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特表2023-511013ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方組成物及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-16
(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方組成物及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 36/75 20060101AFI20230309BHJP
A61K 36/355 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/288 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/489 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/534 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/70 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/65 20060101ALI20230309BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230309BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230309BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/756 20060101ALI20230309BHJP
A61K 36/185 20060101ALI20230309BHJP
【ＦＩ】
A61K36/75
A61K36/355
A61K36/288
A61K36/489
A61K36/534
A61K36/70
A61K36/65
A61P17/04
A61P17/00
A61P43/00 121
A61K36/756
A61K36/185
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022538276
(86)(22)【出願日】2020-12-18
(85)【翻訳文提出日】2022-06-17
(86)【国際出願番号】 CN2020137615
(87)【国際公開番号】W WO2021121388
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】201911327934.5
(32)【優先日】2019-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522244584
【氏名又は名称】揚子江薬業集団広州海瑞薬業有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＹＡＮＧＴＺＥ ＲＩＶＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＧＵＡＮＧＺＨＯＵ ＨＡＩＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】３１ Ｘｉａｎｇｓｈａｎ Ｒｏａｄ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｉｔｙ， Ｈｉ－ｔｅｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１０６６３， Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】509181851
【氏名又は名称】▲揚▼子江▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＹＡＮＧＴＺＥ ＲＩＶＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】１ Ｓｏｕｔｈ Ｙａｎｇｔｚｅ Ｒｉｖｅｒ Ｒｏａｄ， Ｔａｉｚｈｏｕ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５３２１ ＣＨＩＮＡ
(71)【出願人】
【識別番号】522244595
【氏名又は名称】揚子江薬業集団江蘇龍鳳堂中薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＹＡＮＧＴＺＥ ＲＩＶＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＪＩＡＮＧＳＵ ＬＯＮＧＦＥＮＧＴＡＮＧ ＴＲＡＤＩＴＩＯＮＡＬ ＣＨＩＮＥＳＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．９， Ｌｏｎｇｆｅｎｇｔａｎｇ Ｗｅｓｔ Ｒｏａｄ， Ｙｏｎｇａｎｚｈｏｕ Ｔｏｗｎ， Ｇａｏｇａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｔａｉｚｈｏｕ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５３２７， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】林 麗珠
【テーマコード（参考）】
4C088
【Ｆターム（参考）】
4C088AB12
4C088AB26
4C088AB38
4C088AB43
4C088AB58
4C088AB59
4C088AB62
4C088AC01
4C088AC03
4C088AC04
4C088AC06
4C088AC11
4C088BA07
4C088MA07
4C088MA13
4C088MA17
4C088MA28
4C088MA41
4C088MA52
4C088MA63
4C088NA06
4C088NA14
4C088ZA89
4C088ZC75
(57)【要約】
ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物であって、成分としてキンギンカ、ホコウエイ、クジン、ジフシ、ハクセンピ、ボタンピ、オウバク、ハッカを治療有効量で含有することを特徴とする組成物。該ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹及び爪溝炎の治療に対して一定の効果を有し、各種の生薬を相互に調和させることにより、薬効を最大限に発揮することができ、患者の生存の質を明らかに向上させ、患者の生存期間を延ばすことができ、また、毒性や副作用がなく、治療費用が低い等の利点がある。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
漢方薬組成物であって、成分としてキンギンカ、ホコウエイ、クジン、ジフシ、ハクセンピ、ボタンピ、オウバク、ハッカを治療有効量で含み、
好ましくは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物である、ことを特徴とする漢方薬組成物。
【請求項2】
キンギンカ５～４０部、ホコウエイ５～５０部、クジン３～５０部、ジフシ５～５０部、ハクセンピ３～５０部、ボタンピ５～５０部、オウバク５～５０部、ハッカ２～３０部である、ことを特徴とする請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項3】
キンギンカ１５部、ホコウエイ１５部、クジン９部、ジフシ１５部、ハクセンピ１０部、ボタンピ１２部、オウバク１２部、ハッカ６部である、ことを特徴とする請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項4】
ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する製剤の調製における、請求項１～３のいずれか１項に記載の漢方組成物の使用。
【請求項5】
ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連性爪溝炎を治療する製剤の調製における、請求項１～３のいずれか１項に記載の漢方組成物の使用。
【請求項6】
塗布剤、水剤、水煎じ剤、顆粒剤、膏剤、合剤、エアゾール剤、ゲル剤、軟膏、マスク剤、クリーム剤又は軟膏である請求項４又は５に記載の製剤。
【請求項7】
７ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹又は爪溝炎を治療する方法であって、請求項１～３のいずれか１項に記載の漢方組成物を、ヒトなど、これを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１９年１２月２０日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が２０１９１１３２７９３４．５、発明の名称が「ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物及びその使用」である先願の優先権を主張している。当該先願の全文は引用によって本願に組み込まれている。
本願は、２０１９年１２月２０日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が２０１９１１３２７９３４．５、発明の名称が「ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物及びその使用」である先願の優先権を主張している。当該先願の全文は引用によって本願に組み込まれている。
【0002】
本発明は、漢方薬の技術分野であり、具体的には、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物及びその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
２０１８年世界癌年報によると、世界１８００万人の新しい癌症例及び９６０万人の癌死亡症例のうち、中国の新しい症例数は３８０．４万例、死亡症例数は２２９．６万例に達し、世界一位になっている。新しい治療手段としての分子標的治療は、癌関連分子を標的とし、薬物、抗体などの有効成分を癌細胞及び関連成分に標的に局在化することで、癌を治療する目的を達成する。２０１８年中国臨床腫瘍学会（ＣＳＣＯ）の肺癌ガイドラインでは、ＩＶ期駆動遺伝子陽性ＮＳＣＬＣの第一線治療について、ゲフィチニブ、エクチニブ、エルロチニブ、アファチニブ（Ｉ類エビデンス）を推奨している。
【0004】
臨床でこのような標的薬治療を適用した場合、皮膚に関連する様々な副作用を伴い、アクネ様皮疹や爪溝炎、毛髪異常、かゆみ、皮膚乾燥などの所見が多く、これらが表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲＩ）に関連するため、ＰＲＩＤＥ症候群（ＥＧＦＲＩｓによく見られる皮膚反応はＰＲＩＤＥ症候群と呼ばれ、「Ｐ」は丘疹膿疱性疹、爪溝炎、「Ｒ」は毛髪成長調節変化、「Ｉ」はかゆみ、「Ｄ」は乾燥、「Ｅ」はＥＧＦＲＩｓを表す、）と呼ばれる。表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）の第ＩＩＩ相臨床研究における皮疹／アクネ様皮疹の発生率は１５．５％～８９．１％であった。治療開始から約１～２週間後に患者の顔面、胸部や背中などの脂腺が豊富な領域にかゆみ／疼痛を伴う斑状丘疹と膿疱疹が出現し、３分の１の患者に顕著なかゆみや灼熱、３８％の患者に二次的な皮膚感染が発生し、これらは患者のＱＯＬの低下をもたらした。
【0005】
中国の国内外では、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の処置に対して、十分な治療的研究証拠によるサポートが不足しており、多数の証拠は予防的薬物に関する研究に基づいている。中国の国内外では、治療上に抗生物質とホルモンを用いた対症処理を主とすることを提案しているが、実際の臨床治療効果は不明確であり、また、全身治療を施すと、患者自身の抗腫瘍免疫応答レベルに影響を与えて、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓの治療効果を低下させる恐れがある。また、中重度皮疹が発生した患者には、耐えられないため、減量、間歇服薬や中止を選択することが多く、これにより、この部分の患者において標的治療が機能することが制限されてしまう。
【発明の概要】
【0006】
発明者は研究を行った結果、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹は中国医学では「薬毒疹」「湿毒瘍」「風毒腫」に属することがわかった。現代の医学者が先人の知識及び臨床経験を組み合わせて、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓによる皮疹の根本的な機序は、体内では陰気が不足しており、血液に熱が侵入してしまい、毒素や邪気などが体表に蓄積することであり、治療方法としては、陰気を増やして乾燥状態を解消し、体質を改善するとともに、病邪の段階に応じて、肺の機能を高め、体内の熱を下げて、血液に侵入した熱を排出し、鬱血解消によって病因を取り除くのが有効であり、このため、「体内の熱を下げて血液に侵入した熱を解消し、乾燥状態をなくして痒みを止める」をＥＧＦＲ－ＴＫＩｓによる皮疹の治療の基本的な方法とし、外用疹掻痒治療処方を作成した。この処方は、主に、体内の熱を下げて血液に侵入した熱を解消し、鬱血などを解消して痒みを止める効果を果たす。処方には、キンギンカは君薬として、体内の熱を下げて毒素を除去し、風邪や熱邪を追い出す機能を果たし、ボタンピは臣薬として血液に侵入した熱を解消して血液の流れをよくする機能を果たし、クジン、ホコウエイ、オウバクは佐薬として、体内の熱を下げて、乾燥状態をなくして毒素を除去し、寄生虫などを殺して痒みを止める機能を果たし、ジフシ、ハクセンピ及びハッカは使薬として、体内の熱を下げて、乾燥状態をなくし、風邪を取り除いて痒みを止める機能を果たす。Ｍｅｔａ分析により、この漢方薬の使用はＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を明らかに改善し、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓの治療効果に影響を与えずに患者の生活の質を改善できることが明らかになる。
【0007】
本発明は、処方理論に従って、特定の配合比で調製された組成物、好ましくはＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する組成物であって、成分としてキンギンカ、ホコウエイ、クジン、ジフシ、ハクセンピ、ボタンピ、オウバク、ハッカを治療有効量で含む組成物を提供する。
【0008】
漢方薬成分の説明：
キンギンカ：スイカズラ科植物ＬｏｎｉｃｅｒａｊａｐｏｎｉｃａＴｈｕｎｂ．、キダチニンドウＬ．ｈｙｐｏｇｌａｕｃａＭｉｑ．、土銀花Ｌ．ｃｏｎｆｕｃａＤＣ．やＬ．ｄａｓｙｓｔｙｌａＲｅｈｄ．の乾燥したつぼみや初咲きの花である。体内の熱を下げて毒素を除去し、風熱を放散する効果がある。主に腫れもの、風熱による症状を伴う風邪、初期発熱、熱毒による血痢を治療する。
ホコウエイ：キク科植物タンポポＴａｒａｘａｃｕｍｍｏｎｇｏｌｉｃｕｍＨａｎｄ．－Ｍａｚｚ．、セイヨウタンポポＴ．ｓｉｎｉｃｕｍＫｉｔａｇ．や同属の数種類の植物の乾燥全草である。体内の熱を下げて毒素を除去し、腫れを解消して、しこり、腫瘤や結石等を次第に消滅させ、湿邪を利水によって排出して尿を出しやすくする効果がある。主に腫れ物、乳房にできた癰、熱淋渋痛、湿熱黄疸を治療し、肝の働きを改善して視力を高める。
クジン：マメ科植物苦参ＳｏｐｈｏｒａｆｌａｖｅｓｃｅｎｓＡｉｔ．の乾燥根である。体内の熱を下げて乾燥状態を改善し、寄生虫などを殺して、尿を出しやすくする効果がある。主に湿熱下痢、下血、黄疸、湿熱帯下、陰部の腫れや痒み、湿疹や湿瘡、皮膚掻痒、疥癬、湿熱による小便困難を治療する。
ジフシ：タデ科植物コキアＫｏｃｈｉａｓｃｏｐａｒｉａ（Ｌ．）Ｓｃｈｒａｄの成熟果実である。尿を出しやすくし、体内の熱を下げて湿邪を尿とともに排出し、痒みを止める効果がある。主に淋病、陰部のかゆみや帯下、風疹、湿疹を治療する。
ハクセンピ：ミカン科植物ハクセンＤｉｃｔａｍｎｕｓｄａｓｙｃａｒｐｕｓＴｕｒｃｚ．の乾燥根皮である。体内の熱を下げて乾燥状態を改善し、風邪を取り除いて毒素を除去する効果がある。主に湿熱瘡毒、湿疹、疥癬、湿熱黄疸、風湿熱痺を治療する。
ボタンピ：キンポウゲ科植物牡丹ＰａｅｏｎｉａｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａＡｎｄｒ．の乾燥根皮である。体内の熱を下げて血液に侵入した熱を排出し、血の流れをよくして鬱血を解消する効果がある。主に温毒による斑の発生、血熱や吐血、温病傷陰、陰虚発熱、夜熱早涼、無汗骨蒸、血滞経閉や生理痛、打撲傷、瘡腫れや瘡毒を治療する。
オウバク：ミカン科植物キハダＰｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎｃｈｉｎｅｎｓｅＳｃｈｎｅｉｄ．の乾燥樹皮である。体内の熱を下げて乾燥状態を改善し、体内に蓄積した熱毒を取り除いて毒素を除去し、骨蒸しを治療する効果がある。主に湿熱帯下、熱淋渋痛、湿熱下痢、黄疸、湿熱による脚気、瘻証、骨蒸労熱、寝汗、遺精、瘡、瘍や腫れの毒素、湿疹掻痒を治療する。
ハッカ：ラテン学名ｈａＭｅｎｔｈａ ｈａｐｌｏｃａｌｙｘ Ｂｒｉｑ．、一般名は「銀丹草」であり、シソ科植物であり、同属の他の乾燥全草である。風邪を排出し、熱邪を追い出す効果がある。主に風熱風邪、頭痛、目赤、咽喉腫痛、歯痛、皮膚掻痒を治療する。
キンギンカ：スイカズラ科植物ＬｏｎｉｃｅｒａｊａｐｏｎｉｃａＴｈｕｎｂ．、キダチニンドウＬ．ｈｙｐｏｇｌａｕｃａＭｉｑ．、土銀花Ｌ．ｃｏｎｆｕｃａＤＣ．やＬ．ｄａｓｙｓｔｙｌａＲｅｈｄ．の乾燥したつぼみや初咲きの花である。体内の熱を下げて毒素を除去し、風熱を放散する効果がある。主に腫れもの、風熱による症状を伴う風邪、初期発熱、熱毒による血痢を治療する。
ホコウエイ：キク科植物タンポポＴａｒａｘａｃｕｍｍｏｎｇｏｌｉｃｕｍＨａｎｄ．－Ｍａｚｚ．、セイヨウタンポポＴ．ｓｉｎｉｃｕｍＫｉｔａｇ．や同属の数種類の植物の乾燥全草である。体内の熱を下げて毒素を除去し、腫れを解消して、しこり、腫瘤や結石等を次第に消滅させ、湿邪を利水によって排出して尿を出しやすくする効果がある。主に腫れ物、乳房にできた癰、熱淋渋痛、湿熱黄疸を治療し、肝の働きを改善して視力を高める。
クジン：マメ科植物苦参ＳｏｐｈｏｒａｆｌａｖｅｓｃｅｎｓＡｉｔ．の乾燥根である。体内の熱を下げて乾燥状態を改善し、寄生虫などを殺して、尿を出しやすくする効果がある。主に湿熱下痢、下血、黄疸、湿熱帯下、陰部の腫れや痒み、湿疹や湿瘡、皮膚掻痒、疥癬、湿熱による小便困難を治療する。
ジフシ：タデ科植物コキアＫｏｃｈｉａｓｃｏｐａｒｉａ（Ｌ．）Ｓｃｈｒａｄの成熟果実である。尿を出しやすくし、体内の熱を下げて湿邪を尿とともに排出し、痒みを止める効果がある。主に淋病、陰部のかゆみや帯下、風疹、湿疹を治療する。
ハクセンピ：ミカン科植物ハクセンＤｉｃｔａｍｎｕｓｄａｓｙｃａｒｐｕｓＴｕｒｃｚ．の乾燥根皮である。体内の熱を下げて乾燥状態を改善し、風邪を取り除いて毒素を除去する効果がある。主に湿熱瘡毒、湿疹、疥癬、湿熱黄疸、風湿熱痺を治療する。
ボタンピ：キンポウゲ科植物牡丹ＰａｅｏｎｉａｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａＡｎｄｒ．の乾燥根皮である。体内の熱を下げて血液に侵入した熱を排出し、血の流れをよくして鬱血を解消する効果がある。主に温毒による斑の発生、血熱や吐血、温病傷陰、陰虚発熱、夜熱早涼、無汗骨蒸、血滞経閉や生理痛、打撲傷、瘡腫れや瘡毒を治療する。
オウバク：ミカン科植物キハダＰｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎｃｈｉｎｅｎｓｅＳｃｈｎｅｉｄ．の乾燥樹皮である。体内の熱を下げて乾燥状態を改善し、体内に蓄積した熱毒を取り除いて毒素を除去し、骨蒸しを治療する効果がある。主に湿熱帯下、熱淋渋痛、湿熱下痢、黄疸、湿熱による脚気、瘻証、骨蒸労熱、寝汗、遺精、瘡、瘍や腫れの毒素、湿疹掻痒を治療する。
ハッカ：ラテン学名ｈａＭｅｎｔｈａ ｈａｐｌｏｃａｌｙｘ Ｂｒｉｑ．、一般名は「銀丹草」であり、シソ科植物であり、同属の他の乾燥全草である。風邪を排出し、熱邪を追い出す効果がある。主に風熱風邪、頭痛、目赤、咽喉腫痛、歯痛、皮膚掻痒を治療する。
【0009】
本発明に使用される生薬はいずれも一般の漢方薬局から購入可能であり、その規格は中国薬局方基準に適合している。
【0010】
本発明の１つの好ましい態様として、前記組成物は、以下の重量部の成分をさらに含む。
キンギンカ５～４０部、ホコウエイ５～５０部、クジン３～５０部、ジフシ５～５０部、ハクセンピ３～５０部、ボタンピ５～５０部、オウバク５～５０部、ハッカ２～３０部。
キンギンカ５～４０部、ホコウエイ５～５０部、クジン３～５０部、ジフシ５～５０部、ハクセンピ３～５０部、ボタンピ５～５０部、オウバク５～５０部、ハッカ２～３０部。
【0011】
本発明の好ましい実施形態によれば、キンギンカの重量部は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０部であってもよく、
【0012】
ホコウエイの重量部は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０部であってもよく、
【0013】
クジンの重量部は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０部であってもよく、
【0014】
ジフシの重量部は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０部であってもよく、
【0015】
ハクセンピの重量部は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０部であってもよく、
【0016】
ボタンピの重量部は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０部であってもよく、
【0017】
オウバクの重量部は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０部であってもよく、
【0018】
ハッカの重量部は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０部であってもよい。
【0019】
本発明の最も好ましい態様として、前記組成物は、以下の重量部の成分をさらに含む。
キンギンカ１５部、ホコウエイ１５部、クジン９部、ジフシ１５部、ハクセンピ１０部、ボタンピ１２部、オウバク１２部、ハッカ６部。
キンギンカ１５部、ホコウエイ１５部、クジン９部、ジフシ１５部、ハクセンピ１０部、ボタンピ１２部、オウバク１２部、ハッカ６部。
【0020】
本発明はまた、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する製剤の調製における上述した漢方組成物、例えばＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方組成物の使用を提供する。
【0021】
本発明はまた、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連性爪溝炎を治療する製剤の調製における上述した漢方組成物、例えばＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連性皮疹を治療する漢方組成物の使用を提供する。
【0022】
好ましくは、前記製剤は、塗布剤、水剤、水煎じ剤、顆粒剤、膏剤、合剤、エアゾール剤、ゲル剤、軟膏、マスク剤、クリーム剤又は軟膏である。
【0023】
本発明はまた、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹又は爪溝炎を治療する方法であって、前記漢方組成物を、ヒトなど、これを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【0024】
ＥＧＦＲ－ＴＫＩによる治療を受けてから４～８週間後、患者の指の爪や足指の爪に変化が生じ、通常、指（足指）の爪の付け根の縁から発赤、腫れ、痛みが現れ、その後、両側の爪溝に炎症、潰瘍、化膿性肉芽組織などの症状が現れ、指（足指）の爪が埋め込まれて、患者の働きが不便になる。甲溝炎の主な臨床所見は以下のとおりである。（１）皮疹は甲周皮膚から発生する。（２）肉芽組織が形成される。（３）塗抹標本では、グラム陽性菌（ｇｒａｍ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇ＋）、グラム陰性菌（ｇｒａｍ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇ－）及びカンジダ・アルビカンスの感染が認められる。本発明の漢方薬組成物は、膏剤として調製され、患部に２週間塗布すると症状が改善される。
【発明の効果】
【0025】
発明の有益な効果
本発明のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物の使用は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹及び爪溝炎の治療に対して一定の効果を有し、各種の生薬を相互に調和させることにより、薬効を最大限に発揮することができ、患者の生存の質を明らかに向上させ、患者の生存期間を延ばすことができ、また、毒性や副作用がなく、治療費用が低い等の利点がある。
本発明のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物の使用は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹及び爪溝炎の治療に対して一定の効果を有し、各種の生薬を相互に調和させることにより、薬効を最大限に発揮することができ、患者の生存の質を明らかに向上させ、患者の生存期間を延ばすことができ、また、毒性や副作用がなく、治療費用が低い等の利点がある。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】本発明の漢方薬組成物によるＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療におけるＷｏＭｏスケールシートのＣ部分スコアの変化傾向の模式図である。
【図2】本発明の漢方薬組成物によるＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療におけるＷｏＭｏスケールシートの総スコアの変化傾向の模式図である。
【図3】実施例４における症例１のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連性爪溝炎の治療前後の比較である（ａは治療前、ｂは治療後）。
【図4】実施例４における症例２のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連性爪溝炎の治療前後の比較（ａは治療前、ｂは治療後）である。
【図5】実施例５における症例１のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療前後の比較（ａは治療前、ｂは治療後）である。
【図6】実施例５における症例２のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療前後の比較（ａは治療前、ｂは治療後）である。
【図7】実施例５における症例３のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療前後の比較（ａは治療前、ｂは治療後）である。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明の技術的解決手段、目的及び利点をより簡潔かつ明瞭に示すために、以下では、具体的な実施例及びその図面を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
【0028】
実施例１
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ１５ｇ、ホコウエイ１５ｇ、クジン９ｇ、ジフシ１５ｇ、ハクセンピ１０ｇ、ボタンピ１２ｇ、オウバク１２ｇ、ハッカ６ｇ（後下）。処方全体は９４ｇとし、水で煎じて５０ｍｌに濃縮し、１ ｍｌあたり生薬１．８８ｇを含んだ。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ１５ｇ、ホコウエイ１５ｇ、クジン９ｇ、ジフシ１５ｇ、ハクセンピ１０ｇ、ボタンピ１２ｇ、オウバク１２ｇ、ハッカ６ｇ（後下）。処方全体は９４ｇとし、水で煎じて５０ｍｌに濃縮し、１ ｍｌあたり生薬１．８８ｇを含んだ。
【0029】
実施例２
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ５部、ホコウエイ５部、クジン３部、ジフシ５部、ハクセンピ、ボタンピ５部、オウバク５部、ハッカ２部。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ５部、ホコウエイ５部、クジン３部、ジフシ５部、ハクセンピ、ボタンピ５部、オウバク５部、ハッカ２部。
【0030】
実施例３
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ１５部、ホコウエイ１０部、クジン８部、ジフシ１０部、ハクセンピ１２部、ボタンピ６部、オウバク８部、ハッカ１０部。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ１５部、ホコウエイ１０部、クジン８部、ジフシ１０部、ハクセンピ１２部、ボタンピ６部、オウバク８部、ハッカ１０部。
【0031】
実施例４
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ２０部、ホコウエイ１８部、クジン２０部、ジフシ２０部、ハクセンピ２５部、ボタンピ１０部、オウバク１０部、ハッカ１２部。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ２０部、ホコウエイ１８部、クジン２０部、ジフシ２０部、ハクセンピ２５部、ボタンピ１０部、オウバク１０部、ハッカ１２部。
【0032】
実施例５
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ４０部、ホコウエイ５０部、クジン５０部、ジフシ５０部、ハクセンピ５０部、ボタンピ５０部、オウバク５０部、ハッカ３０部。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ４０部、ホコウエイ５０部、クジン５０部、ジフシ５０部、ハクセンピ５０部、ボタンピ５０部、オウバク５０部、ハッカ３０部。
【0033】
実施例６
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方組成物の調製方法を提供した。
（１）上記組成物を秤量し、その体積に対して１０倍の水を加えて浸漬し、４０～６０ｍｉｎ煎じた後にろ過し、第１の薬液を得た。
（２）ステップ（１）で得られた薬滓にその体積に対して１０倍の水を加え、３０～４０ｍｉｎ煎じた後にろ過し、第２の薬液を得た。
（３）ステップ（１）及びステップ（２）で得られた濾液を併せて遠心分離し、濾液を濃縮することにより、煎じ液を得た。
上記調製ステップにおいて、所定時間まで２回煎じた後、煎じ液の冷却後に一部の成分が析出して失われることを避けるため、２回煎じた薬液を熱いうちにろ過した。
（４）ステップ（３）の煎じ液を強火で加熱して沸騰し、その後、弱火でゆっくり煎じて、溶液を微沸騰状態に維持し、このように、水分の揮発を減らし、溶液の水分が全て揮発されたり、焦げたりすることを防止するとともに、また、漢方薬の中の有効成分の抽出を促進する。
（５）好ましい態様として、濾液濃度が１．８８ｇ／ｍｌ（すなわち、濃縮液１ｍｌ当たり１．８８ｇの薬物を含有する煎じ物）になるように前記濾液を濃縮することにより、後続の投薬量の制御が容易になり、より良好な薬効が発揮される。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方組成物の調製方法を提供した。
（１）上記組成物を秤量し、その体積に対して１０倍の水を加えて浸漬し、４０～６０ｍｉｎ煎じた後にろ過し、第１の薬液を得た。
（２）ステップ（１）で得られた薬滓にその体積に対して１０倍の水を加え、３０～４０ｍｉｎ煎じた後にろ過し、第２の薬液を得た。
（３）ステップ（１）及びステップ（２）で得られた濾液を併せて遠心分離し、濾液を濃縮することにより、煎じ液を得た。
上記調製ステップにおいて、所定時間まで２回煎じた後、煎じ液の冷却後に一部の成分が析出して失われることを避けるため、２回煎じた薬液を熱いうちにろ過した。
（４）ステップ（３）の煎じ液を強火で加熱して沸騰し、その後、弱火でゆっくり煎じて、溶液を微沸騰状態に維持し、このように、水分の揮発を減らし、溶液の水分が全て揮発されたり、焦げたりすることを防止するとともに、また、漢方薬の中の有効成分の抽出を促進する。
（５）好ましい態様として、濾液濃度が１．８８ｇ／ｍｌ（すなわち、濃縮液１ｍｌ当たり１．８８ｇの薬物を含有する煎じ物）になるように前記濾液を濃縮することにより、後続の投薬量の制御が容易になり、より良好な薬効が発揮される。
【0034】
実施例７
実施例１で調製された漢方組成物は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療に使用され、具体的には以下の通りである。
実施例１で調製された漢方組成物は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹の治療に使用され、具体的には以下の通りである。
【0035】
１．治療計画
（１）治療対象の特徴：ＥＧＲＦ－ＴＫＩを服用し、関連性皮疹が出現した患者４０例。平均年齢５４．７０±１２．００歳、最年少３０歳、最年長８２歳、男性２５人、女性１５人であった。ＩＶ期３２例（８０．００％）、ＩＩＩ期８例（２０．００％）を組み入れた。１９エクソン変異１２例（３０．００％）、Ｌ８５８Ｒ変異１９例（４７．５０％）、詳細不明９例（２２．５０％）。標的薬は、アファチニブ１５例（３７．５０％）、エルロチニブ７例（１７．５０％）、ゲフィチニブ７例（１７．５０％）、エクチニブ５例（１２．５０％）、オセチニブ４例（１０．００％）、ダコミチニブ２例（５．００％）であり、皮疹発生までの期間は１３．０３±１５．１８日であった。
（１）治療対象の特徴：ＥＧＲＦ－ＴＫＩを服用し、関連性皮疹が出現した患者４０例。平均年齢５４．７０±１２．００歳、最年少３０歳、最年長８２歳、男性２５人、女性１５人であった。ＩＶ期３２例（８０．００％）、ＩＩＩ期８例（２０．００％）を組み入れた。１９エクソン変異１２例（３０．００％）、Ｌ８５８Ｒ変異１９例（４７．５０％）、詳細不明９例（２２．５０％）。標的薬は、アファチニブ１５例（３７．５０％）、エルロチニブ７例（１７．５０％）、ゲフィチニブ７例（１７．５０％）、エクチニブ５例（１２．５０％）、オセチニブ４例（１０．００％）、ダコミチニブ２例（５．００％）であり、皮疹発生までの期間は１３．０３±１５．１８日であった。
【0036】
【表1】
【0037】
（２）使用方法：外用、皮疹患者の場合、顔部に塗布。１回５０ｍｌ、１日２回、１回３０分、患部に外用や浸した。各被験者は、毎日朝晩１回ずつ、２週間持続して、疹掻痒治療処方の水煎じ剤を顔部に塗布した。
【0038】
２．評価指標
（１）主な研究結果：ＷｏＭｏスケールシートを用いて、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ関連性皮疹に対する、疹掻痒治療処方の治療効果を評価した。治療前後のＷｏＭｏスケールシートスコアの低下に差があるかどうかを比較した。また、前後の差を１．９６と設定し、標準誤りを最小限の臨床的差異（ＭＩＣＤ）とした。
（２）不良反応：研究中に出現した有害事象を記録した。
（１）主な研究結果：ＷｏＭｏスケールシートを用いて、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ関連性皮疹に対する、疹掻痒治療処方の治療効果を評価した。治療前後のＷｏＭｏスケールシートスコアの低下に差があるかどうかを比較した。また、前後の差を１．９６と設定し、標準誤りを最小限の臨床的差異（ＭＩＣＤ）とした。
（２）不良反応：研究中に出現した有害事象を記録した。
【0039】
３．統計的分析
すべての計数データについてカイ二乗検定を用い、期待計数が５未満のものが２０％以下であり、最小期待計数が１以上の場合、ｐｅａｒｓｏｎカイ二乗を用い、２０％を超える期待の計数が５未満であり、且つ最小期待計数が１以上である場合、連続性により補正し、最小期待計数＜１又はｎ＜４０の場合、ｆｉｓｈｅｒ又は尤度比法を用いる。測定データは平均±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＤ）で表され、すべての測定データは分散均一性検定を用いた。逆の場合、群間比較にはＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定又はｔ’検定を用い、群内比較にはＷｉｌｃｏｘｏｎ ｓｉｇｎｅｄ－ｒａｎｋ検定又はＷｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定を用いた。
研究の臨床成果はＷｏＭｏスケールシートスコアの変化を含み、例えば、ベースライン（Ｔ０）、１週間の介入後（Ｔ１）、２週間の介入後（Ｔ２）などは繰り返し測定データであり、繰り返し測定用の一般化推定方程式（ＧＥＥ：Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ Ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いて計算した。
ｐ＜０．０５は統計的な差があるとされている。すべての信頼区間は両側９５％信頼区間であり、２群間の差異を比較すると、すべての統計は両側検定（２－ｓｉｄｅ ｔｅｓｔ）であるとされている。分析（ｗｗｗ．ｅｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓ．ｃｏｍ；Ｘ＆Ｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）及びＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）にはＥｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓが使用された。
すべての計数データについてカイ二乗検定を用い、期待計数が５未満のものが２０％以下であり、最小期待計数が１以上の場合、ｐｅａｒｓｏｎカイ二乗を用い、２０％を超える期待の計数が５未満であり、且つ最小期待計数が１以上である場合、連続性により補正し、最小期待計数＜１又はｎ＜４０の場合、ｆｉｓｈｅｒ又は尤度比法を用いる。測定データは平均±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＤ）で表され、すべての測定データは分散均一性検定を用いた。逆の場合、群間比較にはＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定又はｔ’検定を用い、群内比較にはＷｉｌｃｏｘｏｎ ｓｉｇｎｅｄ－ｒａｎｋ検定又はＷｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定を用いた。
研究の臨床成果はＷｏＭｏスケールシートスコアの変化を含み、例えば、ベースライン（Ｔ０）、１週間の介入後（Ｔ１）、２週間の介入後（Ｔ２）などは繰り返し測定データであり、繰り返し測定用の一般化推定方程式（ＧＥＥ：Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ Ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いて計算した。
ｐ＜０．０５は統計的な差があるとされている。すべての信頼区間は両側９５％信頼区間であり、２群間の差異を比較すると、すべての統計は両側検定（２－ｓｉｄｅ ｔｅｓｔ）であるとされている。分析（ｗｗｗ．ｅｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓ．ｃｏｍ；Ｘ＆Ｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）及びＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）にはＥｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓが使用された。
【0040】
４．治療結果
（１）本発明の漢方薬組成物は、ＷｏＭｏスケールシートスコアを低下させることができる。
一般化推定方程式を用いて患者が治療を２週間受けた前後のＷｏＭｏスケールシートスコアの変化を比較した。図１と表２から分かるように、分析では、従属変数はベースライン時間をベースラインとし、異なる時点での比較では、１週目（Ｔｉｍｅ１）と２週目（Ｔｉｍｅ２）の偏回帰係数はそれぞれ－２．４８０９、－３．５８６３とされ、いずれも統計的に有意であった（Ｐ値はいずれも０．０００１未満）。時間が長くなるにつれて、ＷｏＭｏスコアスケールシートのＣ部分は顕著に減少する傾向があり、治療の有効性が示唆された。
図２及び表３から分かるように、一般化推定方程式を用いてＷｏＭｏスケールシートの総スコアを分析したところ、分析では、従属変数はベースライン時間をベースラインとし、異なる時点での比較では、１週目（Ｔｉｍｅ１）及び第２週目（Ｔｉｍｅ２）の偏回帰係数はそれぞれ－１０．４９７３及び－１５．５５０９とし、いずれも統計的に有意であった（Ｐ値はいずれも０．０００１未満）。時間が長くなるにつれて、ＷｏＭｏスコアスケールシートのＣ部分は顕著に減少する傾向があり、治療の有効性が示唆された。
（２）不良反応：治療中にいかなる薬物の不良反応も発見されなかった。
（１）本発明の漢方薬組成物は、ＷｏＭｏスケールシートスコアを低下させることができる。
一般化推定方程式を用いて患者が治療を２週間受けた前後のＷｏＭｏスケールシートスコアの変化を比較した。図１と表２から分かるように、分析では、従属変数はベースライン時間をベースラインとし、異なる時点での比較では、１週目（Ｔｉｍｅ１）と２週目（Ｔｉｍｅ２）の偏回帰係数はそれぞれ－２．４８０９、－３．５８６３とされ、いずれも統計的に有意であった（Ｐ値はいずれも０．０００１未満）。時間が長くなるにつれて、ＷｏＭｏスコアスケールシートのＣ部分は顕著に減少する傾向があり、治療の有効性が示唆された。
【表2】
【表3】
【0041】
実施例８
実施例１で調製された漢方組成物は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連爪溝炎の治療に使用され、具体的には以下の通りである。
実施例１で調製された漢方組成物は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連爪溝炎の治療に使用され、具体的には以下の通りである。
【0042】
１．治療計画
（１）治療対象の特徴：ＥＧＲＦ－ＴＫＩを服用し、爪溝炎が出現した患者１６例。平均年齢５３．８１±１１．９９歳、男性８人、女性８人であった。ＩＶ期１２例（７５．００％）、ＩＩＩＢ期４例（２５．００％）を組み入れた。１９エクソン変異１０例（６２．５０％）、Ｌ８５８Ｒ変異５例（３１．２５％）、８６１Ｑ変異１例（６．２５％）。このうち、１５例はアファチニブ、１例はゲフィチニブの治療を受けた。
（２）使用方法：外用、１回５０ｍｌ、１日２回、１回３０分、患部に塗布又は浸した。毎日朝晩１回ずつ、２週間持続した。
（１）治療対象の特徴：ＥＧＲＦ－ＴＫＩを服用し、爪溝炎が出現した患者１６例。平均年齢５３．８１±１１．９９歳、男性８人、女性８人であった。ＩＶ期１２例（７５．００％）、ＩＩＩＢ期４例（２５．００％）を組み入れた。１９エクソン変異１０例（６２．５０％）、Ｌ８５８Ｒ変異５例（３１．２５％）、８６１Ｑ変異１例（６．２５％）。このうち、１５例はアファチニブ、１例はゲフィチニブの治療を受けた。
【表4】
【0043】
２．評価指標
（１）主な研究結果：爪溝炎の等級は２０１７年にＮＣＩが発表したＣＴＣＡＥ ５．０標準等級を参照にした。具体的には、表５に示すように、治療により１級下がる場合を有効、２級下がる場合を著効、爪溝炎が消失した場合を完治とした。
（２）不良反応：研究中に出現した有害事象を記録した。
（１）主な研究結果：爪溝炎の等級は２０１７年にＮＣＩが発表したＣＴＣＡＥ ５．０標準等級を参照にした。具体的には、表５に示すように、治療により１級下がる場合を有効、２級下がる場合を著効、爪溝炎が消失した場合を完治とした。
【表5】
【0044】
３．統計的分析
（１）すべての計数データについてカイ二乗検定を用い、期待計数が５未満のものが２０％以下であり、最小期待計数が１以上の場合、ｐｅａｒｓｏｎカイ二乗を用い、２０％を超える期待の計数が５未満であり、且つ最小期待計数が１以上である場合、連続性により補正し、最小期待計数＜１又はｎ＜４０の場合、ｆｉｓｈｅｒ又は尤度比法を用いる。測定データは平均±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＤ）で表される。
ｐ＜０．０５は統計的な差があるとされている。すべての信頼区間は両側９５％信頼区間であり、２群間の差異を比較すると、すべての統計的仮定は両側検定（２－ｓｉｄｅ ｔｅｓｔ）である。分析（ｗｗｗ．ｅｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓ．ｃｏｍ；Ｘ＆Ｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）及びＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）にはＥｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓが使用された。
（１）すべての計数データについてカイ二乗検定を用い、期待計数が５未満のものが２０％以下であり、最小期待計数が１以上の場合、ｐｅａｒｓｏｎカイ二乗を用い、２０％を超える期待の計数が５未満であり、且つ最小期待計数が１以上である場合、連続性により補正し、最小期待計数＜１又はｎ＜４０の場合、ｆｉｓｈｅｒ又は尤度比法を用いる。測定データは平均±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＤ）で表される。
ｐ＜０．０５は統計的な差があるとされている。すべての信頼区間は両側９５％信頼区間であり、２群間の差異を比較すると、すべての統計的仮定は両側検定（２－ｓｉｄｅ ｔｅｓｔ）である。分析（ｗｗｗ．ｅｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓ．ｃｏｍ；Ｘ＆Ｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）及びＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）にはＥｍｐｏｗｅｒｓｔａｔｓが使用された。
【0045】
４．治療結果
（１）疹掻痒治療処方の２週間の外用による爪溝炎の治療効果
表６に示す結果から、爪溝炎患者のうちＣＴＣＡＥ ５．０等級によれば、２級は１６人（１００．００％）であった。治療後３人（１８．７５０％）は全快（０級）、１３人（８１．２５０％）はＣＴＣＡＥ ５．０等級が１級に下がった。有効は１６人であり、有効率は１００．００％であり、著効／全快は３人であり、著効率は１８．７５０％に達した。
治療前後のＣＴＣＡＥ等級は統計学的に有意差があった（Ｐ＝０．０１２）。
注：カイ二乗検定を用いて治療前後の差を比較したところ、計数変数の理論数は１０未満であり、Ｆｉｓｈｅｒ正確確率検定を行ったところ、Ｐ＝０．０１２であった。
（２）不良反応：治療中にアレルギーや、感染などの薬物の不良反応が認められなかった。
（１）疹掻痒治療処方の２週間の外用による爪溝炎の治療効果
表６に示す結果から、爪溝炎患者のうちＣＴＣＡＥ ５．０等級によれば、２級は１６人（１００．００％）であった。治療後３人（１８．７５０％）は全快（０級）、１３人（８１．２５０％）はＣＴＣＡＥ ５．０等級が１級に下がった。有効は１６人であり、有効率は１００．００％であり、著効／全快は３人であり、著効率は１８．７５０％に達した。
治療前後のＣＴＣＡＥ等級は統計学的に有意差があった（Ｐ＝０．０１２）。
【表6】
（２）不良反応：治療中にアレルギーや、感染などの薬物の不良反応が認められなかった。
【0046】
実施例４：ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連爪溝炎に対する本発明の漢方薬組成物の臨床実験
【0047】
１．症例１
症例１、患者呉ＸＸ、女性、４９歳。２０１９年６月に肺腺癌と診断され、ＩＶ期、遺伝子検査：１９エクソン変異、アファチニブ４０ｍｇ ＱＤを服用して治療し、２ケ月後に爪溝炎が出現し、次第に悪化し、肉芽様組織生成が認められた（図３ａ）。２０１９年８月３日より外用疹治療処方を用いて１日２回浸漬したところ、１週間後に肉芽様組織が消え、爪郭の水腫のみが残った（図３ｂ）。ＣＴＣＥＡ等級は２級から１級に下がった。
症例１、患者呉ＸＸ、女性、４９歳。２０１９年６月に肺腺癌と診断され、ＩＶ期、遺伝子検査：１９エクソン変異、アファチニブ４０ｍｇ ＱＤを服用して治療し、２ケ月後に爪溝炎が出現し、次第に悪化し、肉芽様組織生成が認められた（図３ａ）。２０１９年８月３日より外用疹治療処方を用いて１日２回浸漬したところ、１週間後に肉芽様組織が消え、爪郭の水腫のみが残った（図３ｂ）。ＣＴＣＥＡ等級は２級から１級に下がった。
【0048】
２．症例２
症例２、関ＸＸ、男性、５９歳。２０１９年８月に肺腺癌と診断され、ＩＶ期、遺伝子検査：１９エクソン変異、アファチニブ４０ｍｇ ＱＤを服用して治療し、１ケ月後に爪溝炎が出現し、次第に悪化し、両側の親指の外側縁に爪郭の水腫や疼痛が認められた（図４ａ）。２０１９年８月２５日より外用疹治療処方を用いて１日２回浸漬したところ、１週間後に爪郭の水腫は消え、痛みや不快感はなくなり、ほぼ全快した（図４ｂ）。ＣＴＣＡＥ等級は２級から全快になった。
症例２、関ＸＸ、男性、５９歳。２０１９年８月に肺腺癌と診断され、ＩＶ期、遺伝子検査：１９エクソン変異、アファチニブ４０ｍｇ ＱＤを服用して治療し、１ケ月後に爪溝炎が出現し、次第に悪化し、両側の親指の外側縁に爪郭の水腫や疼痛が認められた（図４ａ）。２０１９年８月２５日より外用疹治療処方を用いて１日２回浸漬したところ、１週間後に爪郭の水腫は消え、痛みや不快感はなくなり、ほぼ全快した（図４ｂ）。ＣＴＣＡＥ等級は２級から全快になった。
【0049】
実施例９：ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹に対する本発明の漢方薬組成物の臨床実験
【0050】
１．症例１
患者黄ＸＸ、男性、５７歳、左肺上葉腺癌術後に全身骨の多発転移を伴うと診断された。２０１７－１２～２０１８－１０にゲフチナットを内服したが、１０月余りの後に腫瘍が行進し、投薬して４月余りに深刻な皮疹が現れた。２０１８－１１に遺伝子検査を行った結果：Ｅｘｏｎ－２１（Ｌ８５８Ｒ変異）、ＴＰ５３病原変異。２０１８－１１に本病院外来初診からオシメルチニブ内服に変更した。２０１９年３月に来診したときに、患者の皮疹は進行的に悪化し、その時、顔面の皮疹は主に左右の頬部に分布し、丘疹と紅斑が主で、暗赤色で、ＷｏＭｏの総スコアが５０点であり、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアが９点であった（図５ａ）。本計画を用いて２週間の介入治療を行った結果、顔面の皮疹は好転し、顔面の丘疹と紅斑は明らかに解消し、ＷｏＭｏの総スコアは３０点、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアは５点であった（図５ｂ）。
患者黄ＸＸ、男性、５７歳、左肺上葉腺癌術後に全身骨の多発転移を伴うと診断された。２０１７－１２～２０１８－１０にゲフチナットを内服したが、１０月余りの後に腫瘍が行進し、投薬して４月余りに深刻な皮疹が現れた。２０１８－１１に遺伝子検査を行った結果：Ｅｘｏｎ－２１（Ｌ８５８Ｒ変異）、ＴＰ５３病原変異。２０１８－１１に本病院外来初診からオシメルチニブ内服に変更した。２０１９年３月に来診したときに、患者の皮疹は進行的に悪化し、その時、顔面の皮疹は主に左右の頬部に分布し、丘疹と紅斑が主で、暗赤色で、ＷｏＭｏの総スコアが５０点であり、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアが９点であった（図５ａ）。本計画を用いて２週間の介入治療を行った結果、顔面の皮疹は好転し、顔面の丘疹と紅斑は明らかに解消し、ＷｏＭｏの総スコアは３０点、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアは５点であった（図５ｂ）。
【0051】
２．症例２
患者沈ＸＸ、男性、６０歳。両肺、両鎖上骨、縦隔、右肺門多発Ｍ（ＩＶａ期）を合併した左肺下葉腺癌と診断された。２０１８－１１－１４からペメトレキセド＋シスプラチン化学療法＋アバスチン及び免疫治療を開始し合計７コースとした。２０１９－５－９にアファチニブ（３０ｍｇ）＋アンロチニブ（８ｍｇ）を投与し、１６日目に皮疹が出現した。患者の顔面皮疹は主に鼻部、両側頬部、下顎部に分布し、特に鼻部皮疹は明らかであり、同時に紅斑、丘疹や膿腫が存在する（図６ａ）。ＷｏＭｏの総スコアは６０点、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアは１３点であり、疹掻痒治療処方を２週間塗布後、ＷｏＭｏの総スコアは３０点、ＷｏＭｏのＣ部分スコアは７点であった。鼻の膿瘍はほとんど解消し、わずかな丘疹と紅斑のみは残った（図６ｂ）。
患者沈ＸＸ、男性、６０歳。両肺、両鎖上骨、縦隔、右肺門多発Ｍ（ＩＶａ期）を合併した左肺下葉腺癌と診断された。２０１８－１１－１４からペメトレキセド＋シスプラチン化学療法＋アバスチン及び免疫治療を開始し合計７コースとした。２０１９－５－９にアファチニブ（３０ｍｇ）＋アンロチニブ（８ｍｇ）を投与し、１６日目に皮疹が出現した。患者の顔面皮疹は主に鼻部、両側頬部、下顎部に分布し、特に鼻部皮疹は明らかであり、同時に紅斑、丘疹や膿腫が存在する（図６ａ）。ＷｏＭｏの総スコアは６０点、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアは１３点であり、疹掻痒治療処方を２週間塗布後、ＷｏＭｏの総スコアは３０点、ＷｏＭｏのＣ部分スコアは７点であった。鼻の膿瘍はほとんど解消し、わずかな丘疹と紅斑のみは残った（図６ｂ）。
【0052】
３．症例３
患者陳ＸＸ、男性、５７歳。２０１８年８月２０日に患者のＣＴ検査で左上肺癌を示した。病理検査：肺腺癌。ＥＧＦＲ検査：Ｅｘｏｎ １９変異。その後、漢方医薬を用いて治療し、２０１９年５月２２日にＣＴにより左上肺腺癌が前より増大し、肝転移を伴ったことを示した。その後、アファチニブを服用した。２０１９年９月１０日に再検査ＣＴにより左上肺癌が５０％縮小したことを示した。左肺、肝転移腫瘍のアブレーション術を行い、肝転移に先行小病巣が出現し、２０１９年１０月１５日、２０１９年１１月１４日に「ペメトレキセド二ナトリウム１ｇ＋ベバシズマブ０．５ｇ」を同時に使用して治療した。治療中に患者には深刻な皮疹が出現し、同時に嚢腫、膿腫、丘疹や紅斑が存在し、ＷｏＭｏ総スコアは８０点、ＷｏＭｏのＣ部分スコアは１０点であった（図７ａ）。２０１９年１０月２７日から疹掻痒治療処方を用いて治療始し、４日目から明らかな好転が現れ、膿腫は癒合し始め、丘疹、嚢腫は解消し、紅斑面積は減少し、ＷｏＭｏスコアは合計５０点、ＷｏＭｏのＣ部分スコアは５点であり（図７ｂ）、治療効果は顕著であった。
患者陳ＸＸ、男性、５７歳。２０１８年８月２０日に患者のＣＴ検査で左上肺癌を示した。病理検査：肺腺癌。ＥＧＦＲ検査：Ｅｘｏｎ １９変異。その後、漢方医薬を用いて治療し、２０１９年５月２２日にＣＴにより左上肺腺癌が前より増大し、肝転移を伴ったことを示した。その後、アファチニブを服用した。２０１９年９月１０日に再検査ＣＴにより左上肺癌が５０％縮小したことを示した。左肺、肝転移腫瘍のアブレーション術を行い、肝転移に先行小病巣が出現し、２０１９年１０月１５日、２０１９年１１月１４日に「ペメトレキセド二ナトリウム１ｇ＋ベバシズマブ０．５ｇ」を同時に使用して治療した。治療中に患者には深刻な皮疹が出現し、同時に嚢腫、膿腫、丘疹や紅斑が存在し、ＷｏＭｏ総スコアは８０点、ＷｏＭｏのＣ部分スコアは１０点であった（図７ａ）。２０１９年１０月２７日から疹掻痒治療処方を用いて治療始し、４日目から明らかな好転が現れ、膿腫は癒合し始め、丘疹、嚢腫は解消し、紅斑面積は減少し、ＷｏＭｏスコアは合計５０点、ＷｏＭｏのＣ部分スコアは５点であり（図７ｂ）、治療効果は顕著であった。
【0053】
前記実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示したにすぎず、その説明は具体的かつ詳細であるが、発明特許の範囲に対する制限として理解することはできない。なお、当業者にとっては、本発明の構想を逸脱することなく、さらにいくつかの変形や改良を行うことができ、これらは本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明の特許の保護範囲は、添付された請求項に基づいて定まれたものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【手続補正書】
【提出日】2022-06-24
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0004】
臨床でこのような標的薬治療を適用した場合、皮膚に関連する様々な副作用を伴い、アクネ様皮疹や爪溝炎、毛髪異常、かゆみ、皮膚乾燥などの所見が多く、これらが表皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲＩ）に関連するため、ＰＲＩＤＥ症候群（ＥＧＦＲＩｓによく見られる皮膚反応はＰＲＩＤＥ症候群と呼ばれ、「Ｐ」は丘疹膿疱性疹、爪溝炎、「Ｒ」は毛髪成長調節変化、「Ｉ」はかゆみ、「Ｄ」は乾燥、「Ｅ」はＥＧＦＲＩｓを表す、）と呼ばれる。表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）の第ＩＩＩ相臨床研究における皮疹／アクネ様皮疹の発生率は１５．５％～８９．１％であった。治療開始から約１～２週間後に患者の顔面、胸部や背中などの脂腺が豊富な領域にかゆみ／疼痛を伴う斑状丘疹と膿疱疹が出現し、３分の１の患者に顕著なかゆみや灼熱、３８％の患者に二次的な皮膚感染が発生し、これらは患者のＱＯＬの低下をもたらした。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0029】
実施例２
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ５部、ホコウエイ５部、クジン３部、ジフシ５部、ハクセンピ３部、ボタンピ５部、オウバク５部、ハッカ２部。
本実施例は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹を治療する漢方薬組成物を提供した。
キンギンカ５部、ホコウエイ５部、クジン３部、ジフシ５部、ハクセンピ３部、ボタンピ５部、オウバク５部、ハッカ２部。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0046】
実施例９：ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連爪溝炎に対する本発明の漢方薬組成物の臨床実験
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0049】
実施例１０：ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ関連皮疹に対する本発明の漢方薬組成物の臨床実験
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0050】
１．症例１
患者黄ＸＸ、男性、５７歳、左肺上葉腺癌術後に全身骨の多発転移を伴うと診断された。２０１７－１２～２０１８－１０にゲフチナットを内服したが、１０月余りの後に腫瘍が行進し、投薬して４月余りに深刻な皮疹が現れた。２０１８－１１に華夏遺伝子社にて遺伝子検査を行った結果：Ｅｘｏｎ－２１（Ｌ８５８Ｒ変異）、ＴＰ５３病原変異。２０１８－１１に本病院外来初診からオシメルチニブ内服に変更した。２０１９年３月に来診したときに、患者の皮疹は進行的に悪化し、その時、顔面の皮疹は主に左右の頬部に分布し、丘疹と紅斑が主で、暗赤色で、ＷｏＭｏの総スコアが５０点であり、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアが９点であった（図５ａ）。本計画を用いて２週間の介入治療を行った結果、顔面の皮疹は好転し、顔面の丘疹と紅斑は明らかに解消し、ＷｏＭｏの総スコアは３０点、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアは５点であった（図５ｂ）。
患者黄ＸＸ、男性、５７歳、左肺上葉腺癌術後に全身骨の多発転移を伴うと診断された。２０１７－１２～２０１８－１０にゲフチナットを内服したが、１０月余りの後に腫瘍が行進し、投薬して４月余りに深刻な皮疹が現れた。２０１８－１１に華夏遺伝子社にて遺伝子検査を行った結果：Ｅｘｏｎ－２１（Ｌ８５８Ｒ変異）、ＴＰ５３病原変異。２０１８－１１に本病院外来初診からオシメルチニブ内服に変更した。２０１９年３月に来診したときに、患者の皮疹は進行的に悪化し、その時、顔面の皮疹は主に左右の頬部に分布し、丘疹と紅斑が主で、暗赤色で、ＷｏＭｏの総スコアが５０点であり、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアが９点であった（図５ａ）。本計画を用いて２週間の介入治療を行った結果、顔面の皮疹は好転し、顔面の丘疹と紅斑は明らかに解消し、ＷｏＭｏの総スコアは３０点、ＷｏＭｏ のＣ部分のスコアは５点であった（図５ｂ）。
【国際調査報告】