特表 2023-510747 ＴＩＥ－２活性化物質とプロスタグランジンの組み合わせおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-15

(54)【発明の名称】ＴＩＥ－２活性化物質とプロスタグランジンの組み合わせおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230308BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230308BHJP

   A61K 31/5575 20060101ALI20230308BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20230308BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230308BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20230308BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20230308BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20230308BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230308BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P27/02

A61K31/5575

A61K31/426

A61K31/427

A61K31/428

A61K31/497

A61K31/433

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022541816

(86)(22)【出願日】2021-01-07

(85)【翻訳文提出日】2022-09-05

(86)【国際出願番号】 US2021012407

(87)【国際公開番号】W WO2021142056

(87)【国際公開日】2021-07-15

(31)【優先権主張番号】62/958,348

(32)【優先日】2020-01-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/089,144

(32)【優先日】2020-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522129856

【氏名又は名称】アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ピータース， ケビン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA18

4C084MA02

4C084MA13

4C084MA17

4C084MA23

4C084MA28

4C084MA31

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA43

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA56

4C084MA58

4C084MA59

4C084MA60

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA331

4C084ZA332

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC82

4C086BC84

4C086BC85

4C086GA02

4C086GA03

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA58

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA33

(57)【要約】

Ｔｉｅ－２の活性化およびＨＰＴＰβの阻害に効果的な化合物と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物との組み合わせが本明細書に記載される。本発明の方法および組成物は、例えば、眼の眼内圧の低下による、緑内障、上昇した眼内圧、高眼圧症、および関連する状態の処置に使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法を提供し、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を該被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を該被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はアンジオポエチンではない。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、前記方法は、
治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することと；
治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を前記被験体に投与することとを含み、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、アンジオポエチンではない、方法。

【請求項2】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質と、前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物とが、単位投与剤形において共製剤化されている、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与と前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が、少なくとも５分離れている、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与と前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が、約５分離れている、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が局所的である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が１日１回である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が１日２回である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が午前中である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が夜間である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記治療有効量が約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記治療有効量が約１ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記治療有効量が約３ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が局所的である、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が１日１回である、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が１日２回である、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が夜間である、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、約５０μｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ受容体である、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ２受容体である、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ２α受容体である、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、プロスタグランジン類似体である、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、プロスタグランジンＦ２α類似体である、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、イソプロピルエステルである、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、ラタノプロストである、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、ラタノプロステンブノドである、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、トラボプロストである、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、タフルプロストである、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、ウノプロストンイソプロピルである、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、プロスタミドである、請求項１に記載の方法。

【請求項32】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、ビマトプロストである、請求項１に記載の方法。

【請求項33】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、プロスタグランジン受容体アゴニストのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項34】

前記プロスタグランジン受容体アゴニストがラタノプロスト酸である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記プロスタグランジン受容体アゴニストがトラボプロスト酸である、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記プロスタグランジン受容体アゴニストがタフルプロスト酸である、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

前記プロスタグランジン受容体アゴニストがウノプロストン酸である、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、前記被験体内で酸に加水分解される、請求項１に記載の方法。

【請求項39】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、前記被験体の眼においてエステラーゼによって加水分解される、請求項１に記載の方法。

【請求項40】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、加水分解によって活性化される、請求項１に記載の方法。

【請求項41】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、酸への加水分解によって活性化される、請求項１に記載の方法。

【請求項42】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、前記被験体の眼の角膜を通して吸収される、請求項１に記載の方法。

【請求項43】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物が、前記被験体の眼の強膜を通して吸収される、請求項１に記載の方法。

【請求項44】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が、前記被験体の眼からの房水の流出を増加させることにより前記被験体において眼内圧を低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項45】

前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の前記投与が、前記被験体の眼の強膜の透過性を増加させることにより前記被験体において眼内圧を低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項46】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与および前記プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす前記化合物の投与が、前記被験体の状態を処置する、請求項１に記載の方法。

【請求項47】

前記状態が眼状態である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記眼状態が上昇した眼内圧である、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記眼状態が高眼圧症である、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

前記眼状態が緑内障である、請求項４７に記載の方法。

【請求項51】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、以下の式の化合物

【化43】

または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
－ アリール^１は、置換または非置換のアリール基であり；
－ アリール^２は、置換または非置換のアリール基であり；
－ Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または

【化44】

であり、ここで、
－ Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し； － Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩ある、請求項１に記載の方法。

【請求項52】

－ アリール^１が、置換または非置換のフェニルであり；
－ アリール^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
－ Ｘが、アルキレンである、
請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

アリール^２が、

【化45】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項５１に記載の方法。

【請求項54】

－アリール^１が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅが、Ｈであり、
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールまたはアルキルである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化46】

またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項56】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化47】

またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項57】

アリール^２が、

【化48】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項５１に記載の方法。

【請求項58】

－アリール^１が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅが、Ｈであり、
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールまたはアルキルである、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化49】

またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項60】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化50】

またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項61】

眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、前記方法は、
前記被験体の眼に治療有効量の、式

【化51】

のＴｉｅ－２活性化物質またはその薬学的に許容され得る塩を投与することと；
前記被験体の前記眼に治療有効量のラタノプロストを投与することとを含み、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物の一部として投与され、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体の前記眼に局所投与され、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、１日１回投与され、
前記ラタノプロストが、約５０μｇ／ｍＬの濃度を有する製剤の一部として投与され、
前記ラタノプロストが、前記被験体の前記眼に局所投与され、
前記ラタノプロストが、１日１回投与され、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与と前記ラタノプロストの前記投与が、前記被験体の眼内圧を約１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇ低下させる、方法。

【請求項62】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与と前記ラタノプロストの前記投与が、少なくとも５分離れている、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与と前記ラタノプロストの前記投与が、約５分離れている、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が午前中である、請求項６１に記載の方法。

【請求項65】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与が夜間である、請求項６１に記載の方法。

【請求項66】

前記ラタノプロストの前記投与が夜間である、請求項６１に記載の方法。

【請求項67】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与と前記ラタノプロストの前記投与が、前記被験体の状態を処置する、請求項６１に記載の方法。

【請求項68】

前記状態が眼状態である、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記眼状態が上昇した眼内圧である、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記眼状態が高眼圧症である、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

前記眼状態が緑内障である、請求項６８に記載の方法。

【請求項72】

ａ）Ｔｉｅ－２活性化物質；
ｂ）プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物；および
ｃ）状態の処置のための前記キットの使用に関する書面による指示
を含むキットであって、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質がアンジオポエチンではない、キット。

【請求項73】

ａ）容器であって、前記容器が点眼器ボトルである、容器；および
ｂ）前記点眼器ボトルに含まれる剤形であって、前記単位剤形がＴｉｅ－２活性化物質とプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物とを含み、前記Ｔｉｅ－２活性化物質がアンジオポエチンではない、剤形
を含むキット。

【請求項74】

方法が、前記単位剤形を前記被験体に局所滴下によって投与するための書面による指示をさらに含む、請求項７３に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２０年１月８日に出願された米国特許仮出願第６２／９５８，３４８号および ２０２０年１０月８日に出願された米国特許仮出願第６３／０８９，１４４号の利益を主張し、これらはそれぞれその全文が参考として本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

緑内障は、通常、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）によって引き起こされる視神経の損傷を特徴とする状態である。眼内圧は、眼の線維柱帯において流体が十分に流出しないことから生じる。高眼圧（ＯＨＴ）は、視力の検出可能な変化または眼の構造に対する損傷が無い状態で、眼の圧力が正常範囲を超えるとき生じる。高眼圧を有する人は、緑内障のリスクが高い。緑内障は、進行性で不可逆的な視力喪失をもたらし得る。

【0003】

参照による援用
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法を提供し、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を該被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を該被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はアンジオポエチンではない。

【0005】

いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法を提供し、方法は、被験体の眼に治療有効量の、式

【化1】

のＴｉｅ－２活性化物質またはその薬学的に許容され得る塩を投与することと；被験体の眼に治療有効量のラタノプロストを投与することとを含み、Ｔｉｅ－２活性化物質が、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物の一部として投与され、Ｔｉｅ－２活性化物質が、被験体の眼に局所投与され、Ｔｉｅ－２活性化物質が、１日１回投与され、記ラタノプロストが、約５０μｇ／ｍＬの濃度を有する製剤の一部として投与され、ラタノプロストが、被験体の眼に局所投与され、ラタノプロストが、１日１回投与され、Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とラタノプロストの投与が、被験体の眼内圧を約１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇ低下させる。

【0006】

いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）Ｔｉｅ－２活性化物質；ｂ）プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物；およびｃ）状態の処置のためのキットの使用に関する書面による指示を含むキットであって、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質がアンジオポエチンではない、キットを提供する。

【0007】

いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）容器であって、容器が点眼器ボトルである、容器；およびｂ）点眼器ボトルに含まれる剤形であって、単位剤形がＴｉｅ－２活性化物質とプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物とを含み、Ｔｉｅ－２活性化物質がアンジオポエチンではない、剤形を含むキットを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、１日１回のプロスタグランジン治療と併用して、化合物１で処置された被験体の、－１日目、１日目、および７日目の平均ＩＯＰの変化を示す。

【0009】

【図2】図２は、１日目と７日目のベースラインからの平均ＩＯＰの変化を示す。

【0010】

【図3】図３は、プロスタグランジンとプラセボで処置した被験体の－１日目、１日目、および７日目の平均ＩＯＰの変化を示す。

【0011】

【図4】図４は、プロスタグランジンと化合物１の併用、またはプラセボとプロスタグランジンの併用で処置した被験体の１日目および７日目の結膜充血の投与前のベースラインからの変化を示す。

【0012】

【図5】図５は、１日目と５日目のベースラインからの平均補正ＩＯＰ（％）の変化を示す。

【0013】

【図6】図６は、１日目と５日目のベースラインからの平均補正ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）の変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

詳細な説明
緑内障、上昇した眼内圧および高眼圧を処置するためにＴｉｅ－２活性化物質およびプロスタグランジンを使用する併用治療が本明細書中に記載される。本開示のＴｉｅ－２活性化物質は、タンパク質のリン酸化（例えば、Ｔｉｅ－２タンパク質のリン酸化）を促進することによって、Ｔｉｅ－２シグナル伝達を活性化させ得る。

【0015】

Ｔｉｅ－２（免疫グロブリンおよび上皮成長因子相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ）は、主に血管内皮細胞および、造血幹細胞（ＨＳＣ）とマクロファージのサブセットにおいて発現される膜レセプターチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ－２リン酸化の主要制御因子は、アンジオポエチン１（Ａｎｇ－１）およびアンジオポエチン２（Ａｎｇ－２）である。Ａｎｇ－１は、Ｔｉｅ－２のアゴニストであり、Ａｎｇ－１がＴｉｅ－２に結合すると、レセプターのリン酸化が促進される。Ａｎｇ－２は、状況依存的なアンタゴニスト性またはアゴニスト性の様式で作用するＴｉｅ－２リガンドである。Ａｎｇ－１がＴｉｅ－２に結合すると、内在性Ｔｉｅ－２レセプターリン酸化のレベルが増加し、下流のＡＫＴシグナル伝達が開始される。この結合は、高度に秩序立てられた血管新生を介した特徴的な血管リモデリングおよび内皮細胞のジャンクションを強固にすること（内皮細胞の近接）を誘導し得るシグナル伝達カスケードを開始する。血管内皮内では、Ａｎｇ－１－Ｔｉｅ－２シグナル伝達は、内皮細胞の近接を促進する。ＨＳＣ微小環境では、Ａｎｇ－１－Ｔｉｅ－２シグナル伝達は、パラクリン様式でＨＳＣの長期の再増殖に寄与する。

【0016】

生理学的条件下では、Ｔｉｅ－２リン酸化の持続時間は、Ｔｉｅ－２レセプターからホスフェートを除去するヒトタンパク質チロシンホスファターゼベータ（ＨＰＴＰβまたはＨＰＴＰベータと省略されることが多い）によって制御される。ＨＰＴＰβを阻害することによって、Ｔｉｅ－２リン酸化のレベルは実質的に上昇し、そうすることで適切な内皮細胞の近接および機能が回復する。ＨＰＴＰβは、内皮細胞の生存能、分化、透過性および周皮細胞、被蓋細胞、および平滑筋細胞などの炎症および内皮支持細胞との相互作用において機能的な役割を果たす。ＨＰＴＰβおよび血管内皮タンパク質チロシンホスファターゼ（ＶＥ－ＰＴＰ；ＨＰＴＰβのマウスオルソログ）は、発生の間中、血管内皮細胞においておよび成人の血管において発現される。本開示の小分子は、ＨＰＴＰβ／ＶＥ－ＰＴＰを阻害することによって、Ｔｉｅ－２の下流のシグナル伝達を活性化させ得る。アンジオポエチン（Ａｎｇｐｔ）／Ｔｉｅ－２経路の活性化は、従来の流出経路を標的化することによって眼内圧を低下させ得る。

【0017】

本開示の併用治療は、上昇した眼内圧を処置するために使用され得る。眼内圧は、眼の内側の流体圧の増加によって生じる。眼の内部の圧力は、毛様体を通って眼に入ってくる流体と線維柱帯を通って眼から出て行く流体との間のバランスによって維持される。眼内圧の正常範囲は、約１０ｍｍＨｇ～約２１ｍｍＨｇである。緑内障の非存在下の上昇した眼内圧は、高眼圧と称され、これは、線維柱帯を損傷し得る。眼における圧上昇は、視神経を損傷させ得、中心視および周辺視を損ない得る。

【0018】

ＩＯＰ、ＯＨＴまたは緑内障の症状を診断または処置できないと、永久の視力喪失に至り得る。緑内障は、例えば、原発性緑内障、偽剥脱性緑内障、色素性緑内障、原発性若年性緑内障、開放隅角緑内障（ＯＡＧ）、広隅角緑内障、閉塞隅角緑内障（ｃｌｏｓｅ－ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）、急性閉塞隅角緑内障、正常圧緑内障、先天性緑内障、後天性緑内障、続発性緑内障、炎症性緑内障、水晶体形態性緑内障（ｐｈａｃｏｍｏｒｐｈｉｃ ｇｌａｕｃｏｍａ）、続発性閉塞隅角緑内障または血管新生緑内障であり得る。いくつかの場合において、本開示のＴｉｅ－２活性化物質は、線維柱帯に関連する血管構造を安定化させ、そうすることで眼内圧を低下させ得、高眼圧を処置し得る。

【0019】

ＯＡＧは、失明の主な原因である。ＯＡＧは、視神経と神経網膜の異常および進行性の視野欠損を特徴とする。上昇したＩＯＰまたはＯＨＴは、ＯＡＧの修正可能な主な危険因子であり、ＩＯＰを低下させることは、ＯＡＧに起因する視力喪失を遅らせるかまたはその可能性を低減するのに効果的であり得る。

【0020】

線維柱帯とシュレム管からなる従来の流出（ＣＯ）経路は、眼のＩＯＰを制御する。ＣＯ経路は、ＯＡＧにおいて房水流出に対する抵抗が増加する部位である。ＣＯを修正できないと、ＯＡＧにおいてＣＯ経路が継続的に悪化し、時間とともにＩＯＰが徐々に増加する一因となり得る。したがって、ＣＯの病理を直接標的化する化合物は、単剤治療としてまたは他の抗緑内障薬と併用して、ＯＡＧの進行を阻害するための効力を改善することができる。

【0021】

シュレム管は、出生後に強膜内静脈叢から発達する。シュレム管は、リンパ管系と血液内皮血管系の両方と機能的特徴を共有するハイブリッド型血管と考えられている。Ｔｉｅ－２は、血液とリンパの両方の内皮細胞で発現しており、両方の血管系の発達に必要である。Ｔｉｅ－２は、正常な成人の血液血管系において構成的に発現し、活性化される。Ｔｉｅ－２経路は、内皮機能の維持と血管安定性に重要な役割を果たしている。Ｔｉｅ－２は、発生期のシュレム管内皮細胞および成熟した血管で発現し、活性化されている。Ｔｉｅ－２は、シュレム管の成熟した内壁内皮に最も高度に発現する。マウスでＴｉｅ－２経路を破壊すると、シュレム管の形成不全、アポトーシスの増加、および、ＣＯ経路の障害と一致する巨大な液胞の形成の減少をもたらされ得る。したがって、シュレム管のＴｉｅ－２経路の活性化は、ＣＯ経路を介した房水流出を回復させることにより、ＯＡＧに効果的な処置となり得る。

【0022】

ＩＯＰは、線維柱帯を迂回する、従来とは異なる流出経路によっても調節される。房水は、２つの従来とは異なる経路、すなわち、房水が強膜を通過して排水されて眼窩血管に再吸収されるブドウ膜強膜経路と、房水が脈絡膜に入り、渦静脈を通じて排水されるブドウ膜渦経路（ｕｖｅｏｖｏｒｔｅｘ ｐａｔｈｗａｙ）によって排水され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＣＯ経路だけでなく、従来とは異なる流出経路を介してもＩＯＰを調節することができる。

【0023】

Ｔｉｅ－２活性化物質
本明細書中に開示される化合物は、Ｔｉｅ－２活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、ＨＰＴＰβに結合するかまたはＨＰＴＰβを阻害することによって、促進し得る。したがって、本明細書中に開示される化合物は、ＨＰＴＰβを阻害剤として有効であり得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、ＨＰＴＰ－βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。

【0024】

Ｔｉｅ－２活性化物質の限定されない例には、Ａｎｇ－１アゴニスト、Ａｎｇ－１抗体、Ａｎｇ－１組み換えタンパク質、Ａｎｇ－１キメラ融合タンパク質（例えば、Ｈｅｐｔａ－ＡＮＧ１またはＣ４ＢＰ－ＡＮＧ１）、Ａｎｇ－１模倣薬、Ａｎｇ－１ペプチド、Ａｎｇ－２アンタゴニスト、Ａｎｇ－２抗体、ＨＰＴＰβ阻害剤、ＶＥ－ＰＴＰ阻害剤、ＰＴＰＲＢ阻害剤、ＴＥＫ活性化物質、Ｔｉｅ－２ペプチド模倣薬、ＭＡＮ－０１、およびＭＡＮ－１１が含まれる。

【0025】

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、以下の式の化合物

【化2】

またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであり、式中、アリール^１は、置換または非置換のアリール基であり；アリール^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または

【化3】

であり、式中、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0026】

いくつかの実施形態において、アリール^１は、置換または非置換のフェニルであり、アリール^２は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｘは、アルキレンである。いくつかの実施形態において、アリール^１は、置換フェニルであり、アリール^２は、置換ヘテロアリールであり、Ｘは、メチレンである。

【0027】

いくつかの実施形態において、ある化合物は、以下の式の化合物

【化4-1】

【化4-2】

であり、式中、アリール^１は、パラ置換フェニルであり、アリール^２は、置換ヘテロアリールであり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである。

【0028】

いくつかの実施形態において、アリール^１は、パラ置換フェニルであり；アリール^２は、置換チアゾール部分であり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｃは、Ｈであり；Ｒ^ｄは、Ｈである。

【0029】

いくつかの実施形態において、アリール^２は、

【化5】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0030】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、アリール^１は、４－フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アリール^１は、４－フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、アルキルである。

【0031】

いくつかの実施形態において、アリール^２は、

【化6】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、アリール^１は、４－フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。

【0032】

いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、

【化7】

であり、式中、Ｒ^ｐｈ１、Ｒ^ｐｈ２、Ｒ^ｐｈ３、Ｒ^ｐｈ４およびＲ^ｐｈ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

【0033】

例証的な化合物としては、以下が挙げられる。

【化8-1】

【化8-2】

【0034】

化学基に対する任意選択の置換基
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基およびエステル基が挙げられる。

【0035】

アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0036】

直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0037】

分枝状アルキル基には、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基が含まれる。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルが挙げられる。

【0038】

環式アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。

【0039】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0040】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端に存在し得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0041】

ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。

【0042】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換された、酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。

【0043】

アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書中に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。

【0044】

アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子、例えば、フェノキシであり得る。

【0045】

アラルキル基は、例えば、任意のアリール基で置換された任意のアルキル基、例えば、ベンジルであり得る。

【0046】

アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基で置換された酸素原子、例えば、ベンジルオキシであり得る。

【0047】

複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂまたは他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0048】

アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。

【0049】

アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。

【0050】

カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここで、該カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、または一つもしくは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアラルキルで一置換されるかもしくは二置換される。窒素原子が、二置換されるとき、その二つの置換基は、窒素原子と一体となって、複素環を形成し得る。

【0051】

薬学的に許容され得る塩
本開示は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。

【0052】

金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンまたはリン酸イオンと対になった金属カチオンからなる。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属元素（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ ｍｅｔａｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、上記金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムまたは亜鉛である。

【0053】

いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。

【0054】

アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、イミダゾールまたはピラジンである。

【0055】

いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩またはピラジン塩である。

【0056】

酸付加塩は、本開示の化合物への酸の付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記酸は、有機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、無機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸またはマレイン酸である。

【0057】

いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩またはマレイン酸塩である。

【0058】

本明細書中の化合物は、酸性基の塩、例えば、

【化9-1】

【化9-2】

であり得る。

【0059】

本明細書中の化合物は、強酸から形成される塩基性基の塩、例えば、

【化10-1】

【化10-2】

であり得る。

【0060】

本明細書中の化合物は、双性イオンの形態、例えば、

【化11】

としても存在し得る。
製剤

【0061】

本開示の医薬組成物は、治療有効量のＴｉｅ－２の活性化物質またはＨＰＴＰβの阻害剤を提供することができる。本開示の医薬組成物は、治療有効量のＴｉｅ－２の活性化物質を提供することができる。

【0062】

開示される製剤は、単独でまたは組み合わさって本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を可溶化する１種または複数種の薬学的に許容され得る作用物質を含み得る。

【0063】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約０．１μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約４５μｇ／ｍＬ，約４５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約５５μｇ／ｍＬ、約５５μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約６５μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ～約７５μｇ／ｍＬ，約７５μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ～約８５μｇ／ｍＬ、約８５μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ～約９５μｇ／ｍＬまたは約９５μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0064】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約０．５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬ、約７μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１３μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ、約１７μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ、約１９μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２１μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ、約２３μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ、約２７μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ、約２９μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約３１μｇ／ｍＬ、約３２μｇ／ｍＬ、約３３μｇ／ｍＬ、約３４μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ、約３６μｇ／ｍＬ、約３７μｇ／ｍＬ、約３８μｇ／ｍＬ、約３９μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約４１μｇ／ｍＬ、約４２μｇ／ｍＬ、約４３μｇ／ｍＬ、約４４μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ、約４６μｇ／ｍＬ、約４７μｇ／ｍＬ、約４８μｇ／ｍＬ、約４９μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約５１μｇ／ｍＬ、約５２μｇ／ｍＬ、約５３μｇ／ｍＬ、約５４μｇ／ｍＬ、約５５μｇ／ｍＬ、約５６μｇ／ｍＬ、約５７μｇ／ｍＬ、約５８μｇ／ｍＬ、約５９μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約６１μｇ／ｍＬ、約６２μｇ／ｍＬ、約６３μｇ／ｍＬ、約６４μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、約６６μｇ／ｍＬ、約６７μｇ／ｍＬ、約６８μｇ／ｍＬ、約６９μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約７１μｇ／ｍＬ、約７２μｇ／ｍＬ、約７３μｇ／ｍＬ、約７４μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ、約７６μｇ／ｍＬ、約７７μｇ／ｍＬ、約７８μｇ／ｍＬ、約７９μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約８１μｇ／ｍＬ、約８２μｇ／ｍＬ、約８３μｇ／ｍＬ、約８４μｇ／ｍＬ、約８５μｇ／ｍＬ、約８６μｇ／ｍＬ、約８７μｇ／ｍＬ、約８８μｇ／ｍＬ、約８９μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、約９１μｇ／ｍＬ、約９２μｇ／ｍＬ、約９３μｇ／ｍＬ、約９４μｇ／ｍＬ、約９５μｇ／ｍＬ、約９６μｇ／ｍＬ、約９７μｇ／ｍＬ、約９８μｇ／ｍＬ、約９９μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ、約３５０μｇ／ｍＬ、または約４００μｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0065】

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、または約９５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。例えば、本明細書中に開示される化合物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０１５ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ、約０．０８ｍｇ／ｍＬ、約０．０９ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0066】

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0067】

本明細書中に開示される製剤は、ある添加物または作用物質を加えることによって、可溶性が高められ得る。製剤の溶解度の改善によって、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％または約５００％上昇し得る。

【0068】

本明細書中に開示される製剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間または約１年間安定であり得る。本明細書中に開示される製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃または約８０℃において安定であり得る。

【0069】

アルコール
可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、Ｃ_１－Ｃ_４直鎖アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２－ヒドロキシプロパノール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。

【0070】

シクロデキストリン
シクロデキストリンの非限定的な例としては、β－シクロデキストリン、メチルβ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン（ＨＥ－β－ＣＤ）、ヘプタキス（２，６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリンおよび２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露されたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。

【0071】

開示される可溶化系は、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβ－ＣＤ）を含む。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４４６－３５－５］は、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）として商業的に入手可能である。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとしても知られており、以下の式

【化12】

のいずれかによって表され得る。

【0072】

Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）の平均分子量は、およそ１３９６Ｄａであり、平均置換度は、一つの環グルコース単位あたり約０．５～約１．３単位の２－ヒドロキシプロピルである。

【0073】

開示される可溶化系は、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）を含む。２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４４６－３４－４］は、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、またはＨＰＧＣＤとしても知られており、以下の式：

【化13】

で表すことができる。

【0074】

一つの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、約２０部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約１部の可溶化系との比（約２０：約１）から、約１部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約２０部の可溶化系との比（約１：約２０）までを含み得る。例えば、約１００ｍｇの本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む製剤は、約５ｍｇ～約２０００ｍｇの可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含み得る。別の実施形態において、その比は、可溶化系の数またはモルと比較した数またはモルまたは化合物に基づき得る。

【0075】

以下は、本明細書中の化合物と、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンとの比の非限定的な例である。あるいは、以下の例は、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンと本明細書中の化合物との比を記載する。その比は、約２０：約１、約１９．９：約１、約１９．８：約１、約１９．７：約１、約１９．６：約１、約１９．５：約１、約１９．４：約１、約１９．３：約１、約１９．２：約１、約１９．１：約１、約１９：約１、約１８．９：約１、約１８．８：約１、約１８．７：約１、約１８．６：約１、約１８．５：約１、約１８．４：約１、約１８．３：約１、約１８．２：約１、約１８．１：約１、約１８：約１、約１７．９：約１、約１７．８：約１、約１７．７：約１、約１７．６：約１、約１７．５：約１、約１７．４：約１、約１７．３：約１、約１７．２：約１、約１７．１：約１、約１７：約１、約１６．９：約１、約１６．８：約１、約１６．７：約１、約１６．６：約１、約１６．５：約１、約１６．４：約１、約１６．３：約１、約１６．２：約１、約１６．１：約１、約１６：約１、約１５．９：約１、約１５．８：約１、約１５．７：約１、約１５．６：約１、約１５．５：約１、約１５．４：約１、約１５．３：約１、約１５．２：約１、約１５．１：約１、約１５：約１、約１４．９：約１、約１４．８：約１、約１４．７：約１、約１４．６：約１、約１４．５：約１、約１４．４：約１、約１４．３：約１、約１４．２：約１、約１４．１：約１、約１４：約１、約１３．９：約１、約１３．８：約１、約１３．７：約１、約１３．６：約１、約１３．５：約１、約１３．４：約１、約１３．３：約１、約１３．２：約１、約１３．１：約１、約１３：約１、約１２．９：約１、約１２．８：約１、約１２．７：約１、約１２．６：約１、約１２．５：約１、約１２．４：約１、約１２．３：約１、約１２．２：約１、約１２．１：約１、約１２：約１、約１１．９：約１、約１１．８：約１、約１１．７：約１、約１１．６：約１、約１１．５：約１、約１１．４：約１、約１１．３：約１、約１１．２：約１、約１１．１：約１、約１１：約１、約１０．９：約１、約１０．８：約１、約１０．７：約１、約１０．６：約１、約１０．５：約１、約１０．４：約１、約１０．３：約１、約１０．２：約１、約１０．１：約１、約１０：約１、約９．９：約１、約９．８：約１、約９．７：約１、約９．６：約１、約９．５：約１、約９．４：約１、約９．３：約１、約９．２：約１、約９．１：約１、約９：約１、約８．９：約１、約８．８：約１、約８．７：約１、約８．６：約１、約８．５：約１、約８．４：約１、約８．３：約１、約８．２：約１、約８．１：約１、約８：約１、約７．９：約１、約７．８：約１、約７．７：約１、約７．６：約１、約７．５：約１、約７．４：約１、約７．３：約１、約７．２：約１、約７．１：約１、約７：約１、約６．９：約１、約６．８：約１、約６．７：約１、約６．６：約１、約６．５：約１、約６．４：約１、約６．３：約１、約６．２：約１、約６．１：約１、約６：約１、約５．９：約１、約５．８：約１、約５．７：約１、約５．６：約１、約５．５：約１、約５．４：約１、約５．３：約１、約５．２：約１、約５．１：約１、約５：約１、約４．９：約１、約４．８：約１、約４．７：約１、約４．６：約１、約４．５：約１、約４．４：約１、約４．３：約１、約４．２：約１、約４．１：約１、約４：約１、約３．９：約１、約３．８：約１、約３．７：約１、約３．６：約１、約３．５：約１、約３．４：約１、約３．３：約１、約３．２：約１、約３．１：約１、約３：約１、約２．９：約１、約２．８：約１、約２．７：約１、約２．６：約１、約２．５：約１、約２．４：約１、約２．３：約１、約２．２：約１、約２．１：約１、約２：約１、約１．９：約１、約１．８：約１、約１．７：約１、約１．６：約１、約１．５：約１、約１．４：約１、約１．３：約１、約１．２：約１、約１．１：約１、または約１：約１であり得る。

【0076】

ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）
可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式

【化14】

を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、式中、添え字ｎは、約４０～約２００である。ＰＶＰは、約５５００ｇ／ｍｏｌ～約２８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＶＰ－１０である。

【0077】

ポリアルキレンオキシド（Ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅｓ）およびそのエーテル
可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約２００～約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００である。同じ実施形態において、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。

【0078】

他のポリアルキレンオキシドは、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_ｘＨ
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字ｘは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字ｘは、整数または分数によって表され得る。例えば、８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＥＧ８０００）は、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_１３８Ｈ または
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_{１３７．６}Ｈ
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記：ＰＥＧ８０００によって表され得る。

【0079】

ポリプロピレングリコールの別の例は、約１，２００ｇ／ｍｏｌ～約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得、すなわち、約８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール、例えば、ＰＥＧ８０００であり得る。

【0080】

別の可溶化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）であり、これは、ソルビトールおよびソルビトール無水物の１モルに対しておよそ２０モルのエチレンオキシドと共重合した、ソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステルである。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０は、ソルビタンモノ－９－オクタデカノエートポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）誘導体から構成されている。

【0081】

可溶化剤には、以下の式
ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ１（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ３ＯＨを有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字ｙ^１、ｙ^２およびｙ^３は、上記ポロキサマーが約１０００ｇ／ｍｏｌ～約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するような値を有する。

【0082】

賦形剤
本開示の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、鼻腔内、気管内、肺内、経粘膜、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。

【0083】

薬学的組成物は、必要に応じてデポーまたは徐放製剤として、例えば、器官に化合物を直接注射することによって、局所または全身に投与され得る。薬学的組成物は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中速度（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）放出製剤の形態で提供され得る。急速放出型は、即時放出を提供し得る。持続放出製剤は、制御放出または持続性の遅延放出を提供し得る。

【0084】

医薬組成物は、１日の何時でも、例えば、午前、午後、または夜に投与することができる。いくつかの実施形態において、１日の特定の時間に投与される医薬組成物は、優れた治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、夜に投与される。

【0085】

経口投与の場合、薬学的組成物は、活性な化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのようなキャリアを使用することにより、被験体による経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを製剤化することができる。

【0086】

経口使用のための薬学的調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を本明細書中に記載される化合物の１種または複数種と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、その顆粒の混合物を加工して、所望であれば好適な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。コアは、好適なコーティングを伴って提供され得る。この目的上、濃縮された糖溶液を使用することができ、上記糖溶液は、賦形剤、例えば、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。例えば、識別のため、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。

【0087】

経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、上記カプセルは、薬学的ゼラチン、ウシゼラチンおよび植物ゼラチンの一つまたは複数を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンは、アルカリ処理され得る。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに安定剤と混合した状態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性な化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解し得るかまたは懸濁し得る。安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量で提供される。

【0088】

頬側または舌下投与の場合、組成物は、錠剤、舐剤またはゲル剤であり得る。

【0089】

非経口注射剤は、ボーラス注射または持続注入用に製剤化され得る。上記薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁物、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。

【0090】

活性な化合物は、局所的に投与され得、種々の局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム剤（ｂａｌｍｓ）、クリームおよび軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的組成物は、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。

【0091】

活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し得、ポリマーまたは接着剤に溶解したまたは分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬学的化合物の連続的送達、拍動性送達または応需型送達のために構築され得る。経皮送達は、イオントフォレーシスパッチを用いて達成され得る。さらに、経皮パッチは、制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を用いることによって、吸収を高めることができる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容され得る溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物およびキャリアを含むレザバー、長時間にわたって制御された所定の速度で被験体の皮膚に化合物を送達する律速バリア、ならびにそのデバイスを皮膚または眼に固定する接着剤を含む包帯の形態であり得る。

【0092】

吸入による投与の場合、活性な化合物は、エアロゾル、蒸気、ミストまたは粉末としての形態であり得る。吸入は、鼻送達、経口送達または両方を介して生じ得る。薬学的組成物は、好適な噴霧体、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ジフルオロエタン、二酸化炭素、窒素、酸素または他の好適なガスを使用して、加圧パック、ネブライザーまたはアトマイザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で便利に送達される。ネブライザーは、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、または振動メッシュネブライザーとして使用できる。ジェットネブライザーは圧縮空気で作動する。超音波ネブライザーは、圧電トランスデューサーを使用して、開放された液体リザーバから液滴を生成する。振動メッシュネブライザーは、環状圧電素子によって作動する振動有孔膜（メッシュ）を使用する。膜の穴は、液体供給側の断面直径が広く、液滴が出てくる側の断面直径が狭い。

【0093】

加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含むように製剤化され得る。粉末エアロゾルは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって投与され得る。また、エアロゾルは、フェイスマスクインターフェースによって投与され得る。これは、５歳未満の小児患者に好ましい送達経路であり得る。適した吸入デバイスの選択は、活性化合物およびその製剤の性質、目的の送達部位、および肺の病態生理学などの好みに依存する。

【0094】

鼻投与または鼻腔内投与は、鼻を介した化合物の吹送を伴い、それには点鼻剤および鼻スプレーが含まれる。この投与経路は、局所的および／または全身的な効果をもたらし得る。吸入器または吹送デバイスは、本明細書に記載される化合物の鼻から肺への送達に使用され得る。

【0095】

化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸としても、製剤化され得る。坐剤の形態の組成物では、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が使用され得る。

【0096】

本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物が、処置される疾患または状態を有する被験体に薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大幅に変わり得る。上記化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１種もしくは複数種の治療剤と組み合わせて、使用され得る。

【0097】

薬学的組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理的に許容され得るキャリアを用いて製剤化され得る。製剤は、選択される投与経路に応じて改変され得る。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、捕捉または圧縮プロセスによって、製造され得る。

【0098】

薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る塩の形態の、本明細書中に記載される化合物を含み得る。本明細書中に記載される方法および薬学的組成物には、結晶型（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。

【0099】

本明細書中で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、該化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化して、固体、半固体または液体の組成物を形成する工程を含む。固体の組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。液体の組成物には、例えば、化合物を溶解させた溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体の組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物およびクリームが挙げられる。上記組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態、またはエマルジョンとして存在し得る。これらの組成物は、微量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および他の薬学的に許容され得る添加物も含み得る。

【0100】

本開示において使用するのに適した剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、舐剤、液剤、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、マイクロゲル、坐剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁剤、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルジョン、クリーム、滴剤、分散性の散剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル内のエマルジョン、シロップ剤、植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、栄養補助食品およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0101】

被験体に投与される個々の用量は、約０．５μｇ、約１μｇ、約１．１μｇ、約１．２μｇ、約１．３μｇ、約１．４μｇ、約１．５μｇ、約１．６μｇ、約１．７μｇ、約１．８μｇ、約１．９μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、約６００μｇ、約６５０μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇまたは約５ｍｇの本開示の化合物であり得る。

【0102】

本開示において使用するのに適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性物質、抗酸化剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、植物セルロース系材料および球形化剤ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0103】

本開示の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の迅速な作用を可能にするように製剤化され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが、生理学的要求および時間治療学的要求に合致し得るように適合されたか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化された、薬学的製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも一つの活性成分が分散したポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物および顆粒塊が挙げられる。

【0104】

開示される組成物は、必要に応じて、約０．００１％～約０．００５％（重量／体積）の薬学的に許容され得る保存剤を含み得る。好適な保存剤の一つの非限定的な例は、ベンジルアルコールである。

【0105】

いくつかの実施形態において、制御放出製剤は、遅延放出型である。遅延放出型は、化合物の作用を長時間にわたって遅延させるように製剤化され得る。遅延放出型は、有効用量の１種または複数種の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６または約２４時間遅延させるように製剤化され得る。

【0106】

制御放出製剤は、徐放型であり得る。徐放型は、例えば、化合物の作用を長時間にわたって持続するように製剤化され得る。徐放型は、有効用量の本明細書中に記載される任意の化合物を約４、約８、約１２、約１６または約２４時間にわたって提供する（例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。

【0107】

開示される組成物は、任意の投与頻度で投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週２回、２週間に１回、または毎月投与される。

【0108】

開示される組成物は、任意の体積で投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、局所点眼薬として投与され、各点眼薬の体積は約２０μＬ、約２５μＬ、約３０μＬ、約３１μＬ、約３２μＬ、約３３μＬ、約３４μＬ、約３５μＬ、約４０μＬ、約４５μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、または約１００μＬである。いくつかの実施形態において、点眼薬は、罹患した眼の結膜嚢に投与される。

【0109】

薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる）に見られる。

【0110】

開示される方法は、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与する工程を含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。

【0111】

開示される方法は、Ｔｉｅ－２活性化物質、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリアと併用して投与することを含む。キャリアは、活性成分のあらゆる分解を最小限に抑え、被験体におけるあらゆる有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。

【0112】

本明細書中のＴｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩は、１種または複数種の薬学的に許容され得るキャリアから構成される薬学的組成物に便利に製剤化され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物の製剤の調製とともに使用され得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物を調製する従来の方法を開示するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ
Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（これは、本明細書中に参照により組み込まれる）を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的ｐＨの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。

【0113】

薬学的に許容され得るキャリアの非限定的な例としては、食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。上記溶液のｐＨは、約５～約８であり得、約７～約７．５であり得る。さらなるキャリアとしては、徐放調製物、例えば、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子およびマイクロカプセルの形態である。

【0114】

開示される方法は、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的組成物の一部として投与することに関する。開示される方法は、ＨＰＴＰβ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を医薬組成物の一部として投与することに関する。様々な実施形態において、本開示の組成物は、溶液、懸濁物またはその両方の形態の、活性な作用物質を含む液体を含み得る。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一つの実施形態において、液体組成物は、水性である。あるいは、上記組成物は、軟膏の形態をとり得る。別の実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水性組成物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水溶液である。

【0115】

薬学的製剤は、本明細書中に開示される化合物に加えて、さらなるキャリアならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤を含み得る。薬学的製剤は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬なども含み得る。

【0116】

賦形剤は、不活性な充填剤と同程度に単純かつ直接的な役割を務め得るか、または本明細書中で使用されるような賦形剤は、上記成分を胃に安全に送達するのを保証するｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。

【0117】

Ｔｉｅ－２活性化物質もしくはＨＰＴＰβ阻害剤、または薬学的に許容され得るその塩は、活性な治療剤をエアロゾルの形態で、身体の腔、例えば、鼻、咽喉または気管支の通路に送達するための液体、エマルジョンまたは懸濁物としても存在し得る。これらの調製物におけるＴｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩と他の配合剤との比は、剤形が要求する場合に変わり得る。

【0118】

意図される投与様式に応じて、開示される方法の一部として投与される薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲルの形態、例えば、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。上記組成物は、上で述べたように、有効量のＴｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに含み得、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、佐剤、希釈剤などを含み得る。

【0119】

固体組成物の場合、無毒性の固体キャリアとしては、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。一つの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を、０．１ｍＬの液体あたりおよそ４ｍｇの量で含む組成物が、調製される。その液相は、滅菌水および適切な量のサッカライドまたは多糖を含む。

【0120】

薬学的組成物
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置または治療的処置のために投与され得る。組成物は任意の数の活性剤を含み得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の症状を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその疾患もしくは状態を治癒するか、治すか、改善するか、低減させるか、低下させるかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下または低減させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。

【0121】

複数種の治療剤が、任意の順序でまたは同時に投与され得る。同時の場合、上記複数種の治療剤は、単一の一体化した形態、または複数の形態、例えば、複数の別個の丸剤または注射として、提供され得る。上記化合物は、単一の包装または複数の包装の中に、共にまたは別々に包装され得る。上記治療剤の１種またはすべてが、複数回投与で投与され得る。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは様々であり得る。

【0122】

本明細書中に記載される化合物および組成物は、キットとしてまとめられ得る。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、抗体、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。

【0123】

本明細書中に記載される化合物は、疾患または状態が発生する前、発生している間、または発生した後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、様々であり得る。例えば、上記化合物は、予防薬として使用され得、状態または疾患の傾向を有する被験体に、該疾患または状態が発生する可能性を低下または低減させるために連続的に投与され得る。上記化合物および組成物は、該症状が発生している間、またはその症状が発生した後できるだけ早く、被験体に投与され得る。上記化合物の投与は、症状の発生の最初の４８時間以内、症状の発生の最初の２４時間以内、症状の発生の最初の６時間以内または症状の発生の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の実用的な経路を介して、例えば、本明細書中に記載される任意の経路によって、本明細書中に記載される任意の製剤を用いて行われ得る。化合物は、疾患または状態の発生が検出された後または疑われた後にできる限り早く、かつその疾患の処置に必要な長さの時間、例えば、約１ヶ月間～約３ヶ月間にわたって、投与され得る。処置の長さは、各被験体ごとに異なり得る。

【0124】

本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。いくつかの実施形態において、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月約２３か月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年であり得る。処置の長さは、それぞれの被験体について変動し得る。

【0125】

本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。その単位剤形は、別々の量の製剤を含む包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアルまたはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単回投与用の再び密閉できない容器に包装され得る。複数回投与用の再び密閉できる容器も、例えば、保存剤と併用してまたは保存剤なしで、使用され得る。非経口注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルとして、または保存剤を含む複数回投与用の容器の中に、提供され得る。

【0126】

本明細書中に記載される化合物は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇまたは約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で被験体に投与され得る。

【0127】

本明細書中に記載される化合物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で被験体に投与され得る。

【0128】

本明細書中に記載される化合物は、約０．１μｇ、約０．２μｇ、約０．３μｇ、約０．４μｇ、約０．５μｇ、約０．６μｇ、約０．７μｇ、約０．８μｇ、約０．９μｇ、約１μｇ、約１．１μｇ、約１．２μｇ、約１．３μｇ、約１．４μｇ、約１．５μｇ、約１．６μｇ、約１．７μｇ、約１．８μｇ、約１．９μｇ、約２．０μｇ、約２．１μｇ、約２．２μｇ、約２．３μｇ、約２．４約２．５μｇ、約２．６μｇ、約２．７μｇ、約２．８μｇ、約２．９μｇ、約３．０μｇ、約３．１μｇ、約３．２μｇ、約３．３μｇ、約３．４μｇ、約３．５μｇ、約３．６μｇ、約３．７μｇ、約３．８μｇ、約３．９μｇ、約４．０μｇ、約４．１μｇ、約４．２μｇ、約４．３μｇ、約４．４μｇ、約４．５μｇ、約４．６μｇ、約４．７μｇ、約４．８μｇ、約４．９μｇ、または約５．０μｇの用量で被験体に投与され得る。
併用治療

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、眼内圧を調節するかまたは緑内障を処置する１またはそれを超える追加の薬剤と併用して投与され得る。追加の薬剤には、プロスタグランジンアゴニスト、β－アドレナリン受容体アンタゴニスト（β遮断薬）、炭酸脱水酵素阻害剤、α－アドレナリンアゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、縮瞳薬、およびコリンアゴニストが含まれる。β遮断薬は、眼液（ｏｃｕｌａｒ ｆｌｕｉｄ）の産生を減少させ得る。β遮断薬の全身性副作用は、適用後に目を閉じるか、または涙点閉鎖術（ｐｕｎｃｔａｌ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）と呼ばれる、薬物が涙液排出管（ｔｅａｒ ｄｒａｉｎａｇｅ ｄｕｃｔ）および全身循環に入るのを防ぐ技術を使用することによって最小限に抑えることができる。αアドレナリンアゴニストは、眼液の産生を減少させ、排液を増加させることができる。炭酸脱水酵素阻害剤は、房水の産生を減少させることによって眼内圧を低下させる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、房水の排出を増加させ得る。

【0130】

追加の薬剤の限定されない例としては、チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、メピンドロール、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、エピネフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、リパスジル、ネタルスジル、ピロカルピン、カルバコール、およびエコチオパートヨウ化物が挙げられる。
プロスタグランジンアゴニスト併用治療

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、状態、例えば、本明細書に記載される眼の状態の処置のためにプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす１またはそれを超える化合物と併用して投与され得る。プロスタグランジンは、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物である。これらの化合物は、プロスタグランジンＦ２α受容体を刺激することにより眼圧降下活性を媒介する。プロスタグランジンは、プロスタグランジンアゴニストまたはプロスタグランジン類似体としても知られ、緑内障、上昇した眼内圧、または高眼圧症の処置に使用され得る眼圧降下薬である。プロスタグランジン類似体は、眼圧降下活性を有するプロスタグランジンの構造類似体である。例えば、プロスタグランジンは、線維柱帯およびシュレム管を通ってブドウ膜強膜流出を増加させるかまたは房水流出を増加させることにより、眼の眼内圧を低下させることができる。

【0132】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、プロスタグランジンＦ２α類似体である。プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）に結合し、その生物学的作用を媒介する。眼の毛様体筋細胞および線維柱帯細胞に位置するＦＰ受容体を刺激すると、ブドウ膜強膜経路として公知の、これらの細胞により形成された排出路を広げることができる。これらの排出路は、前眼房からシュレム管を通って眼球の外側に流れる房水の流出を増加させる。ＦＰ受容体の活性化によって引き起こされる房水の流出の増加は、眼内圧を低下させる。

【0133】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす本明細書に記載される化合物は、プロスタグランジンアゴニストのプロドラッグである。このプロドラッグは、被験体内で生物学的に活性な形態に代謝され得る。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、角膜支質でエステラーゼによって生物学的に活性な遊離酸形態に加水分解されるイソプロピルエステルプロドラッグである。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、プロスタミドである。プロスタミドの限定されない例には、ビマトプロストおよびプロスタミドＦ２αが含まれる。

【0134】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化15】

〔式中、
Ａ）Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；かつ
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨ（ＯＨ）－である；あるいは
Ｂ）Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；かつ
Ｘ^２は－ＣＨ（Ｇ）－であり、ここで、ＧおよびＢは、ＧおよびＢが結合している原子と一体になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルケニルを形成する；あるいは
Ｃ）Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－ＣＨ（Ｇ）－であり、ここで、ＧおよびＡは、ＧおよびＡが結合している原子と一体になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルケニルを形成し；かつ
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－である〕
またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0135】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化16】

であり、ここで、
Ａ）Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；かつ
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨ（ＯＨ）－である；あるいは
Ｂ）Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；かつ
Ｘ^２は－ＣＨ（Ｇ）－であり、ここで、ＧおよびＢは、ＧおよびＢが結合している原子と一体になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルケニルを形成する；あるいは
Ｃ）Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－ＣＨ（Ｇ）－であり、ここで、ＧおよびＡは、ＧおよびＡが結合している原子と一体になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルケニルを形成し；かつ
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－である。

【0136】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化17】

であり、ここで、
Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｇは、メチレンまたはＯであり；
Ｖは、結合またはメチレンであり；かつ
Ｗは、－（Ｏ）_ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）Ｒ^２、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^１、または－（Ｏ）_ｓ（ＣＨ_２）_ｎＲ^１であり、ここで、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールであり；
ｓは、０または１であり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。

【0137】

いくつかの実施形態において、Ｂは、

【化18】

であり、ここで、
各々の

【化19】

は、単結合または二重結合を示し；
Ｊ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－、または－Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－であり（ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルである）；かつ
Ｚ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、または－（ＣＨ_２）_ｎＲ^９であり（ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールである）；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｚ^２は、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、またはヘキサ－４－イン－２－イルである。

【0139】

いくつかの実施形態において、Ｊ^１は、メチレン、ヒドロキシメチレン、フルオロメチレン、またはジフルオロメチレンである。

【0140】

いくつかの実施形態において、Ｗは、－（Ｏ）_ｓ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈである。

【0141】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化20】

であり、ここで、
Ａ）各々の

【化21】

は、単結合または二重結合を示し；
Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｙ^１は、Ｈであり；かつ
Ｚ^１は、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４、または－（ＣＨ_２）_ｎＲ^６であり（ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５である）；あるいは
Ｂ）各々の

【化22】

は、単結合または二重結合を示し；
Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、ＣＨ－Ｇであり、ここで、ＧおよびＹ^１は、ＧおよびＹ^１が結合している原子と一体になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルケニルを形成し；
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；かつ
Ｚ^１は、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４、または－（ＣＨ_２）_ｎＲ^６である（ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５である）。

【0142】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化23】

であり、ここで、
Ａ）各々の

【化24】

は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｙ^２は、Ｈであり；
Ｊ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－、または－Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－であり、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；かつ
Ｚ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、または－（ＣＨ_２）_ｎＲ^９であり（ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５である）；あるいは
Ｂ）各々の

【化25】

は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、これらはいずれも置換されているかまたは非置換であり；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｘ^２は－ＣＨ（Ｇ）－であり、ここで、ＧおよびＹ^２は、ＧおよびＹ^２が結合している原子と一体になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルケニル、置換アリール、または置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｊ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－、または－Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－であり、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；かつ
Ｚ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、または－（ＣＨ_２）_ｎＲ^９である（ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５である）。

【0143】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化26】

であり、ここで、
各々の

【化27】

は、独立に、単結合または二重結合を示し；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｊ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－、または－Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－であり、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；かつ
Ｚ^１およびＺ^２は、各々独立に、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１１、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、－（ＣＨ_２）_ｏＯＲ^１３、－Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）Ｒ^１８、または－（ＣＨ_２）_ｐＲ^１９である（ここで、
各Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－ＳＯ_２Ｍｅ、または置換もしくは非置換のアリールであり；
各Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；かつ
各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、独立に、０、１、２、３、４、または５である）。

【0144】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、以下の式の化合物

【化28】

であり、ここで、
各々の

【化29】

は、独立に、単結合または二重結合を示し；
Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＨ）－であり；
Ｊ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－、または－Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－であり、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；かつ
Ｒ’は、－ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｅｔ、－ＣＯ_２ｉ－Ｐｒ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＭｅ、－ＣＯ_２ＮＨＥｔ、または－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；かつ
Ｒ’’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｙ、－ＯＰｈ、３－（トリフルオロメチル）フェノキシ、３－クロロフェノキシ、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシルである。

【0145】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ＡはＨであり、Ｒ^Ｂはヒドロキシである。

【0146】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａはメチルであり、Ｒ^Ｂはヒドロキシである。

【0147】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、フルオロである。

【0148】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、

【化30】

であり、ここで、
各々の

【化31】

は、独立に、単結合または二重結合を示し；
Ｊ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－、または－Ｃ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）－であり、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ’は、－ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｅｔ、－ＣＯ_２ｉ－Ｐｒ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＭｅ、－ＣＯ_２ＮＨＥｔ、または－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；かつ
Ｒ’’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｙ、－ＯＰｈ、３－（トリフルオロメチル）フェノキシ、３－クロロフェノキシ、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシルである。

【0149】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、

【化32】

であり、ここで、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各々独立に、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ’は、－ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｅｔ、－ＣＯ_２ｉ－Ｐｒ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＭｅ、－ＣＯ_２ＮＨＥｔ、または－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；かつ
Ｒ’’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｙ、－ＯＰｈ、３－（トリフルオロメチル）フェノキシ、３－クロロフェノキシ、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシルである。

【0150】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、

【化33-1】

【化33-2】

【化33-3】

またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0151】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、ラタノプロスト、ジノプロストン、トレプロスチニル、エンプロスチル、ビマトプロスト、カルボプロスト、ベラプロスト、ルビプロストン、トラボプロスト、プロスタグランジンＤ２、プロスタグランジンＥ２、ジノプロストン、アルプロスタジル、ミソプロストール、タフルプロスト、エポプロステノール、ウノプロストン、イロプロスト、プロスタグランジンＦ２α、スルプロストン、ウノプロストン、ウノプロストンイソプロピル、ゲメプロスト、アルファプロストール、クロプロステノール、ラタノプロステンブノド、またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0152】

ラタノプロステンブノドは、線維柱帯とブドウ膜強膜の両方の経路を介して房水の流出を増加させることによってＩＯＰを低下させる。局所眼投与後、ラタノプロステンブノドは眼で急速に代謝されてラタノプロスト酸（活性部分）、Ｆ２αプロスタグランジン類似体、および一硝酸ブタンジオールになる。プロスタグランジン類似体部分（ラタノプロスト酸）は、ブドウ膜強膜流出を増加させ、一方、酸化窒素供与部分（一硝酸ブタンジオール）により放出された酸化窒素は、線維柱帯とシュレム管を通る流出を増加させる。

【0153】

トラボプロストは、ブドウ膜強膜流出を増加させることによってＩＯＰを低下させる。トラボプロストは、イソプロピルエステルプロドラッグであり、角膜でエステラーゼによって加水分解されて、その生物学的に活性な遊離酸になる。

【0154】

タフルプロストは、プロスタグランジンＦ２αのフッ素化類似体である。タフルプロストは、エステルプロドラッグであり、眼内で加水分解されてその生物学的に活性な酸代謝産物になる。タフルプロスト酸は、ブドウ膜強膜流出を増加させることにより眼内圧を低下させ得る。

【0155】

ウノプロストンおよびウノプロストンイソプロピルは、プロスタグランジンＦ２αの構造類似体である。ウノプロストンおよびその誘導体は、従来の線維柱帯経路を介してブドウ膜強膜流出を増加させるかまたは房水流出を増加させることにより、上昇したＩＯＰを低下させ得る。点眼後、ウノプロストンは角膜エステラーゼによって加水分解されて、その活性型であるウノプロストン遊離酸になる。ウノプロストンは、眼の中に入ると、虹彩および毛様体エステラーゼによってさらに代謝を受ける。ウノプロストンは、カリウムチャネル（ＢＫ）および塩化物チャネル（ＣＩＣ－２型）を活性化し、それにより線維柱帯の弛緩と従来の経路を通る房水の流出増加をもたらし得る。

【0156】

ビマトプロストは、眼圧降下活性のある合成プロスタミド類似体である。ビマトプロストは、天然に存在する物質であるプロスタミドの作用を選択的に模倣する。ビマトプロストは、線維柱帯とブドウ膜強膜の両方の経路を介して房水の流出を増加させることによってＩＯＰを低下させ得る。ビマトプロストは、角膜からよく吸収される。

【0157】

Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、緑内障、上昇した眼内圧、または高眼圧症の処置のために、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす１またはそれを超える化合物と、共製剤化されるか、同時投与されるか、または併用投与され得る。

【0158】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、２つの異なる製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、この２つの異なる製剤は、同時にまたは付随して投与される。いくつかの実施形態において、この２つの異なる製剤は、同時にまたは逐次的に投与される。いくつかの実施形態において、治療量以下の量のプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が投与される。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が投与される。

【0159】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、逐次的に投与される、すなわち、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与の前または後のいずれかで投与される。連続投与の限定されない例には、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を、少なくとも１分、少なくとも２分、少なくとも３分、少なくとも４分、少なくとも５分、少なくとも６分、少なくとも７分、少なくとも８分、少なくとも９分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、またはそれを超える時間を隔てて投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、約１分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約６時間、約８時間、または約１２時間の時間を隔てて逐次的に投与される。Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤、あるいはプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物のいずれかが最初に投与される。Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、別々の組成物に含められてよく、それらは同一または異なる包装に含められてよい。

【0160】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与は、同時発生的である、すなわち、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤の投与期間と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与期間は互いに重なりあっている。いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与は同時発生的でない。例えば、いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤の投与は、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が投与される前に終了する。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与は、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤が投与される前に終了する。これらの２つの非同時発生的投与の間の期間は、数日から数週間の範囲で離れていてよい。

【0161】

Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程で調整することができる。別々に投与する場合、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤とプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、異なる投与頻度または間隔で投与され得る。例えば、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、１日２回投与され得るが、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、より多い頻度またはより少ない頻度で投与され得る。または、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、１日１回投与され得るが、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、より多い頻度またはより少ない頻度で投与され得る。さらに、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、同じ投与経路を使用して、または異なる投与経路を使用して投与され得る。

【0162】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、単一の医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る希釈剤またはキャリアをさらに含む。特定の実施形態によれば、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、異なる医薬組成物内で投与される。

【0163】

本明細書に開示される化合物は、例えば、静脈内、硝子体内、鼻腔内、気管内、肺内、経粘膜、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、治療有効量で投与され得る。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、局所用点眼薬として投与される。

【0164】

本明細書に開示される化合物は、任意の投与頻度で投与され得る。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、毎週、週２回、２週間に１回、または毎月投与される。

【0165】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約０．００１％～約２０％の重量／重量、質量／質量、重量／体積、質量／体積、または体積／体積パーセンテージの量で組成物または用量中に存在し得る。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％のパーセンテージで組成物中に存在し得る。

【0166】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２５μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約３５μｇ、約３５μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約４５μｇ、約４５μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約５５μｇ、約５５μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約６５μｇ、約６５μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約７５μｇ、約７５μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約８５μｇ、約８５μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約９５μｇ、または約９５μｇ～約１００μｇの範囲で組成物または用量に存在し得る。

【0167】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約０．５μｇ、約１μｇ、約１．５μｇ、約２μｇ、約２．５μｇ、約３μｇ、約３．５μｇ、約４μｇ、約４．５μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１１μｇ、約１２μｇ、約１３μｇ、約１４μｇ、約１５μｇ、約１６μｇ、約１７μｇ、約１８μｇ、約１９μｇ、約２０μｇ、約２１μｇ、約２２μｇ、約２３μｇ、約２４μｇ、約２５μｇ、約２６μｇ、約２７μｇ、約２８μｇ、約２９μｇ、約３０μｇ、約３１μｇ、約３２μｇ、約３３μｇ、約３４μｇ、約３５μｇ、約３６μｇ、約３７μｇ、約３８μｇ、約３９μｇ、約４０μｇ、約４１μｇ、約４２μｇ、約４３μｇ、約４４μｇ、約４５μｇ、約４６μｇ、約４７μｇ、約４８μｇ、約４９μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、約６００μｇ、約６５０μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、または約１０００μｇの量で組成物または用量に存在し得る。

【0168】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約０．００１％～約５％の重量／重量、質量／質量、重量／体積、質量／体積、または体積／体積パーセンテージの量で組成物または用量中に存在し得る。例えば、本明細書に開示される化合物は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％の量で組成物または用量中に存在し得る。

【0169】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、局所点眼薬として投与され、各点眼薬の体積は、約２０μＬ、約２５μＬ、約３０μＬ、約３１μＬ、約３２μＬ、約３３μＬ、約３４μＬ、約３５μＬ、約４０μＬ、約４５μＬ、または約５０μＬである。

【0170】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物と併用して、２回の治療の投与の間が少なくとも１分、少なくとも２分、少なくとも３分、少なくとも４分、少なくとも５分、少なくとも６分、少なくとも７分、少なくとも８分、少なくとも９分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間であるか、またはそれを超える、別々の点眼投与で投与される。

【0171】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物と併用して投与されるＴｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、眼内圧を約１ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、約１ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇ、約１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇ、約２ｍｍＨｇ～約８ｍｍＨｇ、約３ｍｍＨｇ～約６ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇ、または約６ｍｍＨｇ～約８ｍｍＨｇ低下させることができる。

【0172】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物と併用して投与されるＴｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、眼内圧を約１ｍｍＨｇ、約２ｍｍＨｇ、約３ｍｍＨｇ、約４ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、または２０ｍｍＨｇを超えて低下させることができる。

【0173】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物と併用して被験体に投与されるＴｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、被験体の睫毛の成長を増強するか、または睫毛の肥厚化を引き起こし得る。
ラタノプロストの組み合わせ

【0174】

いくつかの実施形態において、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物は、ラタノプロストである。いくつかの実施形態において、ラタノプロストは、０．００５％（５０μｇ／ｍＬ）ラタノプロスト点眼液として投与される。いくつかの実施形態において、この点眼液は、ｐＨが約６．７、質量オスモル濃度が約２６７ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのラタノプロストの無菌の等張緩衝水溶液である。ラタノプロスト点眼液は、１ｍＬあたり５０μｇのラタノプロストを含有し得る。塩化ベンザルコニウム０．０２％を防腐剤として添加することができる。不活性成分には、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム無水物、および注射用水が含まれ得る。１滴には約１．５μｇのラタノプロストが含まれている。

【0175】

ラタノプロストは、プロスタノイド選択的ＦＰ受容体アゴニストであり、房水の流出を増加させることにより、例えば、ブドウ膜強膜流出を増加させることにより、ＩＯＰを低下し得る。上昇したＩＯＰは、緑内障性視野喪失の主要な危険因子である。ＩＯＰのレベルが高いほど、視神経損傷および視野喪失の可能性が高くなる。
薬物動態学／薬力学

【0176】

吸収：ラタノプロストは、角膜を通して吸収され、そこでイソプロピルエステルプロドラッグは加水分解されて酸の形態になり、生物学的に活性となる。ヒトでの研究では、局所投与から約２時間後房水中でピーク濃度に達し得ることが示されている。

【0177】

分布：ヒトでの分布体積は、０．１６±０．０２Ｌ／ｋｇであり得る。ラタノプロストの酸は、最初の４時間は房水中で測定され得、血漿中では、局所投与後の最初の１時間の間だけ測定され得ることもある。

【0178】

代謝：イソプロピルエステルプロドラッグであるラタノプロストは、角膜のエステラーゼによって加水分解されて生物学的に活性な酸になり得る。全身循環に到達するラタノプロストの活性酸は、主に肝臓で脂肪酸のβ酸化を介して１，２－ジノールおよび１，２，３，４－テトラノール代謝物に代謝され得る。

【0179】

排泄：ラタノプロストの酸のヒト血漿からの除去は、静脈内投与後も局所投与後も急速であり得る（例えば、ｔ_１／２＝１７分）。全身クリアランスは、約７ｍＬ／分／ｋｇであり得る。肝臓のβ酸化の後、代謝物は主に腎臓から排泄され得る。いくつかの実施形態において、局所投与後および静脈内投与後に、投与された用量の約８８％および９８％がそれぞれ尿中に回収され得る。
動物実験

【0180】

いくつかの実施形態において、ラタノプロストは、虹彩の色素沈着の増加を誘導し得る。色素沈着の増加のメカニズムは、例えば、増殖性の変化が観察されない、虹彩のメラニン細胞でのメラニン産生の刺激であり得る。虹彩の色の変化は永久的なものであり得る。
適応症および使用法

【0181】

ラタノプロストは、開放隅角緑内障または高眼圧症の患者において上昇したＩＯＰを低下させるために使用され得る。
臨床研究

【0182】

いくつかの実施形態において、多施設無作為化比較対照試験で６カ月間処置された、平均ベースライン眼内圧が２４～２５ｍｍＨｇの対照試験の患者は、ＩＯＰにおける６～８ｍｍＨｇの低下を実証し得る。
禁忌

【0183】

禁忌には、例えば、ラタノプロスト、塩化ベンザルコニウム、またはラタノプロスト点眼液中の他の成分に対する過敏症が含まれ得る。
注意

【0184】

類嚢胞黄斑浮腫を含む黄斑浮腫が、ラタノプロストによる処置中に、例えば、無水晶体患者、水晶体後嚢が破れた偽水晶体患者、または黄斑浮腫の既知の危険因子をもつ患者において起こる可能性がある。いくつかの実施形態において、ラタノプロストは、無傷の後嚢を持っていない患者、または黄斑浮腫の既知の危険因子を有する患者に、注意して使用されるべきである。

【0185】

いくつかの実施形態において、コンタクトレンズは、ラタノプロストの投与前に外され、投与の１５分後に再び挿入され得る。
有害反応

【0186】

ラタノプロスト点眼液に関連する眼の有害事象ならびに眼の徴候および症状の非限定的な例としては、かすみ目、焼灼感（ｂｕｒｎｉｎｇ）および刺痛、結膜充血、異物感、そう痒、虹彩の色素沈着の増加、点状上皮角膜症、ドライアイ、涙の過剰分泌、眼の痛み、眼瞼痂皮、眼瞼の不快感／痛み、眼瞼浮腫、眼瞼紅斑、羞明、結膜炎、複視、目やに、網膜動脈塞栓、網膜剥離、および糖尿病性網膜症による硝子体出血、上気道感染症／風邪／インフルエンザ、胸痛／狭心症、筋肉／関節／背痛、および発疹／アレルギー性皮膚反応が挙げられる。

【0187】

ラタノプロスト点眼液に関連する有害事象の非限定的な例としては：喘息および喘息憎悪；角膜浮腫および角膜びらん；呼吸困難；睫毛および軟毛の変化（長さ、厚さ、色素沈着、および数の増加）；眼瞼皮膚の黒ずみ；ヘルペス性角膜炎；眼内炎症（虹彩炎／ブドウ膜炎）；角膜炎；類嚢胞黄斑浮腫を含む黄斑浮腫；眼の刺激をもたらすことのある睫毛の乱生；めまい、頭痛、および中毒性表皮壊死症；眼瞼溝の深化をもたらす眼窩周囲と瞼の変化が挙げられる。
投与量および投与

【0188】

投与量の例は、夜に１日１回、１または複数の罹患した眼に１滴（１．５μｇ）であり得る。１回の用量を逃した場合、通常どおり次の用量で処置を継続することができる。

【0189】

いくつかの実施形態において、ラタノプロスト点眼液の投与量は、１日１回を超えない。

【0190】

いくつかの実施形態において、眼内圧の低下は、投与から約３～４時間後に始まり、約８～１２時間後に最大の効果に達する。
供給方法

【0191】

ラタノプロスト点眼液は、例えば、ラタノプロスト０．００５％（５０μｇ／ｍＬ）の無色透明で等張性の緩衝保存溶液であり得る。この溶液は、透明な低密度ポリエチレン製の点眼器先端部、ターコイズの高密度ポリエチレン製ねじ口、および不正開封防止の（ｔａｍｐｅｒ－ｅｖｉｄｅｎｔ）透明な低密度ポリエチレン製オーバーキャップを備えた５ｍＬの透明な低密度ポリエチレン製ボトル中の２．５ｍＬ溶液として供給され得る。

【0192】

保存：製品は、遮光保存され得る。製品は、１または複数の未開封ボトルにおいて、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）の冷蔵下で保存され得る。患者への輸送中、ボトルは４０℃（１０４°Ｆ）までの温度で、例えば８日間を超えない期間維持され得る。使用するためにボトルを開封したら、それは、２５℃（７７°Ｆ）までの室温で６週間保存することができる。
Ｔｉｅ－２活性化物質による被験体の処置

【0193】

本開示は、上昇した眼内圧に苦しむ被験体をＴｉｅ－２の活性化物質またはＨＰＴＰβの阻害剤で処置するための方法を開示する。その被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床試験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１つまたはそれを超えるＴｉｅ－２の活性化物質を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ－２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に施すことを含み得る。

【0194】

いくつかの実施形態において、本発明は、上昇した眼内圧、高眼圧または緑内障の処置において使用するためのＴｉｅ－２活性化物質を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上昇した眼内圧、高眼圧または緑内障を処置するための医薬の製造において使用するためのＴｉｅ－２活性化物質を提供する。

【0195】

いくつかの実施形態において、眼内圧または高眼圧は、緑内障が原因である。いくつかの実施形態において、緑内障は、開放隅角緑内障である。いくつかの実施形態において、緑内障は、原発解放隅角緑内障である。いくつかの実施形態において、緑内障は、炎症性または血管新生緑内障である。

【0196】

投与される可能性のある被験体の非限定的な例としては、以下が挙げられる。被験体は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種）；農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；および実験動物（ラット、マウスおよびモルモットを含む）であり得る。被験体は、任意の年齢であり得る。被験体は、例えば、高齢者、成年、青年、前青年期の者（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児および乳児であり得る。

【0197】

いくつかの状態が、Ａｎｇ－２レベルの増加をもたらし得、循環中のＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２の比を変化させ得る。いくつかの態様において、治療は、循環中のＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２の比を変化させることによって、疾患状態、例えば、眼内圧増加または緑内障、の転帰を改善し得る。治療は、約１：約１、約２：約１、約３：約１、約４：約１、約５：約１、約６：約１、約７：約１、約８：約１、約９：約１または約１０：約１のＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２比またはＡｎｇ－２／Ａｎｇ－１比を提供し得る。

【実施例】

【0198】

実施例１．ＨＰＴＰβに対する阻害活性を有する化合物。
例示的な化合物のＨＰＴＰβ ＩＣ_５０（μＭ）活性の非限定的な例を表１に列挙する。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【表1-24】

【表1-25】

【表1-26】

【表1-27】

【表1-28】

実施例２．Ｔｉｅ－２活性化物質とプロスタグランジンの併用は、原発解放隅角緑内障のヒト患者の眼内圧を低下させた。

【0199】

無作為化二重盲検フェーズ１ｂ試験をデザインして、高眼圧症（ＯＨＴ）または原発解放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の処置のためのプロスタグランジン補助的療法としてのＴｉｅ－２活性化物質（化合物１）の安全性、忍容性および有効性を評価した。この研究では、３：１に無作為化されて化合物１またはプラセボを７日間受けた１２名の被験体の４つの逐次的なコホートにおいて、点眼薬として局所投与された漸増濃度の化合物１（５ｍｇ／ｍＬ ＱＤ、１５ｍｇ／ｍＬ ＱＤ、４０ｍｇ／ｍＬ ＱＤ、および４０ｍｇ／ｍＬ ＢＩＤ）の効果を評価した。結膜充血およびＩＯＰは、－１日目（ベースライン）、１日目（化合物１の投与初日）、および７日目（投与最終日）の０（投与前）、投与から２時間後、４時間後、および８時間後に評価した。

【0200】

この研究の選択基準は以下の通りであった：
－男性、および非妊娠、非授乳中の女性
－１８歳～８０歳（両端を含む）。
－肥満度指数が３５ｋｇ／ｍ^２以下であるか、または範囲外の場合には、治験責任医師が臨床的に重要でないとみなされた場合。
－スクリーニング中の２つの別の日に、少なくとも１つの眼（同じ目でなければならない）でＩＯＰが１７ｍｍＨｇ以上、そしてスクリーニング中の２つの別の日に両眼でＩＯＰ２７ｍｍＨｇ以下である。
－コホート５の場合、ベースライン（－１日目）のすべての時点で３６ｍｍＨｇ以下。
－中心角膜厚が４８０～６００μｍ（両端を含む）。
－意思疎通し研究全体に参加する意思があり、かつそれらができなければならない。
－書面によるインフォームドコンセントを提供しなければならない。
－ＯＡＧまたはＯＨＴの診断。
－スクリーニングの前に少なくとも４週間の現行のプロスタグランジン治療を行わなければならない。追加の炭酸脱水酵素阻害治療またはコリンアゴニスト治療を受けている被験体は、－１日目の前に少なくとも７日間ウォッシュアウトされた；現在その他のＩＯＰ低下治療中の被験体は適格ではない。

【0201】

この研究の除外基準は以下の通りであった：
－１日１０本を超えるタバコの喫煙者またはそれに準ずる者。
－妊娠中または授乳中の女性、または今後３か月以内に妊娠する予定の女性。
－許容され得る避妊方法（例えば、１つの非常に効果的な避妊方法［失敗率１％未満］、または２つの効果的な避妊方法の組合せ）を用いていない、出産の可能性のある女性。
－スクリーニングの９０日以内の全身または眼の副腎皮質ステロイド処置の使用、または研究期間中にその使用を必要とする可能性が高いこと。皮膚科用副腎皮質ステロイド（顔面の皮膚科用副腎皮質ステロイド以外）および鼻腔内ステロイドは許可された。安定な用量の吸入ステロイドは許可された。
－臨床的に重要な疾患または障害の病歴があること。これは、治験責任医師の見解によると、研究への参加のために被験体が危険にさらされ得るか、被験体が研究に参加する能力に影響を及ぼし得るか、または被験体の研究結果の解釈を妨げる可能性がある。確立された薬物療法でベースラインの医学的状態が安定している被験体は、治験責任医師の判断により、含められてよい；例えば、良好に管理された高血圧症、２型糖尿病、または吸入副腎皮質ステロイドによる処置を必要としない軽度で安定した喘息など。医療用大麻の使用は除外される。
－１日目よりも前に３０日または治験薬の５半減期のいずれか長い方の期間内に治験薬またはデバイスを使用すること、あるいは本試験中から最後の来診までの間に別の調査研究に継続的に参加していることまたは参加を予定していること。
－偽落屑緑内障または色素散乱成分緑内障（ｐｉｇｍｅｎｔ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｇｌａｕｃｏｍａ）を有している被験体、あるいは閉塞隅角または狭い虹彩角膜隅角（以前の周辺虹彩切開術を含む）の病歴がある被験体、あるいは隅角鏡検査で隅角の狭小化または隅角の閉塞のエビデンスのある被験体、あるいは以前に緑内障の切開手術またはレーザー手術、またはスクリーニングから１年経過していない屈折矯正手術を受けたことのある被験体、あるいはスクリーニングから６か月以内に行った視野で中心窩の１０度以内に暗点がある被験体。スクリーニングから１年を超えて経過した屈折矯正手術の病歴は、治験責任医師の判断により許容され得る。
－スクリーニング期間中に任意の点眼薬（潤滑滴剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｄｒｏｐ）／人工涙液を含む）を使用すること、研究参加期間中に点眼薬（ＰＭプロスタグランジン点眼薬以外）を必要とすること。
－スクリーニングから６か月以内の臨床的に重要な眼の外傷。
－スクリーニングから６か月以内の眼内眼科手順。
－スクリーニングから９０日以内の眼炎症またはいずれかの眼の再発性ブドウ膜炎の病歴。
－既知のあらゆる慢性眼疾患（初発白内障または屈折異常、またはＯＡＧ／ＯＨＴ以外）のある被験体。
－有効な圧平眼圧測定を妨げるあらゆる状態；例えば、臨床的に重要な角膜疾患、屈折矯正手術。
－研究およびスクリーニング評価中にコンタクトレンズの装用を中止できないこと。
－視力（ＶＡ）がいずれかの眼で２０／１００よりも悪いこと。
－治験実施施設の従業員、または治験実施施設もしくは治験依頼者の従業員の近親者である被験体。
－過去２年間に薬物またはアルコールの乱用の履歴があること。
－男性で週２１単位超、女性で週１４単位超の定期的なアルコール消費（１単位＝１／２パイントのビール、４０％の蒸留酒２５ｍＬ、または１２５ｍＬのグラスワイン）。
－治験責任医師の判断による、処置を必要とする薬物過敏症を含む、臨床的に重要なアレルギーの病歴があること。
－その他の理由で、参加への適合性を治験責任医師に納得させることができない場合。

【0202】

この研究では、ＯＨＴ／ＰＯＡＧを有し、ベースラインＩＯＰ測定値が１７～２７ｍｍＨｇ（両端を含む）の間であり、１日１回プロスタグランジン治療を受けている３６名のヒト被験体が採用された。被験体を３：１に無作為化して、朝（ＡＭ）に７日間、１日１回の４０ｍｇ／ｍＬの化合物１（２７名）、またはプラセボ（９名）を投与し、夜（ＰＭ）に１日１回のプロスタグランジン治療を継続した。化合物１（４０ｍｇ／ｍＬ）は、１５％ＨＰβＣＤおよび１％マンニトールに処方されたナトリウム塩であった。化合物１の点眼液は、滅菌濾過の前に１Ｎ塩酸および／または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６．５～７．５に調整された。プラセボは、化合物１点眼液のビヒクルと同じ溶液であった。試験薬（化合物１またはプラセボ）の各用量は、各被験体の眼あたり１滴（３０μＬ）の投与溶液として投与された。化合物１を、点眼薬を送達する点眼器ボトルを使用する局所眼経路によって各眼に投与した（ただし、コホート１の１日目および２日目は右眼のみに化合物１を受容した）。化合物１は、毎日の朝の単回投与として７日間投与された。プロスタグランジン治療、例えば、ラタノプロスト０．００５％（５０μｇ／ｍＬ）、トラボプロスト０．００４％（４０μｇ／ｍＬ）、ビマトプロスト０．０１％（１００μｇ／ｍＬ）または０．０３％（３００μｇ／ｍＬ）、タフルプロスト０．００１５％（１５μｇ／ｍＬ）、またはラタノプロステンブノド０．０２４％（２４０μｇ／ｍＬ）は、１日１回夜に両眼に投与された。

【0203】

ＩＯＰは、－１日目、１日目、および７日目の投与前（０時間）、投与から２時間後、４時間後、および８時間後に測定した。昼間の時点でのＩＯＰの評価は、１日目と７日目に両眼で実施した（投与前と投与から２、４、および８時間後）。視野試験、結膜充血およびＩＯＰも評価した。ＩＯＰは、示されるようにスクリーニング時、ベースライン時、および処置中に両眼のゴールドマン圧平眼圧測定によって評価した。ＩＯＰは次のように実行される：２回測定し、不一致の場合は３回目を測定する。

【0204】

図１は、プロスタグランジン治療と併用して化合物１で処置された被験体の、－１日目、１日目、および７日目の平均ＩＯＰの変化を示す。７日目の投与前を含むすべての投与後の時点でベースラインからのＩＯＰの統計学的に有意な低下が観察された。７日目の日内平均低下は、プラセボの０．０６ｍｍＨｇ（ｐ＝０．４６２）と比較して、－１．５８ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０００１）であった。

【0205】

図２は、１日目と７日目のベースラインからの平均ＩＯＰの変化を示す。

【0206】

化合物１＋プロスタグランジンは、プロスタグランジン単独（プラセボを含む）と比較して、７日目の投与から０、４、および８時間後にＩＯＰ（ベースラインからのプラセボ補正変化）の統計学的に有意な低下をもたらし（０時間－２．２６ｍｍＨｇ、ｐ＝０．００７；２時間－１．２４ｍｍＨｇ、ｐ＝０．１３８；４時間－１．４７ｍｍＨｇ；ｐ＝０．０４８；８時間－１．８０ｍｍＨｇ；ｐ＝０．０４１）、化合物１をプロスタグランジン治療と併用することの一貫した持続的な利益が示唆された。

【0207】

表２は、７日目の日内ＩＯＰ低下の分類別分析を示す。約４０％の患者は、日内ＩＯＰが１６ｍｍＨｇ未満であり、日中ＩＯＰが２ｍｍＨｇ以上低下していた。

【表2】

【0208】

表３は、１日目および７日目の０、２、４、および８時間でのベースライン（－１日目）からのプラセボ補正平均ＩＯＰ変化を示す。図３は、プロスタグランジンとプラセボで処置した被験体の－１日目、１日目、および７日目の平均ＩＯＰの変化を示す。７日目のプラセボ補正されたベースラインからの変化は、－１．２４から－２．２６の範囲であり、４つの時点のうち３つで統計学的に有意であった。７日目のプラセボ補正された日内平均ＩＯＰ低下は、－１．６６であった（ｐ＝０．０１０３）。

【表3】

【0209】

表４は、来診および研究時点の研究眼と他眼の眼内圧（ＩＯＰ、ｍｍＨｇ）の平均の分類を示す。

【表4】

【0210】

図４は、投与前１日目から７日目までの化合物１とプロスタグランジン（Ｃｐｄ１＋ＰＧ）またはプロスタグランジンとプラセボ（ＰＧ）についての充血スコアの変化を示す。

【0211】

結膜充血のスコアリングは次の通りであった：
なし（０）－正常。白く見え、少数の結膜血管が容易に観察される。
最小（１）－眼球結膜または眼瞼結膜のいずれかのかすかにピンクがかった色。
軽度（２）－眼球結膜と眼瞼結膜の両方の目立つピンクがかった赤色。
中程度（３）－眼球結膜および眼瞼結膜の緋赤色。
重度（４）－点状出血を伴う「牛肉様の赤（Ｂｅｅｆｙ Ｒｅｄ）」。膜下出血の証拠を伴うまたは伴わない暗赤色の眼球結膜および眼瞼結膜。

【0212】

化合物１の局所眼投与は、７日間の研究にわたって良好な忍容性を示した。化合物１＋プロスタグランジンで処置した投与アームでは、１８．８％の被験体が充血を経験したが、それと比較して、プロスタグランジン単独アームでは９．１％の被験体が充血を経験した。すべての症例において、この充血は重症度が最小から軽度であって持続時間は一過性であり、一般に有害でないと考えられた。７日間の投与中の点眼による結膜出血または疼痛の報告はなかった。健康な被験体と同様に、化合物１で処置した被験体は、２時間で充血がベースラインを超えてわずかに増加したが、投与後８時間までにベースラインレベルに戻った。
実施例３．Ｔｉｅ－２活性化物質は、正常圧の犬においてプロスタグランジン誘発性ＩＯＰ低下を増大する。

【0213】

無作為化二重盲検フェーズ１ｂ試験をデザインして、Ｔｉｅ－２活性化物質（化合物１）の単独での、またはプロスタグランジン治療に対する補助的療法としての安全性、忍容性および有効性を評価した。４％化合物１の単回または反復局所眼投与を、単独でまたは０．００５％ラタノプロストとともに、正常圧の雌ビーグル犬に投与した。研究デザインは表５にまとめられている。

【表5】

ＭＦ、市販製剤のＸａｌａｔａｎ（登録商標）。
ＯＵ、両眼。
ＶＣ、ビヒクルコントロール［１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）＋１％マンニトール］。
^ａ１日目にのみＯＵに投与される３５μＬの局所眼用量。
^ｂ１日１回、５日間ＯＵに投与される３５μＬの局所眼用量。
^ｃ１日１回、ＭＦ中０．００５％ラタノプロスト３５μＬの局所眼用量。５分後、３５μＬのＶＣ中４％化合物１（フェーズ４ａ）またはＶＣ（フェーズ４ｂ）のいずれかを局所眼用量。この投与レジメンをＯＵに５日間投与した。

【0214】

眼内圧は、フェーズ１のすべての動物について、－１日目および１日目の（１日目の投与時間に対して）投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間に測定され、フェーズ２のすべての動物について１日目の投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間に測定された。フェーズ１のベースライン（－１日目）のＩＯＰ測定値をフェーズ２のベースラインとして使用した。フェーズ３および４のすべての動物について、－１日目および１日目の投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間、４日目の投与後０および２時間、そして５日目の投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間にＩＯＰを測定した。

【0215】

委員会認定の獣医学眼科医が、投与前（フェーズ１の前）にすべての動物の眼科検査を実施し、フェーズ３では－２日目および４日目に、フェーズ４では－２、４、および１３日目に実施した。

【0216】

すべての犬は、初回投与の前少なくとも４週間にわたって反跳式眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ（登録商標））を使用するＩＯＰ測定手順に事前条件付け（訓練）され、犬が条件付けされたままであることを確実にするためにウォッシュアウト期間中にも測定が実施された。この研究は、非無作為化クロスオーバーデザインを採用し、同じ群の１２匹をフェーズ１～３に使用し、最初の６匹をフェーズ４ａに使用し、残りの６匹をフェーズ４ｂに使用した。フェーズ１と２の間に２日間のウォッシュアウト期間、フェーズ２と３の間に１３日間のウォッシュアウト期間、フェーズ３と４の間に９日間のウォッシュアウト期間が生じた。

【0217】

ＩＯＰ測定値は、各犬についてフェーズ間で評価され、次のフェーズの開始前には投与前のベースライン測定値の少なくとも８０％に戻っていた。すべてのフェーズにおいて、犬に１日１回、３５μＬの両側局所眼用量の記載された１または複数の試験物質を投与した。フェーズ１では、すべての犬にビヒクルコントロール（１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン［ＨＰβＣＤ］＋１％マンニトール）を１日目にのみ投与した。フェーズ２では、すべての犬に市販製剤のＸａｌａｔａｎ（登録商標）（０．００５％ラタノプロスト）を１日目にのみ投与した。フェーズ３では、すべての犬にビヒクル製剤中４％化合物１を１日目から５日目まで投与した。フェーズ４では、すべての犬に、局所眼用量の０．００５％ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））を投与した後、ビヒクルコントロール製剤中４％化合物１（動物Ｄ０００１～Ｄ０００６；フェーズ４ａ）またはビヒクルコントロール（動物Ｄ０００７～Ｄ００１２；フェーズ４ｂ）を１日目から５日目まで投与した。

【0218】

４％化合物１のみの反復局所眼投与（フェーズ３）により、２４眼のうち２１眼が結膜充血（４日目に観察されたスコアは１３眼で１＋、８眼で２＋）がもたらされたが、瞳孔サイズに識別可能な変化はなく、トロピカミドに対して正常な応答が観察された。０．００５％ラタノプロストの反復局所眼投与と、続いて直ちにビヒクルコントロールまたは４％化合物１のいずれかの局所眼投与（フェーズ４）を行った結果、トロピカミドの局所眼適用後に激しい縮瞳が生じ、瞳孔の散大が起こらなくなった。縮瞳は、ラタノプロストの局所眼投与に関連している。０．００５％ラタノプロストおよびビヒクルコントロールを投与した眼の４日目の結膜充血スコア（１０眼で１＋、２眼で２＋）は、０．００５％ラタノプロストと４％化合物１を投与した眼で観察されたスコア（４眼で１＋、６眼で２＋、２眼で３＋）よりも低かった。０．００５％ラタノプロストと４％化合物１を投与した眼の結膜充血スコアも、いずれかの薬物を単独で投与した場合に観察されたスコアよりも大きかった。

【0219】

単回局所眼投与の後、ベースライン補正値またはベースラインＩＯＰ値からの変化％のＥ_ｍａｘおよびＡＵＥＣで評価したＩＯＰの最大の低下は、０．００５％ラタノプロストと４％化合物１の投与（フェーズ４ａ）；続いて０．００５％ラタノプロストを単独で（フェーズ２）またはビヒクルコントロールとの（フェーズ４ｂ）投与；次に４％化合物１の単独での投与（フェーズ３）；最後にビヒクルコントロールの投与（フェーズ１）で観察された。５日間の投与後、化合物１単独（フェーズ３）および０．００５％ラタノプロストとその直後のビヒクルまたは化合物１（フェーズ４）のＩＯＰ低下効果は、１日目のそれぞれのＩＯＰ低下効果と一致したままだった。さらに、５日目の時間０に測定された補正ＩＯＰは、フェーズ４ａの１日目の時間０よりも低く、ＩＯＰ低下は、ラタノプロストと同時投与した場合に、化合物１の投与後少なくとも２４時間持続することが示唆された。

【0220】

補正ＩＯＰ値およびベースラインからの変化のパーセンテージから評価されるように、ビヒクルコントロール（フェーズ１）の局所眼投与の後にＩＯＰのわずかな低下が観察され；投与後０時間と１時間の補正ＩＯＰ値は他の処置フェーズの値と比較して概してわずかに低かった。この知見は、ビヒクルコントロールのベースライン補正ＩＯＰパラメータ値が、ビヒクルコントロールと比較して他の処置フェーズの有効性の過小評価をもたらした可能性があることを示唆する。

【0221】

全体として、ビヒクルコントロールの局所眼投与の後、ＩＯＰの低下が観察され、Ｅ_ｍａｘ値は１０．８％／－１．８５ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔは３３．２ｈ％／－５．３６ｈ ｍｍＨｇであった。ビヒクルコントロール中４％化合物１の単回局所眼投与の後、ビヒクルコントロール単独の投与の後と比較して、より大きいＩＯＰの低下が観察され、Ｅ_ｍａｘ値は１７．３％／－３．５８ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔは７０．３ｈ ％／－１３．７ｈ ｍｍＨｇであった。ＭＦ中０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロール中４％化合物１の単回（１日目）局所眼投与の後、より大きいＩＯＰの低下（Ｅ_ｍａｘ値が３４．７％／－５．６４ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔが１５１ｈ ％／－２４．６ｈ ｍｍＨｇ）が、ＭＦ中０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロールの投与後（Ｅ_ｍａｘ値が２８．７％／－４．５０ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔが１３０ｈ ％／－１９．６％ｈ ｍｍＨｇ）と比較して観察された。
ビヒクルコントロール（フェーズ１、３、および４）

【0222】

ビヒクルコントロール（１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン［ＨＰβＣＤ］と１％マンニトール）は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）を用いて処方された。
動物と飼育
系統と供給源

【0223】

雌純血種ビーグル犬は、初回投与前の少なくとも６週間、研究条件に順応させた。初回投与時、動物の体重は７．８～８．８ｋｇであり、月齢は１０～１１か月であった。
収容

【0224】

順化および試験期間中、動物はステンレス鋼のケージに収容された。動物は、必要に応じて、ＳＯＰに従って混合された；動物は、試験物質に関連するあらゆる影響のモニタリングを可能にするために、試験物質投与後少なくとも２４時間は混合されなかった。動物は、研究関連手順のため、あるいは行動または健康上の理由で個々に収容された。
飼料と水

【0225】

Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｄｉｅｔ ＃５００７Ｃ（ＰＭＩ、Ｉｎｃ．）が自由に与えられた。水は毎日新鮮な状態で自由に与えられた。
エンリッチメントとおやつ（ｔｒｅａｔｓ）

【0226】

環境的および心理的エンリッチメントのため、適用されるＳＯＰに従って、様々なケージおよび／または餌のエンリッチメント（分析を必要としない）が提供された。食餌は、ＳＯＰに従って適切なおやつ（分析を必要としない）で補充された。
環境

【0227】

動物飼育室の環境制御は、温度２０℃～２６℃、相対湿度５０％±２０％、および１２時間の明／１２時間の暗サイクルを維持するように設定された。必要に応じて、１２時間の暗サイクルを中断し、研究手順に適応させた。
動物の選択

【0228】

動物は無作為化されなかった。動物は、全体的な健康、体重、順化行動、およびＩＯＰ測定値に基づいて研究で使用するために選択された。
識別

【0229】

動物は、個々のケージカードと埋め込み型マイクロチップ識別デバイス（ＩＭＩＤ）によって識別された。
用量の調製および分析

【0230】

すべての製剤は、無菌技術を使用して層流フード内で調製された。
フェーズ１および４（ビヒクルコントロール）

【0231】

ビヒクルコントロール（滅菌水中１５％ＨＰβＣＤおよび１％マンニトール）を調製し、光から保護して周囲温度で保存した。フェーズ４では、毎日の分配のためにビヒクル溶液をアリコートに分けた。

【0232】

フェーズ１：ＨＰβＣＤ粉末（７５０．２４ｍｇ）をＳＷＦＩ（約４ｍＬ）に添加し、溶解するまで磁気的に撹拌した。マンニトール（５０．４６ｍｇ）を添加し、微粒子のない溶液が得られるまで磁気的に攪拌した。この製剤は、無色透明の溶液であった。製剤のｐＨを測定し（初期ｐＨ：４．８８）、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨを６．２６に調整した。製剤はＳＷＦＩで最終体積を５ｍＬとされ、最終ｐＨは６．３０であった。０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルタを使用して製剤を滅菌濾過した。

【0233】

フェーズ４：ＨＰβＣＤ粉末（１５０１．７ｍｇ）をＳＷＦＩ（約８ｍＬ）に添加し、溶解するまで磁気的に撹拌した。マンニトール（１００．２ｍｇ）を添加し、微粒子のない溶液が得られるまで磁気的に攪拌した。この製剤は、無色透明の溶液であった。製剤のｐＨを測定した（初期ｐＨ：７．５４）。製剤はＳＷＦＩで最終体積を１０ｍＬとされ、最終ｐＨは７．２２であった。０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルタを使用して製剤を滅菌濾過した。
フェーズ２およびフェーズ４（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））

【0234】

０．００５％ラタノプロスト製剤（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））を、供給されたまま投与した。製剤を保存場所から取り出し、周囲温度に到達させた。フェーズ４では、無菌技術を使用して層流フード内で毎日分配するために、製剤をアリコートに分けた。この製剤は、無色透明の溶液であった。
フェーズ３および４［ビヒクルコントロール（１５％ＨＰβＣＤおよび１％マンニトール）中４％化合物１］

【0235】

化合物１の用量製剤を、フェーズ３用に１回、フェーズ４用に１回調製し、周囲温度で保存し、光から保護し、毎日の分配のためにアリコートに分けた。

【0236】

フェーズ３：ＨＰβＣＤ粉末（２２５４．８ｍｇ）をＳＷＦＩ（約１２ｍＬ）に添加し、溶解するまで磁気的に撹拌した。化合物１（６３９．６ｍｇ）をこのＨＰβＣＤ溶液に添加し、製剤を少なくとも２時間磁気的に撹拌し、完全な混合を確実にするために７分間超音波処理した。マンニトール（１４９．２ｍｇ）を添加し、微粒子のない溶液が得られるまで製剤を少なくとも３０分間磁気的に撹拌した。この製剤は、無色透明の溶液であった。製剤のｐＨを測定し（初期ｐＨ：９．７２）、１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ７．０に調整した。製剤をＳＷＦＩで最終ｐＨ６．９０の１５ｍＬの最終体積にし、０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルタを使用して滅菌濾過した。

【0237】

フェーズ４：ＨＰβＣＤ粉末（２２４９．４ｍｇ）をＳＷＦＩ（約１２ｍＬ）に添加し、溶解するまで磁気的に撹拌した。化合物１（６４１．３ｍｇ）をこのＨＰβＣＤ溶液に添加し、製剤を少なくとも２時間磁気的に撹拌し、完全な混合を確実にするために５分間超音波処理した。マンニトール（１４９．８ｍｇ）を添加し、微粒子のない溶液が得られるまで製剤を少なくとも３０分間磁気的に撹拌した。この製剤は、無色透明の溶液であった。製剤のｐＨを測定し（初期ｐＨ：９．５７）、１．０Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ６．６８に調整した。製剤をＳＷＦＩで最終ｐＨ６．７９で最終体積１５ｍＬにし、０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルタを使用して滅菌濾過した。
用量投与

【0238】

動物は絶食させなかった。

【0239】

各製剤は、容積式ピペットを介して角膜の中央部または上部への局所眼用量として投与され、眼の表面全体に広げられた。用量が投与された後、眼を自然に閉じさせた。その後、ＳＯＰに従って各動物を約１分間拘束して眼をこすらないようにした。

【0240】

投与時に不規則性または局所刺激は観察されなかった。
動物の観察
生前の観察

【0241】

到着日に、動物の死亡と、疼痛および苦痛の徴候を１回（午後に）観察した。到着の翌日から、動物の死亡と、疼痛および苦痛の徴候を１日２回（午前と午後に）観察し、ケージの側面から全体的な健康と外見を１日１回観察した。
体重

【0242】

体重は、到着から５日以内に測定し、必要に応じて、順化中は毎週測定した。また、動物選択時、各フェーズの最初の投与日、そして必要に応じて研究の残りの期間を通して毎週、動物の体重を測定した。
眼科検査

【0243】

委員会認定の獣医学眼科医が、投与前（フェーズ１の前）にすべての動物の眼科検査を実施し、フェーズ３および４では－２日目および４日目に実施した。フェーズ４の１３日目に追加の眼科検査が実施された。

【0244】

各時点では、両眼が肉眼で検査され、修正されたＨａｃｋｅｔｔ－ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して等級分けされた。細隙灯生体顕微鏡を使用して、各眼の付属器と前眼部を検査した。さらに、眼を散瞳剤（トロピカミド）で散大させ、倒像検眼鏡を使用して各眼の眼底を検査した。瞳孔の光反射は、瞳孔の散大の前に評価した。角膜のフルオレセイン染色を各間隔で行った。
眼内圧の条件付け

【0245】

少なくとも１週間の順化の後に、すべての動物は、研究特有の手順に従って、投与の初日の少なくとも４週間前から週に３回、各日ほぼ同じ時間（午前）に、ＩＯＰ測定手順（ＴｏｎｏＶｅｔ（登録商標）を使用）に事前条件付け（訓練）された。

【0246】

また、ＩＯＰ測定は、動物が手順に条件付けられたままであることを確実にするために、フェーズ間のウォッシュアウト期間中にも実施された。測定は、フェーズ３と４の前のウォッシュアウト期間中に３回行われ、可能であれば、ＩＯＰ測定の時間は、投与後に行われるＩＯＰ測定の予定日の同じ時間と相関させた。ＩＯＰ測定値は、次のフェーズを開始する前の犬の投与前のベースライン測定値の少なくとも８０％であった。フェーズ１と２の間にはウォッシュアウト日が１日しかないため、これらのフェーズ間で条件付けＩＯＰ測定は行われなかった。
眼内圧測定（フェーズ１および２）

【0247】

ＩＯＰは、フェーズ１のすべての動物について、－１日目および１日目の（１日目の投与時間に対して）投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間に測定され、フェーズ２のすべての動物について１日目の投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間に測定された。フェーズ１のベースライン（－１日目）のＩＯＰ測定値をフェーズ２のベースラインとして使用した。読み取りは、ＴｏｎｏＶｅｔ（登録商標）を用いて行われ、３つの有効な読み取り／眼を用いて平均ＩＯＰ測定値を決定した。
眼内圧測定（フェーズ３および４）

【0248】

ＩＯＰは、フェーズ３および４のすべての動物について、－１日目の投与後－１、０、１、２、４、６、および８時間（投与の前日、１日目の投与時間に基づく）；１日目の投与後－１、０（投与直前）、１、２、４、６、および８時間；４日目の投与後０（４日目の投与の直前）および２時間；そして５日目の投与後－１、０（５日目の投与の直前）、１、２、４、６、および８時間に測定された。フェーズ４では、投与後のＩＯＰ測定は、第２の用量（化合物１またはビヒクルコントロール）に基づいた。ＴｏｎｏＶｅｔ（登録商標）を用いて各時点で３回の読み取り／眼が実施された。
薬力学的解析

【0249】

各場合における各動物から、各眼について３つのＩＯＰ測定値を収集し、３つの測定値（左目または右目）の平均値を薬力学的解析に使用した。投与１時間前に収集した測定値（その日の最初の測定値）は、薬力学的解析から除外した。フェーズ４の記述統計は、このフェーズの２回の処置の各々について別個に報告された。

【0250】

個々の動物の平均ＩＯＰ測定値は、各眼の各時点での－１日目の測定値を差し引くか（単位はｍｍＨｇ）、または各眼の各時点での－１日目の測定値からの変化パーセンテージを計算することにより、ベースラインおよび時間依存性変化について補正された。フェーズ２の－１日目にはデータが収集されなかったため、フェーズ１の－１日目のデータを用いてこの補正を行った。フェーズ３および４では、それぞれのフェーズの－１日目のデータを用いて１日目および５日目を補正した。補正後のＩＯＰ変化が０より大きい（処置によりＩＯＰが上昇した）場合は、記述統計および薬力学的解析において０として扱った。補正された平均ＩＯＰ測定値は、ｍｍＨｇの単位でベースラインからの変化％として解析された。

【0251】

非コンパートメント解析が個々の補正ＩＯＰデータに適用された。

【0252】

以下のパラメータは可能な限り推定した：
Ｅ_ｍａｘ、補正ＩＯＰで観察された最大効果；
Ｔ_ｍａｘ、補正ＩＯＰで観察された最大効果の時間；
ＡＵＥＣ_０－ｔ、時間０から最後に測定可能な補正ＩＯＰまでの効果時間曲線下面積、線形台形公式により推定；
Ｔ_ｌａｓｔ、最後に測定可能な補正ＩＯＰの時間；および
測定可能なＩＯＰの数、補正後に観察された測定可能な効果をもつ補正ＩＯＰの数。

【0253】

左右の眼を合わせたパラメータは、各試料を採取する機会に各眼のベースライン補正済みＩＯＰ結果を組み合わせることによって計算された。これらのパラメータは、左右の眼について別々に計算された平均パラメータ値の平均ではない。データはコンピュータで生成され、報告に含めるために適切に丸められている。データの整合性も解釈も、これらの違いによる影響を受けなかった。
データ解析に関連する予期せぬ結果

【0254】

フェーズ３の１日目、投与後４時間の動物Ｄ０００７の３回目の測定値は、１４３ｍｍＨｇと記録された。この値は、外れ値と判断され、記述統計および薬力学的解析から除外された。残りの２つの測定値は含められた；したがって、この事象は本研究の薬力学的部分からの全体的な推論に影響を及ぼさなかった。
結果および考察
順化

【0255】

すべての動物は、順化を通して臨床的に健康であるように見えたため、順化から解放され、研究での使用が承認された。
体重および投与された用量

【0256】

体重への有害事象は認められなかった。フェーズ２および４のために調製された化合物１含有製剤の各々について測定された化合物１の濃度は、目標の４０ｍｇ／ｍＬ（４％）濃度に対して、それぞれ、３９．８および３８．１ｍｇ／ｍＬであった。
臨床知見

【0257】

すべての動物は健康に見え、研究を通して明白な毒性の徴候を示さなかった。
眼科検査

【0258】

１２匹すべての動物が、投与前の間期（ｉｎｔｅｒｖａｌ）で眼科検査が正常であった。

【0259】

フェーズ３（ビヒクルコントロール中４％化合物１）の－２日目では、検査所見には動物Ｄ００１０の両眼の軽度（スコア１＋）の結膜充血があった。４日目には、所見は、２４眼中２１眼の結膜充血（１３眼で１＋、８眼で２＋）に限られた。

【0260】

フェーズ４の－２日目では、１２匹すべての動物が、眼科検査が正常であった。４日目、０．００５％ラタノプロストと４％化合物１を投与された犬（動物Ｄ０００１～Ｄ０００６）について、所見には、すべての眼にトロピカミドを局所適用した後も変化のない縮瞳と結膜充血（４眼で１＋、６眼で２＋、２眼で３＋）があった。さらに、動物Ｄ０００４の右眼では、虹彩の前面の曲線状の領域が破壊され、それにより虹彩の下層の青色が透けて見えることが観察された。虹彩は瞳孔と同心円状で、眼内炎症または他の虹彩変化の徴候と関連していなかった。そのため、この知見は、通常の虹彩組織のひだに隠れていて、試験物質が極端な縮瞳を誘発するまで認識されなかった、虹彩の正常な変化と考えられた。４日目、０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロールを投与された犬（動物Ｄ０００７～Ｄ００１２）の場合、所見には、瞳孔の縮瞳（すべての眼にトロピカミドを局所適用した後も変化しなかった）、および結膜充血（１０眼で１＋、２眼で２＋）があった。１３日目（最終投与から８日後）、眼科的所見は、０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロールを投与された１２眼中４眼の軽度（１＋）の結膜充血に限られた；０．００５％ラタノプロストと４％化合物１を投与された動物には眼科的所見は見られなかった。以前に指摘された動物Ｄ０００４の右眼の虹彩表面の破壊は、虹彩のひだで一部不明瞭になっていることが観察された。
眼内圧読み取りと薬力学

【0261】

平均補正ＩＯＰの結果は、図５および図６にグラフで表されている。平均薬力学的パラメータの要約は、表６および表７に示されている。平均薬力学パラメータの全体的な要約は、表８に示されている。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表8】

【0262】

表９に要約されているように、Ｅ_ｍａｘおよびＡＵＣ値は、化合物１が、正常圧の犬でのＴＯ投与後のラタノプロストによるＩＯＰ低下を増強することを示している。

【表9】

【0263】

どのフェーズでも左眼または右眼の間に一貫したＩＯＰの違いは観察されなかった；そのため、結果および考察は組み合わされた眼の値に基づいている。

【0264】

本研究の各フェーズの異なる製剤の局所眼投与後、ＩＯＰの低下が観察され、補正ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）の平均Ｔ_ｍａｘ値は、フェーズ１ではビヒクルコントロールの投与後１．００時間、フェーズ２では市販の製剤（ＭＦ、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））中０．００５％ラタノプロストの投与後６．１７時間、フェーズ３ではビヒクルコントロール中４％化合物１の投与後３．９２時間および４．５８時間（それぞれ、１日目および５日目）であった。ＭＦ中０．００５％ラタノプロストによる前処置と、ビヒクルコントロール（フェーズ４ａと呼ばれる、動物Ｄ０００１～Ｄ０００６）またはビヒクルコントロール中４％化合物１（フェーズ４ｂと呼ばれる、動物Ｄ０００７～Ｄ００１２）の投与後も、ＩＯＰの低下が観察され、ビヒクルコントロールの平均Ｔ_ｍａｘ値は、単回投与後７．００時間、５回の毎日投与後５．６７時間であり、ビヒクルコントロール中４％化合物１の平均Ｔ_ｍａｘ値は、単回投与後または５回の毎日投与後４．５０時間であった。

【0265】

単回局所眼投与の後、ベースライン補正値またはベースラインＩＯＰ値からの変化％のＥ_ｍａｘおよびＡＵＥＣで評価したＩＯＰの最大の低下は、０．００５％ラタノプロストと４％化合物１の投与（フェーズ４ａ）；続いて０．００５％ラタノプロストを単独で（フェーズ２）またはビヒクルコントロールとの（フェーズ４ｂ）投与；次に４％化合物１の単独での投与（フェーズ３）；最後にビヒクルコントロールの投与（フェーズ１）で観察された。５日間の投与後、化合物１単独（フェーズ３）および０．００５％ラタノプロストとその直後のビヒクルまたは化合物１（フェーズ４）のＩＯＰ低下効果は、１日目のそれぞれのＩＯＰ低下効果と一致したままだった。さらに、フェーズ４ａでは、５日目の時間０に測定した補正ＩＯＰは、１日目の時間０に観察されたものよりも低かった。この結果は、ラタノプロストと同時投与した場合、化合物１の投与後少なくとも２４時間はＩＯＰ低下が持続することを示唆している。

【0266】

ビヒクルコントロール（フェーズ１）の局所眼投与の後、補正ＩＯＰ値およびベースラインからの変化パーセンテージから評価されるように、わずかなＩＯＰの低下が観察され、投与後０および１時間の補正ＩＯＰ値は他の処置フェーズの値と比較して概してわずかに低かった。この知見は、ビヒクルコントロールのベースライン補正ＩＯＰパラメータ値が、ビヒクルコントロールと比較して他の処置フェーズの有効性の過小評価をもたらした可能性があることを示唆する。全体として、ビヒクルコントロールの局所眼投与の後、ＩＯＰのわずかな低下が観察され、Ｅ_ｍａｘ値は１０．８％／－１．８５ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔは３３．２ｈ％／－５．３６ｈ ｍｍＨｇであった。ビヒクルコントロール中４％ＡＫＢ－９７７８の単回局所眼投与の後、ビヒクルコントロール単独の投与の後と比較して、より大きいＩＯＰの低下が観察され、Ｅ_ｍａｘ値は１７．３％／－３．５８ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔは７０．３ｈ ％／－１３．７ｈ ｍｍＨｇであった。ＭＦ中０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロール中４％化合物１の単回（１日目）局所眼投与の後、より大きいＩＯＰの低下（Ｅ_ｍａｘ値が３４．７％／－５．６４ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔが１５１ｈ ％／－２４．６ｈ ｍｍＨｇ）が、ＭＦ中０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロールの投与後（Ｅ_ｍａｘ値が２８．７％／－４．５０ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔが１３０ｈ ％／－１９．６％ｈ ｍｍＨｇ）と比較して観察された。
結論

【0267】

４％化合物１のみの反復局所眼投与により、２４眼のうち２１眼に結膜充血（４日目の観察では１３眼で１＋、８眼で２＋）がもたらされたが、瞳孔サイズにもトロピカミドに対する応答性にも識別可能な変化はなかった。０．００５％ラタノプロスとビヒクルコントロールまたは４％化合物１とを併用した局所眼投与を行った結果、トロピカミドの局所眼適用後に激しい縮瞳が生じ、瞳孔の散大が起こらなくなった。０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロールを投与した眼の結膜充血スコア（１０眼で１＋、２眼で２＋）は、０．００５％ラタノプロストと４％化合物１を併用して投与した眼で観察されたスコア（４眼で１＋、６眼で２＋、２眼で３＋）よりも低かった。０．００５％ラタノプロストと４％化合物１を投与した眼の結膜充血スコアも、いずれかの薬物を単独で投与した場合（４％化合物１）またはビヒクルコントロールとともに投与した場合に観察されたスコアよりも大きかった。

【0268】

単回局所眼投与の後、ベースライン補正値またはベースラインＩＯＰ値からの変化％のＥ_ｍａｘおよびＡＵＥＣで評価したＩＯＰの最大の低下は、０．００５％ラタノプロストと４％化合物１の投与（フェーズ４ａ）；続いて０．００５％ラタノプロストを単独で（フェーズ２）またはビヒクルコントロールとの（フェーズ４ｂ）投与；次に４％化合物１の単独での投与（フェーズ３）；最後にビヒクルコントロールの投与（フェーズ１）で観察された。５日間の投与後、化合物１単独（フェーズ３）および０．００５％ラタノプロストとその直後のビヒクルまたは化合物１（フェーズ４）のＩＯＰ低下効果は、１日目のそれぞれのＩＯＰ低下効果と一致したままだった。さらに、５日目の時間０に測定された補正ＩＯＰは、フェーズ４ａの１日目の時間０よりも低く、ＩＯＰ低下は、ラタノプロストと同時投与した場合に、化合物１の投与後少なくとも２４時間持続することが示唆された。

【0269】

補正ＩＯＰ値およびベースラインからの変化のパーセンテージから評価されるように、ビヒクルコントロール（フェーズ１）の局所眼投与の後にＩＯＰのわずかな低下が観察され；投与後０時間と１時間の補正ＩＯＰ値は他の処置フェーズの値と比較して概してわずかに低かった。この知見は、ビヒクルコントロールのベースライン補正ＩＯＰパラメータ値が、ビヒクルコントロールと比較して他の処置フェーズの有効性の過小評価をもたらした可能性があることを示唆する。

【0270】

全体として、ビヒクルコントロールの局所眼投与の後、ＩＯＰのわずかな低下が観察され、Ｅ_ｍａｘ値は１０．８％／－１．８５ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔは３３．２ｈ％／－５．３６ｈ ｍｍＨｇであった。ビヒクルコントロール中４％化合物１の単回局所眼投与の後、ビヒクルコントロール単独の投与の後と比較して、より大きいＩＯＰの低下が観察され、Ｅ_ｍａｘ値は１７．３％／－３．５８ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔは７０．３ｈ ％／－１３．７ｈ ｍｍＨｇであった。ＭＦ中０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロール中４％化合物１の単回（１日目）局所眼投与の後、より大きいＩＯＰの低下（Ｅ_ｍａｘ値が３４．７％／－５．６４ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔが１５１ｈ ％／－２４．６ｈ ｍｍＨｇ）が、ＭＦ中０．００５％ラタノプロストとビヒクルコントロールの投与後（Ｅ_ｍａｘ値が２８．７％／－４．５０ｍｍＨｇ、ＡＵＥＣ_０－ｔが１３０ｈ ％／－１９．６％ｈ ｍｍＨｇ）と比較して観察された。
実施形態

【0271】

以下の非限定的な実施形態は、本開示の方法の例示的な例を提供するが、本開示の方法の範囲を限定するものではない。

【0272】

実施形態１．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、方法は、
治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することと；
治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することとを含み、Ｔｉｅ－２活性化物質が、アンジオポエチンではない、方法。

【0273】

実施形態２．Ｔｉｅ－２活性化物質と、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物とが、単位投与剤形において共製剤化されている、実施形態１の方法。

【0274】

実施形態３．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が、少なくとも５分離れている、実施形態１の方法。

【0275】

実施形態４．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が、約５分離れている、実施形態１の方法。

【0276】

実施形態５．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が局所的である、実施形態１～４のいずれか１つの方法。

【0277】

実施形態６．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が１日１回である、実施形態１～５のいずれか１つの方法。

【0278】

実施形態７．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が１日２回である、実施形態１～５のいずれか１つの方法。

【0279】

実施形態８．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が午前中である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。

【0280】

実施形態９．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が夜間である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。

【0281】

実施形態１０．Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１～９のいずれか１つの方法。

【0282】

実施形態１１．Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約１ｍｇである、実施形態１～９のいずれか１つの方法。

【0283】

実施形態１２．Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約３ｍｇである、実施形態１～９のいずれか１つの方法。

【0284】

実施形態１３．Ｔｉｅ－２活性化物質が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

【0285】

実施形態１４．Ｔｉｅ－２活性化物質が、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

【0286】

実施形態１５．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が局所的である、実施形態１～１４のいずれか１つの方法。

【0287】

実施形態１６．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が１日１回である、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

【0288】

実施形態１７．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が１日２回である、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

【0289】

実施形態１８．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が夜間である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。

【0290】

実施形態１９．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、約５０μｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。

【0291】

実施形態２０．プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ受容体である、実施形態１～１９のいずれか１つの方法。

【0292】

実施形態２１．プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ２受容体である、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。

【0293】

実施形態２２．プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンＦ２α受容体である、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。

【0294】

実施形態２３．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、プロスタグランジン類似体である、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。

【0295】

実施形態２４．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、プロスタグランジンＦ２α類似体である、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。

【0296】

実施形態２５．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、イソプロピルエステルである、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

【0297】

実施形態２６．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、ラタノプロストである、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

【0298】

実施形態２７．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、ラタノプロステンブノドである、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

【0299】

実施形態２８．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、トラボプロストである、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

【0300】

実施形態２９．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、タフルプロストである、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

【0301】

実施形態３０．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、ウノプロストンイソプロピルである、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

【0302】

実施形態３１．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、プロスタミドである、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

【0303】

実施形態３２．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、ビマトプロストである、実施形態１～２４および３１のいずれか１つの方法。

【0304】

実施形態３３．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、プロスタグランジン受容体アゴニストのプロドラッグである、実施形態１～３０のいずれか１つの方法。

【0305】

実施形態３４．プロスタグランジン受容体アゴニストがラタノプロスト酸である、実施形態３３の方法。

【0306】

実施形態３５．プロスタグランジン受容体アゴニストがトラボプロスト酸である、実施形態３３の方法。

【0307】

実施形態３６．プロスタグランジン受容体アゴニストがタフルプロスト酸である、実施形態３３の方法。

【0308】

実施形態３７．プロスタグランジン受容体アゴニストがウノプロストン酸である、実施形態３３の方法。

【0309】

実施形態３８．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、被験体内で酸に加水分解される、実施形態３３の方法。

【0310】

実施形態３９．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、被験体の眼においてエステラーゼによって加水分解される、実施形態３３の方法。

【0311】

実施形態４０．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、加水分解によって活性化される、実施形態３３の方法。

【0312】

実施形態４１．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、酸への加水分解によって活性化される、実施形態３３の方法。

【0313】

実施形態４２．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、被験体の眼の角膜を通して吸収される、実施形態１～４１のいずれか１つの方法。

【0314】

実施形態４３．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物が、被験体の眼の強膜を通して吸収される、実施形態１～４２のいずれか１つの方法。

【0315】

実施形態４４．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が、被験体の眼からの房水の流出を増加させることにより被験体において眼内圧を低下させる、実施形態１～４３のいずれか１つの方法。

【0316】

実施形態４５．プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が、被験体の眼の強膜の透過性を増加させることにより被験体において眼内圧を低下させる、実施形態１～４４のいずれか１つの方法。

【0317】

実施形態４６．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与およびプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物の投与が、被験体の状態を処置する、実施形態１～４５のいずれか１つの方法。

【0318】

実施形態４７．状態が眼状態である、実施形態４６の方法。

【0319】

実施形態４８．眼状態が上昇した眼内圧である、実施形態４７の方法。

【0320】

実施形態４９．眼状態が高眼圧症である、実施形態４７の方法。

【0321】

実施形態５０．眼状態が緑内障である、実施形態４７の方法。

【0322】

実施形態５１．Ｔｉｅ－２活性化物質が、以下の式の化合物

【化34】

または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
－ アリール^１は、置換または非置換のアリール基であり；
－ アリール^２は、置換または非置換のアリール基であり；
－ Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または

【化35】

であり、ここで、
－ Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し； － Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩ある、実施形態１～５０のいずれか１つの方法。

【0323】

実施形態５２．－ アリール^１が、置換または非置換のフェニルであり；
－ アリール^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
－ Ｘが、アルキレンである、
実施形態５１の方法。

【0324】

実施形態５３．アリール^２が、

【化36】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５１の方法。

【0325】

実施形態５４．－アリール^１が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅが、Ｈであり、
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールまたはアルキルである、実施形態５３の方法。

【0326】

実施形態５５．Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化37】

またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。

【0327】

実施形態５６．Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化38】

またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。

【0328】

実施形態５７．アリール^２が、

【化39】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５１または５２の方法。

【0329】

実施形態５８．－アリール^１が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅが、Ｈであり、
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールまたはアルキルである、実施形態５７の方法。

【0330】

実施形態５９．Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化40】

またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１～５２、５７および５８のいずれか１つの方法。

【0331】

実施形態６０．Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化41】

またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１～５２、５７および５８のいずれか１つの方法。

【0332】

実施形態６１．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、方法は、
被験体の眼に治療有効量の、式

【化42】

のＴｉｅ－２活性化物質またはその薬学的に許容され得る塩を投与することと；
被験体の眼に治療有効量のラタノプロストを投与することとを含み、
Ｔｉｅ－２活性化物質が、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物の一部として投与され、
Ｔｉｅ－２活性化物質が、被験体の眼に局所投与され、
Ｔｉｅ－２活性化物質が、１日１回投与され、
ラタノプロストが、約５０μｇ／ｍＬの濃度を有する製剤の一部として投与され、
ラタノプロストが、被験体の眼に局所投与され、
ラタノプロストが、１日１回投与され、
Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とラタノプロストの投与が、被験体の眼内圧を約１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇ低下させる、方法。

【0333】

実施形態６２．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とラタノプロストの投与が、少なくとも５分離れている、実施形態６１の方法。

【0334】

実施形態６３．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とラタノプロストの投与が、約５分離れている、実施形態６１の方法。

【0335】

実施形態６４．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が午前中である、実施形態６１～６３のいずれか１つの方法。

【0336】

実施形態６５．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与が夜間である、実施形態６１～６３のいずれか１つの方法。

【0337】

実施形態６６．ラタノプロストの投与が夜間である、実施形態６１～６５のいずれか１つの方法。

【0338】

実施形態６７．Ｔｉｅ－２活性化物質の投与とラタノプロストの投与が、被験体の状態を処置する、実施形態６１～６６のいずれか１つの方法。

【0339】

実施形態６８．状態が眼状態である、実施形態６７の方法。

【0340】

実施形態６９．眼状態が上昇した眼内圧である、実施形態６８の方法。

【0341】

実施形態７０．眼状態が高眼圧症である、実施形態６８の方法。

【0342】

実施形態７１．眼状態が緑内障である、実施形態６８の方法。

【0343】

実施形態７２．ａ）Ｔｉｅ－２活性化物質；
ｂ）プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物；および
ｃ）状態の処置のためのキットの使用に関する書面による指示
を含むキットであって、
Ｔｉｅ－２活性化物質がアンジオポエチンではない、キット。

【0344】

実施形態７３．ａ）容器であって、容器が点眼器ボトルである、容器；および
ｂ）点眼器ボトルに含まれる剤形であって、単位剤形がＴｉｅ－２活性化物質とプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物とを含み、Ｔｉｅ－２活性化物質がアンジオポエチンではない、剤形
を含むキット。

【0345】

実施形態７４．方法が、単位剤形を被験体に局所滴下によって投与するための書面による指示をさらに含む、実施形態７３のキット。

【0346】

実施形態７５．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質；および、チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、メピンドロール、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、エピネフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、リパスジル、ネタルスジル、ピロカルピン、カルバコール、またはエコチオパートヨウ化物である化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はアンジオポエチンではない。

【0347】

実施形態７６．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はホスファターゼ結合剤である、方法。

【0348】

実施形態７７．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はタンパク質チロシンホスファターゼ結合剤である、方法。

【0349】

実施形態７８．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はＶＥ－ＰＴＰ結合剤である、方法。

【0350】

実施形態７９．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はホスファターゼ阻害剤である、方法。

【0351】

実施形態８０．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はＶＥ－ＰＴＰ阻害剤である、方法。

【0352】

実施形態８１．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質はタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤である、方法。

【0353】

実施形態８２．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、投与後の被験体の眼内圧の低下は、Ｔｉｅ－２活性化物質またはプロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物のいずれかを単独で投与した後の被験体の眼内圧の低下よりも大きい。

【0354】

実施形態８３．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含み、ここで、被験体の眼内圧は、投与後少なくとも２ｍｍＨｇ低下する。

【0355】

実施形態８４．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物をその被験体に投与することを含み、ここで、被験体の眼内圧の低下は、投与後少なくとも２４時間持続する。

【0356】

実施形態８５．眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、治療有効量のＨＰＴＰβ阻害剤を被験体に投与すること；および、治療有効量の、プロスタグランジン受容体の受容体活性化作用を引き起こす化合物を被験体に投与することを含む。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】