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特表2023-511547頻繁する片頭痛の治療のためのジヒドロエルゴタミンの反復投与
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-20
(54)【発明の名称】頻繁する片頭痛の治療のためのジヒドロエルゴタミンの反復投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/48 20060101AFI20230313BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20230313BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230313BHJP
A61K 31/522 20060101ALI20230313BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230313BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230313BHJP
【ＦＩ】
A61K31/48
A61P25/06
A61P43/00 121
A61K31/522
A61K47/26
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022543038
(86)(22)【出願日】2021-01-13
(85)【翻訳文提出日】2022-09-14
(86)【国際出願番号】 US2021013282
(87)【国際公開番号】W WO2021146318
(87)【国際公開日】2021-07-22
(31)【優先権主張番号】62/961,076
(32)【優先日】2020-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513221307
【氏名又は名称】インペル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001243
【氏名又は名称】弁理士法人谷・阿部特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジョン ディー．フークマン
(72)【発明者】
【氏名】ケルシー エイチ．サタリー
(72)【発明者】
【氏名】ステフェン ビー．シュルーズベリー
(72)【発明者】
【氏名】スコット ユーマンズ
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー フラー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA24
4C076AA93
4C076BB25
4C076BB27
4C076DD67
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB22
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA13
4C086MA16
4C086MA56
4C086MA59
4C086NA05
4C086NA10
4C086ZA08
4C086ZC75
(57)【要約】
前兆のある、または前兆のない頻繁する片頭痛を有する対象における片頭痛発作の頻度を減少させるための方法が提供される。方法は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物を反復投与スケジュールで対象に鼻腔内投与することを含み、各鼻腔内投与は、手動作動、推進剤駆動、定量投与デバイスによって送達され、このスケジュールは、対象が片頭痛を感じている間に各反復投与が実行される長期間欠的スケジュールである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を有する対象において片頭痛発作の頻度を減少させる方法であって、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物を、前記対象の気道を介して反復投与スケジュールで投与する工程を含み、
前記スケジュールが、前記対象が片頭痛を感じている間に前記反復投与が実施される、長期間欠的スケジュールである、方法。
【請求項2】
前記投与する工程が、鼻腔内投与により実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記鼻腔内投与が、手動作動、推進剤駆動、定量投与デバイスにより実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記投与する工程が、経肺投与により実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記反復投与スケジュールが、前記医薬組成物の少なくとも第１の用量および第２の用量の投与を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記医薬組成物が、液体医薬組成物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
用量のそれぞれが、２分割サブ用量として投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記分割サブ用量が、別々の鼻孔に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記分割サブ用量が、１分以内に投与される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項10】
前記分割サブ用量が、４５秒以内に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記分割サブ用量が、３０秒以内に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
最初の手動作動の前に、前記医薬組成物および推進剤が前記デバイス内で接触していない、請求項３～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記医薬組成物が、バイアル内に収容されており、前記推進剤がキャニスタ内に収容されており、前記キャニスタが加圧キャニスタである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
一連の手動作動の間、前記バイアル内に収容されている医薬組成物と、前記キャニスタ内に収容されている推進剤とが、前記デバイス内で接触していない、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
各手動作動が、前記医薬組成物の計量された体積と、別個に計量された体積の推進剤とを前記デバイスの投与チャンバ内で接触させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記デバイスの投与チャンバ内での推進剤と前記医薬組成物との接触が、製剤がデバイスのノズルを通して放出されるときに、前記医薬組成物のスプレーを生成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ノズルが複数の内腔を有し、前記スプレーが複数のノズル内腔を通して同時に放出される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記推進剤が、ヒドロフルオロアルカン推進剤である、請求項３～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記推進剤が、ヒドロフルオロアルカン－１３４ａである、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
最初の作動の前に、前記バイアルが前記デバイスと一体となっておらず、前記デバイスに取り付けられるように構成されている、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記バイアルが、前記バイアルにねじ式に取り付けできるように構成されている、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記医薬組成物の各用量が、２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記医薬組成物の各用量が、２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはその塩を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記医薬組成物の各用量が、１．２～１．８ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記医薬組成物の各用量が、１．４～１．６ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記医薬組成物の各用量が、約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記液体組成物が、２つのスプレーにおいて２分割された用量として投与され、前記２分割された用量のそれぞれが、１４０～２５０μＬである、請求項７～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記２分割された用量のそれぞれが、１７５～２２５μＬである、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記２分割された用量のそれぞれが、約２００μＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記液体組成物が、ＤＨＥの塩を含む、請求項７～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記液体組成物が、ＤＨＥメシル酸塩を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記液体組成物が、ＤＨＥメシル酸塩を２．５～７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記液体組成物が、ＤＨＥメシル酸塩を３．５～６．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記液体組成物が、ＤＨＥメシル酸塩を約４．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記液体組成物が、カフェインをさらに含む、請求項６～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記液体組成物が、カフェインを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記液体組成物が、デキストロースをさらに含む、請求項７～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記液体組成物が、デキストロースを５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記医薬組成物が、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシル酸塩、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む、請求項６～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記対象が、前記第１の用量の投与直前の４週間の間に、少なくとも３回の片頭痛発作を有する、請求項２～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記対象が、前記第１の用量の投与直前の４週間の間に、少なくとも４回の片頭痛発作を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の４週間の間に、３回未満の片頭痛を有する、請求項５～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の４週間の間に、２回未満の片頭痛を有する、請求項５～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の４週間の間に、片頭痛を有しない、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の８週間の間に、６回未満の頭痛を有する、請求項５～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の８週間の間に、４回未満の片頭痛を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の８週間の間に、２回未満の片頭痛を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の１２週間の間に、１２回未満の片頭痛を有する、請求項５～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の１２週間の間に、６回未満の片頭痛を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記対象が、前記反復投与直後の１２週間の間に、３回未満の片頭痛を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記対象が、前記反復投与直後の２４週間の間に、１８回未満の片頭痛を有する、請求項５～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の２４週間の間に、１２回未満の片頭痛を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記対象が、前記第２の用量の投与直後の２４週間の間に、４回未満の片頭痛を有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
片頭痛の前記頻度が、前記第１の用量の投与直前の４週間の間の片頭痛の前記頻度と比較して、前記第２の用量の投与直後の４週間の間に少なくとも５０％減少する、請求項５～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
片頭痛の前記頻度が、前記第１の用量の投与直前の４週間の間の片頭痛の前記頻度と比較して、前記第２の用量の投与直後の４週間の間に少なくとも６０％減少する、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
片頭痛の前記頻度が、前記第１の用量の投与直前の４週間の間の片頭痛の前記頻度と比較して、前記第２の用量の投与直後の４週間の間に少なくとも７５％減少する、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記医薬組成物の反復投与の第１の用量の投与が、疼痛、吐き気、音恐怖症および光恐怖症から選択される１つ以上の症状を軽減する、請求項５～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記１つ以上の症状の軽減が、投与後２時間で生じる、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記対象が、トリプタン系薬剤に応答しない片頭痛を有する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記反復投与のそれぞれが、自己投与によって行われる、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも１ヶ月続く、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも２ヶ月続く、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも３ヶ月続く、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも４ヶ月続く、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも５ヶ月続く、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも６ヶ月続く、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記反復投与スケジュールが、５～８週間続く、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記反復投与スケジュールが、９～１２週間続く、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
前記反復投与スケジュールが、１３～１６週間続く、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記反復投与スケジュールが、１７～２０週間続く、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
前記反復投与スケジュールが、２１～２４週間続く、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも５週間続く、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも９週間続く、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも１３週間続く、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも１７週間続く、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
前記反復投与スケジュールが、少なくとも２１週間続く、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
１．関連出願の相互参照
この出願は、２０２０年１月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／９６１，０７６号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
この出願は、２０２０年１月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／９６１，０７６号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0002】
２．背景
片頭痛は、米国および欧州連合の８，０００万人以上が経験する一般的かつ日常生活に支障を来すほどの神経障害である。片頭痛を起こしやすい人のほとんどは、月に１回または２回、痛みを伴う発作がある。しかし、片頭痛患者の中には、より高頻度で頭痛を起こす人もいる。これらの頻繁かつ重度の発作は、生活の質を損なう。
片頭痛は、米国および欧州連合の８，０００万人以上が経験する一般的かつ日常生活に支障を来すほどの神経障害である。片頭痛を起こしやすい人のほとんどは、月に１回または２回、痛みを伴う発作がある。しかし、片頭痛患者の中には、より高頻度で頭痛を起こす人もいる。これらの頻繁かつ重度の発作は、生活の質を損なう。
【0003】
片頭痛治療は、進行中の片頭痛発作の強度を抑制もしくは低減させることを目的とした急性治療、または片頭痛発作の頻度を減少させることを目的とした長期治療に分類することができる。ＣＧＲＰアンタゴニストの開発に先立ち、ほとんどの研究開発努力は片頭痛の急性治療法の開発に焦点を当てた。例えば、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、麦角アルカロイドエルゴタミンの半合成誘導体であり、片頭痛の急性治療用に７０年以上にわたって承認されている。ＤＨＥの正確な作用機序は不明であるが、ＤＨＥはセロトニン受容体アゴニストとして作用し、頭蓋内血管の血管収縮を引き起こし、ドーパミンおよびアドレナリン受容体と中枢性の相互作用をすることが知られている。
【0004】
ＤＨＥの経口バイオアベイラビリティは低く、ＤＨＥは、一般に、皮下、筋肉または静脈注射によってメシル酸塩として非経口投与され、さらに承認された場合には、経鼻スプレーによって投与される。片頭痛は一時的かつ予測不可能に起こるため、経鼻スプレーによる投与は、注射による投与よりも片頭痛の治療にははるかに便利である。しかし、すでに承認された経鼻スプレー薬剤－デバイス組み合わせ製品は、静脈注射のバイオアベイラビリティの３２％しか提供せず、（他の要因の中でも）変わりやすい有効性がＥＵおよび他の国の市場からの撤退につながっているが、米国では依然として利用可能である。
【0005】
したがって、ＤＨＥを投与するための改良された方法を含む、急性片頭痛発作を治療するための改良された薬剤および方法に対する要求、並びに片頭痛発作の頻度を減少させることができる薬剤および方法の要求がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
３．概要
本開示は、前兆のある、または前兆のない頻繁する片頭痛を有する対象において片頭痛発作の頻度を減少させる方法を提供する。方法は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩を含む医薬組成物を反復投与スケジュールで鼻腔内投与する、第ＩＩＩ相臨床試験からの発見に基づく。各鼻腔内投与は、手動作動、推進剤駆動、定量投与（manually actuated, propellant-driven, metered-dose administration）デバイスによって送達され、スケジュールは、対象が片頭痛を経験している間に各反復投与が実施される長期間欠的スケジュールであり、急性症状を治療すること、および反復投与中に、片頭痛発作の頻度を減少させることの両方に有効である。実施例３に詳細に記載するように、投与は、急性の疼痛緩和（２時間における疼痛緩和、並びに２時間における増加した疼痛解消および最も厄介な症状（most bothersome symptom）の緩和を含む）を提供し、ＰＲＮ投与を繰り返すと、片頭痛発作の頻度を減少させた。急性緩和は、片頭痛発作の頻度の減少とともに、片頭痛が生活の質に及ぼす影響を測定するＭＩＤＡＳおよびＨＩＴ－６スコアの改善につながった。
本開示は、前兆のある、または前兆のない頻繁する片頭痛を有する対象において片頭痛発作の頻度を減少させる方法を提供する。方法は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩を含む医薬組成物を反復投与スケジュールで鼻腔内投与する、第ＩＩＩ相臨床試験からの発見に基づく。各鼻腔内投与は、手動作動、推進剤駆動、定量投与（manually actuated, propellant-driven, metered-dose administration）デバイスによって送達され、スケジュールは、対象が片頭痛を経験している間に各反復投与が実施される長期間欠的スケジュールであり、急性症状を治療すること、および反復投与中に、片頭痛発作の頻度を減少させることの両方に有効である。実施例３に詳細に記載するように、投与は、急性の疼痛緩和（２時間における疼痛緩和、並びに２時間における増加した疼痛解消および最も厄介な症状（most bothersome symptom）の緩和を含む）を提供し、ＰＲＮ投与を繰り返すと、片頭痛発作の頻度を減少させた。急性緩和は、片頭痛発作の頻度の減少とともに、片頭痛が生活の質に及ぼす影響を測定するＭＩＤＡＳおよびＨＩＴ－６スコアの改善につながった。
【0007】
第３相試験において、用量は、我々のＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（登録商標））Ｄｅｖｉｃｅを使用して、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩の、単回の分割された１．４５ｍｇ鼻腔内用量として投与した。この薬剤－デバイス組み合わせ製品「ＩＮＰ１０４」は、鼻腔のより遠位の領域に鼻弁を超えて定量の液体医薬組成物を再現可能に送達することができる、手動作動、推進剤駆動、鼻腔内投与デバイスである。実施例２に詳細に記載する、先の第Ｉ相臨床試験で試験した際、ＩＮＰ１０４は、米国ＦＤＡ承認製品ラベルに従って、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙを使用して鼻腔内に投与された２．０ｍｇ用量のＤＨＥメシル酸塩よりも、４倍高い平均最大血漿濃度、３倍近く高い平均全身薬物曝露量をもたらし、より早く最大ＤＨＥ血漿濃度に達した。より高い最大血漿濃度および全身薬物曝露量は、ＤＨＥメシル酸塩の低用量の同一製剤（ＩＮＰ１０４ １．４５ｍｇに対しＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）２．０ｍｇ）で達成され、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）で必要とされるような、分割サブ用量の投与の間に１５分間の待機は必要とされなかった。加えて、ＤＨＥの全身送達は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもＩＮＰ１０４とより一致しており、ＤＨＥのＡＵＣ0-infおよびＣmaxにおけるより低い変動係数（ＣＶ％）が被験者間で観察された。
【0008】
したがって、第１の態様において、前兆ある、または前兆のない頻繁する片頭痛を有する対象において片頭痛発作の頻度を減少させるための方法が提供され、方法は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物を、対象の気道を介して反復投与スケジュールで投与する工程を含み、スケジュールは、対象が片頭痛を感じている間に各反復投与が実施される長期間欠的スケジュールである。
【0009】
いくつかの実施形態において、投与する工程は、鼻腔内投与によって実施される。いくつかの実施形態において、鼻腔内投与は、手動作動、推進剤駆動、定量投与デバイスを用いて実施される。いくつかの実施形態において、投与する工程は、経肺投与によって実施される。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、医薬組成物の少なくとも第１の用量および第２の用量の投与を含む。
【0010】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体医薬組成物である。いくつかの実施形態において、各用量は、２分割されたサブ用量として投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、別々の鼻孔に投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、１分以内に投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、４５秒以内に投与される。いくつかの実施形態において、分割用量は、３０秒以内に投与される。
【0011】
いくつかの実施形態において、最初の手動作動の前に、医薬組成物および推進剤は、デバイス内で接触していない。いくつかの実施形態において、医薬組成物はバイアル内に収容されており、推進剤はキャニスタ内に収容されており、キャニスタは加圧キャニスタである。いくつかの実施形態において、一連の手動作動の間、バイアル内の医薬組成物およびキャニスタ内の推進剤は、デバイス内で接触していない。いくつかの実施形態において、各手動作動は、計量された体積の医薬組成物および別個に計量された体積の推進剤をデバイスの投与チャンバ内で接触させる。いくつかの実施形態において、デバイスの投与チャンバ内での推進剤と医薬組成物との接触は、製剤がデバイスのノズルを通して放出されるときに、医薬組成物のスプレーを生成する。いくつかの実施形態において、ノズルは複数の内腔を有し、スプレーは複数のノズル内腔を通して同時に放出される。いくつかの実施形態において、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン推進剤である。いくつかの実施形態において、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン－１３４ａである。
【0012】
いくつかの実施形態において、最初の作動の前に、バイアルはデバイスと一体ではなく、デバイスに取り付けられるように構成されている。いくつかの実施形態において、バイアルは、デバイスにねじ式に取り付けできるように構成されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物の各用量は、２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物の各用量は、２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物の各用量は、１．２～１．８ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物の各用量は、１．４～１．６ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物の各用量は、約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。
【0013】
いくつかの実施形態において、液体組成物は、２つのスプレーにおいて２分割されたサブ用量として投与され、２分割サブ用量のそれぞれは、１４０～２５０μＬである。いくつかの実施形態において、２分割された用量のそれぞれは、１７５～２２５μＬである。いくつかの実施形態において、２分割された用量のそれぞれは、約２００μＬである。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥの塩を含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を２．５～７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を３．５～６．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を約４．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【0014】
いくつかの実施形態において、液体組成物は、カフェインをさらに含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、カフェインを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【0015】
いくつかの実施形態において、液体組成物は、デキストロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、デキストロースを５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【0016】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシル酸塩、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む。
【0017】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、乾燥粉末医薬組成物である。
【0018】
いくつかの実施形態において、鼻腔内投与は、鼻腔内ディスペンサデバイスによって送達される。いくつかの実施形態において、デバイスは、使用者によって係合されて空気を空気源からバルブアセンブリを通してリザーバに押し込み、ノズルから押し出すように適合されている、空気源を備える。いくつかの実施形態において、デバイスは、圧縮力をポンプに加えることによって動作する。いくつかの実施形態において、ポンプは、手動エアポンプを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥまたはその塩と、増粘剤、担体、ｐＨ調整剤、および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１つの要素と、を含む。
【0019】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は増粘剤を含み、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アカシア、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、増粘剤はＨＰＭＣである。
【0020】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は担体を含み、担体は、微結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、およびβシクロデキストリンから選択される。いくつかの実施形態において、担体は、微結晶セルロースである。
【0021】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は糖アルコールを含み、糖アルコールは、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリトール、マルトエテトライトール（maltoetetraitol）、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルトからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、糖アルコールは、マンニトールである。
【0022】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は流動化剤をさらに含み、流動化剤は、リン酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、流動化剤は、三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【0023】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物はＤＨＥの塩を含み、その塩はＤＨＥメシル酸塩である。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０１～０．２ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０１～０．１ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０１６～０．０７ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０２～０．０７ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。
【0024】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、第１の微結晶セルロース（ＭＣＣ－１）、第２の微結晶セルロース（ＭＣＣ－２）、および三塩基性リン酸カルシウム（ＴＣＰ）を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩および第１の微結晶セルロース（ＭＣＣ－１）を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣ、マンニトール、ＭＣＣ－２およびＴＣＰを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣおよびマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣ、マンニトール、ｐＨ調整剤、ＭＣＣ－２およびＴＣＰを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣ、マンニトール、およびｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣおよびマンニトールを含む。
【0025】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１０～３００μｍの平均直径を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、平均直径は１５～２００μｍである。いくつかの実施形態において、平均直径は２０～１００μｍである。いくつかの実施形態において、粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、または溶融押出される。
【0026】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、単位用量で製剤化される。いくつかの実施形態において、単位用量は、３～６ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、３．９ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、５．２ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、投与される乾燥医薬組成物の各用量は、３～６ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、各用量は、３．９ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、各用量は、５．２ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。
【0027】
いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥのＣmaxは、少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥのＣmaxは、少なくとも１２００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の鼻腔内投与後、ＤＨＥのＣmaxは、少なくとも２０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）は４５分未満である。いくつかの実施形態において、第１の用量の鼻腔内投与後、ＤＨＥのＴmaxは３０分以下である。いくつかの実施形態において、第１の用量の鼻腔内投与後、ＤＨＥのＴmaxは約３０分である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも３０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも４０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１００００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、８”ＯＨ－ＤＨＥの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）は、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。
【0028】
いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均Ｃmaxは、少なくとも５５ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【0029】
いくつかの実施形態において、対象は、第１の用量の投与直前の４週間の間に少なくとも３回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第１の用量の投与直前の４週間の間に少なくとも４回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の４週間の間に３回未満の片頭痛を有する。
【0030】
いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の４週間の間に２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の４週間の間に片頭痛を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の８週間の間に６回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の８週間の間に４回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の８週間の間に２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の１２週間の間に１２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の１２週間の間に６回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の１２週間の間に３回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の２４週間の間に１８回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の２４週間の間に１２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、第２の用量の投与直後の２４週間の間に４回未満の片頭痛を有する。
【0031】
いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、第１の用量の投与直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、第２の用量の投与直後の４週間の間に少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、第１の用量の投与直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、第２の用量の投与直後の４週間の間に少なくとも６０％減少する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、第１の用量の投与直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、第２の用量の投与直後の４週間の間に少なくとも７５％減少する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与の第１の用量の投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症から選択される１つ以上の症状を軽減する。いくつかの実施形態において、１つ以上の症状の軽減は、投与後２時間で生じる。いくつかの実施形態において、対象は、トリプタン系薬剤に応答しない片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、反復投与のそれぞれは、自己投与によって行われる。
【0032】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも１ヶ月続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも２ヶ月続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも３ヶ月続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも４ヶ月続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも５ヶ月続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも６ヶ月続く。
【0033】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは５～８週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは９～１２週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは１３～１６週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは１７～２０週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは２１～２４週間続く。
【0034】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも５週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも９週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも１３週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも１７週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも２１週間続く。
【0035】
別の態様において、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物は、前兆のある、または前兆のない頻繁する片頭痛を有する対象における片頭痛発作の頻度を減少させる方法で我々に提供され、この方法は、医薬組成物を反復投与スケジュールで対象に鼻腔内投与する工程を含み、各鼻腔内投与は、手動作動、推進剤駆動、定量投与デバイスによって送達され、このスケジュールは、対象が片頭痛を感じている間に各反復投与が実施される長期間欠的スケジュールである。
【0036】
さらに別の態様において、前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を治療するためのキットが提供される。キットは、少なくとも１回の有効用量の、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物を密封可能に含むバイアルと、デバイスとを含み、バイアルは、デバイスに取り付け可能であるように構成され、デバイスは、バイアルを取り付けると、液体医薬組成物の用量の鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infを提供することができる、手動作動、定量、推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスとなる。
【0037】
いくつかの実施形態において、キット内のデバイスはキャニスタを含み、キャニスタは、推進剤を含む加圧キャニスタである。
【0038】
様々なキット実施形態において、バイアルは、２ｍｌ以下の液体医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、バイアルは、約１ｍｌの液体医薬組成物を含む。
【0039】
いくつかの実施形態において、加圧キャニスタは、１用量以下の液体医薬組成物を投与するのに十分な量の推進剤を含む。
【0040】
本開示の他の特徴および利点は、図面を含む以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、本発明の趣旨および範囲の範囲内の様々な変更および修正は当該詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明および特定の実施例は説明するためだけに示されていることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【図1】ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の正確な嗅覚送達に有用な、手持ちの、手動作動、定量、推進剤駆動鼻腔内投与デバイスの実施形態の断面図を示す。
【図3】経鼻送達デバイスの別の実施態様の断面図を示す。
【図4】デバイス内に配置された拡散器の断面図を示す。
【図5A】組み立てられていない投与チャンバおよびＹ接合部の分解図を示す。
【図5B】協働する投与チャンバおよびＹ接合部の分解図を示す。
【図6】用量および推進剤の流れの両方を表す矢印を示す。
【図7】アクチュエータグリップおよび円錐形ばねの配置を示す。
【図8】任意選択のノーズコーンの断面図および任意選択のノーズコーンの側面図を示す。
【図9A】実施例２に記載する第Ｉ相臨床試験で使用されたデバイスを、表１に示す番号付けされたパーツのさらなる説明とともに図示する。
【図9B】実施例２に記載する第Ｉ相臨床試験で使用されたデバイスを、表１に示す番号付けされたパーツのさらなる説明とともに図示する。
【図10A】実施例２に記載する第Ｉ相比較バイオアベイラビリティ臨床試験において測定されたＤＨＥの血漿濃度対時間をプロットし、０～８時間のデータをプロットする。
【図10B】実施例２に記載する第Ｉ相比較バイオアベイラビリティ臨床試験において測定されたＤＨＥの血漿濃度対時間をプロットし、０～２４時間のデータをプロットする。
【図11A】実施例２に記載する第１相比較バイオアベイラビリティ臨床試験において測定した場合のＤＨＥの８'－ＯＨ－ＤＨＥ代謝物の血漿濃度対時間をプロットし、０～８時間のデータをプロットする。
【図11B】実施例２に記載する第１相比較バイオアベイラビリティ臨床試験において測定した場合のＤＨＥの８'－ＯＨ－ＤＨＥ代謝物の血漿濃度対時間をプロットし、０～２４時間のデータをプロットする。
【図12A】経鼻送達デバイスの代替的実施態様の断面図を示す。
【図13A】追加の実施形態による、デバイス内に配置された拡散器の断面図を示す。
【図13B】追加の実施形態による、ノズルおよびＹ接合部の分解図を示す。
【図14】追加の実施形態によるノーズコーンを示す。
【図15】実施例３に記載する第ＩＩＩ相臨床試験の概略のデザインを示す。
【図16】第ＩＩＩ相臨床試験に参加した対象３０２例のスクリーニング期間の治療を示す。対象３０２例の片頭痛１，３９６回を、４週間のスクリーニング期間中に最良の通常治療（例えば、トリプタン類、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド類、バルビツール酸塩、併用鎮痛薬）で治療した。
【図17A】ラスミジタン（プラセボ、１００ｍｇ、または２００ｍｇ）、リメゲパント（プラセボ、または７５ｍｇ）、ウブロゲパント（プラセボ、２５ｍｇ、または５０ｍｇ）、ＭＡＰ０００４－ＤＨＥ（プラセボ、または１．０ｍｇ）、またはＩＮＰ１０４による処置後２時間において疼痛解消を示す患者の割合（％）を提供する。ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパントおよびＭＡＰ０００４－ＤＨＥのデータは過去のものである。
【図17B】ラスミジタン（プラセボ、１００ｍｇ、または２００ｍｇ）、リメゲパント（プラセボ、または７５ｍｇ）、ウブロゲパント（プラセボ、２５ｍｇ、または５０ｍｇ）、ＭＡＰ０００４－ＤＨＥ（プラセボ、または１．０ｍｇ）、またはＩＮＰ１０４による処置後２時間において疼痛解消を示す患者の割合（％）を提供する。ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパントおよびＭＡＰ０００４－ＤＨＥのデータは過去のものである。
【図18】ラスミジタン（１００ｍｇまたは２００ｍｇ）（過去）、リメゲパント（７５ｍｇ）（過去）、ウブロゲパント（５０ｍｇ）（過去）、最良の通常治療またはＩＮＰ１０４での処置後２時間において最も厄介な症状の解放を示す患者の割合（％）を提供する。
【図19A】ＩＮＰ１０４の第１の用量の投与後、投与後１５分～１２０分に疼痛緩和を有する患者の割合を提供する。
【図19B】ラスミジタン（２００ｍｇ）、リメゲパント（７５％）、ウブロゲパント（１００ｍｇ）、ＭＡＰ０００４、またはＭｉｇｒａｎａｌによる処置後２時間において疼痛緩和を報告した患者の割合を要約する、以前の研究からのデータを有する表を提供する。
【図20】実施例３に記載する第ＩＩＩ相臨床試験の４週間のスクリーニング期間および２４週間の治療期間中の片頭痛発作の頻度を経時的にプロットする。
【図21】実施例３に記載する第ＩＩＩ相臨床試験における、ＩＮＰ１０４による処置経験に関連する各質問に対して肯定的な回答（中立、同意する、または強く同意する）を提供した対象の割合をプロットする。
【図22】２４週間の処置期間においてＩＮＰ１０４投与の２時間後に痛みが解消した片頭痛発作の平均割合をプロットし、反復投与による急性緩和効果の維持（タキフィラキシーがないこと）を示す。
【図23】５２週間の処置期間においてＩＮＰ１０４投与の２時間後に痛みが解消した片頭痛発作の平均割合をプロットし、反復投与による急性緩和効果の維持を示す。
【図24】２４週間の処置期間においてＩＮＰ１０４投与の２時間後における最も厄介な症状（ＭＢＳ）が解消した片頭痛発作の平均割合をプロットし、反復投与による急性緩和効果の維持を示す。
【図25】５２週間の処置期間においてＩＮＰ１０４投与の２時間後に最も厄介な症状（ＭＢＳ）が解消した片頭痛発作の平均割合をプロットし、反復投与による急性緩和効果の維持を示す。
【図26】２４週間の処置期間においてＩＮＰ１０４投与の２４時間後に疼痛再発を伴う片頭痛発作の平均割合をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【0042】
５．詳細な説明
５．１．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されている意味を有する。
５．１．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されている意味を有する。
【0043】
本明細書で使用される場合、「片頭痛」、「前兆のない片頭痛」、および「前兆のある片頭痛」という用語は、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ３８（１）：１－２１１（２０１８）に定義される通りであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0044】
本明細書で使用される「頻繁する片頭痛（frequent migraine headaches、frequent migraines）」という用語は、６ヶ月の期間にわたる、月に少なくとも２回の片頭痛発作の頻度を指す。
【0045】
本明細書で使用される「用量」という用語は、特定の時間に服用されるか、または服用が推奨される薬（medicine）または薬物（drug）の量を指す。本明細書で使用される「サブ用量」という用語は、用量の全量未満である、用量の一部を指す。典型的な実施形態において、用量は、２以上のサブ用量に分割される。
【0046】
本明細書で使用される「初期投与期間」という用語は、治療薬の第１の投与を含む期間、および治療薬の第１の投与の直後の期間を指す。
【0047】
５．２．その他の解釈上の規則
範囲：本開示を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示される。範囲は、記載された終わりの点を含む。範囲形式での記載は、単に便宜および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、その範囲内のすべての可能な部分範囲および個々の数値を具体的に開示しているものと見なされるべきである。例えば、範囲の記載、例えば、１～６は、具体的に開示される部分範囲、例えば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６等、並びにその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６を有すると見なされるべきである。このことは、範囲の幅に関係なく適用される。
範囲：本開示を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示される。範囲は、記載された終わりの点を含む。範囲形式での記載は、単に便宜および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、その範囲内のすべての可能な部分範囲および個々の数値を具体的に開示しているものと見なされるべきである。例えば、範囲の記載、例えば、１～６は、具体的に開示される部分範囲、例えば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６等、並びにその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６を有すると見なされるべきである。このことは、範囲の幅に関係なく適用される。
【0048】
特に明記されていないまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「または」という用語は、包括的であると理解される。
【0049】
特に明記されていないまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、単数または複数であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用される。例として、「要素（an element）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【0050】
この開示において、「含む（comprises）」、「含むこと（comprising）」、「含有すること（containing）」「有すること（having）」「含む（include）」「含むこと（including）」およびその言語的変化形は、米国特許法においてそれらが帰する意味を有し、明示的に列挙されている成分以外のさらなる成分の存在を許容する。
【0051】
特に記載がない、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「約」という用語は、当技術分野で通常許容される範囲内、例えば、平均値の２標準偏差内であると理解され、記載された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、よりいっそう好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。
【0052】
５．３．実験的観察の概要
我々は、鼻弁を超えて鼻腔のより遠位の領域に定量の液体医薬組成物を再現可能に送達することができる、手動作動、推進剤駆動、鼻腔内投与デバイスを設計した。我々は、このデバイスを第Ｉ相臨床試験で試験し、健康な成人の対象において、（ｉ）このＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（商標））Ｄｅｖｉｃｅ（「ＩＮＰ１０４」）を使用して単回の分割鼻腔内用量１．４５ｍｇとして投与されたジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩、（ｉｉ）米国ＦＤＡ承認製品ラベルに従ってＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙを使用して鼻腔内投与された２．０ｍｇ用量のＤＨＥメシル酸塩、および（ｉｉｉ）注射用ＤＨＥメシル酸塩（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標））１．０ｍｇの静脈注射のバイオアベイラビリティを比較した。
我々は、鼻弁を超えて鼻腔のより遠位の領域に定量の液体医薬組成物を再現可能に送達することができる、手動作動、推進剤駆動、鼻腔内投与デバイスを設計した。我々は、このデバイスを第Ｉ相臨床試験で試験し、健康な成人の対象において、（ｉ）このＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（商標））Ｄｅｖｉｃｅ（「ＩＮＰ１０４」）を使用して単回の分割鼻腔内用量１．４５ｍｇとして投与されたジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩、（ｉｉ）米国ＦＤＡ承認製品ラベルに従ってＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙを使用して鼻腔内投与された２．０ｍｇ用量のＤＨＥメシル酸塩、および（ｉｉｉ）注射用ＤＨＥメシル酸塩（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標））１．０ｍｇの静脈注射のバイオアベイラビリティを比較した。
【0053】
実施例２に詳細に記載するように、ＩＮＰ１０４は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりも３倍近く高い平均全身薬物曝露および４倍近く高い平均最大血漿濃度をもたらし、より速く最大ＤＨＥ血漿濃度に達した。より高い全身薬物曝露およびより高い最大血漿濃度は、ＤＨＥメシル酸塩の同一製剤のより低い投与用量（ＩＮＰ１０４ １．４５ｍｇ対Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）２．０ｍｇ）で達成され、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）で必要とされるような、分割サブ用量の投与の間の１５分間の待機は必要としなかった。
【0054】
加えて、ＤＨＥの全身送達は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもＩＮＰ１０４と一致しており、ＡＵＣ0-infパラメータおよびＣmaxパラメータの両方について、対象間でより低い変動が観察された。
【0055】
１ｍｇのＤＨＥメシル酸塩の急性静脈投与は、ＩＮＰ１０４によって鼻腔内投与された１．４５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩よりも１０倍以上高いＣmaxをもたらしたが、静脈投与で達成される高いＣmaxは、有害事象（「ＡＥ」）、特に吐き気と相関することが知られており、ＩＶのＤＨＥメシル酸塩は、最も一般的に、制吐剤と共に投与される。投与後２０～３０分以内に、ＩＮＰ１０４鼻腔内投与によって達成されたＤＨＥ血漿濃度は、静脈投与によって達成された濃度と本質的に区別できなかった。したがって、１０倍を超えるＣmaxにもかかわらず、１ｍｇのＤＨＥメシル酸塩の急性静脈投与は、ＩＮＰ１０４鼻腔内送達と比較して、ＡＵＣ0-infとして測定される、２倍未満の全身薬物送達をもたらした。
【0056】
ＤＨＥの８’ＯＨ－ＤＨＥ代謝産物は活性があり、片頭痛に対するＤＨＥの長期持続効果に寄与することが知られている。我々は、ＩＮＰ１０４による１．４５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩の鼻腔内投与が、１．０ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を急性静脈投与した場合のＤＨＥの活性代謝産物に相当する全身曝露をもたらすことを見出した。対照的に、８’－ＯＨ ＤＨＥ代謝産物は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）を投与された対象のごく一部においてのみ検出することができた。
【0057】
ＩＮＰ１０４の安全性および治療効果は、第ＩＩＩ相介入、非盲検、単群割付、安全性、忍容性および探索的有効性試験（ＮＣＴ０３５５７３３３、「ＳＴＯＰ－３０１」）においてさらに試験した。１ヶ月に少なくとも２回の片頭痛発作を有する対象は、認識可能な片頭痛を経験したときに、ＩＮＰ１０４（１．４５ｍｇのＤＨＥを分割用量で、鼻孔あたり１回の作動）を鼻腔内に自己投与した。彼らは、２４時間以内にＩＮＰ１０４を２用量以下、７日間に３用量以下、４週間に１２用量以下使用した。
【0058】
実施例３に詳細に記載するように、ＩＮＰ１０４の第１の用量を受けると、対象の３８％が２時間時に疼痛が解消したことを報告し、対象の５３％が２時間時に最も厄介な症状が解消したことを報告した。これらの結果は、ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパント、およびＭＡＰ２０００４－ＤＨＥの文献で報告されている結果を上回る。さらに、ＩＮＰ１０４の疼痛緩和効果は、他の治療法で報告されているよりも早く現れた。ＩＮＰ１０４投与の１５分後には、対象の１６．８％が疼痛緩和を報告したが、文献では、それぞれ対象の９％および８％のみが、ＭＡＰ０００４およびリメゲパント投与の１５分後に疼痛緩和を有したと報告されている。
【0059】
驚くべきことに、反復投与スケジュールでのＩＮＰ１０４の複数回の投与もまた、片頭痛の頻度を低下させた。片頭痛の頻度の低下は、２４週間の処置期間を通して持続した。２４週間の処置期間を完了した患者１４７例は、２４週間の処置期間に片頭痛の頻度の約４４％の低下を示した。２４週間の処置期間を完了した患者４５例のサブグループ、２４週間の処置期間にわたって処置された１２回未満の片頭痛発作を有した人々は、片頭痛の頻度の約７６％の低下を示した。さらに、報告された頭痛全体の数と、各ベースライン後の４週間間隔の間に発生した片頭痛発作の数は、特に最初の１２週間において、標準治療の急性薬で治療された全ての頭痛のベースライン測定値と比較して、実質的に減少した。
【0060】
５．４．前兆のある、または前兆のない、頻発する片頭痛の治療方法
したがって、第１の態様において、反復投与スケジュールでジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の複数回の用量を対象の呼吸器系に投与することにより、前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を有する患者を治療し、ある期間にわたって片頭痛の頻度の持続的な減少を達成するための方法が提供される。
したがって、第１の態様において、反復投与スケジュールでジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の複数回の用量を対象の呼吸器系に投与することにより、前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を有する患者を治療し、ある期間にわたって片頭痛の頻度の持続的な減少を達成するための方法が提供される。
【0061】
方法は、反復投与スケジュールで、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の複数の用量を対象の呼吸器系に投与することを含み、スケジュールは、少なくとも（ｉ）第１の用量の医薬組成物の投与、および（ｉｉ）２８日の初期投与期間内の第２の用量の医薬組成物の後続投与を含み、複数の用量は、２８日間の初期投与期間直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、２８日間の初期投与期間直後の４週間の間に、片頭痛の頻度を低減するのに十分である。
【0062】
５．４．１．投与方法
反復投与スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に２用量以上の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２用量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１の用量の投与および第２の用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第３の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第４の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第５の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第６の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第７の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第８の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第９の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１０の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１１の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１２の用量の投与をさらに含む。
反復投与スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に２用量以上の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２用量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１の用量の投与および第２の用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第３の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第４の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第５の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第６の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第７の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第８の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第９の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１０の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１１の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第１２の用量の投与をさらに含む。
【0063】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間後に、少なくとも１回の追加の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間後に、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上の追加の投与をさらに含む。
【0064】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも１ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも２ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも３ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも４ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも５ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも６ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも７ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも８ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも９ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも１０ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも１１ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも１２ヶ月間続く。
【0065】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、５～８週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、９～１２週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、１３～１６週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、１７～２０週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、２１～２４週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、２５～２８週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、２９～３２週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、３３～３６週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、３７～４０週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、４１～４４週間続く。
【0066】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも５週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも９週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも１３週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも１７週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも２１週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも２５週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも２９週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも３３週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも３７週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも４１週間続く。
【0067】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２８日間の期間内に、２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、６、４、または２用量以下の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２８日間の期間内に１２用量以下の医薬組成物の投与を含む。
【0068】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の７日間の期間内に、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１用量以下の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の７日間の期間内に３用量以下の医薬組成物の投与を含む。
【0069】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２４時間の期間内に２用量以下の医薬組成物の投与を含む。
【0070】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、各投与が、対象が片頭痛を感じている間に行われる長期間欠的スケジュールである。いくつかの実施形態において、各投与は、対象が片頭痛を感じ始めたとき、２４０、１２０、９０、６０、４５、３０、１５、または１０分以内に実行される。
【0071】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、投与が所定の間隔で行われる固定スケジュールである。いくつかの実施形態において、スケジュールは、１週間あたり３回、２回、または１回の投与である。いくつかの実施形態において、スケジュールは、１週間あたり１回の投与である。いくつかの実施形態において、スケジュールは、１週間あたり２回の投与である。
【0072】
様々な実施形態において、各反復投与は、少なくとも１つの前駆症状の発症から５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、または１２０分以内に実施される。様々な実施形態において、各反復投与は、少なくとも１つの急性症状の発症から５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、または１２０分以内に実施される。
【0073】
いくつかの実施形態において、対象は、片頭痛の予防または治療のための併用薬を使用する。例示的な併用薬には、これらに限定されないが、アセトアミノフェン、アスピリン、およびイブプロフェンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。典型的実施形態において、併用薬は、本明細書に記載の方法を使用する組成物の投与の２時間後にのみ投与される。いくつかの実施形態において、非麦角系または非トリプタン系鎮痛剤は、依然として頭痛を有する対象に使用される。
【0074】
いくつかの実施形態において、単回用量は、２つ以上に分割されたサブ用量として投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、別々の鼻孔に投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、１分以内に投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、４５秒以内または３０秒以内に投与される。
【0075】
いくつかの実施形態において、対象は、片頭痛の治療に有効であることが知られている他の方法で追加的に治療される。方法は、これらに限定されないが、ボトックス注射、カルシウム遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）インヒビターおよびＣＧＲＰ受容体を標的にするように設計された抗体による治療、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬（例えば、ゲパント）、β遮断薬（例えば、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール）およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）等の高血圧を治療するために使用される薬剤、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン等の抗うつ薬、ガバペンチン、トピラメートおよびバルプロ酸等の抗けいれん薬、並びにＰＡフリーバターバー、コエンザイムＱ１０およびナツシロギク等の片頭痛予防のための非伝統的なサプリメント処置を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパント、またはＭＡＰ２０００４－ＤＨＥで追加的に治療される。
【0076】
いくつかの実施形態において、対象は、投与（自己投与）を行う。いくつかの実施形態において、投与は、親、保護者、介護者、または医療専門家などの別の個人によって行われる。
【0077】
５．４．２．頻発する片頭痛を有する患者
本明細書に提供される方法で治療することができる患者は、頻発する片頭痛または片頭痛症状を有し、これには、これらに限定されるものではないが、疼痛、吐き気、光恐怖症、吐き気、音恐怖症、ぼんやりした思考、嘔吐、視覚変化、他の疼痛、嗅覚、めまい、または接触過敏が含まれる。患者は、月に少なくとも２回の片頭痛または片頭痛症状を有する対象である。
本明細書に提供される方法で治療することができる患者は、頻発する片頭痛または片頭痛症状を有し、これには、これらに限定されるものではないが、疼痛、吐き気、光恐怖症、吐き気、音恐怖症、ぼんやりした思考、嘔吐、視覚変化、他の疼痛、嗅覚、めまい、または接触過敏が含まれる。患者は、月に少なくとも２回の片頭痛または片頭痛症状を有する対象である。
【0078】
頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に２回の片頭痛発作を起こし得る。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に３回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に少なくとも２回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に少なくとも３回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に少なくとも４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に１０回未満の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に９回未満の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、頻発する片頭痛を有する患者は、本明細書に提供される方法による治療の前に、平均して月に８、７、６、５、４または３回未満の片頭痛発作を有する。
【0079】
本明細書に記載の方法は、対象が認識可能な片頭痛を感じているときに、対象における頻発する片頭痛を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、治療は、ある期間にわたって片頭痛の頻度を持続的に減少させることができる。
【0080】
いくつかの実施形態において、対象は、国際頭痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ＩＨＳ）基準に従って片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、他の医学的基準に従って片頭痛と診断されている。対象は、前兆のある、または前兆のない片頭痛を有し得る。いくつかの実施形態において、対象は、国際頭痛分類第３版β（ＩＣＨＤ３ｂ）基準による、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、または他の慢性頭痛症候群を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、国際頭痛分類第３版β基準による、三叉神経・自律神経性頭痛（群発頭痛、片側頭痛症候群、並びに結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作を含む）、片頭痛前兆に頭痛を伴わないもの、片麻痺性片頭痛、または脳幹性前兆を伴う片頭痛（以前は脳底片頭痛と称された）、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、または他の慢性頭痛症候群を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体の陽性試験を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、プリンツメタル異型狭心症を含む、冠動脈血管攣縮と一致する虚血性心疾患または臨床症状もしくは所見を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、冠動脈疾患もしくは糖尿病の病歴もしくは喫煙、既知の末梢動脈疾患、レイノー現象、敗血症もしくは血管手術（試験開始の３ヶ月以内）、または重度の肝機能もしくは腎機能障害の重大な危険因子を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、顕著な鼻閉、どちらかの鼻孔の物理的閉塞、著しい鼻中隔湾曲、鼻中隔穿孔、またはスコア１以上の内視鏡検査上の任意の既存の鼻粘膜異常（粘膜浮腫を許容するスコア１を除く）を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、以前に、麦角アルカロイドまたは薬剤製品中の成分のいずれかに対する過敏症を示していない。いくつかの実施形態において、対象は、以前に、片頭痛の治療のための静脈注射ＤＨＥに応答していない。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に提供される方法による治療の前２ヶ月間に、月に１２日を超えるトリプタン系または麦角系薬剤を使用していない。
【0081】
片頭痛は、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義することができる。通常、片頭痛は、時間の経過とともに繰り返し発症する人もいる、一次性頭痛の一種である。片頭痛は、吐き気、嘔吐、または光への過敏症などの症状を伴って発症することがある。一部の片頭痛患者にとっては、拍動性の疼痛が頭部の片側のみに感じられる。本明細書に提供される方法で治療される片頭痛は、「前兆のある」または「前兆のない」片頭痛であり得る。前兆は神経症状の一群であり、通常は兆候として出る視覚障害である。
【0082】
いくつかの実施形態において、対象は、前兆のある頻発する片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、前兆のない頻繁する片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの片頭痛の前駆症状の発症を有している。様々な実施形態において、治療される片頭痛は、月経関連片頭痛である。いくつかの実施形態において、治療される片頭痛は、トリプタン類に対する耐性が証明されている。
【0083】
様々な実施形態において、対象は、頭痛の痛み（headache pain）の発症を伴わずに、少なくとも１つの片頭痛の前駆症状の発症を有している。ある特定の実施形態において、対象は、頸部硬直、顔面の感覚異常、光過敏症、音過敏症、および視覚性前兆から選択される少なくとも１つの前駆症状の発症を有している。
【0084】
様々な実施形態において、対象は、急性片頭痛に関連する少なくとも１つの症状の発症を有している。ある特定の実施形態において、対象は、視覚性前兆、鈍痛、拍動痛、脈打つ痛みを含む頭痛の痛み、光過敏症、音過敏症、吐き気、嘔吐から選択される少なくとも１つの症状の発症を有している。視覚性前兆および頭痛の痛みは、片側性または両側性、限局性または広範的であることがある。
【0085】
様々な実施形態において、本方法は、片頭痛ではなくむしろ群発頭痛の急性治療に使用される。
【0086】
様々な実施形態において、対象は、反復投与の１ヶ月前に、少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の片頭痛を有している。
【0087】
ある特定の実施形態において、対象は、トリプタン耐性片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、トリプタンによる治療に応答しない。例示的なトリプタン類としては、これらに限定されないが、アルモトリプタン（Ａｘｅｒｔ）、エレトリプタン（Ｒｅｌｐａｘ）、フロバトリプタン（Ｆｒｏｖａ）、ナラトリプタン（Ａｍｅｒｇｅ）、リザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ）、スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ）、およびゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ）が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、トリプタンを使用する片頭痛の併用療法に応答しない。いくつかの実施形態において、対象は、ナプロキセンナトリウム（Ｔｒｅｘｉｍｅｔ）と組み合わせたスマトリプタンに応答しない。いくつかの実施形態において、対象は、トリプタン系もしくは麦角系薬剤またはＣＹＰ３Ａ４シトクロムＰ４５０代謝経路に強くもしくは中程度に影響を及ぼす薬剤を使用しない。
【0088】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の前の少なくとも３０日間、定期的な片頭痛予防治療を受けている。いくつかの実施形態において、対象は、これらに限定されないが、β遮断薬および三環式抗うつ薬を含む１つ以上の併用薬を、それらが麦角誘導体との併用について禁忌である場合を除き、投与されている。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の前の少なくとも３０日間、定期的な片頭痛予防治療を受けていない。
【0089】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日の初期投与期間の直前の４週間の期間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の期間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される少なくとも２回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の期間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される少なくとも４回の片頭痛発作を有する。
【0090】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の６ヶ月の期間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の６ヶ月の期間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される少なくとも２回の片頭痛発作を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の６ヶ月の期間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される少なくとも４回の片頭痛発作を有する。
【0091】
いくつかの実施形態において、対象は、片頭痛発作中に様々な最も厄介な症状を経験する。対象は、光恐怖症、吐き気、音恐怖症、ぼんやりした思考、嘔吐、視覚変化、その他の痛み、嗅覚、めまい、または接触過敏症を経験する場合がある。
【0092】
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、対象は成人である。いくつかの実施形態において、対象は雄である。いくつかの実施形態において、対象は雌である。
【0093】
５．４．３．片頭痛の減少
様々な実施形態において、医薬組成物の反復投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症から選択される１つ以上の症状を減少させる。いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症によって測定される、片頭痛の頻度または重症度を減少させる。いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、投与後２、４、６、１２、２４、または４８時間以内の疼痛再発の発生率を減少させる。
様々な実施形態において、医薬組成物の反復投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症から選択される１つ以上の症状を減少させる。いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症によって測定される、片頭痛の頻度または重症度を減少させる。いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、投与後２、４、６、１２、２４、または４８時間以内の疼痛再発の発生率を減少させる。
【0094】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の８週間の間に、２８日の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の１２週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の１６週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の２０週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度の減少を有する。
【0095】
いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも４週間持続する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも８週間持続する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも１２週間持続する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも１６週間持続する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも２０週間持続する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも２４週間持続する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、２８日間の初期投与期間の後少なくとも２８週間持続する。
【0096】
いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する。
【0097】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度の少なくとも１０％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、または６０～７０％の減少を有する。
【0098】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の８週間の間に、２８日の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において少なくとも１０％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の８週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の８週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、または６０～７０％の減少を有する。
【0099】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の２０週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、少なくとも１０％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の２０週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の２０週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度において、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、または６０～７０％の減少を有する。
【0100】
いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度の減少は、少なくとも４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、またはそれ以上持続する。
【0101】
様々な実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の後、月に３回未満、２回未満、または１回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間、片頭痛を有しない。ある特定の実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の後の８週間の間に、月に６回未満、５回未満、４回未満、３回未満、２回未満、または１回未満の片頭痛を有する。ある特定の実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の後の１２週間の間に、月に１２回未満、１１回未満、１０回未満、９回未満、８回未満、７回未満、６回未満、５回未満、４回未満、３回未満、２回未満、または１回未満の片頭痛を有する。ある特定の実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の後の２４週間の間に、月に１８回未満、１７回未満、１６回未満、１５回未満、１４回未満、１３回未満、１２回未満、１１回未満、１０回未満、９回未満、８回未満、７回未満、６回未満、５回未満、４回未満、３回未満、２回未満、または１回未満の片頭痛を有する。ある特定の実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の後の２４週間の間に、月に３回未満、２回未満、または１回未満の片頭痛を有する。
【0102】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、２時間における疼痛解消を改善する。いくつかの実施形態において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％またはそれ以上の対象は、本明細書に記載の方法を使用した医薬組成物の投与の２時間後に疼痛解消を感じる。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に提供される方法で治療される片頭痛の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％において、２時間で疼痛緩和を達成する。いくつかの実施形態において、２時間時の疼痛解消の改善は、少なくとも５、１０、１５、２０、３０、６０、または９０日間持続する。いくつかの実施形態において、２時間時の疼痛解消の改善は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間持続する。いくつかの実施形態において、２時間時の解消による利益は、本明細書に記載の方法を使用する１用量の投与を必要とする。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、少なくとも７５％減少する。
【0103】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症から選択される１つ以上の症状を軽減する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の反復投与は、投与後２時間における最も厄介な症状（ＭＢＳ）を軽減する。典型的なＭＢＳとしては、これらに限定されるものではないが、光恐怖症、吐き気、音恐怖症、ぼんやりした思考、嘔吐、視覚変化、その他の痛み、嗅覚、めまい、または接触過敏症が挙げられる。いくつかの実施形態において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、またはそれ以上の対象は、本明細書に記載の方法を使用する医薬組成物の投与後２時間において、最も厄介な症状の解消を経験する。いくつかの実施形態において、最も厄介な症状の改善は、少なくとも５、１０、１５、２０、３０、６０、または９０日間持続する。いくつかの実施形態において、最も厄介な症状の改善は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間持続する。いくつかの実施形態において、２時間時の解消による利益は、本明細書に記載の方法を使用する１用量の投与を必要とする。
【0104】
いくつかの実施形態において、対象は、軽減された治療中に生じる有害事象を有するか、または全く有しない。いくつかの実施形態において、対象は、減少した片頭痛関連のヘルスケア利用率を有するか、または全く有しない。いくつかの実施形態において、対象は、減少した入院、救急外来受診および応急手当受診を有するか、または全く有しない。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＩＤＡＳおよび／またはＨＩＴ－６アンケートによって評価される、減少した頭痛関連障害を有するか、または全く有しない。
【0105】
いくつかの実施形態において、対象は、鼻内視鏡検査によって検出される鼻粘膜または嗅覚機能における最小限の変化を有するか、または全くない。
【0106】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される、３回未満、２回未満の片頭痛を有するか、または全く有しない。いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の８週間の間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される、６回未満、５回未満、４回未満、３回未満、または２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の１２週間の間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される、１２回未満、１０回未満、８回未満、６回未満、５回未満、４回未満、または３回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の２４週間の間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される、１８回未満、１６回未満、１４回未満、１２回未満、１０回未満、８回未満、６回未満、５回未満、または４回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の５２週間の間に、ＩＣＨＤ３ｂ基準によって定義される、１８回未満、１６回未満、１４回未満、１２回未満、１０回未満、８回未満、６回未満、５回未満、または４回未満の片頭痛を有する。
【0107】
５．４．４．医薬組成物
本開示は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物を投与することによって、頻発する片頭痛を有する対象を治療する方法を提供する。
本開示は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物を投与することによって、頻発する片頭痛を有する対象を治療する方法を提供する。
【0108】
様々な実施形態において、治療方法に使用される医薬組成物は、呼吸器系を介した投与に適した組成物である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、鼻腔内投与、経肺投与、または経口吸入に適した液体組成物である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、鼻腔内投与、経肺投与、または経口吸入に適した乾燥粉末組成物である。
【0109】
５．４．４．１．液体医薬組成物
液体医薬組成物は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む。
液体医薬組成物は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む。
【0110】
典型的実施形態において、液体医薬組成物は、ＤＨＥの塩を含む。好ましい実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を含む。
【0111】
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩－メシル酸塩として９，１０位で水素化されたエルゴタミン－は、化学的には、エルゴタマン－３'、６'、１８－トリオン，９，１０－ジヒドロ－１２'－ヒドロキシ－２'－メチル－５'－（フェニルメチル）－，（５'α）－，モノメタン－スルホン酸塩として知られている。その分子量は６７９．８０であり、実験式はＣ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５・ＣＨ４Ｏ３Ｓである。構造を以下の式（Ｉ）に示す。
【0112】
【化1】
【0113】
典型的実施形態において、液体医薬組成物は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３．０ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４．０ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌまたは５．０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、液体医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を２．５～７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある特定の実施形態において、液体医薬組成物は、３．０～５．０ｍｇ／ｍｌまたは３．５～６．５ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシル酸塩を含む。特定の実施形態において、液体医薬組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシル酸塩を含む。
【0114】
いくつかの実施形態において、組成物は、カフェインをさらに含む。特定の実施形態において、組成物は、１ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ～１５ｍｇ／ｍｌ、または７．５ｍｇ／ｍｌ～１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度でカフェインを含む。特定の実施形態において、組成物は、１０．０ｍｇ／ｍＬのカフェインを含む。
【0115】
いくつかの実施形態において、組成物は、デキストロースをさらに含む。ある特定の実施形態において、組成物は、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌの濃度でデキストロースを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、デキストロースを少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【0116】
様々な現在好ましい実施形態において、液体医薬組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシル酸塩、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む。
【0117】
５．４．４．２．乾燥粉末医薬組成物
本方法は、片頭痛を有する対象に、繰り返される有効用量のジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む乾燥医薬組成物を投与することを含む。典型的実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥまたはその塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む複数の粒子を含む。
本方法は、片頭痛を有する対象に、繰り返される有効用量のジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む乾燥医薬組成物を投与することを含む。典型的実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥまたはその塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む複数の粒子を含む。
【0118】
鼻腔内投与用乾燥粉末組成物
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、鼻腔内投与に適した粉末医薬組成物であり、この組成物は、活性薬剤と、増粘剤、担体、ｐＨ調整剤、および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１つの要素とを含む。いくつかの実施形態において、粉末組成物の少なくとも約２０パーセントは、０．１～１０ｍｇ、１～９ｍｇ、２～７ｍｇ、３～６ｍｇ、または４～５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、４～５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、３．９ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、５．２ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、鼻腔内投与に適した粉末医薬組成物であり、この組成物は、活性薬剤と、増粘剤、担体、ｐＨ調整剤、および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１つの要素とを含む。いくつかの実施形態において、粉末組成物の少なくとも約２０パーセントは、０．１～１０ｍｇ、１～９ｍｇ、２～７ｍｇ、３～６ｍｇ、または４～５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、４～５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、３．９ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、５．２ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。
【0119】
経肺投与用乾燥粉末組成物
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、経肺投与に適した粉末医薬組成物であり、組成物は、ＤＨＥまたはその塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、経肺投与に適した粉末医薬組成物であり、組成物は、ＤＨＥまたはその塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む。
【0120】
典型的な実施形態において、粉末医薬組成物は、ＤＨＥまたはその塩および少なくとも１つの賦形剤を含み、その塩はＤＨＥメシル酸塩である。いくつかの実施形態において、粉末医薬組成物は、１つ以上の酸化防止剤を含む。経肺投与に適した乾燥粉末医薬組成物の例示的な製剤は、米国特許第８，１１９，６３９号明細書に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0121】
いくつかの実施形態において、組成物は、追加の成分、例えば、防腐剤、緩衝剤、張力剤、酸化防止剤および安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、粘度増加剤、吸収増強剤などをさらに含む。
【0122】
好適な吸収増強剤としては、Ｎ－アセチルシステイン、ポリエチレングリコール、カフェイン、シクロデキストリン、グリセロール、アルキルサッカライド、脂質、レシチン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【0123】
溶液中での使用に好適な防腐剤としては、ポリクオタニウム－１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。典型的には（しかしそうとは限らないが）、そのような防腐剤は、０．００１重量％～１．０重量％の濃度で用いられる。
【0124】
好適な緩衝剤としては、ｐＨを約ｐＨ６～ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７～ｐＨ７．５で維持するのに十分な量のホウ酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【0125】
好適な等張化剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどであり、眼科用溶液の塩化ナトリウム当量が０．９プラスまたはマイナス０．２％の範囲にあるようにする。
【0126】
好適な酸化防止剤および安定剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸水素ナトリウム、チオ尿素、カフェイン、クロモグリケート塩、シクロデキストリンなどが挙げられる。好適な湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールが挙げられる。好適な粘度増加剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
【0127】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は安定剤をさらに含み、安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリノン－酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）、ポリビニルピロリノンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０）、ポリビニルピロリジン Ｋ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【0128】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、酸化防止剤をさらに含み、酸化防止剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアイネトラ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される。
【0129】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は透過促進剤をさらに含み、透過促進剤は、ｎ－トリデシル－Ｂ－Ｄ－マルトシド、ｎ－ドデシル－３－Ｄ－マルトシド、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）ヒドロキシステアレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、透過促進剤は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。
【0130】
いくつかの実施形態において、粉末医薬組成物は、ＤＨＥまたはその塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～１００、０．５～７５、０．５～５０、０．５～２５、０．５～１０、０．５～５、または１～４μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～７５μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～５０μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～２５μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～１０μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～５μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、１～４μｍである。
【0131】
いくつかの実施形態において、粉末医薬組成物は、結晶または非晶質形態である。いくつかの実施形態において、粉末医薬組成物は、部分的に結晶性かつ部分的に非晶質の形態である。いくつかの実施形態において、粉末医薬組成物は、噴霧乾燥、超臨界流体系プロセスにより得られ、または当分野で標準的な方法を使用して調製される。
【0132】
５．４．５．投与経路
医薬組成物の送達は、呼吸器系を介した投与によって行うことができる。いかなる理論にも拘束されることなく、呼吸器系を介した投与は、鼻腔内投与、経肺投与、または経口吸入によって送達することができる。
医薬組成物の送達は、呼吸器系を介した投与によって行うことができる。いかなる理論にも拘束されることなく、呼吸器系を介した投与は、鼻腔内投与、経肺投与、または経口吸入によって送達することができる。
【0133】
５．４．５．１．鼻腔内投与
いくつかの実施形態において、反復投与の各投与は、鼻腔内投与によって行われ、この組成物は、液体医薬組成物または粉末医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、反復投与の各投与は、鼻腔内投与によって行われ、この組成物は、液体医薬組成物または粉末医薬組成物である。
【0134】
５．４．５．１．１．液体組成物の投与
いくつかの実施形態において、液体組成物の送達は、鼻腔内投与デバイスを使用して実施される。典型的実施形態において、鼻腔内投与デバイスは手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスである。
いくつかの実施形態において、液体組成物の送達は、鼻腔内投与デバイスを使用して実施される。典型的実施形態において、鼻腔内投与デバイスは手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスである。
【0135】
いくつかの実施形態において、最初の手動作動の前に、液体医薬組成物および推進剤は、デバイス内で接触していない。ある特定の実施形態において、液体医薬組成物はバイアルに収容されており、推進剤はキャニスタに収容されている。キャニスタは、加圧キャニスタであってもよい。いくつかの実施形態において、連続した手動作動の間、バイアル内の液体医薬組成物およびキャニスタ内の推進剤は、デバイス内で接触していない。
【0136】
典型的実施形態において、各手動作動は、計量された体積の液体医薬組成物および別個に計量された体積の推進剤をデバイスの投与チャンバ内で接触させ、デバイスの投与チャンバ内での推進剤と液体医薬組成物との接触は、製剤がデバイスのノズルを通って放出されるときに、液体医薬組成物のスプレーを生成する。
【0137】
特定の実施形態において、ノズルは複数の内腔を有し、スプレーは複数のノズル内腔を通じて同時に排出される。いくつかの実施形態において、推進剤はヒドロフルオロアルカン推進剤であり、特定の実施形態において、推進剤はヒドロフルオロアルカン－１３４ａである。
【0138】
様々な実施形態において、最初の作動の前に、バイアルはデバイスと一体ではなく、バイアルに取り付けできるように構成されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、バイアルは、デバイスにねじ取り付けできるように構成されている。
【0139】
典型的実施形態において、液体組成物の用量のそれぞれは、２分割サブ用量として投与される。特定の実施形態において、分割サブ用量は、別々の鼻孔に投与される。例えば、分割サブ用量は、鼻孔ごとに１つの、２つのスプレーで投与される。典型的な分割サブ用量の実施形態において、用量は、１０、５、２、または１分以内にわたって投与される。いくつかの実施形態において、分割用量は、６０、４５、３０、または１５秒以内に投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、３０秒以下にわたって投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、３０秒以内に投与される。
【0140】
５．４．５．１．２．乾燥粉末組成物の投与
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物の送達は、鼻腔内投与デバイスを使用して行われる。典型的実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、鼻腔内拡散器デバイスである。
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物の送達は、鼻腔内投与デバイスを使用して行われる。典型的実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、鼻腔内拡散器デバイスである。
【0141】
いくつかの実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、ノズルの少なくとも一部を対象の鼻孔に配置することを可能にするように適合された上流端および下流端を有するノズルと、単回用量の粉末治療製剤を含むリザーバであって、上流端および下流端を有し、ノズル内に配置されている、リザーバと、上流端および下流端を有するバルブであって、デバイス内の第１の位置および第２の位置を占めるように適合され、デバイスが作動するときに粉末治療製剤の拡散を引き起こすように適合されたバルブと、バルブの上流端に動作可能に連結された空気源と、を備え、デバイスは、単回使用デバイスである。
【0142】
いくつかの実施形態において、デバイスは、使用者によって係合されて空気を空気源からバルブアセンブリを通してリザーバに押し込み、ノズルから押し出すように適合されている、空気源を備える。典型的実施形態において、デバイスは、圧縮力をポンプに加えることによって動作する。いくつかの実施形態において、ポンプは、手動エアポンプを含む。
【0143】
典型的実施形態において、液体組成物の用量のそれぞれは、２分割されたサブ用量として投与される。特定の実施形態において、分割サブ用量は、別々の鼻孔に投与される。例えば、分割サブ用量は、鼻孔ごとに１つの、２つのスプレーで投与される。典型的な分割サブ用量の実施形態において、用量は、１０、５、２、または１分以内にわたって投与される。いくつかの実施形態において、分割用量は、６０、４５、３０、または１５秒以内に投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、３０秒以下にわたって投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、３０秒以内に投与される。
【0144】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物の送達は、吸入療法を使用して行われる。典型的実施形態において、送達は、経肺投与デバイスを使用することによって行われる。いくつかの実施形態において、デバイスは、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器、加圧式定量吸入器、または呼吸作動型加圧式定量吸入器を含む。
【0145】
５．４．５．２．経肺投与
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物の反復投与の各用量は、経肺投与デバイスを使用して経口吸入によって実施され、各用量は、肺内送達を介して投与される。
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物の反復投与の各用量は、経肺投与デバイスを使用して経口吸入によって実施され、各用量は、肺内送達を介して投与される。
【0146】
様々な実施形態において、各用量は、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器、加圧式定量吸入器、または呼吸作動型加圧式定量吸入器を含むデバイスによって投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、呼吸作動型加圧式定量吸入器を含むデバイスによって投与される。呼吸作動型加圧式定量吸入器は、プルーム制御機構および／または渦流チャンバを含み得る。
【0147】
いくつかの実施形態において、吸入投与は、呼吸作動型吸入器、例えば米国特許第８，１１９，６３９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようなＴｅｍｐｏ（商標）吸入器（Ｍａｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、マウンテンビュー、カリフォルニア）を用いて実施される。
【0148】
いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカン推進剤ブレンド中にＤＨＥまたはその塩の懸濁液を含有する。いくつかの実施形態において、推進剤ブレンドは、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）および１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）からなる。特定の実施形態において、推進剤ブレンドは、７０：３０のＨＦＡ２２７ｅａ：ＨＦＡ１３４ａからなる。
【0149】
５．４．６．投与量
本方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の有効用量の複数を繰り返し投与することを含み、各用量は、鼻腔内送達デバイスまたは肺内送達デバイスによって投与され、それは、最初の投与の後、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infを提供する。
本方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の有効用量の複数を繰り返し投与することを含み、各用量は、鼻腔内送達デバイスまたは肺内送達デバイスによって投与され、それは、最初の投与の後、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infを提供する。
【0150】
様々な実施形態において、第１の用量の投与後、未分割用量または複数の分割サブ用量として投与される用量の投与後に達成される平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ、１１００ｐｇ／ｍｌ、１２００ｐｇ／ｍｌ、または２０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥ Ｃmaxは、少なくとも１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、または１５００ｐｇ／ｍｌである。ある特定の実施形態において、第１の用量の投与後、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥ Ｃmaxは、少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ、１１００ｐｇ／ｍｌ、または１２００ｐｇ／ｍｌである。ある特定の実施形態において、第１の用量の投与後、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥ Ｃmaxは、少なくとも１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、または１５００ｐｇ／ｍｌである。特定の実施形態において、第１の用量の投与後、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥ Ｃmaxは、１０００～１５００ｐｇ／ｍｌ、１１００～１４００ｐｇ／ｍｌ、または１２００～１３００ｐｇ／ｍｌである。
【0151】
様々な実施形態において、第１の用量の投与後、投与後のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）は５５分未満である。典型的な実施形態において、ＤＨＥ Ｔmaxは、５０分未満、４５分未満、４０分未満、または３５分未満である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、投与後のＤＨＥのＴmaxは、３０～５０分、または３５～４５分である。特定の実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥ Ｔmaxは、３５分、４０分、または４５分以下である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥ Ｔmaxは４５分未満である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥ Ｔmaxは３０分以下である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥ Ｔmaxは約３０分である。
【0152】
様々な実施形態において、第１の用量の投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、３０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、４０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。様々な実施形態において、第１の用量の投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも７０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、８０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、９０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または１０，０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも５０００、５１００、５２００、５３００、５４００、５５００、５６００、５７００、５８００、５９００、または６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、６０００、５９００、５８００、５７００、５６００、５５００、５４００、５３００、５２００、５１００または５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌを超える。
【0153】
様々な実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）は、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。ある特定の実施形態において、８’－ＯＨ－ＤＨＥの平均Ｃmaxは、少なくとも５５ｐｇ／ｍｌである。
【0154】
様々な実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、８'－ＯＨ－ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも６００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、７００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、８００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、９００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、またはさらには少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。ある特定の実施形態において、８’－ＯＨ－ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１１００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１２００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１２５０ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１３００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１４００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または１５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、８’－ＯＨ－ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【0155】
様々な実施形態において、液体医薬組成物の用量は、２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩である。典型的実施形態において、用量は、２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはＤＨＥ塩である。
【0156】
ある特定の実施形態において、液体医薬組成物の用量は、１．２～１．８ｍｇのＤＨＥもしくはその塩、１．４～１．６ｍｇのＤＨＥもしくはその塩、または１．４～１．５ｍｇのＤＨＥもしくはその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、または１．７ｍｇのＤＨＥもしくはその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。
【0157】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物の用量は、０．１～１０．０ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。典型的実施形態において、用量は、１０．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはＤＨＥ塩である。
【0158】
鼻腔内投与用の医薬粉末組成物は、単位用量で製剤化される。ある特定の実施形態において、鼻腔内投与のための乾燥医薬組成物の用量は、１．０～６．０ｍｇのＤＨＥもしくはその塩、１．５～４．０ｍｇのＤＨＥもしくはその塩、２．５～４．５ｍｇのＤＨＥもしくはその塩、または４．０～６．０ｍｇのＤＨＥもしくはその塩である。いくつかの実施形態において、この用量は、約１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、または６．０ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約３．９ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約５．２ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。
【0159】
いくつかの実施形態において、肺内投与のための粉末医薬組成物は、単位用量で製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、０．１～１０ｍｇ、０．５～５ｍｇ、または１～２ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、０．５～５ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１．０～２．０ｍｇのＤＨＥの塩を含有し、その塩は、ＤＨＥメシル酸塩である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位用量は、１．０ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含有する。
【0160】
いくつかの実施形態において、用量は、１つの未分割用量として投与される。これらの実施形態において、用量は、左鼻孔または右鼻孔のいずれかに投与される。
【0161】
他の実施形態において、用量は、複数の分割サブ用量として投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、用量は、２、３、または４分割サブ用量として投与される。特定の実施形態において、用量は、２分割サブ用量として投与される。いくつかの実施形態において、用量は、２分割サブ用量として投与され、１つの分割サブ用量が各鼻孔に投与される。
【0162】
用量が複数の分割サブ用量として投与される実施形態において、全体の有効用量は、典型的には、１分以内にわたって投与され、すなわち、複数の分割用量の全てが、第１の分割用量の投与の１分以内に投与される。ある特定の分割用量の実施形態において、用量は、４５秒以下にわたって投与される。ある特定の分割用量の実施形態において、用量は、３０秒以下にわたって投与される。ある特定の分割用量実施形態において、用量は、約３０秒にわたって投与される。
【0163】
用量が複数の分割サブ用量として投与される実施形態において、分割用量当たりの投与される液体組成物の体積は、典型的には１４０～２５０μＬである。ある特定の実施形態において、分割用量当たりの投与される液体組成物の体積は、１４５μＬ～２２５μＬである。いくつかの実施形態において、分割用量当たりの投与される液体組成物の体積は、１７５μＬ～２２５μＬである。特定の実施形態において、分割用量当たりの投与される液体組成物の体積は、約１８０μＬまたは約２００μＬである。
【0164】
５．４．７．追加の実施形態
さらなる実施形態において、本開示は前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を有する対象を治療する方法を提供し、方法は、反復投与スケジュールで、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の複数の用量を対象の呼吸器系に投与することを含み、スケジュールは、少なくとも（ｉ）第１の用量の医薬組成物の投与、および（ｉｉ）２８日間の初期投与期間内の第２の用量の医薬組成物の後続投与を含み、複数の用量は、２８日間の初期投与期間直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度を減少させるのに十分である。
さらなる実施形態において、本開示は前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を有する対象を治療する方法を提供し、方法は、反復投与スケジュールで、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物の複数の用量を対象の呼吸器系に投与することを含み、スケジュールは、少なくとも（ｉ）第１の用量の医薬組成物の投与、および（ｉｉ）２８日間の初期投与期間内の第２の用量の医薬組成物の後続投与を含み、複数の用量は、２８日間の初期投与期間直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、片頭痛の頻度を減少させるのに十分である。
【0165】
呼吸器送達は、鼻腔内投与または経肺投与によって達成することができる。経肺投与は、本明細書において、経口吸入と同義的に使用される。
【0166】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、第３の用量、第４の用量の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間の後、少なくとも１回の追加の投与をさらに含む。
【0167】
様々な実施形態において、スケジュールは、特定の期間内に複数の用量の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２８日間の期間内に１２用量以下の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の７日間の期間内に３用量以下の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２４時間の期間内に２用量以下の医薬組成物の投与を含む。
【0168】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、各投与が、対象が片頭痛を感じている間に行われる長期間欠的スケジュールである。
【0169】
いくつかの実施形態において、スケジュールは、投与が所定の間隔で行われる固定スケジュールである。いくつかの実施形態において、スケジュールは、１週間あたり１回の投与である。いくつかの実施形態において、スケジュールは、１週間あたり２回の投与である。
【0170】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の各用量は、鼻腔内投与によって投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体組成物である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、乾燥粉末組成物である。
【0171】
いくつかの実施形態において、各用量は、２分割サブ用量として投与される。特定の実施形態において、分割サブ用量は、別々の鼻孔に投与される。典型的な分割サブ用量の実施形態において、用量は、１分以内にわたって投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、４５秒以内に、または３０秒以内にわたって投与される。いくつかの実施形態において、分割サブ用量は、３０秒以内に投与される。
【0172】
送達ステップは、送達デバイスを使用して実行することができる。いくつかの実施形態において、鼻腔内投与は、鼻腔内投与デバイスによって送達される。典型的実施形態において、鼻腔内送達デバイスは手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスである。いくつかの実施形態において、最初の手動作動の前に、液体医薬組成物および推進剤は、デバイス内で接触していない。ある特定の実施形態において、液体医薬組成物はバイアルに収容されており、推進剤はキャニスタに収容されている。キャニスタは、さらに加圧キャニスタであってもよい。いくつかの実施形態において、連続した手動作動の間、バイアル内の液体医薬組成物およびキャニスタ内の推進剤は、デバイス内で接触していない。
【0173】
いくつかの実施形態において、各手動作動は、計量された体積の医薬組成物および別個に計量された体積の推進剤をデバイスの投与チャンバ内で接触させる。いくつかの実施形態において、デバイスの投与チャンバ内の液体医薬組成物と推進剤との接触は、製剤がデバイスのノズルを通して排出されるときに、液体医薬組成物のスプレーを生成する。いくつかの実施形態において、ノズルは複数の内腔を有し、スプレーは複数のノズル内腔を通して同時に排出される。いくつかの実施形態において、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン推進剤である。いくつかの実施形態において、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン－１３４ａである。
【0174】
様々な実施形態において、最初の作動の前に、バイアルはデバイスと一体ではなく、バイアルに取り付けできるように構成されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、バイアルは、デバイスにねじ取り付けできるように構成されている。
【0175】
いくつかの実施形態において、用量のそれぞれは、２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩である。いくつかの実施形態において、用量のそれぞれは、２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはその塩である。いくつかの実施形態において、用量のそれぞれは、約１．２～１．８ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。いくつかの実施形態において、用量のそれぞれは、約１．４～１．６ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。特定の実施形態において、用量は、約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。
【0176】
様々な実施形態において、液体組成物は、２つのスプレーにおいて２分割サブ用量として投与され、２分割サブ用量のそれぞれは、１４０～２５０μＬである。いくつかの実施形態において、２分割サブ用量のそれぞれは、１７５μＬ～２２５μＬである。いくつかの実施形態において、２分割サブ用量のそれぞれは、約２００μＬである。
【0177】
典型的実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥの塩を含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を２．５～７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を３．５～６．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を４．０ｍｇ／ｍｌ ＤＨＥメシル酸塩の濃度で含む。
【0178】
いくつかの実施形態において、液体組成物は、カフェインをさらに含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、カフェインを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、デキストロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、デキストロースを５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。特定の実施形態において、液体組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシル酸塩、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む。
【0179】
ある特定の実施形態において、医薬組成物が乾燥粉末組成物である場合、組成物は、鼻腔内投与によって送達される。いくつかの実施形態において、鼻腔内投与は、鼻腔内ディスペンサデバイスによって送達される。いくつかの実施形態において、デバイスは、使用者によって係合されて空気を空気源からバルブアセンブリを通してリサーバに押し込み、ノズルから押し出すように適合されている、空気源を備える。いくつかの実施形態において、デバイスは、圧縮力をポンプに加えることによって動作する。いくつかの実施形態において、ポンプは、手動エアポンプを含む。
【0180】
様々な実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥまたはその塩と、増粘剤、担体、ｐＨ調整剤、および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１つの要素と、を含む。
【0181】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は増粘剤を含み、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アカシア、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される。特定の実施形態において、増粘剤はＨＰＭＣである。
【0182】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は担体を含み、担体は、微結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、およびβシクロデキストリンから選択される。特定の実施形態において、担体は、微結晶セルロースである。
【0183】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は糖アルコールを含み、糖アルコールは、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリトール、マルトエテトライトール（maltoetetraitol）、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルトからなる群から選択される。特定の実施形態において、糖アルコールは、マンニトールである。
【0184】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は流動化剤をさらに含み、流動化剤は、リン酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、流動化剤は、三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【0185】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物はＤＨＥの塩を含み、その塩はＤＨＥメシル酸塩である。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０１～０．２ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０１～０．１ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０１６～０．０７ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩を０．０２～０．０７ｍｇ／ｍｇの濃度で含む。
【0186】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、第１の微結晶セルロース（ＭＣＣ－１）、第２の微結晶セルロース（ＭＣＣ－２）、および三塩基性リン酸カルシウム（ＴＣＰ）を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩および第１の微結晶セルロース（ＭＣＣ－１）を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣ、マンニトール、ＭＣＣ－２およびＴＣＰを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣおよびマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣ、マンニトール、ｐＨ調整剤、ＭＣＣ－２およびＴＣＰを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣ、マンニトール、およびｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩、ＭＣＣ－１、ＨＰＭＣおよびマンニトールを含む。
【0187】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１０～３００μｍの平均直径を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１５～２００μｍの平均直径を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２０～１００μｍの平均直径を有する粒子を含む。
【0188】
いくつかの実施形態において、粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、または溶融押出される。典型的実施形態において、粒子は噴霧乾燥されている。
【0189】
典型的実施形態において、乾燥医薬組成物は、単位用量で製剤化される。いくつかの実施形態において、単位用量は、３～６ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、３．９ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、５．２ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。
【0190】
様々な実施形態において、投与される乾燥医薬組成物の各用量は、３～６ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、３．９ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、５．２ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。
【0191】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物の各用量は、経口吸入によって投与される。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物の各用量は、経肺投与デバイスによって投与される。特定の実施形態において、各用量は、肺内送達を介して投与される。
【0192】
様々な実施形態において、用量は、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器、加圧式定量吸入器、または呼吸作動型加圧式定量吸入器を含むデバイスによって投与される。いくつかの実施形態において、用量は、呼吸作動型加圧式定量吸入器を含むデバイスによって投与される。いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、プルーム制御機構を含む。いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、渦流チャンバを含む。
【0193】
いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカン推進剤ブレンド中にＤＨＥまたはその塩の懸濁液を含有する。いくつかの実施形態において、推進剤ブレンドは、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）および１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）からなる。特定の実施形態において、推進剤ブレンドは、７０：３０のＨＦＡ２２７ｅａ：ＨＦＡ１３４ａからなる。
【0194】
典型的実施形態において、各用量は、０．１～５．０ｍｇのＤＨＥまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、各用量は、０．１～５．０ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、各用量は、１．０～２．０ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、各用量は、１．０ｍｇのＤＨＥメシル酸塩を含む。
【0195】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、乾燥粉末医薬組成物である。ある特定の実施形態において、乾燥医薬組成物は、ＤＨＥメシル酸塩および少なくとも１つの賦形剤を含む複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～１００μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～７５μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～５０μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～２５μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～１０μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、０．５～５μｍである。いくつかの実施形態において、複数の粒子のメジアン径（Ｄ５０）は、１～４μｍである。
【0196】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、結晶または非晶質形態である。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、部分的に結晶性であり、部分的に非晶質の形態である。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、非晶質形態である。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物は、噴霧乾燥または超臨界流体系プロセスによって得られる。
【0197】
いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも１２００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも２０００ｐｇ／ｍｌである。
【0198】
いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）は４５分未満である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）は３０分以下である。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）は約３０分である。
【0199】
いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも３０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも４０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１００００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【0200】
いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）は、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均Ｃmaxは、少なくとも５５ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、第１の用量の投与後、８’ＯＨ－ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【0201】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の期間に、少なくとも３回有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の期間に、少なくとも４回の片頭痛発作を有する。
【0202】
いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、３回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、片頭痛を有しない。
【0203】
いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の８週間の間に、６回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の８週間の間に、４回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の８週間の間に、２回未満の片頭痛を有する。
【0204】
いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の１２週間に、１２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の１２週間の間に、６回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、初期投与期間の直後の１２週間の間に、３回未満の片頭痛を有する。
【0205】
いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の２４週間の間に１８回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の２４週間の間に、１２回未満の片頭痛を有する。いくつかの実施形態において、対象は、反復投与直後の２４週間の間に、４回未満の片頭痛を有する。
【0206】
いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、少なくとも６０％減少する。いくつかの実施形態において、片頭痛の頻度は、２８日間の初期投与期間の直後の４週間の間に、２８日間の初期投与期間の直前の４週間の間の片頭痛の頻度と比較して、少なくとも７５％低下する。
【0207】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の第１の用量の投与は、疼痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症から選択される１つ以上の症状を軽減する。いくつかの実施形態において、１つ以上の症状の軽減は、投与２時間後に生じる。
【0208】
いくつかの実施形態において、対象は、トリプタン系薬剤に応答しない片頭痛を有する。
【0209】
典型的実施形態において、反復投与のそれぞれは、自己投与によって行われる。
【0210】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも１ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも２ヶ月続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも３ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも４ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも５ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、少なくとも６ヶ月続く。
【0211】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは５～８週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは９～１２週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは１３～１６週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは１７～２０週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは２１～２４週間続く。
【0212】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも５週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも９週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも１３週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも１７週間続く。いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは少なくとも２１週間続く。
【0213】
別の態様において、本開示は、前兆のある、または前兆のない頻発する片頭痛を有する対象における片頭痛発作の頻度を減少させる方法を提供し、この方法は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む医薬組成物を反復投与スケジュールで対象に鼻腔内投与することを含み、各鼻腔内投与は、手動作動、推進剤駆動、定量投与デバイスによって送達され、このスケジュールは、対象が片頭痛を経験している間に各反復投与が行われる長期間欠的スケジュールである。
【0214】
いくつかの実施形態において、反復投与スケジュールは、医薬組成物の少なくとも第１の用量および第２の用量の投与を含む。
【0215】
いくつかの実施形態において、第１の用量および第２の用量は、２８日間の初期投与期間内に投与される。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、医薬組成物の第３の用量の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間内に、第４の用量の医薬組成物を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、２８日間の初期投与期間後に、少なくとも１回の追加の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２８日間の期間内に１２用量以下の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の７日間の期間内に３用量以下の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、スケジュールは、任意の２４時間の期間内に２用量以下の医薬組成物の投与を含む。
【0216】
５．５．デバイス
本明細書に記載の方法において、用量は、鼻腔内投与後に（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infを提供する鼻腔内送達デバイスによって投与される。
本明細書に記載の方法において、用量は、鼻腔内投与後に（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infを提供する鼻腔内送達デバイスによって投与される。
【0217】
５．５．１．化合物送達デバイス
様々な実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、米国特許第９，５５０，０３６号明細書、米国特許出願公開第２０１８／０２５６８３６号明細書、または米国特許出願公開第２０１９／０２０９４６３号明細書（これらの開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される「化合物送達デバイス」である。
様々な実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、米国特許第９，５５０，０３６号明細書、米国特許出願公開第２０１８／０２５６８３６号明細書、または米国特許出願公開第２０１９／０２０９４６３号明細書（これらの開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される「化合物送達デバイス」である。
【0218】
５．５．２．医療用単位用量コンテナデバイス
様々な実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、国際公開第２０１４／１７９２２８号、米国特許出願公開第２０１８／０２５６８３６号明細書、または米国特許出願公開第２０１９／０２０９４６３号明細書（これらの開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される「医療用単位用量コンテナ」デバイスである。
様々な実施形態において、鼻腔内投与デバイスは、国際公開第２０１４／１７９２２８号、米国特許出願公開第２０１８／０２５６８３６号明細書、または米国特許出願公開第２０１９／０２０９４６３号明細書（これらの開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される「医療用単位用量コンテナ」デバイスである。
【0219】
５．５．３．液体組成物を鼻腔内投与するためのデバイス：手動作動、推進剤駆動、定量デバイス
典型的実施形態において、鼻腔内送達デバイスは手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスである。
典型的実施形態において、鼻腔内送達デバイスは手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスである。
【0220】
いくつかの実施形態において、液体医薬組成物および推進剤は、第１の手動作動の前にデバイス内で接触しておらず、任意選択的に、連続した手動作動の間にデバイス内で接触していない。そのような実施形態において、デバイスは、典型的には、バイアルおよびキャニスタを含み、液体医薬組成物はバイアルに収容され、推進剤はキャニスタに収容される。典型的には、キャニスタは、推進剤の加圧キャニスタである。典型的実施形態において、推進剤は、薬学的使用に好適なヒドロフルオロアルカン推進剤である。特定の実施形態において、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン－１３４ａである。
【0221】
様々な実施形態において、各手動作動は、計量された体積の液体医薬組成物および別個に計量された体積の推進剤をデバイスの投与チャンバ内で接触させる。デバイスの投与チャンバ内の液体医薬組成物と推進剤との接触は、用量をデバイスのノズルに向かって推進し、用量がデバイスのノズルを通って排出されるときにスプレーを生成する。いくつかの実施形態において、ノズルは複数の内腔を有し、スプレーは複数のノズル内腔を通して同時に排出される。
【0222】
キットに関して以下でさらに詳細に論じるように、いくつかの実施形態において、バイアルは、デバイスと一体ではなく、デバイスに取り付けることができるように構成される。特に、実施形態において、バイアルは、デバイスにねじ式に取り付けできるように構成されている。
【0223】
いくつかの実施形態において、デバイス（例えば、Ｉ１２３ＰＤＯ Ｄｅｖｉｃｅ）は、約１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、または２０５μＬ／作動ポンプである公称出力を有し得る。
【0224】
５．５．３．１．インライン経鼻送達デバイス
ある特定の実施形態において、手動作動、推進剤駆動定量鼻腔内投与デバイスは、国際公開第２０１７／０４４８９７号に記載される「インライン経鼻送達デバイス」であり、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、手動作動、推進剤駆動定量鼻腔内投与デバイスは、国際公開第２０１７／０４４８９７号に記載される「インライン経鼻送達デバイス」であり、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0225】
典型的には、これらの実施形態において、デバイスは、液体医薬組成物の用量の少なくとも一部を、鼻弁を超えて、鼻甲介および／または嗅部への送達を含む、鼻腔に送達する。ある特定の実施形態において、デバイスは、液体医薬組成物の用量の少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％を、鼻弁を超えて送達する。ある特定の実施形態において、デバイスは、液体医薬組成物の用量の少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％が対象の鼻腔（鼻上皮）の上部３分の１と接触するように、液体医薬組成物を送達する。
【0226】
図１に示されるように、インライン経鼻送達デバイス１は、ハウジング１０、拡散器２０、先端３５、ノズル４０、投与チャンバ４５、アクチュエータ５０、および液体医薬組成物を投与チャンバ４５内に移動させるためのポンプ２５を含む。一連の実施形態において、インライン経鼻デバイス１は、推進剤キャニスタ５、推進剤バルブ１５、および液体医薬組成物を投与チャンバ４５内に移動させるためのポンプ２５と協働する液体医薬組成物のバイアル３０に結合し、かつ、それらと協働する。
【0227】
一連の実施形態において、拡散器２０は、フリット（frit）２１（図１には図示せず）である。拡散器は、推進剤キャニスタ５内の液化推進剤の気体への変換、および／または推進剤の温度の上昇をもたらす。
【0228】
一連の実施形態において、推進剤バルブ１５は、定量推進剤バルブ１６である。
【0229】
一連の実施形態において、液体医薬組成物は、例えばガラス製の、密封されたバイアル３０の形態で供給される。一連の実施形態において、バイアル３０は、取り外し可能なクロージャ３２（図示せず）によって密封されるネック３１（図示せず）を有し、例えば、これらに限定されないが、プラスチック製カバー、圧着金属シール、およびゴム栓を用いて（安定性および滅菌の目的のために）密封される。クロージャ３２が取り外されると、デバイス１は、バイアル３０に係合され得る。一連の実施形態において、デバイス１は、バイアル３０のネック３１と協働することにより、バイアル３０に係合され得る。関連する態様において、以下でさらに説明するが、密封バイアル３０およびデバイス１は、使用時に組み立てられるキットに共包装され得る。
【0230】
ある特定の実施形態において、バイアル３０は、３．５ｍＬの黄褐色ガラス製バイアルである。
【0231】
ポンプ２５は、液体医薬組成物を投与チャンバ４５内に移動させる。
【0232】
推進剤キャニスタ５は、圧縮気体または液化推進剤のキャニスタである。圧縮気体としては、これらに限定されないが、圧縮空気および圧縮炭化水素が挙げられる。一連の実施形態において、圧縮気体は、窒素または二酸化炭素である。液化推進剤としては、これらに限定されないが、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカンが挙げられる。いくつかの実施形態において、推進剤キャニスタ５は、ＨＦＡ－１３４ａを含む。
【0233】
キャニスタ５は、一般に、気体流を制御することができる推進剤バルブ１５を備える。
【0234】
先端３５は、ノズル４０を含む。一連の実施形態において、ノズル４０は、複数のノズル開口部４１（図示せず）（同義的に、ノズル内腔）を有する。液体医薬組成物および推進剤は、複数のノズル開口部４１を通じて、鼻腔に送達される。
【0235】
推進剤キャニスタ５の作動は、液体医薬組成物のためのバイアル３０に対するポンプ２５の作動と効率的に協調される。この構成は、液体医薬組成物のためのバイアル３０の作動が推進剤キャニスタ５の作動を生じさせるような構成とされ得る。図２は、静止時（図２Ａ）および作動時（図２Ｂおよび２Ｃ）におけるデバイス１を示す。
【0236】
一例として、デバイス１の作動の段階分けは、以下の通りである。ハウジング１０は、推進剤キャニスタ５を準備するために圧迫される。ハウジング１０が圧迫されたときに、アクチュエータ５０はハウジング１０内で静止したままであるが、推進剤キャニスタ５およびバイアル３０は、アクチュエータ５０に向かって移動する。この時点では、推進剤キャニスタ５に結合された推進剤バルブ１５は、圧迫によって作動されない。アクチュエータ５０は、ポンプ２５に作用してポンプ２５を圧縮し、バイアル３０からの液体医薬組成物は、投与チャンバ４５内に移される。液体医薬組成物の大部分が投与チャンバ４５内に移動した後、アクチュエータ５０は推進剤バルブ１５に作用し、推進剤バルブ１５は圧縮し始める。アクチュエータ５０の押圧が続けられることにより、推進剤キャニスタ５から推進剤が放出される。推進剤は、先端３５内に配置されたノズル４０のノズル開口部（内腔）４１（図示せず）を通って液体医薬組成物がデバイス１から出るときに、液体医薬組成物を押す。アクチュエータ５０は、ポンプ２５の最初の作動をもたらし、次いでポンプ２５が底に達すると、アクチュエータ５０の押圧が続けられることにより、キャニスタ５からの推進剤の放出がもたらされる。
【0237】
デバイス１の代替的実施態様（図示せず）において、デバイス１は、拡散器２０を含まない。そのような実施形態において、デバイスは、典型的には、別のタイプの用量保持バルブを組み込む。
【0238】
図３は、デバイス１００のさらに別の実施態様を示す。デバイス１００は、バイアル３０または他の容器から、１回分または複数回分の用量を送達することができる。デバイス１００は、複数回分の用量、または１回分の用量がバイアル３０から送達されることを可能にする。例えば、バイアル３０は、複数回の投与のための液体医薬組成物の体積を収容することができ、一方で、使用者は、バイアル３０から１回分の用量だけを送達することを決めることができる。液体医薬組成物は、薬剤、医薬品有効成分、または医薬製剤であり得る。
【0239】
最初に、バイアル３０は、組み立てられたデバイス１００の残りの部分とは別体とされ得る。使用時に、デバイス１００およびバイアル３０は、それぞれの包装から取り出される。使用に先立って、バイアル３０は一般に、密封される。プラスチック製カバー、金属シール、および栓によりバイアル３０が覆われる実施形態において、プラスチック製カバーおよび金属シールは、バイアル３０の頂部から引き離され、ゴム栓は、バイアル３０から取り除かれる。バイアル３０は、デバイス１００の基部に配置されたポンプ取付具１８０にねじ込まれ得る。例えば、これに限定されないが、バイアル３０は、ポンプ取付具１８０上の雄ねじにねじ込まれ得る雌ねじを有してもよく、その逆でもよい。バイアル３０は、例えば、これに限定されないが、端点を含めて２～３ｍＬ、また別に実施形態において２～２．５ｍｌの液体医薬組成物を収容し得る。
【0240】
図３に示されるように、デバイス１００は、ハウジング１１０を含む。ハウジング１１０は、Ｙ接合部１２０を含むデバイス１００の構成要素を収容する。Ｙ接合部１２０は、共通の基部から放射状に延びる３つの枝路を有する。Ｙ接合部およびその３つの枝路は、成形された構成要素であってもよい。Ｙ接合部１２０は、デバイス１００内に流体および気体の両方の経路を構築し、かつ、推進剤キャニスタ１４０がデバイスと組み合わせられたときに、定量ポンプ１３０、投与チャンバ１５０、および推進剤キャニスタ１４０に接続する。
【0241】
図３に示されるように、デバイス１００を使用するために、使用者は一般に、推進剤キャニスタ１４０を組み付けて上部に配置し、バイアル３０を組み付けて底部に配置させた状態で、デバイス１００を正しい向きに置く。デバイス１００のハウジング１１０内に収容されると、任意選択的なチェックバルブ１６０（定量ポンプ１３０のステムに取り付けられている）は、Ｙ接合部１２０の第１の枝路の受入ハブ内に圧入される。内部ボアが、定量ポンプ１３０から任意選択のチェックバルブ１６０を通って、投与チャンバと接続するＹ接合部１２０の第３の枝路に至る、流体連通を提供する。一連の実施形態において、チェックバルブ１６０は、定量ポンプ１３０とＹ接合部１２０との間でプラスチック製ハウジング内に導入されるエラストマー構成要素である。任意選択のチェックバルブ１６０は、（ａ）ポンプステムが押圧され推進剤キャニスタ１４０が作動された場合に定量ポンプ１３０を通じて起こり得る用量漏れを軽減または排除し、（ｂ）デバイス１００による用量送達の一貫性の向上を可能にし、および／または、液体医薬組成物が、Ｙ接合部１２０の内部用量装填チャネル２３０が押し戻されて定量ポンプ１３０に入ることがないようにする。
【0242】
動作時に使用されるように配向されると、デバイス１００の頂部に向かってデバイス１００のハウジング１１０内に収容された推進剤キャニスタ１４０は、Ｙ接合部１２０の第２の枝路に圧入されて、内部ボアを通り拡散器１７０を経て投与チャンバ１５０に至る気体経路を構築する。
【0243】
デバイス１００のこの実施態様において、拡散器１７０は環状である。図４に示されるように、環状拡散器１７０は、投与チャンバ１５０の後端にあるボアの内側に位置する。環状拡散器１７０の外径は、投与チャンバ１５０との圧縮嵌合状態にある。図示されていない他の実施形態において、環状拡散器は、圧縮嵌合以外の手段、または追加の手段を使用して、投与チャンバに固定される。
【0244】
投与チャンバ１５０がＹ接合部１２０上に取り付けられると、Ｙ接合部１２０の一部分として成形された内部用量装填チャネル２３０が、環状拡散器１７０の内部ボア内に嵌合する。環状拡散器１７０の内径は、Ｙ接合部１２０の内部用量装填チャネル２３０部分との圧縮状態にある。環状拡散器１７０は、内部用量装填チャネル２３０の外壁と投与チャンバ１５０の内壁との間に着座されて、それらの表面の両方に対して封止して、投与チャンバ１５０の底部を形成する。拡散器１７０、投与チャンバ１５０、およびＹ接合部１２０の追加の実施形態は、図１２～１３に関連して説明される。
【0245】
一連の実施形態において、拡散器１７０は、フリット１７１（図示せず）である。他の実施形態において、拡散器１７０は、均一または不均一に多孔質である構成要素である。いくつかの実施形態において、拡散器１７０は、ディスク形状の部材であってもよい。拡散器１７０は、（ａ）推進剤キャニスタ１４０内の液化推進剤の気体への変換をもたらし、（ｂ）推進剤の温度の上昇をもたらし、（ｃ）推進剤がデバイス１００内に逆流するのを防ぐ働きをし、（ｄ）液体医薬組成物がデバイス１００内に逆流するのを防ぐ働きをし、および／または（ｅ）液体医薬組成物が漏出するのを防ぐと同時に投与チャンバ１５０へ気体の流入を可能にする働きをする。拡散器は、多孔質ポリマー材料で作られ得る。
【0246】
デバイス１００の動作における、液体医薬組成物、拡散器１７０、内部用量装填チューブ２３０、投与チャンバ１５０、およびＹ接合部１２０との間の関係性が、少なくとも図６に示されている。動作にあたっては、投与チャンバ１５０内に装填されている液体医薬組成物は、制限のより少ないルートを通ってバイアル３０から流れ出て、拡散器１７０を通ってＹ接合部１２０の推進剤の送達経路内へと後方に装填されるのではなく、投与チャンバ１５０を満たす。デバイス１００の動作にあたっては、動作の段階分けおよびデバイスの動作に必要とされる時間により、拡散器１７０は、推進剤キャニスタ１４０が液体医薬組成物の装填後に作動されるように、必要とされる期間にわたって液体医薬組成物がＹ接合部１２０内に逆流するのを制限することが可能になる。適切なデバイス１００の使用中、定量ポンプ１３０および推進剤キャニスタ１４０を含むデバイス１００の全体的な作動は、おおよそ１秒、または１秒未満である。投与チャンバ１５０内の装填された用量には、Ｙ接合部１２０に逆流するのに足りるほどの時間がない。投与チャンバ１５０が満ちるとすぐに、推進剤は、デバイス１００から液体医薬組成物を排出する。
【0247】
投与チャンバ１５０は、４５度の角度をなすＹ接合部１２０の第３の脚上で、Ｙ接合部１２０に圧入されて、デバイスを通過する気体および流体の両方のための流路を完成させる。一連の実施形態において、角度は、端点および中間の角度を含め、３０度、３５度、４０度、４５度、５０度、５５度、６０度である。
【0248】
Ｙ接合部１２０は、デバイス１００のハウジング１１０内での組立体の固定および位置決めの助けとなるように、係合リブ（engagement rib）（図示せず）を含み得る。
【0249】
デバイス１００は、ポンプ取付具１８０を含む。ポンプ取付具１８０は、定量ポンプ１３０をバイアル３０に固定し、かつ、デバイス１００の使用中に両方の構成要素を所定の位置に保持する。ポンプ取付具１８０の一連の実施形態は、それが係合リブからなるものであり、係合リブは、それをハウジング１１０内に保持し、垂直方向の変位を提供し、かつ、バイアル３０の取り付け中に回転を防止する。
【0250】
デバイス１００は、投与チャンバ１５０を含む。投与チャンバ１５０は、Ｙ接合部１２０の内部チューブから押し出された液体医薬組成物を受容し、貯蔵する。推進剤キャニスタ１４０が作動されると、Ｙ接合部１２０および投与チャンバ１５０は加圧され、推進剤気体は、液体医薬組成物を投与チャンバ１５０から放出する。図５Ａおよび図５Ｂに示されるように、投与チャンバ１５０は、Ｙ接合部１２０に圧入される。ノズル１９０は、Ｙ接合部１２０に圧入されるのとは反対側の、投与チャンバ１５０の端部内に取り付けられる。
【0251】
ノズル１９０は、投与チャンバ１５０の遠位端部（投与チャンバ１５０がＹ接合部１２０内に圧入されるのとは反対側の端部）内に取り付けられて、外径の周りに液密および気密のシールを形成する。デバイス１００の作動中に、推進剤は、投与チャンバ１５０から液体医薬組成物を抜いて、それをノズル１９０から押し出す。
【0252】
ノズル１９０は、狭い噴煙角度（plume angle）（例えば、端点およびそれらの間の断続的な角度を含む１から４０度の角度であり、一連の実施形態において、角度は、５度、１０度、１５度、２０度、２５度、３０度、３５度である）の多流沈着（multi-stream deposition）を形成する。ノズル１９０、および生成される噴煙の得られる角度は、使用者の鼻腔の嗅部への液体医薬組成物の送達を促進する。
【0253】
この実施態様において、図８に示されるように、デバイス１００は、任意選択のノーズコーン２００を含み得る。ノーズコーン２００の外的な幾何形状は、鼻への挿入中にデバイス１００の適切な位置合わせを提供するのに役立つ。直径方向に向かい合った平坦面は、正確な挿入深さを提供する深さ止めとともに、どちらかの鼻孔の隔壁に対する配置を支援する。ノーズコーン２００は、設計に取り入れられた機械的干渉を通じて、ノズル１９０の保持に冗長性を付加する。図３および図８に示されるように、ノーズコーン２００には、ノズル１９０と一列に並ぶ開口部が存在する。ノーズコーン２００は、加圧される流路の一部ではない。
【0254】
ハウジング１１０は、デバイス１００の本体に相当する。ハウジング１１０は、デバイス１００の構成要素を隠し、すべての構成要素を保持して機能性を保証する、２つの異なる「クラムシェル」を含む。ハウジング１１０は、定量ポンプ１３０およびポンプ取付具１８０、アクチュエータグリップ２１０、Ｙ接合部１２０、推進剤キャニスタ１４０、並びに投与チャンバ１５０を収容する。ノーズコーン２００は、ハウジング１１０の外側幾何形状上に係合するか、または任意選択的にクラムシェルの設計に組み込まれてもよい。ノーズコーン２００の追加の実施形態は、図１４に関連して説明される。ハウジング１１０は、例えば、これらに限定されないが、幾何形状内に成形されたマテルピン、留め具、柱もしくはネジ、またはそれらの組み合わせの使用を通じて容易に組み立てられるように設計される。
【0255】
アクチュエータグリップ２１０は、使用者による作動変位（actuation displacement）を提供する。アクチュエータグリップ２１０は、２つの部品、アクチュエータグリップＡおよびアクチュエータグリップＢで構成され、かつ、Ｙ接合部１２０を取り囲みハウジング１１０内に常駐する。図７は、使用者が指で、例えば、しかし限定されるのでなしに、人差し指および中指でデバイス１００に係合することを可能にするようにアクチュエータグリップ２１０に設計された、２つのフィンガーグリップノッチ２１５を示す。これらのフィンガーグリップノッチ２１５は、使用者が下向きの動きを加えてデバイス１００の作動を引き起こすことを可能にする。
【0256】
定量ポンプ１３０は、液体医薬組成物をバイアル３０からＹ接合部１２０へくみ上げる。定量ポンプ１３０は、特注のポンプ取付具１８０を利用して、デバイス１００内での機能性を高めるとともにねじ山を介したバイアル３０の取付けを可能することができる。定量ポンプ１３０は、例えば、これらに限定されないが、作動中に１３０μｌ、１４０μｌ、１５０μｌ、１６０μｌ、１７０μｌ、１８０μｌ、１９０μｌ、２００μｌ、または２３０μｌの体積を送達することができる。市販されている定量ポンプ１３０が使用され得る。
【0257】
デバイス１００が液体医薬組成物を一貫して送達するために、定量ポンプ１３０が最初に液体医薬組成物を送達し、続いて推進剤キャニスタ１４０が作動して液体医薬組成物を放出する必要がある。図７に示されるように、これを達成する１つの方法は、推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間の円錐形ばね２２０を介して、定量ポンプ１３０と推進剤キャニスタ１４０との間の正しい作動の順序をもたらすのに必要とされる推進剤キャニスタ１４０の作動力を生じさせるものである。一実施態様において、円錐形ばね２２０が使用されるが、この力は円錐形ばね２２０によって生成されることに限定されるのではなく、他の機構が使用されてもよい。一連の実施形態において、円錐形ばね２２０は、約２５．５ｌｂｆ／ｉｎのｋ値および３．２ｌｂｆの最大荷重を伴って、ほぼゼロの予荷重を有する。ばねまたは機構の選択は、（ａ）適切なデバイス１００の段階分けを実現すること、（ｂ）デバイス１００内の物理的空間、および／または（ｃ）円錐形ばね２２０のどの程度の硬さにより様々な使用者がデバイス１００を作動させることがなおも可能となるかに関する使用者のフィードバックについての考慮を含む。
【0258】
円錐形ばね２２０は、推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間に直線的に取り付けられる。アクチュエータグリップ２１０は、推進剤キャニスタ１４０を物理的に保持する。使用者は、例えば、アクチュエータグリップ２１０から下方に作用する、およびバイアル３０から上方に作用する直線的な力を加えることにより、デバイス１００を作動させる。この力は、定量ポンプ１３０および推進剤キャニスタ１４０の両方を作動させるように同時に作用する。円錐形ばね２２０は、内部の推進剤キャニスタ定量バルブばねと並行して作用して、推進剤キャニスタ１４０を作動させるのに必要とされる必須の力を増大させる。推進剤キャニスタ１４０を作動させるのに必要とされる必須の力が定量ポンプ１３０を完全に作動させるのに必要とされる最大の必須の力を超えるように円錐形ばね２２０を選択することにより、デバイス１００は、推進剤気体が液体医薬組成物をデバイス１００から放出し始める前に、投与チャンバ１５０内に用量が装填されることを実現する。
【0259】
別の実施形態において、円錐ばねの代わりに伸張ばねが使用される。伸張ばねは、図１２Ａに関連して説明される。
【0260】
デバイス１００の作動中、定量ポンプ１３０は、デバイス１００の底部にあるバイアル３０から、Ｙ接合部１２０を介して内部用量装填チャネル２３０を経て投与チャンバ１５０内へ、液体医薬組成物をくみ上げる。内部用量装填チャネル２３０は、液体医薬組成物が拡散器１７０の多孔質材料を物理的に通過することを必要とすることなく、拡散器１７０の前方に装填されるための明瞭なルートを提供する。図６に示されるように、小矢印頭部は、推進剤の流れを表し、大矢印頭部は、液体医薬組成物の流れを表す。使用者が投与するのに先だって、定量ポンプ１３０およびＹ接合部１２０の内部用量装填チャネル２３０を完全に満たすために、プライミングショット（priming shot）が必要とされ得る。任意選択の投与キャップ（図示せず）が、デバイス１００のノーズコーン２００を覆ってプライミングショットを捕捉すると同時に、デバイスがプライミングされたことを示す使用者への可視指示の手段を提供してもよい。
【0261】
デバイス１００の作動の第２の段階では、投与チャンバ１５０が満たされると、推進剤キャニスタ１４０は、推進剤を放出し、推進剤は、Ｙ接合部１２０の頂部から入って、図６においてより小さい矢印頭部によって示された経路を辿る。推進剤は、推進剤の気化を促進する拡散器１７０の多孔質材料を物理的に流れる。拡散器１７０および推進剤が移動する経路（図６中の矢印頭部によって示される）は、液体推進剤を気体推進剤に変換し、推進剤の膨張および推進をもたらす。推進剤は、デバイス１００内に着座された拡散器１７０の近位の（遠位は、ノズル１９０により近いことであり、近位は、ノズル１９０からより遠いことである）面において、最初に液体医薬組成物に接触する。推進剤が膨張し続けるにつれて、それは、液体医薬組成物を投与チャンバ１５０内で前方に（ノズル１９０に向かって）押し、投与チャンバ１５０の端部においてノズル１９０から出る。
【0262】
推進剤キャニスタ１４０は、デバイス１００に推進エネルギーを提供する。推進剤バルブのステムは、Ｙ接合部１２０の頂部受容部内に着座する。使用中、使用者は、アクチュエータグリップ２１０押し下げ、それが推進剤キャニスタ１４０の本体を引き下げて、推進剤バルブを作動させる。これが、定量の液体推進剤を放出する。推進剤が気化および膨張するにつれて、液体医薬組成物は、投与チャンバ１５０の遠位端部の方へ、およびノズル１９０を通して外へ押し出される。
【0263】
推進剤の非限定的な例として、推進剤キャニスタ１４０は、システムのための推進剤としてＨＦＡ１３４Ａを使用する。他の推進剤も想定される。市販の推進剤キャニスタ１４０が存在する。
【0264】
特定の実施形態において、デバイス、推進剤キャニスタ、および液体医薬組成物を含むバイアルは、別々に提供され、任意でキット内に一緒にパッケージされ、その後、使用のために組み立てられる。特定の実施形態において、推進剤キャニスタ１４０は、デバイス１００内で組み立てられて提供され、液体医薬組成物を含むバイアルは、別々に提供され、任意に、デバイス（一体化されたキャニスタを有する）およびバイアルが、キット内に一緒にパッケージされる。いくつかの実施形態において、デバイス、推進剤キャニスタ、および液体医薬組成物を含むバイアルは、完全に組み立てられた状態でユーザーに提供される。
【0265】
５．５．３．２．代替のインライン経鼻送達デバイス
特定の実施形態において、デバイスは以下の部品を含む。部品の番号付けは、図９Ａおよび９Ｂに示したとおりである。
特定の実施形態において、デバイスは以下の部品を含む。部品の番号付けは、図９Ａおよび９Ｂに示したとおりである。
【0266】
【表1】
【0267】
略語
ＡＢＳ＝アクリロニトリルブタジエンスチレン；ＣＭＯ＝医薬品製造受託機関、ＨＤＰＥ＝高密度ポリエチレン；ＨＦＡ＝ヒドロフルオロアルカン－１３４ａ；ＬＣＰ＝液晶ポリマー；ＬＤＰＥ＝低密度ポリエチレン；ＰＥ＝ポリエチレン；ＰＯＭ＝ポリアセタールコポリマー；ＰＰ＝ポリプロピレン
ＡＢＳ＝アクリロニトリルブタジエンスチレン；ＣＭＯ＝医薬品製造受託機関、ＨＤＰＥ＝高密度ポリエチレン；ＨＦＡ＝ヒドロフルオロアルカン－１３４ａ；ＬＣＰ＝液晶ポリマー；ＬＤＰＥ＝低密度ポリエチレン；ＰＥ＝ポリエチレン；ＰＯＭ＝ポリアセタールコポリマー；ＰＰ＝ポリプロピレン
【0268】
バイアルは、単一の分割されていない用量または複数の分割用量中に、ＤＨＥまたはその塩の少なくとも１回の総用量がデバイスによって送達される十分な量で、液体医薬組成物を含む。特定の実施形態において、バイアルは、単一の分割されていない用量または複数の分割用量中に、ＤＨＥまたはその塩の最大で１回の総用量がデバイスによって送達されるのに十分な量で、液体医薬組成物を含む。
【0269】
様々な実施形態において、推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、少なくとも１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で加圧推進剤を含む。特定の実施形態において、推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、最大で１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で加圧推進剤を含む。
【0270】
いくつかの実施形態において、作動のたびに、少量の加圧液体ヒドロフルオロアルカンが、気体状ヒドロフルオロアルカンに変換される。特定の実施形態において、加圧液体ヒドロフルオロアルカンの量は、所定の数のデバイス作動を可能にするのに十分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、その量は、２、３、４、５、６、７または８回の作動を可能にするのに十分である。いくつかの実施形態において、その量は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、またはさらに２０回の作動を可能にするのに十分である。特定の実施形態において、加圧液体ヒドロフルオロアルカンの大部分は、２、３、４、５、６、７、または８回の作動後に気体状ヒドロフルオロアルカンに変換される。特定の実施形態において、加圧液体ヒドロフルオロアルカンの大部分は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または２０回の作動後に気体状ヒドロフルオロアルカンに変換される。
【0271】
図１２Ａは、インライン経鼻送達デバイス１２００の代替実施形態の断面図を示す。インライン経鼻送達デバイス１２００は、インライン経鼻送達デバイス１００の実施形態であり得る。例えば、デバイス１２００は、図３～９に関して説明したように、デバイス１００と同一または類似の構成要素を使用し得る。さらに、デバイス１２００およびデバイス１００の構成要素は、交換可能に、またはそれらのいくつかの組み合わせで使用され得る。図１２Ａの実施形態において、デバイス１２００は、ハウジング１２１１０、Ｙ接合部１２１２０、定量ポンプ１２１３０、推進剤キャニスタ１２１４０、投与チャンバ１２１５０（図１３Ａに示される）、チェックバルブ１２１６０、拡散器１２１７０（図１３Ａに示される）、ポンプ取付具１２１８０、ノズル（図示せず）、ノーズコーン１２２００、およびアクチュエータグリップ１２２１０を含む。ハウジング１２１１０は、上部１２０５および下部１２１０を含む。デバイス１２００は、さらに、伸張ばね１２１５およびチェックバルブアダプター１２２０を含む。
【0272】
図３に関して説明したアクチュエータグリップ２１０と同様に、アクチュエータグリップ１２２１０は、使用者による作動変位を提供する。アクチュエータグリップ１２２１０はＹ接合部１２１２０を取り囲み、ハウジング１２１１０内に存在する。図１２は、使用者が指で、例えば、しかしこれらに限定するものではないが、人差し指および中指でデバイス１２００に係合することを可能にするようにアクチュエータグリップ１２２１０に設計された、２つのフィンガーグリップノッチ１２２１５を示す。フィンガーグリップノッチ１２２１５は、使用者がデバイス１２００を作動させるためにデバイスに係合またはしっかりつかむことを可能にする。
【0273】
より具体的には、アクチュエータグリップ１２２１０は、（図１２Ａに示されるように）推進剤キャニスタ１２１４０の背後のハウジング１２１１０の長さに沿って延在し、推進剤キャニスタ１２１４０の端部を捕捉する案内機構１２２５を含む。図示の例において、端部は、推進剤キャニスタ１２１４０の下部であり、これは、推進剤散布用のバルブを含む端部とは反対である。案内機構１２２５は、上方に折り畳むか、または端部に接着することにより、推進剤キャニスタ１２１４０の端部を捕捉することができる。推進剤キャニスタ１２１４０は、案内機構１２２５が推進剤キャニスタ１２１４０を確実に支持するように、案内機構１２２５内に入れ子にされている。推進剤キャニスタ１２１４０の一部を包むことにより、案内機構１２２５は、デバイス１の実施形態における推進剤バルブ１５などの狭い表面に結合されたときよりも推進剤キャニスタ１２１４０のより大きく、より堅固な表面域にしっかりと結合される。この構成では、使用者がフィンガーグリップノッチ１２２１５を介して下向きの動きを加えてデバイス１２００を作動させると、案内機構１２２５は、下向きの力を推進剤キャニスタ１２１４０に伝達し、それにより、推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる。案内機構１２２５は、安定した方法で推進剤キャニスタ１２１４０を作動させ、推進剤キャニスタ１２１４０とのその物理的な結合を失う可能性が低い。
【0274】
一実施形態において、推進剤キャニスタ１２１４０は、ハウジング１２１１０内に完全に囲まれる。１つの特定の実施形態において、推進剤キャニスタ１２１４０は、少なくとも２つの別個の部品から製造中に形成され得る、ハウジング１２０５の上部によって囲まれている。Ｙ接合部１２１２０は、下部ハウジング部１２１０と共に所定の位置に固定され、案内機構１２２５は上方に延在してＹ接合部１２１２０に対する推進剤キャニスタ１２１４０の位置を確立する。この構造は、推進剤キャニスタ１２１４０が流体的に結合されている作動中に、Ｙ接合部１２１２０に対して移動することを確実にする。
【0275】
図７に関して説明した円錐ばね２２０と同様の方法で、伸張ばね１２１５は、定量ポンプ１２１３０と推進剤キャニスタ１２１４０との間の所望の作動順序を確実にする作動力を生成する。具体的には、デバイス作動中、定量ポンプ１２１３０は、最初に液体医薬組成物を投与チャンバ１２１５０に送達し、次いで、液体医薬組成物を放出するために推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる。伸張ばね１２１５の力は、適切な作動順序を提供することと、使用者による作動の容易さを可能にすることの両方のために確立される。
【0276】
伸張ばね１２１５は、ハウジング上部１２０５およびアクチュエータグリップ１２２１０に結合される。図１２Ａに示すように、伸張ばね１２１５の第１の端部は、ハウジング上部１２０５のボス１２３０に結合し、伸張ばね１２１５の第２の端部は、アクチュエータグリップ１２２１０のボス１２３５に結合する。図１２Ａの実施形態において、ハウジング上部１２０５およびアクチュエータグリップ１２２１０は、デバイス１２００の作動中に互いに平行移動する。伸張ばね１２１５は、ハウジング上部１２０５およびアクチュエータグリップ１２２１０が互いに離れるように平行移動するとき、伸張ばね１２１５が抵抗力を生み出すように、各構成要素に結合されている。前述のように、使用者は、例えば、アクチュエータグリップ１２２１０から下方に、そして医薬組成物を含有するバイアルから上方に作用する直線的な力を加えることによって、デバイス１２００を作動させる。この加えられた力は、バイアルの定量ポンプ１２１３０および推進剤キャニスタ１２１４０の両方を作動させる。伸張ばね１２１５への加えられた力が増加すると、まず加えられた力が定量ポンプ１２１３０の閾値力を超えるように、定量ポンプ１２１３０を作動させる閾値（より低い）力が達成された後に、推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる閾値（より高い）力が達成される。この構成において、デバイス１２００の作動は、まず定量ポンプ１２１３０を作動させ、次いで、推進剤がデバイス１２００から液体医薬組成物を放出し始める前に、用量が投与チャンバ１２１５０内に装填されるように、推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる。
【0277】
いくつかの実施形態において、伸張ばね１２１５は、円錐ばね２２０の代わりに、またはそれに加えて使用することができる。伸張ばねの構成は、円錐ばねが推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間に抵抗力を生じさせて、構成要素が組立中に押し離されるのに対し、伸張ばねが、構成要素を互いに引き寄せるようにすることができるため、円錐ばねの構成に対してデバイスの組立工程を合理化し得る。さらに、伸張ばねの構成は、円錐ばねの構成と比較して、デバイスの保管寿命および全寿命を延ばすことができる。これは、一部には、デバイス１００の推進剤キャニスタ１４０のステムとＹ接合部１２０の間の圧入が、時間の経過とともに自然に緩和され、推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間の円錐ばねの抵抗力によって伝わり、圧入の時間の経過に伴う耐久性の低下を助長する可能性があるためである。
【0278】
チェックバルブアダプター１２２０は、チェックバルブ１２１６０およびＹ接合部１２１２０を結合するアダプターである。チェックバルブ１２１６０は、チェックバルブ１６０の実施形態であり得る。図１２Ａ～１２Ｂの実施形態において、チェックバルブアダプター１２２０は、Ｙ接合部１２１２０のチャネル内に挿入されＹ接合部１２１２０のチャネル内に配置されたチェックバルブ１２１６０と噛み合う第１の端部と、定量ポンプ１３０と噛み合う第２の端部とを有する円筒形構成要素である。図１２Ｂの拡大図に示されるように、チェックバルブ１２１６０の端部はＹ接合部１２１２０のチャネルの端部で捕捉され、チェックバルブアダプター１２２０のそれぞれのインターフェースと嵌合するフランジを備える。チェックバルブ１２１６０および／またはチェックバルブアダプター１２２０は、接着剤、超音波溶接、締まりばめ（例えば、圧入、摩擦圧入、または類似のもの）、またはそれらの組み合わせによって各端部に固定されてもよい。チェックバルブアダプター１２２０は、チェックバルブ１２１６０とＹ接合部１２１２０との間のシールを改善することによって、チェックバルブ１２１６０の機能を増大することができる。図３に関して説明したように、チェックバルブは、（ａ）ポンプステムが押圧され推進剤キャニスタが作動された場合に定量ポンプを通じて起こり得る用量漏れを軽減または排除し、（ｂ）デバイスによる用量送達の一貫性の向上を可能にし、および／または、（ｃ）液体医薬組成物が、Ｙ接合部の内部用量装填チャネルが押し戻されて定量ポンプに入ることがないようにする。
【0279】
図１３Ａは、追加の実施形態による、デバイス１２００内に配置された拡散器１２１７０の断面図を示す。拡散器１２１７０は、拡散器１７０の実施形態であり得る。デバイス１２００のこの実施態様において、拡散器１２１７０は環状である。図１３Ａに示すように、拡散器１２１７０は、Ｙ接合部１２１２０のボア１３１０内のシェルフ（shelf）１３０５に着座し、投与チャンバ１２１５０は、Ｙ接合部１２１２０のボア１３１０内に挿入される。拡散器１２１７０は、Ｙ接合部１２１２０のボアのシェルフと投与チャンバ１２１５０の底面との間に着座されて、これらの表面の両方に対して封止する。拡散器１２１７０は、さらに、その内径に沿ってＹ接合部１２１２０まで封止されてもよい。この構成では、拡散器１２１７０は、その内径、上面、および下部外縁（シェルフ１３０５に接触して）に沿って干渉シールを作り出す。この構成は、例えば、推進剤が温度の変化により、またはデバイス組み立ての結果として、拡散器１２１７０を通って流れるときに、拡散器１２１７０の膨張を可能にすることができる。その内径に沿って拡散器１２１７０を封止することにより、（推進剤が移動し、拡散する経路）内で拡散経路を圧縮することができる圧縮嵌めにおいて拡散器１２１７０をその上面および底面に沿ってシールすることと比較して、拡散器１２１７０の封止の一貫性および／または品質および／または性能が改善され得る。この構成において、拡散器１２１７０の製造におけるばらつきが拡散器１２１７０の性能に影響を及ぼす可能性は低いかもしれない。例えば、拡散器１２１７０の平面度がその面に沿って適切な圧縮嵌合を確実にするように維持されるように、拡散器１２１７０の曲げを防止するために、拡散器１２１７０の外径の公差をそれほど正確に制御する必要はないかもしれない。場合によっては、干渉シールは、液密または気密であってもなくてもよい。
【0280】
図１３Ｂは、追加の実施形態による、投与チャンバ１２１５０およびＹ接合部１２１２０の分解図を示す。図１３Ｂは、Ｙ接合部１２１２０のボア１３１０およびシェルフ１３０５を示す。投与チャンバ１２１５０は、投与チャンバ１２１５０がボア１３１０内に容易に挿入されるように、その底面の外縁の周りに面取り部１３１５を含んでもよい。代替の実施形態において、投与チャンバ１２１５０およびＹ接合部１２１２０の構成は、投与チャンバ１２１５０が、拡散器およびＹ接合部１２１２０の端部が挿入されるボアを含むように逆にすることができる。
【0281】
図１４は、追加の実施形態によるノーズコーン１２２００を示す。ノーズコーン１２２００は、ノーズコーン２００の実施形態であり得る。前述のように、ノーズコーン１２２００の外的な幾何形状は、鼻への挿入中にデバイス１２００の適切な位置合わせを提供するのに役立つ。図１４に示すように、ノーズコーン１２２００は、ノズル（図示せず）と一列に並ぶ開口部１４０５を含む。投与チャンバ１２１５０（この図には示されていない）は、投与チャンバ１２１５０とノーズコーン１２２００内のノズルとの整列を維持する２つのボス１４１０ａ、１４１０ｂの間に配置されてもよい。図１４の実施形態において、ノーズコーン１２２００はクラムシェルの設計に組み込まれている。ノーズコーン１２２００およびクラムシェルは、製造中に一緒に成形することができ、デバイス１２００の全体の部品数を減少させ、デバイス１２００の容易な組立を可能にする。
【0282】
５．５．４．乾燥粉末組成物を投与するためのデバイス
粉末組成物は、当該分野における任意の従来のデバイスを使用して鼻腔内投与することができる。例えば、組成物は、ディスペンサ、例えば、単回使用ディスペンサまたは複数回使用ディスペンサを使用して投与することができる。ある特定の実施形態において、粉末組成物は、例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第２０１１／００４５０８８号または国際公開第２０１２／１０５２３６号に記載されているようなデバイスなどのデバイスを使用して鼻腔内投与される。特定の実施形態において、粉末組成物を投与するために使用されるデバイスは、Ｆｉｔ－Ｌｉｚｅｒ（商標）（ＳＮＢＬ，ＬＴＤ）鼻腔内ディスペンサデバイスである。
粉末組成物は、当該分野における任意の従来のデバイスを使用して鼻腔内投与することができる。例えば、組成物は、ディスペンサ、例えば、単回使用ディスペンサまたは複数回使用ディスペンサを使用して投与することができる。ある特定の実施形態において、粉末組成物は、例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第２０１１／００４５０８８号または国際公開第２０１２／１０５２３６号に記載されているようなデバイスなどのデバイスを使用して鼻腔内投与される。特定の実施形態において、粉末組成物を投与するために使用されるデバイスは、Ｆｉｔ－Ｌｉｚｅｒ（商標）（ＳＮＢＬ，ＬＴＤ）鼻腔内ディスペンサデバイスである。
【0283】
いくつかの実施形態において、粉末組成物の鼻腔内投与に使用されるデバイスは、ノズルの少なくとも一部を対象の鼻孔に配置することを可能にするように適合された上流端および下流端を有するノズルと、単回用量の粉末治療製剤を含むリザーバであって、上流端および下流端を有し、ノズル内に配置されたリザーバと、上流端および下流端を有するバルブであって、デバイス内の第１の位置および第２の位置を占めるように適合され、デバイスが作動するときに粉末治療製剤の拡散を引き起こすように適合されたバルブと、バルブの上流端に作動可能に連結された空気源と、を備え、デバイスは、単回使用デバイスである。
【0284】
ある特定の実施形態において、乾燥粉末組成物は、鼻腔内ディスペンサデバイスによって送達される。いくつかの実施形態において、デバイスは、使用者によって係合されて空気を空気源からバルブアセンブリを通してリサーバに押し込み、ノズルから押し出すように適合されている、空気源を備える。典型的実施形態において、デバイスは、圧縮力をポンプに加えることによって動作する。いくつかの実施形態において、ポンプは、手動エアポンプを含む。
【0285】
粉末組成物は、当技術分野における任意の従来の技術、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，１１９，６３９号明細書に記載のデバイスを利用して経肺投与によって送達することができる。いくつかの実施形態において、投与方法は、エアロゾル、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）などを使用した肺吸入によるものである。いくつかの実施形態において、呼吸作動型定量吸入器（例えば、Ｍａｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、マウンテンビュー、カリフォルニアのＴＥＭＰＯ（商標）Ｉｎｈａｌｅｒ）などのｐＭＤＩが、ＤＨＥを投与するために使用される。
【0286】
いくつかの実施形態において、デバイスは、呼吸作動型加圧式定量吸入器を含む。いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、プルーム制御機構を含む。いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、渦流チャンバを含む。
【0287】
いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカン推進剤中にＤＨＥまたはその塩の懸濁液を含有する。いくつかの実施形態において、ヒドロフルオロアルカン推進剤はＨＦＡ１３４ａである。
【0288】
いくつかの実施形態において、呼吸作動型加圧式定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカン推進剤ブレンド中にＤＨＥまたはその塩の懸濁液を含有する。
【0289】
５．６．キット
別の態様において、呼吸器系を介して医薬組成物を投与することによって片頭痛の持続的な減少した頻度を達成するための、対象における片頭痛を治療するためのキットが提供される。対象は、前兆のある、または前兆のない、片頭痛を有し得る。
別の態様において、呼吸器系を介して医薬組成物を投与することによって片頭痛の持続的な減少した頻度を達成するための、対象における片頭痛を治療するためのキットが提供される。対象は、前兆のある、または前兆のない、片頭痛を有し得る。
【0290】
キットは、バイアルおよびデバイスを含む。いくつかの実施形態において、バイアルは密封され、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む少なくとも１有効用量の液体医薬組成物を密封可能に含有する。バイアルは、デバイスに取り付けることができるように構成され得る。デバイスは、バイアルを受け入れるように相互に構成され得る。使用者がバイアルをデバイスに取り付けると、デバイスは、手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスになり、液体医薬組成物の用量の鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infの提供が可能である。
【0291】
典型的実施形態において、バイアルをデバイスに取り付けると、デバイスは、上述の４．５の項に記載するように、手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスとなる。いくつかの実施形態において、バイアルをデバイスに取り付けると、デバイスは、上述の４．５の項に特に記載するように、手動作動、推進剤駆動、定量鼻腔内投与デバイスとなる。いくつかの実施形態において、推進剤含有キャニスタは、デバイス内に密封され、ユーザーがアクセスすることができない加圧キャニスタである。
【0292】
様々な実施形態において、バイアルは、密封されたガラス製バイアルである。いくつかの実施形態において、バイアルは、３．５ｍＬの黄褐色密封ガラス製バイアルである。
【0293】
典型的実施形態において、バイアル内に密封可能に含有される液体医薬組成物は、上述の５．３．２の項に記載の液体医薬組成物である。いくつかの実施形態において、バイアルは、以下の組成を有する液体医薬組成物を含む：黄褐色ガラス製バイアル中の無色から淡黄色の透明な溶液であり、
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・４．０ｍｇ
カフェイン、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
デキストロース、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０ｍｇ
二酸化炭素、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ
精製水、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ１．０ｍＬ
を含む。
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・４．０ｍｇ
カフェイン、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
デキストロース、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０ｍｇ
二酸化炭素、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ
精製水、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ１．０ｍＬ
を含む。
【0294】
バイアルは、単一の分割されていない用量または複数の分割用量中に、ＤＨＥまたはその塩の少なくとも１回の総用量がデバイスによって送達される十分な量で、液体医薬組成物を含む。特定の実施形態において、バイアルは、単一の分割されていない用量または複数の分割用量中に、ＤＨＥまたはその塩の最大で１回の総用量がデバイスによって送達されるのに十分な量で、液体医薬組成物を含む。
【0295】
典型的実施形態において、キット内のバイアルと一緒にパッケージされるデバイス内の推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、少なくとも１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割用量で、デバイスによって送達されるのに十分な量の加圧推進剤を含有する。特定の実施形態において、推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、最大で１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で加圧推進剤を含む。
【0296】
６．実施例
以下の実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、限定することは意図されていない。
以下の実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、限定することは意図されていない。
【0297】
６．１．実施例１：用量送達の再現性
表２は、上述の５．５．３の項に記載するインラインデバイスの一実施形態に関する実験データを提供する。表２で使用される場合、「用量」は、１回のデバイス作動で送達される体積を指す。
表２は、上述の５．５．３の項に記載するインラインデバイスの一実施形態に関する実験データを提供する。表２で使用される場合、「用量」は、１回のデバイス作動で送達される体積を指す。
【0298】
【表2】
【0299】
６．２．実施例２：第Ｉ相臨床試験
健康な成人対象において、（ｉ）Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（登録商標））Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｍｐｅｌ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ、シアトル）を用いた薬剤－デバイスの組合せによる、ＩＮＰ１０４の単回分割用量の鼻腔内投与後、（ｉｉ）Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の鼻腔内投与後、およびＤ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の静脈注射後のジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩のバイオアベイラビリティを比較するために、第Ｉ相臨床試験を実施した。
健康な成人対象において、（ｉ）Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（登録商標））Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｍｐｅｌ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ、シアトル）を用いた薬剤－デバイスの組合せによる、ＩＮＰ１０４の単回分割用量の鼻腔内投与後、（ｉｉ）Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の鼻腔内投与後、およびＤ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の静脈注射後のジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシル酸塩のバイオアベイラビリティを比較するために、第Ｉ相臨床試験を実施した。
【0300】
６．２．１治験デザイン
本試験は、３期間、３方法（three-way）、無作為化、非盲検、単回投与、クロスオーバー、比較バイオアベイラビリティ試験であった。処置割り付けは、以下に示す６群の３剤、３期均衡クロスオーバー試験に無作為化され、処置の間に７日間のウォッシュアウトを伴った。
本試験は、３期間、３方法（three-way）、無作為化、非盲検、単回投与、クロスオーバー、比較バイオアベイラビリティ試験であった。処置割り付けは、以下に示す６群の３剤、３期均衡クロスオーバー試験に無作為化され、処置の間に７日間のウォッシュアウトを伴った。
【0301】
【表3】
【0302】
３８例の対象（ほぼ同数の男女）が登録され、本研究において無作為化された。合計３６例（９４．７％）の対象が少なくとも１用量のＩＮＰ１０４（治験薬）を投与され、安全性集団に含まれた。全体では、対象２９例が３回の予定用量のＤＨＥ（Ｍｉｇｒａｎａｌ、ＩＮＰ１０４、およびＤＨＥ４５）の全てを受けた。このうち、対象２７例は、３回の用量の各々についてすべてのＰＫパラメータを計算するのに十分なデータを有し、主要ＰＫ集団に含まれた。
【0303】
ＩＮＰ１０４は、Ｉ１２３ ＰＯＤ（商標）Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｎｐｅｌ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ、シアトル）を使用して自己投与した。ＤＨＥメシル酸塩の用量を分割し、各鼻孔に１回のスプレーで、ＤＨＥメシル酸塩の合計目標用量１．４５ｍｇを送達した。
【0304】
Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅは、図１２～１４に示すように、薬剤製剤を鼻腔に送達することを目的とした手持ち式の、手動作動、推進剤駆動、定量投与デバイスである。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅを介した鼻腔への薬物送達は、ヒドロフルオロアルカン－１３４ａ（ＨＦＡ）推進剤によって駆動される。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅは鼻腔内送達デバイスとして機能する。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅ中のＨＦＡ推進剤は、薬物を肺に送達することを目的としておらず、送達時までＤＨＥ製剤に接触しない。
【0305】
ＩＮＰ１０４薬物成分であるＤＨＥ ＤＰは、ＤＨＥメシル酸塩４ｍｇ／ｍＬで満たされた３．５ｍＬの黄褐色ガラス製バイアルである。製剤は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙデバイス中のものと同じであり、黄褐色ガラス製バイアル中の無色から淡黄色の透明な溶液であり、
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・４．０ｍｇ
カフェイン、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
デキストロース、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０ｍｇ
二酸化炭素、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ
精製水、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ１．０ｍＬ
を含む。
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・４．０ｍｇ
カフェイン、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
デキストロース、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０ｍｇ
二酸化炭素、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ
精製水、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ１．０ｍＬ
を含む。
【0306】
ＤＨＥ ＤＰバイアルは、Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅに取り付ける。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅは、１７５μＬ／作動ポンプ～２０５μＬ／作動ポンプ（境界を含む）の公称出力を有することができる。いくつかの実施形態において、Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅは、約１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、または２０５μＬ／作動ポンプである公称出力を有する。
【0307】
使用者がデバイスを手動で１回作動させると、定量ポンプが作動して投与チャンバにＤＨＥ製剤を充填し、その後ほぼ瞬時に推進剤キャニスタが作動してスプレーとしてノズルから製剤を放出し、使用者の鼻腔に送達する。デバイスは、単回の分割用量の薬物送達（鼻孔あたり１スプレー）が成功した後に廃棄するように設計される。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅを作動させると、定量吸入器からのＨＦＡ曝露と同様に、約６３μＬのＨＦＡ－１３４ａ推進剤が放出される。
【0308】
Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｂａｕｓｃｈ）、ＮＤＡ００５９２９）は、１分間かけて、静脈内に、１ｍＬの容量で投与した。
【0309】
Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ（２ｍｇ）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｂａｕｓｃｈ）、ＮＤＡ２０１４８）は、両鼻孔に同じ用量で自己投与した。製品ラベルに従い、最初に各鼻孔に１回のスプレー（０．５ｍｇ）を投与し、続いて１５分後に各鼻孔に追加のスプレー（０．５ｍｇ）を投与した。
【0310】
６．２．２薬物動態評価
サンプリングおよび処理
ＰＫ分析用の血液サンプルは、臨床試験実施施設の標準的な操作手順（ＳＯＰ）に従って、投薬前１５分以内、投薬後５、１０、２０、３０、４０および５０分、並びに１、１．２５、１．５、１．７５、２、３、４、８、１２、２４、３６および４８時間において得た。Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎｏｓａｌ Ｓｐｒａｙ投与の場合、ＰＫサンプリングのタイムレコーダーは、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎｏｓａｌ Ｓｐｒａｙの第１の用量の投与後に開始された。
サンプリングおよび処理
ＰＫ分析用の血液サンプルは、臨床試験実施施設の標準的な操作手順（ＳＯＰ）に従って、投薬前１５分以内、投薬後５、１０、２０、３０、４０および５０分、並びに１、１．２５、１．５、１．７５、２、３、４、８、１２、２４、３６および４８時間において得た。Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎｏｓａｌ Ｓｐｒａｙ投与の場合、ＰＫサンプリングのタイムレコーダーは、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎｏｓａｌ Ｓｐｒａｙの第１の用量の投与後に開始された。
【0311】
６．２．２．薬物動態解析
個々のＤＨＥおよび８’－ＯＨ－ＤＨＥ血漿中濃度データを各個人に対し列挙し、記述統計（サンプルサイズ［Ｎ］、算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、最大値、および幾何平均）と共に名目上のサンプリング時点および投与方法によりまとめた。各投与方法に対する個別および平均のＤＨＥおよび８’－ＯＨ－ＤＨＥ血漿濃度－時間プロファイルもまたグラフ化した。
個々のＤＨＥおよび８’－ＯＨ－ＤＨＥ血漿中濃度データを各個人に対し列挙し、記述統計（サンプルサイズ［Ｎ］、算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、最大値、および幾何平均）と共に名目上のサンプリング時点および投与方法によりまとめた。各投与方法に対する個別および平均のＤＨＥおよび８’－ＯＨ－ＤＨＥ血漿濃度－時間プロファイルもまたグラフ化した。
【0312】
薬物動態パラメータは、非コンパートメントアプローチを用いて、個々の血漿ＤＨＥおよび８’－ＯＨ－ＤＨＥ濃度から算出した。適切にバリデーションされたＰＫソフトウェア（例えば、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ６．３）を使用した。決定されたパラメータおよびその定義は、以下の表４に示される。
【0313】
【表4】
【0314】
薬物動態解析のための統計的方法
ＰＫパラメータは記述統計（算術平均、ＳＤ、変動係数［ＣＶ］、サンプルサイズ［Ｎ］の最小値、最大値、中央値および幾何平均）を用いて、投与方法によりまとめた。ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxについて幾何平均を計算した。
ＰＫパラメータは記述統計（算術平均、ＳＤ、変動係数［ＣＶ］、サンプルサイズ［Ｎ］の最小値、最大値、中央値および幾何平均）を用いて、投与方法によりまとめた。ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxについて幾何平均を計算した。
【0315】
濃度対時間プロファイルで終末対数線形相を示さなかったか、またはこの相の間にパラメータ推定のための十分なデータを含まなかった例では、必要に応じて、ｋel、ｔ1/2、ＡＵＣ0-inf、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆの値は報告されなかった。
【0316】
統計解析
比較バイオアベイラビリティ評価は、（ｉ）ＣmaxおよびＡＵＣ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf）について、Ｍｉｇｒａｎａｌ Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ後のＤＨＥに対するＩＮＰ１０４後のＤＨＥの幾何平均比の下位の９０％信頼区間が８０％以上であること、および（ｉｉ）ＣmaxおよびＡＵＣ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf）について、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ）に対するＩＮＰ１０４後のＤＨＥの上位の９０％信頼区間が１２５％以下であることを実証するために、すなわち、曝露がＭｉｇｒａｎａｌ Ｎａｓａｌ ＳｐｒａｙとＤ．Ｈ．Ｅ．４５ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ）との間でそれぞれ観察される８０％以上１２５％以下の範囲であることを実証するために行われた。
比較バイオアベイラビリティ評価は、（ｉ）ＣmaxおよびＡＵＣ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf）について、Ｍｉｇｒａｎａｌ Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ後のＤＨＥに対するＩＮＰ１０４後のＤＨＥの幾何平均比の下位の９０％信頼区間が８０％以上であること、および（ｉｉ）ＣmaxおよびＡＵＣ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf）について、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ）に対するＩＮＰ１０４後のＤＨＥの上位の９０％信頼区間が１２５％以下であることを実証するために、すなわち、曝露がＭｉｇｒａｎａｌ Ｎａｓａｌ ＳｐｒａｙとＤ．Ｈ．Ｅ．４５ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ）との間でそれぞれ観察される８０％以上１２５％以下の範囲であることを実証するために行われた。
【0317】
各コンパレーター（Ｍｉｇｒａｎａｌ Ｎａｓａｌ ＳｐｒａｙおよびＤ．Ｈ．Ｅ．４５ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ））について、以下の分析方法を独立して実施した。ｌｎ変換ＤＨＥおよび８’ＯＨ－ＤＨＥ ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxについて、群、群内にネストされた対象、期間および処置に対する影響を伴う分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。各ＡＮＯＶＡには、最小二乗平均（ＬＳＭ）の計算、投与方法のＬＳＭ間の差、およびこの差に関連する標準誤差を含めた。
【0318】
３つの治療すべてを完了し、各投与方法に対する主要なＰＫパラメータ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmax）を生成するのに十分なＰＫサンプル収集を有した対象のみがＡＮＯＶＡ分析に含まれた。
【0319】
幾何平均の比率は、ｌｎ変換したＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの分析から、処置のＬＳＭ間の差のべき乗を用いて計算した。これらの比率は、参照（コンパレーター）治療に対する比率、すなわち、ＩＮＰ１０４［試験］／コンパレーター［参照］として表した。生物学的同等性に関する２つの片側検定と一致して、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの幾何平均の比率について９０％信頼区間が得られた。
【0320】
【0321】
安全性集団
血漿ジヒドロエルゴタミンＰＫパラメータは、安全性集団内のすべての対象（すなわち、何らかのＤＨＥ製品の少なくとも１用量を受けたすべての対象）について導出された。安全性集団のジヒドロエルゴタミン血漿ＰＫパラメータの要約を表５Ａに示す。
血漿ジヒドロエルゴタミンＰＫパラメータは、安全性集団内のすべての対象（すなわち、何らかのＤＨＥ製品の少なくとも１用量を受けたすべての対象）について導出された。安全性集団のジヒドロエルゴタミン血漿ＰＫパラメータの要約を表５Ａに示す。
【0322】
ＩＮＰ１０４およびＭｉｇｒａｎａｌの１３０１ｐｇ／ｍＬおよび２９９．６ｐｇ／ｍＬのそれぞれと比較して、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５の投与後、平均Ｃmaxは１４１９０ｐｇ／ｍＬであった。ジヒドロエルゴタミン血漿濃度のピーク到達は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５投与後で、Ｔmaxの中央値が０．０８３時間（投与後５分、最初のサンプリング時点）で最速あり、続いてＩＮＰ１０４が０．５時間、Ｍｉｇｒａｎａｌが０．７８３時間であった。中央ｔ1/2は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（１３．７１７時間）、ＩＮＰ１０４（１１．１０９時間）、およびＭｉｇｒａｎａｌ（１０．７３２時間）で同様であった。平均ＡＵＣ0-lastは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌでそれぞれ７０９１ｈ*ｐｇ／ｍＬ、５９３０ｈ*ｐｇ／ｍＬ、および１８３４ｈ*ｐｇ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ0-2hは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌでそれぞれ３０２２ｈ*ｐｇ／ｍＬ、１６０３ｈ*ｐｇ／ｍＬ、および３８７．５ｈ*ｐｇ／ｍＬであった。平均ｋelは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌで同様であった（それぞれ、０．０５１８４ １／ｈ、０．０６１７３ １／ｈ、および０．０７４１１ １／ｈ）。平均ＣＬは、予想通り、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５が１１７．９Ｌ／ｈで最も低かったが、ＣＬ／Ｆは、ＩＮＰ１０４が２６７．０Ｌ／ｈで約２倍高く、Ｍｉｇｒａｎａｌが１２９３Ｌ／ｈで約１１倍高かった。同様に、平均Ｖｚ（またはＶｚ／Ｆ）は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５が２４３２Ｌで最も低く、続いて、ＩＮＰ１０４が４３１４Ｌ、およびＭｉｇｒａｎａｌが１６８６０Ｌであった。
【0323】
これらの違いは、実際の全身クリアランスおよび分布における真の違いではなく、ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆ値の相対的な増加をもたらす低下したバイオアベイラビリティを伴う、経鼻投与とＩＶ投与との間のバイオアベイラビリティの違いに大きく起因する可能性が高い。Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５投与後の平均Ｃmaxは、経鼻ＩＰｓよりも大きく、より早く発生し、ＩＮＰ１０４投与後の平均Ｃmaxは、Ｍｉｇｒａｎａｌ投与後に観察された平均Ｃmaxよりも４倍高かった。
【0324】
【表5】
【0325】
【表6】
【0326】
略語：ＢＡ＝バイオアベイラビリティ；ＣＶ＝変動係数；ＳＤ＝標準偏差。注：Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ６．３を使用して決定された薬物動態パラメータ。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５（第２期）後の対象１００～０２５の薬物動態パラメータは、ピーク濃度段階中の不十分なサンプリングのために導出されなかった（５分および１０分のサンプルが、２０分のサンプルと同じ時計時刻に収集された）。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５について、ＢＡは１．００であると仮定した。したがって、ＣＬ／Ｆ＝ＣＬおよびＶｚ／Ｆ＝Ｖｚである。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５（第２期）後の対象１００～０２５の薬物動態パラメータは、ピーク濃度段階中の不十分なサンプリングのために導出されなかった（５分および１０分のサンプルが、２０分のサンプルと同じ時計時刻に収集された）。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５について、ＢＡは１．００であると仮定した。したがって、ＣＬ／Ｆ＝ＣＬおよびＶｚ／Ｆ＝Ｖｚである。
【0327】
ＰＫ集団
血漿ジヒドロエルゴタミンＰＫパラメータは、ＰＫ集団内のすべての対象（すなわち、３つのＤＨＥ製品（Ｍｉｇｒａｎａｌ、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５およびＩＮＰ１０４）を全て投与され、データが非コンパートメント分析を用いたパラメータ推定に十分である十分な数の血液サンプルを提供したすべての対象）についても導出された。ＰＫ集団の血漿ジヒドロエルゴタミンＰＫパラメータを表５Ｂにまとめた。
血漿ジヒドロエルゴタミンＰＫパラメータは、ＰＫ集団内のすべての対象（すなわち、３つのＤＨＥ製品（Ｍｉｇｒａｎａｌ、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５およびＩＮＰ１０４）を全て投与され、データが非コンパートメント分析を用いたパラメータ推定に十分である十分な数の血液サンプルを提供したすべての対象）についても導出された。ＰＫ集団の血漿ジヒドロエルゴタミンＰＫパラメータを表５Ｂにまとめた。
【0328】
Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５の投与後、平均Ｃmaxは、ＩＮＰ１０４およびＭｉｇｒａｎａｌの１２８１ｐｇ／ｍＬおよび３２８．５ｐｇ／ｍＬのそれぞれと比較して、１４６２０ｐｇ／ｍＬであった。ジヒドロエルゴタミン血漿濃度のピーク到達は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５投与後に、０．０８３時間の中央Ｔmaxで最速であり、続いてのＩＮＰ１０４で０．５時間、Ｍｉｇｒａｎａｌで０．６６７時間であった。中央ｔ1/2は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（１３．８２７時間）、ＩＮＰ１０４（１１．８４２時間）、およびＭｉｇｒａｎａｌ（１０．７３２時間）で同様であった。被験製品および参照製品の各々について、血漿ＰＫサンプリングは、ジヒドロエルゴタミンの終末相消失半減期を、３回を超えてカバーした。平均ＡＵＣ0-lastは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌでそれぞれ６９６７ｈ*ｐｇ／ｍＬ、５８０７ｈ*ｐｇ／ｍＬ、および１９９９ｈ*ｐｇ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ0-2hは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌでそれぞれ３０１９ｈ*ｐｇ／ｍＬ、１５９５ｈ*ｐｇ／ｍＬ、および４２８．７ｈ*ｐｇ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ0-infは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌでそれぞれ７３８１ｈ*ｐｇ／ｍＬ、６１５３ｈ*ｐｇ／ｍＬ、および２２０８ｈ*ｐｇ／ｍＬであった。平均して、各製品の平均ＡＵＣ0-lastをＡＵＣ0-infと比較したとき、ＡＵＣの９０％以上がサンプリング期間中に捕えられた。ＩＮＰ１０４について、外挿ＡＵＣパーセントは、３例の対象で１０％超であり、これらの３例の対象のうち１例は、外挿ＡＵＣパーセントは２０％超であった。Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５およびＭｉｇｒａｎａｌでは、１０％超の外挿ＡＵＣパーセントが、ゼロおよび１５例の対象でそれぞれ発生した。Ｍｉｇｒａｎａｌについては、これらの１５例の対象のうち４例が２０％超の外挿ＡＵＣパーセントであった。平均ｋelは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、ＩＮＰ１０４、およびＭｉｇｒａｎａｌで同様であった（それぞれ、０．０５０８６Ｌ／ｈ、０．０６０８８Ｌ／ｈ、および０．０７１８７Ｌ／ｈ）。平均ＣＬは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５について１１９．３Ｌ／ｈで最も低かった。ＩＮＰ１０４は２７９．５Ｌ／ｈで約２倍高く、Ｍｉｇｒａｎａｌは１２０８Ｌ／ｈで約１０倍高かった。同様に、平均Ｖｚは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５について２５０５Ｌで最も低く、続いて、ＩＮＰ１０４において４５４６Ｌ、およびＭｉｇｒａｎａｌにおいて１６３７０Ｌであった。
【0329】
ＰＫ集団において、ＰＫパラメータは、各処置における安全性集団と概ね類似していた。しかし、ＰＫ集団から一部の対象が除外されたため、ＰＫ集団におけるＩＮＰ１０４およびＤ．Ｈ．Ｅ．４５のＡＵＣ0-lastおよびＡＵＣ0-infにおいてわずかな減少があったが、ＰＫ集団におけるこれらのパラメータおよびＭｉｇｒａｎａｌのＣmaxにおいてわずかな増加があった。
【0330】
【表7】
【0331】
【表8】
【0332】
略語：ＢＡ＝バイオアベイラビリティ；ＣＶ＝変動係数；ＰＫ＝薬物動態；ＳＤ＝標準偏差。注：Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ６．３を使用して決定された薬物動態パラメータ。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５（第２期）後の対象１００～０２５の薬物動態パラメータは、ピーク濃度段階中の不十分なサンプリングのために導出されなかった（５分および１０分のサンプルが、２０分のサンプルと同じ時計時刻に収集された）。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５について、ＢＡは１．００であると仮定した。したがって、ＣＬ／Ｆ＝ＣＬおよびＶｚ／Ｆ＝Ｖｚである。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５（第２期）後の対象１００～０２５の薬物動態パラメータは、ピーク濃度段階中の不十分なサンプリングのために導出されなかった（５分および１０分のサンプルが、２０分のサンプルと同じ時計時刻に収集された）。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５について、ＢＡは１．００であると仮定した。したがって、ＣＬ／Ｆ＝ＣＬおよびＶｚ／Ｆ＝Ｖｚである。
【0333】
Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎｏｓａｌ Ｓｐｒａｙと比較すると、ＩＮＰ１０４は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の１，７８４ｐｇ*ｈｒ／ｍｌと比較して、５，４０７ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ0-infで、ほぼ３倍の平均全身薬物曝露をもたらす。ＩＮＰ１０４はまた、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の２４８．３ｐｇ／ｍｌと比較して、１，０９３ｐｇ／ｍｌのＣmaxで、４倍近い平均最大血漿濃度をもたらす。最大ＤＨＥ血漿濃度は、ＩＮＰ１０４でより早く達成され、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の５５分に対して、平均Ｔmaxは３４分であった。より高い全身薬物曝露およびより高い最大血漿濃度は、低用量のＤＨＥメシル酸塩の同一の製剤（ＩＮＰ１０４ １．４５ｍｇ対Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）２．０ｍｇ）で達成され、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）で必要とされるような、分割サブ用量の投与の間に１５分間の待機を必要としなかった。
【0334】
加えて、ＤＨＥの全身送達は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもＩＮＰ１０４と一致しており、ＡＵＣ0-infパラメータおよびＣmaxパラメータの両方について、対象間でより低い変動が観察された（変動係数については、上記の表５Ａおよび表５Ｂを参照されたい）。
【0335】
１ｍｇのＤＨＥメシル酸塩の急性静脈投与は、ＩＮＰ１０４によって鼻腔内投与された１．４５ｍｇのＤＨＥメシル酸塩よりも１０倍以上高いＣmaxをもたらしたが、静脈投与で達成される高いＣmaxは、有害事象（「ＡＥ」）、具体的には吐き気と相関することが知られており、ＩＶのＤＨＥメシル酸塩（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５）は、最も一般的に、制吐剤と共に投与される。投与後２０～３０分以内に、ＩＮＰ１０４鼻腔内投与によって達成されたＤＨＥ血漿濃度は、静脈投与によって達成された濃度と本質的に区別できなかった。したがって、１０倍を超えるＣmaxにもかかわらず、１ｍｇのＤＨＥメシル酸塩の急性静脈投与は、ＩＮＰ１０４鼻腔内送達と比較して、ＡＵＣ0-infとして測定される、２倍未満の全身薬物送達をもたらした。
【0336】
ＤＨＥの８’ＯＨ－ＤＨＥ代謝産物は活性があり、片頭痛に対するＤＨＥの長期持続効果に寄与することが知られている。血漿８’－ＯＨ－ＤＨＥ濃度の時間経過を図１１Ａおよび図１１Ｂにプロットする。８’ＯＨ－ＤＨＥの血漿濃度の初期要約統計は、以下の表６に提供される。
【0337】
【表9】
【0338】
【表10】
【0339】
略語：ＢＡ＝バイオアベイラビリティ；ＣＶ＝変動係数；ＳＤ＝標準偏差。注：Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ６．３を使用して決定された薬物動態パラメータ。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５（第２期）後の対象１００～０２５の薬物動態パラメータは、ピーク濃度フェーズ中の不十分なサンプリングのために導出されなかった（５分および１０分のサンプルが、２０分のサンプルと同じ時計時刻に収集された）。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５について、ＢＡは１．００であると仮定した。したがって、ＣＬ／Ｆ＝ＣＬおよびＶｚ／Ｆ＝Ｖｚである。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５（第２期）後の対象１００～０２５の薬物動態パラメータは、ピーク濃度フェーズ中の不十分なサンプリングのために導出されなかった（５分および１０分のサンプルが、２０分のサンプルと同じ時計時刻に収集された）。
１ｍｇのＤ．Ｈ．Ｅ．４５について、ＢＡは１．００であると仮定した。したがって、ＣＬ／Ｆ＝ＣＬおよびＶｚ／Ｆ＝Ｖｚである。
【0340】
これらのデータは、ＩＮＰ１０４による１．４５ｍｇのＤＨＥの鼻腔内投与が、１．０ｍｇのＤＨＥを急性静脈投与した際のＤＨＥの活性代謝産物に相当する全身曝露をもたらすことを示す。加えて、代謝産物は、ＩＮＰ１０４の鼻腔内投与後に対象２４例に検出されたのに対して、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）鼻腔内送達後にわずか８人の対象で検出された。
【0341】
６．３．実施例３：第ＩＩＩ相臨床試験
第ＩＩＩ相臨床試験を実施し、頻発する片頭痛を有する患者における送達デバイス（ＩＮＰ１０４）による２４週間または５２週間の鼻腔内ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩（ＤＨＥ）の長期間欠投与の安全性および治療効果を試験した（ＮＣＴ０３５５７３３３、「ＳＴＯＰ－３０１」）。
第ＩＩＩ相臨床試験を実施し、頻発する片頭痛を有する患者における送達デバイス（ＩＮＰ１０４）による２４週間または５２週間の鼻腔内ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩（ＤＨＥ）の長期間欠投与の安全性および治療効果を試験した（ＮＣＴ０３５５７３３３、「ＳＴＯＰ－３０１」）。
【0342】
６．３．１．治験デザイン
試験は、介入、非盲検、単群割付、安全性、忍容性、および探索的有効性試験であった。
試験は、介入、非盲検、単群割付、安全性、忍容性、および探索的有効性試験であった。
【0343】
この試験は、図１５に概説されるように、４週間のスクリーニング期間、全ての対象についての２４週間の処置期間、２４週目に到達した対象のサブセットについての２８週間の延長（合計５２週間まで）、および２週間の処置後追跡期間を含んだ。主な目的は、呼吸器系を介するＩＮＰ１０４の間欠使用の安全性および忍容性を入手することであった。
【0344】
約３００～３４０例の患者を登録することが計画され、平均２回以上の片頭痛および／または頭痛を有する少なくとも１５０例の患者を、２８日ごとにＩＮＰ１０４で２４週間にわたって治療することを目標とした。５２週間のエンドポイントまで継続する好適な患者を２４週間で再同意させ、５２週間の治療を完了した少なくとも６０例の患者を得るために、約８０例の患者が５２週間の治療期間まで継続した。治験イベントの表形式表示は、以下の表７に示される。
【0345】
【表11】
【0346】
【表12】
【0347】
略称：ＥＣＧ＝心電図；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＦＵ＝追跡（Ｆｏｌｌｏｗ Ｕｐ）；ＭＩＤＡＳ＝片頭痛障害評価（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ）；ＵＰＳＩＴ＝ペンシルベニア大学嗅覚識別試験（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｓｍｅｌｌ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）
【0348】
この試験は、頻発する片頭痛の患者（現在、月に最低２回の片頭痛を患っている）であるが、国際頭痛分類第３版β（ＩＣＨＤ３ｂ）基準により慢性頭痛と診断されなかった患者を対象とした外来臨床試験であった。スクリーニング期間中、対象は、対象の通常の急性治療で治療された少なくとも２回の片頭痛発作について、片頭痛日記を記入することを要求された。来院２で適格であった場合、彼らは登録され、ＩＮＰ１０４（１週間に最大３用量）の支給を受け、認識可能な片頭痛を感じたときにＩＮ１０４を使用するように指示された。彼らは、通常の片頭痛に対して、２４時間以内に２用量以下、７日間に３用量以下、４週間に１２用量以下で使用するように指示された。
【0349】
２８日のスクリーニング期間中、対象は、図１６に示されるように、片頭痛緩和のための最良の通常治療（Ｂｅｓｔ Ｕｓｕａｌ Ｃａｒｅ、ＢＳＣ）で治療された。典型的なＢＳＣとしては、これらに限定されないが、トリプタン、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、併用鎮痛薬、およびバルビツール酸による治療が挙げられる。
【0350】
治験評価には、臨床的尺度、検査所見、および安全性報告の評価が含まれた。治療の安全性を評価するための具体的な評価には、鼻内視鏡検査、ペンシルベニア大学嗅覚識別試験、並びに有害事象の頻度および種類が含まれた。臨床的評価には、病歴の収集、併用薬の使用、身長および体重、身体検査、１２誘導心電図、並びにバイタルサインが含まれた。臨床検査の評価には、血液学、血液生化学検査、尿検査、血清学、および妊娠の可能性がある女性の妊娠検査が含まれた。
【0351】
６．３．２．主要選択基準
対象は、スクリーニング時に１８歳から６５歳の成人男性および女性でなければならない。対象は、（国際頭痛分類第３版β基準による）前兆のある、または前兆のない片頭痛の診断が記録され、過去６ヶ月間に少なくとも２回／月の発作を有していなければならない。対象は、２８日間のスクリーニング期間中に（被験者の通常治療で治療された）少なくとも２回の片頭痛発作を有していなければならない。基準を満たすことができなかった対象を再スクリーニングすることはできなかった。参加者は、全般的な健康状態が良好で、著しい病歴（片頭痛を除く）がなく、スクリーニングまたはベースライン通院時の身体検査で臨床的に著しい異常がないことが求められた。
対象は、スクリーニング時に１８歳から６５歳の成人男性および女性でなければならない。対象は、（国際頭痛分類第３版β基準による）前兆のある、または前兆のない片頭痛の診断が記録され、過去６ヶ月間に少なくとも２回／月の発作を有していなければならない。対象は、２８日間のスクリーニング期間中に（被験者の通常治療で治療された）少なくとも２回の片頭痛発作を有していなければならない。基準を満たすことができなかった対象を再スクリーニングすることはできなかった。参加者は、全般的な健康状態が良好で、著しい病歴（片頭痛を除く）がなく、スクリーニングまたはベースライン通院時の身体検査で臨床的に著しい異常がないことが求められた。
【0352】
６．３．３．主要除外基準
対象は、国際頭痛分類第３版β基準に従って、三叉神経・自律神経性頭痛（群発頭痛、片側頭痛症候群、並びに結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作を含む）、片頭痛前兆に頭痛を伴わないもの、片麻痺性片頭痛、または脳幹性前兆を伴う片頭痛（以前は脳底片頭痛と称された）、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、または他の慢性頭痛症候群を有してはいけなかった。
対象は、国際頭痛分類第３版β基準に従って、三叉神経・自律神経性頭痛（群発頭痛、片側頭痛症候群、並びに結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作を含む）、片頭痛前兆に頭痛を伴わないもの、片麻痺性片頭痛、または脳幹性前兆を伴う片頭痛（以前は脳底片頭痛と称された）、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、または他の慢性頭痛症候群を有してはいけなかった。
【0353】
対象は、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体の陽性試験を受けてはいけなかった。
【0354】
対象は、プリンツメタル異型狭心症を含む冠動脈血管攣縮と一致する虚血性心疾患または臨床症状または所見を有してはいけなかった。対象は、冠動脈疾患の重大な危険因子もしくは糖尿病の病歴もしくは喫煙、既知の末梢動脈疾患、レイノー現象、敗血症もしくは血管手術（試験開始前の３ヶ月以内）、または重度の肝機能もしくは腎機能障害を有してはいけなかった。高血圧の既往がある対象は、高血圧が安定しており、現在の治療法で６ヶ月を超えて良好に管理されている場合、冠動脈疾患の他の危険因子が存在しない限り、登録することができる。
【0355】
対象は、顕著な鼻閉、どちらかの鼻孔の物理的閉塞、著しい鼻中隔湾曲、鼻中隔穿孔、またはスコア１以上の内視鏡検査上の任意の既存の鼻粘膜異常（粘膜浮腫を許容するスコア１を除く）を有してはいけなかった。
【0356】
対象は、以前に、麦角アルカロイドまたは薬剤製品中の成分のいずれかに対する過敏症を示してはいけなかった。
【0357】
対象は、片頭痛の治療のための静脈ＤＨＥに応答しなかったことがあってはいけなかった。
【0358】
対象は、スクリーニング前２か月間またはスクリーニング期間中に、１ヶ月あたり１２日を超えてトリプタンまたは麦角系の薬を使用していてはいけなかった。
【0359】
６．３．４．治験薬投与
ＩＮＰ１０４は、Ｉ１２３ ＰＯＤ（商標）Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｎｐｅｌ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ、シアトル）を使用して自己投与した。ＤＨＥメシル酸塩の用量を分割し、各鼻孔に１回のスプレーで、ＤＨＥメシル酸塩の合計目標用量１．４５ｍｇを送達した。対象は、２４時間以内にＩＮＰ１０４を２回以下、７日間に３回以下、４週間に１２回以下で使用するように指示された。
ＩＮＰ１０４は、Ｉ１２３ ＰＯＤ（商標）Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｎｐｅｌ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ、シアトル）を使用して自己投与した。ＤＨＥメシル酸塩の用量を分割し、各鼻孔に１回のスプレーで、ＤＨＥメシル酸塩の合計目標用量１．４５ｍｇを送達した。対象は、２４時間以内にＩＮＰ１０４を２回以下、７日間に３回以下、４週間に１２回以下で使用するように指示された。
【0360】
ＩＮＰ１０４薬物成分であるＤＨＥ ＤＰは、ＤＨＥメシル酸塩４ｍｇ／ｍＬで満たされた３．５ｍＬの黄褐色ガラス製バイアルである。製剤は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙデバイス中のものと同じであり、黄褐色ガラス製バイアル中の無色から淡黄色の透明な溶液であり、
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・４．０ｍｇ
カフェイン、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
デキストロース、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０ｍｇ
二酸化炭素、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ
精製水、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ１．０ｍＬ
を含む。
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・４．０ｍｇ
カフェイン、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
デキストロース、無水、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・５０．０ｍｇ
二酸化炭素、ＵＳＰ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ
精製水、ＵＳＰ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｑｓ１．０ｍＬ
を含む。
【0361】
ＤＨＥ ＤＰバイアルは、Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅに取り付ける。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅは、１７５μＬ／作動ポンプ～２０５μＬ／作動ポンプ（境界を含む）の公称出力を有する。
【0362】
使用者がデバイスを手動で１回作動させると、定量ポンプが作動して投与チャンバにＤＨＥ製剤を充填し、その後ほぼ瞬時に推進剤キャニスタが作動してスプレーとしてノズルから製剤を噴出し、使用者の鼻腔に送達される。デバイスは、単回の分割用量の薬物送達（鼻孔あたり１スプレー）が成功した後に廃棄するように設計される。Ｉ１２３ ＰＯＤ Ｄｅｖｉｃｅを作動させると、定量吸入器からのＨＦＡ曝露と同様に、約６３μＬのＨＦＡ－１３４ａ推進剤が放出される。
【0363】
６．３．５．アウトカム指標
対象は、（ｉ）重篤および非重篤な治療出現有害事象を有する対象の数、（ｉｉ）鼻内視鏡検査によって検出される鼻粘膜の変化、並びに（ｉｉｉ）嗅覚機能の変化の評価を含む、主要評価項目について評価された。副次的評価項目には、ＩＮＰ１０４投与後２時間での頭痛からの解放の割合におけるベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後２時間での最も厄介な症状におけるベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後の頭痛の頻度および重症度の（他の時点にわたる）ベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後の他の時点での最も厄介な症状のベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後の吐き気、音恐怖症、および光恐怖症の頻度および重症度、および変化、ｅＤｉａｒｙによる片頭痛の頻度および重症度（頭痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症によって測定される）の変化、ＩＮＰ１０４投与後４８時間以内の疼痛再発の発生、片頭痛障害評価および頭痛影響テストアンケートのベースラインからの変化、併用片頭痛薬の使用の変化の評価が含まれ、追加の安全性および忍容性は、バイタルサインのベースラインからの変化、身体検査におけるベースラインからの変化、１２誘導電気心電図（ＥＣＧ）におけるベースラインからの変化、臨床的評価、例えば、血液学、臨床化学および尿検査におけるベースラインからの変化によって評価された。探索的評価項目には、片頭痛に対するヘルスケア利用のベースラインからの変化が含まれていた。
対象は、（ｉ）重篤および非重篤な治療出現有害事象を有する対象の数、（ｉｉ）鼻内視鏡検査によって検出される鼻粘膜の変化、並びに（ｉｉｉ）嗅覚機能の変化の評価を含む、主要評価項目について評価された。副次的評価項目には、ＩＮＰ１０４投与後２時間での頭痛からの解放の割合におけるベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後２時間での最も厄介な症状におけるベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後の頭痛の頻度および重症度の（他の時点にわたる）ベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後の他の時点での最も厄介な症状のベースラインからの変化、ＩＮＰ１０４投与後の吐き気、音恐怖症、および光恐怖症の頻度および重症度、および変化、ｅＤｉａｒｙによる片頭痛の頻度および重症度（頭痛、吐き気、音恐怖症、および光恐怖症によって測定される）の変化、ＩＮＰ１０４投与後４８時間以内の疼痛再発の発生、片頭痛障害評価および頭痛影響テストアンケートのベースラインからの変化、併用片頭痛薬の使用の変化の評価が含まれ、追加の安全性および忍容性は、バイタルサインのベースラインからの変化、身体検査におけるベースラインからの変化、１２誘導電気心電図（ＥＣＧ）におけるベースラインからの変化、臨床的評価、例えば、血液学、臨床化学および尿検査におけるベースラインからの変化によって評価された。探索的評価項目には、片頭痛に対するヘルスケア利用のベースラインからの変化が含まれていた。
【0364】
６．３．６．統計解析
統計解析は本質的に記述的であった。いずれかの量の治験薬を受けたすべての対象（安全性集団）を解析に含めた。
統計解析は本質的に記述的であった。いずれかの量の治験薬を受けたすべての対象（安全性集団）を解析に含めた。
【0365】
有害事象の報告、鼻内視鏡検査、検査所見、バイタルサイン評価、および心電図パラメータに基づいて、安全性および忍容性を分析した。継続的安全性データは、記述統計（算術平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）でまとめた。カテゴリー別の安全性データは、頻度数およびパーセンテージでまとめた。探索的有効性解析は、時間の経過とともに以下を要約することに焦点を当てた：片頭痛の症状が片頭痛日記に捉えられる頻度および重症度、片頭痛障害評価および頭痛影響テストのアンケートスコア、並びに併用片頭痛薬の使用。
【0366】
６．３．７．結果
頭痛の要約
２４週間の完全安全性集団に含まれた患者３５４例は、ＩＮＰ１０４で治療された４６０５回の頭痛を発現し、そのうち４５１５回の頭痛は片頭痛発作と見なされた（表８）。２４週間の主要安全性集団では、患者１８５例がＩＮＰ１０４で治療された３５８２回の頭痛を発現し、そのうち３５３０回の頭痛は片頭痛発作と見なされた。
頭痛の要約
２４週間の完全安全性集団に含まれた患者３５４例は、ＩＮＰ１０４で治療された４６０５回の頭痛を発現し、そのうち４５１５回の頭痛は片頭痛発作と見なされた（表８）。２４週間の主要安全性集団では、患者１８５例がＩＮＰ１０４で治療された３５８２回の頭痛を発現し、そのうち３５３０回の頭痛は片頭痛発作と見なされた。
【0367】
各ベースライン後４週間の間隔で、報告された頭痛の８０％超および８５％以上は、それぞれ、２４週間の完全および主要安全性集団における片頭痛発作であった。各４週間間隔での片頭痛発作に対するＩＮＰ１０４治療は、主に片頭痛発作が始まってから２時間未満で行われた（片頭痛の７０％超）。２４週間の完全および主要安全性集団において、報告された頭痛全体の数と、各ベースライン後の４週間の間隔で発生した片頭痛発作の数は、特に最初の１２週間において、標準治療の急性薬で治療された全ての頭痛のベースライン測定値と比較して、実質的に減少した。
【0368】
５２週間の主要安全性集団では、患者７３例がＩＮＰ１０４で治療された２６４２回の頭痛を発現し、そのうち２６１７回の頭痛は片頭痛発作と見なされた。５２週間の主要安全性集団では、患者５５例がＩＮＰ１０４で治療された２２０５回の頭痛を発現し、そのうち２１８９回の頭痛は片頭痛発作と見なされた。
【0369】
【表13】
【0370】
【表14】
【0371】
【表15】
【0372】
ＩＰ＝治験薬（ＩＮＰ１０４）
注：ベースラインは、０日目の試験への患者の登録前２８日以内に記録されたデータを平均化することによって、各患者について定義した。０日目の試験への患者の登録前にパラメータの測定値が収集されなかった場合、ベースラインは欠落していると設定された。
ａ．パーセンテージは、４週間隔の間の頭痛の総数に基づいていた。
ｂ．４週間間隔の間で電子日記にいかなる欠落データもない患者の数。
注：ベースラインは、０日目の試験への患者の登録前２８日以内に記録されたデータを平均化することによって、各患者について定義した。０日目の試験への患者の登録前にパラメータの測定値が収集されなかった場合、ベースラインは欠落していると設定された。
ａ．パーセンテージは、４週間隔の間の頭痛の総数に基づいていた。
ｂ．４週間間隔の間で電子日記にいかなる欠落データもない患者の数。
【0373】
ＩＮＰ１０４の投与２時間後における片頭痛の解消
最良の通常治療の最後の投与の２時間後における、およびＩＮＰ１０４の最初の投与の２時間後における疼痛が解消した臨床試験患者の割合を、図１７Ａ（「ＳＴＯＰ－３０１ ＦＳＳ予備データ」）にプロットし、ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパント、およびＭＡＰ００４－ＤＨＥについての文献で報告された結果と比較する。対象は、図１６に示されるように、トリプタン類、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、バルビツール酸、オピオイド、併用鎮痛薬、および他のものを含む最良の通常治療を受けた。結果は、ＩＮＰ１０４による処置が、２時間時に疼痛解消を有する対象の３８％に卓越した利益をもたらすことを示しており、これは、各患者の最良の通常治療の最後の投与よりも優れており、文献に報告されている他の治療、すなわち、経口吸入によるＤＨＥの投与（ＭＡＰ００４－ＤＨＥ）、またはラスミジタン、リメゲパント、もしくはウブロゲパントの投与の以前の報告よりも優れている。ラスミジタンおよびウブロゲパントと比較したＩＮＰ１０４の疼痛解消および良好な治療結果の利点は、長期にわたって持続した（図１７Ｂ）。
最良の通常治療の最後の投与の２時間後における、およびＩＮＰ１０４の最初の投与の２時間後における疼痛が解消した臨床試験患者の割合を、図１７Ａ（「ＳＴＯＰ－３０１ ＦＳＳ予備データ」）にプロットし、ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパント、およびＭＡＰ００４－ＤＨＥについての文献で報告された結果と比較する。対象は、図１６に示されるように、トリプタン類、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、バルビツール酸、オピオイド、併用鎮痛薬、および他のものを含む最良の通常治療を受けた。結果は、ＩＮＰ１０４による処置が、２時間時に疼痛解消を有する対象の３８％に卓越した利益をもたらすことを示しており、これは、各患者の最良の通常治療の最後の投与よりも優れており、文献に報告されている他の治療、すなわち、経口吸入によるＤＨＥの投与（ＭＡＰ００４－ＤＨＥ）、またはラスミジタン、リメゲパント、もしくはウブロゲパントの投与の以前の報告よりも優れている。ラスミジタンおよびウブロゲパントと比較したＩＮＰ１０４の疼痛解消および良好な治療結果の利点は、長期にわたって持続した（図１７Ｂ）。
【0374】
２４週間の治療期間において、ＩＮＰ１０４投与の２時間後に疼痛が解消した片頭痛発作の平均割合は、最良の通常治療の急性薬物治療後の同等のベースライン測定値と比較して、各ベースライン後４週間間隔で高かった（ベースラインは、２４週間の完全および主要安全性集団においてそれぞれ３０．５９％および２６．１９％を意味する；図２２）。２時間において疼痛が解消したベースラインの通常治療からの平均増加は、２４週間の完全安全性集団において２．６％から１０．２５％、２４週間の主要安全性集団において４．９６％から１１．５５％の範囲であった。
【0375】
５２週間の処置期間（完全および主要安全性集団）の結果は、２４週間の処置期間（完全および主要安全性集団；図２３）の結果と一致した。
【0376】
最も厄介な症状（ＭＢＳ）
最も厄介な症状のベースラインからの変化も測定した。ＩＮＰ１０４投与の第１の用量または最良の通常治療の最後の投与の２時間後に最も迷惑な症状が解消した患者の割合を図１８（「ＳＴＯＰ－３０１予備データ」）にプロットし、ラスミジタン、リメゲパント、およびウブロゲパントについての文献で報告された結果と比較する。ＩＮＰ１０４の第１の用量は、２時間で最も厄介な症状の緩和を有する対象の５３％に卓越した利益を示し、一方で、より低い割合の対象が、最良の通常治療の最後の投与を受けたときに緩和を有した。これらのデータは、ラスミジタンおよびウブロゲパントについての文献で報告されているデータと比較される。
最も厄介な症状のベースラインからの変化も測定した。ＩＮＰ１０４投与の第１の用量または最良の通常治療の最後の投与の２時間後に最も迷惑な症状が解消した患者の割合を図１８（「ＳＴＯＰ－３０１予備データ」）にプロットし、ラスミジタン、リメゲパント、およびウブロゲパントについての文献で報告された結果と比較する。ＩＮＰ１０４の第１の用量は、２時間で最も厄介な症状の緩和を有する対象の５３％に卓越した利益を示し、一方で、より低い割合の対象が、最良の通常治療の最後の投与を受けたときに緩和を有した。これらのデータは、ラスミジタンおよびウブロゲパントについての文献で報告されているデータと比較される。
【0377】
ＩＮＰ１０４の第１の用量での処置後に疼痛緩和を有する患者の割合（％対象）を、図１９Ａにおいて、ＤＨＥの鼻腔内投与後１５分から１２０分まで経時的にプロットする。分析では、中等度もしくは重度の疼痛から軽度もしくは無痛、または軽度の疼痛から無痛までの改善を有する対象を、疼痛緩和を有する対象としてカウントした。疼痛緩和を有する対象は、ＩＮＰ１０４の最初の投与を受けた後、１５分における１６．８％から２時間における６８．２％に経時的に徐々に増加した。図１９Ｂは、ラスミジタン、リメゲパント、ウブロゲパント、ＭＡＰ０００４、およびＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）に関する文献における報告を表にしたものである。
【0378】
１２０分間にわたって、ＩＮＰ１０４のこれらの治療効果は、図１９ＡおよびＢに提供されるように、他の片頭痛治療方法についての結果報告よりも良好であった。例えば、対象の１６．８％が、ＩＮＰ１０４での治療後１５分において疼痛緩和を有したのに対し、対象の９％および対象の８％が、ＭＡＰ０００４およびリメゲパントでのそれぞれの治療後１５分において、疼痛緩和を有した。ＩＮＰ１０４による処置後１２０分において、対象の６８．２％が疼痛緩和を有した一方で、対象の４７％～６１％が、ラスミジタン（２００ｍｇ）、リメゲパント（７５％）、ウブロゲパント（１００ｍｇ）、ＭＡＰ０００４、またはＭｉｇｒａｎａｌによる治療後１２０分において疼痛緩和を有した（図１９Ｂ）。ＩＮＰ１０４の疼痛緩和効果は一貫しており、再現性があった。ＩＮＰ１０４で処置した全ての片頭痛において、患者の約３０％が２時間において軽度の疼痛から無痛に至り、ＩＮＰ１０４で処置した片頭痛の７５％において、患者の約６０％が２時間において軽度から無痛に至った。
【0379】
２４週間の処置期間において、ＩＮＰ１０４投与の２時間後にＭＢＳがない片頭痛発作の平均割合は、最良の通常治療の急性薬物治療後に相当するベースライン測定値と比較して、各ベースライン後４週間隔で高かった（ベースラインは、２４週間の完全安全性集団および主要安全性集団における４７．８５％および４３．９１％をそれぞれ意味する；図２４）。ベースライン時およびその後の時点でデータを有する患者のベースライン測定値（すなわち、患者の標準治療）からの平均増加は、２４週間の完全安全性集団では３．０７％～９．７１％、２４週間の主要安全性集団では４．４２％～１１．１０％の範囲であり、１～４週の間での２４週間の完全安全性集団でのベースラインからの１つの最小平均減少（－０．６３％）は例外であった。
【0380】
５２週間の処置期間（完全および主要安全性集団）の結果は、２４週間の処置期間（完全および主要安全性集団；図２５）の結果と一致した。
【0381】
疼痛再発の発生率
ＩＮＰ１０４による処置の２４時間後の疼痛の再発
ＩＮＰ１０４投与２４時間後および４８時間後までに疼痛が再発した片頭痛発作の割合を測定した。疼痛の再発は、ＩＮＰ１０４投与後２時間において疼痛がなく、その後ＩＮＰ１０４投与の２４時間後および／もしくは４８時間後より前、または２４時間後および／もしくは４８時間後において痛みが存在した片頭痛、または２４時間もしくは４８時間の時点より前の新しい頭痛の発症と定義された。
ＩＮＰ１０４による処置の２４時間後の疼痛の再発
ＩＮＰ１０４投与２４時間後および４８時間後までに疼痛が再発した片頭痛発作の割合を測定した。疼痛の再発は、ＩＮＰ１０４投与後２時間において疼痛がなく、その後ＩＮＰ１０４投与の２４時間後および／もしくは４８時間後より前、または２４時間後および／もしくは４８時間後において痛みが存在した片頭痛、または２４時間もしくは４８時間の時点より前の新しい頭痛の発症と定義された。
【0382】
ベースラインおよび各ベースライン後の時点に含まれる患者は、各特定の４週間隔で非ＩＮＰ１０４（ベースライン）またはＩＮＰ１０４（ベースライン後）投与の２時間後に痛みがない少なくとも１回の片頭痛を有する患者であった。
【0383】
２４週間の処置期間において、ＩＰ投与の２４時間後の疼痛再発を伴う片頭痛発作の平均割合は、最良の通常治療の急性薬物治療後の相当するベースライン測定と比較して、各ベースライン後４週間隔で低かった（図２６）。
【0384】
５２週間の処置期間（完全および主要安全性集団）の結果は、２４週間の処置期間の結果と一致した。
【0385】
ＩＮＰ１０４による処置の４８時間後の疼痛の再発
２４週間の完全および主要安全性集団において、ＩＮＰ１０４による処置の４８時間後に疼痛再発を伴う片頭痛の平均割合は、最良の通常治療の急性薬物治療後の相当するベースライン測定と比較して、各ベースライン後の４週間隔で低かった（表９）。
２４週間の完全および主要安全性集団において、ＩＮＰ１０４による処置の４８時間後に疼痛再発を伴う片頭痛の平均割合は、最良の通常治療の急性薬物治療後の相当するベースライン測定と比較して、各ベースライン後の４週間隔で低かった（表９）。
【0386】
【表16】
【0387】
ＣＩ＝信頼区間、ＩＰ＝治験薬、ＳＤ＝標準偏差。
注：４８時間時点での片頭痛の再発は、片頭痛薬投与後２時間時点で疼痛がなく、その後、投薬後２４時間もしくは４８時間時点で疼痛解消がない片頭痛、またはＩＰ投与後４８時間の前の新たな頭痛の発症と定義された。
ａ．各患者について、ベースライン時の割合は、０日目の試験への患者の登録前２８日以内の全てのＩＰ処置されていない片頭痛の平均であった。各ベースライン後４週間間隔における割合は、同じ間隔中のすべてのＩＰ処置された片頭痛の平均であった。
ｂ．ベースラインの要約からの変化については、ベースラインおよびベースライン後の両方で見逃し値のない患者のみが含まれた。
ｃ．ｎは、投薬の２時間後に疼痛のない状態を達成し、特定の４週間隔にデータを有した患者の数である。
ｄ．ワルド９５％ Ｃｌ
注：４８時間時点での片頭痛の再発は、片頭痛薬投与後２時間時点で疼痛がなく、その後、投薬後２４時間もしくは４８時間時点で疼痛解消がない片頭痛、またはＩＰ投与後４８時間の前の新たな頭痛の発症と定義された。
ａ．各患者について、ベースライン時の割合は、０日目の試験への患者の登録前２８日以内の全てのＩＰ処置されていない片頭痛の平均であった。各ベースライン後４週間間隔における割合は、同じ間隔中のすべてのＩＰ処置された片頭痛の平均であった。
ｂ．ベースラインの要約からの変化については、ベースラインおよびベースライン後の両方で見逃し値のない患者のみが含まれた。
ｃ．ｎは、投薬の２時間後に疼痛のない状態を達成し、特定の４週間隔にデータを有した患者の数である。
ｄ．ワルド９５％ Ｃｌ
【0388】
片頭痛発作頻度
さらに、図２０に示されるように、反復投与スケジュールでのＩＮＰ１０４投与は予防効果を示し、時間の経過とともに片頭痛の頻度を有意に低下させた。片頭痛の頻度の低下は、６か月（または２４週間）の処置期間を通して持続した。２４週間の処置期間を終えた患者１４７例は、図２０に示されるように、片頭痛の頻度において約４４％の低下を示した。これらの患者は、スクリーニング期間中に平均して月に約４．５回の片頭痛発作を有していたが、ＩＮＰ１０４による処置後には月に約２．５回のみの片頭痛発作を有していた。２４週間の処置期間を完了したが、２４週間の処置期間中に１２回未満の片頭痛を有し、したがって処置期間中に１２回未満のＩＮＰ１０４処置を受けた患者４５例のサブグループは、片頭痛の頻度において約７６％の低下を示した。この患者のサブグループは、スクリーニング期間中に平均して月に約３．７回の片頭痛発作を有していたが、約９～１２週間のＩＮＰ１０４による処置後には月に約１回のみの片頭痛発作を有していた。
さらに、図２０に示されるように、反復投与スケジュールでのＩＮＰ１０４投与は予防効果を示し、時間の経過とともに片頭痛の頻度を有意に低下させた。片頭痛の頻度の低下は、６か月（または２４週間）の処置期間を通して持続した。２４週間の処置期間を終えた患者１４７例は、図２０に示されるように、片頭痛の頻度において約４４％の低下を示した。これらの患者は、スクリーニング期間中に平均して月に約４．５回の片頭痛発作を有していたが、ＩＮＰ１０４による処置後には月に約２．５回のみの片頭痛発作を有していた。２４週間の処置期間を完了したが、２４週間の処置期間中に１２回未満の片頭痛を有し、したがって処置期間中に１２回未満のＩＮＰ１０４処置を受けた患者４５例のサブグループは、片頭痛の頻度において約７６％の低下を示した。この患者のサブグループは、スクリーニング期間中に平均して月に約３．７回の片頭痛発作を有していたが、約９～１２週間のＩＮＰ１０４による処置後には月に約１回のみの片頭痛発作を有していた。
【0389】
ＭＩＤＡＳスコアの変化
スコア範囲に関するＭＩＤＡＳカテゴリーグレード（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、および ＩＶｂ）を表１０に示す。スコアが高いほど、頭痛に関連する障害が大きいことを示す。
スコア範囲に関するＭＩＤＡＳカテゴリーグレード（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、および ＩＶｂ）を表１０に示す。スコアが高いほど、頭痛に関連する障害が大きいことを示す。
【0390】
【表17】
【0391】
ベースラインでは、各重症度グレードにおける患者の割合に基づいて、２４週間の完全および主要安全性集団における患者３５４例のうち１０２例（２８．８％）および患者１８５例のうち５４例（２９．２％）がそれぞれグレードＩＩＩ（中等度障害）であり、９８例（２７．７％）および５５例（２９．７％）がそれぞれグレードＩＶａ（表１４．２．２．１ａ）であった。各２４週間の安全性集団の平均ＭＩＤＡＳ合計スコアは、各来院時のベースラインから減少し（表１１）、２４週間の完全安全性集団では－５．５から－７．４、２４週間の主要安全性集団では－５．３から－７．３の範囲でベースラインからの平均変化があった。３回のベースライン後の各来院の平均スコアは、各２４週間の安全性集団でグレードＩＩＩであるか、またはそれに近かった。患者は、各ベースライン後の来院で、２４週間の最大安全性集団（範囲：３１．０％～３４．４％）および２４週間の主要安全性集団（範囲：３３．５％～３７．２％）において最も頻繁にグレードＩＩＩに分類された。
【0392】
５２週間の処置期間（最大および主要安全性集団）の結果は、２４週間の処置期間（最大および主要安全性集団）の結果と一致した。
【0393】
【表18】
【0394】
【表19】
【0395】
ＣＩ＝信頼区間、Ｍａｘ＝最大、ＭＩＤＡＳ＝片頭痛障害評価、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差。
注：ＭＩＤＡＳ合計スコアは、以下の等級に分類された：Ｉ（０－５）支障がほとんどない、またはまったくない；ＩＩ（６－１０）軽度の支障；ＩＩＩ（１１－２０）中等度の支障；ＩＶａ（２１－４０）重度の支障－サブグループａ；ＩＶｂ（４１－２７０）重度の支障－サブグループｂ。
ベースラインは、０日目の試験への患者の登録日以前の最後の非欠落評価として定義された。治療終了時の来院は、２４週間の治療期間における最後の非欠落評価であった。カテゴリー別の要約については、割合は、各来院時のｎ値に基づいていた。
ａ．ベースラインの要約からの変化については、ベースラインおよびベースライン後の両方で見逃し値のない患者のみが含まれた。
ｂ．ワルド９５％ ＣＩ
ｃ．ベースライン後は、来院日／来院前に評価された最初の治験薬を開始した患者のデータのみを含んでいた。
注：ＭＩＤＡＳ合計スコアは、以下の等級に分類された：Ｉ（０－５）支障がほとんどない、またはまったくない；ＩＩ（６－１０）軽度の支障；ＩＩＩ（１１－２０）中等度の支障；ＩＶａ（２１－４０）重度の支障－サブグループａ；ＩＶｂ（４１－２７０）重度の支障－サブグループｂ。
ベースラインは、０日目の試験への患者の登録日以前の最後の非欠落評価として定義された。治療終了時の来院は、２４週間の治療期間における最後の非欠落評価であった。カテゴリー別の要約については、割合は、各来院時のｎ値に基づいていた。
ａ．ベースラインの要約からの変化については、ベースラインおよびベースライン後の両方で見逃し値のない患者のみが含まれた。
ｂ．ワルド９５％ ＣＩ
ｃ．ベースライン後は、来院日／来院前に評価された最初の治験薬を開始した患者のデータのみを含んでいた。
【0396】
ＨＩＴ－６スコアの変化
スコア範囲に関連する生活影響カテゴリー（ほとんどまたはまったくない、ある程度ある、かなりある、および重度にある）は、表１２に示される。スコアが高いほど、頭痛に関連する障害が大きいことを示す。
スコア範囲に関連する生活影響カテゴリー（ほとんどまたはまったくない、ある程度ある、かなりある、および重度にある）は、表１２に示される。スコアが高いほど、頭痛に関連する障害が大きいことを示す。
【0397】
【表20】
【0398】
２４週間の最大および主要安全性集団では、ベースライン平均ＨＩＴ－６合計スコアは、それぞれ６３．８および６４．２であり（表１３）、患者の大部分（８０％超）は、重度の生活への影響を示すベースラインスコアを有していた（それぞれ、患者３５４例のうち２９６例［８３．６％］、および患者１８５例のうち１５８例［８５．４％］）。１２週目、２４週目、および治療終了時の来院では、平均ＨＩＴ－６合計スコアは、各来院時でベースラインから小さな（１未満）減少を示し、ほとんどの患者（７０％超）の頭痛関連障害は重度のままであった。
【0399】
５２週間の処置期間（最大および主要安全性集団）の結果は、２４週間の処置期間（最大および主要安全性集団）の結果と一致した。
【0400】
【表21】
【0401】
【表22】
【0402】
ＣＩ＝信頼区間、ＨＩＴ－６＝頭痛インパクト試験－６、Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ=最小、ＳＤ＝標準偏差。
注：ＨＩＴ－６スコアは、以下のグレードに分類された：ほとんどまたはまったくない（４９未満）、ある程度ある（５０～５５）、相当ある（５６～５９）、および重度にある（６０以上）。
ベースラインは、０日目の試験への患者の登録日以前の最後の非欠落評価として定義された。治療終了時の来院は、２４週間の治療期間における最後の非欠落評価であった。カテゴリー別の要約については、割合は、各来院時のｎ値に基づいていた。
ａ．ベースラインの要約からの変化については、ベースラインおよびベースライン後の両方で見逃し値のない患者のみが含まれた。
ｂ．ワルド９５％ ＣＩ
ｃ．ベースライン後は、来院日／来院前に評価された最初の治験薬を開始した患者のデータのみを含んでいた。
注：ＨＩＴ－６スコアは、以下のグレードに分類された：ほとんどまたはまったくない（４９未満）、ある程度ある（５０～５５）、相当ある（５６～５９）、および重度にある（６０以上）。
ベースラインは、０日目の試験への患者の登録日以前の最後の非欠落評価として定義された。治療終了時の来院は、２４週間の治療期間における最後の非欠落評価であった。カテゴリー別の要約については、割合は、各来院時のｎ値に基づいていた。
ａ．ベースラインの要約からの変化については、ベースラインおよびベースライン後の両方で見逃し値のない患者のみが含まれた。
ｂ．ワルド９５％ ＣＩ
ｃ．ベースライン後は、来院日／来院前に評価された最初の治験薬を開始した患者のデータのみを含んでいた。
【0403】
有効性の結論
２４週間の最大安全性集団では、患者３５４例がＩＮＰ１０４で治療された合計４６０５回の頭痛を発現し、そのうち４５１５回が片頭痛発作であったが、２４週間の主要安全性集団では、患者１８５例がＩＮＰ１０４で治療された合計３５８２回の頭痛を発現し、そのうち３５３０回が片頭痛発作であった。
２４週間の最大安全性集団では、患者３５４例がＩＮＰ１０４で治療された合計４６０５回の頭痛を発現し、そのうち４５１５回が片頭痛発作であったが、２４週間の主要安全性集団では、患者１８５例がＩＮＰ１０４で治療された合計３５８２回の頭痛を発現し、そのうち３５３０回が片頭痛発作であった。
【0404】
５２週間の最大安全性集団では、患者７３例がＩＮＰ１０４で治療された２６４２回の頭痛を発現し、そのうち２６１７回が片頭痛発作と見なされ、５２週間の主要安全性集団では、患者５５例がＩＮＰ１０４で治療された２２０５回の頭痛を発現し、そのうち２１８９回が片頭痛発作と見なされた。
【0405】
２４週間の処置期間の各ベースライン後４週間隔の間に経験した片頭痛発作の数は、最良の標準治療の急性薬物治療で治療された全頭痛のベースライン測定値と比較して減少し、ＩＮＰ１０４処置の最初の１２週間にかなりの減少を伴っていた。
【0406】
２４週間の処置期間におけるＩＮＰ１０４投与の２時間後に痛みがない片頭痛発作の平均割合は、標準治療の急性薬物治療後の相当するベースライン測定値と比較して、ベースライン後の各４週間隔で高く、経時的に概ね一貫したベースライン後効果が認められた。
【0407】
２４週間の処置期間におけるＩＮＰ１０４投与後の２時間に痛みがない片頭痛発作の平均割合は、最良の通常治療の急性薬物治療後の相当するベースライン測定値と比較して、ベースライン後の各４週間隔で高く、経時的に概ね一貫したベースライン後効果が認められた。
【0408】
各２４週間の安全性集団における平均ＭＩＤＡＳ合計スコアは、各来院時のベースラインから減少し、ベースライン後の各来院時の平均スコアはグレードＩＩＩ（中等度の障害）であるか、またはそれに近かった。
【0409】
全体として、５２週間の処置期間（最大および主要安全性集団）の有効性の結果は、２４週間の処置期間（最大および主要安全性集団）の結果と一致した。
【0410】
その他の評価
ＩＮＰ１０４の使いやすさ／有効性に対する患者の印象
２４週間の最大および主要安全性集団の患者の大部分（９０％超）がアンケートに回答した。２４週間の最大および主要安全性集団において、ほとんどの患者はＩＮＰ１０４が使いやすいことに強く同意（それぞれ５０．０％および５３．８％）または同意した（それぞれ３３．６％および３５．３％）。図２１に示すように、ＩＮＰ１０４は、片頭痛への対処において患者の要求を満たした。ＩＮＰ１０４で治療した患者の高い割合は中立的であり、ＩＮＰ１０４は使いやすく、片頭痛が戻ってくることを防ぎ、これまでの薬剤よりも速く働き、片頭痛を一貫して治療し、彼または彼女が正常な状態により早く戻ることを可能にし、持ち運びおよび使用が容易であることに同意または強く同意した。
ＩＮＰ１０４の使いやすさ／有効性に対する患者の印象
２４週間の最大および主要安全性集団の患者の大部分（９０％超）がアンケートに回答した。２４週間の最大および主要安全性集団において、ほとんどの患者はＩＮＰ１０４が使いやすいことに強く同意（それぞれ５０．０％および５３．８％）または同意した（それぞれ３３．６％および３５．３％）。図２１に示すように、ＩＮＰ１０４は、片頭痛への対処において患者の要求を満たした。ＩＮＰ１０４で治療した患者の高い割合は中立的であり、ＩＮＰ１０４は使いやすく、片頭痛が戻ってくることを防ぎ、これまでの薬剤よりも速く働き、片頭痛を一貫して治療し、彼または彼女が正常な状態により早く戻ることを可能にし、持ち運びおよび使用が容易であることに同意または強く同意した。
【0411】
ＩＮＰ１０４を患者のこれまでの処方薬の使用と比較した質問では、患者の反応は、各質問について中立、同意、および強い同意のカテゴリーにわたって混ざっており、製品がより早く働いたかどうか、片頭痛が戻ってくることをより長時間防いだかどうか、正常な活動への復帰をより早く可能にしたか、または各片頭痛をより一貫して緩和したかどうかの比較に関して、２０％から３０％の範囲であった。２４週間の最大および主要安全性集団に含まれた患者は、もしＩＮＰ１０４が市販された場合、ＩＮＰ１０４の処方を医師に要求することに強く同意（それぞれ２７．４％および３３．５％）、または同意（それぞれ３１．４％および３４．７％）した。他の経鼻片頭痛薬と比較して、ＩＮＰ１０４デバイスに関する不快感およびＩＮＰ１０４に関する不快感は、いずれか１つの同意カテゴリー（すなわち、強く同意または同意）で２０％未満であり、これは、患者の３５％超がこれまで経鼻片頭痛薬を使用していなかったためと考えられる。
【0412】
ヘルスケアの利用
過去１２か月以内の片頭痛発作に関連するベースラインのヘルスケア利用をスクリーニング時に電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に収集し、ｅＤｉａｒｙの入力に基づいてベースライン後に決定した。ベースラインデータの収集は患者の想起によるものであり、患者記録のレビューではなかった。ベースライン後の結果は、頭痛または片頭痛発作の文脈での使用に基づいていた。例えば、患者は、予定外の、頭痛または片頭痛発作によるクリニック／診療所への任意の受診をｅＤｉａｒｙに記録したが、そのような受診はｅＣＲＦの予定外の試験来院として治験参加施設では記録されなかった。ベースラインおよびベースライン後のヘルスケア利用率および、関連する曝露量で調整したイベント率（ＥＡＥＲ値）を表１４に要約し、ここで割合は各関連する時点におけるイベントの総数に基づく。急性片頭痛／予防片頭痛のための新規処方または変更された処方、および片頭痛の予防処置は、ベースライン時にのみ収集されたことに注意されたい。
過去１２か月以内の片頭痛発作に関連するベースラインのヘルスケア利用をスクリーニング時に電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に収集し、ｅＤｉａｒｙの入力に基づいてベースライン後に決定した。ベースラインデータの収集は患者の想起によるものであり、患者記録のレビューではなかった。ベースライン後の結果は、頭痛または片頭痛発作の文脈での使用に基づいていた。例えば、患者は、予定外の、頭痛または片頭痛発作によるクリニック／診療所への任意の受診をｅＤｉａｒｙに記録したが、そのような受診はｅＣＲＦの予定外の試験来院として治験参加施設では記録されなかった。ベースラインおよびベースライン後のヘルスケア利用率および、関連する曝露量で調整したイベント率（ＥＡＥＲ値）を表１４に要約し、ここで割合は各関連する時点におけるイベントの総数に基づく。急性片頭痛／予防片頭痛のための新規処方または変更された処方、および片頭痛の予防処置は、ベースライン時にのみ収集されたことに注意されたい。
【0413】
２４週間の最大安全性集団では、合計１６２件のベースラインヘルスケア利用イベントが報告され、新規または変更された予防片頭痛のための処方（４１件［２５．３％］）および救急外来受診（３５件［２１．６％］；表１４）のベースライン発生率が最も高かった（全イベントの２０％超）。ベースライン後、３３件のイベントが報告され、報告された唯一のイベントは救急外来受診（５件［１５．２％］）および予定外のクリニック／診療所の訪問（２８件［８４．８％］）であった。しかし、片頭痛の重篤なＴＥＡＥの状態は救急外来受診および入院を必要としたが、ｅＤｉａｒｙエントリによると、救急外来受診としてのみ記録された。救急外来受診のＥＡＥＲは、ベースライン後でベースライン時よりも低かった（２．６対９．９）が、予定外のクリニック／診療所受診では高かった（１４．６対８．８）。同様の結果は、２４週間の主要安全性集団について報告された。
【0414】
【表23】
【0415】
ＥＡＥＲ＝曝露量で調整したイベント発生率（ｅｘｐｏｕｒｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ｅｖｅｎｔ ｒａｔｅ）。
注：ＥＡＥＲは、１００人年の暴露あたりに予想される特定のイベントの数であった。これは、各同定された分析集団に含まれる患者の総曝露時間（年数）で割ったイベントの数の１００倍と定義された。各特定のイベントが複数回発生した患者は複数回カウントした。年間の総曝露時間は、各同定された分析集団に含まれるすべての患者の日数による曝露時間の合計を３６５．２５で割ることによって計算した。
割合は、特に明記しない限り、関連する時点のイベントの総数に基づいていた。
ａ．ベースラインは、スクリーニング時に過去１２か月間のヘルスケア利用データとして定義された。各患者のベースライン曝露時間は１２か月であった。
ｂ．ベースライン後は、０日目の患者の試験への登録から試験終了までに収集されたヘルスケア利用データとして定義された。患者のベースライン後の曝露時間は、試験における患者の時間であった。
注：ＥＡＥＲは、１００人年の暴露あたりに予想される特定のイベントの数であった。これは、各同定された分析集団に含まれる患者の総曝露時間（年数）で割ったイベントの数の１００倍と定義された。各特定のイベントが複数回発生した患者は複数回カウントした。年間の総曝露時間は、各同定された分析集団に含まれるすべての患者の日数による曝露時間の合計を３６５．２５で割ることによって計算した。
割合は、特に明記しない限り、関連する時点のイベントの総数に基づいていた。
ａ．ベースラインは、スクリーニング時に過去１２か月間のヘルスケア利用データとして定義された。各患者のベースライン曝露時間は１２か月であった。
ｂ．ベースライン後は、０日目の患者の試験への登録から試験終了までに収集されたヘルスケア利用データとして定義された。患者のベースライン後の曝露時間は、試験における患者の時間であった。
【0416】
安全性
ＩＮＰ１０４は安全であり、対象により十分に許容されることが示された。ＩＮＰ１０４関連の安全性および有害事象は報告されなかった。鼻内視鏡検査または嗅覚機能評価から懸念される所見はなかった。ＩＮＰ１０４の安全性および忍容性は、以下の表１５に要約されている。
ＩＮＰ１０４は安全であり、対象により十分に許容されることが示された。ＩＮＰ１０４関連の安全性および有害事象は報告されなかった。鼻内視鏡検査または嗅覚機能評価から懸念される所見はなかった。ＩＮＰ１０４の安全性および忍容性は、以下の表１５に要約されている。
【0417】
【表24】
【0418】
７．参照による援用
本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0419】
８．均等物
本発明を具体的な実施形態を参照して開示してきたが、当業者によって、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が考案されてもよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのかかる実施形態および均等な変形を含むと解釈されることが意図される。
本発明を具体的な実施形態を参照して開示してきたが、当業者によって、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が考案されてもよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのかかる実施形態および均等な変形を含むと解釈されることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】