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▶ ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-13
(54)【発明の名称】ＢＴＫ阻害薬
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230306BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230306BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230306BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230306BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230306BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
A61K31/4985
A61K31/53
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022540849
(86)(22)【出願日】2020-12-29
(85)【翻訳文提出日】2022-08-24
(86)【国際出願番号】 CN2020140517
(87)【国際公開番号】W WO2021136219
(87)【国際公開日】2021-07-08
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/070034
(32)【優先日】2020-01-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/134601
(32)【優先日】2020-12-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518099859
【氏名又は名称】ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】チョウ，クァン
(72)【発明者】
【氏名】シェン，チャンマオ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，シャン
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ウェンゲン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ルミン
(72)【発明者】
【氏名】ゼン，チンベイ
(72)【発明者】
【氏名】ツイ，ホンチュン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，チェンファン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シャオリン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC07
4C050CC08
4C050EE03
4C050EE04
4C050FF05
4C050GG04
4C050HH02
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
(57)【要約】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ５により任意選択で置換することができ、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、または同じ原子上のまたは隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができ、
ｋは、０～４であり、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択され、
ｎは、０～４であり、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択され、
ｍは、０～５であり、
Ａは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ６）－であり、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒ５は、独立に、任意選択で、１つまたは複数のＲ７により置換されることができ、
Ｒ６は、水素およびハロから選択され、
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
Ｒ１が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチルおよびアゼチジン－１－イルメチルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
ｋが０である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Ｒ３がフルオロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
ｎが０～２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Ｒ４がフルオロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
ｍが０～２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
Ａが、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
（５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項11】
温血動物、例えばヒトにおけるＢＴＫ阻害効果をもたらすことにおける使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項12】
医薬品としての使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
温血動物、例えばヒトにおいて癌を治療する方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項14】
小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための医薬品の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項15】
脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫の治療における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）と関連する疾患または障害の治療に有用な、オキサン置換イミダゾピラジンおよびイミダゾトリアジンである、変異ＢＴＫを含めたＢＴＫキナーゼの阻害薬を対象とする。これらの化合物は、免疫障害、癌、心疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害の治療において潜在的な有用性を有する。
【0002】
詳細には、本出願は、ＢＴＫを阻害する化合物およびそれらの組成物、ＢＴＫと関連する疾患または障害を治療する方法、ならびにこれらの化合物の合成の方法を対象とする。
【背景技術】
【0003】
チロシン－タンパク質キナーゼＢＴＫとしても公知の、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、早期のＢ細胞発生の制御および成熟Ｂ細胞の活性化および生存において重要な役割を果たす（Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８７、５０、８２３～８２９）。ＢＴＫ酵素は、ＢＴＫ遺伝子によりコード化され、細胞増殖、生存、分化、運動性、血管新生、サイトカイン産生、および抗原提示を含む、多くの細胞プロセスを開始することが示されている。
【0004】
ＢＴＫ欠損マウスモデルによって、ＢＴＫが、アレルギー障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患においてある役割を果たし、ＢＴＫ阻害が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、じんま疹／シェーグレン症候群、関節リウマチ、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、および喘息などの疾患の治療において潜在的な有用性を有することが示されている。
【0005】
アポトーシスにおけるＢＴＫの役割はまた、癌、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、および他の血液学的悪性疾患の治療のためのＢＴＫ活性の阻害の有用性を実証している。さらに、ＢＴＫは、破骨細胞機能において、役割があるため、ＢＴＫ活性の阻害が、骨疾患、例えば、骨粗鬆症などの治療において潜在的な有用性を有する。
【0006】
ＢＴＫを阻害する承認された化合物には、イブルチニブ（Ｂ細胞悪性腫瘍、例えば、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ））、アカラブルチニブ（マントル細胞リンパ腫およびＣＬＬ）、ならびにザヌブルチニブ（ｚａｎｕｂｒｕｔｉｎｉｂ）（マントル細胞リンパ腫）が含まれる。さらに、エボブルチニブ（ｅｖｏｂｒｕｔｉｎｉｂ）（多発性硬化症）、ＡＢＢＶ－１０５（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、ＯＮＯ－４０５９／ＧＳ－４０５９（非ホジキンリンパ腫およびＣＬＬ）、スペブルチニブ（再発または治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ＣＬＬおよびワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、およびＨＭ７１２２４（自己免疫疾患）を含む、臨床治験中のいくつかのＢＴＫ阻害薬がある。
【0007】
ＢＴＫ阻害薬を用いた、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療における主な治療法の進歩にもかかわらず、一次および二次抵抗性の症例は、予後不良および限定された治療選択を伴って現れている。
【0008】
共有結合性の（不可逆的な）ＢＴＫ阻害薬、例えば、イブルチニブおよびアカラブルチニブは、ＢＴＫのＣ４８１部位に、それをキナーゼ不活性にしながら結合する。ＢＴＫタンパク質が分解するまで、この結合は永続的である。これらの不可逆的な阻害薬の利点は、これらが強力であり、通常、短期間の曝露でも、効果的であることである。しかしながら、これらの臨床的利益は、的外れの毒性により限定され、中止率が高くなり、ＢＴＫへの共有結合を乱すＢＴＫ Ｃ４８１突然変異による耐性を獲得させ、化合物の結合親和性を低下させ、ＢＴＫ酵素活性を阻害するそれらの能力を減弱する（Ｌｅｕｋａｅｍｉａ ２０１５年、４月；２９巻（４号）：８９５～９００頁）。共有結合性のＢＴＫ阻害薬療法を進めるＣＬＬ患者の大部分（＞５０％）は、Ｃ４８１Ｓ突然変異の発生により治療に抵抗性を持つようになる（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０；２４、２０１４年；ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１５年；１巻（１号）：８０～８７頁；およびＪ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５巻：１４３７～１４４３、２０１７年）。
【0009】
原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）は、悪性（癌）細胞が、脳および／または脊髄のリンパ組織中に形成する疾患であり、これは、すべてのリンパ腫のおよそ１％およびすべての原発性脳腫瘍の２％～５％を占める。ＰＣＮＳＬの大半（およそ９５％）は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ＣＤ７９ＢおよびＭＹＤ８８遺伝子中の突然変異は、頻繁に（およそ３０～８０％）ＰＣＮＳＬと同時に起こる（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１６年４月；４２巻（３号）：２７９～９０）。現在、ＢＴＫ阻害薬は、ＤＬＢＣＬの治療用に承認されていないが、データから、ＣＤ７９ＢおよびＭＹＤ８８突然変異を有するＤＬＢＣＬは、ＢＴＫ阻害により感受性があることが示唆されている（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５年８月；２１巻（８号）：９２２－６）。
【0010】
二次性ＣＮＳリンパ腫（ＳＣＮＳＬ）は、（原発性ＣＮＳリンパ腫と対照的に）他で生じたリンパ腫の中枢神経系への伝播を意味する。それは、通常、非ホジキンリンパ腫であり、単一の再発であり得、または発症時に全身性疾患の一部であり得る。原発性ＣＮＳリンパ腫と異なり、これは、より一般的に、軟髄膜が関与する。
【0011】
血液脳関門（ＢＢＢ）透過共有結合性ＢＴＫ阻害薬である、ＰＲＮ２２４６（ＳＡＲ４４２１６８）は、多発性硬化症（ＭＳ）についての第Ｉ相試験において耐薬能があった。さらに、いくつかの試験（Ｇｒｏｍｍｅｓ Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７年９月；７巻（９号）：１０１８～１０２９；Ｇｒｏｍｍｅｓ Ｃら、Ｂｌｏｏｄ．２０１９年；１３３巻（５号）：４３６～４４５；Ｌｉｏｎａｋｉｓら、２０１７年、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３１巻、８３３～８４３およびＳｏｕｓｓａｉｎ Ｃら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１９年８月；１１７巻：１２１～１３０頁）では、高用量のイブルチニブ（８４０ｍｇ）が、ＣＮＳリンパ腫（ＰＣＮＳＬおよび二次性神経系リンパ腫（ＳＣＮＳＬ）のいずれも）において有効性を有するはずであるが、現在、ＢＴＫ－Ｃ４８１突然変異を標的とする、またはＰＣＮＳＬにおいて活性を有するＢＴＫ阻害薬は、承認されていないということを示唆している。これらはいずれも、依然として医療ニーズを満たしていない。
【0012】
ＷＯ２００９／１４３０５１は、活性ｐ２１ｃｄｃ４２Ｈｓ関連キナーゼ（ＡＣＫ１）阻害薬として、いくつかのヘキサン置換イミダゾピラジンおよびイミダゾトリアジンを含む、いくつかの置換イミダゾピラジンおよびイミダゾトリアジンを開示している。しかしながら、ＷＯ２００９／１４３０５１の化合物は、化合物が、潜在的に（化合物を無効にする）最大吸収用量でも十分な持続性の薬物適用範囲に達することができないことを意味する、高ヒト肝細胞クリアランスを示し、かつ／または非常に高い用量によって、標的を阻害することが必要となり、最大薬物濃度が高くなる（二次性薬理学的（すなわち、有害）作用および毒性問題を潜在的にもたらす）。
【0013】
ＷＯ２０１７１１１７８７Ａ１は、ＢＴＫの活性を調節するテトラヒドロピラニルアミノ－ピロロピリミジノンを開示し、ＷＯ２０１８０３９３１０Ａ１は、アミノ－ピロロピリミジノン化合物およびその使用の方法を開示し、ＷＯ２０１７１０３６１１Ａ１は、ＢＴＫの阻害薬として有用な化合物を開示し、ＷＯ２０１１１５２３５１は、ＢＴＫ選択的阻害活性を有するプリノン誘導体を開示している。しかしながら、これらの化合物はいずれも、本発明の化合物が有する所望の特性の組合せを有していない。
【0014】
本明細書中に開示されるのは、野生型ＢＴＫとＣ４８１突然変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｙ、Ｃ４８１ＲまたはＣ４８１Ｆ突然変異）を有するＢＴＫ、両方のＢＴＫの強力な選択的阻害薬、いくつかの新規なオキサン置換イミダゾピラジンおよびイミダゾトリアジンである。これらの化合物は、非共有結合性の可逆的な阻害薬であり、低ヒト肝細胞クリアランスを示し、血液脳関門（ＢＢＢ）透過特性を有する。
【発明の概要】
【0015】
本明細書中に開示されるのは、式（Ｉ）の化合物
【0016】
【化1】
【0017】
および薬学的に許容されるその塩、ならびに、特に療法においての、ＢＴＫ阻害薬としてのそれらの使用である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明の多くの実施形態が、本明細書全体を通して詳述され、当技術分野の読者に明らかとなる。本発明は、列挙した実施形態のいずれかに制限されるものと解釈されるものでなく、請求項は実施形態である。明確にするために、別々の実施形態の文脈中に記載されている本開示のいくつかの特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできるということが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈中に記載されている、開示の様々な特徴は、別々にまたは任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。
【0019】
本明細書中に開示されるのは、式（Ｉ）の化合物
【0020】
【化2】
【0021】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ５により任意選択で置換することができ、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、または同じ原子上のまたは隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができ、
ｋは、０～４であり、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択され、
ｎは、０～４であり、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択され、
ｍは、０～５であり、
Ａは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ６）－であり、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒ５は、独立に、任意選択で、１つまたは複数のＲ７により置換されることができ、
Ｒ６は、水素およびハロから選択され、
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される］
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ５により任意選択で置換することができ、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、または同じ原子上のまたは隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができ、
ｋは、０～４であり、
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択され、
ｎは、０～４であり、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択され、
ｍは、０～５であり、
Ａは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ６）－であり、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒ５は、独立に、任意選択で、１つまたは複数のＲ７により置換されることができ、
Ｒ６は、水素およびハロから選択され、
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される］
または薬学的に許容されるその塩である。
【0022】
一実施形態では、Ｒ１は、水素およびＣ１～６アルキルから選択され、Ｒ１は、１つのＲ５により任意選択で置換されることができ、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノおよびヘテロシクリルから選択される。
【0023】
一実施形態では、Ｒ１は、水素およびＣ１～３アルキルから選択され、Ｒ１は、１つのＲ５により任意選択で置換されることができ、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～２アルキル）２アミノおよびアゼチジニルから選択される。
【0024】
一実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチルおよびアゼチジン－１－イルメチルから選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
【0025】
一実施形態では、Ｒ２は、ハロまたはＣ１～３アルコキシから選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、フルオロまたはメトキシから選択される。
一実施形態では、同じ原子上のまたは隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができる。
一実施形態では、Ｒ２は、フルオロまたはメトキシから選択される。
一実施形態では、同じ原子上のまたは隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができる。
【0026】
一実施形態では、同じ原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができる。
一実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができる。
一実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成することができる。
【0027】
一実施形態では、ｋは、０である。
一実施形態では、ｋは、１である。
一実施形態では、ｋは、２である。
一実施形態では、ｋは、１である。
一実施形態では、ｋは、２である。
【0028】
一実施形態では、ｋは、３である。
一実施形態では、ｋは、４である。
一実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
一実施形態では、ｋは、４である。
一実施形態では、Ｒ３は、ハロである。
【0029】
一実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。
一実施形態では、ｎは、０～２である。
一実施形態では、ｎは、０である。
一実施形態では、ｎは、０～２である。
一実施形態では、ｎは、０である。
【0030】
一実施形態では、ｎは、１である。
一実施形態では、ｎは、２である。
一実施形態では、ｎは、３である。
一実施形態では、ｎは、２である。
一実施形態では、ｎは、３である。
【0031】
一実施形態では、ｎは、４である。
一実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
一実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
一実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
一実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
【0032】
一実施形態では、ｍは、０～２である。
一実施形態では、ｍは、０である。
一実施形態では、ｍは、１である。
一実施形態では、ｍは、０である。
一実施形態では、ｍは、１である。
【0033】
一実施形態では、ｍは、２である。
一実施形態では、ｍは、３である。
一実施形態では、ｍは、４である。
一実施形態では、ｍは、３である。
一実施形態では、ｍは、４である。
【0034】
一実施形態では、ｍは、５である。
一実施形態では、Ａは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－である。
一実施形態では、Ａは、＝Ｎ－である。
一実施形態では、Ａは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－である。
一実施形態では、Ａは、＝Ｎ－である。
【0035】
一実施形態では、Ａは、＝Ｃ（Ｒ６）－である。
一実施形態では、Ａは、＝Ｃ（Ｈ）－である。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１≠水素の場合）は、２つのキラル中心（「＊」で印を付けた）を含有する。
一実施形態では、Ａは、＝Ｃ（Ｈ）－である。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１≠水素の場合）は、２つのキラル中心（「＊」で印を付けた）を含有する。
【0036】
【化3】
【0037】
これらのキラル中心は、「トランス」配置（オキサン環の反対の面に向くオキサン環上の２つの置換基を意味する）、および「シス」配置（オキサン環の同じ面に向くオキサン環上の２つの置換基を意味する）に存在し得る。以下の構造（ＩＡ）および（ＩＢ）は、式（Ｉ）の化合物のシス異性体を示し、以下の構造（ＩＣ）および（ＩＤ）は、式（Ｉ）の化合物のトランス異性体を示す。
【0038】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のトランス化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のシス化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のシス化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【0039】
【化4】
【0040】
の化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
【0041】
【化5】
【0042】
の化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）
【0043】
【化6】
【0044】
の化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）
【0045】
【化7】
【0046】
の化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
から選択される。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
から選択される。
【0047】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
（５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【0048】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【0049】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｓ）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｓ）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【0050】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【0051】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（８－アミノ－１－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（２，３－ジフルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノ－５－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール；
３－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；および
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【0052】
本発明の一態様では、本明細書中に開示される任意の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の一態様では、本明細書中に開示される任意の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の一態様では、本明細書中に開示される任意の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0053】
本発明の一態様では、本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる合成中間体が提供される。
本発明の一態様では、本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる合成中間体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の一態様では、本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる合成中間体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0054】
本開示中の様々な箇所で、連結置換基が記載される。構造が明らかに連結基を要する場合、その基について列挙されるマーカッシュ可変要素は、連結基であることが理解される。例えば、その構造が連結基を要し、その可変要素についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」を挙げている場合、「アルキル」は、連結アルキレン基を表すことが理解される。
【0055】
本発明で使用される場合、用語「置換される」とは、化学基に関する場合、化学基が除去され置換基により置き換えられる１個または複数の水素原子を有することを意味する。本発明で使用される場合、用語「置換基」は、当技術分野で公知の通常の意味を有し、親基に共有結合する、または必要に応じ、親基に縮合される化学部分を意味する。本発明で使用される場合、用語「任意選択で置換される」または、「任意選択で…置換される」とは、化学基が、置換基を有さなくてもよく（すなわち、置換されていない）、１つまたは複数の置換基を有していてもよい（すなわち、置換されている）ことを意味する。所与の原子での置換は、原子価により限定されることが理解されるものとする。
【0056】
本発明で使用される場合、用語「Ｃｉ～ｊ」は、炭素原子数の範囲を示し、ｉおよびｊは、整数であり、炭素原子数の範囲には、その端点（すなわち、ｉおよびｊ）ならびに中間にある各整数点が含まれ、ｊは、ｉより大きい。例えば、Ｃ１～６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む、１～６個の炭素原子の範囲を示す。いくつかの実施形態では、用語「Ｃ１～６」は、１～６個、特に、１～５個、特に、１～４個、特に、１～３個、または特に、１～２個の炭素原子を示す。
【0057】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、別の用語の一部の場合または独立に用いられる場合を問わず、飽和炭化水素鎖を意味する。先に述べた炭化水素鎖は、直鎖でも分枝鎖でもよい。用語「Ｃｉ～ｊアルキル」とは、ｉからｊ個の炭素原子を有するアルキルを意味する。Ｃ１～６アルキルの例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、より高い相同体、例えば、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどが含まれる。「Ｃ１～３アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
【0058】
本発明で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本発明で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、別の用語の一部の場合または独立に用いられる場合を問わず、式－Ｏ－アルキルの基を意味する。用語「Ｃｉ～ｊアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分が、ｉ～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが含まれる。「Ｃ１～６アルコキシル」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。「Ｃ１～３アルコキシル」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
本発明で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、別の用語の一部の場合または独立に用いられる場合を問わず、式－Ｏ－アルキルの基を意味する。用語「Ｃｉ～ｊアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分が、ｉ～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが含まれる。「Ｃ１～６アルコキシル」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。「Ｃ１～３アルコキシル」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
【0059】
「Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。「Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２アミノ」の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノおよびＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノである。
【0060】
本発明で使用される場合、用語「カルボシクリル」とは、別の用語の一部の場合または独立に用いられる場合を問わず、すべての環原子が炭素であり、環を形成する少なくとも３個の炭素原子を含有する、飽和の単環式環を意味する。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、環を形成する３～７個の炭素原子または環を形成する３～６個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態では、－ＣＨ２－環基は、－Ｃ（Ｏ）－環基により置き換えられてもよい。カルボシクリル基の例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【0061】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」とは、単環式の飽和のカルボシクリル基を意味し、１個または複数（例えば、１、２または３個）の環原子が、これらに限定されるものではないが、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、ヘテロ原子により置き換えられる。いくつかの実施形態では、－ＣＨ２－環基は、－Ｃ（Ｏ）－環基により置き換えられてもよい。いくつかの実施形態では、硫酸環原子は、任意選択で酸化されて、Ｓ－オキシドを形成することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、炭素で連結される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素で連結される。代表的なヘテロシクリル基には、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【0062】
一実施形態では、同じ原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に、３～７員環を形成する。得られた「スピロ環」は、単一の共通の原子によって接続された２つの環（そのうち１つは、式（Ｉ）のオキサンである）を有する。非オキサン環は、３～７員のカルボシクリル環でも３～７員の複素環でもよい。同じ原子上の、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成する２つのＲ２の例（式（Ｉ）のオキサンと共に示す）には、
【0063】
【化8】
【0064】
（式中、
【0065】
【化9】
【0066】
は、分子の残りへの結合を示す）
が含まれる。
一実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成する。得られた「縮合環」は、２個の隣接する原子を共有する２つの環（そのうち１つは、式（Ｉ）のオキサンである）を有する。非オキサン環は、３～７員のカルボシクリル環でも３～７員の複素環でもよい。３～７員環を共に形成する隣接する原子上の２つのＲ２の例（式（Ｉ）のオキサンと共に示す）には、
が含まれる。
一実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ２は、それらが結合する原子と共に３～７員環を形成する。得られた「縮合環」は、２個の隣接する原子を共有する２つの環（そのうち１つは、式（Ｉ）のオキサンである）を有する。非オキサン環は、３～７員のカルボシクリル環でも３～７員の複素環でもよい。３～７員環を共に形成する隣接する原子上の２つのＲ２の例（式（Ｉ）のオキサンと共に示す）には、
【0067】
【化10】
【0068】
（式中、
【0069】
【化11】
【0070】
は、分子の残りへの結合を示す）
が含まれる。
本開示の「化合物」は、別段規定がない限り、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を包含することを意図している。
が含まれる。
本開示の「化合物」は、別段規定がない限り、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を包含することを意図している。
【0071】
用語「立体異性体」とは、非対称性化合物（例えば、１個もしくは複数の非対称的に置換される炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性体配置（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体）のうちのいずれかを意味する。不斉中心を含む本開示の化合物は、光学活性（鏡像異性体もしくはジアステレオマー）または光学不活性（ラセミ）形態で単離することができる。用語「鏡像異性体」には、互いに重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体の対が含まれる。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ混合物」である。用語「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」には、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体が含まれる。１つまたは複数の不斉中心を含むいくつかの化合物は、カーン・インゴルド・プレローグのＲ－Ｓシステムに従って、各不斉中心で（Ｒ）－または（Ｓ）－として絶対配置に関して定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体異性体の形態を生じさせることができる。絶対配置が未知である、分解された化合物は、不斉中心で用語「または」を用いて指定することができる。ラセミ混合物から光学活性形態をどのように調製するかに関する方法は、例えば、ＨＰＬＣによる分離または立体選択的合成など、当技術分野で公知である。
【0072】
用語「幾何異性体」または「シスおよびトランス異性体」とは、同じ式を有する化合物を意味するが、それらの官能基は、三次元空間で異なる方向に回転される。
用語「互変異性体」には、同じ式および全電荷を有する化合物の異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、これらに限定されるものではないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、および環状の形態が含まれ、プロトンは、複素環式系の２カ所以上の位置、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを占有することができる。互変異性体は、平衡状態にあることができ、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定されることができる。ある一方の特定の互変異性体の形態として名称または構造により同定された本開示の化合物は、別段規定がない限り、もう一方の互変異性体の形態を含むことが意図される。
用語「互変異性体」には、同じ式および全電荷を有する化合物の異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、これらに限定されるものではないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、および環状の形態が含まれ、プロトンは、複素環式系の２カ所以上の位置、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを占有することができる。互変異性体は、平衡状態にあることができ、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定されることができる。ある一方の特定の互変異性体の形態として名称または構造により同定された本開示の化合物は、別段規定がない限り、もう一方の互変異性体の形態を含むことが意図される。
【0073】
本開示の「化合物」は、化合物中で原子のすべての同位体を包含することがやはり意図される。原子の同位体は、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子を含む。例えば、別段規定がない限り、本開示の「化合物」中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素は、これらに限定されるものではないが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉなどのこれらの同位体をも含むことを意味する。いくつかの実施形態では、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。いくつかの実施形態では、水素は、プロチウムを意味する。いくつかの実施形態では、水素は、重水素を意味する。いくつかの実施形態では、水素は、トリチウムを意味する。いくつかの実施形態では、用語「重水素により置換される」または「重水素置換」とは、化学基中で水素（例えば、プロチウム）の他のアイソフォームを重水素と置き換えることである。いくつかの実施形態では、炭素は、１２Ｃおよび１３Ｃを含む。
【0074】
本開示の「化合物」は、溶媒和ならびに非溶媒和の形態、例えば、水和した形態、固体の形態などで存在することができ、本開示は、すべてのかかる溶媒和および非溶媒和の形態を包含することが意図されていることがやはり理解されるものとする。
【0075】
本開示の「化合物」は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができるということがさらに理解されるものとする。
本明細書では、用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険比に見合った、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物、および／または剤形は、規制当局（例えば、米国食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局もしくは欧州医薬品庁など）により承認されたもの、または動物、さらに詳細にはヒトにおける使用のための一般に認められる薬局方（例えば、米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）に列挙されたものを意味する。
本明細書では、用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険比に見合った、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物、および／または剤形は、規制当局（例えば、米国食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局もしくは欧州医薬品庁など）により承認されたもの、または動物、さらに詳細にはヒトにおける使用のための一般に認められる薬局方（例えば、米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）に列挙されたものを意味する。
【0076】
本発明で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体を意味し、親化合物は、存在する酸性部分（例えば、カルボキシルなど）または塩基部分（例えば、アミン、アルカリなど）をその塩の形態に転換することにより改変される。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成することができる。また、薬学的に許容される塩は、通常、生物学的にまたはその他の点で望ましくないわけではない、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する、酸および／または塩基の塩である。本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩を含み、酸付加塩は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸など）に由来し得る。
【0077】
本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば塩基付加塩も含み、塩基付加塩は、例えば、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩、および、例えば、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅などの元素周期表のＩ～ＸＩＩ列からの金属の水酸化物塩、炭酸塩、炭酸水素塩）、または有機塩基（例えば、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など）に由来し得る。いくつかの有機アミンは、これらに限定されるものではないが、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。当業者は、これらの例において示されるもの以外の酸／塩基付加塩を形成するための酸または塩基を加えることはまた可能であり得ることを理解するはずである。追加の適当な塩のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５年）ならびにＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）において見出すことができる。
【0078】
本発明者らは、本発明中で定義された化合物、または薬学的に許容されるその塩が、有効なＢＴＫ阻害薬であり、かかる治療を必要とする温血動物において、ＢＴＫ阻害効果をもたらすために用いることができるということを見出した。したがって、本発明の化合物は、ＢＴＫにより単独でもしくは部分的に媒介される疾患または医学上の状態の治療において有用であることが予想される。
【0079】
したがって、本発明の化合物は、じんま疹／シェーグレン症候群、関節リウマチ、骨粗鬆症、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、喘息、多発性硬化症および全身性エリテマトーデスを含む、免疫障害、癌、心疾患、ウイルス感染症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害、アレルギー障害、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療において有用であることが予想される。
【0080】
それらのＢＴＫ阻害薬特性の結果として、本発明の化合物は、広範囲の抗癌特性を有することが予想される。ＢＴＫによって媒介される増殖は、限定されるものではないがＢ細胞悪性腫瘍を含む、ヒトの癌において観察されている。特に、本発明のかかる化合物は、リンパ腫および白血病の治療において有用であることが予想される。さらに詳細には、本発明のかかる化合物、または薬学的に許容されるその塩は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換（Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療において有用であることが予想される。特に、本発明の化合物は、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫の治療において有用である。特に、本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病の治療において有用である。特に、本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病の二次治療において有用である。特に、本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病の一次治療において有用である。特に、本発明の化合物は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療において有用である。特に、本発明の化合物は、原発性中枢神経系リンパ腫の治療において有用である。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、早期の、活発に進行する、転移性および／または薬剤抵抗性癌において抗癌活性を有する。癌が関連するいくつかの実施形態では、その癌は局所進行性癌である。癌が関連するいくつかの実施形態では、その癌は局所進行性および／または転移性癌である。癌が関連するいくつかの実施形態では、その癌は転移性癌である。癌が関連するいくつかの実施形態では、その癌は浸潤癌である。癌が関連するいくつかの実施形態では、その癌はイブルチニブ抵抗性癌である。
【0082】
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、野生型ＢＴＫ、およびＣ４８１突然変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｙ、Ｃ４８１ＲまたはＣ４８１Ｆ突然変異）を有するＢＴＫの両方を意味する。
【0083】
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害がについて述べられる場合、これは、野生型ＢＴＫを意味する。
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１突然変異を有するＢＴＫを意味する。
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１突然変異を有するＢＴＫを意味する。
【0084】
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１Ｓ突然変異を有するＢＴＫを意味する。
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１Ｙ突然変異を有するＢＴＫを意味する。
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１Ｙ突然変異を有するＢＴＫを意味する。
【0085】
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１Ｒ突然変異を有するＢＴＫを意味する。
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１Ｆ突然変異を有するＢＴＫを意味する。
医薬組成物、用量および投与
本開示は、本開示の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の２種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の１種もしくは複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む。
本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害について述べられる場合、これは、Ｃ４８１Ｆ突然変異を有するＢＴＫを意味する。
医薬組成物、用量および投与
本開示は、本開示の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の２種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の１種もしくは複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む。
【0086】
一般には、薬学的に許容される担体は、当技術分野における従来の医薬担体であり、これは、医薬分野で周知の方式で調製することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物の調製のための薬学的に許容される担体と混合することができる。
【0087】
医薬組成物の形態は、これらに限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、多くの基準に依存する。医薬組成物は、経口、経鼻、直腸内、経皮、静脈内、または筋肉内投与用に配合されることができる。所望の投与経路に従って、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、小袋、カシェ剤、口中錠、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、（固体としてまたは液体媒体の形態の）エアゾール剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ、吸入剤、または坐剤の形態で配合されることができる。
【0088】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩約１ｍｇ～約５００ｍｇ、特に、１ｍｇ～約２００ｍｇを含む。医薬組成物はまた、１日１回、２回、３回、４回までも投与されてもよい。しかしながら、日用量は、治療される主体、投与の詳細な経路、および治療される病気の重症度に応じて、必然的に変わる。したがって、最適な投与量は、任意の特定の患者を治療している医師により決定することができる。
【0089】
本明細書中で提供される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の治療有効量は、当技術分野で公知の様々な因子、例えば、体重、年齢、過去の治療歴、現在の薬剤、対象の健康状態および交差反応についての可能性、アレルギー、感度および有害な副作用、ならびに投与経路および疾患の発症の程度などに依存することになる。投与量は、これらのおよび他の状況または要件により示される通り、当業者（例えば、担当医または獣医師）により比例して減らしても増やしてもよい。
【0090】
本発明のさらなる態様では、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0091】
本発明のさらなる態様では、温血動物、例えばヒトにおけるＢＴＫ阻害効果をもたらすことにおける使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0092】
本発明のさらなる態様では、温血動物、例えばヒトにおける抗癌作用をもたらすことにおける使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0093】
本発明のさらなる態様では、温血動物、例えばヒトにおける、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0094】
本発明のさらなる態様では、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫の治療における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
組合せ
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の有効成分として、本開示の１種もしくは複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、第２の有効成分をさらに含む。第２の有効成分は、当技術分野で公知の任意の抗腫瘍剤、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害薬、抗ＣＤ２０抗体、抗ＰＤ－１／Ｌ１抗体、および非ホジキンリンパ腫用の他の承認薬または薬物の組合せであり得る。第２の有効成分である抗腫瘍剤の代表例には、これらに限定されるものではないが、イデラリシブ、デュベリシブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ブレオマイシン、ブレンツキシマブ、ベドチン、カルムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ロムスチン、メクロレタミン、プロカルバジン、プレドニゾン、ベンダムスチン、ベネトクラクス、プレドニゾン、ＣＶＰ（Ｃ－シクロホスファミド（化学療法薬）、Ｖ－ビンクリスチン（化学療法薬）、およびＰ－プレドニゾロン（ステロイド）の併用治療）、ミドスタウリンおよびビンブラスチンが含まれる。
組合せ
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の有効成分として、本開示の１種もしくは複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、第２の有効成分をさらに含む。第２の有効成分は、当技術分野で公知の任意の抗腫瘍剤、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害薬、抗ＣＤ２０抗体、抗ＰＤ－１／Ｌ１抗体、および非ホジキンリンパ腫用の他の承認薬または薬物の組合せであり得る。第２の有効成分である抗腫瘍剤の代表例には、これらに限定されるものではないが、イデラリシブ、デュベリシブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ブレオマイシン、ブレンツキシマブ、ベドチン、カルムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ロムスチン、メクロレタミン、プロカルバジン、プレドニゾン、ベンダムスチン、ベネトクラクス、プレドニゾン、ＣＶＰ（Ｃ－シクロホスファミド（化学療法薬）、Ｖ－ビンクリスチン（化学療法薬）、およびＰ－プレドニゾロン（ステロイド）の併用治療）、ミドスタウリンおよびビンブラスチンが含まれる。
【0095】
本明細書中で、用語「組合せ」が用いられる場合、これは、同時の、別々のまたは逐次的な投与を意味することが理解される。本開示の一態様では、「組合せ」とは、同時投与を意味する。本開示の他の態様では、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本開示のさらなる態様では、「組合せ」は、逐次的な投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第２の構成成分を投与する上での遅延は、例えば、組合せの有益な効果を失うものであるべきではない。
【0096】
したがって、本開示のさらなる態様では、上記に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0097】
したがって、本開示のさらなる態様では、抗癌作用をもたらす上での使用のための、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0098】
したがって、本開示のさらなる態様では、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する上での使用のための、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0099】
したがって、本開示のさらなる態様では、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫を治療する上での使用のための、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0100】
本開示のこの態様によれば、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および上記に示される抗腫瘍剤のうちのいずれか１種を含む、癌の治療における使用に適した組合せが提供される。
【0101】
本開示のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0102】
本開示のさらなる態様によれば、抗癌作用をもたらす上で使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0103】
本発明のさらなる態様では、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する上での使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0104】
本発明のさらなる態様では、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫を治療する上での使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【0105】
本発明のさらなる態様では、上記の明細書中に示されるものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキットが提供される。
【0106】
本開示のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形での、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
ｂ）第２の単位剤形での、上記に示されるものから選択される抗腫瘍剤、ならびに
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段を含む、キットが提供される。
薬理学的ツール
治療薬におけるそれらの使用の他に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、新たな治療剤の調査の一部として、実験動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどにおいて、ＢＴＫ阻害の作用の評価のためにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
治療の方法
本発明のさらなる態様によれば、療法による人体または動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ａ）第１の単位剤形での、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
ｂ）第２の単位剤形での、上記に示されるものから選択される抗腫瘍剤、ならびに
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段を含む、キットが提供される。
薬理学的ツール
治療薬におけるそれらの使用の他に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、新たな治療剤の調査の一部として、実験動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどにおいて、ＢＴＫ阻害の作用の評価のためにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
治療の方法
本発明のさらなる態様によれば、療法による人体または動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0107】
本発明の本態様のさらなる特徴によれば、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、温血動物、例えばヒトに投与するステップを含む、前記動物においてＢＴＫ阻害効果をもたらす方法が提供される。
【0108】
本発明の本態様のさらなる特徴によれば、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、温血動物、例えばヒトに投与するステップを含む、前記動物において癌を治療する方法が提供される。
【0109】
本発明の本態様の追加の特徴によれば、温血動物、例えばヒトにおいて、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法が提供され、これは、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む。
【0110】
本発明の本態様の追加の特徴によれば、温血動物、例えばヒトにおいて、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫を治療する方法が提供され、これは、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む。
【0111】
本発明で使用される場合、用語「治療」および「治療する」とは、本明細書中に記載される通り、疾患もしくは障害、または１種もしくは複数種のそれらの症状の開始を逆転する、緩和する、開始を遅延させる、または進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、治療は、１種または複数種の症状が発症した後に行うことができる。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で行うことができる。例えば、治療は、（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の開始前に感受性の個体に行うことができる。治療は、症状が解消した後に、例えば、これらの再発を防ぐまたは遅延させるために継続されることもできる。
【0112】
本開示はまた、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて治療するのに適した患者をスクリーニングする方法を提供する。本方法は、患者から得られた腫瘍サンプルを配列決定するステップとＢＴＫの蓄積またはＢＴＫ突然変異の存在を検出するステップとを含む。
【0113】
本開示のこの態様のさらなる特徴によれば、温血動物、例えばヒトにおいて、癌を治療する方法が提供され、これは、（１）温血動物が、ＢＴＫ阻害に受容性がある癌を有するか否かを決定するステップと、（２）そのような癌を有する場合、本明細書中に定義される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップとを含む。
化合物の使用
いくつかの実施形態では、本開示は、ＢＴＫ媒介もしくはＢＴＫ依存疾患または状態の治療用の医薬品の製造における本開示の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、または医薬組成物の使用を提供する。
化合物の使用
いくつかの実施形態では、本開示は、ＢＴＫ媒介もしくはＢＴＫ依存疾患または状態の治療用の医薬品の製造における本開示の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、または医薬組成物の使用を提供する。
【0114】
したがって、本発明の本態様によれば、医薬品としての使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
したがって、本発明の本態様によれば、医薬品としての、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
したがって、本発明の本態様によれば、医薬品としての、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0115】
したがって、本発明の本態様によれば、療法における使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおけるＢＴＫ阻害効果をもたらすための医薬品の製造における、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおけるＢＴＫ阻害効果をもたらすための医薬品の製造における、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0116】
本開示の本態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗癌作用をもたらすための医薬品の製造における、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0117】
本発明のさらなる特徴によれば、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0118】
本発明のさらなる特徴によれば、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0119】
本発明のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおけるＢＴＫ阻害効果をもたらすことにおける使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0120】
本発明の本態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗癌作用をもたらすことにおける使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【0121】
本発明のさらなる特徴によれば、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、リヒターの形質転換、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、二次性中枢神経系リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療における使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0122】
本発明のさらなる特徴によれば、脳に転移しているびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫または二次性中枢神経系リンパ腫の治療における使用のための、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0123】
本明細書中に記載される本開示の化合物の代替的なおよび好ましい実施形態は、上記の医薬組成物、方法、使用および医薬品製造の特徴にも適用される。
【実施例】
【0124】
一般的な実験略語
【0125】
【表1】
【0126】
薬学的に許容されるそれらの塩を含めた、本明細書中で提供される化合物の合成を、これらの実施例において合成スキーム中で例示する。本明細書中で提供される化合物は、任意の公知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数のあり得る合成経路のうちいずれかに従って合成することができ、したがって、これらのスキームは、例示的であるに過ぎず、本明細書中で提供される化合物を調製するために用いられることができる他のあり得る方法を限定することを意味しない。さらに、本方法中のステップは、より良い例示のためであり、必要に応じて変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、調査および規制当局への可能性のある申請の目的のために合成した。
【0127】
本開示の化合物を調製するための反応は、適当な溶媒中で行うことができ、これらの溶媒は、有機合成の当業者により容易に選択することができる。適当な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物で行うことができる。ある特定の反応ステップに応じて、ある特定の反応ステップのための適当な溶媒は、当業者により選択され得る。
【0128】
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）において見出すことができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0129】
反応は、当技術分野で公知の任意の適当な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えば、紫外可視の）、質量分析法により、またはクロマトグラフィー法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ、Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ、Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６巻（６号）、８７４～８８３頁、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、および順相シリカクロマトグラフィーを含む、様々な方法により当業者により精製することができる。
【0130】
これらの例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）により特徴付けられる。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で得られる。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、（ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で）ＩＣＯＮ－ＮＭＲを用いた、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）分光計または（ＶｎｍｒＪプログラム制御下で）Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＲ ＮＭＲもしくはＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲ４００ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）分光計において、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）またはＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤまたはＤ２Ｏまたはアセトン－ｄ６またはＣＤ３ＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂ．、Ｉｎｃ．製）で記録される。
【0131】
ＭＳ測定を、様々な装置からのエレクトロスプレー、化学および電子衝撃イオン化法を用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤもしくは１９６９Ａ ＴＯＦ質量分析計を用いて行う。本発明において用いた詳細な方法には、次が含まれる。
ＬＣ－ＭＳ法Ａ：１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ
移動相：水中のＴＦＡ１．５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のＴＦＡ０．７５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ｂ）。６分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量０．８ｍＬ／分で０．５分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｂ：１０～８０ＡＢ＿４分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ
移動相：水中のＴＦＡ１．５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のＴＦＡ０．７５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ｂ）。３分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量０．８ｍＬ／分で０．５分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｃ：１０～８０ＣＤ＿７分＿２２０＆２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔ．ｌｃｍ
移動相：水中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ０．２ｍＬ／１Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）。６分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量０．８ｍＬ／分で０．５分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５μｍ、２．１＊５０ｍｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ；
カラム温度：３０℃；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８カラム（３．０＊５０ｍｍ、３μｍまたは３．０＊１５０ｍｍ、３μｍ）、またはＸｂｒｉｄｇｅ ｓｈｉｅｌｄＲＰ１８カラム（５μｍ、５０ｍｍ＊２．１ｍｍ）、またはＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１＊３０ｍｍ）、またはＭＥＲＣＫ ＲＰ１８ ２．５－２ｍｍなどを用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴシリーズ、またはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣまたはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで行う。本発明において用いた詳細な方法には、次が含まれる。
ＨＰＬＣ法Ａ：１０～８０ＡＢ＿８分．ｍｅｔ
移動相：水中のＴＦＡ２．７５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のＴＦＡ２．５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ｂ）。６分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量１．２ｍＬ／分で２分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０＊５０ｍｍ、３μｍ
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
ＨＰＬＣ法Ｂ：１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ
移動相：水中のＮＨ３Ｈ２Ｏ２．０ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）。４分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量１．２ｍＬ／分で２分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、２．１＊５０ｍｍ、５μｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）測定は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラム（３μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３カラム（３μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３カラム（３μｍ、５０ｍｍ＊４．６ｍｍ）などを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣシリーズ、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＢシリーズで行う。本発明において用いた詳細な方法には、次が含まれる。
ＳＦＣ法Ａ：移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５．５分でＢが５％～４０％、４０％を３分間保持した後、Ｂ５％を１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分；
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；
カラム温度：４０℃；
背圧：１００バール。
ＳＦＣ法Ｂ：移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；
カラム温度：３５℃；
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
ＳＦＣ法Ｃ：移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、均一濃度：Ｂ４０％、流量：４ｍＬ／分；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；
カラム温度：３５℃；
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
ＬＣ－ＭＳ法Ａ：１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ
移動相：水中のＴＦＡ１．５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のＴＦＡ０．７５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ｂ）。６分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量０．８ｍＬ／分で０．５分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｂ：１０～８０ＡＢ＿４分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ
移動相：水中のＴＦＡ１．５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のＴＦＡ０．７５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ｂ）。３分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量０．８ｍＬ／分で０．５分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｃ：１０～８０ＣＤ＿７分＿２２０＆２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔ．ｌｃｍ
移動相：水中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ０．２ｍＬ／１Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）。６分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量０．８ｍＬ／分で０．５分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５μｍ、２．１＊５０ｍｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ；
カラム温度：３０℃；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８カラム（３．０＊５０ｍｍ、３μｍまたは３．０＊１５０ｍｍ、３μｍ）、またはＸｂｒｉｄｇｅ ｓｈｉｅｌｄＲＰ１８カラム（５μｍ、５０ｍｍ＊２．１ｍｍ）、またはＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１＊３０ｍｍ）、またはＭＥＲＣＫ ＲＰ１８ ２．５－２ｍｍなどを用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴシリーズ、またはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣまたはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで行う。本発明において用いた詳細な方法には、次が含まれる。
ＨＰＬＣ法Ａ：１０～８０ＡＢ＿８分．ｍｅｔ
移動相：水中のＴＦＡ２．７５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のＴＦＡ２．５ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ｂ）。６分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量１．２ｍＬ／分で２分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０＊５０ｍｍ、３μｍ
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
ＨＰＬＣ法Ｂ：１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ
移動相：水中のＮＨ３Ｈ２Ｏ２．０ｍＬ／４Ｌ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）。４分にわたって溶出グラジエント１０％～８０％（溶媒Ｂ）を用い、流量１．２ｍＬ／分で２分間にわたり８０％で保持する；
カラム：Ｘｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、２．１＊５０ｍｍ、５μｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）測定は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラム（３μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３カラム（３μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３カラム（３μｍ、５０ｍｍ＊４．６ｍｍ）などを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣシリーズ、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＢシリーズで行う。本発明において用いた詳細な方法には、次が含まれる。
ＳＦＣ法Ａ：移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５．５分でＢが５％～４０％、４０％を３分間保持した後、Ｂ５％を１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分；
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；
カラム温度：４０℃；
背圧：１００バール。
ＳＦＣ法Ｂ：移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；
カラム温度：３５℃；
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
ＳＦＣ法Ｃ：移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、均一濃度：Ｂ４０％、流量：４ｍＬ／分；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；
カラム温度：３５℃；
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
【0132】
薄層クロマトグラフィーを、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４シリカゲルまたはＡｎｈｕｉ Ｌｉａｎｇ Ｃｈｅｎ Ｇｕｉ Ｙｕａｎプレートを用いて行う。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用に用いられるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍである。ＴＬＣにより生成物を分離するおよび精製するために用いられるシリカゲルプレートは、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
【0133】
精製クロマトグラフィーカラムは、担体（Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ｃｏ．、またはＡｎｈｕｉ Ｌｉａｎｇ Ｃｈｅｎ Ｇｕｉ Ｙｕａｎ ｃｏ．などにより生成した、１００～２００、２００～３００または３００～４００メッシュ）、またはフラッシュカラム（シリカ－ＣＳフラッシュカラム４０～６０μｍ、またはＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓなどにより生成された、逆相Ｃ１８カラム２０～３５μｍ）またはＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯコンビフラッシュもしくはＢｉｏｔａｇｅフラッシュシステムにおけるＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるフラッシュカラムシリカ－ＣＳ（４０～６０μｍ）またはＣ１８カラム（２０～４０μｍ）として、シリカゲルを用いる。カラムのサイズは、化合物の量に従って調整される。
【0134】
本開示の公知の出発原料は、当技術分野における公知の方法を用いるもしくはそれらに従うことにより合成することができ、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社、ＴＣＩ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｂｅｐｈａｒｍ社、およびＳｃｏｃｈｅｍ社（もしくはＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ社、Ｂｉｄｅ社、Ａｍａｔｅｋ社、Ｓｔｒｕ Ｃｈｅｍ社、Ｆｉｒｓｔｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、Ｔｉｔａｎ（Ａｄａｍａｓ）社など）から購入することができる。
【0135】
別段規定がない限り、これらの反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下ですべて行われる。アルゴンまたは窒素雰囲気とは、反応フラスコが、体積が約１Ｌであるアルゴンまたは窒素バルーンに接続されることを意味する。水素化は、通常、加圧下で行われる。別段規定がない限り、これらの例における反応温度は、周囲温度であり、周囲温度は、１０℃～３０℃である。
【0136】
反応進行を、ＴＬＣまたは／およびＬＣ－ＭＳによりモニターする。反応のために用いられる溶離液系は、ジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系を含む。溶媒の容積比は、化合物の異なる極性に従って調整される。
【0137】
化合物を精製するために用いられるカラムクロマトグラフィーの溶出系およびＴＬＣの溶離液系は、ジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系を含む。溶媒の容積比は、化合物の異なる極性に従って調整される。少量のアルカリ性または酸性薬剤（０．１％～１％）、例えば、ギ酸、または酢酸、またはＴＦＡ、またはアンモニアなどを、調整のために加えることができる。
本発明の化合物
本発明の化合物
【0138】
【表2-1】
【0139】
【表2-2】
【0140】
【表2-3】
【0141】
【表2-4】
【0142】
【表2-5】
【0143】
【表2-6】
【0144】
【表2-7】
【0145】
合成方法
本発明の化合物は、次の２つの合成方法に従って調製することができる。
方法Ａ
本発明の化合物は、次の２つの合成方法に従って調製することができる。
方法Ａ
【0146】
【化12】
【0147】
方法Ｂ
【0148】
【化13】
【0149】
方法Ａ
化合物２Ａ：エチル５－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
化合物２Ａ：エチル５－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0150】
【化14】
【0151】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（ＷＯ２０１９００１４２０Ａ１を参照のこと）（５．９０ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）および化合物１Ａ（５．２５ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１６．６４ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．３１ｇ、８７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温（１８～２２℃）で１２時間撹拌した。反応物を、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン中の２．５～３．５％メタノール）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として化合物２Ａ（９．０ｇ、収率９４．０％）を得た。
【0152】
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６８９分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３Ａ：エチル５－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
化合物３Ａ：エチル５－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0153】
【化15】
【0154】
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物２Ａ（９．０ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６００μＬ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２１．０５ｇ、１３７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応を、濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル中の５２～６２％酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として化合物３Ａ（３．５ｇ、収率４１．２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７４２分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.80 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 0.3H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 0.7H), 4.44 (t, J = 4.4 Hz, 0.7H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 11.2 Hz, 0.4H), 3.42-3.19 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 0.8H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 0.4H), 1.35-1.31 (m, 3H).
化合物４Ａ：（５－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７４２分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.80 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 0.3H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 0.7H), 4.44 (t, J = 4.4 Hz, 0.7H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 11.2 Hz, 0.4H), 3.42-3.19 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 0.8H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 0.4H), 1.35-1.31 (m, 3H).
化合物４Ａ：（５－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0155】
【化16】
【0156】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８６０ｍｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３Ａ（３．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応を、水（８６０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（８６０μＬ）、および水（２５８０μＬ）でクエンチした。混合物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、黄色固形物として化合物４Ａ（２．７ｇ、収率８９．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６３５分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５Ａ：（５－（１－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６３５分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５Ａ：（５－（１－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0157】
【化17】
【0158】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物４Ａ（２．７ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２．３４ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温（１６～２０℃）で１時間撹拌した。反応を、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲル（ジクロロメタン中の２．２％メタノール）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として化合物５Ａ（２．５ｇ、収率７１．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７１７分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６Ａ：（５－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７１７分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物６Ａ：（５－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0159】
【化18】
【0160】
ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の化合物５Ａ（２．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を、１００ｍＬの封管中で１００℃で１２時間撹拌した。反応を、濃縮して、黄色油状物として化合物６Ａ（２．４ｇ、純度９８．０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．４３６分（１０～８０ＡＢ＿３分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７Ａ：（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．４３６分（１０～８０ＡＢ＿３分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７Ａ：（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0161】
【化19】
【0162】
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物６Ａ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、純度９７．９９％）および（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（４５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン中の２．２％メタノール）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として化合物７Ａ（シス／トランスラセミ体の混合物）（１５０ｍｇ、収率２６．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７２３分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７２３分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸：
【0163】
【化20】
【0164】
ＣＨ２Ｃｌ２（４８０ｍＬ）、ＰｈＢ（ＯＨ）２（１２．８ｇ、１０４．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９．５ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２１ｍＬ、１５１．０５ｍｍｏｌ）および４Å Ｍｓ（５ｇ）中の化合物１ａ（１０ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（２５～３０℃）で加えた。混合物を、大気下、室温（２５～３０℃）で１６時間撹拌した。混合物を、セライトパッドでろ過した。ろ液を、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル（石油エーテル）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として化合物２ａ（１１．３ｇ、収率８０．８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
－６５℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物２ａ（１１．３ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１９ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中の２．５Ｎ）を、－６５℃で加えた。混合物を、－６５℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｂ（Ｏｉ－Ｐｒ）３（９．５ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）を、－６５℃で加えた。混合物を、－６５℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を生成し、これを、石油エーテル（１００ｍＬ）から摩砕し、ろ過し、ろ過したケークを、濃縮して、黄色油状物として２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（４．３ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル中の０～２０％酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（３ｇ）を生成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (s, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78-6.68 (m, 2H).
トランス異性体１、化合物２：トランス－（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
トランス異性体２、化合物３：トランス－（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
－６５℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物２ａ（１１．３ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１９ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中の２．５Ｎ）を、－６５℃で加えた。混合物を、－６５℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｂ（Ｏｉ－Ｐｒ）３（９．５ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）を、－６５℃で加えた。混合物を、－６５℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を生成し、これを、石油エーテル（１００ｍＬ）から摩砕し、ろ過し、ろ過したケークを、濃縮して、黄色油状物として２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（４．３ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル中の０～２０％酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（３ｇ）を生成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (s, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78-6.68 (m, 2H).
トランス異性体１、化合物２：トランス－（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
トランス異性体２、化合物３：トランス－（５－（８－アミノ－１－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0165】
【化21】
【0166】
混合物７Ａ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ）（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、４０％、流量８０ｍＬ／分）により精製した。所望の化合物を含有する画分を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して、白色固形物として化合物２（３４．８ｍｇ、収率２３．２％）および白色固形物として化合物３（２９．４ｍｇ、１９．６％）を得た。２つのシス鏡像異性体は、収集しなかった。
化合物２のスペクトル：
ＬＣＭＳ ｔＲ＝２．０３７分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．０３分（１０～８０ＡＢ＿８分．ｍｅｔ（ＨＰＬＣ－ＢＪ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３．０＊５０ｍｍ ３μｍ））。
ＳＦＣ ｔＲ＝６．１１９分、光学純度：９６．３％。方法の解説：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５．５分でＢが５％～４０％、４０％を３分間保持した後、Ｂ５％を１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、背圧：１００バール。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 1H), 3.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.66-1.49 (m, 1H).
19FNMR (CD3OD) δ = -112.240
化合物３のスペクトル：
ＬＣＭＳ ｔＲ＝２．０３０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．０２分（１０～８０ＡＢ＿８分．ｍｅｔ（ＨＰＬＣ－ＢＪ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３．０＊５０ｍｍ ３μｍ））。
ＳＦＣ ｔＲ＝７．３３４、光学純度：９２．７％。方法の解説：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５．５分でＢが５％～４０％、４０％を３分間保持した後、Ｂ５％を１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、背圧：１００バール。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ =7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99-6.84 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.48-3.77 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H).
19F NMR (400MHz, CD3OD) δ = -112.258.
次の化合物を、方法Ａに従って合成した。
化合物２のスペクトル：
ＬＣＭＳ ｔＲ＝２．０３７分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．０３分（１０～８０ＡＢ＿８分．ｍｅｔ（ＨＰＬＣ－ＢＪ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３．０＊５０ｍｍ ３μｍ））。
ＳＦＣ ｔＲ＝６．１１９分、光学純度：９６．３％。方法の解説：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５．５分でＢが５％～４０％、４０％を３分間保持した後、Ｂ５％を１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、背圧：１００バール。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 1H), 3.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.66-1.49 (m, 1H).
19FNMR (CD3OD) δ = -112.240
化合物３のスペクトル：
ＬＣＭＳ ｔＲ＝２．０３０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．０２分（１０～８０ＡＢ＿８分．ｍｅｔ（ＨＰＬＣ－ＢＪ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３．０＊５０ｍｍ ３μｍ））。
ＳＦＣ ｔＲ＝７．３３４、光学純度：９２．７％。方法の解説：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５．５分でＢが５％～４０％、４０％を３分間保持した後、Ｂ５％を１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、背圧：１００バール。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ =7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99-6.84 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.48-3.77 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H).
19F NMR (400MHz, CD3OD) δ = -112.258.
次の化合物を、方法Ａに従って合成した。
【0167】
【表3】
【0168】
【表4-1】
【0169】
【表4-2】
【0170】
方法Ｂ
化合物２Ｂ：エチル５－（（（３－アミノ－５－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－６－イル）メチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
化合物２Ｂ：エチル５－（（（３－アミノ－５－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－６－イル）メチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0171】
【化22】
【0172】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボキシレート（粗生成物２０ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物１Ｂ（１３ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ、１８２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濃縮して、褐色固形物として化合物２Ｂ（粗生成物３５ｇ）を生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．５８２分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ＲＰ１８ ２５－３ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボキシレート：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．５８２分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ＲＰ１８ ２５－３ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボキシレート：
【0173】
【化23】
【0174】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（１．４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）溶液に、１－ヒドロキシピロリジン－２，５－ジオン（８７７ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１．６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２２～２６℃で１．５時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、無色の油状物として５－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボキシレートを生成し、これを直接用いる。
化合物３Ｂ：エチル５－（２－アミノ－４－ヒドロキシイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
化合物３Ｂ：エチル５－（２－アミノ－４－ヒドロキシイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0175】
【化24】
【0176】
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の化合物２Ｂ（粗生成物３５ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）溶液に、オキシ塩化リン（２３ｍＬ、２４３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８まで炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）の冷却飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、２００ｍＬ＊４）で抽出し、その後、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ＊４）を抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、黒色の油状物として化合物３Ｂ（粗生成物４５ｇ）を生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．１３分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ＲＰ１８ ２５－３ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４Ｂ：エチル５－（２－アミノ－５－ブロモ－４－ヒドロキシイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．１３分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ＲＰ１８ ２５－３ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４Ｂ：エチル５－（２－アミノ－５－ブロモ－４－ヒドロキシイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0177】
【化25】
【0178】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の化合物３Ｂ（粗生成物４５ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＢＳ（１１．８ｇ、６６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温（１６～２１℃）で０．５時間撹拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ＊４）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ＊４）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、黒色の油状物として化合物４Ｂ（粗生成物１９ｇ）を生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６０２分（５～９５ＡＢ＿１分＿２２０＆２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ２．７μｍ ３．０＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋（ブロミド同位体）。
化合物５Ｂ：エチル５－（５－ブロモ－４－ヒドロキシイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６０２分（５～９５ＡＢ＿１分＿２２０＆２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ２．７μｍ ３．０＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋（ブロミド同位体）。
化合物５Ｂ：エチル５－（５－ブロモ－４－ヒドロキシイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0179】
【化26】
【0180】
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の化合物４Ｂ（不純１９ｇ、４９．１９ｍｍｏｌ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍＬ、９８．３９ｍｍｏｌ）を、０～５℃で加え、混合物を、室温（１６～２１℃）で１６時間撹拌した。混合物を、別のバッチ（化合物４Ｂの粗生成物７．２ｇ）で合わせ、濃縮して、粗物質を生成し、これを、シリカゲル（石油エーテル中の０～６０％酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として化合物５Ｂ（１４．３ｇ、５ステップの場合の収率４４％）を生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７５３分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.74 (s, 0.3H), 7.72 (s, 0.5H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 0.7H), 4.29-4.16 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 0.3H), 3.92 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 0.7H), 3.70 (t, J = 11.2 Hz, 0.4H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.35-1.92 (m, 4H), , 1.33-1.27 (m, 3H).
化合物６Ｂ：エチル５－（４－アミノ－５－ブロモイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７５３分（５～９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｕｌｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.74 (s, 0.3H), 7.72 (s, 0.5H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 0.7H), 4.29-4.16 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 0.3H), 3.92 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 0.7H), 3.70 (t, J = 11.2 Hz, 0.4H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.35-1.92 (m, 4H), , 1.33-1.27 (m, 3H).
化合物６Ｂ：エチル５－（４－アミノ－５－ブロモイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
【0181】
【化27】
【0182】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（２８ｇ、４０４．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１２．５ｍＬ、１３４．７ｍｏｌ）を、１０℃以下で加え、その後、トリメチルアミン（５６ｍＬ、４０４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０℃で２０分間撹拌し、化合物５Ｂ（５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、１０℃まで冷却し、アンモニア（３０ｍＬ、２８％）を２０℃以下の温度を維持しながら加え、１０℃で０．５時間撹拌した。スケールが同じ別のバッチを行った。混合物を、合わせ、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮し、これを、シリカゲル（ジクロロメタン中の２～４％メタノール）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として化合物６Ｂ（９ｇ、収率９０％）を生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６１４分（＼５～９５ＡＢ＿１分＿２２０＆２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔ クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ２．７μｍ ３．０＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋（ブロミド同位体）。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.81 (s, 0.3H), 7.79 (s, 0.6H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 0.6H), 4.29-4.19 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 0.3H), 3.93 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 0.7H), 3.71 (t, J = 11.2 Hz, 0.3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 2.7H), 1.79-1.68 (m, 0.3H), 1.34-1.26 (m, 3H).
化合物７Ｂ：（５－（４－アミノ－５－ブロモイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６１４分（＼５～９５ＡＢ＿１分＿２２０＆２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔ クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ２．７μｍ ３．０＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋（ブロミド同位体）。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.81 (s, 0.3H), 7.79 (s, 0.6H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 0.6H), 4.29-4.19 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 0.3H), 3.93 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 0.7H), 3.71 (t, J = 11.2 Hz, 0.3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 2.7H), 1.79-1.68 (m, 0.3H), 1.34-1.26 (m, 3H).
化合物７Ｂ：（５－（４－アミノ－５－ブロモイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0183】
【化28】
【0184】
化合物６Ｂ（６．１ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）の０～５℃で冷却したテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．２０ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）を、１０℃以下の温度を維持しながら加えた。混合物を、０～１０℃で１．５時間撹拌した。混合物に、０～５℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ２５ｇを加え、２時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、ジクロロメタン／メタノール（１０：１混合物１００ｍＬ）で２回懸濁し、ろ過した。合わせたろ液を、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（ジクロロメタン中の０～１０％メタノール）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物７Ｂ（３．９ｇ、収率７２％）および黄色固形物として脱臭素化副生成物０．６ｇを生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９５８分および２．０１６分（＼０～６０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ = 7.80 (s, 0.3H), 7.78 (s, 0.6H), 4.47 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 0.6H), 4.20-4.13 (m, 0.3H), 3.84 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 0.6H), 3.64 (t, J = 10.8 Hz, 0.4H), 3.60-3.38 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 0.6H), 2.22-2.13 (m, 0.3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 1H).
化合物８Ｂ：（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９５８分および２．０１６分（＼０～６０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ = 7.80 (s, 0.3H), 7.78 (s, 0.6H), 4.47 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 0.6H), 4.20-4.13 (m, 0.3H), 3.84 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 0.6H), 3.64 (t, J = 10.8 Hz, 0.4H), 3.60-3.38 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 0.6H), 2.22-2.13 (m, 0.3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 1H).
化合物８Ｂ：（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0185】
【化29】
【0186】
化合物７Ｂ（１０６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、反応管に入れ、窒素で３回パージし、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）により精製して、黄色油状物として化合物８Ｂ（不純８０ｍｇ、トランス／シスラセミ体の混合物）を生成した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２７４分および２．３４０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．１７１分、４．２８６分、４．４５４分および５．５８１分。方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する 流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
シス異性体１、化合物８：シス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
シス異性体２、化合物９：シス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
トランス異性体１、化合物１０：トランス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
トランス異性体２、化合物１１：トランス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２７４分および２．３４０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．１７１分、４．２８６分、４．４５４分および５．５８１分。方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する 流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
シス異性体１、化合物８：シス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
シス異性体２、化合物９：シス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
トランス異性体１、化合物１０：トランス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
トランス異性体２、化合物１１：トランス－（５－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
【0187】
【化30】
【0188】
化合物８Ｂ（８０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、流量：６０ｍＬ／分）によりさらに分離して、不純化合物１１６．８ｍｇを生成し、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：２５～５５％（Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によりさらに精製して、白色固形物として化合物１１（１．７ｍｇ、２ステップの場合の収率１％）を生成した。ＳＦＣの後、他の３つのピークの混合物（４０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：ＣＯ２中の５５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、流量：８０ｍＬ／分）によりさらに精製して、白色固形物として化合物８（８．６ｍｇ、２ステップの場合の収率６．４％）、白色固形物として化合物９（６．７ｍｇ、２ステップの場合の収率５％）および白色固形物として化合物１０（５．４ｍｇ、２ステップの場合の収率４％）を生成した。
化合物８のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３５６分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.84 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.48 (m, 4H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．０５９分、光学純度９９．９４％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
化合物９のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３４０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９９分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.84 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.48 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．１６１分、光学純度１００％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ） グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
化合物１０のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．４１０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．４０５分、光学純度９９．８３％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
化合物１１のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３６５分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.75 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝５．８０２分、光学純度１００％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
次の化合物を、方法Ｂに従って合成した。
化合物８のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３５６分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.84 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.48 (m, 4H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．０５９分、光学純度９９．９４％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
化合物９のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３４０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９９分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.84 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.48 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．１６１分、光学純度１００％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ） グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
化合物１０のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．４１０分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．４０５分、光学純度９９．８３％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
化合物１１のスペクトル：
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３６５分（１０～８０ＡＢ＿７分＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ））、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（１０～８０ＣＤ＿８分．ｍｅｔ．クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ２．１＊５０ｍｍ ５μｍ））。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.75 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H).
ＳＦＣ：ｔＲ＝５．８０２分、光学純度１００％。
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：５分でＢが５％～４０％、０．５分でＢが４０％～５％、Ｂ５％を１．５分間保持する、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
次の化合物を、方法Ｂに従って合成した。
【0189】
【表5】
【0190】
【表6-1】
【0191】
【表6-2】
【0192】
生物学データ：
ＢＴＫ ＷＴおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ ＨＴＲＦキナーゼアッセイ
組換えＢＴＫ野生型（ＢＴＫ ＷＴ）を、Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ社から購入した。組換えＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）を、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入した。ＢＴＫおよびＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）に対する化合物の阻害効力は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅアプローチを用いて評価した。
ＢＴＫ ＷＴおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ ＨＴＲＦキナーゼアッセイ
組換えＢＴＫ野生型（ＢＴＫ ＷＴ）を、Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ社から購入した。組換えＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）を、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入した。ＢＴＫおよびＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）に対する化合物の阻害効力は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅアプローチを用いて評価した。
【0193】
簡単に述べると、組換えキナーゼを、化合物の存在下または非存在下、室温で３０分間プレインキュベートした。反応を、反応においてキナーゼによりリン酸化され得るＡＴＰおよび基質ペプチドを加えることにより開始した。１２０分のインキュベーション後、反応を、ＥＤＴＡを含有する検出試薬混合を加えることにより停止した。蛍光を、３２０ｎｍの励起波長で、それぞれ６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。算出したシグナル比６６５ｎｍ／６１５ｎｍは、キナーゼ活性と比例する。それぞれのキナーゼの５０％阻害をもたらす化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬフィットによる４パラメーターロジスティックフィット（ｆｏｕｒ－ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｆｉｔ）を用いて算出した。
【0194】
【表7】
【0195】
ＴＭＤ８細胞株ｐ－ＢＴＫ Ｅｌｉｓａアッセイ
ＴＭＤ－８細胞を、１．５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地により密度が３００００細胞／ウェルの９６穴プレート中に入れた。試験化合物を、細胞に加え、細胞を、ＣＯ２５％、３７℃で０．５時間インキュベートした。次いで、過バナジン酸溶液を、細胞に加えて、最終濃度１００μＭを作製し、細胞を、ＣＯ２５％、３７℃でさらに１時間インキュベートした。化合物の処理後、細胞を溶解し、ｐ－ＢＴＫシグナルを、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｂｔｋ（Ｔｙｒ２２３）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡキット（＃２３８４３）を正確に用いる手順に従って検出した。プレートを、波長４５０ｎｍに設定したＭｕｌｔｉｓｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍリーダーで読み取った。本データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで処理した。
ＴＭＤ－８細胞を、１．５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地により密度が３００００細胞／ウェルの９６穴プレート中に入れた。試験化合物を、細胞に加え、細胞を、ＣＯ２５％、３７℃で０．５時間インキュベートした。次いで、過バナジン酸溶液を、細胞に加えて、最終濃度１００μＭを作製し、細胞を、ＣＯ２５％、３７℃でさらに１時間インキュベートした。化合物の処理後、細胞を溶解し、ｐ－ＢＴＫシグナルを、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｂｔｋ（Ｔｙｒ２２３）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡキット（＃２３８４３）を正確に用いる手順に従って検出した。プレートを、波長４５０ｎｍに設定したＭｕｌｔｉｓｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍリーダーで読み取った。本データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで処理した。
【0196】
【表8】
【0197】
ＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（ＷＴ）およびＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）
Ｃ４８１Ｓ突然変異を含むＢＴＫの完全長ｃＤＮＡを、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ ＩＩ ＸＬ Ｓｉｔｅ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔを用いて変異原性により生成した。突然変異したＢＴＫ ｃＤＮＡを、配列決定により確認した。次いで、ＢＴＫ（ＷＴ）のｃＤＮＡである、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓを、ＰＬＶＸ－Ｐｕｒｏレンチウイルスベクターにクローン化した。レンチウイルスを、レンチウイルスベクターおよびパッケージ混合でトランスフェクトされることにより、２９３Ｔ細胞にパッケージした。ＢＴＫ（ＷＴ）、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓレンチウイルスを、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、ピューロマイシン２μｇ／ｍＬ中で選択した。安定したポリクローナル細胞株を、ＷＢにより確認し、さらなる試験のために用いた。ＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（ＷＴ）、ＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）細胞を、ピューロマイシン１μｇ／ｍＬを含む１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；１００９９）を含む、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；１２４３０）中で培養した。すべての細胞を、ＣＯ２５％により３７℃で加湿されたインキュベーターで維持した。
Ｃ４８１Ｓ突然変異を含むＢＴＫの完全長ｃＤＮＡを、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ ＩＩ ＸＬ Ｓｉｔｅ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔを用いて変異原性により生成した。突然変異したＢＴＫ ｃＤＮＡを、配列決定により確認した。次いで、ＢＴＫ（ＷＴ）のｃＤＮＡである、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓを、ＰＬＶＸ－Ｐｕｒｏレンチウイルスベクターにクローン化した。レンチウイルスを、レンチウイルスベクターおよびパッケージ混合でトランスフェクトされることにより、２９３Ｔ細胞にパッケージした。ＢＴＫ（ＷＴ）、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓレンチウイルスを、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、ピューロマイシン２μｇ／ｍＬ中で選択した。安定したポリクローナル細胞株を、ＷＢにより確認し、さらなる試験のために用いた。ＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（ＷＴ）、ＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）細胞を、ピューロマイシン１μｇ／ｍＬを含む１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；１００９９）を含む、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；１２４３０）中で培養した。すべての細胞を、ＣＯ２５％により３７℃で加湿されたインキュベーターで維持した。
【0198】
ＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（ＷＴ）およびＨＥＫ２９３－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）細胞を、１．５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地により密度が５０００細胞／ウェルの９６穴プレート中に入れた。試験化合物を、細胞に加え、細胞を、ＣＯ２５％、３７℃で１．５時間インキュベートした。化合物の処理後、細胞を溶解し、ｐ－ＢＴＫシグナルを、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｂｔｋ（Ｔｙｒ２２３）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡキット（＃２３８４３）を正確に用いる手順に従って検出した。プレートを、波長４５０ｎｍに設定したＭｕｌｔｉｓｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍリーダーで読み取った。本データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで処理した。
【0199】
【表9】
【0200】
ＴＭＤ－８抗増殖アッセイ
ＴＭＤ－８細胞を、１０％ウシ胎児を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で調製し、ウェル当たり１５００細胞で、３８４穴プレートに入れた。細胞を、３７℃、ＣＯ２５％で終夜インキュベートした。インキュベーション後、濃度が異なる化合物を、アッセイプレートに加え、ＣＯ２５％、３７℃でさらに７２時間細胞をインキュベートした。インキュベーションの７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ１５μＬを、各ウェルに加え、プレートを、室温で３０分間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ＵＳＡ）を用いて決定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを、製造業者の指示に従って行い、発光を、マルチラベルリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ＵＳＡ）において決定した。本データを、ＸＬｆｉｔソフトウェアで処理した。
ＴＭＤ－８細胞を、１０％ウシ胎児を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で調製し、ウェル当たり１５００細胞で、３８４穴プレートに入れた。細胞を、３７℃、ＣＯ２５％で終夜インキュベートした。インキュベーション後、濃度が異なる化合物を、アッセイプレートに加え、ＣＯ２５％、３７℃でさらに７２時間細胞をインキュベートした。インキュベーションの７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ１５μＬを、各ウェルに加え、プレートを、室温で３０分間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ＵＳＡ）を用いて決定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを、製造業者の指示に従って行い、発光を、マルチラベルリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ＵＳＡ）において決定した。本データを、ＸＬｆｉｔソフトウェアで処理した。
【0201】
【表10】
【0202】
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏラット／ヒト肝細胞クリアランスアッセイ
雄のラット肝細胞および男女混合のヒト肝細胞を、民間の供給業者（例えば、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ社）から取得し、使用前に－１５０℃で保管した。被験化合物の１０ｍＭ原液を、ＤＭＳＯ中で調製した。解凍培地および補充インキュベーション培地（無血清）を、使用前に３７℃の水浴に少なくとも１５分間入れた。原液を、アセトニトリル１９８μＬおよび１０ｍＭ原液２μＬを合わせることにより、１００μＭまで希釈した。
雄のラット肝細胞および男女混合のヒト肝細胞を、民間の供給業者（例えば、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ社）から取得し、使用前に－１５０℃で保管した。被験化合物の１０ｍＭ原液を、ＤＭＳＯ中で調製した。解凍培地および補充インキュベーション培地（無血清）を、使用前に３７℃の水浴に少なくとも１５分間入れた。原液を、アセトニトリル１９８μＬおよび１０ｍＭ原液２μＬを合わせることにより、１００μＭまで希釈した。
【0203】
凍結保存した肝細胞のバイアルを保管から取り出し、確実にバイアルを低温に保った。バイアルを、穏やかに振り混ぜながら、３７℃の水浴中で解凍した。すべての氷晶が溶解し、可視できなくなるまで、バイアルを、水浴中で維持した。バイアルを、バイオセーフティキャビネットに移動させる前に、７０％エタノールで噴霧した。次いで、内容物を、５０ｍＬの解凍培地円錐管に注いだ。バイアルを、室温にて１０分間１００ｇで遠心した。解凍培地を吸引し、肝細胞を無血清インキュベーション培地で再懸濁して、およそ１．５×１０６細胞／ｍＬとした。
【0204】
細胞生存率および密度を、トリパンブルー色素排除法を用いてカウントし、次いで、細胞を、ワーキング細胞密度１×１０６生存細胞／ｍＬまで、無血清インキュベーション培地で希釈した。１×１０６生存細胞／ｍＬの肝細胞の一部は、陰性対照としてプレートに加える前に１０分間煮沸して、酵素活性を除去した。ほとんどまたはまったく基質代謝ターンオーバーが観察されるべきではないためである。不活化肝細胞を用いて、陰性サンプルを調製し、これらを用いて、化学薬品自体の不安定性がもたらす、誤解を招きやすい因子を排除した。
【0205】
２４７．５μＬの肝細胞のアリコートを、９６穴のコーティングされないプレートの各ウェルに分配した。プレートを、およそ１０分間オービタルシェーカーにおけるインキュベーターに入れた。１００μＭ試験化合物２．５μＬのアリコートを、コーティングされない９６穴プレートのそれぞれのウェルに加えて、反応を開始した。本アッセイを２回行った。プレートを、デザインされた時点の間、オービタルシェーカーにおけるインキュベーターに入れた。内容物２０μＬを移動し、内部標準を有する冷アセトニトリル６体積（１２０μＬ）で混合して、５、１５、３０，４５、６０、８０および１００分の時点で、反応を終了した。サンプルを、４０００ｇで２０分間遠心し、上澄み１００μＬのアリコートを、試験化合物の測定のためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に用いた。
【0206】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ肝細胞クリアランスを、それらの初濃度からの化合物の消失の排出半減期（Ｔ１／２）の決定に基づいて推定した。各化合物（試験または対照）対ＩＳのピーク領域比を算出した。Ｌｎ（対照％）対インキュベーション時間（分）曲線をプロットし、直線のフィッティングラインの傾きを算出した。薬物排出速度定数ｋ（分－１）、Ｔ１／２（分）、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ固有クリアランスＣＬｉｎｔ（μＬ／分／Ｅ６）を、次の等式に従って算出した。
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
［式中、Ｃｈｅｐ（細胞×μＬ－１）は、インキュベーション系における細胞濃度である］。
Ｌｏｇ Ｄ決定のための手順
各カセットの標準溶液１０μＬを、各９６穴のラック位置（Ｌｏｇ Ｄプレート）に順番に入れる。飽和オクタノール５００μＬを、上記の蓋なしＬｏｇ Ｄプレートの各バイアルに加え、その後、飽和リン酸緩衝液５００μＬを加える。成形したＰＴＦＥ／ＳＩＬ ９６穴プレートカバーで密封する。
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
［式中、Ｃｈｅｐ（細胞×μＬ－１）は、インキュベーション系における細胞濃度である］。
Ｌｏｇ Ｄ決定のための手順
各カセットの標準溶液１０μＬを、各９６穴のラック位置（Ｌｏｇ Ｄプレート）に順番に入れる。飽和オクタノール５００μＬを、上記の蓋なしＬｏｇ Ｄプレートの各バイアルに加え、その後、飽和リン酸緩衝液５００μＬを加える。成形したＰＴＦＥ／ＳＩＬ ９６穴プレートカバーで密封する。
【0207】
Ｌｏｇ Ｄプレートを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ Ｃｏｍｆｏｒｔプレートシェーカーに移動し、２，０００ｒｐｍ、２５℃で２時間振り混ぜる。
サンプルを、２５℃にて４，０００ｒｐｍで３０分間遠心して、これらの相を分離する。ピペットおよびシリンジを用いて、オクタノール相および緩衝相から約１００μＬを、新たな９６穴プレートにそれぞれ移す。
サンプルを、２５℃にて４，０００ｒｐｍで３０分間遠心して、これらの相を分離する。ピペットおよびシリンジを用いて、オクタノール相および緩衝相から約１００μＬを、新たな９６穴プレートにそれぞれ移す。
【0208】
オクタノールサンプル５μＬを、新たな９６穴プレートに移動し、その後、１００倍オクタノールサンプルとして、内部標準を含有する、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物（１：１）４９５μＬを加える。１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスする。
【0209】
１００倍サンプル５０μＬを、新たな９６穴プレートに移動し、その後、１，０００倍オクタノールサンプルとして、内部標準を含有する、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物（１：１）４５０μＬを加える。１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスする。
【0210】
１，０００倍オクタノールサンプルを、内部標準を含有する、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物（１：１）で１０，０００、１００，０００および１，０００，０００倍に連続希釈する。
【0211】
緩衝液サンプル５０μＬを、新たな９６穴プレートに移動し、その後、１０倍緩衝液サンプルとして、内部標準を含有する、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物（１：１）４５０μＬを加える。１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスする。
【0212】
１０倍緩衝液サンプルを、内部標準を含有するＨ２Ｏおよびアセトニトリルの混合物（１：１）で１００、１，０００および１０，０００倍に連続希釈する。サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により評価する。すべての化合物を１回試験する。
【0213】
すべての計算を、マイクロソフトエクセルを用いて行う。オクタノール／緩衝液中の試験化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより評価する。試験化合物のＬｏｇ Ｄ値を、次の通り算出する。
【0214】
【数1】
【0215】
ＤＦは、希釈因子を意味する。
平衡透析を用いることによりヒト血漿中のタンパク質結合を測定する手順
各カセットの標準溶液３μＬを加えることにより、新しいプラスチックプレートまたは別々のプラスチック管の各バイアルにブランク血漿５９７μＬを加え、１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスする。有機溶媒の最終体積パーセントは、０．５％であり、試験化合物についての最終濃度は、５μＭである。添加された血漿懸濁液５０μＬを９６穴プレートに直ちに移動して、Ｔ＝０対照サンプルとして作用させる。サンプルを、インキュベーション後のサンプルと同じように処理する。試験期間中、インキュベーターに、すべての残存する添加された血漿を入れる。
平衡透析を用いることによりヒト血漿中のタンパク質結合を測定する手順
各カセットの標準溶液３μＬを加えることにより、新しいプラスチックプレートまたは別々のプラスチック管の各バイアルにブランク血漿５９７μＬを加え、１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスする。有機溶媒の最終体積パーセントは、０．５％であり、試験化合物についての最終濃度は、５μＭである。添加された血漿懸濁液５０μＬを９６穴プレートに直ちに移動して、Ｔ＝０対照サンプルとして作用させる。サンプルを、インキュベーション後のサンプルと同じように処理する。試験期間中、インキュベーターに、すべての残存する添加された血漿を入れる。
【0216】
底板のウェルに挿入物の開口端を上にして置く。リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）５００μＬを、緩衝チャンバー（ｂｕｆｆｅｒ ｃｈａｍｂｅｒ）に加え、これは、白い環により示される。添加された血漿サンプル３００μＬをサンプルチャンバーに加え、これは赤い環により示される。そのユニットに、ガス透過性蓋を被せ、ＣＯ２インキュベーター内のオービタルシェーカーにおいてＣＯ２５％、３００ｒｐｍ、３７℃で１８時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、蓋を取り外し、分析用の分離した９６穴プレートに、緩衝チャンバーおよび血漿チャンバーそれぞれから得られた透析後のサンプル５０μＬをピペットで取る。
【0217】
同時に、プラスチックプレートまたは別々のプラスチック管中の残存する添加された血漿サンプルを、ＣＯ２インキュベーター中で、ＣＯ２５％、３７℃で１８時間インキュベートする。Ｔ＝１８時間で、元の添加された血漿懸濁液５０μＬを、分析用の９６穴プレートに移す。
【0218】
ヒト血漿５０μＬを緩衝液サンプルに加え、等量のＰＢＳを収集した血漿サンプルに加える。プレートを、１，０００ｒｐｍで２分間ボルテックスし、適切な内部標準（ＩＳ）を含有するアセトニトリル４００μＬを加えて、タンパク質を沈殿させ、化合物を放出する。１，０００ｒｐｍで１０分間ボルテックスする。４，０００ｒｐｍで３０分間遠心する。上澄み２５０μＬを、新しい９６穴プレートに移し、再度遠心する（４，０００ｒｐｍ、３０分）。次いで、上澄み１００μＬを、分析用の新しい９６穴プレートに移す。蒸留水１００μＬを各サンプルに加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析用に１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスする。すべての化合物を、ヒト血漿中の５μＭで１回試験する。
【0219】
すべての計算を、マイクロソフトエクセルを用いて行う。
試験化合物の非結合パーセント、結合パーセントおよび回収率を、次の通り算出する。
試験化合物の非結合パーセント、結合パーセントおよび回収率を、次の通り算出する。
【0220】
【数2】
【0221】
結果
【0222】
【表11-1】
【0223】
【表11-2】
【0224】
ラットにおける短期経口吸収（ＳＯＡ）アッセイ
短期経口吸収（ＳＯＡ）モデルは、化合物の脳透過性を同定するｉｎ－ｖｉｖｏスクリーニングモデルである。ラットにおいて化合物が血液脳関門を通過する可能性を評価するために、全脳対血漿比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を、ＡＵＣｂｒａｉｎ／ＡＵＣｐｌａｓｍａにより測定した。ＣＳＦ対血漿比（Ｋｐ，ＣＳＦ）を、それぞれ経口投与後の利用可能な時点でのＡＵＣＣＳＦ／ＡＵＣｐｌａｓｍａまたはＣＳＦ対血漿比の平均のいずれかにより決定した。生体マトリックスにおける遊離画分を、別々の試験におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿および脳結合アッセイにより決定した。Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎおよびＫｐ，ｕｕ，ＣＳＦを、次の等式により算出した。（１）Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝Ｋｐ，ｂｒａｉｎ×ｆｕ，ｂｒａｉｎ／ｆｕ，ｐｌａｓｍａ、（２）Ｋｐ，ｕｕ，ＣＳＦ＝Ｋｐ，ＣＳＦ／ｆｕ，ｐｌａｓｍａ。
短期経口吸収（ＳＯＡ）モデルは、化合物の脳透過性を同定するｉｎ－ｖｉｖｏスクリーニングモデルである。ラットにおいて化合物が血液脳関門を通過する可能性を評価するために、全脳対血漿比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を、ＡＵＣｂｒａｉｎ／ＡＵＣｐｌａｓｍａにより測定した。ＣＳＦ対血漿比（Ｋｐ，ＣＳＦ）を、それぞれ経口投与後の利用可能な時点でのＡＵＣＣＳＦ／ＡＵＣｐｌａｓｍａまたはＣＳＦ対血漿比の平均のいずれかにより決定した。生体マトリックスにおける遊離画分を、別々の試験におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿および脳結合アッセイにより決定した。Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎおよびＫｐ，ｕｕ，ＣＳＦを、次の等式により算出した。（１）Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝Ｋｐ，ｂｒａｉｎ×ｆｕ，ｂｒａｉｎ／ｆｕ，ｐｌａｓｍａ、（２）Ｋｐ，ｕｕ，ＣＳＦ＝Ｋｐ，ＣＳＦ／ｆｕ，ｐｌａｓｍａ。
【0225】
【表12】
【国際調査報告】