合に対する化合物２及び対照化合物２の受容体結合能力の状況を示している。図２２から分かるように、２％のＨＳＡの存在下で、化合物２は、対照化合物２に対して顕著に向上した受容体結合能力を有し、本発明の化合物２の受容体結合能力へのアルブミンの影響は、対照化合物２よりも顕著に低下している。
【0343】
これにより、アルブミンの存在下で、化合物２などの本発明のインスリン誘導体は、対照化合物２に対して予想以上の顕著に向上した受容体結合能力を有し、すなわち、本発明のインスリン誘導体の受容体結合能力へのアルブミンの影響は、対照化合物２よりも顕著に低下していることが明らかになる。
【0344】
本発明は、上記の実施例により説明されたが、上記の実施例は、例示及び説明のためのものに過ぎず、本発明を記載された実施例の範囲内に制限する意図はないと理解すべきである。また、当業者は、本発明が上記の実施例に限定されず、本発明の教示に基づいてさらに多くの変形や修正を行うこともでき、これらの変形や修正はいずれも、本発明の請求範囲内に含まれると理解することができる。本発明の請求範囲は、添付した特許請求の範囲及びその等価な範囲により限定されている。
【0345】
配列
SEQ ID NO.1：
ＤｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.2：
ＤｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.3：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.4：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu His Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.5：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.6：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Glu Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.7：
ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.8：
ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
SEQ ID NO.9：
Ａ２１ＧヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly
SEQ ID NO.10：
Ａ２１ＧヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
SEQ ID NO.11：
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly
SEQ ID NO.12：
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.13：
Ｂ２８ＤヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.14：
Ｂ２８ＤヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
SEQ ID NO.15：
ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
SEQ ID NO.16：
［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
SEQ ID NO.17：
［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
SEQ ID NO.1：
ＤｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.2：
ＤｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.3：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.4：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu His Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.5：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Glu Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.6：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Glu Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe His Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.7：
ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.8：
ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
SEQ ID NO.9：
Ａ２１ＧヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly
SEQ ID NO.10：
Ａ２１ＧヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
SEQ ID NO.11：
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly
SEQ ID NO.12：
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys
SEQ ID NO.13：
Ｂ２８ＤヒトインスリンＡ鎖：
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
SEQ ID NO.14：
Ｂ２８ＤヒトインスリンＢ鎖：
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
SEQ ID NO.15：
ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
SEQ ID NO.16：
［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
SEQ ID NO.17：
［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
【図1a】
【図1b】
【図2a】
【図2b】
【図3a】
【図3b】
【図4a】
【図4b】
【図5a】
【図5b】
【図6a】
【図6b】
【図7a】
【図7b】
【図8a】
【図8b】
【図9a】
【図9b】
【図10a】
【図10b】
【図11a】
【図11b】
【図12a】
【図12b】
【図13a】
【図13b】
【図14a】
【図14b】
【図14c】
【図15a】
【図15b】
【図15c】
【図16】
【図17a】
【図17b】
【図18a】
【図18b】
【図19】
【図20a】
【図20b】
【図21a】
【図21b】
【図21c】
【図21d】
【図22】
【配列表】
【国際調査報告】