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特表2023-510610ブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-14
(54)【発明の名称】ブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230307BHJP
A61K 31/4427 20060101ALI20230307BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230307BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230307BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D471/04 CSP
A61K31/4427
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022543423
(86)(22)【出願日】2021-01-19
(85)【翻訳文提出日】2022-07-29
(86)【国際出願番号】 CN2021072651
(87)【国際公開番号】W WO2021143922
(87)【国際公開日】2021-07-22
(31)【優先権主張番号】202010057297.0
(32)【優先日】2020-01-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010060110.2
(32)【優先日】2020-01-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】521035451
【氏名又は名称】ショウヤオ ホールディングス （ベイジン） カンパニー，リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シュー，ウェンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】シャン，ジェンリアン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，インヤー
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，グオリアン
(72)【発明者】
【氏名】ゴー，ユン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，アイミン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，シーチュエン
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH09
4C065JJ04
4C065KK01
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP12
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
式（Ｉ）に示されるブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法、並びにＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療薬物の製造における前記結晶形及び塩形態の用途。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形であって、【化1】
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、及び１６．８°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、及び１７．４°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｂと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、及び２４．６°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｃと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．１°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の硫酸塩の結晶形Ｄと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２４．０°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のリン酸塩の結晶形Ｅと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、及び２４．８°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のメシル酸塩の結晶形Ｆと
から選ばれる前記結晶形。
【請求項2】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度６．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、及び２４．７°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度６．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．７°±０．２°、及び２５．２°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表1】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図１のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項3】
前記結晶形が、式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形であり、好ましくは、前記結晶形が、水和物であり、より好ましくは、前記水和物が、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物から選ばれ、さらに好ましくは、前記水和物が、一水和物、二水和物、及び四水和物から選ばれ、最も好ましくは、前記水和物が、一水和物、及び四水和物から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項4】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．４°±０．２°、１６．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、及び２４．７°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．４°±０．２°、１６．８°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．３°±０．２°、及び２４．７°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表2】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図３のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａである、請求項３に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項5】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度６．８°±０．２°、８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、２１．０°±０．２°、及び２２．２°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度６．８°±０．２°、８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、及び２４．６°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表3】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図６のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｂである、請求項３に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項6】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．３°±０．２°、及び２４．６°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．３°±０．２°、２４．６°±０．２°、及び２８．７°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表4】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図７のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｃである、請求項３に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項7】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度７．１°±０．２°、８．９°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．２°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．１°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度７．１°±０．２°、８．９°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．２°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、及び２６．２°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表5】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図８のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物の硫酸塩の結晶形Ｄである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項8】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度９．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２４．０°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度５．２°±０．２°、９．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．４°±０．２°、及び２４．０°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表6】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図１１のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物のリン酸塩の結晶形Ｅである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項9】
Ｘ線粉末回折パターンが、２θ角度８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．１°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、及び２６．６°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
典型的には、２θ角度８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．１°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．１°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．０°±０．２°、及び２６．６°±０．２°に特徴回折ピークを有し、
より典型的には、
【表7】
最も典型的には、ＸＲＰＤパターンが、図１４のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する、
式（Ｉ）化合物のメシル酸塩の結晶形Ｆである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形。
【請求項10】
式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩であって、【化2】
好ましくは、前記塩酸塩が、前記式（Ｉ）化合物と塩酸とがモル比１：１で形成した塩であり、
好ましくは、前記硫酸塩が、式ＩＩに示されるものであり、式中、ｘは０．５～１から選ばれ、好ましくは１であり、
【化3】
【化4】
【化5】
【請求項11】
請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形を含む結晶組成物であって、前記結晶形が、結晶組成物の重量の、５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める結晶組成物。
【請求項12】
請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１０に記載の薬学的に許容される塩及び請求項１１に記載の結晶組成物からなる群から選ばれる有効成分を治療有効量で含む医薬組成物。
【請求項13】
ＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療薬物の製造における請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形、又は請求項１０に記載の薬学的に許容される塩、請求項１１に記載の結晶組成物、又は請求項１２に記載の医薬組成物の用途。
【請求項14】
前記ＢＥＴタンパク質媒介性疾患が、がんから選ばれ、好ましくは、前記がんが、固形腫瘍、及び血液腫瘍から選ばれ、より好ましくは、前記固形腫瘍が、乳がん、及び前立腺がんから選ばれ、より好ましくは、前記血液腫瘍が、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の用途。
【請求項15】
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｉとを混合するステップであって、任意選択でステップ（１）の混合物と溶媒ＩＩとを混合するステップと、（２）濾過して、乾燥するステップと
を含み、
前記溶媒Ｉ、及び溶媒ＩＩが、それぞれ、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、及びジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であるのが好ましく、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスルホキシド、及びジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、より好ましくは水、及びジメチルスルホキシドから選ばれ、さらに好ましくはジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒である、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項16】
（１）式（Ｉ）化合物の塩酸塩と溶媒ＩＩＩとを混合するステップであって、任意選択でステップ（１）の混合物と溶媒ＩＶとを混合するステップと、（２）濾過して、乾燥するステップと
を含み、
前記溶媒ＩＩＩ、及び溶媒ＩＶが、それぞれ独立して、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びアセトンから選ばれるのが好ましく、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選ばれ、より好ましくは水、アセトニトリル、及びメタノールから選ばれ、
前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩が、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、及び結晶形Ｃから選ばれ、好ましくは結晶形Ａから選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項17】
請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩の結晶形の製造方法であって、（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ａとを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物に塩酸、硫酸、リン酸又はメタンスルホン酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップと
を含み、
前記溶媒Ａが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、及びアセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であるのが好ましく、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びアセトニトリルから選ばれ、より好ましくはメタノール、及びアセトニトリルから選ばれ、
好ましくは、前記結晶形が、結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ又は結晶形Ｆである
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願では、２０２０年１月１９日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１００５７２９７．０号、及び２０２０年１月１９日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１００６０１１０．２号の優先権が主張され、これらの出願が全体として援用により本明細書に組み込まれる。
本願では、２０２０年１月１９日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１００５７２９７．０号、及び２０２０年１月１９日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１００６０１１０．２号の優先権が主張され、これらの出願が全体として援用により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本願は、医薬品化学分野に属し、具体的には、ブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、その製造方法、当該結晶形を含む結晶組成物、当該結晶形又はその結晶組成物を含む医薬組成物及びそれらの用途に関する。さらに、前記ブロモドメインタンパク質阻害剤の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、及びそれらの結晶形、製造方法、前記塩を含む医薬組成物並びにその用途に関する。
【背景技術】
【0003】
転写遺伝子のエピジェネティック制御は腫瘍、炎症、代謝性疾患などの進行で重要な役割を果たす。核小体のヒストンリシンのＮ末端残基のアセチル化はエピジェネティクスの遺伝子制御にとって特に重要である。ヒストンのアセチル化は一般に遺伝子転写の活性化と最も関係が深く、ヒストンリシンのアセチル化の認識はヒストンのアセチル化がエピジェネティックな制御に関与するための重要なステップである。ブロモドメイン（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ、略称ＢＲＤ）はヒストンにおけるアセチル化リシン（ＫＡｃ）を特異的に認識できる保存されたタンパク質ドメインで、アセチル化リシンとの結合によりクロマチンリモデリング因子や転写因子などの関連タンパク質が特定の遺伝子転写部位へ集中することを促し、ＲＮＡＩＩポリメラーゼの活性を変え、協調的に遺伝子の発現制御を行う。
【0004】
ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｅｘｔｒａ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質は互いに関連する２つのブロモドメイン中心と１つの外側末端ドメインとを含み、アミノ酸配列によってＢｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、ＢｒｄＴの４種類のタンパク質に分類され、そのうちＢｒｄ２～Ｂｒｄ４が人体の各器官に幅広く分布する。ＢＥＴは１種の転写制御タンパク質で、クロマチンとの相互作用で遺伝子の発現制御に極めて重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質は細胞内の網状のシグナル伝達経路に共活性化と共阻害の双方向の制御機能を有し、その例として挙げられるのがインスリンの転写、脂肪組織における脂肪形成、造血系の分化などである。近年の研究では、ＢＥＴタンパク質を標的とする薬物ががん、炎症、腎臓病、自己免疫疾患の治療や、男性避妊などに利用できることが判明した。したがって、ＢＥＴタンパク質はエピジェネティクス分野で重要な標的の１つとして、大手製薬会社と研究機関から大きな注目が集まっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本願の一態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶形が提供される。
前記結晶形は、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、２４．７°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．８°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｂと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｃと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の硫酸塩の結晶形Ｄと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．７°±０．２°、２４．０°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のリン酸塩の結晶形Ｅと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のメシル酸塩の結晶形Ｆとから選ばれる。
【化1】
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、２４．７°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．８°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｂと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｃと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物の硫酸塩の結晶形Ｄと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．７°±０．２°、２４．０°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のリン酸塩の結晶形Ｅと、
Ｘ線粉末回折パターンが２θ角度８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°に特徴回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のメシル酸塩の結晶形Ｆとから選ばれる。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉが提供される。
【化2】
【0007】
前記結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、２４．７°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0008】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＩはＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて２θ＝６．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２４．７°±０．２°の特徴回折ピークを有する。
【0009】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＩはＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて２θ＝６．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．７°±０．２°、２５．２°±０．２°の特徴回折ピークを有する。
【0010】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表１に示すとおりである。
【表1】
【0011】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0012】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は図２のＤＳＣ曲線によって表される特徴を有する。
【0013】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＩのＤＳＣ曲線は２７５℃±３℃で吸熱ピークを有する。
【0014】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉは水、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉはジメチルスルホキシド、メタノール又は水において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉはジメチルスルホキシドと水の混合溶媒、ジメチルスルホキシドとメタノールの混合溶媒、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒、又はアセトニトリルと水の混合溶媒において製造される。
【0015】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は３０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は２０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は１５μｍ未満である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は１２μｍ未満である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は１０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は７μｍ未満である。
【0016】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は３．０～１４．０μｍであり、好ましくは３．５～１３．５μｍであり、より好ましくは４．０～１３．０μｍであり、さらに好ましくは４．５～１２．５μｍであり、一層好ましくは５．０～１２．０μｍである。
【0017】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は３．５～８．５μｍであり、好ましくは４．５～７．５μｍであり、より好ましくは５．５～６．５μｍである。
【0018】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は９．５～１３．５μｍであり、好ましくは１０．５～１２．５μｍであり、より好ましくは１１．０～１２．０μｍである。
【0019】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉの粒度分布Ｘ９０は結晶形Ｉをジェットミリングで粉砕した後に測定される。いくつかの実施形態において、前記ジェットミリングの粉砕圧力は０．１～０．７ＭＰａから選ばれ、好ましくは０．１～０．６ＭＰａから選ばれる。又は、前記ジェットミリングの粉砕圧力は０．１ＭＰａ、０．２ＭＰａ、０．３ＭＰａ、０．４ＭＰａ、０．５ＭＰａ、０．６ＭＰａ、０．７ＭＰａ又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる。
【0020】
本願では、さらに、
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｉを混合するステップと、
（２）濾過して、乾燥するステップと、
を含む式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法が提供される。
前記溶媒Ｉは、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、さらに好ましくは水、ジメチルスルホキシドから選ばれ、一層好ましくはジクロロメタンとメタノールの混合溶媒である。
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｉを混合するステップと、
（２）濾過して、乾燥するステップと、
を含む式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法が提供される。
前記溶媒Ｉは、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、さらに好ましくは水、ジメチルスルホキシドから選ばれ、一層好ましくはジクロロメタンとメタノールの混合溶媒である。
【0021】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法は、
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｉを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＩを混合するステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップと、
を含む。
前記溶媒Ｉ、溶媒ＩＩはそれぞれ独立して水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれるのが好ましく、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれ、さらに好ましくは水、メタノール、ジメチルスルホキシドから選ばれ、一層好ましくはジクロロメタンとメタノールである。
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｉを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＩを混合するステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップと、
を含む。
前記溶媒Ｉ、溶媒ＩＩはそれぞれ独立して水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれるのが好ましく、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンから選ばれ、さらに好ましくは水、メタノール、ジメチルスルホキシドから選ばれ、一層好ましくはジクロロメタンとメタノールである。
【0022】
いくつかの実施形態において、ステップ（２）で、ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＩ混合をすることの方式は、ａ．溶媒ＩＩにステップ（１）の混合物を加えること、ｂ．ステップ（１）の混合物に溶媒ＩＩを加えることを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、加えることの方式として好ましくは滴加である。
【0023】
いくつかの実施形態において、前記ステップ（２）は適切な温度下で、溶媒ＩＩにステップ（１）の混合物を滴加することである。いくつかの実施形態において、前記適切な温度は－１０～３０℃である。いくつかの実施形態において、前記適切な温度は－５～１０℃である。いくつかの実施形態において、前記適切な温度は０℃である。
【0024】
本願では、さらに、
（１）式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩と溶媒ＩＩＩを混合するステップと、
（２）濾過して、乾燥するステップとを含む式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法が提供される。
前記溶媒ＩＩＩは、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノールから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、さらに好ましくは水、アセトニトリルと水の混合溶媒、メタノールと水の混合溶媒から選ばれる。
（１）式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩と溶媒ＩＩＩを混合するステップと、
（２）濾過して、乾燥するステップとを含む式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法が提供される。
前記溶媒ＩＩＩは、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトンから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノールから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、さらに好ましくは水、アセトニトリルと水の混合溶媒、メタノールと水の混合溶媒から選ばれる。
【0025】
いくつかの実施形態において、ステップ（１）で、式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩と溶媒ＩＩＩを混合した後、所定の時間、好ましくは３～４時間攪拌する。いくつかの実施形態において、前記攪拌は室温下で行う。
【0026】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶形Ｉの製造方法は、
（１）式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩と溶媒ＩＩＩを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＶを混合するステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒ＩＩＩ、溶媒ＩＶはそれぞれ独立して水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトンから選ばれるのが好ましく、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、さらに好ましくは水、アセトニトリル、メタノールから選ばれる。
（１）式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩と溶媒ＩＩＩを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＶを混合するステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒ＩＩＩ、溶媒ＩＶはそれぞれ独立して水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトンから選ばれるのが好ましく、より好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、さらに好ましくは水、アセトニトリル、メタノールから選ばれる。
【0027】
いくつかの実施形態において、ステップ（２）で、ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＶを混合することの方式は、ａ．溶媒ＩＶにステップ（１）の混合物を加えること、ｂ．ステップ（１）の混合物に溶媒ＩＶを加えることを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、加えることの方式として好ましくは滴加である。
【0028】
いくつかの実施形態において、ステップ（２）で、ステップ（１）の混合物と溶媒ＩＶを混合した後、結晶化させる。いくつかの実施形態において、前記結晶化は室温下で行う。
【0029】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩は式（Ｉ）化合物の塩酸塩から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩は結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃから選ばれ、好ましくは結晶形Ａである。
【0030】
本願では、さらに、前記式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩（塩形態）が提供される。前記薬学的に許容される塩は式（Ｉ）化合物の塩酸塩、式（Ｉ）化合物の硫酸塩、式（Ｉ）化合物のリン酸塩、式（Ｉ）化合物のメシル酸塩から選ばれる。
【0031】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物の塩酸塩が提供される。
【化3】
【0032】
本願では、さらに、式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形及びその製造方法並びに対応の結晶組成物が提供される。
【0033】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩は前記式（Ｉ）化合物と塩酸がモル比１：１で形成した塩である。
【0034】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩で塩酸含有量は５～１０ｗｔ％であり、好ましくは６～９ｗｔ％、６～８ｗｔ％である。又は、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩で塩酸含有量は６．０ｗｔ％、６．１ｗｔ％、６．２ｗｔ％、６．３ｗｔ％、６．４ｗｔ％、６．５ｗｔ％、６．６ｗｔ％、６．７ｗｔ％、６．８ｗｔ％、６．９ｗｔ％、７．０ｗｔ％、７．１ｗｔ％、７．２ｗｔ％、７．３ｗｔ％、７．４ｗｔ％、７．５ｗｔ％、７．６ｗｔ％、７．７ｗｔ％、７．８ｗｔ％、７．９ｗｔ％、８．０ｗｔ％、８．１ｗｔ％、８．２ｗｔ％、８．３ｗｔ％、８．４ｗｔ％、８．５ｗｔ％、８．６ｗｔ％、８．７ｗｔ％、８．８ｗｔ％、８．９ｗｔ％、９．０ｗｔ％又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる。
【0035】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形は水和物であり、前記水和物は半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物から選ばれ、好ましくは一水和物、二水和物、四水和物であり、より好ましくは一水和物、四水和物である。
【0036】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形は一水和物である。
【0037】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形は四水和物である。
【0038】
本願では、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．８°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａが提供される。
【0039】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．４°±０．２°、１６．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．７°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする。
【0040】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．４°±０．２°、１６．８°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．３°±０．２°、２４．７°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする。
【0041】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表２に示すとおりである。
【表2】
【0042】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図３のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0043】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は図４のＤＳＣ曲線によって表される特徴を有する。
【0044】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＤＳＣ曲線は１４９．６１℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＤＳＣ曲線は１０１．１４℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＤＳＣ曲線は８０．１５℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＤＳＣ曲線は６２．９８℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＡのＤＳＣ曲線は１４９．６１℃±３℃、及び／又は１０１．１４℃±３℃、及び／又は８０．１５℃±３℃、及び／又は６２．９８℃±３℃で吸熱ピークを有する。
【0045】
本願で重量損失、水分含有量を示す時に使用する％は全てｗｔ％である。
【0046】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は図５のＴＧＡ曲線によって表される特徴を有する。
【0047】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は１１９．１±３℃で重量損失が２．３７±０．２％である。
【0048】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は１１９．１±３℃で重量損失が２．３７±０．２％であり、且つ／又は２５８．７±３℃で重量損失が１６．７８±０．２％であり、且つ／又は４９４．１±３℃で重量損失が３８．６０±０．２％である。
【0049】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａはメタノール、エタノール、又はイソプロパノールにおいて製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａはメタノールにおいて製造される。
【0050】
本願では、さらに、
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ａを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物に塩酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップと、
を含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａの製造方法が提供される。
前記溶媒Ａはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、より好ましくはメタノールである。
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ａを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物に塩酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップと、
を含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ａの製造方法が提供される。
前記溶媒Ａはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、より好ましくはメタノールである。
【0051】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの水分含有量は５．０～９．０％であり、好ましくは５．５～８．５％であり、より好ましくは５．８～８．１％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの水分含有量は４．７％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの水分含有量は５．８％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの水分含有量は６．６％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの水分含有量は８．１％である。
【0052】
本願では、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｂが提供される。
【0053】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．２°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする。
【0054】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、８．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．６°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする。
【0055】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表３に示すとおりである。
【表3】
【0056】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図６のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0057】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂの水分含有量は２．０～５．５％であり、好ましくは３．０～５．０％であり、より好ましくは３．６～４．６％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂの水分含有量は３．６％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂの水分含有量は４．６％である。
【0058】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂは６０±２℃下で結晶形Ａから製造される。
【0059】
本願では、さらに、結晶形Ａを６０±２℃下で３０日間静置するステップを含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法が提供される。
【0060】
本願では、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｃが提供される。
【0061】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．３°±０．２°、２４．６°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする。
【0062】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝６．８°±０．２°、９．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．３°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折ピークを有することを特徴とする。
【0063】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表４に示すとおりである。
【表4】
【0064】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図７のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0065】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃの水分含有量は９．０～１４．０％であり、好ましくは９．５～１３．５％であり、より好ましくは１０．０～１３．０％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃの水分含有量は１１．９％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃの水分含有量は１２．２％である。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃの水分含有量は１３．０％である。
【0066】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｃは室温下、相対湿度９２．５±５％において結晶形Ａから製造される。
【0067】
本願では、さらに、結晶形Ａを室温下、相対湿度９２．５±５％において３０日間静置するステップを含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法が提供される。
【0068】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物の硫酸塩が提供される。
【化4】
【0069】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の硫酸塩は式（ＩＩ）に示すとおりである。
式中、ｘは０．５～１から選ばれる。
【化5】
【0070】
いくつかの実施形態において、前記ｘは０．５、１から選ばれる。
【0071】
いくつかの実施形態において、前記ｘは１から選ばれる。
【0072】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の硫酸塩で硫酸含有量は１５～２０ｗｔ％であり、好ましくは１６～１９ｗｔ％、１７～１９ｗｔ％である。又は、前記式（Ｉ）化合物の硫酸塩で硫酸含有量は１６．１ｗｔ％、１６．２ｗｔ％、１６．３ｗｔ％、１６．４ｗｔ％、１６．５ｗｔ％、１６．６ｗｔ％、１６．７ｗｔ％、１６．８ｗｔ％、１６．９ｗｔ％、１７．０ｗｔ％、１７．１ｗｔ％、１７．２ｗｔ％、１７．３ｗｔ％、１７．４ｗｔ％、１７．５ｗｔ％、１７．６ｗｔ％、１７．７ｗｔ％、１７．８ｗｔ％、１７．９ｗｔ％、１８．０ｗｔ％、１８．１ｗｔ％、１８．２ｗｔ％、１８．３ｗｔ％、１８．４ｗｔ％、１８．５ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、１８．７ｗｔ％、１８．８ｗｔ％、１８．９ｗｔ％、１９．０ｗｔ％又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる。
【0073】
本願では、さらに、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄが提供され、ｘは１である。前記結晶形Ｄは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0074】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝７．１°±０．２°、８．９°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．２°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°の特徴回折ピークを有する。
【0075】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝７．１°±０．２°、８．９°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．２°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２６．２°±０．２°の特徴回折ピークを有する。
【0076】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表５に示すとおりである。
【表5】
【0077】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図８のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0078】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は図９のＤＳＣ曲線によって表される特徴を有する。
【0079】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＤのＤＳＣ曲線は２６２．８２℃±３℃で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＤのＤＳＣ曲線は２７２．３１℃±３℃で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＤのＤＳＣ曲線は２７２．３１℃±３℃、及び／又は２６２．８２℃±３℃で発熱ピークを有する。
【0080】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は図１０のＴＧＡ曲線によって表される特徴を有する。
【0081】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄの熱重量分析曲線は４２５．０±３℃で重量損失が４０．７４±０．２％である。
【0082】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄはメタノール、エタノール又はイソプロパノールから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄはメタノールにおいて製造される。
【0083】
本願では、さらに、式（Ｉ）化合物を硫酸と接触させるステップを含む式（Ｉ）化合物の硫酸塩の結晶形Ｄの製造方法が提供される。
【0084】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｄの製造方法は、
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｄを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物に硫酸の溶媒Ｄの溶液を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒Ｄはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、より好ましくはメタノールである。
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｄを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物に硫酸の溶媒Ｄの溶液を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒Ｄはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、より好ましくはメタノールである。
【0085】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物のリン酸塩が提供される。
【化6】
【0086】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のリン酸塩は式（ＩＩＩ）に示すとおりである。
式中、ｘは０．５～１から選ばれる。
【化7】
【0087】
いくつかの実施形態において、前記ｘは０．５、１から選ばれる。
【0088】
いくつかの実施形態において、前記ｘは１から選ばれる。
【0089】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のリン酸塩でリン酸含有量は１０～２０ｗｔ％であり、好ましくは１２～１９ｗｔ％である。又は、前記式（Ｉ）化合物のリン酸塩でリン酸含有量は１２．１ｗｔ％、１２．２ｗｔ％、１２．３ｗｔ％、１２．４ｗｔ％、１２．５ｗｔ％、１２．６ｗｔ％、１２．７ｗｔ％、１２．８ｗｔ％、１２．９ｗｔ％、１３．０ｗｔ％、１３．１ｗｔ％、１３．２ｗｔ％、１３．３ｗｔ％、１３．４ｗｔ％、１３．５ｗｔ％、１３．６ｗｔ％、１３．７ｗｔ％、１３．８ｗｔ％、１３．９ｗｔ％、１４．０ｗｔ％、１４．１ｗｔ％、１４．２ｗｔ％、１４．３ｗｔ％、１４．４ｗｔ％、１４．５ｗｔ％、１４．６ｗｔ％、１４．７ｗｔ％、１４．８ｗｔ％、１４．９ｗｔ％、１５．０ｗｔ％、１５．１ｗｔ％、１５．２ｗｔ％、１５．３ｗｔ％、１５．４ｗｔ％、１５．５ｗｔ％、１５．６ｗｔ％、１５．７ｗｔ％、１５．８ｗｔ％、１５．９ｗｔ％、１６．０ｗｔ％、１６．１ｗｔ％、１６．２ｗｔ％、１６．３ｗｔ％、１６．４ｗｔ％、１６．５ｗｔ％、１６．６ｗｔ％、１６．７ｗｔ％、１６．８ｗｔ％、１６．９ｗｔ％、１７．０ｗｔ％、１７．１ｗｔ％、１７．２ｗｔ％、１７．３ｗｔ％、１７．４ｗｔ％、１７．５ｗｔ％、１７．６ｗｔ％、１７．７ｗｔ％、１７．８ｗｔ％、１７．９ｗｔ％、１８．０ｗｔ％、１８．１ｗｔ％、１８．２ｗｔ％、１８．３ｗｔ％、１８．４ｗｔ％、１８．５ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、１８．７ｗｔ％、１８．８ｗｔ％、１８．９ｗｔ％、１９．０ｗｔ％又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる。
【0090】
本願では、さらに、式（ＩＩＩ）化合物の結晶形Ｅが提供される。前記結晶形Ｅは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．７°±０．２°、２４．０°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0091】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝９．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．７°±０．２°、２４．０°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0092】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝５．２°±０．２°、９．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．４°±０．２°、２４．０°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0093】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表６に示すとおりである。
【表6】
【0094】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１１のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0095】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は図１２のＤＳＣ曲線によって表される特徴を有する。
【0096】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線は１７１．３７℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線は１５９．０７℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線は１４１．１２℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線は１１６．４６℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線は１７１．３７℃±３℃、及び／又は１５９．０７℃±３℃、及び／又は１４１．１２℃±３℃、及び／又は１１６．４６℃±３℃で吸熱ピークを有する。
【0097】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は図１３のＴＧＡ曲線によって表される特徴を有する。
【0098】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅの熱重量分析曲線は１５７．５±３℃で重量損失が２．２４±０．２％である。
【0099】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅの熱重量分析曲線は１５７．５±３℃で重量損失が２．２４±０．２％であり、且つ／又は２７０．８±３℃で重量損失が７．８５±０．２％であり、且つ／又は４９３．８±３℃で重量損失が２７．８５±０．２％である。
【0100】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅは酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅはアセトニトリルにおいて製造される。
【0101】
本願では、さらに、式（Ｉ）化合物をリン酸と接触させるステップを含む式（Ｉ）化合物のリン酸塩の結晶形Ｅの製造方法が提供される。
【0102】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｅの製造方法は、
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｅを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物にリン酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒Ｅはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくは酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれ、より好ましくはアセトニトリルである。
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｅを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物にリン酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒Ｅはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくは酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれ、より好ましくはアセトニトリルである。
【0103】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物のメシル酸塩が提供される。
【化8】
【0104】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメシル酸塩は式（ＩＶ）に示すとおりである。
式中、ｘは０．５～１から選ばれる。
【化9】
【0105】
いくつかの実施形態において、前記ｘは０．５、１から選ばれる。
【0106】
いくつかの実施形態において、前記ｘは１から選ばれる。
【0107】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメシル酸塩でメタンスルホン酸含有量は１０～２０ｗｔ％であり、好ましくは１２～１９ｗｔ％である。又は、前記式（Ｉ）化合物のメシル酸塩でメタンスルホン酸含有量は１２．１ｗｔ％、１２．２ｗｔ％、１２．３ｗｔ％、１２．４ｗｔ％、１２．５ｗｔ％、１２．６ｗｔ％、１２．７ｗｔ％、１２．８ｗｔ％、１２．９ｗｔ％、１３．０ｗｔ％、１３．１ｗｔ％、１３．２ｗｔ％、１３．３ｗｔ％、１３．４ｗｔ％、１３．５ｗｔ％、１３．６ｗｔ％、１３．７ｗｔ％、１３．８ｗｔ％、１３．９ｗｔ％、１４．０ｗｔ％、１４．１ｗｔ％、１４．２ｗｔ％、１４．３ｗｔ％、１４．４ｗｔ％、１４．５ｗｔ％、１４．６ｗｔ％、１４．７ｗｔ％、１４．８ｗｔ％、１４．９ｗｔ％、１５．０ｗｔ％、１５．１ｗｔ％、１５．２ｗｔ％、１５．３ｗｔ％、１５．４ｗｔ％、１５．５ｗｔ％、１５．６ｗｔ％、１５．７ｗｔ％、１５．８ｗｔ％、１５．９ｗｔ％、１６．０ｗｔ％、１６．１ｗｔ％、１６．２ｗｔ％、１６．３ｗｔ％、１６．４ｗｔ％、１６．５ｗｔ％、１６．６ｗｔ％、１６．７ｗｔ％、１６．８ｗｔ％、１６．９ｗｔ％、１７．０ｗｔ％、１７．１ｗｔ％、１７．２ｗｔ％、１７．３ｗｔ％、１７．４ｗｔ％、１７．５ｗｔ％、１７．６ｗｔ％、１７．７ｗｔ％、１７．８ｗｔ％、１７．９ｗｔ％、１８．０ｗｔ％、１８．１ｗｔ％、１８．２ｗｔ％、１８．３ｗｔ％、１８．４ｗｔ％、１８．５ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、１８．７ｗｔ％、１８．８ｗｔ％、１８．９ｗｔ％、１９．０ｗｔ％又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる。
【0108】
本願では、さらに、式（ＩＶ）化合物の結晶形Ｆが提供される。前記結晶形Ｆは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0109】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．１°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．６°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0110】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ＝８．８°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．１°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．１°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．０°±０．２°、２６．６°±０．２°の特徴回折ピークを有することを特徴とする。
【0111】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴回折ピークの位置及び相対強度は表７に示すとおりである。
【表7】
【0112】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１４のＸＲＰＤパターンによって表される特徴を有する。
【0113】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は図１５のＤＳＣ曲線によって表される特徴を有する。
【0114】
いくつかの実施形態において、前記結晶形ＦのＤＳＣ曲線は２８２．７４℃±３℃で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＦのＤＳＣ曲線は２２１．４１℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＦのＤＳＣ曲線は１６７．３６℃±３℃で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、前記結晶形ＦのＤＳＣ曲線は１６７．３６℃±３℃で吸熱ピークを有し、且つ／又は２２１．４１℃±３℃で吸熱ピークを有し、且つ／又は２８２．７４℃±３℃で発熱ピークを有する。
【0115】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は図１６のＴＧＡ曲線によって表される特徴を有する。
【0116】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆの熱重量分析曲線は１７０．２±３℃で重量損失が２．８０±０．２％である。
【0117】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆの熱重量分析曲線は１７０．２±３℃で重量損失が２．８０±０．２％であり、且つ／又は２６１．４±３℃で重量損失が５．２８±０．２％であり、且つ／又は３１１．４±３℃で重量損失が９．２１±０．２％であり、且つ／又は３９６．３±３℃で重量損失が２５．２２±０．２％であり、且つ／又は５５４．９±３℃で重量損失が１３．８８±０．２％である。
【0118】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆは酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒において製造される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆはアセトニトリルにおいて製造される。
【0119】
本願では、さらに、式（Ｉ）化合物をメタンスルホン酸と接触させるステップを含む結晶形Ｆの製造方法が提供される。
【0120】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｆの製造方法は、
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｆを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物にメタンスルホン酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒Ｆはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくは酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれ、より好ましくはアセトニトリルである。
（１）式（Ｉ）化合物と溶媒Ｆを混合するステップと、
（２）ステップ（１）の混合物にメタンスルホン酸を加えるステップと、
（３）濾過して、乾燥するステップとを含む。
前記溶媒Ｆはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれる１つ又はそれ以上の混合溶媒であり、好ましくは酢酸エチル、アセトニトリルから選ばれ、より好ましくはアセトニトリルである。
【0121】
本願の更なる態様では、前記結晶形を含む結晶組成物が提供される。前記結晶形は結晶組成物の重量の５０％以上を、好ましくは８０％以上を、より好ましくは９０％以上を、最も好ましくは９５％以上を占める。
【0122】
本願の更なる態様では、前記結晶形又はその結晶組成物を含む医薬組成物が提供される。前記医薬組成物は任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は媒体を含んでもよい。また、本願の医薬組成物は１つ又は複数の他の治療剤をさらに含んでもよい。
【0123】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、結晶形Ｉ若しくはその結晶組成物、結晶形Ａ若しくはその結晶組成物、結晶形Ｂ若しくはその結晶組成物、結晶形Ｃ若しくはその結晶組成物、結晶形Ｄ若しくはその結晶組成物、結晶形Ｅ若しくはその結晶組成物、又は結晶形Ｆ若しくはその結晶組成物を含む。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、又は結晶形Ｆを含む。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、０．０００１～５００ｍｇの結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、又は結晶形Ｆを、好ましくは０．００１～２５０ｍｇの結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、又は結晶形Ｆを、より好ましくは０．００５～１００ｍｇの結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、又は結晶形Ｆを、最も好ましくは０．００５～５０ｍｇの結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、又は結晶形Ｆを含む。本願では、さらに、治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に治療有効量の前記結晶形、又は塩形態、又はその結晶組成物、又は医薬組成物を投与することを含む哺乳動物のＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療方法が提供される。
【0124】
本願では、さらに、ＢＥＴタンパク質媒介性疾患の治療薬物の製造における前記結晶形、又は塩形態、又はその結晶組成物、又は医薬組成物の用途が提供される。
【0125】
本願では、さらに、ＢＥＴタンパク質媒介性疾患を治療するための前記結晶形、又は塩形態、又はその結晶組成物、又は医薬組成物が提供される。
【0126】
本願では、さらに、ＢＥＴタンパク質媒介性疾患を治療するための前記結晶形、又は塩形態、又はその結晶組成物、又は医薬組成物の用途が提供される。
【0127】
本願のいくつかの実施形態において、前記ＢＥＴタンパク質媒介性疾患はがんから選ばれる。好ましくは、前記がんは固形腫瘍、血液腫瘍から選ばれる。より好ましくは、前記固形腫瘍は乳がん、前立腺がんから選ばれる。より好ましくは、前記血液腫瘍は急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれる。
【発明の効果】
【0128】
本願の結晶形は良好な安定性を有し、安定性試験では高湿度、高温又は光などにおいて良好な結果を示している。インビボ又はインビトロ試験では良好な薬理学的活性を示している。原料として製剤に使用される場合に、生成物が溶解、放出又は薬物動態において良好な特性を有することから、本願の結晶形は良好な医薬特性を有し薬物になりやすいことが示される。本願の結晶形は化合物の固体形態を得るための有益な知恵をもたらしている。
【0129】
「定義」
特に説明のない限り、本明細書で使用する下記の用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、本分野の通常の意味で理解する。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
特に説明のない限り、本明細書で使用する下記の用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、本分野の通常の意味で理解する。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
【0130】
なお、Ｘ線粉末回折パターンで、ピークの位置又はピークの相対強度が測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。いかなる確定した結晶形でも、ピークの位置に誤差がある可能性があり、２θ角度の測定誤差は±０．２°であってもよい。そのため、さまざまな結晶形を確定する際は、当該誤差を考慮すべきであり、誤差内にあるものは本願の範囲に含まれる。
【0131】
なお、同じ結晶形でも、ＤＳＣにおける吸熱ピークの出現位置は測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。いかなる確定した結晶形でも、吸熱ピークの位置に誤差がある可能性があり、誤差は±５℃でもよいし、±３℃でもよい。そのため、さまざまな結晶形を確定する際は、当該誤差を考慮すべきであり、誤差内にあるものは本願の範囲に含まれる。
【0132】
製薬分野で用語「水和物」とは薬物分子と結晶水の水和反応で生成した固体状態の共結晶物を指す。１つの本願の化合物の分子が１つの水分子と結合することができ、例えば、一水和物を得る。また、１つの本願の化合物の分子が２つ以上の水分子と結合することもでき、例えば、二水和物、三水和物、四水和物を得る。１つの本願の化合物の分子は１つ未満の水分子と結合することもでき、例えば、半水和物を得る。本願に記載の水和物には前記化合物の非水和形態の生物学的利用能が保たれている。
【0133】
前記用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、類似の用語及び英語の同等な表現、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」又は同等なものは、「…を含むが、それらに限定されない」と開放的で非排他的な表現として理解される。
【0134】
用語「薬学的に許容される」とは、人間又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。「薬学的に許容される添加物」とは有効成分と一緒に投与され、有効成分を投与しやすくする不活性物質であり、中国国家食品薬品監督管理局がヒト又は動物（例えば家畜）への使用を認める任意の流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含むが、それらに限定されない。前記賦形剤の非限定的な例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類とさまざまなデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含む。
【0135】
用語「医薬組成物」とは１つ又は複数の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は本願の化合物を生体に投与しやすくするためのものである。
【0136】
本願の医薬組成物は本願の化合物と薬学的に許容される適切な添加物を組み合わせて製造することができ、例えば、固体、半固体、液体剤又は気体の製剤として製造され、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、パウダー、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどである。
【0137】
本願に記載の結晶形又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含むが、それらに限定されない。
【0138】
本願の医薬組成物は、本分野で周知の手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造することができる。
【0139】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与用である。経口投与用の場合は、活性化合物と本分野で周知の薬学的に許容される添加物を混合して、当該医薬組成物を製造することができる。このような添加物によって本願の化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣コーティング剤、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
【0140】
本願の化合物の治療用量は、治療の目的、化合物の投与方式、患者の健康状態、処方を下す医師の判断などで決定される。医薬組成物における本願の化合物の割合又は濃度は必ずしも変わらないとは限らず、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、投与経路などさまざまな要因によって決定される。用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ以下の事項を含む。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を阻害し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち当該疾患又は疾患の状態を解消させること。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を阻害し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち当該疾患又は疾患の状態を解消させること。
【0141】
用語「予防」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ、哺乳動物における疾患又は疾患の状態の出現を予防すること、特に当該疾患の状態になりやすい哺乳動物が、当該疾患の状態と診断されていない時の予防を含む。
【0142】
薬物又は薬理学的に活性な薬剤に対して使用される場合に用語「治療有効量」とは、毒性を持たず所望の効果を得られる薬物又はその製剤の十分な用量を指す。当該有効量は、投与対象の年齢、一般状況で決定され、有効物質種によって異なる。実際の投与では、当業者が通常の試験を行って有効量を適切に决定することができる。
【0143】
本願に記載の水分含有量は水分測定法（中国薬典２０１５年版四部通則０８３２第１法１）に従って測定される。
【0144】
用語「粒度分布Ｘ９０」とは、粉体サンプルにおける積算分布のパーセントが９０％になっている時の対応の粒径を指す。
【0145】
本願に記載の粒度分布Ｘ９０は光散乱法（中国薬典２０２０版四部通則０９８２粒度及び粒度分布測定第３法）に従って測定される。
【0146】
本願に記載の結晶形の治療有効量は約０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、例えば、０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【0147】
本願に記載の結晶形の用量と投与頻度は、患者の状態によって決定され、例えば、１日に１回若しくは２回、又は１日にそれ以上の複数回である。投与は間欠的に行われてもよく、例えば、一定の日数において患者に結晶形の１日用量を投与し、それから同日数又はより長い期間において、患者に結晶形の１日用量を投与しない。
【0148】
本願の中間体化合物は、下記の特定の実施形態、他の化学の合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含むが、それらに限定されない、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができる。
【0149】
本願の特定の実施形態の化学反応は適切な溶媒において行われ、前記溶媒は本願の化学的変化及び使用する試薬と原料に適する。本願の化合物を得るために、場合によって当業者が既存の実施形態を踏まえ合成ステップ又は反応プロセスを選択し又は変更する必要がある。
【0150】
本明細書において、特に明確な規定のない限り、単数形の用語は複数の指示対象の場合をカバーし、逆の場合も同様である。
【0151】
本明細書において、特に説明のない限り、各パラメータの値（２θ角度、反応条件を含む）はいずれも、測定などによる値の誤差を含むように、用語「約」で修飾されたものと見なされ、例えば、記載された値に対し、±５％の誤差がある。
【0152】
本明細書では説明と開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物が援用により全体として組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されているため提供できる。これらの書類の開示日に関する声明又はその内容の記載は出願人が知り得た情報に基づくもので、これらの書類の開示日又はその内容が正しいと承諾するものではない。しかも全ての対象国において、本明細書へのこれらの刊行物の援用で、当該刊行物が本分野の周知の常識になると認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【0153】
【発明を実施するための形態】
【0154】
次に、本願の内容の一層の理解のために、特定の実施例を用いて更なる説明を行う。ただし、これらの特定の実施形態は本願の内容に対する限定ではない。
【実施例】
【0155】
本願で使用する溶媒は全て市販品で、精製しなくても使用できる。本願で使用する略号とその意味は次のとおりである。ＤＣＭはジクロロメタンである。ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ＭｅＯＨはメタノールである。ＡＣＮはアセトニトリルである。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。ＰＥは石油エーテルである。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムである。（Ｂｏｃ）２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルである。Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンである。Ｎ２は窒素ガスである。ＭＳは質量分析である。Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。ＸａｎｔＰｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンである。Ｘｐｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルである。本願で「室温」とは常温を指し、一般に１０～３０℃である。
【0156】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡの構成（装置型番、各パラメータなど）：
本願の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法：
装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計。
詳細なＸＲＰＤパラメータは次のとおりである。
線源：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
走査角度範囲：３．００～６０．００°
角度ステップ：０．０２°
走査間隔：０．１秒。
本願の示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法：
装置モデル：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１型示差走査熱量計
温度範囲：５０～３２０℃
加熱速度：１０Ｋ／分。
本願の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法：
装置モデル：ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９Ｆ３型熱重量分析装置
温度範囲：３０～７００℃
加熱速度：１０Ｋ／分。
本願の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法：
装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計。
詳細なＸＲＰＤパラメータは次のとおりである。
線源：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
走査角度範囲：３．００～６０．００°
角度ステップ：０．０２°
走査間隔：０．１秒。
本願の示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法：
装置モデル：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１型示差走査熱量計
温度範囲：５０～３２０℃
加熱速度：１０Ｋ／分。
本願の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法：
装置モデル：ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９Ｆ３型熱重量分析装置
温度範囲：３０～７００℃
加熱速度：１０Ｋ／分。
【0157】
実施例１：式（Ｉ）化合物
【化10】
【0158】
ステップＡ：５－フルオロピリジンギ酸エチル
０℃下で、５－フルオロピリジンギ酸（５．００ｇ）のエタノール（４２ｍＬ）溶液にゆっくりとＤＭＦ（０．１ｍＬ）、塩化チオニル（５．６ｍＬ）をこの順に滴加し、終わったら引き続き攪拌１５分間し、続いてゆっくりと加熱して還流させながら４時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（５．５０ｇ）を得た。
【化11】
【0159】
ステップＢ：５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル
室温下で、５－フルオロピリジンギ酸エチル（５．４０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に２，４－ジフルオロフェノール（４．１５ｇ）、炭酸カリウム（８．８２ｇ）をこの順に加え、終わったら１００℃に加熱して一晩反応させた。冷却し、水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（８．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５～７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２～７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【化12】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５～７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２～７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0160】
ステップＣ：５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（エトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド
室温下で、５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル（１．００ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に８５％メタクロロ過安息香酸（１．４５ｇ）を加え、終わったら室温下で一晩反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加えて、１５分間攪拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して生成物（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【化13】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0161】
ステップＤ：６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル
０℃下で、５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－（エトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（１．００ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化テトラメチルアンモニウム（１．３７ｇ）、メタンスルホン酸無水物（１．２４ｇ）をこの順に加えた。終わったらゆっくりと室温に上げて３時間反応させた。反応終了後、氷水を含む炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を注ぎ、５分間攪拌し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５～１：１）で精製して生成物（０．８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～７．０５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【化14】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～７．０５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0162】
ステップＥ：６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸
０℃下で、６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸エチル（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に３０％水酸化カリウム溶液（１．５０ｍＬ）を加えた。終わったら室温に上げて２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、水を加えて、希塩酸でｐＨを４～５に調整し、５分間攪拌して、濾過し、固体を収集して生成物（０．５０ｇ）を得た。
【化15】
【0163】
ステップＦ：［６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
室温下で、６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジンギ酸（０．４５ｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール無水物（１０ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（０．７５ｇ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ）をこの順に加えた。終わったら温度を９０℃に上げて４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して、氷水を含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０～１：３）で精製して生成物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１～６．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【化16】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１～６．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【0164】
ステップＧ：６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミン
０℃下で、［６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．３１ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を滴加し、終わったら室温に上げて２４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して、氷水を含む飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して生成物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５～６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【化17】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５～６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【0165】
ステップＨ：２－ブロモ－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－ヨードピリジン
室温下で、６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミン（０．３２ｇ）のジヨードメタン（４ｍＬ）溶液にヨウ素（０．２７ｇ）、ヨウ化第一銅（０．２０ｇ）をこの順に加え、８０℃に加熱し、亜硝酸イソアミル（０．３４ｇ）を滴加し、終わったら引き続き２時間反応させた。反応終了後、冷却して、氷水を含む炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせて、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１０～１：３）で精製して生成物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７～７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【化18】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７～７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【0166】
ステップＩ：（（６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン
Ｎ２保護下で、無水ジオキサン（４ｍＬ）に２－ブロモ－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－ヨードピリジン（０．０９ｇ）、ジメチルスルホキシミン（２５ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）をこの順に加え、続いて１００℃に加熱して３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取用薄層プレート（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）で分離して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）。
【化19】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）。
【0167】
ステップＪ：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１．７３ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４７ｇ）、ＤＭＡＰ（１．４４ｇ）をこの順に加え室温下で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）で精製して生成物（２．１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【化20】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【0168】
ステップＫ：６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６６ｇ）、Ｘｐｈｏｓ（３１ｍｇ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）をこの順に加え、８０℃に加熱して一晩攪拌し、室温に冷却し、反応液を酢酸エチルに分散させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３～１：１）で精製して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．３４１．６５（ｓ，１２Ｈ）。
【化21】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．３４１．６５（ｓ，１２Ｈ）。
【0169】
ステップＬ：４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素保護下で、８０％ジオキサン水溶液（３ｍＬ）に（（６－ブロモ－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルホニルイミン（５９ｍｇ）、６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ）、フッ化セシウム（８３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＡｔａＰｈｏｓ）（９ｍｇ）をこの順に加え、続いて８５℃に加熱して一晩攪拌した。室温に冷却して、水を加え、酢酸エチルで抽出して、抽出液を水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取用薄層プレート（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で分離して生成物（５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８～７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５～７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５～６．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
【化22】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８～７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５～７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５～６．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
【0170】
ステップＭ：４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
室温下で、４－｛３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－６－｛［ジメチル（オキソ）－λ６－チオ］アミノ｝－ピリジン－２－イル｝－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素のジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、終わったら室温に上げて２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して、氷水を含む炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて、水、そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して生成物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５～６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４～６．７６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ）。
【化23】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５～６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４～６．７６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ）。
【0171】
実施例２：結晶形Ｉの製造方法
方法１：
１ｇの式（Ｉ）化合物に１０ｍＬのＤＭＳＯを加え、温度を８０℃に上げて、攪拌して溶解させた。３０ｍＬの精製水に、氷浴下で攪拌しながら前記式（Ｉ）化合物のＤＭＳＯ溶液を滴加し、１０分間攪拌して、析出した固体を濾過し、ケーキを６０℃下で減圧下２時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
方法１：
１ｇの式（Ｉ）化合物に１０ｍＬのＤＭＳＯを加え、温度を８０℃に上げて、攪拌して溶解させた。３０ｍＬの精製水に、氷浴下で攪拌しながら前記式（Ｉ）化合物のＤＭＳＯ溶液を滴加し、１０分間攪拌して、析出した固体を濾過し、ケーキを６０℃下で減圧下２時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
【0172】
方法２：
１ｇの式（Ｉ）化合物に５ｍＬのＤＭＳＯを加え、温度を１００℃に上げて、攪拌して清澄化させ、自然に冷却して結晶化させ、濾過して、ケーキを６０℃下で減圧下乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
１ｇの式（Ｉ）化合物に５ｍＬのＤＭＳＯを加え、温度を１００℃に上げて、攪拌して清澄化させ、自然に冷却して結晶化させ、濾過して、ケーキを６０℃下で減圧下乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
【0173】
方法３：
１ｇの式（Ｉ）化合物に１０ｍＬのＤＭＳＯを加え、温度を８０℃に上げて、攪拌して溶解させた。３０ｍＬの無水メタノールに、氷浴下で攪拌しながら前記式（Ｉ）化合物のＤＭＳＯ溶液を滴加し、１０分間攪拌して、析出した固体を濾過し、ケーキを６０℃下で減圧下３．５時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。ＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりである。
１ｇの式（Ｉ）化合物に１０ｍＬのＤＭＳＯを加え、温度を８０℃に上げて、攪拌して溶解させた。３０ｍＬの無水メタノールに、氷浴下で攪拌しながら前記式（Ｉ）化合物のＤＭＳＯ溶液を滴加し、１０分間攪拌して、析出した固体を濾過し、ケーキを６０℃下で減圧下３．５時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。ＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりである。
【0174】
方法４：
１．０ｇの式（Ｉ）化合物に４００ｍＬのＤＣＭ、１００ｍＬのメタノールを加え、室温下で攪拌して清澄化させ、３０～３５℃下で減圧下濃縮し、３５℃下で減圧下乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。ＤＳＣ曲線は図２に示すとおりである。
１．０ｇの式（Ｉ）化合物に４００ｍＬのＤＣＭ、１００ｍＬのメタノールを加え、室温下で攪拌して清澄化させ、３０～３５℃下で減圧下濃縮し、３５℃下で減圧下乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。ＤＳＣ曲線は図２に示すとおりである。
【0175】
方法５：
１０ｇの式（Ｉ）化合物の塩酸塩に２００ｍＬの精製水を加え、室温下で４時間攪拌して、濾過し、ケーキを収集して、５０℃下で減圧下３．５時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
１０ｇの式（Ｉ）化合物の塩酸塩に２００ｍＬの精製水を加え、室温下で４時間攪拌して、濾過し、ケーキを収集して、５０℃下で減圧下３．５時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
【0176】
方法６：
０．５ｇの式（Ｉ）化合物の塩酸塩に１０ｍＬの２０％アセトニトリル／水溶液を加え、室温下で３時間攪拌して、濾過し、ケーキを収集して、５０℃下で減圧下４時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
０．５ｇの式（Ｉ）化合物の塩酸塩に１０ｍＬの２０％アセトニトリル／水溶液を加え、室温下で３時間攪拌して、濾過し、ケーキを収集して、５０℃下で減圧下４時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
【0177】
方法７：
１ｇの式（Ｉ）化合物の塩酸塩に１５ｍＬのメタノールを加え、温度を６０℃に上げて、攪拌して清澄化させ、３０ｍＬの水を加えて、室温に下げて３０分間結晶化させ、濾過して、ケーキを６０℃下で減圧下３時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
１ｇの式（Ｉ）化合物の塩酸塩に１５ｍＬのメタノールを加え、温度を６０℃に上げて、攪拌して清澄化させ、３０ｍＬの水を加えて、室温に下げて３０分間結晶化させ、濾過して、ケーキを６０℃下で減圧下３時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｉであった。
【0178】
方法５から方法７で使用する式（Ｉ）化合物の塩酸塩は結晶形Ａであった。
【0179】
実施例３：塩酸塩の結晶形の製造方法
結晶形Ａの製造方法は次のとおりである。１００ｇの式（Ｉ）化合物に１３００ｍＬの無水メタノール、１６０ｍＬの６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、攪拌して溶解させて、１０ｇの活性炭を加え、１０分間脱色させ、濾過して、濾液を収集した。濃縮して液体の重量が約３８０ｇになると、液体の温度を上げて清澄化させ、自然に冷却して結晶化させ、０℃下で結晶化させて、濾過し、ケーキを５０℃下で減圧下４時間以上乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ａであり、水分含有量は５．８％であった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図３、図４、図５に示すとおりである。生成物の塩酸含有量は７．７％であった。
結晶形Ａの製造方法は次のとおりである。１００ｇの式（Ｉ）化合物に１３００ｍＬの無水メタノール、１６０ｍＬの６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、攪拌して溶解させて、１０ｇの活性炭を加え、１０分間脱色させ、濾過して、濾液を収集した。濃縮して液体の重量が約３８０ｇになると、液体の温度を上げて清澄化させ、自然に冷却して結晶化させ、０℃下で結晶化させて、濾過し、ケーキを５０℃下で減圧下４時間以上乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ａであり、水分含有量は５．８％であった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図３、図４、図５に示すとおりである。生成物の塩酸含有量は７．７％であった。
【0180】
結晶形Ｂの製造方法は次のとおりである。結晶形Ａを６０±２℃下で３０日間静置して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｂであり、水分含有量は４．６％であった。ＸＲＰＤパターンは図６に示すとおりである。
【0181】
結晶形Ｃの製造方法は次のとおりである。結晶形Ａを室温下、相対湿度９２．５±５％において３０日間静置して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｃであり、水分含有量は１１．９％であった。ＸＲＰＤパターンは図７に示すとおりである。
【0182】
実施例４：硫酸塩の結晶形の製造方法
１２ｇの式（Ｉ）化合物に１００ｍＬのメタノールを加えて、均一に分散させ、２．２ｍＬの３ｍｏｌ／Ｌ硫酸：メタノール溶液を加えて、室温下で３時間攪拌し、濾過して、ケーキを収集し、５０℃下で減圧下４時間以上乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｄであった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図８、図９、図１０に示すとおりである。生成物の硫酸含有量は１８．３％であった。
１２ｇの式（Ｉ）化合物に１００ｍＬのメタノールを加えて、均一に分散させ、２．２ｍＬの３ｍｏｌ／Ｌ硫酸：メタノール溶液を加えて、室温下で３時間攪拌し、濾過して、ケーキを収集し、５０℃下で減圧下４時間以上乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｄであった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図８、図９、図１０に示すとおりである。生成物の硫酸含有量は１８．３％であった。
【0183】
実施例５：リン酸塩の結晶形の製造方法
方法１：
０．４ｇの式（Ｉ）化合物に４ｍＬのアセトニトリルを加え、室温下で０．２２ｇの８５％リン酸を加えて、７０℃に加熱して３０分間攪拌し、自然冷却で室温に戻ると、濾過して、ケーキを５０℃下で減圧下４時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｅであった。
方法１：
０．４ｇの式（Ｉ）化合物に４ｍＬのアセトニトリルを加え、室温下で０．２２ｇの８５％リン酸を加えて、７０℃に加熱して３０分間攪拌し、自然冷却で室温に戻ると、濾過して、ケーキを５０℃下で減圧下４時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｅであった。
【0184】
方法２：
３．５ｇの式（Ｉ）化合物に３５ｍＬのアセトニトリルを加え、温度を７０℃に上げて、４．５ｇの８５％リン酸を加え、保温して２時間攪拌し、室温に下げて、濾過した。ケーキを収集し、６０℃下で減圧下６時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｅであった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図１１、図１２、図１３に示すとおりである。
３．５ｇの式（Ｉ）化合物に３５ｍＬのアセトニトリルを加え、温度を７０℃に上げて、４．５ｇの８５％リン酸を加え、保温して２時間攪拌し、室温に下げて、濾過した。ケーキを収集し、６０℃下で減圧下６時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｅであった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図１１、図１２、図１３に示すとおりである。
【0185】
実施例６：メシル酸塩の結晶形の製造方法
３．５ｇの式（Ｉ）化合物に１７．５ｇのアセトニトリルを加え、温度を７０℃に上げて、１．８９ｇのメタンスルホン酸を加えて、保温して３０分間攪拌し、ゆっくりと室温に冷却して、氷浴下で２時間攪拌し、濾過して、ケーキを収集し、６０℃下で減圧下６．５時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｆであった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図１４、図１５、図１６に示すとおりである。生成物のメタンスルホン酸含有量は１７．９％であった。
３．５ｇの式（Ｉ）化合物に１７．５ｇのアセトニトリルを加え、温度を７０℃に上げて、１．８９ｇのメタンスルホン酸を加えて、保温して３０分間攪拌し、ゆっくりと室温に冷却して、氷浴下で２時間攪拌し、濾過して、ケーキを収集し、６０℃下で減圧下６．５時間乾燥して、生成物を得、ＸＲＰＤを測定して、結晶形Ｆであった。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線はそれぞれ図１４、図１５、図１６に示すとおりである。生成物のメタンスルホン酸含有量は１７．９％であった。
【0186】
実験例１：影響因子下の安定性に関する研究
本願の結晶形の固体の安定性を評価するために、結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆに対しそれぞれ影響因子（高温、高湿度、光）下の安定性を検討した。前記結晶形をそれぞれ高温（６０℃±２℃、開放（秤量瓶））、高湿度（室温、９２．５％ＲＨ±５％、開放（秤量瓶）、パッケージ付き）下で５日間、１０日間、３０日間静置し、ＩＣＨ光照射条件下（５５００Ｌｕｘ、０．９Ｗ／ｍ２、閉鎖（秤量瓶）、パッケージ付き）で５日間、１０日間静置した。パッケージを付けたサンプルの内側包装材は医薬用低密度ポリエチレンバッグで、外側包装材はポリエステル：アルミニウム：ポリエチレン医薬用複合バッグであった。静置後のサンプルに対し性状、純度（ＨＰＬＣ）、結晶形（ＸＲＤ）、水分を確定することにより、結晶形及び純度の変化を検出した。結果を表８～表１２に示す（「＃」とはＩＣＨ条件を表す）。
本願の結晶形の固体の安定性を評価するために、結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆに対しそれぞれ影響因子（高温、高湿度、光）下の安定性を検討した。前記結晶形をそれぞれ高温（６０℃±２℃、開放（秤量瓶））、高湿度（室温、９２．５％ＲＨ±５％、開放（秤量瓶）、パッケージ付き）下で５日間、１０日間、３０日間静置し、ＩＣＨ光照射条件下（５５００Ｌｕｘ、０．９Ｗ／ｍ２、閉鎖（秤量瓶）、パッケージ付き）で５日間、１０日間静置した。パッケージを付けたサンプルの内側包装材は医薬用低密度ポリエチレンバッグで、外側包装材はポリエステル：アルミニウム：ポリエチレン医薬用複合バッグであった。静置後のサンプルに対し性状、純度（ＨＰＬＣ）、結晶形（ＸＲＤ）、水分を確定することにより、結晶形及び純度の変化を検出した。結果を表８～表１２に示す（「＃」とはＩＣＨ条件を表す）。
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【0187】
実験結論：本願の結晶形は安定性が高く、薬物になりやすい。
【0188】
実験例２：結晶形Ｉの安定性に関する研究
１．影響因子下の安定性に関する研究
本願の結晶形Ｉの固体の安定性を評価するために、影響因子（高温、高湿度、光）下の安定性を検討した。結晶形Ｉをそれぞれ高温（４０℃、開放（秤量瓶））、高温（６０℃、開放（秤量瓶））、高湿度（室温、７５％ＲＨ、開放（秤量瓶））、高湿度（室温、９２．５％ＲＨ、開放（秤量瓶）、パッケージ付き）下で５日間、１０日間、３０日間静置し、ＩＣＨ光照射条件（５５００Ｌｕｘ、０．９Ｗ／ｍ２、開放（秤量瓶）、パッケージ付き）で５日間、１０日間静置した。パッケージを付けたサンプルの内側包装材は２層の医薬用低密度ポリエチレンバッグで、外側包装材はポリエステル：アルミニウム：ポリエチレン医薬パッケージ用複合バッグであった。静置後のサンプルに対し性状、対象物質（ＨＰＬＣ）、結晶形（ＸＲＤ）、水分、含有量を測定することにより、高温、高湿度、光条件の本品に対する影響を検討した。結果を表１３に示す（「＃」とはＩＣＨ条件を表す）。
１．影響因子下の安定性に関する研究
本願の結晶形Ｉの固体の安定性を評価するために、影響因子（高温、高湿度、光）下の安定性を検討した。結晶形Ｉをそれぞれ高温（４０℃、開放（秤量瓶））、高温（６０℃、開放（秤量瓶））、高湿度（室温、７５％ＲＨ、開放（秤量瓶））、高湿度（室温、９２．５％ＲＨ、開放（秤量瓶）、パッケージ付き）下で５日間、１０日間、３０日間静置し、ＩＣＨ光照射条件（５５００Ｌｕｘ、０．９Ｗ／ｍ２、開放（秤量瓶）、パッケージ付き）で５日間、１０日間静置した。パッケージを付けたサンプルの内側包装材は２層の医薬用低密度ポリエチレンバッグで、外側包装材はポリエステル：アルミニウム：ポリエチレン医薬パッケージ用複合バッグであった。静置後のサンプルに対し性状、対象物質（ＨＰＬＣ）、結晶形（ＸＲＤ）、水分、含有量を測定することにより、高温、高湿度、光条件の本品に対する影響を検討した。結果を表１３に示す（「＃」とはＩＣＨ条件を表す）。
【表13】
【0189】
２．加速下安定性及び長期安定性に関する研究
本願の結晶形Ｉに対し加速下及び長期下の安定性を検討し、加速（４０±２℃、７５％ＲＨ±５％、パッケージ付き）条件下で１、２、３、６か月静置し、長期（２５±２℃、６５％ＲＨ±５％、パッケージ付き）条件下で３、６、９、１２、１８、２４、３６か月静置した。パッケージを付けたサンプルの内側包装材は２層の医薬用低密度ポリエチレンバッグで、外側包装材はポリエステル：アルミニウム：ポリエチレン医薬パッケージ用複合バッグであった。静置後のサンプルに対し性状、対象物質（ＨＰＬＣ）、結晶形（ＸＲＤ）、水分、含有量を測定することにより、本品の安定性を検討した。
本願の結晶形Ｉに対し加速下及び長期下の安定性を検討し、加速（４０±２℃、７５％ＲＨ±５％、パッケージ付き）条件下で１、２、３、６か月静置し、長期（２５±２℃、６５％ＲＨ±５％、パッケージ付き）条件下で３、６、９、１２、１８、２４、３６か月静置した。パッケージを付けたサンプルの内側包装材は２層の医薬用低密度ポリエチレンバッグで、外側包装材はポリエステル：アルミニウム：ポリエチレン医薬パッケージ用複合バッグであった。静置後のサンプルに対し性状、対象物質（ＨＰＬＣ）、結晶形（ＸＲＤ）、水分、含有量を測定することにより、本品の安定性を検討した。
【表14】
【0190】
実験結論：本願の結晶形Ｉは安定性が高く、薬物になりやすい。
【0191】
実験例３：生物学的活性試験
１．インビトロ酵素ＢＲＤ４（ＢＤ２）活性測定
本願では、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）でＢＲＤ４（ＢＤ２）酵素結合反応に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を測定した。式（Ｉ）化合物を１ｍＭから１００％ＤＭＳＯで５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を１８μＬの反応緩衝液（ｐＨ７．５で２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した後に各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬの前記反応緩衝液に加えて再度希釈して均一に混合した（式（Ｉ）化合物中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）に加え、その後、５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ２、３４９～４６０ａａ）（最終濃度２ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン（Ｂｉｏｔｉｎ）－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶペプチド（最終濃度２００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で１時間反応させ、その後、５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（ｃｒｙｐｔａｔｅ－ｌａｂｌｅｄ ａｎｔｉ－ＧＳＴ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ－６６５）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、両者の比は酵素結合信号であった）。７つの濃度においてそれぞれ式（Ｉ）化合物とＢＲＤ４（ＢＤ２）タンパク質の結合強度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから式（Ｉ）化合物のＩＣ５０値を算出した。
１．インビトロ酵素ＢＲＤ４（ＢＤ２）活性測定
本願では、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）でＢＲＤ４（ＢＤ２）酵素結合反応に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を測定した。式（Ｉ）化合物を１ｍＭから１００％ＤＭＳＯで５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を１８μＬの反応緩衝液（ｐＨ７．５で２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した後に各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬの前記反応緩衝液に加えて再度希釈して均一に混合した（式（Ｉ）化合物中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）に加え、その後、５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ２、３４９～４６０ａａ）（最終濃度２ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン（Ｂｉｏｔｉｎ）－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶペプチド（最終濃度２００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で１時間反応させ、その後、５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（ｃｒｙｐｔａｔｅ－ｌａｂｌｅｄ ａｎｔｉ－ＧＳＴ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ－６６５）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、両者の比は酵素結合信号であった）。７つの濃度においてそれぞれ式（Ｉ）化合物とＢＲＤ４（ＢＤ２）タンパク質の結合強度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから式（Ｉ）化合物のＩＣ５０値を算出した。
【0192】
２．インビトロ酵素ＢＲＤ４（ＢＤ１）活性測定
本願では、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）法でＢＲＤ４（ＢＤ１）酵素結合反応に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を測定した。式（Ｉ）化合物を０．２ｍＭから１００％ＤＭＳＯで５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬの反応緩衝液（ｐＨ７．５で２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）に加え、その後、５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ１、４４～１６８ａａ）（最終濃度１ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン（Ｂｉｏｔｉｎ）－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ）短ペプチド（最終濃度１００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で１時間反応させ、その後、５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（ｃｒｙｐｔａｔｅ－ｌａｂｌｅｄ ａｎｔｉ－ＧＳＴ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ－６６５）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、両者の比は酵素結合信号であった）。７つの濃度においてそれぞれ式（Ｉ）化合物とＢＲＤ４（ＢＤ１）タンパク質の結合強度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから式（Ｉ）化合物のＩＣ５０値を算出した。
本願では、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）法でＢＲＤ４（ＢＤ１）酵素結合反応に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を測定した。式（Ｉ）化合物を０．２ｍＭから１００％ＤＭＳＯで５倍勾配希釈し（合計で７つの濃度）、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬの反応緩衝液（ｐＨ７．５で２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ポリソルベート２０、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ）に加えて希釈し、均一に混合した。２．５μＬを取り分けて３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）に加え、その後、５μＬのＧＳＴ－ＢＲＤ４（ＢＤ１、４４～１６８ａａ）（最終濃度１ｎＭ）を加え、遠心分離して均一に混合し、さらに２．５μＬのビオチン（Ｂｉｏｔｉｎ）－ＡＨＡ－ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ）短ペプチド（最終濃度１００ｎＭ）を加えて反応を開始させた（総反応体積１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃下で１時間反応させ、その後、５μＬのＥｕ３＋クリプテート標識抗ＧＳＴ抗体（ｃｒｙｐｔａｔｅ－ｌａｂｌｅｄ ａｎｔｉ－ＧＳＴ ａｎｔｉｂｏｄｙ）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）、５μＬのストレプトアビジン－ＸＬ－６６５（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ－６６５）（シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社より購入）を加えて反応を停止させた。インキュベーターにおいて再び１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社より購入）において蛍光値を読み取った（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光を検出し、両者の比は酵素結合信号であった）。７つの濃度においてそれぞれ式（Ｉ）化合物とＢＲＤ４（ＢＤ１）タンパク質の結合強度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから式（Ｉ）化合物のＩＣ５０値を算出した。
【0193】
前記測定の結果を表１５に示す。
【表15】
【0194】
３．ＭＶ４－１１細胞増殖活性の測定
ＰＲＩＭ１６４０培地、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社より購入）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙ）社より購入）でヒト急性リンパ性白血病細胞株ＭＶ４－１１を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２であった。式（Ｉ）化合物の測定を行う前日に、ＭＶ４－１１細胞を８０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社より購入）にプレーティングした。２４時間後に式（Ｉ）化合物を１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、その後、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の式（Ｉ）化合物の各濃度から５μＬ取り分けてプレーティングした細胞懸濁液に加え、式（Ｉ）化合物と細胞を細胞インキュベーターにおいて７２時間（３日間）インキュベートした後に３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社より購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。その後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（５６０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで検出した）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから細胞増殖に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を算出した。
ＰＲＩＭ１６４０培地、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社より購入）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙ）社より購入）でヒト急性リンパ性白血病細胞株ＭＶ４－１１を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２であった。式（Ｉ）化合物の測定を行う前日に、ＭＶ４－１１細胞を８０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社より購入）にプレーティングした。２４時間後に式（Ｉ）化合物を１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、その後、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の式（Ｉ）化合物の各濃度から５μＬ取り分けてプレーティングした細胞懸濁液に加え、式（Ｉ）化合物と細胞を細胞インキュベーターにおいて７２時間（３日間）インキュベートした後に３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社より購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。その後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（５６０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで検出した）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから細胞増殖に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を算出した。
【0195】
４．Ｋａｓｕｍｉ－１細胞増殖活性の測定
ＰＲＩＭ１６４０培地、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社より購入）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙ）社より購入）でヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株Ｋａｓｕｍｉ－１細胞を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２であった。式（Ｉ）化合物の測定を行う前日に、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞を５０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社より購入）にプレーティングした。２４時間後に式（Ｉ）化合物を１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、その後、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の式（Ｉ）化合物の各濃度から５μＬ取り分けてプレーティングした細胞懸濁液に加え、式（Ｉ）化合物と細胞を細胞インキュベーターにおいて７２時間（３日間）インキュベートした後に３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社より購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。その後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（５６０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで検出した）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから細胞増殖に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を算出した。前記測定の結果を表１６に示す。
ＰＲＩＭ１６４０培地、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＢＩ）社より購入）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｙ）社より購入）でヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株Ｋａｓｕｍｉ－１細胞を培養し、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２であった。式（Ｉ）化合物の測定を行う前日に、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞を５０００個の細胞／１９５μＬ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社より購入）にプレーティングした。２４時間後に式（Ｉ）化合物を１０ｍＭから１００％ＤＭＳＯで４倍勾配希釈し（合計で９つの濃度）、その後、各濃度は２μＬの式（Ｉ）化合物を４８μＬのＰＲＩＭ１６４０培地に加えて希釈した。希釈後の式（Ｉ）化合物の各濃度から５μＬ取り分けてプレーティングした細胞懸濁液に加え、式（Ｉ）化合物と細胞を細胞インキュベーターにおいて７２時間（３日間）インキュベートした後に３５μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社より購入）試薬を加えてさらに４時間インキュベートした。その後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩにおいて蛍光値を読み取り（５６０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで検出した）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータから細胞増殖に対する式（Ｉ）化合物の阻害を表すＩＣ５０値を算出した。前記測定の結果を表１６に示す。
【表16】
【0196】
５．動物薬物動態研究
動物薬物動態実験では、北京維通利華実験動物技術有限公司が提供する健常な成体雄ラット３匹を用いた。式（Ｉ）化合物を２％無水エタノール、５％ポリソルベート８０、２０％ポリエチレングリコール４００、７３％（水中５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｖ：Ｖ：Ｖ：Ｖ）に懸濁させ、濃度は１ｍｇ／ｍＬで、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、単回強制経口投与とし、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間で採血した。イソフルランで動物を浅麻酔し、ガラス製採血管で眼窩静脈叢から約０．４ｍＬの全血を採血し、ヘパリン抗凝固管に入れ、４℃下４２００ｒｐｍでサンプルを５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析に備えて－８０℃で保存しておいた。血漿サンプルの分析はアセトニトリルタンパク質沈殿法でラット血漿から被験化合物及び内部標準物質（ワルファリン又はプロプラノロール）を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で抽出液を分析した。測定した動物個体の血漿濃度－時間データをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）のノンコンパートメントモデルで解析し、薬物動態パラメータとして次の表１７に示す最大（ピーク）血漿薬物濃度Ｃｍａｘ、最高血中濃度到達時間Ｔｍａｘ、半減期Ｔ１／２、無限時間までの血中濃度－時間曲線下面積ＡＵＣ０～ｉｎｆを得た。
動物薬物動態実験では、北京維通利華実験動物技術有限公司が提供する健常な成体雄ラット３匹を用いた。式（Ｉ）化合物を２％無水エタノール、５％ポリソルベート８０、２０％ポリエチレングリコール４００、７３％（水中５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｖ：Ｖ：Ｖ：Ｖ）に懸濁させ、濃度は１ｍｇ／ｍＬで、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、単回強制経口投与とし、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までとした。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間で採血した。イソフルランで動物を浅麻酔し、ガラス製採血管で眼窩静脈叢から約０．４ｍＬの全血を採血し、ヘパリン抗凝固管に入れ、４℃下４２００ｒｐｍでサンプルを５分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析に備えて－８０℃で保存しておいた。血漿サンプルの分析はアセトニトリルタンパク質沈殿法でラット血漿から被験化合物及び内部標準物質（ワルファリン又はプロプラノロール）を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で抽出液を分析した。測定した動物個体の血漿濃度－時間データをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）のノンコンパートメントモデルで解析し、薬物動態パラメータとして次の表１７に示す最大（ピーク）血漿薬物濃度Ｃｍａｘ、最高血中濃度到達時間Ｔｍａｘ、半減期Ｔ１／２、無限時間までの血中濃度－時間曲線下面積ＡＵＣ０～ｉｎｆを得た。
【表17】
【0197】
式（Ｉ）化合物は良好な活性と良好な薬物動態特性を有することが分かった。
【0198】
実験例４：粒度分布測定
結晶形Ｉをジェットミリングで粉砕した後、中国薬典２０２０版四部通則０９８２粒度及び粒度分布測定第３法（光散乱法）に従って粒度分布を測定し、詳しくは次のとおりである。１０ｍｇのサンプルを計量し、レーザ回折／散乱式の粒度分布測定装置において測定した（トリガー条件：１０秒、１％、分散圧力：２．０ｂａｒ）。測定結果を表１８に示す。
結晶形Ｉをジェットミリングで粉砕した後、中国薬典２０２０版四部通則０９８２粒度及び粒度分布測定第３法（光散乱法）に従って粒度分布を測定し、詳しくは次のとおりである。１０ｍｇのサンプルを計量し、レーザ回折／散乱式の粒度分布測定装置において測定した（トリガー条件：１０秒、１％、分散圧力：２．０ｂａｒ）。測定結果を表１８に示す。
【表18】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】