特表2023-512025肺動脈性肺高血圧症をロダトリスタットで処置するための投与量および方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-23
(54)【発明の名称】肺動脈性肺高血圧症をロダトリスタットで処置するための投与量および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20230315BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230315BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230315BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20230315BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230315BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230315BHJP
A61K 31/19 20060101ALI20230315BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20230315BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230315BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P9/00
A61P9/12
A61K31/505
A61K31/519
A61K31/4985
A61K31/19
A61K31/4965
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022546019
(86)(22)【出願日】2021-01-29
(85)【翻訳文提出日】2022-09-09
(86)【国際出願番号】 IB2021000046
(87)【国際公開番号】W WO2021152398
(87)【国際公開日】2021-08-05
(31)【優先権主張番号】62/968,651
(32)【優先日】2020-01-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519165489
【氏名又は名称】アルタバント・サイエンシズ・ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＶＡＮＴ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】ＶＩＡＤＵＫＴＳＴＲＡＳＳＥ ８，４０５１ ＢＡＳＥＬ，ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100118371
【弁理士】
【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】リング， スティーブン エー．
(72)【発明者】
【氏名】パラシオス， ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】ライガード クライザー， ケイトリン
(72)【発明者】
【氏名】シモンズ， ビル
(72)【発明者】
【氏名】パターソン， ダニエル
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086BC48
4C086CB05
4C086CB06
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA02
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA36
4C206ZA42
4C206ZC75
(57)【要約】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置するためには、１日１回の、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルまたは最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルをそれぞれ有する２つの別個の剤形の１日投与量がある。剤形の投与によって、処置を必要とするヒト患者のＰＡＨを処置する方法がある。また、ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物と、アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、およびその２またはそれを超える化合物の組み合わせの中から選択されるある量の第２の化合物の毎日の投与によってＰＡＨを処置するための方法もある。この組み合わせは、薬物間相互作用のリスクの低い２つの化合物単独と比較して、ＰＡＨの症状または副作用の相加的または相乗的減少をもたらす（血流中のＣｍａｘ、ｕｎｂｏｕｎｄが０．０２８μＭなど）。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２つの個別の剤形からなる、肺動脈性肺高血圧症を処置するための１日投与量であって、前記剤形の各々が最大６００ｍｇの量のロダトリスタットエチルを含む、１日投与量。
【請求項2】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項１に記載の１日投与量。
【請求項3】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項１に記載の１日投与量。
【請求項4】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項１に記載の１日投与量。
【請求項5】
前記剤形が経口剤形である、請求項１～４のいずれかに記載の１日投与量。
【請求項6】
前記剤形の各々が、ある量の薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１～５のいずれかに記載の１日投与量。
【請求項7】
最大１２００ｍｇの量のロダトリスタットエチルを含む、肺動脈性肺高血圧症を処置するための１日投与量。
【請求項8】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項７に記載の１日投与量。
【請求項9】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項７に記載の１日投与量。
【請求項10】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項７に記載の１日投与量。
【請求項11】
前記量が、１またはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項７～１０のいずれかに記載の１日投与量。
【請求項12】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルの個々の投与量を１日２回投与することを含む、方法。
【請求項13】
前記ロダトリスタットエチルが投与され、前記ロダトリスタットエチルがロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項１２に記載の１日投与量。
【請求項15】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項１２～１４のいずれかに記載の１日投与量。
【請求項16】
前記量が経口的に投与される、請求項１２～１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、１日あたり最大１２００ｍｇの量のロダトリスタットエチルを投与することを含む、方法。
【請求項18】
前記ロダトリスタットエチルが投与され、前記ロダトリスタットエチルがロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項１７に記載の１日投与量。
【請求項20】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項１７に記載の１日投与量。
【請求項21】
前記量が経口的に投与される、請求項１７～２０のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）最大１２００ｍｇの量のロダトリスタットエチルの第１の化合物と、（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択される、ある量の第２の化合物を毎日投与することを含み、前記第１の化合物と前記第２の化合物が、薬物間相互作用のリスクの低い前記第１の化合物および前記第２の化合物単独と比較して、肺動脈性肺高血圧症の症状の相加的または相乗的な減少をもたらす組み合わせである、方法。
【請求項23】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項２２に記載の１日投与量。
【請求項25】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項２２に記載の１日投与量。
【請求項26】
前記第２の化合物がセレキシパグである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記第２の化合物がトレプロスチニルである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記第２の化合物がボセンタンである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記第２の化合物がタダラフィルである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記第２の化合物がシルデナフィルである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
前記第２の化合物がアンブリセンタンである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項32】
前記第２の化合物がマシテンタンである、請求項２２～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項33】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物と、（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択される、ある量の第２の化合物を、投与することを含み、前記第１の化合物と前記第２の化合物が、前記第１の化合物および前記第２の化合物単独と比較して、肺動脈性肺高血圧症の症状の相乗的または相加的な減少をもたらす組み合わせであり、投与されたロダトリスタットエチルの前記量により、血流中のロダトリスタットエチルおよびその活性代謝物のロダトリスタットのＣｍａｘ、ｕｎｂｏｕｎｄが０．０２８μＭ未満となる、方法。
【請求項34】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記第２の化合物がセレキシパグである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項38】
前記第２の化合物がトレプロスチニルである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項39】
前記第２の化合物がボセンタンである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記第２の化合物がタダラフィルである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項41】
前記第２の化合物がシルデナフィルである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記第２の化合物がアンブリセンタンである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項43】
前記第２の化合物がマシテンタンである、請求項３３～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物と、（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択される、ある量の第２の化合物を、毎日投与することを含み、前記第１の化合物と前記第２の化合物が、前記第１の化合物および前記第２の化合物の単独または相加的と比較して、肺動脈性肺高血圧症の副作用の相乗的な減少をもたらす組み合わせであり、投与されたロダトリスタットエチルの前記量により、血流中のロダトリスタットエチルおよびその活性代謝物のロダトリスタットのＣｍａｘ、ｕｎｂｏｕｎｄが０．０２８μＭ未満となる、方法。
【請求項45】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項４４に記載の方法。
【請求項48】
前記第２の化合物がセレキシパグである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項49】
前記第２の化合物がトレプロスチニルである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項50】
前記第２の化合物がボセンタンである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項51】
前記第２の化合物がタダラフィルである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項52】
前記第２の化合物がシルデナフィルである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項53】
前記第２の化合物がアンブリセンタンである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項51】
前記第２の化合物がマシテンタンである、請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項52】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択される、ある量の第２の化合物を毎日投与することを含み、前記第１の化合物と前記第２の化合物が、前記第１の化合物および前記第２の化合物単独と比較して、肺動脈性肺高血圧症の副作用の相加的または相乗的な減少をもたらす組み合わせであり、前記第１の化合物も、その活性代謝物ロダトリスタットも、血流中の前記第２の化合物の代謝に実質的に影響を与えない、方法。
【請求項53】
前記第１の化合物が、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項５２に記載の１日投与量。
【請求項55】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項５３に記載の１日投与量。
【請求項56】
前記第２の化合物がセレキシパグである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項57】
前記第２の化合物がトレプロスチニルである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項58】
前記第２の化合物がボセンタンである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項59】
前記第２の化合物がタダラフィルである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項60】
前記第２の化合物がシルデナフィルである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項61】
前記第２の化合物がアンブリセンタンである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項62】
前記第２の化合物がマシテンタンである、請求項５２～５５のいずれかに記載の方法。
【請求項63】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択される、ある量の第２の化合物を毎日投与することを含み、前記第１の化合物が、血流中のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる酵素群の１またはそれより多くに対して３０μＭ以上のＩＣ５０を示す、方法。
【請求項64】
前記第１の化合物が、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項６３に記載の１日投与量。
【請求項66】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項６３に記載の１日投与量。
【請求項67】
前記第２の化合物がセレキシパグである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項68】
前記第２の化合物がトレプロスチニルである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項69】
前記第２の化合物がボセンタンである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項70】
前記第２の化合物がタダラフィルである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項71】
前記第２の化合物がシルデナフィルである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項72】
前記第２の化合物がアンブリセンタンである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項73】
前記第２の化合物がマシテンタンである、請求項６３～６６のいずれかに記載の方法。
【請求項74】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を毎日投与することを含み、前記第１の化合物の活性代謝物ロダトリスタットが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる酵素群の１またはそれより多くに対して３０μＭ以上のＩＣ５０を示す、方法。
【請求項75】
前記第１の化合物が、ロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項７４に記載の１日投与量。
【請求項77】
前記ロダトリスタットエチルが、ロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項７４に記載の１日投与量。
【請求項78】
前記第２の化合物がセレキシパグである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項79】
前記第２の化合物がトレプロスチニルである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項80】
前記第２の化合物がボセンタンである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項81】
前記第２の化合物がタダラフィルである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項82】
前記第２の化合物がシルデナフィルである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項83】
前記第２の化合物がアンブリセンタンである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項84】
前記第２の化合物がマシテンタンである、請求項７４～７７のいずれかに記載の方法。
【請求項85】
肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットから選択される治療上有効な量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項86】
前記化合物がロダトリスタットエチルである、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
前記化合物がロダトリスタットエチル、フォーム３である、請求項８６に記載の方法。
【請求項87】
前記化合物がロダトリスタットエチル、フォーム１である、請求項８６に記載の方法。
【請求項88】
前記化合物がロダトリスタットエチル、アモルファスである、請求項８６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示の背景
１．本開示の分野
本開示は、肺動脈性肺高血圧症を医薬活性物質で処置するための１日投与量に関する。本開示はさらに、肺動脈性肺高血圧症を医薬活性物質で処置するための方法に関する。
１．本開示の分野
本開示は、肺動脈性肺高血圧症を医薬活性物質で処置するための１日投与量に関する。本開示はさらに、肺動脈性肺高血圧症を医薬活性物質で処置するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
２．関連技術の説明
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈床のリモデリングを特徴とし、安静時平均肺動脈圧の上昇、その後の右心室肥大、最終的には右心不全と死亡に至る、重度の不治の疾患である。Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１１ Ａｕｇ；１６２（２）：２０１－１３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｈｊ．２０１１．０５．０１２．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｌ １３。ＰＡＨに対する現在の標準治療は、３つの異なる経路－すなわち、エンドセリン１経路、一酸化窒素経路、プロスタサイクリン経路を標的としている。Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍ．Ｇｈｏｆｒａｎｉ Ｈ－Ａ．Ｔｈｏｒａｘ ２０１６：７１；７３－８３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｔｈｏｒａｘｊｎｌ－２０１５－２０７１７０。
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈床のリモデリングを特徴とし、安静時平均肺動脈圧の上昇、その後の右心室肥大、最終的には右心不全と死亡に至る、重度の不治の疾患である。Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１１ Ａｕｇ；１６２（２）：２０１－１３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｈｊ．２０１１．０５．０１２．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｌ １３。ＰＡＨに対する現在の標準治療は、３つの異なる経路－すなわち、エンドセリン１経路、一酸化窒素経路、プロスタサイクリン経路を標的としている。Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍ．Ｇｈｏｆｒａｎｉ Ｈ－Ａ．Ｔｈｏｒａｘ ２０１６：７１；７３－８３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｔｈｏｒａｘｊｎｌ－２０１５－２０７１７０。
【0003】
ＰＡＨ患者は、プロスタサイクリンとプロスタサイクリン合成酵素が欠乏している。セレキシパグは、ＰＡＨの処置に承認された最初の経口活性、選択的、長時間作用性、非プロスタノイドのプロスタサイクリン受容体アゴニストであった［Ｓｃｏｔｔ、２０１６］。セレキシパグは加水分解されてその活性代謝物ＡＣＴ－３３３６７９になり、これはセレキシパグよりも約３７倍強力である［Ｋａｕｆｍａｎｎ，２０１５、Ｂｒｕｄｅｒｅｒら、２０１７］。インビトロ実験では、セレキシパグとＡＣＴ－３３３６７９がシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素であるＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ３Ａ４による酸化的代謝を受けることが示されている。ゲムフィブロジル（ＣＹＰ２Ｃ８の強力な不可逆的阻害剤）とセレキシパグで行った薬物間相互作用研究では、ＡＣＴ－３３３６７９のＡＵＣ０－∞が１１倍増加したことから、セレキシパグとＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤との併用投与は避けなければならないと決定された。セレキシパグとゲムフィブロジルの併用投与後に報告されたＡＥの発生率および／または強度は、セレキシパグ単独の投与後のものよりも有意に高かった。これは、ヒトにおけるセレキシパグの効果の主要な寄与因子である活性代謝物ＡＣＴ－３３３６７９への曝露の観察された増加と一致している。［Ｂｒｕｄｅｒｅｒら、２０１７］。
【0004】
ロダトリスタットエチル（ＲＶＴ－１２０１）は、活性型トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ１）阻害剤であるロダトリスタット（ＫＡＲ５４１７）のプロドラッグであり、ＰＡＨを対象に開発中である。経口投与後、ロダトリスタットエチルは急速に吸収され、ＫＡＲ５４１７に加水分解される。ロダトリスタットエチルまたはＫＡＲ５４１７をＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質を組み合わせて、ロダトリスタットエチル／ＫＡＲ５４１７またはＦＤＡに承認された活性物質のいずれか単独と比較して、ＰＡＨの症状または副作用の処置における有効性を高める投与システムおよび方法を有することが望ましいであろう。さらに、最大６００ｍｇ ＢＩＤのロダトリスタットエチルの投与を受けるヒト患者において、７日目までに高い定常状態の曝露量を提供する投与システムおよび方法を有することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１１ Ａｕｇ；１６２（２）：２０１－１３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｈｊ．２０１１．０５．０１２．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｌ １３．
【非特許文献2】Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍ．Ｇｈｏｆｒａｎｉ Ｈ－Ａ．Ｔｈｏｒａｘ ２０１６：７１；７３－８３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｔｈｏｒａｘｊｎｌ－２０１５－２０７１７０
【発明の概要】
【0006】
本開示の概要
本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するための１日投与量が提供される。１日投与量には、２つの個別の剤形があり、剤形の各々は、最大６００ｍｇの量のロダトリスタットエチルを含む。
本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するための１日投与量が提供される。１日投与量には、２つの個別の剤形があり、剤形の各々は、最大６００ｍｇの量のロダトリスタットエチルを含む。
【0007】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法が提供される。この方法は、それを必要とするヒト患者に、ロダトリスタットエチルの最大６００ｍｇの個々の投与量を１日２回投与するステップを有する。
【0008】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、最大１２００ｍｇの量のロダトリスタットエチルを１日１回投与するステップを含む、方法が提供される。
【0009】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのもう一つの方法が提供される。この方法は、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）１２００ｍｇまでのある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択される、ある量の第２の化合物を毎日投与するステップを有する。第１の化合物と第２の化合物は、薬物間相互作用のリスクの低い第１の化合物および第２の化合物単独と比較して、肺動脈性肺高血圧症の症状の相加的または相乗的な減少をもたらす組み合わせである。
【0010】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。第１の化合物と第２の化合物は、第１の化合物および第２の化合物単独と比較して、肺動脈性肺高血圧症の症状の相乗的または相加的な減少をもたらす組み合わせであり、ロダトリスタットエチルの量は、０．０２８μＭ未満の血流中Ｃｍａｘ、ｕｎｂｏｕｎｄをもたらす。
【0011】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を投与するステップを含む、方法が提供され、第１の化合物と第２の化合物は、第１の化合物および第２の化合物の単独または相加的と比較して、肺動脈性肺高血圧症の副作用の相乗的な減少をもたらす組み合わせであり、ＫＡＲ５４１７の量は、０．０２８μＭ未満の血流中のＣｍａｘ、ｕｎｂｏｕｎｄをもたらす。
【0012】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を、投与するステップを含む、方法が提供され、第１の化合物と第２の化合物は、第１の化合物および第２の化合物の単独または相加的と比較して、肺動脈性肺高血圧症の副作用の相乗的な減少をもたらす組み合わせであり、ロダトリスタットエチルとＫＡＲ５４１７の合計量は、０．０２８μＭ未満の血流中の複合Ｃｍａｘ、ｕｎｂｏｕｎｄをもたらす。
【0013】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのさらにもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタンおよび２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を毎日投与するステップを含む、方法が提供される。第１の化合物と第２の化合物は、第１の化合物および第２の化合物の単独または相加的と比較して、肺動脈性肺高血圧症の副作用の相乗的な減少をもたらす組み合わせであり、第１の化合物も、その活性代謝物ロダトリスタットも、血流中の第２の化合物の代謝に実質的に影響を与えない。
【0014】
さらに本発明によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのさらにもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタンおよび２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を毎日投与するステップを含む、方法が提供される。ロダトリスタットエチルおよびその活性代謝物ロダトリスタットは、血流中のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる酵素群からなる酵素群の１またはそれより多くに対して３０μＭ以上のＩＣ５０を示す。
【0015】
さらに本発明によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するためのさらにもう一つの方法であって、それを必要とするヒト患者に、（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタンおよび２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を毎日投与するステップを含む、方法が提供される。ロダトリスタットエチルおよびその活性代謝物ロダトリスタットは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる酵素群からなる酵素群の１またはそれより多くに対して３０μＭ以上のＩＣ５０を示す。
【0016】
さらに本開示によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、治療有効量のロダトリスタットエチル、フォーム３を投与するステップを含む、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0017】
本開示の実施形態は、以下の図面を参照して本明細書で説明される。
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
開示の詳細な説明
ロダトリスタットは、代謝的に安定しており、ＰＡＨ薬との薬物相互作用の可能性は低い。ロダトリスタットエチルと肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の承認薬との間の代謝性薬物間相互作用（ＤＤＩ）の可能性は低い。
ロダトリスタットは、代謝的に安定しており、ＰＡＨ薬との薬物相互作用の可能性は低い。ロダトリスタットエチルと肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の承認薬との間の代謝性薬物間相互作用（ＤＤＩ）の可能性は低い。
【0024】
ロダトリスタットエチル（ＲＥ）は、ＰＡＨを対象とした第２相臨床開発（ＥＬＥＶＡＴＥ ２試験）中である。ＲＥは、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤である、ロダトリスタット（Ｒ）の経口で生物学的に利用可能なプロドラッグである。ＴＰＨ１は、セロトニン（５－ＨＴ）の末梢生合成のための律速酵素であり、ＰＡＨで上方調節される。過剰な５－ＨＴは、ＰＡＨの病理に関与している。ＭａｃＬｅａｎ、Ｍ．Ｒ．２０１８．Ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｐｕｌｍ Ｃｉｒｃ．８（２）．１－９を参照されたい。
【0025】
ロダトリスタットエチルは、活性型トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ１）阻害剤ＫＡＲ５４１７のプロドラッグであり、ＰＡＨを対象に開発中である。経口投与後、ロダトリスタットエチルは急速に吸収され、ＫＡＲ５４１７に加水分解される。これまでに健康な被験者で達成された最大の曝露は、ロダトリスタットエチルの８００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）投与した後、７日目に到達した。ロダトリスタットエチルおよびＫＡＲ５４１７は、インビトロでＣＹＰ２Ｃ８を阻害するが、最大６００ｍｇの用量のロダトリスタットエチルをＢＩＤ投与されたヒトにおいてこの酵素と臨床的に関連する阻害的相互作用を引き起こす可能性は弱いと決定された。
【0026】
ＰＡＨ処置には併用療法レジメンが用いられることがあり、潜在的な薬物間相互作用（ＤＤＩ）を理解することが、患者のケアを管理する際の重要な特徴である。薬物間相互作用研究を実施して、ロダトリスタットエチルの定常状態の投与がセレキシパグおよびその代謝物ＡＣＴ－３３３６７９の薬物動態（ＰＫ）に及ぼす影響がある場合にはその影響を決定した。
【0027】
ＰＡＨ製薬活性物質
（Ｓ）－エチル８－（２－アミノ－６－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキシレートは、本明細書ではロダトリスタットエチル（ＲＥ）と称され、文献ではＫＡＲ５５８５およびＲＶＴ－１２０１とも称されている。ロダトリスタットエチルは、次の構造を有する。
（Ｓ）－エチル８－（２－アミノ－６－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキシレートは、本明細書ではロダトリスタットエチル（ＲＥ）と称され、文献ではＫＡＲ５５８５およびＲＶＴ－１２０１とも称されている。ロダトリスタットエチルは、次の構造を有する。
【化1】
【0028】
アモルファス形態の（Ｓ）－エチル８－（２－アミノ－６－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキシレートは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，１９９，９９４号の実施例６３ｉに記載される方法によって調製され得る。このアモルファス形態は、次に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年５月１４日に公開された米国特許出願公開第２０２０／０１４８６８１（Ａ１）号に記載される方法によって結晶形態に変換することができる。フォーム１および３は、米国特許出願公開第２０２０／０１４８６８１（Ａ１）号に記載の方法によって調製することができる。
【0029】
フォーム３は、以下のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【表7-1】
【表7-2】
【0030】
Ｘ線粉末回折パターンは、以下の方法に従ってＣｕ Ｋα放射線源を使用して実行される。
【0031】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計－反射配置
選択されたＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で、長い微小焦点源とニッケルフィルターを使用して生成したＣｕ Ｋα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置を使用して構成された。分析に先立ち、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、観察されたＳｉ１１１ピークの位置がＮＩＳＴに認定された位置と一致していることを確認した。サンプルの標本は、シリコンゼロバックグラウンド基板を中心とする薄い円形の層として調製された。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気により生成されるバックグラウンドを最小化した。入射ビームと回折ビームにはソーラースリットを使用して、軸発散による広がりを最小化した。回折パターンは、サンプルから２４０ｍｍの位置にある走査位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ取得パラメータは、この報告書のデータセクションの画像の上に、発散スリット（ＤＳ）および入射ビームＳＳを含めて表示されている。
選択されたＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で、長い微小焦点源とニッケルフィルターを使用して生成したＣｕ Ｋα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置を使用して構成された。分析に先立ち、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、観察されたＳｉ１１１ピークの位置がＮＩＳＴに認定された位置と一致していることを確認した。サンプルの標本は、シリコンゼロバックグラウンド基板を中心とする薄い円形の層として調製された。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気により生成されるバックグラウンドを最小化した。入射ビームと回折ビームにはソーラースリットを使用して、軸発散による広がりを最小化した。回折パターンは、サンプルから２４０ｍｍの位置にある走査位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ取得パラメータは、この報告書のデータセクションの画像の上に、発散スリット（ＤＳ）および入射ビームＳＳを含めて表示されている。
【0032】
図は、検証済みソフトウェアＰａｔｔｅｒｎＭａｔｃｈ ｖ ２．３．６を使用して生成された。ロダトリスタットエチルについてのインデックス作成ソリューションを図５に示す。
【0033】
ロダトリスタットエチルの代謝物は、（Ｓ）－８－（２－アミノ－６－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボン酸であり、それは次式である。
【化2】
【0034】
（Ｓ）－８－（２－アミノ－６－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボン酸は、本明細書においてロダトリスタットと称される。ロダトリスタットは、文献ではＫＡＲ５４１７とも称されている。ロダトリスタットエチルが血流に入ると、それはロダトリスタットに実質的に変換される。ＫＡＲ５４１７のアモルファス形態は、この場合も参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，１９９，９９４号の実施例３４ｃに記載される方法によって調製され得る。
【0035】
ＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質
以下のＦＤＡに承認された製薬活性物質は、ＰＡＨの処置においてロダトリスタットおよびロダトリスタットエチルと併用すると有用である。
以下のＦＤＡに承認された製薬活性物質は、ＰＡＨの処置においてロダトリスタットおよびロダトリスタットエチルと併用すると有用である。
【0036】
クエン酸シルデナフィルは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤であるシルデナフィルのクエン酸塩である。クエン酸シルデナフィルは、化学的には１－［［３－（６，７－ジヒドロ－１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－エトキシフェニル］スルホニル］－４－メチルピペラジンクエン酸塩と表され、次の構造式を有する。
【化3】
【0037】
ＰＤＥ－５阻害剤であるタダラフィルは、化学的には（２Ｒ，８Ｒ）－２－（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－６－メチル－３，６，１７－トリアザテトラシクロ［８．７．０．０３，８．０１１，１６］ヘプタデカ－１（１０），１１，１３，１５－テトラエン－４，７－ジオンと表され、次の構造式を有する。
【化4】
【0038】
ボセンタンは、高度に置換されたピリミジン誘導体のクラスに属するエンドセリン受容体アンタゴニストであり、キラル中心はない。これは、化学的には４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－［２，２’］－ビピリミジン４－イル］－ベンゼンスルホンアミド一水和物と表され、次の構造式を有する。
【化5】
【0039】
アンブリセンタンは、エンドセリンＡ型（ＥＴＡ）受容体に選択的なエンドセリン受容体アンタゴニストである。アンブリセンタンの化学名は、（＋）－（２Ｓ）－２－［（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オキシ］－３－メトキシ－３，３－ジフェニルプロパン酸である。これは、（Ｓ）配置と決定された単一のキラル中心を含み、次の構造式を有する。
【化6】
【0040】
セレキシパグは、肺の脈管構造で血管拡張を引き起こすプロスタサイクリン受容体アゴニストである。セレキシパグは、ピラジン環の５位と６位に２つの追加のフェニル置換基を持つＮ－（メタンスルホニル）－２－｛４－［（プロパン－２－イル）（ピラジン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセトアミドであるピラジンの一種である。これは、次の構造式を有する。
【化7】
【0041】
トレプロスチニルは、プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｅ）血管拡張薬である。トレプロスチニル（ナトリウム）は、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－［［２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル］－１Ｈベンズ［ｆ］インデン－５－イル］オキシ］酢酸一ナトリウム塩である。これは、次の構造式を有する。
【化8】
【0042】
マシテンタンは、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）である。マシテンタンは、ＥＴ－１とＥＴ受容体の結合を阻害することにより、細胞内カルシウムのＥＴ１依存性の上昇を遮断する。ＰＡＨの処置ではＥＴＢを遮断するよりもＥＴＡ受容体サブタイプを遮断するほうが重要であると思われる。これは、肺動脈平滑筋細胞にはＥＴＢ受容体よりも多くの数のＥＴＡ受容体が存在するためであると考えられる。化学式は、Ｎ－［５－（４－ブロモフェニル）－６－［２－［（５－ブロモ－２－ピリミジニル）オキシ］エトキシ］－４－ピリミジニル］－Ｎ’－プロピル－スルファミドである。ＣＡＳ番号は４４１７９８－３３－０である。構造式は次の通りである。
【化9】
【0043】
本明細書において使用される、「治療上有効な量」という語句は、研究者、医師または他の臨床医が求めている組織、系、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【0044】
本明細書において使用される、「処置すること」または「処置」という用語は、１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的徴候を経験または示している個体の疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体的徴候のさらなる発症を阻止すること）、または２）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的徴候を経験または示している個体の疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理および／または総体的徴候を逆転させること）を指す。
【0045】
本開示の化合物は、従来の無毒の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーでまたは直腸に投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射または注入技術を伴い得る。
【0046】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤・散剤（powder）、顆粒剤など）として調製することができる。錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、１またはそれを超える結合剤、滑沢剤、流動促進剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、または分散剤を含むことができる。錠剤および他の固体剤形、例えばカプセル剤、丸剤および顆粒剤には、腸溶コーティングなどのコーティングが含まれ得る。
【0047】
投与されるロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの量は、選択した化合物、投与方法、放出プロファイル、および組成物の処方などの要因に応じて異なる。一般的に、疾患、特にＰＨ／ＰＡＨ／ＡＰＡＨ／ＩＰＡＨ／ＦＰＡＨを処置または防止するための経口剤形中のロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットの場合、典型的な投与量は、患者の体重に基づいて、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約３０ｍｇ／ｋｇ／日の治療用となる。最も好ましい化合物は、結晶性のフォーム３のロダトリスタットエチルである。個々の経口剤形は、通常、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇの治療量のロダトリスタットエチルと、追加の量の１またはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤を有する。その他の有用な個々の経口剤形は、例として、ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットを１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、または４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、および約１２００ｍｇ、特に６００ｍｇおよび１２００ｍｇの量で有することができる。好ましい投与量は１２００ｍｇである。５０ｍｇ～３０００ｍｇの間のその他の量、例えば、約３２５ｍｇ～約４７５ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３７５～約５２５ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４２５ｍｇ～約５７５ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約４７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５２５ｍｇ～約６７５ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５７５ｍｇ～約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６２５ｍｇ～約７７５ｍｇ、約６５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約６７５ｍｇ～約８２５ｍｇ、約７００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７２５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約７７５ｍｇ～約９２５ｍｇ、約８００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約８２５～約９７５、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、および約１２００ｍｇ～約１３５０ｍｇが可能である。好ましい経口剤形は、１日２回（ＢＩＤ）摂取され、１日あたりの合計が最大１２００ｍｇである、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチル、最も好ましくはフォーム３を有する。別の好ましい経口剤形は、１日２回摂取され、１日あたりの合計が最大６００ｍｇである、最大３００ｍｇのロダトリスタットエチル、最も好ましくはフォーム３を有する。これらの好ましい剤形を、１日１回（ＳＩＤ）ベースで摂取することも可能である。
【0048】
本明細書に開示される方法に従って処置可能なＰＡＨの種類には、（１）特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、（２）家族性肺動脈性肺高血圧症（ＦＰＡＨ）、および、ＰＡＨの最も一般的な種類である（３）各種疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症（ＡＰＡＨ）が含まれる。後者は、例えば、（１）強皮症またはループスなどの自己免疫疾患を含む膠原血管病（または結合組織疾患）；（２）先天性の心および肺疾患；（３）門脈圧亢進症（例えば、肝疾患から生じる）；（４）ＨＩＶ感染；および（５）薬物（例えば、食欲抑制剤、コカイン、およびアンフェタミン）をはじめとするその他の医学的状態に関連したＰＡＨである。ＡＰＡＨは、肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）および肺毛細血管腫症などでの肺静脈および／または毛細血管の異常な狭窄に関連するＰＡＨでもあり得る。別の種類のＰＡＨは、新生児持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）に関連している。
【0049】
本開示による投与量／組成物は、ロダトリスタットエチルおよび／またはロダトリスタットと、１またはそれを超える上記に開示されるその他のＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質との組み合わせを含む。好ましい投与量／組成物は、ロダトリスタットエチルと、他のＰＡＨ製薬活性物質の組み合わせである。最も好ましい組み合わせは、ロダトリスタットエチルとセレキシパグである。経口剤形が好ましいが、他の投与形態、例えば、非経口投与も可能である。
【0050】
ロダトリスタットエチルとセレキシパグの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大２４００ｍｃｇのセレキシパグの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大１２００ｍｃｇのセレキシパグを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約２００ｍｃｇ～約１２００ｍｃｇのセレキシパグを１日２回である。最も好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約２００ｍｃｇ～約１２００ｍｃｇのセレキシパグを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとセレキシパグは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0051】
ロダトリスタットエチルとクエン酸シルデナフィルの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大６０ｍｇのクエン酸シルデナフィルの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大３０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約１０ｍｇ～約３０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを１日２回である。最も好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約２０ｍｇ～約３０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとクエン酸シルデナフィルは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0052】
ロダトリスタットエチルとタダラフィルの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大４０ｍｇのタダラフィルの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大２０ｍｇのタダラフィルを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのタダラフィルと約６．６７ｍｇ～約２０ｍｇのタダラフィルを１日２回である。最も好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約１３．３３ｍｇ～約２０ｍｇのタダラフィルを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとタダラフィルは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0053】
ロダトリスタットエチルとボセンタンの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大２５０ｍｇのボセンタンの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大１２５ｍｇのボセンタンを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約６２．５ｍｇ～約１２５ｍｇのボセンタンを１日２回である。最も好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約６２．５ｍｇ～約１２５ｍｇのボセンタンを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとボセンタンは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0054】
ロダトリスタットエチルとアンブリセンタンの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大１０ｍｇのアンブリセンタンの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大５ｍｇのアンブリセンタンを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約２．５ｍｇ～約５ｍｇのアンブリセンタンを１日２回である。最も好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約２．５ｍｇ～約５ｍｇのアンブリセンタンを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとアンブリセンタンは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0055】
ロダトリスタットエチルとトレプロスチニルの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大２４ｍｇのトレプロスチニルの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大１２ｍｇのトレプロスチニルを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのトレプロスチニルと約４ｍｇ～約１２ｍｇのトレプロスチニルを１日２回である。最も好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約８ｍｇ～約１２ｍｇのトレプロスチニルを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとトレプロスチニルは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0056】
ロダトリスタットエチルとマシテンタンの好ましい投与計画は、１日あたり最大１２００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大１０ｍｇのマシテンタンの形をとる。より好ましい投与計画は、最大６００ｍｇのロダトリスタットエチルと最大５ｍｇのマシテンタンを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約２００ｍｇ～６００ｍｇのマシテンタンと約２．５ｍｇ～約５ｍｇのマシテンタンを１日２回である。さらにより好ましい実施形態は、約４００ｍｇ～６００ｍｇのロダトリスタットエチルと約２．５ｍｇ～約５ｍｇのマシテンタンを１日２回である。経口投与の計画が好ましい。ロダトリスタットエチルとマシテンタンは、同じ剤形で投与されてもよいし、別々の剤形で投与されてもよい。
【0057】
また、ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットと２またはそれを超える他のＰＡＨ活性物質の組み合わせを投与することも可能である。例えば、有用な組み合わせは、ロダトリスタットエチル／タダラフィル／アンブリセンタンの三剤の組み合わせである。
【0058】
ロダトリスタットおよび／またはロダトリスタットエチルと、１またはそれを超える他のＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質との組み合わせは、以下の１または複数が達成されるように処方される：（Ａ）ＤＤＩ相互作用のリスクが低いこと、（Ｂ）ロダトリスタット／ロダトリスタットエチルおよびＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質（複数可）の単独と比較して、ＰＡＨの症状が相乗的または相加的に減少すること、および（Ｃ）ロダトリスタット／ロダトリスタットエチルおよびＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質（複数可）の単独と比較して、ＰＡＨの副作用が相乗的または相加的に減少すること。
【0059】
ＰＡＨの症状には、疲労、嗜眠、労作時呼吸困難、前失神／失神、咳、嗄声、低血圧、体液貯留、下肢浮腫、胸痛、およびチアノーゼが含まれる。
【0060】
ＰＡＨの副作用には、前述の症状、多剤処置レジメンの副作用、そして患者および家族介護者の生活の質の低下が含まれる。
【0061】
本開示の一実施形態では、肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、治療用量の（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を毎日投与することを含み、ロダトリスタットエチルおよびその活性代謝物ロダトリスタットは、血流中のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる酵素群の１またはそれより多くに対して３０μＭ以上のＩＣ５０を示す、方法がある。ＩＣ５０は、プールされたヒトミクロソームを使用するインビトロＣＹＰ阻害方法／技術に従って測定される。
【0062】
本開示の一実施形態では、肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、それを必要とするヒト患者に、治療用量の（Ａ）ある量のロダトリスタットエチルの第１の化合物および（Ｂ）アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、トレプロスチニル、セレキシパグ、マシテンタン、および２またはそれを超える前述の化合物からなる群から選択されるある量の第２の化合物を毎日投与することを含み、ロダトリスタットエチルおよびその活性代謝物ロダトリスタットは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４からなる酵素群の１またはそれより多くに対して３０μＭ以上のＩＣ５０を示す、方法がある。ＩＣ５０は、プールされたヒトミクロソームを使用するインビトロＣＹＰ阻害方法／技術に従って測定される。
【0063】
２０２０年１月３１日に出願された米国仮出願第６２／９６８，６５１号の主題は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0064】
本開示は、以下の限定されない実施例によって本明細書においてさらに説明される。
【実施例】
【0065】
実施例１
ロダトリスタットエチル：代謝またはトランスポーターに基づく薬物間相互作用（ＤＤＩ）の可能性の評価と肺動脈性肺高血圧症の承認薬へのコンテキスト化
ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットが薬物間相互作用の加害物質（ｐｅｒｐｅｔｒａｔｏｒ）になる可能性を、インビトロでのＣＹＰおよびトランスポーター研究で評価した（表１～４）。適切な場合には、ＩＣ５０値を、血漿ＥＬＥＶＡＴＥ１におけるロダトリスタットエチル（１４９ｎｇ／ｍＬ、０．２５２μＭ）とロダトリスタット（１１３０ｎｇ／ｍＬ、２．０１μＭ）の予測平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＥＬＥＶＡＴＥ２（６００ｍｇロダトリスタットエチル、ＢＩＤ投与）における最高用量レベルと比較した。この分析は、ＦＤＡドラフトガイダンスで推奨されているように、臨床的に意味のあるＤＤＩの可能性を評価するために実施された。「Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」；２０１７年１０月（ＦＤＡ，２０１７）。
ロダトリスタットエチル：代謝またはトランスポーターに基づく薬物間相互作用（ＤＤＩ）の可能性の評価と肺動脈性肺高血圧症の承認薬へのコンテキスト化
ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットが薬物間相互作用の加害物質（ｐｅｒｐｅｔｒａｔｏｒ）になる可能性を、インビトロでのＣＹＰおよびトランスポーター研究で評価した（表１～４）。適切な場合には、ＩＣ５０値を、血漿ＥＬＥＶＡＴＥ１におけるロダトリスタットエチル（１４９ｎｇ／ｍＬ、０．２５２μＭ）とロダトリスタット（１１３０ｎｇ／ｍＬ、２．０１μＭ）の予測平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＥＬＥＶＡＴＥ２（６００ｍｇロダトリスタットエチル、ＢＩＤ投与）における最高用量レベルと比較した。この分析は、ＦＤＡドラフトガイダンスで推奨されているように、臨床的に意味のあるＤＤＩの可能性を評価するために実施された。「Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」；２０１７年１０月（ＦＤＡ，２０１７）。
【0066】
この分析は通常、血漿中の非タンパク質結合薬物レベルに基づいている。ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの血漿タンパク結合（結合画分）の値は、それぞれ、０．９９５および０．９９１であった。非結合薬剤濃度は両方の化合物について１％未満であったため、ＦＤＡ推奨に従って、保存的な１％遊離画分を使用して、ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの非結合Ｃｍａｘ濃度を、それぞれ、０．００２５μＭおよび０．０２０１μＭと計算した。
【0067】
インビトロ研究が可能性を示唆する例は、承認されたＰＡＨ薬との関連で考察されている。
【0068】
代謝に基づく相互作用の可能性のインビトロでの特徴付け
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、重要なＣＹＰ酵素の主要な基質ではなく、評価したＣＹＰアイソフォームの時間依存性阻害剤でもない。
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、重要なＣＹＰ酵素の主要な基質ではなく、評価したＣＹＰアイソフォームの時間依存性阻害剤でもない。
【0069】
ロダトリスタットエチルによるＣＹＰ阻害：
ロダトリスタットエチルの代謝は、主に、ヒト、ラット、イヌ、およびカニクイザルからの肝臓組織調製物、ならびにラットおよびヒトからの腸および肺組織での、エステルプロドラッグ部分のロダトリスタットへのエステラーゼ媒介加水分解による。ロダトリスタットエチルの加水分解は、ラット血液でも観察され、イヌおよびヒト血液ではそれよりもはるかに少ない程度で観察された。ロダトリスタットは、肝臓調製物では種を超えて代謝的に安定しており、殆ど変化せずに胆汁に排出される（ラット）。
ロダトリスタットエチルの代謝は、主に、ヒト、ラット、イヌ、およびカニクイザルからの肝臓組織調製物、ならびにラットおよびヒトからの腸および肺組織での、エステルプロドラッグ部分のロダトリスタットへのエステラーゼ媒介加水分解による。ロダトリスタットエチルの加水分解は、ラット血液でも観察され、イヌおよびヒト血液ではそれよりもはるかに少ない程度で観察された。ロダトリスタットは、肝臓調製物では種を超えて代謝的に安定しており、殆ど変化せずに胆汁に排出される（ラット）。
【0070】
ロダトリスタットエチルは、ＩＣ５０値がそれぞれ１３μＭ、２．８μＭ、１３μＭ、および２３μＭでＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、およびＣＹＰ３Ａ４／５（ミダゾラム１’水酸化およびテストステロン６β水酸化の両方について）を直接阻害した。ＩＣ５０値が３０μＭよりも大きいため、ロダトリスタットエチルによるＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６の臨床的に意味のある直接阻害の証拠はなかった。提案された６００ｍｇ ＢＩＤレジメンのロダトリスタットエチルの予測された臨床Ｃｍａｘは０．２５２μＭであり、これは最も高感度のＣＹＰアイソフォーム２Ｃ８のＩＣ５０（ＩＣ５０ ２．８μＭ）よりも約１０倍低く、ロダトリスタットエチルがＣＹＰ２Ｃ８に基づく相互作用を引き起こす可能性が低いことを示している。
【0071】
ＣＹＰ３Ａの阻害は、全身的にはリスクが低いが、腸管内での潜在的相互作用についての閾値を満たしている。このことは、Ｋｉ（Ｒ１、腸）に対する腸管内腔の用量および推定曝露量から決定される。ミダゾラムについて計算されたＲ１値は６００を上回り、閾値の１１を超えている。
【0072】
ロダトリスタットによるＣＹＰ阻害：
シトクロム（ＣＹＰ）阻害は、最大３０ｍＭの濃度のロダトリスタット エチル（ＲＥ）またはロダトリスタット（Ｒ）（約１２０×ＲＥ Ｃｍａｘおよび約１５×Ｒ Ｃｍａｘ）とともにインキュベートしたヒト肝ミクロソームのプール（ｎ＝２００）を使用して評価した。「ｍＭ」＝ミリモル濃度。ＣＹＰ誘導は、２０ｍＭまでのＲＥ／Ｒ濃度で毎日１回、３日間処置した培養ヒト肝細胞（３名のドナー由来）を使用して評価した。
シトクロム（ＣＹＰ）阻害は、最大３０ｍＭの濃度のロダトリスタット エチル（ＲＥ）またはロダトリスタット（Ｒ）（約１２０×ＲＥ Ｃｍａｘおよび約１５×Ｒ Ｃｍａｘ）とともにインキュベートしたヒト肝ミクロソームのプール（ｎ＝２００）を使用して評価した。「ｍＭ」＝ミリモル濃度。ＣＹＰ誘導は、２０ｍＭまでのＲＥ／Ｒ濃度で毎日１回、３日間処置した培養ヒト肝細胞（３名のドナー由来）を使用して評価した。
【0073】
ロダトリスタットは、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、およびＣＹＰ３Ａ４／５の弱い阻害を誘発し、３０μＭロダトリスタットではこれらのアイソフォーム全体にわたって２７～４５％の阻害を示し、ＩＣ５０値が３０μＭより大きく、定常状態で想定されるロダトリスタットの臨床Ｃｍａｘ（２．０１μＭ）の１４倍よりも大きいことが示された。ロダトリスタットは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害しなかった。
【0074】
ロダトリスタットは、ＣＹＰ２Ｃ８を直接阻害し、ＩＣ５０値は２．８μＭであった。ＦＤＡのガイダンスは、血漿中の非結合Ｃｍａｘ値に対してＩＣ５０値をコンテキスト化することを推奨している。非結合Ｃｍａｘ（０．０２μＭ）とＫｉ（１．４μＭ、ＩＣ５０／２に相当）の比（０．０１４）を使用してＲ値（Ｒ＝１＋非結合Ｃｍａｘ／Ｋｉ）が計算され、１．０２以上の値は、臨床的に意味のある相互作用を予測できると考えられる。ロダトリスタットのＲ値は１．０１４であり、ＣＹＰ２Ｃ８を介した臨床的に意味のある相互作用のリスクが低いことを裏付けている。
【0075】
ＣＹＰ誘導可能性：
ＣＹＰ誘導は、３名のドナーからの培養ヒト肝細胞を使用してインビトロで評価した。ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、２０μＭ（調査した最高濃度）でＣＹＰ１Ａ２（最も高感度のレスポンダーについてコントロールの２％未満）、ＣＹＰ２Ｂ６（コントロールに対する平均±ＳＤ値が、それぞれ１６．２±２０．０％と１５．０±１７．９％）、およびＣＹＰ３Ａ４（それぞれ７．１±６．４１％と１０．３±１１．９％）のｍＲＮＡのごくわずかな誘導を引き起こした。２０μＭの濃度は、ロダトリスタットエチル（０．２５２μＭ）およびロダトリスタット（２．０１μＭ）の６００ｍｇ ＢＩＤ投与で予測される、予測された臨床Ｃｍａｘ値の少なくとも約９倍を反映している。試験したすべての濃度で個体ドナーによるＣＹＰ２Ｂ６の誘導の最高値は、ロダトリスタットエチルとロダトリスタットの１０μＭでそれぞれ６０．１％と５７．４％、ＣＹＰ３Ａ４では、２０μＭでそれぞれ１３．３％と２３．０％であった。全体として、ロダトリスタットエチルとロダトリスタットは、臨床的に関連する濃度で、ＣＹＰ１Ａ２の誘導物質、ＣＹＰ２Ｂ６の潜在的に弱～中等度の誘導物質、およびＣＹＰ３Ａ４の潜在的な弱い誘導物質とはみなされない。
ＣＹＰ誘導は、３名のドナーからの培養ヒト肝細胞を使用してインビトロで評価した。ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、２０μＭ（調査した最高濃度）でＣＹＰ１Ａ２（最も高感度のレスポンダーについてコントロールの２％未満）、ＣＹＰ２Ｂ６（コントロールに対する平均±ＳＤ値が、それぞれ１６．２±２０．０％と１５．０±１７．９％）、およびＣＹＰ３Ａ４（それぞれ７．１±６．４１％と１０．３±１１．９％）のｍＲＮＡのごくわずかな誘導を引き起こした。２０μＭの濃度は、ロダトリスタットエチル（０．２５２μＭ）およびロダトリスタット（２．０１μＭ）の６００ｍｇ ＢＩＤ投与で予測される、予測された臨床Ｃｍａｘ値の少なくとも約９倍を反映している。試験したすべての濃度で個体ドナーによるＣＹＰ２Ｂ６の誘導の最高値は、ロダトリスタットエチルとロダトリスタットの１０μＭでそれぞれ６０．１％と５７．４％、ＣＹＰ３Ａ４では、２０μＭでそれぞれ１３．３％と２３．０％であった。全体として、ロダトリスタットエチルとロダトリスタットは、臨床的に関連する濃度で、ＣＹＰ１Ａ２の誘導物質、ＣＹＰ２Ｂ６の潜在的に弱～中等度の誘導物質、およびＣＹＰ３Ａ４の潜在的な弱い誘導物質とはみなされない。
【0076】
インビトロデータの評価（表１および２）は、２Ｂ６および３Ａの誘導または腸３Ａの阻害に対するロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットによる加害物質の相互作用の可能性を示す。これらの潜在的な相互作用の可能性のある程度は、ＰＢＰＫモデリングによって評価されている。
【0077】
薬物トランスポーターに基づく相互作用の可能性のインビトロでの特徴付け
トランスポーターの相互作用データと相互作用の可能性を表３および４に要約する。
トランスポーターの相互作用データと相互作用の可能性を表３および４に要約する。
【0078】
加害物質の相互作用：ロダトリスタットエチルとロダトリスタットは、ＯＡＴＰ１Ｂ１とＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害し、ＯＡＴＰ１Ｂ１のＩＣ５０値は、ロダトリスタットエチルとロダトリスタットについて、それぞれ、２５．４μＭおよび５．７４μＭであり、ＯＡＴＰ１Ｂ３では１２．３μＭおよび１．９３μＭであった。ロダトリスタットエチルとＯＡＴＰ１Ｂ１およびＯＡＴＰ１Ｂ３、およびロダトリスタットとＯＡＴＰ１Ｂ１のＲ値のＦＤＡガイダンスは１．１未満であり、臨床的に関連する相互作用の可能性が低いことを示している。ロダトリスタットについてのＲ値は、ＯＡＴＰ１Ｂ３について１．２６であり、相互作用の可能性が示される。しかし、ＯＡＴＰ１Ｂ１およびＯＡＴＰ１Ｂ３の薬物基質の重複は、スタチンとの相互作用のリスクが全体的に低いことを示唆している。
【0079】
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、最大２０μＭの濃度でＯＣＴ２を阻害する（inhibitor）可能性をほとんど示さない（ＩＣ５０値＞２０μＭ）。ロダトリスタットは、３０μＭの公称濃度で、多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；２５％）および多剤毒素排出（ＭＡＴＥ）１（３０％）を弱く阻害した。ロダトリスタットは、ＭＡＴＥ２－Ｋを阻害しなかった（公称濃度３０μＭまで）。ロダトリスタットエチルもロダトリスタットも、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、および乳がん抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）を阻害しなかった。従って、ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、およびＯＣＴ２の基質である治療薬の薬物動態を変化させるとは予測されない。
【0080】
ロダトリスタットエチルは、Ｃａｃｏ ２細胞におけるＰ－ｇｐの阻害剤である（ＩＣ５０＝３．３２μＭ；Ｉｇｕｔ／ＩＣ５０＞＞１０）であるが、ＢＣＲＰの阻害剤ではない。ロダトリスタットは、Ｐ－ｇｐまたはＢＣＲＰの阻害剤ではない。ロダトリスタットおよびロダトリスタットエチルの全身Ｃｍａｘレベルは、全身の薬物相互作用を誘発しないと予想される。ロダトリスタットエチルは、腸のＰ－ｇｐを阻害することによってＰ－ｇｐの基質の薬物動態を変化させ得る。
【0081】
犠牲物質（ｖｉｃｔｉｍ）相互作用：ロダトリスタットエチルは、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＭＲＰ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、またはＯＡＴＰ１Ｂ３の基質ではない。ロダトリスタットは、ＭＲＰ２、またはＭＡＴＥ１のインビトロ基質ではない。ロダトリスタットは、ＯＡＴＰ１Ｂ１（３μＭで２．２２倍蓄積）およびＯＡＴＰ１Ｂ３（３μＭで９．２８倍蓄積）取り込みトランスポーターのインビトロ基質である。ロダトリスタットは、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの潜在的な基質である；しかし、Ｃａｃｏ２およびＭＤＣＫ細胞研究での受動透過性および化合物の回収率が非常に低いため、基底外側から頂端（ＢＡ） 対 頂端から基底外側（ＡＢ）の流出比の正確な推定値を得ることはできなかった。従って、ロダトリスタットの胆汁への排出は、ＢＣＲＰ阻害剤である薬剤との共投与によって影響を受け得る。
【0082】
ＯＡＴＰ１Ｂ１／３およびＰ－ｇｐとの臨床的に意味のある相互作用の可能性は、ＰＢＰＫモデリングによって評価されてきた。
【0083】
ＰＡＨにおけるロダトリスタットエチルと標準治療薬との間の潜在的な薬物間相互作用
インビトロでのＣＹＰ４５０とトランスポーターの相互作用データを使用して、製品モノグラフのフォレストプロットをはじめとする情報を使用する、ＰＡＨ薬による全身性ＤＤＩの可能性を評価した。ロダトリスタットエチルもロダトリスタットも、ＣＹＰアイソフォームとの臨床的に意味のある全身性薬物相互作用を予測する、ＦＤＡガイダンスの判定基準を超えなかった。承認されたＰＡＨ薬の大部分が主にＣＹＰ３ＡまたはＣＹＰ２Ｃ９によって代謝され、トレプロスチニルおよびセレキシパグの場合はＣＹＰ２Ｃ８によって代謝されることに留意する必要がある。これらのアイソフォームは、ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットの代謝にほとんど関与していない。ロダトリスタットは代謝的に安定しており、ＣＹＰ阻害剤によって臨床的に関連する程度に影響を受ける可能性は低い。
インビトロでのＣＹＰ４５０とトランスポーターの相互作用データを使用して、製品モノグラフのフォレストプロットをはじめとする情報を使用する、ＰＡＨ薬による全身性ＤＤＩの可能性を評価した。ロダトリスタットエチルもロダトリスタットも、ＣＹＰアイソフォームとの臨床的に意味のある全身性薬物相互作用を予測する、ＦＤＡガイダンスの判定基準を超えなかった。承認されたＰＡＨ薬の大部分が主にＣＹＰ３ＡまたはＣＹＰ２Ｃ９によって代謝され、トレプロスチニルおよびセレキシパグの場合はＣＹＰ２Ｃ８によって代謝されることに留意する必要がある。これらのアイソフォームは、ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットの代謝にほとんど関与していない。ロダトリスタットは代謝的に安定しており、ＣＹＰ阻害剤によって臨床的に関連する程度に影響を受ける可能性は低い。
【0084】
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、ヒト肝細胞におけるＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａの弱いインビトロ誘導物質であった。ＰＡＨ薬のモノグラフには、ＣＹＰ２Ｂ６が重要な代謝酵素ではないことが示されている。ＣＹＰ３Ａのインビトロ誘導は低く、用量調整を必要とする可能性は低い。
【0085】
ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットのインビトロデータは、以下の重要な承認されたＰＡＨ薬についてコンテキスト化されている。エポプロステノールは、半減期が非常に短く、血漿中のレベルを決定するための生物分析法がないために薬物動態学的薬物相互作用研究が報告されていないため、考察されていない。
【0086】
トレプロスチニルおよびセレキシパグ：トレプロスチニルおよびセレキシパグは、主にＣＹＰ２Ｃ８によって代謝される。このアイソフォームはロダトリスタットによって阻害され、相互作用の可能性はさらに検討する必要がある。これは、両方の薬物は、その用量が通常、効果をもたらすかまたは最大耐容量になるように用量設定されるため、相互作用の犠牲物質となりやすいと考えられているためである。別の薬物によるＣＹＰ２Ｃ８の阻害は、それらの曝露量と有害事象の可能性を高めることがあり得る。
【0087】
Ｗａｌｓｋｙらｉは、承認された薬物が２Ｃ８の阻害を介して臨床的に意味のある薬物相互作用を引き起こす可能性を評価するための判定基準を評価した。２０９の化合物を評価した後、彼らは、インビトロでＫｉと比較した非結合肝門脈濃度（Ｃｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌ）は、肝臓に入る非結合薬物濃度を反映しているため、末梢のＣｍａｘ（ＦＤＡ判定基準に使用）を超える追加の洞察をもたらすとの見解を示した。
【0088】
Ｃｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌの計算は、吸収された経口用量の画分（Ｆａ）である血漿Ｃｍａｘ、および血液中の測定された非結合画分を使用する。ロダトリスタットの場合、ラット１４Ｃ研究（２０％）およびヒト血漿へのインビトロ結合（９９．１％）および血液：血漿分布（ＲＢ、０．７２）で決定されたＦａについて実験によって導出した値を使用した。Ｗａｌｓｋｙらは、０．１未満のＣｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌ／Ｋｉの比を低いリスクと関連付ける閾値を提案した。この分析では、ロダトリスタットのＣｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌ／Ｋｉは０．１２８であり、低／中リスクを反映している。しかし、これは、循環と比較して門脈血においてロダトリスタット（Ｒ）に対して高い比のロダトリスタットプロドラッグ（ＲＥ）が存在することを考慮していないため、最悪の場合の状況を表している。ラットでは、ＲＥ：Ｒは、末梢血と比較して門脈血で約３倍高い。従って、ロダトリスタットのＣｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌ／Ｋｉ比は、０．１２８よりはるかに小さい可能性がある。
【0089】
ゲムフィブロジル（強力な阻害剤）とともに投与されたトレプロスチニルまたはセレキシパグについての臨床ＤＤＩ試験が実施された。ゲムフィブロジルは、ＣＹＰ２Ｃ８の不可逆的代謝に基づく阻害剤であるアシルグルクロニドに代謝され、阻害効果を悪化させる可能性があるｉｉ。また、セレキシパグとクロピドグレル（中等度の阻害剤）またはリトナビルについての研究も実施された（ＩＣ５０、３．０３μＭおよびＣｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌ／Ｋｉ、０．２１；［Ｗａｌｓｋｙら］）。
【0090】
セレキシパグ：ゲムフィブロジルは、セレキシパグおよびその活性代謝物（ＡＣＴ－３３３６７９）の曝露量（ＡＵＣ）を、それぞれ２倍および１１倍増加させたｉｉｉ。クロピドグレルとの共投与は、セレキシパグの曝露量に影響を及ぼさなかったが、活性代謝物については２．７倍増加させた。リトナビルとの共投与は、セレキシパグの曝露量を約２倍、代謝物については２倍未満増加させた。セレキシパグの投与は、ゲムフィブロジルを摂取中の患者には禁忌であり、中等度の阻害剤では一日量を（ＱＤまで）低下させることが推奨される。リトナビルとロダトリスタットの比較は、ＩＣ５０値が類似しており（それぞれ３．０３μＭおよび２．８μＭ）、リトナビルの方が高いＣｍａｘ、ｕ、ｐｏｒｔａｌ／Ｋｉ比（それぞれ０．２１対＜０．１２８）を有するため、有益である。リトナビルは、ロダトリスタットエチルによる処置ではセレキシパグ用量を減らす必要がないことを支持する、臨床的に意味のある程度まで、活性代謝物への曝露量を増加させなかった。
【0091】
セレキシパグおよびその代謝物は、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ１Ｂ１およびＯＡＴ１Ｂ３のインビトロ基質である。ロダトリスタットはＯＡＴ１Ｂ３の阻害剤であるが、ＯＡＴ１Ｂ１の阻害剤ではないため、肝臓への取り込みは影響を受けない可能性がある。
【0092】
トレプロスチニル：トレプロスチニルは、３つの製剤と４つの異なる投与経路（ＰＯ、ＩＶ、ＳＣおよび吸入）で利用できる。ＩＶおよびＳＣは、定常状態で生物学的に同等であるとみなされ、吸入投与は、全身曝露量は低くなるが肺で局所的により高い濃度が送達され、経口のトレプロスチニルではＩＶ／ＳＣと同様の曝露量が達成され、バイオアベイラビリティは約１７％であるｉｖ。経口経路は、門脈の薬物濃度が比較的高いため、潜在的なＤＤＩの可能性のリスクが大きくなる可能性がある。
【0093】
トレプロスチニルは主にＣＹＰ２Ｃ８によって代謝され、ＣＹＰ２Ｃ９によって代謝される程度は低い。ロダトリスタットエチルもロダトリスタットもＣＹＰ２Ｃ９を阻害しない。ゲムフィブロジルとの共投与により、トレプロスチニルのＣｍａｘおよびＡＵＣは約２倍増加した。中等度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を用いた研究は実施されていないようであるが、これはおそらく相互作用の大きさがゲムフィブロジルの場合よりも小さく、臨床的に意味がないためであると思われる。同様に、ロダトリスタットエチル処置が、意味のある曝露量の変化を引き起こす可能性は低い。従って、ロダトリスタットエチルと経口トレプロスチニルは、用量調整なしだが、トレプロスチニルに対する忍容性の変化に注目した適切な臨床モニタリングを伴って共投与することができる。
【0094】
同様の戦略が、ＰＨ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ＮｅｔｗｏｒｋｖｖによってＨＩＶおよび／またはＨＣＶのＰＡＨ患者について報告され、そこでは、トレプロスチニルとエファビレンツ（ＣＹＰ２Ｃ８ ＩＣ５０、４．８０μＭｖｉ）またはリトナビルの共投与について「用量調整なし。治療を監視する」ことが推奨された。
【0095】
アンブリセンタン：ヒト肝組織を用いる研究により、アンブリセンタンがＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびウリジン５’－ジホスフェートグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａ９Ｓ、２Ｂ７Ｓ、および１Ａ３Ｓによって代謝されることが示される（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（アンブリセンタン）［添付文書］、２０１８）。
【0096】
複数の臨床薬物間相互作用研究において、臨床的に関連する相互作用はシクロスポリンでのみ実証されている。注目すべきことに、ジゴキシン、リトナビル、またはワルファリンを用いた加害物質研究では用量調整は必要なかった。同様に、リファンピン、リトナビル、ケトコナゾール、またはタクロリムスを用いた犠牲物質研究では、用量調整の必要は示されなかった。従って、アンブリセンタンは、ＣＹＰ２Ｃ８によって代謝されず、ＣＹＰ３Ａ誘導物質リファンピンと一緒に投与した場合に用量調整を必要とせず、Ｐ－ｇｐ阻害剤またはＣＹＰ３Ａ阻害剤または誘導物質の影響を受けないため、ロダトリスタットエチルとの臨床的に関連する薬物相互作用のリスクは低いと考えられる。
【0097】
ボセンタン：ボセンタンはＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、結果的にロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットの影響を受ける可能性は低い（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（ボセンタン）［添付文書］、２０１８）。ＣＹＰ３Ａ誘導物質リファンピンやケトコナゾールと共投与しても用量調整は必要なく、ＣＹＰ３Ａ４に媒介される、またはＰ－ｇｐに媒介されるロダトリスタットエチルとの相互作用のリスクが低いことが示される。
【0098】
シルデナフィル：シルデナフィルは、主にＣＹＰ３Ａ（主要経路）および２Ｃ９（副次的経路）によって代謝されるため、ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットの影響を受ける可能性は低い（Ｒｅｖａｔｉｏ（シルデナフィル）［添付文書］、２０１８）。シルデナフィルをＣＹＰ３Ａ誘導物質ボセンタン、またはサキナビルと共投与しても用量調整は必要でなく、ロダトリスタットエチルとのＣＹＰ３Ａ４に媒介される、またはＰ－ｇｐに媒介される相互作用の可能性が低いことが示唆される。
【0099】
タダラフィル：タダラフィルは主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるため、ロダトリスタットエチルまたはロダトリスタットとの代謝に基づく相互作用を有する可能性が低い（Ａｄｃｉｒｃａ（タダラフィル）［添付文書］、２０１７）。弱～中等度のＣＹＰ３Ａ誘導物質と共投与する場合、用量調整の必要はない。タダラフィルは、ジゴキシンの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。
【0100】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【0101】
全体として、これらのデータは、用量調整を行わないが、セレキシパグに対する忍容性の変化に注目した適切な臨床モニタリングを行う、セレキシパグとロダトリスタットエチルの共投与を支持する。
【0102】
ＦＤＡガイダンスのリスク評価
ＦＤＡガイダンスに従ってリスク評価を行った。ＩＣ５０値（最大半量の阻害濃度）を、ＥＬＥＶＡＴＥ１について血漿中のＲＥ（１４９ｎｇ／ｍＬ、０．２５２μＭ）およびＲ（１１３０ｎｇ／ｍＬ、２．０１μＭ）の予測最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と比較し、６００ｍｇ ＲＥの毎日２回（ＢＩＤ）のレジメンを投与された患者のＥＬＥＶＡＴＥ２研究での最大用量と比較した。遊離（非タンパク質結合）薬物レベルを使用して、Ｒ１値およびＲ３値を、ロダトリスタットエチル（０．９９５）およびロダトリスタット（０．９９１）の血漿タンパク結合（結合画分、ｆｂ）に基づいて計算した。ＦＤＡガイダンスは、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（２０１７）に記載されている。ＦＤＡガイダンスに従って、ｆｂ＞０．９９の場合に、保存的な１％遊離画分を使用して、ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの非結合Ｃｍａｘ濃度を、それぞれ、０．００２５μＭおよび０．０２０１μＭと計算した。活性一次代謝物であるロダトリスタットは、カルボキシルエステラーゼによって生成され、代謝的に安定しているため、犠牲物質のＰＫ相互作用のリスクが低くなる。ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、時間依存性ＣＹＰ阻害剤ではない。全体として、インビトロデータは、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ誘導または腸ＣＹＰ３Ａの阻害への、ＲＥまたはＲによる加害物質相互作用の中程度の可能性を示す。これは、生理学に基づく薬物動態モデリングによって評価される。図３および４に示されるように、ＲＥおよびＲの６００ｍｇ ＢＩＤ投与の予測Ｃｍａｘは、ＣＹＰ阻害のリスクが低いことを予測する。予測のためのパラメータは以下の表５および６に記載される。
ＦＤＡガイダンスに従ってリスク評価を行った。ＩＣ５０値（最大半量の阻害濃度）を、ＥＬＥＶＡＴＥ１について血漿中のＲＥ（１４９ｎｇ／ｍＬ、０．２５２μＭ）およびＲ（１１３０ｎｇ／ｍＬ、２．０１μＭ）の予測最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と比較し、６００ｍｇ ＲＥの毎日２回（ＢＩＤ）のレジメンを投与された患者のＥＬＥＶＡＴＥ２研究での最大用量と比較した。遊離（非タンパク質結合）薬物レベルを使用して、Ｒ１値およびＲ３値を、ロダトリスタットエチル（０．９９５）およびロダトリスタット（０．９９１）の血漿タンパク結合（結合画分、ｆｂ）に基づいて計算した。ＦＤＡガイダンスは、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（２０１７）に記載されている。ＦＤＡガイダンスに従って、ｆｂ＞０．９９の場合に、保存的な１％遊離画分を使用して、ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの非結合Ｃｍａｘ濃度を、それぞれ、０．００２５μＭおよび０．０２０１μＭと計算した。活性一次代謝物であるロダトリスタットは、カルボキシルエステラーゼによって生成され、代謝的に安定しているため、犠牲物質のＰＫ相互作用のリスクが低くなる。ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、時間依存性ＣＹＰ阻害剤ではない。全体として、インビトロデータは、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ誘導または腸ＣＹＰ３Ａの阻害への、ＲＥまたはＲによる加害物質相互作用の中程度の可能性を示す。これは、生理学に基づく薬物動態モデリングによって評価される。図３および４に示されるように、ＲＥおよびＲの６００ｍｇ ＢＩＤ投与の予測Ｃｍａｘは、ＣＹＰ阻害のリスクが低いことを予測する。予測のためのパラメータは以下の表５および６に記載される。
【0103】
【表5-6】
【0104】
知見
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、ＣＹＰの全身阻害剤になるリスクが低い。ＲＥおよびＲの予測された非結合Ｃｍａｘは、最も高感度のＣＹＰアイソフォーム２Ｃ８のＩＣ５０（ＩＣ５０ ２．８μＭ）よりも１００倍超低い。
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットは、ＣＹＰの全身阻害剤になるリスクが低い。ＲＥおよびＲの予測された非結合Ｃｍａｘは、最も高感度のＣＹＰアイソフォーム２Ｃ８のＩＣ５０（ＩＣ５０ ２．８μＭ）よりも１００倍超低い。
【0105】
ＦＤＡに承認されたＰＡＨ製薬活性物質＋ロダトリスタットエチルの選択：ＤＤＩリスクの概要
トレプロスチニルおよびセレキシパグ：－高感度ＣＹＰ２Ｃ８基質；ロダトリスタットはインビトロでＣＹＰ２Ｃ８を阻害するが、臨床的に意味のある相互作用のリスクは低い。
トレプロスチニルおよびセレキシパグ：－高感度ＣＹＰ２Ｃ８基質；ロダトリスタットはインビトロでＣＹＰ２Ｃ８を阻害するが、臨床的に意味のある相互作用のリスクは低い。
【0106】
トレプロスチニル：強力な阻害剤であるゲムフィブロジルとの共投与により、ＣｍａｘおよびＡＵＣが約２倍増加した（ＯＲＥＮＩＴＲＡＭ（登録商標）（トレプロスチニル）モノグラフ（２０１９年１０月改訂）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／２０３４９６ｓ０１１ｌｂｌ．ｐｄｆ。弱い阻害剤であるので、ＲＥ処置が意味のある曝露量の変化を引き起こす可能性は低い。トレプロスチニルは、用量調整を行わないが、トレプロスチニルに対する忍容性の変化に注目した適切な臨床モニタリングを行って、共投与することができる。
【0107】
セレキシパグ：中等度の阻害剤では一日量を（ＱＤまで）低下させることが推奨される。ＵＰＴＲＡＶＩ（登録商標）（セレキシパグ）モノグラフ（２０１９年９月改訂）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／２０７９４７ｓ００７ｌｂｌ．ｐｄｆを参照されたい。リトナビル（２Ｃ８ ＩＣ５０、３．０３μＭ５）では用量調整は必要なく、ＲＥとセレキシパグとの共投与について臨床的に意味のある相互作用のリスクが低いことが示唆される。Ｉｔｋｏｎｅｎ，Ｍ．Ｋ．，Ｔｏｒｎｉｏ，Ａ．，Ｎｅｕｖｏｎｅｎ，Ｍ．，Ｎｅｕｖｏｎｅｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｎｉｅｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｂａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｔ，２０１９．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．４７（４）．３７７－３８５を参照されたい。共投与は、セレキシパグに対する忍容性の変化に注目した適切な臨床モニタリングを行って実施する必要がある。
【0108】
アンブリセンタン：ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＵＧＴ１Ａ９Ｓ、ＵＧＴ２Ｂ７Ｓ、ＵＧＴ１Ａ３Ｓによって代謝され、ＲＥとの用量調整を必要とする可能性は低い。ＬＥＴＡＩＲＩＳ（登録商標）（アンブリセンタン）モノグラフ（２０１９年８月改訂）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／０２２０８１ｓ０４１ｌｂｌ．ｐｄｆを参照されたい。
【0109】
ボセンタン：ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＲＥとの用量調整を必要とする可能性は低い。ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）（ボセンタン）モノグラフ（２０１９年５月改訂）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／０２１２９０ｓ０３９，２０９２７９ｓ００５ｌｂｌ．ｐｄｆ．
【0110】
シルデナフィル（Ｔｉｌｄｅｎａｆｉｌ）：ＣＹＰ３Ａ（主要経路）およびＣＹＰ２Ｃ９（副次的経路）によって代謝され、ＲＥとの用量調整を必要とする可能性は低い。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）（シルデナフィル）モノグラフ（２０１８年２月改訂）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／０２１８４５ｓ０１８ｌｂｌ．ｐｄｆを参照されたい。
【0111】
タダラフィル：主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＲＥとの用量調整を必要とする可能性は低い。ＡＤＣＩＲＣＡ（登録商標）（タダラフィル）モノグラフ（２０１７年５月改訂）＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１７／０２２３３２ｓ００９ｌｂｌ．ｐｄｆ＞を参照されたい。
【0112】
実施例２
概要
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットについて、利用可能な生理化学的なインビトロおよび臨床ＰＫデータに基づいて、「目的に適合した」生理学に基づく薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルが開発された。次に、このＰＢＰＫモデルを適用して、摂食した健康なボランティアに単回用量および複数回用量経口投与した後のロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの血漿濃度－時間プロファイルを予測した。
概要
ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットについて、利用可能な生理化学的なインビトロおよび臨床ＰＫデータに基づいて、「目的に適合した」生理学に基づく薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルが開発された。次に、このＰＢＰＫモデルを適用して、摂食した健康なボランティアに単回用量および複数回用量経口投与した後のロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットの血漿濃度－時間プロファイルを予測した。
【0113】
ＰＢＰＫモデルは、物理化学的データ、インビトロデータに基づいて開発され、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１（レジメンＣ；摂食した被験者における４００ｍｇ単回投与）で収集した臨床データを使用して改良された。次に、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１において、４００ｍｇ（摂食）または８００ｍｇ（摂食）のロダトリスタットエチルを毎日２回（ＢＩＤ）投与した後のロダトリスタットエチルとロダトリスタットの複数回用量血漿濃度－時間プロファイルをシミュレートすることにより、ＰＢＰＫモデルを検証した。さらに、臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１において、４００ｍｇ（摂食）ロダトリスタットエチルの複数回用量のＢＩＤ投与をシミュレートすることにより、ＰＢＰＫモデルをさらに検証した。各検証ステップでは、シミュレートされたデータと観察されたデータが比較された。ＰＢＰＫモデルによってシミュレートされたロダトリスタットエチルとロダトリスタットのＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｉｎｆまたはＡＵＣ０－１２ｈ）およびｔ１／２ ｖａｌｕｅｓは、摂食した被験者のＰＢＰＫモデルを検証するために使用された２つの研究の１１の臨床コホートで観察されたデータの２倍以内であった。ほとんどの場合（ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットで、それぞれ９１％および８５％）、母集団シミュレートされた要約薬物動態（ＰＫ）パラメータ（Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、観察されたデータの１．５倍以内であった。
【0114】
次に、ＰＢＰＫモデルを適用して、ロダトリスタットエチルおよびロダトリスタットがＣＹＰまたはトランスポーター媒介ＤＤＩの加害物質として作用する薬物間相互作用（ＤＤＩ）をシミュレートした。各相互作用シナリオのＰＢＰＫシミュレーションには、１００人の仮想被験者が含まれていた。幾何平均ＡＵＣ０－ｉｎｆおよびＣｍａｘ比の母集団推定値を生成して、各ＤＤＩの相対的な大きさを予測した。
【0115】
ＰＢＰＫモデルを適用して、複数回用量ＲＶＴ－１２０１（６００ｍｇ ＢＩＤ）の相互作用の可能性をシミュレートした。シミュレートされたＣＹＰ２Ｂ６の誘導と競合阻害の組み合わせは、臨床的に有意であるとは予測されなかった。これらの条件下でシミュレートされたブプロピオンＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ幾何平均比は、それぞれ０．９７および０．９５であった。シミュレートされたＣＹＰ３Ａ４の誘導と競合阻害の組み合わせは、「弱い」誘導として分類された（１．２５倍以上；ベースラインから２倍未満）。定常状態のＲＶＴ－１２０１条件下でのミダゾラムのＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ比は、それぞれ０．７３および０．７３であった（ベースラインから１．３７倍の変化）。
【0116】
単回用量のロシグリタゾン（ＣＹＰ２Ｃ８基質）、ジゴキシン（Ｐ－ｇｐ基質）、またはロスバスタチン（ＯＡＴＰ１Ｂ１／３基質）の組み合わせでは、相互作用は予測されなかった。これらの条件下でシミュレートされたこれらのプローブ基質のＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ比は、それぞれ１．０３未満および１．０４であった。
【0117】
緒言
ＲＶＴ－１２０１（ＡＫＡ ＫＡＲ５５８５、ロダトリスタットエチル）は、肺動脈性肺高血圧症の動物モデルにおいて腸粘膜、肺、および血清中の末梢セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン［５－ＨＴ］）レベルを低下させる強力なトリプトファンヒドロキシレート１（ＴＰＨ１）阻害剤であるＫＡＲ５４１７（ＡＫＡ ＫＣ００３５、ロダトリスタット）に急速に加水分解される小分子プロドラッグである。ＲＶＴ－１２０１は急速に代謝されて、活性種ＫＡＲ５４１７を形成する。これは、ラットのマスバランス研究（ＫＲＳ－０１）における主要な循環種であり、ヒトのインビトロデータ（ＸＴ１８４０２８）および臨床データ（臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１）によって裏付けられている。
ＲＶＴ－１２０１（ＡＫＡ ＫＡＲ５５８５、ロダトリスタットエチル）は、肺動脈性肺高血圧症の動物モデルにおいて腸粘膜、肺、および血清中の末梢セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン［５－ＨＴ］）レベルを低下させる強力なトリプトファンヒドロキシレート１（ＴＰＨ１）阻害剤であるＫＡＲ５４１７（ＡＫＡ ＫＣ００３５、ロダトリスタット）に急速に加水分解される小分子プロドラッグである。ＲＶＴ－１２０１は急速に代謝されて、活性種ＫＡＲ５４１７を形成する。これは、ラットのマスバランス研究（ＫＲＳ－０１）における主要な循環種であり、ヒトのインビトロデータ（ＸＴ１８４０２８）および臨床データ（臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１）によって裏付けられている。
【0118】
ＲＶＴ－１２０１は、インビトロ透過性が経口バイオアベイラビリティと一致する、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＢＣＳ）のクラスＩＩまたはＩＶの分子であり、単純な即時放出（ＩＲ）カプセル内薬物（ｄｒｕｇ－ｉｎ－ｃａｐｓｕｌｅ）製剤を使用した第１相単回漸増用量（ＳＡＤ）／複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究で評価されている（臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１）。この臨床研究で使用された医薬品有効成分は多形のフォーム１であった。患者の受け入れを改善し、用量の減少を促進するためにＩＲカプセル製剤と比較して経口バイオアベイラビリティを高め、被験者間の変動を減らし、より大規模な製造に適した製剤化プロセスの最適化を目的として、最適化／強化された経口製剤が開発された。経口ＩＲ錠剤製剤および多形のフォーム３を使用する２種類の噴霧乾燥分散懸濁剤が、第２の臨床研究で調査された（臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１）。この研究の目的は、健康な被験者への経口投与後の選択された製剤の性能を評価することであった。
【0119】
臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１は、ＲＶＴ－１２０１およびその活性代謝物ＫＡＲ５４１７の薬物動態プロフィールを評価するための、健康な被験者でのＲＶＴ－１２０１の単回および反復投与研究であった。この研究の第１部では、単回経口用量の４００ｍｇ ＲＶＴ－１２０を、レジメンＡおよびＢでは経口粉末として、レジメンＣでは即時放出錠剤として、９名の健康な男性被験者に投与した。さらに、レジメンＤでは即時放出錠剤として単回の１２００ｍｇ用量が投与された。
【0120】
摂食状態での経口投与の後、ＲＶＴ－１２０１は十分に吸収され、ピーク血漿レベルは２．５時間の中位時間後に達成された。ＲＶＴ－１２０１血漿濃度は被験者間で変動しており、ほぼ単一指数関数的に（対数スケール）減少するように見え、４００ｍｇ ＢＩＤ投与後の平均幾何平均血漿終末（average geometric mean plasma terminal）ｔ１／２は５．２時間であった（臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１およびＫＡＲ５５８５－１０１）。ＥＬＥＶＡＴＥ２におけるＲＶＴ－１２０１の計画された臨床投与スケジュールは、最大６００ｍｇ ＢＩＤである。毎日２回の投与スケジュールは、薬物の消失半減期のために、複数回投与後のＲＶＴ－１２０１の蓄積は最小限となる（１．５倍未満）と予想される。臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣでの経口投与後の幾何平均見かけのクリアランスは、９００Ｌ／時であった。ＲＶＴ－１２０１の除去は迅速で、主にＫＡＲ５４１７への加水分解によって促進された。ＫＡＲ５４１７の形成は、ＲＶＴ－１２０１の脱エステル化に起因していた。
【0121】
ＫＡＲ５４１７は、ＲＶＴ－１２０１の経口投与後、迅速に形成される。臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１（４００ｍｇ単回投与）のレジメンＣでのＫＡＲ５４１７のＴｍａｘの中央値は、３．５０時間であった。ＫＡＲ５４１７（５１７ｎｇ／ｍＬ）の幾何平均Ｃｍａｘは、ＲＶＴ－１２０１のＣｍａｘよりも約５倍大きかった。ＫＡＲ５４１７の幾何平均血漿終末ｔ１／２は１２．３時間であり、ＫＡＲ５４１７の薬物動態は排出速度に制限があることが示された。
【0122】
臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１の１つのコホート（レジメンＣ、４００ｍｇ単回投与）からのデータは、モデルの開発および改良のために使用された。このコホートからのＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７データを使用して、ＰＢＰＫモデルのＲＶＴ－１２０１吸収、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７分布および排出コンポーネントを開発した。
【0123】
２つの臨床研究からのデータを使用してＰＢＰＫモデルを検証した（臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１および臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１）。臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１は、健康な被験者においてＲＶＴ－１２０１の単回および複数回漸増用量の薬物動態を特徴づけるための、無作為化二重盲検プラセボ対照第１相のファーストインヒューマン研究であった。摂食した被験者における４００ｍｇ ＢＩＤ投与の１、７、および１４日目のＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７血漿濃度データを使用して、ＰＢＰＫモデルの検証を裏付けた。さらに、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１における摂食被験者における４００ｍｇまたは８００ｍｇ ＢＩＤ投与の１、７、および１４日目の複数回投与ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７血漿濃度データも、モデルの検証を裏付けるために使用した。
【0124】
インビトロ阻害研究により、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７が、特定のＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８（ＲＶＴ－１２０１のみ）、ＣＹＰ３Ａ４）（ＸＴ１５５０５６）および薬物トランスポーター（Ｐ－ｇｐ（ＲＶＴ－１２０１のみ）、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３）を阻害する可能性が示された（ＸＴ－１５８０３９）。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７によるＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ４）のｍＲＮＡ誘導もインビトロで観察された（ＸＴ１５３０４０）。そのため、ＫＡＲ５５８５およびＫＡＲ５４１７のＰＢＰＫモデルの開発および検証を行って、インビボでのＤＤＩリスクの調査を裏付けた。
【0125】
この分析の目的は、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐおよびＯＡＴＰ１Ｂ１／３の基質と同時に加害物質として、ＲＶＴ－１２０１（６００ｍｇ ＢＩＤ）の臨床ＤＤＩの可能性を調査することであった。
【0126】
モデリング戦略
ＰＢＰＫモデルは、利用可能なまたはシミュレータで予測された物理化学的なインビトロおよび臨床データに基づいて、インビボでヒトＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７ ＰＫを予測するために開発された。モデルの開発、検証および適用について、以下に要約する。
ＰＢＰＫモデルは、利用可能なまたはシミュレータで予測された物理化学的なインビトロおよび臨床データに基づいて、インビボでヒトＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７ ＰＫを予測するために開発された。モデルの開発、検証および適用について、以下に要約する。
【0127】
モデル開発
モデル開発は、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣで即時放出錠剤としてＲＶＴ－１２０１ ４００ｍｇを単回投与した後のＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７血漿濃度データを使用して完了した。ＰＢＰＫモデルの開発には、以下のステップが適用された。
・物理化学的および血液結合データ（分子量（ＭＷ）、ＬｏｇＰ、ｐＫａ、ｆｕｐ、血液対血漿比（Ｂ／Ｐ）を、実験データに基づいてモデルに組み込んだ。
・ＲＶＴ－１２０１の経口吸収を一次モデルで説明した。
・ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の全身分布を最小ＰＢＰＫモデルで説明した。
・ＲＶＴ－１２０１分布容積パラメータの最初の推定を、インビトロのＬｏｇＰ、ｐＫａ、ｆｕｐ、Ｂ／Ｐパラメータ、および研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣ（モデル開発に使用されるデータセット）からの幾何平均ＣＬＰＯに基づいて行った。
・ＲＶＴ－１２０１のＴｌａｇおよびｋａを、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣからの平均血漿濃度データに基づいて推定した。
・ＲＶＴ－１２０１のＣＬｏｕｔのシミュレータ推定値を、ＲＶＴ－１２０１の全体の平均ｔ１／２を近似するように最適化した。
・ＲＶＴ－１２０１のクリアランス、およびＫＡＲ５４１７の形成を、サイトゾルの酵素を媒介するプロセスに割り当てた（ＲＶＴ－１２０１ ＣＬｉｎｔの最初の推定は、肝臓Ｓ９データに基づいており、十分なＫＡＲ５４１７形成が得られるように６．５倍にスケールアップされた）。
・ＲＶＴ－１２０１の分布容積パラメータを、ＣＬＰＯからサイトゾルのＣｌｉｎｔに変更した後、再び推定した。
・ＫＡＲ５４１７分布容積パラメータは、最初はＲＶＴ－１２０１についてのそれと同じに設定した。ＲＶＴ－１２０１－研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣから観察されたＰＫプロファイルを再現するために、深部分布区画容積（ｄｅｅｐ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ）のさらなる改良が必要であった。
・ＫＡＲ５４１７ ＣＬＰＯを最適化して、研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣから観察されたＰＫプロファイルを再現した。
・ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のＩＣ５０データを使用してＫｉ値を推定した。
・ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７によるＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４の誘導は、０．１、０．３、１、３、１０、または２０μＭのＲＶＴ－１２０１またはＫＡＲ５４１７を含むインキュベーションでのヒト肝細胞におけるｍＲＮＡのインビトロ誘導に基づいてモデルに組み込んだ。
・リファンピン誘導データを使用して、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のＣＹＰ３Ａ４ Ｉｎｄｍａｘの推定値をスケーリングした。
モデル開発は、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣで即時放出錠剤としてＲＶＴ－１２０１ ４００ｍｇを単回投与した後のＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７血漿濃度データを使用して完了した。ＰＢＰＫモデルの開発には、以下のステップが適用された。
・物理化学的および血液結合データ（分子量（ＭＷ）、ＬｏｇＰ、ｐＫａ、ｆｕｐ、血液対血漿比（Ｂ／Ｐ）を、実験データに基づいてモデルに組み込んだ。
・ＲＶＴ－１２０１の経口吸収を一次モデルで説明した。
・ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の全身分布を最小ＰＢＰＫモデルで説明した。
・ＲＶＴ－１２０１分布容積パラメータの最初の推定を、インビトロのＬｏｇＰ、ｐＫａ、ｆｕｐ、Ｂ／Ｐパラメータ、および研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣ（モデル開発に使用されるデータセット）からの幾何平均ＣＬＰＯに基づいて行った。
・ＲＶＴ－１２０１のＴｌａｇおよびｋａを、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣからの平均血漿濃度データに基づいて推定した。
・ＲＶＴ－１２０１のＣＬｏｕｔのシミュレータ推定値を、ＲＶＴ－１２０１の全体の平均ｔ１／２を近似するように最適化した。
・ＲＶＴ－１２０１のクリアランス、およびＫＡＲ５４１７の形成を、サイトゾルの酵素を媒介するプロセスに割り当てた（ＲＶＴ－１２０１ ＣＬｉｎｔの最初の推定は、肝臓Ｓ９データに基づいており、十分なＫＡＲ５４１７形成が得られるように６．５倍にスケールアップされた）。
・ＲＶＴ－１２０１の分布容積パラメータを、ＣＬＰＯからサイトゾルのＣｌｉｎｔに変更した後、再び推定した。
・ＫＡＲ５４１７分布容積パラメータは、最初はＲＶＴ－１２０１についてのそれと同じに設定した。ＲＶＴ－１２０１－研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣから観察されたＰＫプロファイルを再現するために、深部分布区画容積（ｄｅｅｐ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ）のさらなる改良が必要であった。
・ＫＡＲ５４１７ ＣＬＰＯを最適化して、研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣから観察されたＰＫプロファイルを再現した。
・ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のＩＣ５０データを使用してＫｉ値を推定した。
・ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７によるＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４の誘導は、０．１、０．３、１、３、１０、または２０μＭのＲＶＴ－１２０１またはＫＡＲ５４１７を含むインキュベーションでのヒト肝細胞におけるｍＲＮＡのインビトロ誘導に基づいてモデルに組み込んだ。
・リファンピン誘導データを使用して、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のＣＹＰ３Ａ４ Ｉｎｄｍａｘの推定値をスケーリングした。
【0128】
モデルの検証
ＰＢＰＫモデルは、母集団でシミュレートした血漿濃度－時間プロファイルおよび要約ＰＫパラメータを、以下の臨床研究からの観察されたデータと比較することによって検証した。
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＥ；４００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＥ；４００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；７日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＥ；４００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１４日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＦ；８００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＦ；８００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；７日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＦ；８００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１４日目
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；１日目ＡＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；１日目ＰＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；７日目ＡＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；７日目ＰＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；１４日目ＡＭ
ＰＢＰＫモデルは、母集団でシミュレートした血漿濃度－時間プロファイルおよび要約ＰＫパラメータを、以下の臨床研究からの観察されたデータと比較することによって検証した。
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＥ；４００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＥ；４００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；７日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＥ；４００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１４日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＦ；８００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＦ；８００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；７日目
・研究ＲＶＴ－１２０１－１００１レジメンＦ；８００ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ（摂食）；１４日目
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；１日目ＡＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；１日目ＰＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；７日目ＡＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；７日目ＰＭ
・研究ＫＡＲ５５８５－１０１；４００ｍｇ ＢＩＤ（摂食）；１４日目ＡＭ
【0129】
モデルの適用
ＰＢＰＫモデルを適用して、ＲＶＴ－１２０１とＫＡＲ５４１７（ＲＶＴ－１２０１ ６００ｍｇ ＢＩＤの定常状態投与後）のＤＤＩの可能性を、以下のＤＤＩについて加害物質としてシミュレートした。シミュレートしたＤＤＩの大きさは、母集団でシミュレートしたプローブ基質の幾何平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ比によって要約した。
・ＣＹＰ２Ｂ６阻害の加害物質として（ブプロピオン）
・ＣＹＰ２Ｃ８阻害の加害物質として（ロシグリタゾン）
・ＣＹＰ３Ａ４阻害の加害物質として（ミダゾラム）
・Ｐ－ｇｐ阻害の加害物質として（ジゴキシン）
・ＯＡＴＰ１Ｂ１／３阻害の加害物質として（ロスバスタチン）
ＰＢＰＫモデルを適用して、ＲＶＴ－１２０１とＫＡＲ５４１７（ＲＶＴ－１２０１ ６００ｍｇ ＢＩＤの定常状態投与後）のＤＤＩの可能性を、以下のＤＤＩについて加害物質としてシミュレートした。シミュレートしたＤＤＩの大きさは、母集団でシミュレートしたプローブ基質の幾何平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ比によって要約した。
・ＣＹＰ２Ｂ６阻害の加害物質として（ブプロピオン）
・ＣＹＰ２Ｃ８阻害の加害物質として（ロシグリタゾン）
・ＣＹＰ３Ａ４阻害の加害物質として（ミダゾラム）
・Ｐ－ｇｐ阻害の加害物質として（ジゴキシン）
・ＯＡＴＰ１Ｂ１／３阻害の加害物質として（ロスバスタチン）
【0130】
ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のクリアランスの予測
ＲＶＴ－１２０１の代謝安定性を、肝細胞、肝臓ミクロソーム、肺ミクロソーム、腸Ｓ９、肺Ｓ９、肝臓Ｓ９、および全血でインビトロで測定した。ヒト肝細胞とのインキュベーションで検出された主要な代謝物は、ＫＡＲ５４１７（ＫＲＳ－０２）であった。ＲＶＴ－１２０１は急速に代謝されてＫＡＲ５４１７を形成し、２時間のインキュベーション後に５％未満残っていた。熱不活性化ラット肝細胞では、同じ研究で２時間のインキュベーション後に５％未満のＲＶＴ－１２０１が残っていた。したがって、ＲＶＴ－１２０１代謝（およびＫＡＲ５４１７形成）は、酸化または共役酵素プロセスに依存していない。ＲＶＴ－１２０１からのＫＡＲ５４１７の形成は脱エステル化プロセスであり、１または複数のエステラーゼが主要なメカニズムとして関与している。ＫＡＲ５４１７を形成するＲＶＴ－１２０１代謝を担う１または複数の酵素は同定されていないが、１または複数のカルボキシルエステラーゼであると考えられている。加えて、ＲＶＴ－１２０１の代謝とＫＡＲ５４１７の形成を、ラットおよびヒト全血で調査した（ＸＴ１８４０２８）。２μＭのＲＶＴ－１２０１を１５分間インキュベートした後、ラット血液中でＲＶＴ－１２０１の完全な消失が観察された。ＫＡＲ５４１７への完全な変換がこれらのサンプルで観察された。
ＲＶＴ－１２０１の代謝安定性を、肝細胞、肝臓ミクロソーム、肺ミクロソーム、腸Ｓ９、肺Ｓ９、肝臓Ｓ９、および全血でインビトロで測定した。ヒト肝細胞とのインキュベーションで検出された主要な代謝物は、ＫＡＲ５４１７（ＫＲＳ－０２）であった。ＲＶＴ－１２０１は急速に代謝されてＫＡＲ５４１７を形成し、２時間のインキュベーション後に５％未満残っていた。熱不活性化ラット肝細胞では、同じ研究で２時間のインキュベーション後に５％未満のＲＶＴ－１２０１が残っていた。したがって、ＲＶＴ－１２０１代謝（およびＫＡＲ５４１７形成）は、酸化または共役酵素プロセスに依存していない。ＲＶＴ－１２０１からのＫＡＲ５４１７の形成は脱エステル化プロセスであり、１または複数のエステラーゼが主要なメカニズムとして関与している。ＫＡＲ５４１７を形成するＲＶＴ－１２０１代謝を担う１または複数の酵素は同定されていないが、１または複数のカルボキシルエステラーゼであると考えられている。加えて、ＲＶＴ－１２０１の代謝とＫＡＲ５４１７の形成を、ラットおよびヒト全血で調査した（ＸＴ１８４０２８）。２μＭのＲＶＴ－１２０１を１５分間インキュベートした後、ラット血液中でＲＶＴ－１２０１の完全な消失が観察された。ＫＡＲ５４１７への完全な変換がこれらのサンプルで観察された。
【0131】
しかし、ヒト全血でのインキュベーションでは、ＲＶＴ－１２０１の消失は観察されなかった。これは、ＫＡＲ５４１７を形成するためのＲＶＴ－１２０１の脱エステル化が、ヒトの血液中ではエステラーゼ活性によって媒介されないことを示す。ＲＶＴ－１２０１からＫＡＲ５４１７への変換は、肺、腸および肝臓のヒトＳ９画分で観察され、サイトゾルの酵素がＲＶＴ－１２０１の代謝とＫＡＲ５４１７の形成に関与していることが示された。したがって、ＲＶＴ－１２０１の代謝は、ＰＢＰＫモデル内のサイトゾルのカルボキシルエステラーゼ（ＣＥＳ１）に割り当てられた。ＲＶＴ－１２０１の除去とＫＡＲ５４１７の形成に関与する酵素は同定されていないが、この目的に適合したＰＢＰＫモデルのＲＶＴ－１２０１の酵素代謝を表すためにＣＥＳ１を選択した。
【0132】
肝臓Ｓ９画分（ＸＴ１８４０２８）におけるＲＶＴ－１２１０の固有クリアランスは、２０μＬ／分／ｍｇタンパク質であった。
この値をＰＢＰＫモデルに組み込むと、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣで観察されたＲＣＴ－１２０１の幾何平均経口クリアランスの予測が低くなった。
この値をＰＢＰＫモデルに組み込むと、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣで観察されたＲＣＴ－１２０１の幾何平均経口クリアランスの予測が低くなった。
【0133】
そのため、ＲＶＴ－１２０１の観察された経口クリアランスを推定するために、追加の肝臓Ｓ９クリアランスを手作業で最適化した。さらに、肝臓Ｓ９固有クリアランスの推定では、適切なレベルのＫＡＲ５４１７形成が得られなかった。そのため、肝臓Ｓ９固有クリアランスを、ヒト肝細胞またはヒト肝ミクロソームのデータについてＷｏｏｄら（２０１７）が推奨するスケーリングに一致する、６．５倍の１３０μＬ／分／ｍｇに増加させた。他の代謝物の形成をもたらす追加の肝臓Ｓ９クリアランスを、５０００μＬ／分／ｍｇの推定値に手作業で最適化した。
【0134】
ＰＢＰＫモデル内のＫＡＲ５４１７のクリアランスを、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣでの観察されたＫＡＲ５４１７の平均血漿濃度データを使用して手作業で最適化した（６０Ｌ／ｈの値まで）。
【0135】
ＲＶＴ－１２０１とＫＡＲ５４１７の相互作用の可能性の予測
ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７がＤＤＩを害する（ｐｅｒｐｅｔｒａｔｅ）可能性をインビトロで調査した（ＸＴ１５８０３９、ＸＴ１５５０５６、ＸＴ１５３０４０）。
ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７がＤＤＩを害する（ｐｅｒｐｅｔｒａｔｅ）可能性をインビトロで調査した（ＸＴ１５８０３９、ＸＴ１５５０５６、ＸＴ１５３０４０）。
【0136】
特定のトランスポーターの競合的阻害を、トランスポーターを発現しているインビトロ系（ＸＴ１５８０３９）でＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７について調査した。Ｐ－ｇｐの阻害は、ジゴキシンをプローブ基質として用いＣａｃｏ－２細胞系を使用して評価した。ＯＡＴＰ１Ｂ１およびＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害は、エストラジオール－１７β－グルクロニドをプローブ基質として用い、これらのトランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞株を使用して評価した。さらに、他のトランスポーターの阻害も調査した（ＢＣＲＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２－Ｋ）。Ｐ－ｇｐ（ＲＶＴ－１２０１）およびＯＡＴＰ１Ｂ１／３（ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７）のＩＣ５０推定値は、ＰＢＰＫモデルを使用する阻害ＤＤＩの可能性のさらなる評価を裏付けた。各ＩＣ５０推定値について、基質濃度およびＫｍを使用して、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のＫｉを式１を用いて推定した（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）。
【数1】
【0137】
特定のＣＹＰアイソフォームの競合的阻害を、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）においてＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７について調査した（ＸＴ１５５０５６）。インビトロで評価された８つのＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５）のうち、ＲＶＴ－１２０１のＩＣ５０推定値は、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、およびＣＹＰ３Ａ４についてのみ決定された。ＫＡＲ５４１７は、ＣＹＰ２Ｃ８のみを競合的に阻害した。各ＩＣ５０推定値について、基質濃度およびＫｍを使用して、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のＫｉを推定した。
【0138】
特定のＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ４）の誘導を、ヒト肝細胞（ＨＨ）でＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７について調査した（ＸＴ１５３０４０）。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７によるＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡの誘導がこれらのインビトロ実験で観察された。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７によるＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導（ＥｍａｘおよびＥＣ５０）を使用して、ＰＢＰＫモデルパラメータ、ＩｎｄｍａｘおよびＩｎｄＣ５０を推定した。ＰＢＰＫモデル内では、ＩｎｄＣ５０はＥＣ５０に等しく、ＥＣ５０はＣＹＰアイソフォームの最大半量の誘導を支える誘導物質の濃度である（インビトロ濃度依存性ｍＲＮＡ誘導データに適合するシグモイド３パラメータによって推定）。ＰＢＰＫモデル内で、Ｉｎｄｍａｘは、ビヒクルのみ（ビヒクル＝１）でのインキュベーションに対する最大誘導倍数を表す。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７について報告されたＥｍａｘは、インビトロ濃度依存性ｍＲＮＡ誘導データに適合するシグモイド３パラメータによって推定された。ベースライン活性は１ではなく０に等しく設定されたため、報告されたＥｍａｘは、各値に１を加算して増加させ、Ｉｎｄｍａｘを推定した。ＣＹＰ２Ｂ６誘導データは、報告される通りにＰＢＰＫモデルで使用した。ＣＹＰ３Ａ４誘導データは、リファンピンによる最大誘導（２０μＭ）に基づいてスケーリングした。同じシステムからのリファンピンデータを使用するＣＹＰ３Ａ４誘導のスケーリングは、インビトロおよびインビボでのリファンピン誘導に関する広範な文献を活用し、各インビトロインキュベーションにおけるリファンピンの相対的な性能、およびインビトロとインビボでのリファンピンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導間の経験的関係に基づいてインビトロ誘導データを調整することを可能にする。
【0139】
ミクロソームおよび肝細胞における非特異的タンパク質結合の予測
ミクロソームタンパク質結合（ｆｕｍｉｃ）は、インビボ実験における固有クリアランスおよび阻害効力に対するタンパク質結合の影響を調整するために使用される。Ｆｕｍｉｃ値は、インビボで測定することまたは、Ｓｉｍｃｙｐ Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ内で予測することができる。この関係は式（２）にまとめられている。ここで、［Ｐ］ｍｉｃは、インビトロインキュベーションで使用されているミクロソームタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）である。
ミクロソームタンパク質結合（ｆｕｍｉｃ）は、インビボ実験における固有クリアランスおよび阻害効力に対するタンパク質結合の影響を調整するために使用される。Ｆｕｍｉｃ値は、インビボで測定することまたは、Ｓｉｍｃｙｐ Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ内で予測することができる。この関係は式（２）にまとめられている。ここで、［Ｐ］ｍｉｃは、インビトロインキュベーションで使用されているミクロソームタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）である。
【数2】
【0140】
肝細胞タンパク質結合（ｆｕｉｎｃ）は、ヒト肝細胞インキュベーションにおけるタンパク質結合の影響を調整するために使用される。Ｆｕｉｎｃは、Ｋｉｌｆｏｒｄら（２００８）によって提案された方法論に従って、ヒト肝細胞の親油性および推定体積比に基づいて予測することができる。この関係は式（３）にまとめられている。ここで、１０６細胞／ｍＬの肝細胞濃度でＶＲ＝０．００５である。
ＣＹＰアイソフォームに対するＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の競合的阻害および誘導の可能性を評価するためのＨＬＭおよびＨＨインキュベーションにおけるタンパク質結合は、報告されなかった。そのため、インビトロ阻害および誘導実験の遊離画分が予測された。
【数3】
【0141】
ＰＢＰＫモデルの適用
次に、ＰＢＰＫモデルを適用して、誘導物質（ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７）および競合阻害剤（ＲＶＴ－１２０１）としての、ＣＹＰ２Ｂ６（ブプロピオン）およびＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の高感度基質のＰＫへのＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の影響、ＣＹＰ２Ｃ８（ロシグリタゾン）の高感度基質のＰＫへのＫＡＲ５４１７競合的阻害の影響、Ｐ－ｇｐ（ジゴキシン）の高感度基質のＰＫへのＲＶＴ－１２０１の影響、ならびにＯＡＴＰ１Ｂ１／３（ロスバスタチン）の高感度基質のＰＫへのＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の影響を予測した。シミュレーションは、シミュレートされた、摂食した健康なボランティア集団；１８～５５歳、女性５０％を使用して完了した。すべてのＰＢＰＫシミュレーションは、４００ｍｇ ＢＩＤのＲＶＴ－１２０１を１４日間行い、１４日目にプローブ基質の単回用量を投与した。各ＤＤＩシミュレーションは、それぞれ１０人の仮想被験者による１０回の仮想試行で構成されていた。各シミュレーションに対して、母集団の要約ＰＫパラメータ（合計ｎ＝１００に基づく）が要約された。
次に、ＰＢＰＫモデルを適用して、誘導物質（ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７）および競合阻害剤（ＲＶＴ－１２０１）としての、ＣＹＰ２Ｂ６（ブプロピオン）およびＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の高感度基質のＰＫへのＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の影響、ＣＹＰ２Ｃ８（ロシグリタゾン）の高感度基質のＰＫへのＫＡＲ５４１７競合的阻害の影響、Ｐ－ｇｐ（ジゴキシン）の高感度基質のＰＫへのＲＶＴ－１２０１の影響、ならびにＯＡＴＰ１Ｂ１／３（ロスバスタチン）の高感度基質のＰＫへのＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の影響を予測した。シミュレーションは、シミュレートされた、摂食した健康なボランティア集団；１８～５５歳、女性５０％を使用して完了した。すべてのＰＢＰＫシミュレーションは、４００ｍｇ ＢＩＤのＲＶＴ－１２０１を１４日間行い、１４日目にプローブ基質の単回用量を投与した。各ＤＤＩシミュレーションは、それぞれ１０人の仮想被験者による１０回の仮想試行で構成されていた。各シミュレーションに対して、母集団の要約ＰＫパラメータ（合計ｎ＝１００に基づく）が要約された。
【0142】
考察
ＲＶＴ－１２０１の単回および複数回経口投与（４００ｍｇ ＢＩＤ、８００ｍｇ ＢＩＤ）後に観察されたＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の血漿濃度を正確にシミュレートするＰＢＰＫモデルを開発した。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７は、インビトロでＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰＰ３Ａ４ ｍＲＮＡの弱い濃度依存性誘導物質である。ＰＢＰＫモデルを適用して、定常状態（６００ｍｇ ＢＩＤ）まで投与されたＲＶＴ－１２０１が、ＣＹＰ２Ｂ６またはＣＹＰ３Ａ４の高感度プローブ基質の単回用量を共投与される場合のＤＤＩの可能性をシミュレートした。さらに、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７は、インビトロでＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐ（ＲＶＴ－１２０１のみ）およびＯＡＴＰ１Ｂ１／３の弱い競合阻害剤であった。ＰＢＰＫモデルを同様に適用して、定常状態（６００ｍｇ ＢＩＤ）まで投与されたＲＶＴ－１２０１が、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐまたはＯＡＴＰ１Ｂ１／３の高感度プローブ基質の単回用量を共投与される場合のＤＤＩの可能性をシミュレートした。
ＲＶＴ－１２０１の単回および複数回経口投与（４００ｍｇ ＢＩＤ、８００ｍｇ ＢＩＤ）後に観察されたＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の血漿濃度を正確にシミュレートするＰＢＰＫモデルを開発した。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７は、インビトロでＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰＰ３Ａ４ ｍＲＮＡの弱い濃度依存性誘導物質である。ＰＢＰＫモデルを適用して、定常状態（６００ｍｇ ＢＩＤ）まで投与されたＲＶＴ－１２０１が、ＣＹＰ２Ｂ６またはＣＹＰ３Ａ４の高感度プローブ基質の単回用量を共投与される場合のＤＤＩの可能性をシミュレートした。さらに、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７は、インビトロでＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐ（ＲＶＴ－１２０１のみ）およびＯＡＴＰ１Ｂ１／３の弱い競合阻害剤であった。ＰＢＰＫモデルを同様に適用して、定常状態（６００ｍｇ ＢＩＤ）まで投与されたＲＶＴ－１２０１が、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐまたはＯＡＴＰ１Ｂ１／３の高感度プローブ基質の単回用量を共投与される場合のＤＤＩの可能性をシミュレートした。
【0143】
ＰＢＰＫモデルは、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７について収集された物理化学的データ、インビトロデータおよび臨床データを使用して開発された。単回投与（４００ｍｇ）の血漿濃度データ（臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１のレジメンＣ）を使用して、ＲＶＴ－１２１０およびＫＡＲ５４１７の分布パラメータを推定した。さらに、このデータセットからのＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７血漿濃度データを使用して、ＲＶＴ－１２０１の酵素クリアランスおよびＫＡＲ５４１７の経口クリアランスの推定値を改良した。
【0144】
ＰＢＰＫモデルは、臨床研究ＲＶＴ－１２０１－１００１（それぞれレジメンＥおよびＦ）で４００ｍｇ ＢＩＤまたは８００ｍｇ ＢＩＤ、１４日間の後のＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７血漿濃度データ（１日目、７日目および１４日目）をシミュレートするモデルを適用することよって検証された。さらに、臨床研究ＫＡＲ５５８５－１０１（１日目（ＡＭおよびＰＭ）、７日目（ＡＭおよびＰＭ）、および１４日目）における４００ｍｇ ＢＩＤの１４日間の投与を、モデルの検証に使用した。
【0145】
シミュレートされた母集団の要約ＲＶＴ－１２０１のＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（単回投与後のＡＵＣ０－ｉｎｆ；複数回投与後のＡＵＣ０－１２ｈ）は、観察されたＲＶＴ－１２０１データのそれぞれ０．４０～１．６０倍、０．７６～１．３８倍および０．７１～１．５８倍以内であった（シミュレートされた要約ＰＫパラメータの大部分（３３個のうち３０個の推定値）が観察値の１．５倍以内であった）。これらの１１のデータセット（３３個のシミュレートされた要約ＰＫパラメータ）をシミュレートする際のモデルのパフォーマンスに基づいて、ＲＶＴ－１２０１ ＰＢＰＫモデルは、ＤＤＩの加害物質としてＤＤＩの可能性のシミュレーションに適している。
【0146】
シミュレートされた母集団の要約ＫＡＲ５４１７のＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（単回投与後のＡＵＣ０－ｉｎｆ；複数回投与後のＡＵＣ０－１２ｈ）は、観察されたＲＶＴ－１２０１データのそれぞれ０．５２～１．３０倍、０．６０～１．００倍および０．７４～１．１７倍以内であった（シミュレートされた要約ＰＫパラメータの大部分（３３個のうち２８個の推定値）が観察値の１．５倍以内であった）。これらの１１のデータセット（３３個のシミュレートされた要約ＰＫパラメータ）をシミュレートする際のモデルのパフォーマンスに基づいて、ＲＶＴ－１２０１ ＰＢＰＫモデルは、ＤＤＩの加害物質としてＤＤＩの可能性のシミュレーションに適している。
【0147】
ＰＢＰＫモデルを適用して、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐ、およびＯＡＴＰ１Ｂ１／３媒介ＤＤＩの加害物質としてのＲＶＴ－１２０１およびその代謝物ＫＡＲ５４１７のＤＤＩの可能性をシミュレートした。
【0148】
ＣＹＰ２Ｂ６の誘導可能性（ＣＹＰ２Ｂ６ ｍＲＮＡのインビトロ誘導）の推定値に基づいて、ＣＹＰ２Ｂ６の誘導物質としてシミュレートされたＲＶＴ－１２０１のＤＤＩの可能性は、「弱い」の下限閾値（１．２５倍以上；ベースラインから２倍未満の変化、または曝露比が０．５０超；０．８０以下）を下回った。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の定常状態の条件下では、ＣＹＰ２Ｂ６の高感度基質とのＤＤＩは予測されない。ＣＹＰ ｍＲＮＡの誘導は、インビトロ活性よりも感度の高い誘導マーカーであると考えられている（Ｆａｈｍｉら、２０１０）。そのため、ｍＲＮＡデータに基づく誘導シミュレーションは、ＲＶＴ－１２０１のＣＹＰ２Ｂ６媒介ＤＤＩ傾向の「最悪の場合」のシナリオと考えられ得るため、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の臨床的誘導の可能性の過剰予測を表すと予想される。ＣＹＰ３Ａ４誘導可能性（ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡのインビトロ誘導）の推定値に基づいて、ＣＹＰ３Ａ４の誘導物質としてシミュレートされたＲＶＴ－１２０１のＤＤＩの可能性は、「弱い」の下限閾値（１．２５倍以上；２倍未満）であった。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の定常状態の条件下では、ＣＹＰ３Ａ４の高感度基質との弱いＤＤＩが予測される。ＣＹＰ ｍＲＮＡの誘導は、インビトロ活性よりも高感度の誘導マーカーであると考えられている（Ｆａｈｍｉら、２０１０）。そのため、ｍＲＮＡデータに基づく誘導シミュレーションは、ＲＶＴ－１２０１のＣＹＰ３Ａ４媒介ＤＤＩ傾向の「最悪の場合」のシナリオと考えられ得るため、ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の臨床的誘導の可能性の過剰予測を表すと予想される。しかし、ＤＤＩシミュレーションの場合、ｍＲＮＡベースの誘導パラメータに関連する過剰予測を最小限に抑えることが期待される、リファンピンでスケーリングされた推定値ＩｎｄｍａｘをＰＢＰＫモデルに組み込んだ。
【0149】
ＣＹＰ２Ｃ８の阻害可能性（インビトロＫｉ）の推定値に基づいて、ＣＹＰ２Ｃ８の競合阻害剤としてシミュレートされたＲＶＴ－１２０１のＤＤＩの可能性は、「弱い」の下限閾値（１．２５倍以上；２倍未満）よりも低かった。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の定常状態の条件下では、ＣＹＰ２Ｃ８の高感度基質とのＤＤＩは予測されない。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のインビトロＫｉが１０倍減少した「最悪の場合」のシナリオの条件下では、ＣＹＰ２Ｃ８の高感度基質とのＤＤＩはないと予測される。
【0150】
Ｐ－ｇｐの阻害可能性（インビトロＫｉ）の推定値に基づいて、Ｐ－ｇｐの競合阻害剤としてシミュレートされたＲＶＴ－１２０１のＤＤＩの可能性は、「弱い」の下限閾値（１．２５倍以上；２倍未満）よりも低かった。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の定常状態の条件下では、Ｐ－ｇｐの高感度基質とのＤＤＩは予測されない。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のインビトロＫｉが１５倍減少した「最悪の場合」のシナリオの条件下では、Ｐ－ｇｐの高感度基質とのＤＤＩはないと予測される。
【0151】
ＯＡＴＰ１Ｂ１／３の阻害可能性（インビトロＫｉ）の推定値に基づいて、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３の競合阻害剤としてシミュレートされたＲＶＴ－１２０１のＤＤＩの可能性は、「弱い」の下限閾値（１．２５倍以上；２倍未満）よりも低かった。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の定常状態の条件下では、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３の高感度基質とのＤＤＩは予測されない。ＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７のインビトロＫｉが１０倍減少した「最悪の場合」のシナリオの条件下では、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３の高感度基質とのＤＤＩはないと予測される。
【0152】
結論として、４００～８００ｍｇの単回または複数回（ＢＩＤ）用量の経口投与後に観察されたＲＶＴ－１２０１およびＫＡＲ５４１７の血漿濃度データを説明するＰＢＰＫモデルが開発された。次に、このモデルを適用して、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－ｇｐ、またはＯＡＴＰ１Ｂ１／３とのＤＤＩの加害物質として、ＲＶＴ－１２０１およびその代謝物ＫＡＲ５４１７のＤＤＩの可能性をシミュレートした。ＰＢＰＫモデルによって予測された唯一の相互作用は、ＣＹＰ３Ａ４媒介ＤＤＩの「弱い」可能性であった。ＲＶＴ－１２０１は、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、Ｐ－ｇｐまたはＯＡＴＰ１Ｂ１／３の高感度基質とのＤＤＩを害するとは予測されていない。
【0153】
略語
ＡＤＭＥ 薬物吸収、分布、代謝、排泄
ＡＵＣ０－ｉｎｆ 無限に外挿された曲線下面積
ＢＣＳ 生物薬剤学分類システム
ＢＩＤ １日２回
Ｂ／Ｐ 血液対血漿比
ＣＩ 信頼区間
ＣＬｉｎ 入力速度クリアランス（ＶＳＡＣ）
ＣＬｏｒａｌ 経口クリアランス
ＣＬｏｕｔ 排出速度クリアランス（ＶＳＡＣ）
ＣＬｐｅｒｍ 腸細胞の透過性を定義するクリアランス用語
ＣＬＰＯ 経口血漿クリアランス
ＣＬｒｅｎａｌ 腎クリアランス
ＣＬｕｉｎｔ，ｇ 腸内の非結合薬物の固有クリアランス
ＣＬｕ，ｉｎｔ，Ｈ 非結合型肝固有クリアランス
Ｃｍａｘ 最大薬物濃度
ＣＹＰ シトクロムＰ４５０酵素
ＤＤＩ 薬物間相互作用
ＥＣ５０ アゴニストの最大可能効果の５０％をもたらすそのアゴニストの有効濃度
Ｅｍａｘ 最大誘導
ＥＧ 腸内で初回通過代謝を受ける画分
ＥＨ 肝臓で初回通過代謝を受ける画分
ｆａ 腸から吸収される画分
ＦＧ 腸内で初回通過代謝を逃れる画分
ｆｍＣＹＰ 個々のＣＹＰアイソフォームによって代謝される画分
ｆｕｂ 血液中の非結合画分
ｆｕｇｕｔ 腸内の非結合画分
ｆｕｉｎｃ 肝細胞内の非結合画分
ｆｕｍｉｃ インビトロミクロソーム調製物中の非結合画分
ｆｕｐ 血漿中の非結合画分
ｈ 時間
ＨＨ ヒト肝細胞
ＨＩＭ ヒト腸ミクロソーム
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０ 最大半量の阻害濃度
Ｉｎｄｍａｘ 最大誘導倍率
ＩＲ 即時放出
ＩＳＥＦ システム間外挿係数
ｋａ 一次吸収速度定数
ｋｇ キログラム
Ｋｉ 酵素／トランスポーター競合阻害定数（最大半量の阻害に関連する阻害剤濃度）
ＬｏｇＰ 中性化合物のオクタノール－水分配係数の対数
μ マイクロ－
Ｍ モル濃度
ＭＡＤ 複数回漸増用量
Ｍｇ ミリグラム
ＭＷ 分子量
Ｎｇ ナノグラム
Ｐａｐｐ 見かけの透過率
ＰＢＰＫ 生理学に基づく薬物動態
Ｐｅｆｆ 効果的な腸間膜透過性
Ｐｅｆｆ，ｍａｎ 効果的なヒト空腸透過性
ＰＫ 薬物動態
ｐＫａ 酸解離定数
ＱＤ １日１回
Ｑｇｕｔ 腸への全体的な薬物送達のための流量
ＱＨ 肝臓の血流
ＱＨＡ 肝動脈の血流
ＱＰＶ 門脈の血流
Ｑｖｉｌｌｉ 絨毛の血流
ｒｈＣＹＰ 組換えヒトＣＹＰ
Ｓ／Ｏ シミュレートされた／観察された
ＳＡＣ 単一調整区画
ＳＡＤ 単回漸増用量
ｔ１／２ 半減期
ＴＩＷ 週３回
Ｔｌａｇ 遅延時間
Ｔｍａｘ 薬物の最大血漿濃度に到達する時間
Ｖ１８ バージョン１８
Ｖｒ 細胞とインキュベーション容積の比
ＶＳＡＣ 単一調節区画の容積
ＶＳＳ 定常状態の分布容積
ＷＬＳ 加重最小二乗
ＡＤＭＥ 薬物吸収、分布、代謝、排泄
ＡＵＣ０－ｉｎｆ 無限に外挿された曲線下面積
ＢＣＳ 生物薬剤学分類システム
ＢＩＤ １日２回
Ｂ／Ｐ 血液対血漿比
ＣＩ 信頼区間
ＣＬｉｎ 入力速度クリアランス（ＶＳＡＣ）
ＣＬｏｒａｌ 経口クリアランス
ＣＬｏｕｔ 排出速度クリアランス（ＶＳＡＣ）
ＣＬｐｅｒｍ 腸細胞の透過性を定義するクリアランス用語
ＣＬＰＯ 経口血漿クリアランス
ＣＬｒｅｎａｌ 腎クリアランス
ＣＬｕｉｎｔ，ｇ 腸内の非結合薬物の固有クリアランス
ＣＬｕ，ｉｎｔ，Ｈ 非結合型肝固有クリアランス
Ｃｍａｘ 最大薬物濃度
ＣＹＰ シトクロムＰ４５０酵素
ＤＤＩ 薬物間相互作用
ＥＣ５０ アゴニストの最大可能効果の５０％をもたらすそのアゴニストの有効濃度
Ｅｍａｘ 最大誘導
ＥＧ 腸内で初回通過代謝を受ける画分
ＥＨ 肝臓で初回通過代謝を受ける画分
ｆａ 腸から吸収される画分
ＦＧ 腸内で初回通過代謝を逃れる画分
ｆｍＣＹＰ 個々のＣＹＰアイソフォームによって代謝される画分
ｆｕｂ 血液中の非結合画分
ｆｕｇｕｔ 腸内の非結合画分
ｆｕｉｎｃ 肝細胞内の非結合画分
ｆｕｍｉｃ インビトロミクロソーム調製物中の非結合画分
ｆｕｐ 血漿中の非結合画分
ｈ 時間
ＨＨ ヒト肝細胞
ＨＩＭ ヒト腸ミクロソーム
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０ 最大半量の阻害濃度
Ｉｎｄｍａｘ 最大誘導倍率
ＩＲ 即時放出
ＩＳＥＦ システム間外挿係数
ｋａ 一次吸収速度定数
ｋｇ キログラム
Ｋｉ 酵素／トランスポーター競合阻害定数（最大半量の阻害に関連する阻害剤濃度）
ＬｏｇＰ 中性化合物のオクタノール－水分配係数の対数
μ マイクロ－
Ｍ モル濃度
ＭＡＤ 複数回漸増用量
Ｍｇ ミリグラム
ＭＷ 分子量
Ｎｇ ナノグラム
Ｐａｐｐ 見かけの透過率
ＰＢＰＫ 生理学に基づく薬物動態
Ｐｅｆｆ 効果的な腸間膜透過性
Ｐｅｆｆ，ｍａｎ 効果的なヒト空腸透過性
ＰＫ 薬物動態
ｐＫａ 酸解離定数
ＱＤ １日１回
Ｑｇｕｔ 腸への全体的な薬物送達のための流量
ＱＨ 肝臓の血流
ＱＨＡ 肝動脈の血流
ＱＰＶ 門脈の血流
Ｑｖｉｌｌｉ 絨毛の血流
ｒｈＣＹＰ 組換えヒトＣＹＰ
Ｓ／Ｏ シミュレートされた／観察された
ＳＡＣ 単一調整区画
ＳＡＤ 単回漸増用量
ｔ１／２ 半減期
ＴＩＷ 週３回
Ｔｌａｇ 遅延時間
Ｔｍａｘ 薬物の最大血漿濃度に到達する時間
Ｖ１８ バージョン１８
Ｖｒ 細胞とインキュベーション容積の比
ＶＳＡＣ 単一調節区画の容積
ＶＳＳ 定常状態の分布容積
ＷＬＳ 加重最小二乗
【0154】
前述の説明は、本開示の単なる例示であることを理解されたい。様々な代替手段および変更手段が、本開示から逸脱することなく、当業者によって考案され得る。したがって、本開示は、添付される特許請求の範囲内にあるそのようなすべての代替手段、変更および相違を包含することを意図する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】