特表 2023-512113 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異に対して阻害活性を有する化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-23

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異に対して阻害活性を有する化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/08 20060101AFI20230315BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230315BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230315BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230315BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 15/02 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230315BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230315BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20230315BHJP

   C12N 9/16 20060101ALI20230315BHJP

【ＦＩ】

C07D487/08 CSP

C07D519/00 311

C07D519/00 301

A61K31/519 ZNA

A61K31/5377

A61K31/506

A61K45/00

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

A61P25/00

A61P17/00

A61P21/00

A61P15/00

A61P27/02

A61P15/02

A61P11/00

A61P1/02

A61P11/04

A61P13/08

A61P1/04

A61P1/18

C12N15/12

C12N9/16 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022558819

(86)(22)【出願日】2020-11-27

(85)【翻訳文提出日】2022-07-19

(86)【国際出願番号】 JP2020045146

(87)【国際公開番号】W WO2021107160

(87)【国際公開日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】PCT/JP2019/049074

(32)【優先日】2019-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2019216165

(32)【優先日】2019-11-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】506025512

【氏名又は名称】アステックス・セラピューティクス・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100182132

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】河合 祐一

(72)【発明者】

【氏名】柴田 和朗

(72)【発明者】

【氏名】朝倉 大樹

(72)【発明者】

【氏名】宇野 貴夫

(72)【発明者】

【氏名】相良 武

(72)【発明者】

【氏名】中村 昌幸

(72)【発明者】

【氏名】小早川 優

(72)【発明者】

【氏名】ホルベイ，ライアン・サラ

【テーマコード（参考）】

4B050

4C050

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B050CC10

4B050LL01

4C050AA03

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C072MM01

4C072MM02

4C072MM08

4C072UU01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB262

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA33

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異に対して阻害活性を有する、以下に示す式（１）の化合物又はその塩に関し、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）によって表される化合物又はその塩：

【化1】

（式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、前記環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは、酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である）。

【請求項2】

前記８～１０員Ｎ含有架橋環がピペラジニル環系の８員Ｎ含有架橋環であり、Ｒ１又はＲ２で置換されていてもよく、
前記８員Ｎ含有架橋環がＲ１で置換されている場合、前記Ｒ１は、ピペラジニル環のニトロ原子上で置換されており、Ｒ２で置換されている場合、前記Ｒ２は、ピペラジニル環のいずれか１つの炭素原子上で置換されており、前記Ｒ１は水素原子又はヒドロキシルを表し、前記Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、シアノ又はヒドロキシアルキルを表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。

【請求項3】

前記環Ａが、Ｒ１及びＲ２で置換されていてもよい式（２ａ）～（２ｃ）のいずれか１つによって表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩：

【化2】

（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はヒドロキシルを表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、シアノ又はヒドロキシアルキルを表し；
ｋは０～６である）。

【請求項4】

前記環Ａが、式（３ａ）又は（３ｂ）：

【化3】

によって表される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項5】

前記環Ｂが、
（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和又は不飽和環、
（ｉｉ）６～１０員芳香族炭化水素環、
（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル、又は
（ｉｖ）８～１０員のスピロ環、を表し；
前記環Ｂがピリミジン環と縮合して、置換又は非置換の二環を形成し；
前記二環における前記環Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよい、
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項6】

５～６員飽和又は不飽和環における前記ヘテロ原子がＮ又はＯである、請求項５に記載の化合物又はその塩。

【請求項7】

前記環Ｂが、ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン又はスピロ［２．５］オクタンを表し；
前記環Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル又はオキセタニルで置換されていてもよく；
前記環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、前記環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０である、
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項8】

前記環Ｂが、非置換ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを表し；
前記環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、前記環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０である、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項9】

Ｙが、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員の不飽和二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員不飽和単環で置換されていてもよい、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項10】

Ｙが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はチオフェニルで置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、イソキノリン、インドール又はインダゾールを表す、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項11】

Ｌが、酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚが、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
Ｚにおける前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３メトキシアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル又はシアノアルキルで置換されていてもよい置換又は非置換の５～６員飽和環で置換されていてもよく；
Ｌが酸素原子である場合、ｍは０又は１であり、
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、ｍは１であり、Ｚはジメチルアミノカルボニル又はジメチルアミノメチルである、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項12】

Ｌが酸素原子を表し；
ｍが０又は１であり；
Ｚが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分飽和環を表し；
Ｚにおける前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換され、ハロゲン原子によって更に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項13】

Ｌが酸素原子を表し；
ｍが１であり；
Ｚが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環を表し；
Ｚにおける前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換され、ハロゲン原子で更に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項14】

Ｚが、
シクロブタン、シクロプロパン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソインドリン又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい）；
アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換され、ハロゲン原子で更に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル
を表す、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項15】

Ｚが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、メチル、エチル、イソプロパニル、エチルカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシエチル、シアノメチル、モルホリルメチル又は３－フルオロピロリジニルメチルで置換されていてもよい、シクロブタン、シクロプロパン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソインドリン又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを表す、
請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項16】

前記環Ａが式（３ａ）又は（３ｂ）によって表され：

【化4】

前記環Ｂが、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、ベンゼン、ピペリジン又はピロリジンを表し；
環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯであり、前記環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０であり；
Ｙは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルで置換されていてもよいナフタレンを表し；
Ｌが酸素原子を表し；
ｍが１であり；
Ｚが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、メチル、エチル、イソプロパニル、エチルカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アルコキシアルキル、シアノメチル、モルホリニルメチル、又は３－フルオロピロリジネメチルで置換された、シクロブタン、シクロプロパン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソインドリン、又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを表す、
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項17】

前記化合物が、以下の化合物の群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩：
（１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（４）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（５）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（８）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（９）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（１０）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン、
（１１）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン、
（１２）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン、
（１３）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン、
（１４）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１５）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１８）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１９）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－エチル－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（２０）４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２２）１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－ブロモイソキノリン－３－アミン、
（２３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、
（２４）１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
（２５）４－（（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ヨードナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）モルホリン、
（２６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２８）４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２９）１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
（３０）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３２）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、
（３４）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン、
（３５）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン、
（３６）１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－エチニルイソキノリン－３－アミン、及び
（３７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、医薬製剤。

【請求項19】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項20】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。

【請求項21】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、経口投与用の抗腫瘍剤。

【請求項22】

医薬組成物の製造のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。

【請求項23】

抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。

【請求項24】

経口投与用の抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。

【請求項25】

医薬製剤として使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項26】

腫瘍を予防及び／又は治療する方法に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項27】

経口投与によって腫瘍を予防及び／又は治療する方法に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【請求項28】

腫瘍を治療する方法であって、有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

【請求項29】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、前記抗腫剤が治療有効量の１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される、抗腫瘍剤。

【請求項30】

腫瘍が癌である、請求項２９に記載の抗腫瘍剤。

【請求項31】

前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、白血病、神経腫、黒色腫及びリンパ腫からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３０に記載の抗腫瘍剤。

【請求項32】

前記扁平上皮癌が、子宮頸部、足根、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭又は食道の癌である、請求項３１に記載の抗腫瘍剤。

【請求項33】

前記腺癌が、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸部、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳房又は卵巣の癌である、請求項３１に記載の抗腫瘍剤。

【請求項34】

前記癌が、肺癌、膵臓癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌又は子宮癌である、請求項３０に記載の抗腫瘍剤。

【請求項35】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む、抗腫瘍剤。

【請求項36】

１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。

【請求項37】

治療法に使用するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療における、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項38】

腫瘍の治療に使用するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は腫瘍を治療するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用。

【請求項39】

腫瘍の治療に使用するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、他の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物、又は腫瘍を治療するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、前記他の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異に対して阻害活性を有する化合物又はその塩に関し、該化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＲＡＳは、約２１ｋＤａの分子量を有する小さな単量体ＧＴＰ結合タンパク質であり、分子オン／オフスイッチとして作用する。ＲＡＳは、結合したヌクレオチドの放出を強制するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ１）のタンパク質に結合し、ＧＤＰを放出することによってＧＴＰに結合することができる。ＲＡＳがＧＴＰに結合すると、活性化型になり（オンになり）、ｃ－Ｒａｆ及びＰＩ３－キナーゼ等の他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を動員及び活性化する。ＲＡＳはまた、ヌクレオチドの末端リン酸を切断し、それをＧＤＰに変換する酵素活性を有する。変換速度は通常遅いが、ＲａｓＧＡＰ等のＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）クラスのタンパク質によって劇的に加速され得る。ＧＴＰがＧＤＰに変換されると、ＲＡＳは不活性化される（オフになる）。

【0003】

ＲＡＳサブファミリーの主に知られているメンバーには、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳが含まれる。これらのうち、ＫＲＡＳの変異が多くの悪性腫瘍において認められる：膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の９５％、結腸直腸癌（ＣＲＣ）の４５％及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の３５％。変異は、多くの場合、ＰＤＡＣの８２％、ＣＲＣの６４％、ＮＳＣＬＣの９２％の１２位のＫＲＡＳのグリシン残基に生じる。このような変異のうち、ＰＤＡＣ（３９％）及びＣＲＣ（４４％）における１２位のＫＲＡＳの主な変異は、アスパラギン酸への変異であることが報告されている（非特許文献（ＮＰＬ）１）。

【0004】

ＲＡＳは長年にわたって薬になり得ないと考えられていた。しかしながら、不活性なＧＤＰに結合したＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）を標的とすることが、新規な抗ＲＡＳ療法を生み出すための有望なアプローチであることが報告されている（非特許文献２）。ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）はＧＴＰアーゼ活性を保持し、ヌクレオチドサイクルがＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）細胞に存在するため、不活性ＫＲＡＳに結合した阻害剤（Ｇ１２Ｃ）は細胞内のＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）の活性化を阻害することができる。ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）変異体と同様に、ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）もＧＴＰアーゼ活性を保持することが報告されている（非特許文献３）。したがって、ＧＤＰに結合したＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）を標的とし、ＧＤＰからＧＴＰに結合した状態への変換を阻害するための戦略は、極めて魅力的であると考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３（１１）、８２８－５１，２０１４

【非特許文献2】Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．６（３），３１６－２９，２０１６

【非特許文献3】Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；１３（９），１３２５－３５，２０１５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体の機能を阻害する新規な化合物又はその塩、及び該化合物を含む医薬組成物を提供することである。

【0007】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（１）によって表される化合物群が、ＫＲＡＳの機能を強く阻害することを見出した。以上により、本発明を完成した。

【0008】

より具体的には、本発明は、以下の［１］～［３６］を提供する。

【0009】

［１］式（１）によって表される化合物又はその塩：

【化1】

【0010】

（式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、前記環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である）。

【0011】

［２］前記８～１０員Ｎ含有架橋環がピペラジニル環系の８員Ｎ含有架橋環であり、Ｒ１又はＲ２で置換されていてもよく、
前記８員Ｎ含有架橋環がＲ１で置換されている場合、前記Ｒ１は、ピペラジニル環のニトロ原子上で置換されており、Ｒ２で置換されている場合、前記Ｒ２は、ピペラジニル環のいずれか１つの炭素原子上で置換されており、前記Ｒ１は水素原子又はヒドロキシルを表し、前記Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、シアノ又はヒドロキシアルキルを表す、［１］に記載の化合物又はその塩。

【0012】

［３］前記環Ａが、Ｒ１及びＲ２で置換されていてもよい式（２ａ）～（２ｃ）のいずれか１つによって表される、［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩：

【化2】

【0013】

（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はヒドロキシルを表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、シアノ又はヒドロキシアルキルを表し；
ｋは０～６である）。

【0014】

［４］前記環Ａが、式（３ａ）又は（３ｂ）：

【化3】

【0015】

によって表される、［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0016】

［５］前記環Ｂが、
（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和又は不飽和環、
（ｉｉ）６～１０員芳香族炭化水素環、
（ｉｉｉ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル、又は
（ｉｖ）８～１０員のスピロ環、を表し；
前記環Ｂがピリミジン環と縮合して、置換又は非置換の二環を形成し；
前記二環における環Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよい、
［１］～［４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0017】

［６］５～６員飽和又は不飽和環における前記ヘテロ原子がＮ又はＯである、［５］に記載の化合物又はその塩。

【0018】

［７］前記環Ｂが、ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン又はスピロ［２．５］オクタンを表し；
前記環Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル又はオキセタニルで置換されていてもよく；
前記環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、前記環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０である、［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0019】

［８］前記環Ｂが、非置換ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを表し；
前記環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、前記環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０である、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0020】

［９］Ｙが、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員の不飽和二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員不飽和単環で置換されていてもよい、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0021】

［１０］Ｙが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はチオフェニルで置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、イソキノリン、インドール又はインダゾールを表す、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0022】

［１１］Ｌが、酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚが、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
Ｚにおける前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３メトキシアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル又はシアノアルキルで置換されていてもよい置換又は非置換の５～６員飽和環で置換されていてもよく；
Ｌが酸素原子である場合、ｍは０又は１であり、
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、ｍは１であり、Ｚはジメチルアミノカルボニル又はジメチルアミノメチルである、［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0023】

［１２］Ｌが酸素原子を表し；
ｍが０又は１であり；
Ｚが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分飽和環を表し；
Ｚにおける前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換され、ハロゲン原子によって更に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0024】

［１３］Ｌが酸素原子を表し；
ｍが１であり；
Ｚが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環を表し；
Ｚにおける前記環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換され、ハロゲン原子で更に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0025】

［１４］Ｚが、
シクロブタン、シクロプロパン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソインドリン又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい）；
アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換され、ハロゲン原子で更に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルを表す、
［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0026】

［１５］Ｚが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、メチル、エチル、イソプロパニル、エチルカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシエチル、シアノメチル、モルホリルメチル又は３－フルオロピロリジニルメチルで置換されていてもよい、シクロブタン、シクロプロパン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソインドリン又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを表す、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0027】

［１６］前記環Ａが式（３ａ）又は（３ｂ）によって表され：

【化4】

【0028】

前記環Ｂが、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいベンゼン、ピペリジン又はピロリジンを表し；
前記環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯであり、前記環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０であり；
Ｙが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルで置換されていてもよいナフタレンを表し；
Ｌが酸素原子を表し；
ｍが１であり；
Ｚが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、メチル、エチル、イソプロパニル、エチルカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アルコキシアルキル、シアノメチル、モルホリニルメチル、又は３－フルオロピロリジネメチルで置換された、シクロブタン、シクロプロパン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソインドリン、又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを表す、［１］～［１５］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0029】

［１７］前記化合物が、以下の化合物群から選択される、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩：
（１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（４）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（５）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（８）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（９）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（１０）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン、
（１１）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン、
（１２）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン、
（１３）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン、
（１４）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１５）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１８）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１９）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－エチル－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（２０）４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２２）１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－ブロモイソキノリン－３－アミン、
（２３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、
（２４）１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
（２５）４－（（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ヨードナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）モルホリン、
（２６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２８）４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２９）１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
（３０）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３２）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、
（３４）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン、
（３５）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン、
（３６）１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－エチニルイソキノリン－３－アミン、及び
（３７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール。

【0030】

［１８］［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、医薬製剤。

【0031】

［１９］［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【0032】

［２０］［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。

【0033】

［２１］［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、経口投与用の抗腫瘍剤。

【0034】

［２２］医薬組成物の製造のための、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。

【0035】

［２３］抗腫瘍剤の製造のための、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。

【0036】

［２４］経口投与用の抗腫瘍剤の製造のための、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。

【0037】

［２５］医薬製剤として使用するための、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0038】

［２６］腫瘍を予防及び／又は治療する方法に使用するための、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0039】

［２７］経口投与によって腫瘍を予防及び／又は治療する方法に使用するための、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

【0040】

［２８］腫瘍を治療する方法であって、有効量の［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

【0041】

［２９］［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、前記抗腫剤が治療有効量の１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される、抗腫瘍剤。

【0042】

［３０］腫瘍が癌である、［２９］に記載の抗腫瘍剤。

【0043】

［３１］前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、白血病、神経腫、黒色腫及びリンパ腫からなる群から選択される少なくとも１つである、［３０］に記載の抗腫瘍剤。

【0044】

［３２］前記扁平上皮癌が、子宮頸部、足根、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭又は食道の癌である、［３１］に記載の抗腫瘍剤。

【0045】

［３３］前記腺癌が、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸部、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳房又は卵巣の癌である、［３１］に記載の抗腫瘍剤。

【0046】

［３４］前記癌が、肺癌、膵臓癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌又は子宮癌である、［３０］に記載の抗腫瘍剤。

【0047】

［３５］［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む、抗腫瘍剤。

【0048】

［３６］１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。

【発明を実施するための形態】

【0049】

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの阻害剤（「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤」と称する）に関する。特に、本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの活性を阻害する化合物、治療有効量の化合物を含む医薬組成物、及びその使用方法に関する。

【0050】

式（１）で示される化合物又はその塩は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異陽性癌細胞におけるＫＲＡＳ機能を障害し、抗腫瘍作用を示すため、式（１）によって表される化合物又はその塩を抗癌剤として用いることができる。

【0051】

本発明の上記式（１）によって表される化合物は、上記いずれの文献にも記載されていない新規な化合物である。

【0052】

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。

【0053】

本明細書において、「置換基」の例としては、特に明示しない限り、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ２～４直鎖又は分岐鎖炭化水素、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ベンジル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、飽和又は不飽和の環、飽和又は不飽和の単環又は二環、芳香族炭化水素等が挙げられる。特に明示しない限り、上に列挙した置換基が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、それらの数は典型的には１、２又は３である。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」の具体例としては、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素等が挙げられ、塩素、臭素、フッ素、及びウ素が好ましい。

【0055】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル及びヘキシル等のＣ１～Ｃ６ルキルが挙げられる。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが好ましい。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基（好ましくは１～１０個、より好ましくは１～２個のヒドロキシ基を有する）を有する上記のアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル及び２－ヒドロキシブチル等のＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルが挙げられる。「ヒドロキシアルキル」は、好ましくはヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。

【0057】

本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」という用語は、少なくとも１つのシアノ基（好ましくは１個～１０個、より好ましくは１個～２個のシアノ基を有する）を有する上記のアルキルを指す。シアノアルキルの例としては、シアノメチル、シアノエチル、１－シアノプロピル及び２－シアノブチル等のＣ１～Ｃ６シアノアルキルが挙げられる。「シアノアルキル」は、シアノメチル又はシアノエチルが好ましい。

【0058】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単環又は多環式飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロデシル等のＣ３～Ｃ１０シクロアルキルが挙げられ、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが好ましく、シクロプロピル及びシクロブチルが特に好ましい。

【0059】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（例えば、１～２個の炭素－炭素二重結合、好ましくは１個の炭素－炭素二重結合）を含む単環又は多環式不飽和炭化水素を指す。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロデセニル等のＣ４～Ｃ１０シクロアルケニルが挙げられ、シクロヘキセニルが好ましい。

【0060】

本明細書で使用される場合、「不飽和炭化水素」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は三重結合を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素を指す。不飽和炭化水素の例としては、ビニル、アリル、メチルビニル、１－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル及び２－プロピニル等のＣ２～Ｃ６不飽和炭化水素が挙げられ、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は三重結合を含むＣ２～４直鎖又は分枝炭化水素が好ましく、ビニル、アリル及び１－プロペニルがより好ましい。

【0061】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合（例えば、１～２個の二重結合、好ましくは１つの二重結合）を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素基を指す。アルケニル例としては、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、イソプロペニル、１－、２－又は３－ブテニル、２－、３－又は４－ペンテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル及び５－ヘキセニル等のＣ２～Ｃ６アルケニルが挙げられ、ビニル、アリル、１－プロペニル及び２－メチル－２－プロペニルが好ましい。

【0062】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合（例えば、１つ又は２つの三重結合、好ましくは１つの三重結合）を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素を指す。アルキニルの例としては、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、例えば、エチニル、１－又は２－プロピニル、１－、２－又は３－ブチニル、及び１－メチル－２－プロピニルが挙げられ、エチニル及び２－プロピニルが好ましい。

【0063】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、上記のアルキルを有するオキシを指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシ等のＣ１～Ｃ３アルコキシが挙げられ、メトキシ及びエトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。

【0064】

本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、上記の少なくとも１つのアルコキシ基を有する上記のアルキルを指す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル及びメトキシプロピル等のＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルが挙げられる。

【0065】

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、上記の１つ又は２つのアルキル基を有するアミノを指す。アルキルアミノの具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びエチルメチルアミノ等のＣ１～Ｃ６アルキルアミノが挙げられ、メチルアミノ及びジメチルアミノが好ましい。

【0066】

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノアルキル」という用語は、少なくとも１つの上記アルキルアミノ基を有する上記アルキルを指す。アルキルアミノアルキルの例としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル及びエチルアミノプロピル等のＣ１～Ｃ６アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルが挙げられる。

【0067】

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」という用語は、上記の少なくとも１つのアルキルアミノ基を有する上記のカルボニルを指す。アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル等のＣ１～Ｃ６アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びエチルアミノカルボニルが挙げられる。

【0068】

本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、上記の２つのアルキル基を有するアミノを指す。ジアルキルアミノの例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ及びメチルイソプロピルアミノ等のＣ２～Ｃ１２ジアルキルアミノが挙げられ、ジメチルアミノが好ましい。

【0069】

本明細書において、「芳香族炭化水素」とは、炭素及び水素を含む不飽和結合含有環置換基である単環又は多環式の芳香族炭化水素であって、環状π電子系において４ｅ＋２個（ｅは１以上の整数）の電子を含む単環又は多環式の芳香族炭化水素指す。芳香族炭化水素としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられる。

【0070】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニル」という用語は、上記のアルキルを有するカルボニルを指す。アルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、及びヘキシルカルボニル等のＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられ、メチルカルボニルが好ましい。

【0071】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、上記のアルキルカルボニルを有するアルキルを指す。アルキルカルボニルアルキルの例としては、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、ｎ－プロピルカルボニルメチル、イソプロピルカルボニルメチル、ｎ－ブチルカルボニルメチル、イソブチルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル、ｎ－ペンチルカルボニルメチル、イソペンチルカルボニルメチル、及びヘキシルカルボニルメチル等のＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられ、メチルカルボニルメチル及びエチルカルボニルメチルが好ましい。

【0072】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、上記のアルキルカルボニルを有するアミノアルキルを指す。アルキルカルボニルアミノアルキルの例としては、メチルカルボニルアミノメチル及びエチルカルボニルアミノメチル等のＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルアミノアルキルが挙げられ、メチルカルボニルメチルが好ましい。

【0073】

本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、上記のアルコキシを有するカルボニルを指す。アルコキシカルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルが挙げられ、メトキシカルボニルが好ましい。

【0074】

本明細書で使用される場合、置換基としての「飽和環」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する）を含む単環又は多環式飽和環を指す。飽和環としては、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、及びオキセタニルが好ましい。

【0075】

本明細書で使用される場合、置換基としての「不飽和環」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む）を含む単環又は多環式の完全又は部分的に不飽和の環基を指す。不飽和環の例としては、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル等が挙げられ、イミダゾリル、チエニルピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イソインドリン及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリルが好ましく、チエニル、イソインドリル及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリルがより好ましい。

【0076】

本明細書で使用される場合、「ＣＡ－ＣＢ」という用語は、特定の基のＡ～Ｂ個の炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを指し、「Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ」は、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素が結合しているオキシを指す。また、「Ａ～Ｂ員」とは、環を構成する原子の数（環員の数）がＡ～Ｂ個であることを示し、より具体的には、「４～１０員の飽和環複素環基」とは、４～１０個の環員を含む飽和環を示す。

【0077】

本発明の一態様では、式（１）：

【化5】

【0078】

によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、前記環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である。

【0079】

環Ａ
本発明の式（１）によって表される化合物において、環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１個の更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の８～１０員の飽和又は不飽和のＮ含有架橋環を表す。

【0080】

「飽和８～１０員Ｎ含有架橋環」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を更に１～５個含有する飽和単環８～１０員Ｎ含有架橋環、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を更に少なくとも１個含有する飽和単環８員Ｎ含有架橋環、より好ましくはピペラジニル環系の８員Ｎ含有架橋環、より好ましくはジアザビシクロ［３．２．１］オクタン及びジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、より好ましくはジアザビシクロ［３．２．１］オクタンである。

【0081】

「不飽和８～１０員Ｎ含有架橋環」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を更に１～５個含有する不飽和単環８～１０員Ｎ含有架橋環、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を更に少なくとも１個含有する不飽和単環８員Ｎ含有架橋環、より好ましくはピペラジニル環系の８員Ｎ含有架橋環、より好ましくはジアザビシクロ［３．２．１］オクタ－６－エンである。

【0082】

「置換された８～１０員Ｎ含有架橋環」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はヒドロキシアルキルが好ましい。

【0083】

「置換された８～１０員Ｎ含有架橋環」における置換基は、本発明の式（２ａ）～（２ｃ）においてもＲ_１又はＲ_２によって表される。Ｒ_１は、水素原子又はヒドロキシルであってもよく、好ましくは水素原子又はヒドロキシルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はヒドロキシアルキルであってもよく、好ましくは水素原子、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はヒドロキシアルキルであってもよく、より好ましくは水素原子であってもよい。

【化6】

【0084】

環Ａの置換基に含まれる「アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましく、メトキシカルボニルがより好ましい。

【0085】

環Ａの置換基に含まれる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルが好ましく、ヒドロキシメチルがより好ましい。

【0086】

環Ａの置換基に含まれる「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ化物が好ましい。

【0087】

本発明の式（２ａ）～（２ｃ）によって表される環Ａにおいて、ｋは０～６、好ましくは０～５、より好ましくは０～４、より好ましくは０～３、より好ましくは０～２、より好ましくは０又は１、特に好ましくは０である。

【0088】

環Ｂ
本発明の式（１）によって表される化合物において、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成する。

【0089】

「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５～６員飽和環」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環の５～６員飽和環が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個有する単環の５～６員飽和環がより好ましく、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個有する単環の５～６員飽和環がより好ましく、ピペリジン、ピロリジン又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピランがより好ましく、ピペリジン又はピロリジンが特に好ましい。

【0090】

「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５～６員不飽和環」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環５～６員不飽和環であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個有する単環５～６員不飽和環であり、より好ましくはＮ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個有する単環５～６員不飽和環であり、より好ましくは２，３－ジヒドロフラン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン又は４Ｈ－ピランであり、特に好ましくは３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランである。

【0091】

「Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環４～６員飽和環であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個有する単環４～６員飽和環であり、より好ましくはＮ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個有する単環４～６員飽和環であり、より好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルである。

【0092】

「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換５～６員飽和又は不飽和環」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環である。

【0093】

環Ｂの置換基に含まれる「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ化物が好ましい。

【0094】

環Ｂの置換基に含まれる「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピル（Ｃ１～Ｃ３アルキル）が好ましく、メチル、又はエチルがより好ましい。

【0095】

環Ｂの置換基に含まれる「アルキルカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましく、メトキシカルボニルがより好ましい。

【0096】

環Ｂの置換基における「４～６員飽和単環」は、好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルである。

【0097】

「置換若しくは非置換の６員芳香族炭化水素環」における「６員芳香族炭化水素環」は、ベンゼンが好ましい。

【0098】

「置換された６員芳香族炭化水素環」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環が好ましく、フッ素、塩素、メチル、又はエチルがより好ましい。

【0099】

「置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル」における「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロヘキシルである。

【0100】

「置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環である。

【0101】

「置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル」における「Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル」は、好ましくはシクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、より好ましくはシクロヘキセニルである。

【0102】

「置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環、より好ましくはハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキルである。

【0103】

「置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルケニル」は、好ましくはシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、より好ましくはシクロヘキセニルである。

【0104】

「置換又は非置換の８～１０員のスピロ環」における「８～１０員のスピロ環」は、好ましくはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン又はスピロ［４．５］デカンであり、より好ましくはスピロ［２．５］オクタンである。

【0105】

「置換又は８～１０員のスピロ環」における置換基としては、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環であってもよい。

【0106】

本発明の式（１）によって表される化合物において、環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０である。

【0107】

本発明の式（１）によって表される化合物は、環Ｂがピリミジン環と縮合して置換又は置換された二環を形成する。二環の例としては、限定されないが、キナゾリン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン、７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－キナゾリン］、７，８－ジヒドロキナゾリン、５，６－ジヒドロキナゾリン、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン、５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン、及び５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、より好ましくはキナゾリン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン、７、８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン及び５Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジンが挙げられる。

【0108】

「ピリミジン環と縮合して置換又は置換された二環を形成する」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン原子、Ｃａ～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルケニル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環であり、より好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチル、メチルカルボニル、オキセタニルであってもよい。

【0109】

本発明の式（１）によって表される化合物において、ＸはＯ又はＳを表し、好ましくはＯである。

【0110】

「Ｙ」で定義される単環又は二環
本発明の式（１）によって表される化合物において、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表す。

【0111】

「置換又は非置換の６～１０員不飽和二環」における「６～１０員不飽和二環」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～５個含む二環式６～１０員不飽和環であり、より好ましくはＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～３個含む二環式６～１０員不飽和環であり、より好ましくはベンゾ［ｂ］チオフェン、イソキノリン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、インドール又はインダゾールである。

【0112】

「置換された６～１０員の不飽和二環」における置換基は、例えば、上記の置換基、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の不飽和単環、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はチオフェニル、より好ましくは臭素、フッ素、塩素、ヨウ素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、ビニル、エチニル又はチオフェニルであり得る。

【0113】

「６～１０員芳香族炭化水素環」は、ベンゼン又はナフタレンが好ましく、ナフタレンがより好ましい。

【0114】

「置換された６員芳香族炭化水素環」における置換基は、例えば、上記の置換基、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員不飽和単環、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はチオフェニルであり得る。

【0115】

Ｙの置換基に含まれる「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ化物が好ましい。

【0116】

Ｙの置換基に含まれる「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピル（Ｃ１～Ｃ３アルキル）が好ましく、メチル、又はエチルがより好ましい。

【0117】

Ｙの置換基に含まれる「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」は、ビニル、１－プロペニル、アリルが好ましく、ビニルがより好ましい。

【0118】

Ｙの置換基に含まれる「Ｃ２～Ｃ３アルキニル」は、エチニル又は１－プロピニルが好ましく、エチニルがより好ましい。

【0119】

「５～６員不飽和単環」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員不飽和単環が好ましく、チオフェニルがより好ましい。

【0120】

「Ｌ」
本発明の式（１）で示される化合物において、Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表す。

【0121】

「Ｃ２～Ｃ３アルキニル」は、エチニル又は１－プロピニルが好ましく、エチニルがより好ましい。

【0122】

本発明の式（１）によって表される化合物において、Ｌが酸素原子である場合、ｍは０又は１であり、ｍは１であることが好ましい。

【0123】

Ｌによって表される「置換Ｃ２～Ｃ３アルケニル」における置換基は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはジメチルアミノメチル又はジメチルアミノカルボニルメチルであってもよい。

【0124】

「Ｚ」
本発明の式（１）によって表される化合物において、Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表す。

【0125】

「シアノアルキル」は、シアノメチル又はシアノエチルが好ましく、シアノメチルがより好ましい。

【0126】

「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、好ましくはメチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル又はエチルカルボニルアミノエチルであり、より好ましくはメチルカルボニルアミノメチルである。

【0127】

「アルキルアミノカルボニル」は、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニルが好ましく、ジメチルアミノカルボニルがより好ましい。

【0128】

「置換又は非置換のアルキルアミノアルキル」における「アルキルアミノアルキル」は、好ましくはジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル又はジエチルアミノエチルであり、より好ましくはジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチルである。

【0129】

「置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル」における「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが好ましく、シクロプロピル又はシクロブチルがより好ましく、シクロプロピルがより好ましい。

【0130】

「置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル」における置換基は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル又はシアノアルキルで置換されていてもよい置換又は非置換の５～６員飽和環であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、イソプロパニル、エチルカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、モルホリルメチル又は３－フルオロピロリジニルメチルである。

【0131】

「置換又は非置換の５～６員飽和環」における「５～６員飽和環」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環が好ましく、Ｎ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員飽和環がより好ましく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリイル又はピペラジニルがより好ましい。

【0132】

「置換された５～６員飽和環」における置換基は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル又はシアノアルキルであり、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、イソプロパニル、エチルカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル又はメトキシエチル、シアノメチルである。

【0133】

「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ハロゲン原子で更に置換されていてもよい５～６員飽和環で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル」における置換基は、モルホリルメチル、又は３－フルオロピロリジニルメチルが好ましい。

【0134】

「置換又は非置換の８～１０員部分不飽和環」における「８～１０員部分不飽和環」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環がより好ましく、イソインドリン又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンがより好ましい。

【0135】

「置換された８～１０員の部分不飽和環」における置換基は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。

【0136】

「置換された８～１０員の部分不飽和環」は、好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む置換又は非置換の８～１０員の部分不飽和環であり、より好ましくは、２－メチルイソインドリン又は２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンである。

【0137】

Ｚの置換基に含まれる「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ化物が好ましい。

【0138】

Ｚの置換基に含まれる「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロパニルが好ましく、メチル、エチル、又はイソプロパニルがより好ましい。

【0139】

Ｚの置換基に含まれる「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、メトキシ又はエトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。

【0140】

Ｚの置換基に含まれる「アルキルカルボニルアルキル」は、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル又はエチルカルボニルエチルが好ましく、エチルカルボニルメチルがより好ましい。

【0141】

Ｚの置換基に含まれる「ヒドロキシアルキル」は、好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルであり、より好ましくはヒドロキシメチルである。

【0142】

Ｚの置換基に含まれる「アルコキシアルキル」は、好ましくはメトキシエチル、メトキシメチル又はエトキシエチルであり、より好ましくはメトキシエチルである。

【0143】

Ｚの置換基に含まれる「シアノアルキル」は、シアノメチル又はシアノチル（ｃｙａｎｏｔｈｙｌ）が好ましく、シアノメチルがより好ましい。

【0144】

Ｚの置換基に含まれる「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、好ましくはメチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル又はエチルカルボニルアミノエチルであり、より好ましくはメチルカルボニルアミノメチルである。

【0145】

Ｚの置換基に含まれる「アルキルアミノカルボニル」は、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニルが好ましく、ジメチルアミノカルボニルがより好ましい。

【0146】

Ｚの置換基に含まれる「アルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、又はジエチルアミノエチルが好ましく、ジメチルアミノエチルがより好ましい。

【0147】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
環Ａは、Ｒ１及びＲ２で置換されていてもよい式（２ａ）～（２ｃ）のいずれか１つによって表され、

【化7】

【0148】

式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はヒドロキシルを表し；Ｒ２は、水素原子、アルコキシカルボニル、シアノ又はヒドロキシアルキルを表し；
ｋは０～１であり；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である。

【0149】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
環Ａは、式（３ａ）又は（３ｂ）によって表され：

【化8】

【0150】

環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは１である。

【0151】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、
（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和又は不飽和環、又は
（ｉｉ）６～１０員芳香族炭化水素環を表し、
環Ｂがピリミジン環と縮合して、置換又は非置換の二環を形成し；
二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である。

【0152】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを表し、
環Ｂがピリミジン環と縮合して、置換又は非置換の二環を形成し；
二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく；
環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０であり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは１である。

【0153】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、
（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和又は不飽和環を表し、
環Ｂがピリミジン環と縮合して、置換又は非置換の二環を形成し；
二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である。

【0154】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、
ピペリジン、ピロリジンを表し、
環Ｂがピリミジン環と縮合して、置換又は非置換の二環を形成し；
二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく；
環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０であり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは１である。

【0155】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はチオフェニルで置換されていてもよい６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは０又は１である。

【0156】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることがより好ましく、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルキニル又はチオフェニルで置換されていてもよいベンゼン又はナフタレンを表し；
Ｌは酸素原子、又は置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ３アルキニルを表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ＬがＣ２～Ｃ３アルキニルである場合、Ｚはアルキルアミノカルボニル又はアルキルアミノアルキルであり；
ｍは１である。

【0157】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、前記環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子を表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ｍは０又は１である。

【0158】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子を表し；
Ｚは置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｚにおける環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、更にハロゲン原子で置換されていてもよく；
ｍは１である。

【0159】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることが好ましく、
環Ａは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和又は不飽和の８～１０員Ｎ含有架橋環を表し；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は非置換の５～６員飽和又は不飽和環、６員芳香族炭化水素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル又は８～１０員のスピロ環を表し、環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子を表し；
Ｚは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む置換若しくは非置換の５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
Ｚにおける環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、更にハロゲン原子で置換されていてもよく；
ｍは０又は１である。

【0160】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であることがより好ましく、
環Ａは、式（３ａ）又は（３ｂ）によって表され：

【化9】

【0161】

環Ｂは、
（ｉ）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和又は不飽和環、
（ｉｉ）６～１０員芳香族炭化水素環を表し、
環Ｂはピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し、
二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく；
ｎは０又は１であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の６～１０員の不飽和単環若しくは二環、又は６～１０員芳香族炭化水素環を表し；
Ｌは酸素原子を表し；
Ｚは、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８～１０員部分不飽和環を表し；
ｍは１である。

【0162】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であって、
式中、
環Ａは式（３ａ）；

【化10】

【0163】

によって表され；
環Ｂは、ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを表し、
環Ｂがピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し、
該二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく、
環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０であり；
Ｙは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルで置換されていてもよいベンゼン又はナフタレンを表し；
Ｌは酸素原子を表し；
Ｚは置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルを表し、
Ｚにおける環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員飽和環で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、更にハロゲン原子で置換されていてもよく；
ｍは１である、化合物又はその塩であることがより好ましい。

【0164】

本発明の化合物又はその塩は、式（１）によって表される化合物又はその塩であって、
式中、
環Ａは式（３ａ）

【化11】

【0165】

によって表され；
環Ｂは、ベンゼン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを表し、
環Ｂがピリミジン環と縮合して置換又は非置換の二環を形成し、
該二環における環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～６員飽和単環で置換されていてもよく、
環Ｂがピロリジンである場合、ｎは１であり、ＸはＯ又はＳであり、環Ｂがピロリジンでない場合、ｎは０であり；
Ｙは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルで置換されていてもよいベンゼン又はナフタレンを表し；
Ｌは酸素原子を表し；
Ｚは、置換又は非置換のシクロペンタン又はシクロブタンを表し、
Ｚにおける環は、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチル、メチルピロリジン又は３－フルオロピロリジネメチルで置換されていてもよく；
ｍは１である、化合物又はその塩であることが更により好ましい。

【0166】

本発明の具体的な化合物としては、以下の実施例で製造される化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0167】

本発明の好ましい化合物の例としては、以下が挙げられる：
（１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（４）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（５）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール、
（７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（８）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（９）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール、
（１０）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン、
（１１）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン、
（１２）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン、
（１３）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン、
（１４）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１５）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１８）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（１９）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－エチル－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール、
（２０）４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２２）１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－ブロモイソキノリン－３－アミン、
（２３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、
（２４）１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
（２５）４－（（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ヨードナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）モルホリン、
（２６）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２８）４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（２９）１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
（３０）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３１）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３２）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール、
（３３）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、
（３４）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン、
（３５）（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン、
（３６）１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－エチニルイソキノリン－３－アミン、及び
（３７）４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール。

【0168】

本発明化合物の製造方法の詳細は以下の通りである。

【0169】

本発明の式（１）によって表される化合物は、市販の試薬から、本明細書に記載の合成方法及び反応スキームを用いて、又は当技術分野で周知の他の試薬及び従来の方法を用いて、例えば実施例に記載の以下の製造方法又は反応工程によって調製することができる。

【0170】

但し、目的の生成物を得ることができれば、製造方法は、これらの方法及び反応スキームに限定されるものではない。各工程で得られた中間生成物又は最終生成物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等の公知の分離精製方法により、単離精製後又は単離精製せずに後続の工程に供することができる。

【0171】

各工程で得られた反応生成物及び開始材料に、各工程で有効であれば、又は工程の順序を入れ替えるように、容易に官能基に変換できる保護基を導入することができる。本明細書で用いられる保護基は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，２０１４に開示される方法で用いられる保護基等であり得る。保護基は、各工程の反応条件に応じて適宜選択され得る。保護基を導入して反応を行った後、保護基を除去して所望の化合物を得てもよい。

【0172】

式（１）の化合物は、当該技術分野で周知の合成方法に従って調製することができる。

【0173】

本発明の更なる態様によれば、式（１）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製する方法であって、以下のスキーム：

【化12】

【0174】

（式中、Ｐ１はヘテロ原子の保護基であり；Ｑ_１及びＱ_２は脱離基であり；Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ及びＺは上に定義したとおりである）を含む方法が提供される。

【0175】

（工程ａ）
この工程では、式（４）の化合物を式（５）の化合物とのカップリング反応に供して式（６）の化合物を製造する。

【0176】

式（５）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0177】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（４）の化合物を式（５）の化合物、及び適切な塩基と反応させることを含む。好適な塩基の例は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。好適な溶媒の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。

【0178】

本発明における式（５）の化合物の使用量は、式（４）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。塩基の使用量は、式（４）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～２０モルである。

【0179】

反応温度は、一般に０～１００℃、好ましくは０～６０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0180】

このようにして得られた式（６）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0181】

（工程ｂ）
この工程では、式（６）の化合物を式（７）の化合物とのカップリング反応に供して式（８）の化合物を製造する。

【0182】

式（７）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0183】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（６）の化合物を式（７）の化合物及び適切な触媒、適切な塩基と反応させることを含む。

【0184】

好適な触媒の例は、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３又はＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４である。好適な塩基の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム及び炭酸セシウムである。適切な溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンである。

【0185】

式（７）の化合物の使用量は、式（６）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～２０モルである。触媒の使用量は、式（６）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モルであり、好ましくは０．００１～０．５モルである。配位子の使用量は、式（６）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モルであり、好ましくは０．００１～２モルである。塩基の使用量は、式（６）で示される化合物１モルに対して、通常０．１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。

【0186】

反応温度は、一般に０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0187】

このようにして得られた式（８）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0188】

（工程ｃ）
この工程では、式（８）の化合物を脱保護して式（９）の化合物を製造する。

【0189】

式（８）の化合物におけるＰ_１によって表される保護基としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が挙げられる。

【0190】

この方法は、典型的には、式（８）の化合物を、適切な溶媒中、適切な温度及び適切な圧力にて、水素雰囲気下で適切な触媒と反応させることを含む。

【0191】

適切な触媒の例は、パラジウム炭素及び水酸化パラジウム炭素である。適切な溶媒の例は、メタノール及びエタノールである。

【0192】

触媒の使用量は、式（８）によって表される化合物１モルに対して、通常１～３００重量％、好ましくは１～１００重量％である。

【0193】

反応温度は、一般に０～１００℃、好ましくは室温～６０℃の範囲である。反応圧力は、一般に１～２０ａｔｍ、好ましくは１～５ａｔｍの範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0194】

このようにして得られた式（９）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0195】

（工程ｄ）Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化

【化13】

【0196】

（式中、Ｑ_３はハロゲン原子又は脱離基であり；Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは上に定義したとおりである）。

【0197】

この工程では、式（９）の化合物を式（１０）の化合物とのカップリング反応に供して式（１）の化合物を製造する。

【0198】

式（１０）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0199】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（９）の化合物を式（１０）の化合物及び適切な触媒、適切な塩基と反応させることを含む。

【0200】

適切な触媒の例は、適切な配位子（ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ又はＤａｖｅｐｈｏｓ等）を有すＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ、ＲＵＰＨＯＳ Ｐｄ Ｇ４及びＰｄ_２ｄｂａ_３である。適切な塩基の例は、ＮａＯｔＢｕ、ＬＨＭＤＳ、Ｋ_２ＣＯ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３である。適切な溶媒の例は、トルエン、１，４－ジオキサン及びＴＨＦである。

【0201】

式（１０）の化合物の使用量は、式（９）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～２０モルである。触媒の使用量は、式（９）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モルであり、好ましくは０．００１～０．６モルである。配位子の使用量は、式（９）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モルであり、好ましくは０．００１～２モルである。塩基の使用量は、式（９）で示される化合物１モルに対して、通常０．１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。

【0202】

反応温度は、一般に０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0203】

このようにして得られた式（１）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0204】

（工程ｅ）縮合反応

【化14】

【0205】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚは上に定義される通りである）。

【0206】

（工程ｅ）
この工程では、式（９）の化合物を式（１１）の化合物との縮合に供して式（１）の化合物を製造する。

【0207】

式（１１）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0208】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（９）の化合物を式（１１）の化合物及び適切な縮合試薬、適切な塩基と、反応させることを含む。

【0209】

適切な縮合試薬の例は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１－［ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートである。適切な塩基の例は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。適切な溶媒の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランである。

【0210】

式（１１）の化合物の使用量は、式（９）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。縮合試薬の使用量は、式（９）によって表される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。塩基の使用量は、式（９）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。

【0211】

反応温度は、一般に０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0212】

このようにして得られた式（１）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【化15】

【0213】

（式中、Ｑ_１、Ｑ_２及びＱ_４はハロゲン原子又は脱離基であり、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ及びＺは上に定義される通りである）。

【0214】

（工程ｆ）
この工程では、式（１２）の化合物を式（５）の化合物とのカップリング反応に供して式（１３）の化合物を製造する。

【0215】

式（５）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0216】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（１２）の化合物を式（５）の化合物、及び適切な塩基と反応させることを含む。好適な塩基の例は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。好適な溶媒の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。

【0217】

式（５）の化合物の使用量は、式（１２）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。塩基の使用量は、式（１２）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～２０モルである。

【0218】

反応温度は、一般に０～１００℃、好ましくは０～６０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0219】

このようにして得られた式（１３）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0220】

（工程ｇ）
この工程では、式（１３）の化合物を式（７）の化合物とのカップリング反応に供して式（１４）の化合物を製造する。

【0221】

式（７）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0222】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（１３）の化合物を式（７）の化合物及び適切な触媒、適切な塩基と反応させることを含む。

【0223】

好適な触媒の例は、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及びＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４である。好適な塩基の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム及び炭酸セシウムである。適切な溶媒の例は、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンである。

【0224】

式（７）の化合物の使用量は、式（１３）で示される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～２０モルである。触媒の使用量は、式（１３）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モルであり、好ましくは０．００１～０．５モルである。配位子の使用量は、式（１３）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モルであり、好ましくは０．００１～２モルである。塩基の使用量は、式（１３）で示される化合物１モルに対して、通常０．１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。

【0225】

反応温度は、一般に０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0226】

このようにして得られた式（１４）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0227】

Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリング

【化16】

【0228】

（式中、Ｔ_１は金属又は半金属残基（ボロン酸又はボロン酸ピナコール等）を表し、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは上に定義される通りである）。

【0229】

（工程ｈ）
この工程では、式（１４）の化合物を式（１５）の化合物とのカップリング反応に供して式（１）の化合物を製造する。

【0230】

式（１５）の化合物は市販されているか、又は実施例に記載されているものと同一若しくは類似の方法を使用して調製することができる。

【0231】

この方法は、典型的には、適切な溶媒中、適切な温度で、式（１４）の化合物を式（１５）の化合物及び適切な触媒と反応させることを含む。適切な触媒の例は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び適切な配位子（トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピルビフェニル等）を有するトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。

【0232】

好適な塩基の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びリン酸カリウムである。適切な溶媒の例は、水を含むテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンである。式（ＶＩＩ）のアミンの使用量は、式（１４）によって表される化合物１モルに対して、通常１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。

【0233】

触媒の使用量は、式（１４）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モルであり、好ましくは０．００１～０．５モルである。配位子の使用量は、式（１４）によって表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モルであり、好ましくは０．００１～２モルである。塩基の使用量は、式（１４）で示される化合物１モルに対して、通常０．１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。

【0234】

塩基の使用量は、式（１４）で示される化合物１モルに対して、一般に１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。反応温度は、一般に０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃の範囲である。反応時間は、一般に５分間～７日間、好ましくは３０分間～４日間の範囲である。

【0235】

このようにして得られた式（１）の化合物を、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿及びクロマトグラフィー等の既知の分離及び精製手段によって、単離又は精製の後又はこれを行わずに次の工程に供することができる。

【0236】

本発明の化合物が光学異性体、立体異性体、回転異性体、及び互変異性体等の異性体を有する場合、特に断らない限り、いずれの異性体及びそれらの混合物も本発明化合物の範囲に含まれる。例えば、本発明化合物が光学異性体を有する場合、特に断らない限り、ラセミ混合物及びラセミ混合物から分離された光学異性体も本発明化合物の範囲に含まれる。

【0237】

本発明の化合物又はその塩は、非晶質又は結晶の形態であってもよい。単結晶及び多形混合物は、本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。このような結晶は、当該技術において公知の結晶化方法に従って結晶化することにより製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよく、非溶媒和物であってもよい。これらはいずれも本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。同位体（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ）で標識された化合物も、本発明の化合物又はその塩の範囲に含まれる。

【0238】

本発明の化合物の塩は、任意の薬学的に許容される塩を指し、例としては、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。

【0239】

更に別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬を提供する。更に、本発明は、医薬の製造のための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。更に、本発明は、本発明の化合物又はその塩の医薬としての使用を提供する。更に、医薬として使用するための本発明の化合物又はその塩が提供される。

【0240】

更に別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0241】

好ましい実施形態では、医薬又は医薬組成物はＫＲＡＳ関連疾患の治療剤であり、より好ましい実施形態では、医薬又は医薬組成物は抗腫瘍剤である。

【0242】

本明細書で使用される場合、ＫＲＡＳ関連疾患は、「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害」を指す。本明細書で使用される場合、「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害」は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異に関連する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異によって媒介される、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する疾患又は障害を指す。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害の非限定的な例は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌である。

【0243】

「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ」は、アミノ酸位置１２のグリシンに対するアスパラギン酸のアミノ酸置換を含む哺乳動物ＫＲＡＳタンパク質の変異型を指す。ヒトＫＲＡＳのアミノ酸コドン及び残基位置の割り当ては、例えばＧｅｎＰｅｐｔ ＩＤ ＮＰ＿００４９７６によって同定されるアミノ酸配列に基づく。

【0244】

本明細書で使用される場合、「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤」は、本明細書に記載される式（１）によって表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる。本発明のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、不活性ＫＲＡＳ（ＧＤＰ）の１２位のアスパラギン酸とイオン相互作用を形成し、したがって不活性ＫＲＡＳ（ＧＤＰ）の活性ＫＲＡＳ（ＧＴＰ）への変換を防ぎ、下流のシグナル伝達を阻害することによって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに結合する。

【0245】

更に別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物又はその塩を対象に投与して、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異活性抑制方法を提供することを含む。更に、本発明は、治療有効量の本発明の化合物又はその塩を対象に投与して、ＫＲＡＳ関連疾患を治療する方法を提供することを含む。好ましい実施形態では、ＫＲＡＳ関連疾患を治療する方法は、腫瘍を治療する方法である。治療方法において、対象は、この方法を必要とするヒト又は非ヒト動物を含む。

【0246】

本明細書で使用される場合、本発明の一実施形態による化合物の「有効量」は、酵素又はタンパク質の活性の低下又は防止を引き起こす；又は症状の改善、医学的状態の緩和、障害の進行の遅延若しくは阻止、若しくは疾患の予防（治療有効量）等、対象の生物学的応答又は治療応答を達成するのに十分な化合物の量を指す。

【0247】

本明細書で使用される場合、「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、アカゲザル（Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）、ハリネズミ、カンガルー、モグラ、イノシシ、クマ、トラ及びライオンが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥類、魚類及び爬虫類が挙げられる。一実施形態では、対象はヒトであり、本明細書に開示される症状、医学的状態又は疾患の治療を必要とすると診断されたヒトであり得る。

【0248】

いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験している及び／又は示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する癌を有すると同定又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異について陽性である腫瘍を有する。

【0249】

一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬、医薬組成物又は医薬製剤を提供され得る。別の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤が提供され得る。

【0250】

本発明の化合物又はその塩は、そのプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、ｉｎ ｖｉｖｏでの生理的条件下で酵素や胃酸等との反応により本発明の化合物又はその塩に変換され得る化合物、すなわち酵素的な酸化、還元、加水分解等により本発明の化合物若しくはその塩に変換され得る化合物、又は胃酸等による加水分解等により本発明の化合物若しくはその塩となり得る化合物である。

【0251】

また、プロドラッグは、Ｉｙａｋｕｈｉｎ ｎｏ Ｋａｉｈａｔｓｕ，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，”Ｖｏｌ．７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ １９９０ ｂｙ Ｈｉｒｏｋａｗａ Ｓｈｏｔｅｎ Ｃｏ．，ｐｐ．１６３－１９８に記載されているような、生理学的条件下で本発明の化合物又はその塩に変換できる化合物であってもよい。

【0252】

本発明の化合物又はその塩を医薬製剤として用いる場合、必要に応じて薬学的担体を添加することにより、予防及び治療の目的に応じた好適な剤形を形成することができる。剤形としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等が挙げられる。そのような剤形は、当業者に従来公知の方法によって形成することができる。

【0253】

薬学的に許容される担体として、調製材料として用いられる種々の従来の有機又は無機担体材料を、固形製剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤若しくは着色剤として、又は液体製剤中の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤若しくは無痛化剤として配合することができる。更に、必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、安定剤等の医薬製剤添加剤を使用してもよい。

【0254】

一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、経口投与用の医薬、医薬組成物若しくは医薬製剤、又は経口固形製剤が提供され得る。他の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む経口投与用の抗腫瘍剤が提供され得る。

【0255】

経口固形製剤、又は経口投与用の医薬、医薬組成物、抗腫瘍剤若しくは医薬製剤は、以下のようにして調製される。本発明の化合物又はその塩に賦形剤と共に結着剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、又は香味料等を加えてもよく、その後、得られた混合物を常法により錠剤、コーティング錠、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に製剤化する。

【0256】

経口固体調製物を以下のように調製する。本発明の化合物又はその塩に賦形剤と共に結着剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、又は香味料等を加えてもよく、その後、得られた混合物を常法により錠剤、コーティング錠、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に製剤化する。

【0257】

注射剤を調製する場合には、本発明化合物にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤、局所麻酔剤等を加えてもよく、該混合物は、常法に従って皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射に製剤化され得る。

【0258】

これらの各剤形に組み込まれる本発明の化合物の量は、化合物が投与される患者の状態、剤形等に依存する。一般的に経口剤では、化合物の量は、単位剤形あたり０．０５～１０００ｍｇ程度が好ましい。注射剤であれば、化合物の量は、単位剤形あたり約０．０１～５００ｍｇが好ましく、坐剤であれば、化合物の量は、単位剤形あたり約１～１０００ｍｇが好ましい。

【0259】

また、このような剤形における薬剤の１日量は、患者の状態、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できない。例えば、本発明化合物の成人（体重：５０ｋｇ）の１日量は、通常０．０５～５０００ｍｇ程度、好ましくは０．１～１０００ｍｇであり得る。

【0260】

上記対象に投与される本発明の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量又は投与レジメンは、例えば、対象の種、症状、体重、年齢又は性別に応じて当業者によって適切に決定され得る。例えば、対象が成人である場合、本発明の式（１）の化合物の量に換算して、通常１日当たり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇで投与される。

【0261】

本発明の化合物又はその塩は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異陽性癌細胞に対して優れたＫＲＡＳ阻害活性を有すると共に、野生型ＫＲＡＳ正常細胞よりもＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異に対する選択性に優れている。したがって、本発明の化合物又はその塩は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異陽性癌細胞に対する抗腫瘍剤として有用であり、副作用が少ないという利点を有する。

【0262】

本発明の化合物又はその塩は、その優れたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害活性により、ＫＲＡＳ機能を阻害し、ＫＲＡＳ関連シグナル伝達関連疾患の予防及び治療のための医薬製剤として有用である。

【0263】

一実施形態では、医薬組成物を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され得る。一実施形態では、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され得る。一実施形態では、経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され得る。一実施形態では、医薬として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。

【0264】

一実施形態では、腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。一実施形態では、経口投与によって腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。

【0265】

一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を予防及び／又は治療する方法が提供される。一実施形態では、薬学的有効量の１つ以上の他の抗腫瘍薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される抗腫瘍剤が提供され得る。

【0266】

一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を予防及び／又は治療する方法が提供される。一実施形態では、薬学的有効量の１つ以上の他の抗腫瘍薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される抗腫瘍剤が提供され得る。

【0267】

ＫＲＡＳ関連シグナル伝達関連疾患におけるＲＡＳ関連シグナル伝達に関して、ＫＲＡＳはＲＡＳ関連シグナル伝達として種々のシグナル伝達に関与し、ＫＲＡＳは、ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＬ－ＧＥＦ等を主に活性化するが、これらに限定されない。疾患の例としては、その発生率を減少させることができ、その機能を欠失させる、抑制する、及び／又は阻害することによってその症状を寛解、緩和、及び／又は完全に治癒することができる疾患が挙げられる。

【0268】

そのような疾患の例としては、限定されないが、腫瘍、癌、自己免疫疾患、マクログロブリン血症等が挙げられる。本開示による癌又は腫瘍としては、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、未分化癌、血管肉腫、腺癌、肉腫、神経腫、胃腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌を含む結腸直腸癌（「ＣＲＣ」）、胆嚢癌及び胆管癌を含む胆道癌、肛門癌、食道癌、胃（胃）癌、（１又は複数の）消化管カルチノイド腫瘍、（１又は複数の）消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、肝臓癌、十二指腸癌及び小腸癌）、消化器癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮肺癌、大細胞肺癌腫、小細胞肺癌腫、中皮腫、並びに気管支腫瘍及び胸膜肺芽腫等の他の肺癌）、泌尿器癌（例えば、腎臓（腎）癌、腎臓の移行細胞癌（「ＴＣＣ」）、腎盂及び尿管のＴＣＣ（「ＰＤＱ」）、膀胱癌、尿道癌、並びに前立腺癌）、頭頸部癌（例えば、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、下咽頭癌、咽頭癌、喉頭癌、喉頭乳頭腫症、潜在性原発性口腔（口）癌を伴う転移性扁平上皮頸部癌、口唇癌、喉の癌、中咽頭癌、感覚神経芽細胞腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、並びに唾液腺癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌、副甲状腺癌、多発性内分泌新生物症候群、胸腺腫及び胸腺癌、膵管腺癌（「ＰＤＡＣ」）を含む膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍及び膵島細胞腫瘍）、乳癌（肝外非浸潤性乳管癌「ＤＣＩＳ」）、小葉上皮内癌（「ＬＣＩＳ」）、トリプルネガティブ乳癌、及び炎症性乳癌）、男性及び女性の生殖器及び／又は生殖器癌（例えば、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、妊娠性栄養膜腫瘍（「ＧＴＤ」）、性腺外胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、精巣癌及び陰茎癌）、脳及び神経系の癌（例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、中枢神経系（「ＣＮＳ」）癌、脊索腫、上衣腫、胚性腫瘍、神経芽細胞腫、傍神経節腫及び非定型奇形腫）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌腫（「ＢＣＣ」）、扁平上皮皮膚癌腫（「ＳＣＣ」）、メルケル細胞癌腫及び黒色腫）、組織及び骨癌（例えば、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、骨の線維性組織球腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫（「ＭＦＨ」）、骨肉腫及び軟骨肉腫）、心血管癌（例えば、心臓癌及び心臓腫瘍）、虫垂癌、小児及び青年癌（例えば、小児副腎皮質癌腫（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）、正中路癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌腫（「ＨＣＣ」）、肝芽腫及びウィルムス腫瘍）並びにウイルス誘発癌（例えば、ＨＨＶ－８関連癌（カポジ肉腫）及びＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連癌）が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、膵臓癌、直腸癌、結腸癌、又は結腸直腸癌である。一実施形態では、扁平上皮癌は、子宮頸部、足根、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭又は食道の癌である。一実施形態では、腺癌は、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸部、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳房又は卵巣の癌である。一実施形態では、腫瘍は、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、白血病、又は子宮癌である。一実施形態では、上記から選択される疾患のいずれかに罹患している対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を有していなくてもよい。好ましい実施形態では、上記から選択される疾患のいずれかに罹患している対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を有する。

【0269】

本開示による癌としては、限定されないが、血液及び形質細胞悪性腫瘍、並びに造血性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節に影響を及ぼす癌）、例えば多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性障害も挙げられる。白血病としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性骨髄性（骨髄）白血病（「ＡＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、急性単球性白血病（「ＡＭｏＬ」）、有毛細胞白血病、及び／又は他の白血病が挙げられる。リンパ腫としては、限定されないが、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、Ｂ細胞リンパ腫及び／又はＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬとしては、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）、バーキットリンパ腫、菌状息肉症及びセザリー症候群を含む皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（「ＷＭ」））、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫及び／又は他のリンパ腫が挙げられる。

【0270】

一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む抗腫瘍剤が提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤が提供され得る。

【0271】

一実施形態では、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用が提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤の製造のための本発明の化合物又はその塩の使用が提供され得る。

【0272】

一実施形態では、本発明の化合物又はその塩と、腫瘍の治療に使用するための１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせが提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、腫瘍の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され得る。

【0273】

一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の他の抗腫瘍剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供され得る。

【0274】

一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供され得る。

【0275】

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて癌を治療するために使用することができる。言い換えれば、本発明の単一の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の１対以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩は、単一の他の抗腫瘍剤又は１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用され得る。

【0276】

本明細書で使用される場合、「他の抗腫瘍剤」は、体内で活性であり、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩とは異なる任意の薬学的に活性な作用物質（又はその薬学的に許容される塩）であり得る。他の抗腫瘍剤としては、プロドラッグ、遊離酸、遊離塩基及び追加の活性剤の薬学的に許容される塩が挙げられる。一般に、化学療法剤又は治療用抗体を含む任意の適切な他の抗腫瘍剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と任意の組み合わせで、単一投与製剤（例えば、固定用量薬物の組み合わせ）、又は薬学的活性剤の対象への同時投与若しくは逐次投与（別個の活性剤の同時投与）を可能にする１つ以上の別個の投与製剤で使用され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び他の抗腫瘍剤は、数分離れて、又は数時間離れて、又は数日離れて投与される。更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法、ホルモン療法、標的療法、手術又は免疫療法と組み合わせて投与することができる。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤は、上記のような医薬組成物に含まれる。

【0277】

一実施形態では、（１又は複数の）他の抗腫瘍剤は、追加の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）である。本明細書で使用される場合、「抗癌剤」は、体内で癌に対して活性である任意の薬学的に活性な作用物質（又はその薬学的に活性な塩）である。抗癌剤の例としては、化学療法剤（例えば、細胞傷害剤）、免疫療法剤、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、標的療法剤、並びに抗血管形成剤が挙げられる。多くの抗癌剤は、これらの群の１つ以上に分類することができる。特定の抗癌剤は、本明細書において（１又は複数の）特定の群又は（１又は複数の）サブグループに分類されているが、これらの薬剤の多くは、当技術分野で現在理解されているように、１つ以上の（１又は複数の）他の群又は（１又は複数の）サブグループ内に列挙することもできる。本明細書における特定の薬剤の特定の群への分類は限定を意図するものではないことを理解されたい。現在、多くの抗癌剤が当技術分野で公知であり、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる。

【0278】

更に、薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリックモジュレーター、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的（例えば、受容体又は、酵素の活性化若しくは阻害）を阻害若しくは刺激するように作用し得る。例えば、使用に適しているのは、肝細胞増殖因子（分散因子としても知られるＨＧＦ）のアンタゴニスト等の増殖因子の活性に特異的に結合し阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、及びその受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域である。

【0279】

一実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、標的療法剤、又は抗血管新生剤（又は血管新生阻害剤）である。一実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗物質、白金類縁体、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、抗副腎剤、アンドロゲン剤、標的療法剤、免疫療法剤、生物学的応答調節剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、コロニー刺激因子、免疫調節剤、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧｌ剤、抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＢｉＴＥ、シグナル伝達阻害剤、増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＨＩＦ－１α阻害剤、ＨＩＦ－２α阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＨＥＲ－２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、遺伝子発現調節剤、自食作用阻害剤、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤、及び解糖阻害剤からなる群から選択される。

【0280】

一実施形態では、（１又は複数の）追加の抗癌剤は化学療法剤である。療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、並びに植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗物質、白金類縁体、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン及び抗生物質が挙げられる。

【0281】

有糸分裂阻害剤及び植物アルカロイドの非限定的な例としては、カバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、及びテセタキセル等のタキサン；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド（ＶＰ－１６）；エトポシドリン酸；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；タリブラスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ブフルニン；並びにビノレルビンが挙げられる。

【0282】

アルキル化剤の非限定的な例としては、窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、シトホスファン、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロフォスファミド及びウラシルマスタード；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、ＴＡ－０７；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスファミド、トリエチレンホスホラミド及びトリメチロメラミン；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；エトグルシド；イロフルベン；マフォスファミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；並びにトリアジコンが挙げられる。

【0283】

抗代謝物の非限定的な例としては、葉酸類縁体、例えば、アミノプテリン、デノプテリン、エダトレキセート、メトトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド及びトリメトレキセート；プリン類縁体、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリン及びチオグアニン；ピリミジン類縁体５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－アザウリジン、アンシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフル、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフィウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビン及びサパシタビン；３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスウリジン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；エミテフル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；ネララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフール；及びトロキサシタビンが挙げられる。

【0284】

白金類縁体の非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びトリプラチンテトラニトレートが挙げられる。

【0285】

酵素の非限定的な例としては、アスパラギナーゼ及びペグアスパルガーゼが挙げられる。

【0286】

トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルトテカン、ミトキサントロン、ラゾキサン、ルビテカン、ＳＮ－３８、ソブゾキサン及びトポテカンが挙げられる。

【0287】

レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リアロゾール、ＲＩＩレチナミド及びトレチノインが挙げられる。

【0288】

アジリジンの非限定的な例としては、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ及びウレドパが挙げられる。

【0289】

抗生物質の非限定的な例としては、挿入抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）；アントラセンジオン；アントラサイクリン；アントラサイクリン系抗生物質、例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラマイシン、ピラルビシン、バルルビシン；６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン；アクラシノマイシン；アクチノマイシン；オースラマイシン；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリケアマイシン；カラビシン；カルミノマイシン；カルジノフィリン；クロモマイシン；ダクチノマイシン；デトビシン；ドキソルビシン；エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）：エスペラマイシン；ゲルダナマイシン；マルセロマイシン；マイトマイシン；マイトマイシンＣ；ミコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロン；ペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ポフィロマイシン；ピューロマイシン；クエラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ジノスタチンスチマラマー；及びゾルビシンが挙げられる。

【0290】

一実施形態では、（１又は複数の）追加の抗癌剤は、ホルモン剤及び／又は抗ホルモン剤（すなわち、ホルモン療法）である。ホルモン剤及び抗ホルモン剤の非限定的な例としては、抗アンドロゲン、例えば、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロールタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド及びニルタミドが；抗エストロゲン薬、例えば４－ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、ＥＭ－８００、フォスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びトリオキシフェン；抗アドレナリン、例えば、アミノグルテチミド、デキサメタゾン、ミトタン及びトリロスタン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；アバレリクス；アナストロゾール；セトロレリクス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フォルメスタン；ヒストレリン（ＲＬ ０９０３）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ランレオチド；ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レトロゾール；リュープロレリン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナフォキシジン；オサテロン；プレドニゾン；チロトロピンアルファ；及びトリプトレリンが挙げられる。

【0291】

一実施形態では、（１又は複数の）追加の抗癌剤は免疫療法剤（すなわち、免疫療法）である。免疫療法剤の非限定的な例としては、生物学的応答調節剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、コロニー刺激因子及び免疫調節剤が挙げられる。

【0292】

インターフェロン及びインターロイキン等のサイトカイン阻害剤（サイトカイン）を含む生物学的応答調節剤の非限定的な例としては、インターフェロンアルファ／インターフェロンアルファ、例えば、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファ－１、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、及び白血球アルファインターフェロン；インターフェロンベータ、例えば、インターフェロンベータ－１ａ及びインターフェロンベータ－１ｂ；インターフェロンガンマ、例えば、天然インターフェロンガンマ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ；アルデスロイキン；インターロイキン－１ベータ；インターロイキン－２；オプレルベキン；ソネルミン；タソネルミン；並びにビルリジンが挙げられる。

【0293】

腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ＡＰＣ ８０１５、ＡＶＩＣＩＮＥ、膀胱癌ワクチン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガストリン１７免疫原、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、及びウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）が挙げられる。

【0294】

モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブゾガマイシン、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イブリツモマブチウキセタン、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、イピリムマブ、リンツズマブ、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、多形性上皮ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ラニビズマブ、リツキシマブ及びトラスツズマブが挙げられる。

【0295】

免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１剤又は抗体、例えば、セミプリマブ、ニボルマブ及びペンブロリズマブ；抗ＰＤ－Ｌ１剤又は抗体、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブ；抗ＣＴＬＡ－４剤又は抗体、例えば、イピリムマブ；抗ＬＡＧ１剤；並びに抗ＯＸ４０剤が挙げられる。

【0296】

コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチム、及びサルグラモスチムが挙げられる。

【0297】

更なる免疫療法剤の非限定的な例としては、ＢｉＴＥ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＧＩＴＲアゴニスト、イミキモド、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、レシキモド、ＳＲＬ １７２及びチマルファシンが挙げられる。

【0298】

一実施形態では、追加の（１又は複数の）抗癌剤は、標的療法剤（すなわち、標的療法）である。標的化治療剤としては、例えば、モノクローナル抗体及び小分子薬物が挙げられる。標的療法剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、成長因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、血管新生阻害剤、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞成長因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＨＥＲ－２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、遺伝子発現調節剤、自食阻害剤、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤及び解糖阻害剤が挙げられる。

【0299】

シグナル伝達阻害剤の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペグビソマント、ポナチニブ、バンデタニブ及びＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。

【0300】

ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ＥＧＦＲの小分子アンタゴニスト、例えば、アファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ及びオシメルチニブ；並びにその天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片を含む抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されるもの；モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９前出）；Ｍａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体断片；特異的アンチセンスヌクレオチド又はｓｉＲＮＡ；アファチニブ、セツキシマブ；マツズマブ；ネシツムマブ；ニモツズマブ；パニツムマブ；及びザルツムマブを挙げることができる。

【0301】

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン及びボリノスタットが挙げられる。

【0302】

プロテアソーム阻害剤の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）及びオプロゾミブが挙げられる。

【0303】

ＣＤＫ阻害剤を含む細胞周期阻害剤の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブ及びリボシクリブが挙げられる。

【0304】

一実施形態では、（１又は複数の）追加の抗癌剤は、限定されないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムス及びテムシロリムス；ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、クレノラニブ；ＨＩＦ－ｌα阻害剤、例えば、ＰＸ４７８；ベルズチファン等のＨＩＦ－２α阻害剤及び国際公開第２０１５／０３５２２３号に記載されるＨＩＦ－２α阻害剤；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又はＦＧＦＲ阻害剤、例えばＢ－ＦＧＦ及びＲＧ１３５７７；肝細胞増殖因子阻害剤；ＫＤＲ阻害剤；抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤；抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤；Ｔｅｋアンタゴニスト（米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）；抗ＴＷＥＡＫ剤（米国特許第６，７２７，２２５号）；インテグリンのそのリガンドへの結合をアンタゴナイズするＡＤＡＭジストインテグリンドメイン（米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）；抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；同第５，７２８，８１３号；同第５，９６９，１１０号；同第６，５９６，８５２号；同第６，２３２，４４７号；及び同第６，０５７，１２４号）；並びに抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト、また同様にＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域を含む抗血管新生剤（又は血管新生阻害剤）である。

【0305】

マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の非限定的な例としては、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、プリノマスタット、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、例えば、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第０６０６０４６号、欧州特許第０９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第１９９９／００７６７５号、欧州特許第１７８６７８５号、欧州特許第１１８１０１７号、米国特許出願公開第２００９／００１２０８５号、米国特許出願公開第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号及び欧州特許第０７８０３８６号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９を選択的に阻害するものである。

【0306】

ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セジラニブ、ＣＥＰ ７０５５、ＣＰ ５４７６３２、ＫＲＮ ６３３、オランチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブオクタナトリウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク国）、及びＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）が挙げられる。

【0307】

（１又は複数の）他の抗腫瘍剤はまた、限定されないが、２－メトキシエストラジオール、ＡＥ ９４１、アレムツズマブ、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）、アルファスタチン、酢酸アカンコルターブ、アンジオシジン、血管形成阻害剤（ＳＵＧＥＮ、米国）、アンジオスタチン、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ国）、アチプリモド、アキシチニブ、ＡＺＤ ９９３５、ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ国、ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア国）、ベロラニブ、ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）、カボザンチニブ、ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）、コンドロイチナーゼＡＣ、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）、ＣＶ２４７、ＣＹＣ３８１（ハーバード大学、米国）、Ｅ７８２０、ＥＨＴ０１０１、エンドスタチン、塩酸エンザスタウリン、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ、米国）、フィブリノーゲン－Ｅ断片、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＦＬＴ１の形態（ＶＥＧＦＲ１）、ＦＲ－１１１１４２、ＧＣＳ－１００、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＩＬ－８、イロマスタット、ＩＭ－８６２、イルソグラジン、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本国）、レナリドミド、レンバチニブ、ＭＡｂアルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国及びＭｅｄｌｍｍｕｎｅ、米国）、ＭＡｂ ＶＥＧＦ（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、マリマスタット、マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本国）、メタスタチン、モツポラミンＣ、Ｍ－ＰＧＡ、オンブラブリン、ＯＸＩ４５０３、ＰＩ ８８、血小板因子４、ＰＰＩ ２４５８、ラムシルマブ、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来の抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、米国）、レゴラフェニブ、ＳＣ－２３６、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＳＤＸ１０３（カリフォルニア大学サンディエゴ、米国）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＴＡＮ－１１２０、ＴＢＣ－１６３５、テセバチニブ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン１阻害剤、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、タンスタチン、ＴＺ９３、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、キサントリゾール、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ｚｉｖ－アフリベルセプト、及びＺＤ６１２６を含む、他の抗血管新生剤であってもよい。

【0308】

実施形態では、（１又は複数の）他の抗腫瘍剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ若しくはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊若しくは阻害する追加の活性剤であるか、又はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。複数の実施形態では、（１又は複数の）他の抗腫瘍剤は、ＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧｌ及び抗ＯＸ４０剤を含む免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥである。

【0309】

ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブが挙げられる。

【0310】

ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、コビメチニブ、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ３３４５８１、ＰＤ９８０５９、レファメチニブ、セルメチニブ及びトラメチニブが挙げられる。

【0311】

ＥＲＫ阻害剤の非限定的な例としては、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ラボセルチニブ、ウリキセルチニブ、及び国際公開第２０１７／０６８４１２号に記載されているＥＲＫｉが挙げられる。

【0312】

ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、１７ヒドロキシウォルトマンニン類縁体（例えば、国際公開第０６／０４４４５３号）；ＡＥＺＳ－１３６；アルペリシブ；ＡＳ－２５２４２４；ブパルリシブ；ＣＡＬ２６３；コパンリシブ；ＣＵＤＣ－９０７；ダクトリシブ（国際公開第０６／１２２８０６号）；デメトキシビリジン；デュベリシブ；ＧＮＥ－４７７；ＧＳＫ１０５９６１５；ＩＣ８７１１４；イデラリシブ；ＩＮＫ１１１７；ＬＹ２９４００２；パロミド５２９；パキサリシブ；ペリフォシン；ＰＩ－１０３；ＰＩ－１０３塩酸塩；ピクチリシブ（例えば、国際公開第０９／０３６，０８２号；国際公開第０９／０５５，７３０号）；ＰＩＫ ９０；ＰＷＴ３３５９７；ＳＦ１１２６；ソノリシブ；ＴＧＩ ００－１１５；ＴＧＸ－２２１；ＸＬ１４７；ＸＬ－７６５；ウォルトマンニン；及びＺＳＴＫ４７４が挙げられる。

【0313】

ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン、Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類縁体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；トリシリジン（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）；トランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノール塩酸塩を含むイミダゾオキサゾン化合物（国際公開第２０１２／１３７８７０号）；アフアレスチブ；；カピバセルチブ；ＭＫ２２０６；及びパタセルチブ（ｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）が挙げられる。

【0314】

ＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、デフォロリムス；ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤；テムシロリムス、エベロリムス、国際公開第９４０９０１０号を含む、ＦＫＢＰ１２エンハンサー、ラパマイシン及びそれらの誘導体におけるＴＯＲ阻害剤；例えば、国際公開第９８／０２４４１号及び国際公開第０１／１４３８７号に開示されるようなラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］ラパマイシン；４０エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）；３２デオキソラパマイシン；１６ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン、及び国際公開第０５／００５４３４号に開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、国際公開第９４／０９０１０１号、国際公開第９２／０５１７９号、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、国際公開第９３／１１１１３０号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９４／０２４８５号、国際公開第９５／１４０２３号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９５／１６６９１号、国際公開第９６／４１８０７号、国際公開第９６／４１８０７号及び米国特許第５，２５６，７９０号に開示される誘導体；並びにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５／０１６２５２号）が挙げられる。

【0315】

ＭＣＬ－１阻害剤の非限定的な例としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられる。

【0316】

ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、国際公開第２０１９／１６７０００及び国際公開第２０２０／０２２３２３に記載されるＳＨＰ２阻害剤が挙げられる。

【0317】

併用に適した追加の抗癌剤の更なる非限定的な例としては、２－エチルヒドラジド、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、ＡＢＶＤ、アセグラトン、アセマンナン、アルドホスアミドグリコシド、アルファラジン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍ハーブ、アパジコン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アザチオプリン、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ベストラブシル、ビリコダル、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、セロモロイキン、クロドロネート、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、デホファミン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ディスコデルモリド、ドコサノール、ドセルカルセロール、エデルホシン、エフロルニチン、ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）、エルホミチン、エルサミトルシン、エニルウラシル、エタニダゾール、エクシスリンド、フェルギノール、葉酸等の葉酸補充剤、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ギメラシル／オテラシル／テガフール合剤（Ｓ－１）、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ヒスタミン二塩酸塩、ＨＩＴジクロフェナク、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、ＩＣＥ化学療法レジメン、イメキソン、イオベングアン、ＩＴ－１０１（ＣＲＬＸ１０１）、ラニキダル、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レンチナン、レバミソール＋フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミルテホシン、ミプロキシフェン、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキセド、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド（Ｕｋｒａｉｎ）、オラパリブ、Ｐ－３０タンパク質、ＰＡＣ－１、パリフェルミン、パミドロネート、パミドロン酸、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェナメット、ピシバニル、ピキサントロン、白金、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、ＰＳＫ（ポリサッカライド－Ｋ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリフィジメン、レチノイン酸、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸、スピロゲルマニウム、ストロンチウム－８９クロリド、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、タザロテン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トリフルリジンとチピラシルの合剤、トロポニンＩ（ハーバード大学、米国）、ウレタン、バルスポダル、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸、及びゾスキダーが挙げられる。

【0318】

本発明は、癌を治療するための放射線療法と組み合わせて、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を使用するための方法を更に提供する。放射線療法を施す技術は当技術分野で公知であり、これらの技術は本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。

【0319】

放射線療法は、限定するものではないが、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位的放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的又は一時的な組織内近接照射療法を含むいくつかの方法の１つ又は方法の組み合わせによって投与することができる。本明細書で使用される「近接照射療法」という用語は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本開示の細胞調節剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として使用するのに適した放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、（１又は複数の）放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５又はＩ－１３１の溶液から作製された流体であってもよく、又はＡｕ－１９８、Ｙ－９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して放射性流体を生成することができる。更に、（１又は複数の）放射性核種は、ゲル又は放射性マイクロスフェアに具体化することができる。

【0320】

本発明はまた、他の抗腫瘍剤が、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される他の経路、又は同じ経路の他の成分、又は標的酵素の重複するセットさえも調節することが知られている併用療法のための方法を提供する。一実施形態では、そのような療法としては、限定されないが、相乗的又は相加的な治療効果を提供するための、本発明の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩と、化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、治療用抗体、標的療法剤及び放射線治療との組み合わせが挙げられる。

【0321】

一実施形態では、ヒトＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を含むＲａｓタンパク質の活性を調節するための方法であって、Ｒａｓタンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法が提供される。

【0322】

調節される活性の例としては、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦによって促進されるヌクレオチド交換、リン酸放出、ヌクレオチド放出、ヌクレオチド結合、Ｒａｓ、例えばＫＲＡＳの細胞内での局在化、Ｒａｓ、例えばＫＲＡＳの翻訳後プロセシング、及びＲａｓ、例えばＫＲＡＳの翻訳後修飾が挙げられ、好ましくは、細胞内でのＫＲＡＳ局在化、ＫＲＡＳの翻訳後プロセシング及びＫＲＡＳの翻訳後修飾が挙げられる。「調節する、調節すること」は、Ｒａｓ、例えばＫＲＡＳタンパク質の活性を増加又は減少させることであり得る。

【0323】

いくつかの実施形態では、Ｒａｓ、例えば、ＫＲＡＳタンパク質は、生物体の一部を形成する生細胞等の生細胞に存在する。

【0324】

本明細書において、「治療」とは、疾患の治癒若しくは改善を目的として、又は疾患の進行若しくは再発の抑制若しくは症状の緩和を目的として行われる治療を含む。

【0325】

本発明はまた、治療法に使用される本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療法における本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、腫瘍の治療に使用するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又は腫瘍を治療するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、癌の治療に使用するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び他の抗腫瘍剤を含む医薬組成物、又は腫瘍を治療するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び他の抗腫瘍剤を含む医薬組成物の使用を提供する。

【0326】

［実施例］
ここで、以下の実施例で説明する特定の実施形態を参照して、本発明を例示するが、これに限定されない。化合物は、例えば、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）等の自動命名パッケージを使用して、ＩＵＰＡＣ規則を使用して命名されるか、又は化学供給業者によって命名される。実施例で用いた試薬は、特記しない限り、市販品である。

【0327】

シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Ｓｈｏｋｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のプレパックカラム又はＢｉｏｔａｇｅを用いた。ＮＭＲスペクトルには、ＡＬ４００分光計（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ Ｌｔｄ．（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ分光計、又は５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計を使用した。

【0328】

テトラメチルシランを含む重水素化溶媒には、テトラメチルシランを内部標準として使用した。その他の場合は、ＮＭＲ溶媒を内部標準として用いて測定を行った。全てのδ値をｐｐｍで示す。マイクロ波反応はＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーは以下の条件で行った。

【0329】

カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＡＱ、３０×５０ｍｍ、５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流量：４０ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１．０ｍＬ
基本勾配法：水／アセトニトリル０％～５０％（８分）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ。１３０Ａ。５μｍ。１９×１００ｍｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流量：１８ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１．０ｍＬ
基本勾配法：水／アセトニトリル１５％～４０％（８分）
実施例では、以下の略語を使用する。

【表1】

【0330】

調製例１：スキーム１のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

【化17】

【0331】

工程１：ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００ｍＬ）を室温で添加し、１時間撹拌した。混合物を濃縮して対応するアミンを得、これを更に精製することなく使用した。アミンのＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４０ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（１５．９ｍＬ）及びＤＭＡＰ（８０３ｍｇ）を０℃で添加した。

【0332】

室温で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて対応する生成物を得、これを更に精製することなく使用した。

【0333】

生成物のＤＭＡ（６６０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４．９ｇ）及びｉＰｒ２Ｎｅｔ（２８．６ｍＬ）を室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。

【0334】

合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル４－（－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７６．０ｇ）を得た。

【0335】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１４，５１６（ＭＨ＋）
工程２：ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中のベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３０．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノール（１２．０ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（４７．７ｇ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．８９ｇ）を室温で添加した。１００℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。

【0336】

混合物をセライトで濾過し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２０．４ｇ）を得た。

【0337】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５１－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．４２（ｍ，６Ｈ），３．３７－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．５４（ｍ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（ＭＨ＋）
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２．５ ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ）及びＭｓＣｌ（０．５０ｍ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。

【0338】

濾液を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてＭｓ付加物を得、これを更に精製することなく使用した。ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のＭｓ付加物及びＫ２ＣＯ３（２．９８ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中の２Ｍ Ｍｅ２ＮＨを加えた。４５℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。

【0339】

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してジメチル生成物を得、これを更に精製することなく使用した。ジメチル生成物のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（１．２５ｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気下に置換し、室温で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３３ｇ）を得た。

【0340】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．４２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）
以下の合成中間体を、スキーム１の同様の化学作用及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを調製するために使用した手順を用いて調製した。

【0341】

調製例２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＴＨＦ中２Ｍ Ｍｅ２ＮＨの代わりに（Ｒ）－３－フルオロピロリジンを使用したこと以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．３１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．２３－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４１（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１７（ＭＨ＋）
調製例３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＴＨＦ中の２Ｍ Ｍｅ２ＮＨの代わりにモルホリンを使用したこと以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。

【0342】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．４３－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．３６（ｍ，８Ｈ），２．０２－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．３９（ｍ，２Ｈ）ＭＡＳＳ
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ＋）
調製例４：スキーム２の１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン

【化18】

【0343】

工程１：２，４，５－トリブロモナフタレン－１－アミン
ＤＭＡ（１２６０ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－１－アミン（６３ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０６ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３８０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（７５ｇ）及びＨ２Ｏ（１１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２４ｇ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、２，４，５－トリブロモナフタレン－１－アミン（９７ｇ）を紫色固体として得た。

【0344】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９５（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．８４（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．２９（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
工程２：１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン
ＡｃＯＨ（７８０ｍＬ）及びプロピオン酸（３００ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモナフタレン－１－アミン（６０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＮＯ２（１１ｇ）を０℃にて少しずつ添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（１８００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をＨ２Ｏで洗浄すると、４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシナフタレン－１－ジアゾニウムが得られ、これを更に精製することなく使用した。４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシナフタレン－１－ジアゾニウムのＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（１５ｇ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。

【0345】

混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５００ｍＬ）及び５Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈した（７９ｍＬ）。混合物を蒸発させてＥｔＯＨを除去し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて４，５－ジブロモナフタレン－２－オールを得、これを更に精製することなく使用した。

【0346】

ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）中の４，５－ジブロモナフタレン－２－オールの溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１７０ｍＬ）及びＭＯＭＣｌ（３６ｍ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。

【0347】

合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（１７．４ｇ）を得た。

【0348】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，Ｊ＝８．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
以下の合成中間体を、スキーム２の同様の化学反応及び１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンを調製するために使用した手順を使用して調製した。

【0349】

調製例５：１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）－８－メチルナフタレン
５－ブロモナフタレン－１－アミンの代わりに５－メチルナフタレン－１－アミンを使用したこと以外は、調製例４に従って標題化合物を得た。

【0350】

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）
調製例６：ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２０．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を室温で添加し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濃縮して対応するアミンを得、これを更に精製することなく使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のアミンの溶液に、窒素雰囲気下、０℃でｉＰｒ_２ＮＥｔ（４２ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（１６．７ｍＬ）及びＤＭＡＰ（８４２ｍｇ）を添加した。

【0351】

室温で１時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて対応する生成物を得、これを更に精製することなく使用した。生成物のＤＭＡ（４００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４．６ｇ）及びｉＰｒ_２ＮＥｔ（１２．０ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。

【0352】

室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈した。相分離後、有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２２．２ｇ）を得た。

【0353】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５００，５０２（ＭＨ＋）
調製例７：ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（４４５ｍＬ）中のベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２２．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノール（１３．６ｇ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４３．５ｇ）の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．７２ｇ）を室温で添加した。

【0354】

１００℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈した。相分離後、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１４．４ｇ）を得た。

【0355】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ＋）
調製例８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
工程１：ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１．００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２７５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。

【0356】

混合物にモルホリン（３．１ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０度で更に２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．１５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、定量的）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１．１５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（６９０ｍｇ）を添加し、室温で一晩撹拌した。

【0357】

混合物をセライトのパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＮＨ－シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７０５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０１．
調製例９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
工程１：ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
調製例８の工程１と同じ手順を使用して、ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１．００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジンヒドロクロリド（４．４４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（１．０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
調製例８の工程２と同じ方法を使用して、ベンジル４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１．０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物（５６２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．
調製例１０：３－ヒドロキシ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸
工程１：３－アミノ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸
酢酸エチル（４０ｍＬ）－エタノール（１５ｍＬ）中の８－ヨード－３－ニトロ－ナフタレン－１－カルボン酸^１）（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、５％Ｒｈ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、フラスコにＨ_２を装入した。混合物を室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固すると、粗３－アミノ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸（０．９４ｇ）が褐色固体として得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。

【0358】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝５．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），１３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）
１）Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，９８（３），３５８－６５；１９７８．
工程２：３－ヒドロキシ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸
１Ｍ硫酸水溶液（３８ｍＬ）中の粗３－アミノ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸（０．９４ｇ）の氷冷混合物に、亜硝酸ナトリウム（０．２２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）をゆっくり滴加した。混合物を１時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物を４０％硫酸水溶液（１０８ｍＬ）の還流溶液に滴加した。

【0359】

反応混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、グラスウールのプラグを通して迅速に熱濾過して不溶性の炭化した物質を除去した。濾液を室温まで冷却し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、３－ヒドロキシ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸（０．５４ｇ）を得た。

【0360】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）
調製例１１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール
１，２－ジメトキシエタン（５６ｍＬ）中の４－ブロモナフタレン－２－オール（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．３９２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（５．６８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）との錯体を室温で添加した。

【0361】

混合物を１２０℃で４５分間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、００～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．２９ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１．
調製例１２：２－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
（工程－１）１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの合成
ジクロロメタン（１３５ｍＬ）中の４－ブロモナフタレン－２－オール（６．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．３７ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物に、クロロ（メトキシ）メタン（２．４３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した。

【0362】

有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、００～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（７．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、９７％）を得た。

【0363】

（工程－２）２－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
調製例１１と同じ手順を使用して１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（７．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（７．６３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。

【0364】

調製例１３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレートを使用したこと以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。

【0365】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）
調製例１４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールの代わりに（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１，１－ジイル）ジメタノールを使用したこと以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。

【0366】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０９（ＭＨ＋）
調製例１５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート及び２Ｍ Ｍｅ２ＮＨの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート及びモルホリンを使用した以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。

【0367】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ＋）
調製例１６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールの代わりに（２，２－ジメチルシクロプロパン－１，１－ジイル）ジメタノールを使用したこと以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。

【0368】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ＋）
調製例１７：スキーム３のｔｅｒｔ－ブチル（１，８－ジブロモイソキノリン－３－イル）カルバメート
スキーム３

【化19】

【0369】

工程１：２－ブロモ－６－（シアノメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５０重量％、２．０ｇ）の混合物に、メチル２－シアノアセテート（４．４ｍＬ）を０度で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－ベンゾニトリル（５．０ｇ）の溶液を３０分間にわたって滴加し、９０℃で２時間撹拌した。混合物に水（９０ｍＬ）を添加した。１００℃で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。同じ温度で２時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、２－ブロモ－６－（シアノメチル）ベンゾニトリル（５．４１ｇ）を白緑色の粉末として得た。

【0370】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２０，２２２（Ｍ＋Ｈ）
工程２：１，８－ジブロモイソキノリン－３－アミン
ジクロロ酢酸（５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（シアノメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ）の混合物に、臭化水素酸（ＡｃＯＨ中３０％、４．５ｍＬ）を室温で加えた。１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、１，８－ジブロモイソキノリン－３－アミン（０．９４ｇ）を黄色固体として得た。

【0371】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１，８－ジブロモイソキノリン－３－イル）カルバメート
１，８－ジブロモイソキノリン－３－アミン（０．９４ｇ）及びジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート（７．２ｍＬ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨＣｌ_３及び水で希釈し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１，８－ジブロモイソキノリン－３－イル）カルバメート（０．７７ｇ）を得た。

【0372】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１９－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
調製例１８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用したこと以外は、調製例１に従って標題化合物を得た。

【0373】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）
調製例１９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールの代わりに（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用した以外は調製例１に従って標題化合物を得た。

【0374】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋）
調製例２０：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールの代わりに（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用した以外は調製例１に従って標題化合物を得た。

【0375】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）
調製例２１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールの代わりに（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用した以外は調製例１に従って標題化合物を得た。

【0376】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）
調製例２２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－８－ヨードイソキノリン－３－イル）カルバメート
２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリルの代わりに２－フルオロ－６－ヨードベンゾニトリルを使用したこと以外は、調製例１７に従って標題化合物を得た。

【0377】

実施例
実施例１：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。

【0378】

次いで、混合物を脱気し、窒素を再充填した。混合物を１１０℃で撹拌した。２１時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物及びジアステレオマーを含有する混合物を得た。

【0379】

混合物をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ、７ｍｍｏｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（２．１ｍｇ）が得られた。

【0380】

実施例２：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例２を使用したこと以外は、実施例１に従って標題化合物を得た。

【0381】

実施例３：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例３を使用したこと以外は、実施例１に従って標題化合物を得た。

【0382】

実施例４：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール
調製例４の代わりに調製例５を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0383】

実施例５：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例２を使用し、調製例４の代わりに調製例５を使用したこと以外は、実施例１に従って標題化合物を得た。

【0384】

実施例６：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－メチルナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例３を使用し、調製例４の代わりに調製例５を使用したこと以外は、実施例１に従って標題化合物を得た。

【0385】

実施例７：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール
トルエン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（１８３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（１１６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、混合物を脱気し、窒素を再充填した。混合物を１１０℃で撹拌した。

【0386】

２１時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を含有する混合物を得た。混合物をジオキサン（４．６７ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＮａＩ（８７．４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．１ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０１２６ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１１０℃で撹拌した。

【0387】

１６時間後、ＮａＩ（１７５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０２５１、０．２３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。３時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を含有する混合物を得た。混合物をメタノール（０．３００ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．６００ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。

【0388】

混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（１１．０ｍｇ）が得られた。

【0389】

実施例８：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例２を使用したこと以外は、実施例７に従って標題化合物を得た。

【0390】

実施例９：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ヨードナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例３を使用したこと以外は、実施例７に従って標題化合物を得た。

【0391】

実施例１０：（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ），３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（８２．８ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５０．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ），３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（３５．９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

【0392】

有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９７．
工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８２．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０ｍｇ，０．０１０３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（８．４ｍｇ，０．０１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０８μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びエチニルトリイソプロピルシラン（１１６μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。

【0393】

混合物を７０℃で９時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８４．９ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８５２．
工程３：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）メタノン
ＨＦＩＰ（８００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８４．９ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波を１５０℃で２５分間照射し、真空中で濃縮した。

【0394】

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５２．
工程４：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン
ＴＨＦ（４．１ｍＬ）中の（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）メタノンの溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を除去した。

【0395】

残渣をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１９．５ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ、２工程で３３％）を得た。

【0396】

実施例１１；（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
実施例１０の工程１と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物（９９．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９９．
工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
実施例１０の工程２と同じ手順を使用して３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．１ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物（５７．２ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８５４．
工程３：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）メタノン
実施例１０の工程３と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－１－ナフトイル）－６，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５７．２ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５４．
工程４：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン
実施例１０の工程４と同じ手順を使用して（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）メタノンから調製し、標題化合物（４．８３ｍｇ、０．００８０９ｍｍｏｌ、２工程で１１％）を得た。

【0397】

実施例１２；（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
実施例１０の工程１と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物を精製することなく粗生成物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９９．
工程２：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン
ＴＦＡ（１００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの溶液を室温で１５分間撹拌した。ＴＦＡを除去した後、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７．３３ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、２工程で２６％）を得た。

【0398】

実施例１３；（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
実施例１０の工程１と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を精製することなく粗生成物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９７．
工程２：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン
実施例１２の工程２と同じ手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートから調製し、標題化合物（９．４０ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、２工程で３４％）を得た。

【0399】

実施例１４：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（工程－１）ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（２．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで乾燥させると、標題化合物が黄色固体として得られた。（３．３０ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０７。

【0400】

（工程－２）ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－６－クロロ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メタノール（５１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１４０℃で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。

【0401】

有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、００～２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６００．
（工程－３）ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－クロロ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－６－クロロ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（４０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、０．００４９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。

【0402】

混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６２．
（工程－４）実施例１４の合成
クロロホルム（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－クロロ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。

【0403】

混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣をｒ－ＨＰＬＣによって精製した。得られた分画をＶａｒｉ－Ｐｕｒｅに通し、真空中で濃縮して、標題化合物（２０．９ｍｇ）を得た。

【0404】

実施例１５：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（工程－１）ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程１と同じ手順を使用して７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（８５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物（５５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３．
（工程－２）ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程２と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を粗試料として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６６．
（工程－３）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程３と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートから調製し、標題化合物（３８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２段階３８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２８．
（工程－４）実施例１５の合成
実施例１４の工程４と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６８％）を得た。

【0405】

実施例１６：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（工程－１）ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程２と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物を粗試料として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５０．
（工程－２）ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程３と同じ手順を使用して３－［７－ブロモ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートから調製し、標題化合物（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２工程で３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．
（工程－３）実施例１６の合成
実施例１４の工程４と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。

【0406】

実施例１７：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（工程－１）ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－２－［［シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル］メトキシ］－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程２と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び［シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル］メタノール（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６６．
（工程－２）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル］メトキシ］－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程３と同じ手順を用いてｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－２－［［シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル］メトキシ］－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から調製して、標題化合物（３２ｍｇ、０．０５０９ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２８．
（工程－３）実施例１７の合成
実施例１４の工程４と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［シス－２－（ジメチルアミノ）シクロブチル］メトキシ］－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（５．２９ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ、４２％）を得た。

【0407】

実施例１８：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（工程－１）ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程１と同じ手順を使用して７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６，８－ジフルオロ－キナゾリン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（７１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１．
（工程－２）ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－６，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程２と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ、１８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４．
（工程－３）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－６，８－ジフルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程３と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［７－ブロモ－２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－６，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を粗試料として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４６．
（工程－４）実施例１８の合成
実施例１４の工程４と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－６，８－ジフルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートから調製し、標題化合物（１７．５ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。

【0408】

実施例１９：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－エチル－８－フルオロキナゾリン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（工程－１）７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－キナゾリンの合成
国際公開第２０１８／１４３３１５号パンフレットに記載の方法で、７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－キナゾリンを合成した。

【0409】

（工程－２）ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－６－ヨード－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程１と同じ手順を使用して７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－キナゾリン（５．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（３．６７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．
（工程－３）ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－６－ビニル－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（６２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－６－ヨード－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．６７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（９０５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３１ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体）（２２５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。

【0410】

混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、００～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．５４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９９．
（工程－４）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－クロロ－８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－６－ビニル－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－６－ビニル－キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体）（８．１ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。

【0411】

混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１８５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．
（工程－５）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－６－ビニル－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
実施例１４の工程２と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［２－クロロ－８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－６－ビニル－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（４０ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９８．
（工程－６）ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－６－エチル－８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－６－ビニル－キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。

【0412】

混合物を水素雰囲気下にて同じ温度で３時間撹拌した。パラジウムを濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を粗試料（４０ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ、９９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７００．
（工程－７）実施例１９の合成
実施例１４の工程４と同じ手順を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］メトキシ］－６－エチル－８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］キナゾリン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（４．１１ｍｇ、０．００７４０ｍｍｏｌ、２７％）を得た。

【0413】

実施例２０：４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例１３を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0414】

実施例２１：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例１４を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0415】

実施例２２：１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－ブロモイソキノリン－３－アミン
調製例１（６０ｍｇ）及び調製例１７（７７ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＰＡ（０．０８８ｍＬ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を更に精製することなく使用した。

【0416】

ＣＨＣｌ_３（０．３ｍＬ）中の残渣の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ_３及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７．９ｍｇ）を固体として得た。

【0417】

実施例２３：スキーム４の４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール
スキーム４

【化20】

【0418】

工程１：メチル ５－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５－ヒドロキシ－３－オキソペンタノエート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチルアセトアセテート（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ、パラフィン液体中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。－１５℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中８．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴加し、同じ温度で１時間撹拌した。混合物に、－１５℃で８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフトアルデヒド（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、２０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．４ｇ）を得た。

【0419】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ３Ｏ＋）
工程２：メチル６－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
ジクロロメタン（３６ｍＬ）中のメチル５－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５－ヒドロキシ－３－オキソペンタノエート（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。０℃で三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（０．９１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃで希釈した。真空下でジクロロメタンを除去した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣を精製せずに次の反応に使用した。

【0420】

上記生成物のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でＬ－セレクトリド溶液（ＴＨＦ中７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、同じ温度で撹拌した。追加のＬ－セレクトリド溶液（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．３ｇ）を得た。

【0421】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ＋）
工程３：７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８ａ－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－３，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（２．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＳ－メチルイソチオ尿素硫酸塩（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）を用いて除去し、ジクロロメタンを残渣に添加した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮して、標題化合物（２．７ｇ）を得た。

【0422】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８１（ＭＨ＋）
工程４：７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
２，６－ルチジン（２０ｍＬ）中の７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８ａ－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－３，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。－１０℃に冷却した後、更なるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。反応が完了した後、混合物にＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及びＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．８０ｇ）を得た。

【0423】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５９５（ＭＨ＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＤＭＡ（１２ｍＬ）中の７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１００℃で１０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．２ｇ）を得た。

【0424】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６５７（ＭＨ＋）
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ａｂｔ．２５％水）を添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、６０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題のスルホキシド（０．５３ｇ）及びスルホン（３８ｍｇ）を得た。

【0425】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６７３（ＭＨ＋）：スルホキシド
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６８９（ＭＨ＋）：スルホキシド
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル）メタノール（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ及び水を添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．２４ｇ）を得た。

【0426】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ７３８（ＭＨ＋）
工程８：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール（実施例３７を参照）
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～４０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ）を得た。

【0427】

工程９：４－（４－（（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８０ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリイソプロピルシリル）アセチレン（２２０ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。容器を排気し、窒素を充填し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～４０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。

【0428】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６９６（ＭＨ＋）
工程１０：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３９０ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～４０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。

【0429】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）
工程１１：光学分割ラセミ４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オールをキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ ５ｕｍ）、勾配溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０、添加剤：０．１％ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分）でのキラルＨＰＬＣによって光学的に分離して、４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オールをキラル異性体として得た。

【0430】

実施例２４：スキーム５の１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
スキーム５

【化21】

【0431】

工程１：１：３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）シクロヘキサｎ－１－オン
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（８－ブロモナフタレン－１－イル）ボロン酸（１０．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１６．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－シクロヘキセン－１－オン（３．８１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を脱気し、窒素を充填した。混合物にヒドロキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（５５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で撹拌した。１時間後、Ｋ３ＰＯ４（１６．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で更に１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（４．０４ｇ）を得た。

【0432】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）
工程２：メチル４－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を－７８℃で滴加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、シアノギ酸メチル（０．７９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．４ｇ）を得た。

【0433】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ＋）
工程３：７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）の中の尿素（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びメチル４－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波を１１０℃で１時間照射した。混合物に、水（１００ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（５．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、６Ｍ）をゆっくり添加した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させると、標題化合物（０．６８ｇ）が白色固体として得られた。この固体を更に精製することなく次の工程に使用した。

【0434】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）
工程４：７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン
塩化ホスホリル（５１ｍＬ）中の７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．８５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で９０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、標題化合物（０．８３ｇ）が得られた。

【0435】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（０．７８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．９５ｇ）を得た。

【0436】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５８３（ＭＨ＋）
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を室温で添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、３０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．６２ｇ）を得た。

【0437】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６４９（ＭＨ＋）
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｕＬ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４１ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を混合物に添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。

【0438】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６７６（ＭＨ＋）
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｕＬ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に（トリイソプロピルシリル）アセチレン（９１ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。容器を排気し、窒素を再充填し、混合物を１００℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。

【0439】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ７７９（ＭＨ＋）
工程９：１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
ヘキサフルオロ－２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５０℃でマイクロ波を１時間照射した。濃縮後、残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。

【0440】

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６７９（ＭＨ＋）
工程１０：１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３８ｕＬ、０．０３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～２０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５．０ｍｇ）を得た。

【0441】

工程１１：光学分割ラセミ１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンをキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＳＢ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ ５ｕｍ）、勾配溶出：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８０／２０、添加剤：０．１％ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分）でのキラルＨＰＬＣによって光学的に分離して、１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンをキラル異性体として得た。

【0442】

実施例２５：４－（（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ヨードナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）モルホリン
１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに１，８－ジブロモナフタレンを使用したこと以外は、実施例９に従って標題化合物を得た。

【0443】

実施例２６：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例１８を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0444】

実施例２７：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例１９を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0445】

実施例２８：４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例１５を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0446】

実施例２９：１－（１－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
調製例１及び１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに調製例１４及び１，８－ジブロモナフタレンを使用したこと以外は、実施例１に従って標題化合物を得た。

【0447】

実施例３０：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例１６を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0448】

実施例３１：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例２０を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0449】

実施例３２：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
調製例１の代わりに調製例２１を使用した以外は実施例１に従って標題化合物を得た。

【0450】

実施例３３：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール
４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート及び（１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び［１－（モルホリノメチル）シクロプロピル］メタノール（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を使用して（上記の工程７～１０において）同様の方法で調製した。

【0451】

実施例３４：（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ビニル－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１００ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２１ｍｇ）の溶液に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９９．
工程２：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン
ＴＦＡ（１００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ビニル－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの溶液を室温で１５分間撹拌した。ＴＦＡを除去した後、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．５１ｍｇ）を得た。

【0452】

実施例３５：（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを使用したこと以外はは、実施例３４に従って標題化合物を得た。

【0453】

実施例３６：１－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－エチニルイソキノリン－３－アミン
工程１：
１－（４－（（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－ヨードイソキノリン－３－アミン
調製例１７の代わりに調製例２２を使用した以外は実施例２２に従って標題化合物を得た。

【0454】

工程２：
（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ビニルナフタレン－１－イル）メタノン
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の１－（４－（（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－８－ヨードイソキノリン－３－アミン（３５ｍｇ）、ＣｕＩ（２．０ｍｇ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物物（７．８ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（６７μＬ）及びエチニルトリイソプロピルシラン（５３μＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ_３及び水で希釈し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の残渣の溶液に、ＴＢＡＦ（０．１４ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。

【0455】

実施例３７：４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ブロモナフタレン－２－オール
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～４０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ）を得た。

【0456】

調製した化合物の情報を以下の表１に列挙する。

【0457】

表中のＡｂｓは、絶対配置を示す。

【表2】

【0458】

試験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄヌクレオチド（ＧＤＰ－ＧＴＰ）交換反応に対する化合物の阻害活性の評価
組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（以下に記載される方法によって調製される、コンジュゲート化されたＮ末端Ｈｉｓ_６タグ、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ残基１～１６９（配列番号１））タンパク質、及び切断された組換えＳＯＳ１（以下に記載される方法によって調製される、残基５６４～１０４９（配列番号２））タンパク質を大腸菌で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。

【0459】

組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを調製するため、組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄのコドン最適化ＤＮＡ配列（コンジュゲート化されたＮ末端Ｈｉｓ_６タグ、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ残基１～１６９（配列番号３））をＧｅｎｅＡｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国カリフォルニア州カールスバッド）によって合成した。この構築物を発現ベクターｐＥＴ２８ａにサブクローニングし、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）株に形質転換した（Ｎｏｖａｇｅｎ、米国ウィスコンシン州マディソン）。

【0460】

形質転換株を、２５μｇ／ｍＬのカナマイシンを含む２ＬのＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ培地中で３７℃の温度で０．６（ＯＤ６００）の密度まで培養し、次いで、発現のため５００ｍＭ ＩＰＴＧで誘導し、更に４時間培養した。細胞ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ及び１００μＭ ＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）を含有する氷冷溶解緩衝液に再懸濁した。

【0461】

超音波処理後、破壊された破片を遠心分離によって除去した。上清をＮｉ－ＮＴＡアフィニティーゲルに適用し、組換えヒトＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）溶出画分を回収した。回収した画分の緩衝液を、ＰＤ－１０カラム（ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国イリノイ州シカゴ）により、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び５ｍＭ ＤＴＴを含むバッファーに交換した。

【0462】

切断された組換えＳＯＳ１を調製するため、組換えＳＯＳ１のコドン最適化ＤＮＡ配列（コンジュゲートかされたＮ末端Ｈｉｓ_６タグ及びＴＥＶプロテアーゼ切断部位を有する残基５６４～１０４９（配列番号４））をＧｅｎｅＡｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって合成した。この構築物を発現ベクターｐＥＴ２８ａにサブクローニングし、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）株に形質転換した（Ｎｏｖａｇｅｎ、米国ウィスコンシン州マディソン）。

【0463】

形質転換株を、２５μｇ／ｍＬのカナマイシンを含む２ＬのＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ培地中で３７℃の温度で０．８（ＯＤ６００）の密度まで培養し、次いで１６℃の温度に移し、４００ｍＭのＩＰＴＧによる発現のため誘導し、更に１６時間培養した。細胞ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ及び１００μＭ ＴＣＥＰを含有する氷冷溶解緩衝液に再懸濁した。

【0464】

超音波処理後、破壊された破片を遠心分離によって除去した。上清をＮｉ－ＮＴＡアフィニティーゲルに適用し、組換えヒトＳＯＳ１溶出画分を回収した。次いで、回収した画分にＨｉｓ_６タグ付きＴＥＶプロテアーゼを添加し、氷冷溶解緩衝液で４℃の温度で１６時間透析し、Ｎｉ－ＮＴＡ親和性ゲルに適用した。タグ切断組換えヒトＳＯＳ１を含むフロースルー画分を回収した。回収した画分の緩衝液を、ＰＤ－１０カラム（ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び５ｍＭ ＤＴＴを含むバッファーに交換した。

【0465】

ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ（蛍光色素）ＧＤＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を調製するため、５０μＭ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を、０．５ｍＭ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰと共に、ローディングバッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ及び２．５ｍＭ ＥＤＴＡ）中、氷上で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭｇＣｌ_２を最終濃度１０ｍＭまで加え、続いて室温で３０分間インキュベートした。

【0466】

混合物をＮＡＰ－５カラムに通して遊離ヌクレオチドを除去し、精製ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を化合物評価に使用した。

【0467】

組換えＫＲＡＳ Ｇ１２ＤのＧＤＰ－ＧＴＰ交換速度に対する化合物の阻害活性の測定のため、ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を、反応緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０）中で様々な濃度の化合物と共に２５℃で１時間インキュベートした。

【0468】

インキュベーション後、組換えＳＯＳ１及びＧＭＰＰＮＰ（グアノシン－５’－［（β，γ）－イミド］三リン酸、テトラリチウム塩）（Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ、ドイツ国イェーナ）を添加し、室温で３０分間インキュベートして、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに対するＳＯＳ１依存性ＧＤＰ－ＧＴＰ交換反応を進行させた。交換反応前後のＢＯＤＩＰＹ ＦＬの蛍光強度比を算出することにより、ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰのＧＭＰＰＮＰへの置換を測定した。

【0469】

試験化合物を含まない反応（ＤＭＳＯ対照）からの蛍光比、並びにＳＯＳ１及びＧＭＰＰＮＰを含まない反応からの蛍光比をそれぞれ０％及び１００％阻害として設定して、阻害％を計算した。ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ、米国マサチューセッツ州ボストン）によるカーブフィッティングを使用して用量滴定曲線から計算した。以下の表（表２）は、試験化合物の阻害活性ＩＣ５０（ｎＭ）を示す。

【表3】

【0470】

試験例２：ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ変異株（Ａ－４２７）に対する増殖阻害活性の測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ変異ヒト肺癌細胞株であるＡ－４２７細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＨＴＢ－５３）を、１０％ウシ胎児血清含有Ｅ－ＭＥＭ培地（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．製）に懸濁した。細胞懸濁液を３８４ウェルＵ底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％ＣＯ_２ガスを含むインキュベータ内で３７℃で１日間培養した。

【0471】

本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験化合物をＤＭＳＯで希釈して最終濃度の５００倍の濃度とした。ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を、細胞を懸濁するために使用した培地で希釈し、細胞培養プレートの各ウェルに加えて、０．２％のＤＭＳＯ最終濃度を得た後、５％ＣＯ_２ガスを含有するインキュベータ内で３７℃で更に３日間培養した。化合物の存在下で３日間培養した後の細胞数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を用いて測定した。

【0472】

全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ試薬を加え、１０分間混合した。混合３０分後、プレートリーダーで発光を測定した。以下の式から増殖阻害率を算出し、５０％阻害を達成した試験化合物の濃度（ＩＣ５０（μＭ））を決定した。結果を下記表（表３）に示す。

【表4】

【0473】

増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：試験化合物を加えたウェルにおける発光強度。

【0474】

Ｃ：試験化合物を加えなかったウェルにおける発光強度
試験結果は、本発明の化合物がＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ変異体細胞株Ａ－４２７に対して優れた細胞増殖阻害活性を有することを明らかにする。

【0475】

タンパク質配列
組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（共役Ｎ末端Ｈｉｓ_６タグ、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ残基１～１６９）
ＭＡＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＥＮＬＹＦＱＧＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＤＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号１）
切断された組換えＳＯＳ１（残基５６４～１０４９）
ＧＥＥＱＭＲＬＰＳＡＤＶＹＲＦＡＥＰＤＳＥＥＮＩＩＦＥＥＮＭＱＰＫＡＧＩＰＩＩＫＡＧＴＶＩＫＬＩＥＲＬＴＹＨＭＹＡＤＰＮＦＶＲＴＦＬＴＴＹＲＳＦＣＫＰＱＥＬＬＳＬＩＩＥＲＦＥＩＰＥＰＥＰＴＥＡＤＲＩＡＩＥＮＧＤＱＰＬＳＡＥＬＫＲＦＲＫＥＹＩＱＰＶＱＬＲＶＬＮＶＣＲＨＷＶＥＨＨＦＹＤＦＥＲＤＡＹＬＬＱＲＭＥＥＦＩＧＴＶＲＧＫＡＭＫＫＷＶＥＳＩＴＫＩＩＱＲＫＫＩＡＲＤＮＧＰＧＨＮＩＴＦＱＳＳＰＰＴＶＥＷＨＩＳＲＰＧＨＩＥＴＦＤＬＬＴＬＨＰＩＥＩＡＲＱＬＴＬＬＥＳＤＬＹＲＡＶＱＰＳＥＬＶＧＳＶＷＴＫＥＤＫＥＩＮＳＰＮＬＬＫＭＩＲＨＴＴＮＬＴＬＷＦＥＫＣＩＶＥＴＥＮＬＥＥＲＶＡＶＶＳＲＩＩＥＩＬＱＶＦＱＥＬＮＮＦＮＧＶＬＥＶＶＳＡＭＮＳＳＰＶＹＲＬＤＨＴＦＥＱＩＰＳＲＱＫＫＩＬＥＥＡＨＥＬＳＥＤＨＹＫＫＹＬＡＫＬＲＳＩＮＰＰＣＶＰＦＦＧＩＹＬＴＮＩＬＫＴＥＥＧＮＰＥＶＬＫＲＨＧＫＥＬＩＮＦＳＫＲＲＫＶＡＥＩＴＧＥＩＱＱＹＱＮＱＰＹＣＬＲＶＥＳＤＩＫＲＦＦＥＮＬＮＰＭＧＮＳＭＥＫＥＦＴＤＹＬＦＮＫＳＬＥＩＥＰＲＮＰＫＰＬＰＲＦＰＫＫＹＳＹＰＬＫＳＰＧＶＲＰＳＮＰＲＰＧＴ（配列番号２）
ＤＮＡ配列
組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを発現させるために（共役Ｎ末端Ｈｉｓ_６タグ、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ残基１～１６９）
ＡＴＧＧＣＡＡＧＣＡＧＣＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＡＧＣＡＧＣＧＡＡＡＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＣＡＧＧＧＣＡＴＧＡＣＣＧＡＡＴＡＴＡＡＡＣＴＧＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＧＴＧＣＡＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＧＴＡＡＡＡＧＣＧＣＡＣＴＧＡＣＣＡＴＴＣＡＧＣＴＧＡＴＴＣＡＧＡＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＧＧＡＴＧＡＧＴＡＴＧＡＴＣＣＧＡＣＣＡＴＣＧＡＡＧＡＴＡＧＣＴＡＴＣＧＴＡＡＡＣＡＧＧＴＴＧＴＧＡＴＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＴＧＴＣＴＧＣＴＧＧＡＴＡＴＴＣＴＧＧＡＴＡＣＣＧＣＡＧＧＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＡＴＡＧＣＧＣＡＡＴＧＣＧＴＧＡＴＣＡＧＴＡＴＡＴＧＣＧＴＡＣＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＴＣＴＧＴＧＴＧＴＴＴＴＴＧＣＡＡＴＣＡＡＣＡＡＴＡＣＣＡＡＡＡＧＣＴＴＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＣＡＴＣＡＴＴＡＴＣＧＣＧＡＧＣＡＧＡＴＴＡＡＡＣＧＴＧＴＧＡＡＡＧＡＴＡＧＣＧＡＡＧＡＴＧＴＴＣＣＧＡＴＧＧＴＴＣＴＧＧＴＴＧＧＴＡＡＴＡＡＡＴＧＴＧＡＴＣＴＧＣＣＧＡＧＣＣＧＴＡＣＣＧＴＴＧＡＴＡＣＣＡＡＡＣＡＧＧＣＡＣＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＡＣＧＴＡＧＣＴＡＴＧＧＴＡＴＴＣＣＧＴＴＴＡＴＴＧＡＡＡＣＣＡＧＣＧＣＡＡＡＡＡＣＣＣＧＴＣＡＧＧＧＴＧＴＴＧＡＴＧＡＴＧＣＡＴＴＴＴＡＴＡＣＣＣＴＧＧＴＴＣＧＴＧＡＡＡＴＣＣＧＣＡＡＡＣＡＴＡＡＡＧＡＡＡＡＡＴＧＡ（配列番号３）
組換えＳＯＳ１（コンジュゲートされたＮ末端Ｈｉｓ_６タグ及びＴＥＶプロテアーゼ切断部位を有する残基５６４～１０４９）を発現させるため
ＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＣＧＣＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＴＡＴＧＧＣＴＡＧＣＡＴＧＡＣＴＧＧＴＧＧＡＣＡＧＣＡＡＡＴＧＧＧＴＣＧＣＧＧＡＴＣＣＧＡＡＡＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＣＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＴＧＡＧＧＣＴＧＣＣＴＡＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＴＡＴＡＧＡＴＴＴＧＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＴＣＴＧＡＡＧＡＧＡＡＴＡＴＴＡＴＡＴＴＴＧＡＡＧＡＧＡＡＣＡＴＧＣＡＧＣＣＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＡＴＣＡＡＡＧＣＡＧＧＡＡＣＴＧＴＴＡＴＴＡＡＡＣＴＴＡＴＡＧＡＧＡＧＧＣＴＴＡＣＧＴＡＣＣＡＴＡＴＧＴＡＣＧＣＡＧＡＴＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＴＣＧＧＡＣＡＴＴＴＣＴＴＡＣＡＡＣＡＴＡＣＡＧＡＴＣＣＴＴＴＴＧＣＡＡＡＣＣＴＣＡＡＧＡＡＣＴＡＣＴＧＡＧＴＣＴＴＡＴＡＡＴＡＧＡＡＡＧＧＴＴＴＧＡＡＡＴＴＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＣＧＣＡＴＡＧＣＴＡＴＡＧＡＧＡＡＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＣＣＣＴＴＧＡＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＡＡＡＡＧＡＴＴＴＡＧＡＡＡＡＧＡＡＴＡＴＡＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＴＡＡＡＴＧＴＡＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＧＧＴＡＧＡＧＣＡＣＣＡＣＴＴＣＴＡＴＧＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＣＡＴＡＴＣＴＴＴＴＧＣＡＡＣＧＡＡＴＧＧＡＡＧＡＡＴＴＴＡＴＴＧＧＡＡＣＡＧＴＡＡＧＡＧＧＴＡＡＡＧＣＡＡＴＧＡＡＡＡＡＡＴＧＧＧＴＴＧＡＡＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＡＡＡＴＡＡＴＣＣＡＡＡＧＧＡＡＡＡＡＡＡＴＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＧＡＣＣＡＧＧＴＣＡＴＡＡＴＡＴＴＡＣＡＴＴＴＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＣＴＣＣＣＡＣＡＧＴＴＧＡＧＴＧＧＣＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＡＧＡＧＡＣＴＴＴＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＡＣＣＴＴＡＣＡＣＣＣＡＡＴＡＧＡＡＡＴＴＧＣＴＣＧＡＣＡＡＣＴＣＡＣＴＴＴＡＣＴＴＧＡＡＴＣＡＧＡＴＣＴＡＴＡＣＣＧＡＧＣＴＧＴＡＣＡＧＣＣＡＴＣＡＧＡＡＴＴＡＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＴＧＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＡＧＡＣＡＡＡＧＡＡＡＴＴＡＡＣＴＣＴＣＣＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＴＴＣＧＡＣＡＴＡＣＣＡＣＣＡＡＣＣＴＣＡＣＴＣＴＧＴＧＧＴＴＴＧＡＧＡＡＡＴＧＴＡＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＴＧＡＡＡＡＴＴＴＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＴＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＡＧＴＣＧＡＡＴＴＡＴＴＧＡＧＡＴＴＣＴＡＣＡＡＧＴＣＴＴＴＣＡＡＧＡＧＴＴＧＡＡＣＡＡＣＴＴＴＡＡＴＧＧＴＧＴＣＣＴＴＧＡＧＧＴＴＧＴＣＡＧＴＧＣＴＡＴＧＡＡＴＴＣＡＴＣＡＣＣＴＧＴＴＴＡＣＡＧＡＣＴＡＧＡＣＣＡＣＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＡＡＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＴＴＴＴＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＣＡＴＧＡＡＴＴＧＡＧＴＧＡＡＧＡＴＣＡＣＴＡＴＡＡＧＡＡＡＴＡＴＴＴＧＧＣＡＡＡＡＣＴＣＡＧＧＴＣＴＡＴＴＡＡＴＣＣＡＣＣＡＴＧＴＧＴＧＣＣＴＴＴＣＴＴＴＧＧＡＡＴＴＴＡＴＣＴＣＡＣＴＡＡＴＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＣＴＡＡＡＡＡＧＡＣＡＴＧＧＡＡＡＡＧＡＧＣＴＴＡＴＡＡＡＣＴＴＴＡＧＣＡＡＡＡＧＧＡＧＧＡＡＡＧＴＡＧＣＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＧＧＡＧＡＧＡＴＣＣＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＡＡＡＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＴＧＴＴＴＡＣＧＡＧＴＡＧＡＡＴＣＡＧＡＴＡＴＣＡＡＡＡＧＧＴＴＣＴＴＴＧＡＡＡＡＣＴＴＧＡＡＴＣＣＧＡＴＧＧＧＡＡＡＴＡＧＣＡＴＧＧＡＧＡＡＧＧＡＡＴＴＴＡＣＡＧＡＴＴＡＴＣＴＴＴＴＣＡＡＣＡＡＡＴＣＣＣＴＡＧＡＡＡＴＡＧＡＡＣＣＡＣＧＡＡＡＣＣＣＴＡＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＡＡＧＡＴＴＴＣＣＡＡＡＡＡＡＡＴＡＴＡＧＣＴＡＴＣＣＣＣＴＡＡＡＡＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＴＴＣＧＴＣＣＡＴＣＡＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＣＡＧＧＴＡＣＣＴＡＡ（配列番号４）

【配列表】

2023512113000001.app

【国際調査報告】