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▶ アルーセント バイオメディカル，インコーポレイティッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-24
(54)【発明の名称】動静脈瘻を成熟させるための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 41/10 20200101AFI20230316BHJP
A61K 31/473 20060101ALI20230316BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230316BHJP
【ＦＩ】
A61K41/10
A61K31/473
A61P9/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022542653
(86)(22)【出願日】2021-01-28
(85)【翻訳文提出日】2022-07-12
(86)【国際出願番号】 US2021015439
(87)【国際公開番号】W WO2021154958
(87)【国際公開日】2021-08-05
(31)【優先権主張番号】62/967,465
(32)【優先日】2020-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521141121
【氏名又は名称】アルーセント バイオメディカル，インコーポレイティッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カウサー，カタリン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA11
4C084MA17
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA36
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC30
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA36
(57)【要約】
本開示は、瘻作成時にＡＶＦを成熟させる新規の方法であって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤を含む組成物をＡＶＦに投与することと、当該ＡＶＦ上の少なくとも１つの活性剤を、例えば、４５０ｎｍ光などの可視光で照射することと、を含む、方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
動静脈瘻（ＡＶＦ）を成熟させるための方法であって、式（Ｉ）：
【化1】
前記ＡＶＦ上の前記少なくとも１つの活性剤を可視光で照射することと、を含む、方法。
【請求項2】
ＡＶＦ開放管腔面積が、新生内膜過形成面積に統計的に有意に影響を及ぼすことなく増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記少なくとも１つの活性剤が、２，２’－（（（（（（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２，６－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミニウム）である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記少なくとも１つの活性剤が、前記組成物の０．０１重量％～４重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記組成物が、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記ＡＶＦ上の前記少なくとも１つの活性剤が、３～１０分間のインキュベーション後に可視光で照射される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ＡＶＦ上の前記少なくとも１つの活性剤が、前記少なくとも１つの活性剤を活性化するのに十分な期間、４５０ｎｍの光で照射される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記少なくとも１つの活性剤を活性化するのに十分な前記期間が、３０秒～５分である、請求項１または７に記載の方法。
【請求項9】
前記少なくとも１つの活性剤を活性化するのに十分な前記期間が、１分～２分である、請求項１または７に記載の方法。
【請求項10】
前記組成物が、瘻作成時に前記ＡＶＦに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
ＡＶＦ静脈径が拡大される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＡＶＦ静脈径が、外向きリモデリングメカニズムによって拡大される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＡＶＦ静脈径が、ＡＶＦ作成手術後４週間までに拡大される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
血管壁細胞の増殖が、ＡＶＦ成熟中に影響を受けない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＡＶＦ中のＫｉ－６７の発現レベルが、前記組成物が投与されないＡＶＦ中のＫｉ－６７の発現レベルよりも低いか、またはそれに類似している、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＡＶＦ中のＭＭＰ－９の発現レベルが、前記組成物が投与されないＡＶＦ中のＭＭＰ－９の発現レベルよりも低い、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＡＶＦ中のＭＭＰ－２の発現レベルが、前記組成物が投与されないＡＶＦ中のＭＭＰ－２の発現レベルよりも低い、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＡＶＦ中のＩＬ－６の発現レベルが、前記組成物が投与されないＡＶＦ中のＩＬ－６の発現レベルよりも低い、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
処置後に前記ＡＶＦにおいて、実質的な細胞死が生じない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＡＶＦ中のコラーゲン配向が、ＡＶＦ成熟に好ましい、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／９６７，４６５号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【0002】
末期腎疾患（ＥＳＲＤ）は、腎機能の完全またはほぼ完全な不全を特徴とする。ＥＳＲＤ患者の場合、血液透析は、患者の血液が除去され、機械を介して濾過され、身体に戻される一般的に使用される療法である。血液透析のための血管アクセスは、例えば、動静脈瘻（ＡＶＦ）によって提供されてもよい。
【0003】
ＡＶＦは、動脈を静脈へと外科的に接続することによって作成される。作成されると、動脈の高血圧は、静脈への血流の増加を引き起こす。脈動圧力の力は、成熟と称されるリモデリング応答を開始させる。ＡＶＦは、透析のための常用カニューレ挿入を許容し得る前に、成熟する必要がある。成熟に成功するには、静脈血管壁が外向きリモデリングによって厚くなることが必要であり、管腔サイズが実質的に変わらないことを意味する。
【発明の概要】
【0004】
しかしながら、ＡＶＦ作成に関連する脈動圧力の力は、管腔壁における細胞外マトリックスを損傷する可能性がある。これは、増殖シグナルを増加させ、管腔サイズを減少させる内側狭窄突起をもたらす可能性がある。ＡＶＦ成熟不全は、過剰な新生内膜過形成および／または障害された外向きリモデリングに起因する管腔狭窄によって引き起こされる。血管壁が肥厚しない場合だけでなく、血管壁の肥厚が管腔サイズの減少を伴う場合も、ＡＶＦの成熟は失敗する。成熟に失敗した場合は、手術手順を繰り返す必要がある。
【0005】
多くの異なる生物学的プロセスのうち、内側線維症は以前には見落とされてきたが、ＡＶＦの成熟不良の重要な原因である。局所炎症による壁の過剰な線維症および術後の線維の角度は、ＡＶＦ非成熟と正の関連を示してきた。ＥＣＭを標的とする治療アプローチは、以前にはＡＶＦ設定で評価されてきた。例えば、組換えヒトエラスターゼの局所投与によって、血管壁におけるエラスチンの分解が、より早期の拡張を可能にし得、エラスチン断片が、筋線維芽細胞の移動をリダイレクトし、それによって外向きの増殖を増強する走化性特徴を有し得るという仮説が試験されてきた。しかしながら、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験におけるこの治療原理の試験は、有益性を示さなかった。
【0006】
本開示は、ＡＶＦを成熟させるための新規の方法であって、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤で動静脈瘻を処置することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性剤は、瘻作成時にＡＶＦに投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤を含む組成物をＡＶＦに投与することと、当該ＡＶＦ上の少なくとも１つの活性剤を、例えば、４５０ｎｍ光などの可視光で照射することとを含む。
【化1】
式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤で動静脈瘻を処置することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの活性剤は、瘻作成時にＡＶＦに投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤を含む組成物をＡＶＦに投与することと、当該ＡＶＦ上の少なくとも１つの活性剤を、例えば、４５０ｎｍ光などの可視光で照射することとを含む。
【0007】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤でのＡＶＦの処置が、新生内膜過形成の面積に有意な影響を及ぼすことなく、ＡＶＦ開放管腔面積における有意な増加をもたらすことが、驚くべきことにかつ予測不可能に発見されている。理論によって拘束されるものではないが、処置によって、脈動圧力の増加による損傷から管腔壁における細胞外マトリックスが保護されるように見える。これにより、管腔壁における増殖シグナルが減少し、外向きリモデリングが増加する。
【0008】
本開示は、血管形成術用バルーンによる血管拡張のプロセス中に、小分子による光化学活性化および４５０ｎｍ光を使用して、天然のＥＣＭ足場を保存するのに役立つ新規の技術を提示する。光活性化の間、ＥＣＭ線維は、バルーンの膨張によって引き伸ばされた位置で再連結される。耐久性のある共有結合は、コラーゲン線維のアミノ酸とエラスチン線維との間に形成され、拡大した管腔サイズを維持するのに役立つが、ステントインプラントとは異なり、血管内圧変化に対して柔軟性を維持する。この足場の効果は、血流の変化および瘻作成後に静脈が受ける圧力による突然の血行動態の影響を低減するのに役立ち、その後の細胞応答の調節に間接的に寄与する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
この出願書類には、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面が添付された本特許出願公開書類の写しは、必要な料金の請求および支払い時に、特許庁によって提供される。
【0010】
【図1D】（Ｄ）ＮＶＳを４５０ｎｍのレーザーで１分間活性化した。
【図1E】（Ｅ）ＮＶＳおよびレーザー処置の直後に採取された天然血管の蛍光画像。緑色蛍光は、吻合部全体にわたるＮＶＳ浸透を示す。
【図2】対照ラットのＶＶＧ画像を示す。
【図3】式（Ｉ）の化合物で処置したラットのＶＶＧ画像を示す。
【図4A-H】リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）（Ａ－Ｄ）およびＮＶＳ（Ｅ－Ｈ）で処置した動物からの、１週目（Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）および４週目（Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ）のＡＶＦ吻合部のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ）およびＶｅｒｈｏｅｆｆ－Ｖａｎ ｇｉｅｓｏｎ（ＶＶＧ）染色（Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ）の代表的な画像を示す。スケールバー＝１００μｍ。Ａ＝ＡＶＦの動脈肢。Ｖ＝ＡＶＦの静脈肢。Ｌ＝管腔。ＮＬ＝新生内膜病変。
【図5A-D】ＮＶＳなしおよびＮＶＳ群における全ＡＶＦ、ＩＥＬ閉鎖面積、開放管腔面積、ＮＨ面積、および開放管腔の割合についてのラット４週目のＡＶＦ形態計測分析データを示す。
【図6A-D】ＮＶＳなし（ＰＢＳ）およびＮＶＳ群におけるＡＶＦ静脈、ＩＥＬ閉鎖面積、開放管腔面積、ＮＨ面積、および開放管腔の割合についてのラット１週目および４週目のＡＶＦ形態計測分析データを示す。それらの結果を、平均±標準偏差として提示した。１週目の１群当たりＮ＝３～４。４週目の１群当たりＮ＝６～９。＊ｐ＜０．０５＊＊＜０．０１。
【図7A-D】ＮＶＳなし（ＰＢＳ）およびＮＶＳ群におけるＡＶＦ動脈、ＩＥＬ閉鎖面積、開放管腔面積、ＮＨ面積、および開放管腔の割合についてのラット１週目および４週目のＡＶＦ形態計測分析データを示す。結果を、平均±標準偏差として提示した。１週目の１群当たりＮ＝３～４。４週目の１群当たりＮ＝６～９。＊ｐ＜０．０５＊＊＜０．０１。
【図8A-D】ＰＢＳ（Ａ）およびＮＶＳ（Ｂ）で処置した動物からの４週目時点でのＡＶＦ吻合部のＭＭＰ２染色（Ａ、Ｂ）の代表的な免疫組織化学的画像、染色強度（すなわち、平均グレー値）の定量化（Ｃ）、および陽性染色面積割合の定量化（Ｄ）を示す。結果を、平均±標準誤差として提示した。白い矢印は、陽性染色の例の領域を示す。群当たりＮ＝３。＊ｐ＜０．０５。スケールバー＝１００μｍ。Ａ＝ＡＶＦの動脈肢。Ｖ＝ＡＶＦの静脈肢。Ｌ＝管腔。ＮＬ＝新生内膜病変。
【図9A-D】ＰＢＳ（Ａ）およびＮＶＳ（Ｂ）で処置した動物からの４週目時点でのＡＶＦ吻合部のＭＭＰ－９染色（Ａ、Ｂ）の代表的な免疫組織化学的画像、染色強度（すなわち、平均グレー値）の定量化（Ｃ）、および陽性染色面積割合の定量化（Ｄ）を示す。結果を、平均±標準誤差として提示した。白い矢印は、陽性染色の例の領域を示す。群当たりＮ＝３。＊ｐ＜０．０５。スケールバー＝１００μｍ。Ａ＝ＡＶＦの動脈肢。Ｖ＝ＡＶＦの静脈肢。Ｌ＝管腔。ＮＬ＝新生内膜病変。
【図10A-D】ＰＢＳ（Ａ）およびＮＶＳ（Ｂ）で処置した動物からの４週目時点でのＡＶＦ吻合部のＩＬ－６（Ａ、Ｂ）染色の代表的な免疫組織化学的画像、染色強度（すなわち、平均グレー値）の定量化（Ｃ）、および陽性染色面積割合の定量化（Ｄ）を示す。分析は、ＡＶＦ、静脈肢、および動脈肢の全体について実行した。結果を、平均±標準誤差として提示した。群当たりＮ＝３。＊ｐ＜０．０５。スケールバー＝１００μｍ。Ａ＝ＡＶＦの動脈肢。Ｖ＝ＡＶＦの静脈肢。Ｌ＝管腔。ＮＬ＝新生内膜病変。白い矢印は、陽性染色の例の領域を示す。
【図11A-D】ＰＢＳ（Ａ）およびＮＶＳ（Ｂ）で処置した動物からの４週目時点でのＡＶＦ吻合部のＫｉ６７（Ａ、Ｂ）染色の代表的な免疫組織化学的画像、染色強度（すなわち、平均グレー値）の定量化（Ｃ）、および陽性染色面積割合の定量化（Ｄ）を示す。分析は、ＡＶＦ、静脈肢、および動脈肢の全体について実行した。結果を、平均±標準誤差として提示した。群当たりＮ＝３。スケールバー＝１００μｍ。Ａ＝ＡＶＦの動脈肢。Ｖ＝ＡＶＦの静脈肢。Ｌ＝管腔。ＮＬ＝新生内膜病変。白い矢印は、陽性染色の例の領域を示す。
【図12A-B】ＮＶＳへの曝露時の培養細胞のＨＵＶＥＣアポトーシス（Ａ）およびＨＡＳＭＣアポトーシス（Ｂ）を示す。それらの結果を、平均±標準偏差として提示した。
【図13A-D】非手術血管の分析を示す。ＰＢＳ（Ａ）およびＮＶＳ（Ｂ）で処置した動物からの対側、手術なしの大腿動脈および静脈の代表的なＶＶＧ画像。ＣおよびＤは、非手術静脈（Ｃ）および非手術動脈（Ｄ）のＩＥＬ閉鎖面積を示し、それぞれＡＶＦ静脈肢および動脈肢のＩＥＬ閉鎖面積と比較している。結果を、平均±標準誤差として提示した。非手術動脈群および静脈群の各々においてＮ＝８～９。＊ｐ＜０．００１。＊＊ｐ＜０．００５。Ａ＝動脈。Ｖ＝静脈。Ｌ＝管腔。
【図14A-D】ＡＶＦ中のコラーゲン線維の分析を示す。ＰＢＳ（Ａ、Ｂ）およびＮＶＳ（Ｃ、Ｄ）で処置した動物からの４週目時点でのＡＶＦの代表的な多光子自己蛍光（緑色）画像およびＳＨＧ（赤色）画像。ＢおよびＤは、線維構造の分析に使用される拡大された関心領域を示す。
【発明の詳細な説明】
【0011】
本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。
【0012】
本明細書で使用される場合、単数の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の参照を含む。
【0013】
本明細書で使用される「および／または」という語句は、このように結合された要素、すなわち、いくつかの場合において結合的に存在し、他の場合において分離的に存在する要素のうちの「いずれかまたは両方」を意味する。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」は、「含む」などの開放的な言語と併せて使用される場合、いくつかの実施形態において、Ａのみ（任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）、他の実施形態では、Ｂのみ（任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意選択的に、他の要素を含む）などを指すことができる。
【0014】
本明細書で使用される場合、ＡＶＦの「成熟」は、新生内膜過形成の面積に有意に影響を及ぼすことのない、ＡＶＦ開放管腔面積の増加を指す。「成熟」ＡＶＦは、透析のためのＡＶＦ血流の増加を可能にするのに十分な開放管腔面積（すなわち、外向きリモデリング）および限られた新生内膜過形成（すなわち、内向きリモデリング）を有する。いくつかの実施形態では、成熟ＡＶＦ開放管腔面積の増加は、血管のコンプライアンスを著しく低下させることなく生じる。
【0015】
本明細書で使用される場合、「天然血管足場」または「ＮＶＳ」処置または療法は、本開示による、少なくとも１つの活性剤、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤を使用する基質の処置を指す。ＮＶＳ処置は、コラーゲンおよびエラスチンを、光活性化を介してこれらのタンパク質を共有結合させることによって、相互結合させる。同様に、本明細書で使用される場合、「天然血管足場」または「ＮＶＳ」溶液は、本開示による、少なくとも１つの活性剤、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤を含む溶液を指す。
【0016】
本明細書で使用される場合、「リン酸緩衝生理食塩水」または「ＰＢＳ」処置または溶液は、記載がない限り、本明細書で定義される少なくとも１つの活性剤を含まないリン酸緩衝生理食塩水での処置またはその溶液を指す。本明細書で使用される場合、「リン酸緩衝生理食塩水」または「ＰＢＳ」で処置された基質または対象は、「ＮＶＳなし」群に含まれる。
【0017】
「少なくとも１つの活性剤」は、二量体ナフタルイミド化合物から選択される。ある特定の二量体ナフタルイミド化合物は、以前に開示されている。例えば、米国特許第６，４１０，５０５号Ｂ２を参照されたい。例えば、二量体ナフタルイミド化合物、２，２’－（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（６－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン）、別名１０－８－１０二量体、６－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－［２－［２－［２－［６－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－１，３－ジオキソベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３－ジオン、２，２’－［１，２－エタンジイルビス（オキシ－２，１－エタンジイル）］ビス［６－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン］、および１Ｈ－ベンズ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン、２，２’－［１，２－エタンジイルビス（オキシ－２，１－エタンジイル）］ビス［６－［［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ］－（９Ｃｌ）、ならびに本明細書では式（Ｉ）の化合物と称するものが、本明細書に開示されている。Ｉｄ。
【0018】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。式（Ｉ）の化合物は、構造：
、化学名２，２’－（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（６－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン）；６－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－［２－［２－［２－［６－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－１，３－ジオキソベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３－ジオン；２，２’－［１，２－エタンジイルビス（オキシ－２，１－エタンジイル）］ビス［６－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝－アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン］；もしくは１Ｈ－ベンツ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン、２，２’－［１，２－エタンジイルビス（オキシ－２，１－エタンジイル）］ビス［６－［［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－エチル］アミノ］－（９Ｃｌ）によって、または化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）登録番号４３８２００－６６－９によって記載され得る。
【化2】
【0019】
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、化合物の立体構造形態のうちの１つ以上を含む。別段の定めのない限り、互変異性体形と共存する本明細書に示される化合物は、本開示の範囲内である。加えて、別段の定めのない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素原子による炭素原子の置換を除いて、示される構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【0020】
少なくとも１つの活性剤
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、二量体ナフタルイミドおよびその薬学的に許容される塩、例えば、米国特許第６，４１０，５０５Ｂ２号に開示される二量体ナフタルイミドから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、二量体ナフタルイミドおよびその薬学的に許容される塩、例えば、米国特許第６，４１０，５０５Ｂ２号に開示される二量体ナフタルイミドから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【0021】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、２，２’－（（（（（（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２，６－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（オキシ）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミニウム）ジアセテートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、２，２’－（（（（（（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２，６－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（オキシ）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミニウム）である。
【0022】
組成物
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、少なくとも１つの活性剤を含む組成物をＡＶＦに投与することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～４重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～２．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％、０．０３重量％、０．０５重量％、０．０７重量％、０．０９重量％、０．１１重量％、０．１３重量％、０．１５重量％、０．１７重量％、０．１９重量％、０．２１重量％、０．２３重量％、０．２５重量％、０．２７重量％、０．２９重量％、０．３１重量％、０．３３重量％、０．３５重量％、０．３７重量％、０．３９重量％、０．４１重量％、０．４３重量％、０．４５重量％、０．４７重量％、０．４９重量％、０．５１重量％、０．５３重量％、０．５５重量％、０．５７重量％、０．５９重量％、０．６１重量％、０．６３重量％、０．６５重量％、０．６７重量％、０．６９重量％、０．７１重量％、０．７３重量％、０．７５重量％、０．７７重量％、０．７９重量％、０．８１重量％、０．８３重量％、０．８５重量％、０．８７重量％、０．８９重量％、０．９１重量％、０．９３重量％、０．９５重量％、０．９７重量％、０．９９重量％、１．０１重量％、１．０３重量％、１．０５重量％、１．０７重量％、１．０９重量％、１．１１重量％、１．１３重量％、１．１５重量％、１．１７重量％、１．１９重量％、１．２１重量％、１．２３重量％、１．２５重量％、１．２７重量％、１．２９重量％、１．３１重量％、１．３３重量％、１．３５重量％、１．３７重量％、１．３９重量％、１．４１重量％、１．４３重量％、１．４５重量％、１．４７重量％、１．４９重量％、１．５１重量％、１．５３重量％、１．５５重量％、１．５７重量％、１．５９重量％、１．６１重量％、１．６３重量％、１．６５重量％、１．６７重量％、１．６９重量％、１．７１重量％、１．７３重量％、１．７５重量％、１．７７重量％、１．７９重量％、１．８１重量％、１．８３重量％、１．８５重量％、１．８７重量％、１．８９重量％、１．９１重量％、１．９３重量％、１．９５重量％、１．９７重量％、１．９９重量％、２．０１重量％、２．０３重量％、２．０５重量％、２．０７重量％、２．０９重量％、２．１１重量％、２．１３重量％、２．１５重量％、２．１７重量％、２．１９重量％、２．２１重量％、２．２３重量％、２．２５重量％、２．２７重量％、２．２９重量％、２．３１重量％、２．３３重量％、２．３５重量％、２．３７重量％、２．３９重量％、２．４１重量％、２．４３重量％、２．４５重量％、２．４７重量％、または２．４９重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．１重量％、または１．２重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、少なくとも１つの活性剤を含む組成物をＡＶＦに投与することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～４重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～２．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％、０．０３重量％、０．０５重量％、０．０７重量％、０．０９重量％、０．１１重量％、０．１３重量％、０．１５重量％、０．１７重量％、０．１９重量％、０．２１重量％、０．２３重量％、０．２５重量％、０．２７重量％、０．２９重量％、０．３１重量％、０．３３重量％、０．３５重量％、０．３７重量％、０．３９重量％、０．４１重量％、０．４３重量％、０．４５重量％、０．４７重量％、０．４９重量％、０．５１重量％、０．５３重量％、０．５５重量％、０．５７重量％、０．５９重量％、０．６１重量％、０．６３重量％、０．６５重量％、０．６７重量％、０．６９重量％、０．７１重量％、０．７３重量％、０．７５重量％、０．７７重量％、０．７９重量％、０．８１重量％、０．８３重量％、０．８５重量％、０．８７重量％、０．８９重量％、０．９１重量％、０．９３重量％、０．９５重量％、０．９７重量％、０．９９重量％、１．０１重量％、１．０３重量％、１．０５重量％、１．０７重量％、１．０９重量％、１．１１重量％、１．１３重量％、１．１５重量％、１．１７重量％、１．１９重量％、１．２１重量％、１．２３重量％、１．２５重量％、１．２７重量％、１．２９重量％、１．３１重量％、１．３３重量％、１．３５重量％、１．３７重量％、１．３９重量％、１．４１重量％、１．４３重量％、１．４５重量％、１．４７重量％、１．４９重量％、１．５１重量％、１．５３重量％、１．５５重量％、１．５７重量％、１．５９重量％、１．６１重量％、１．６３重量％、１．６５重量％、１．６７重量％、１．６９重量％、１．７１重量％、１．７３重量％、１．７５重量％、１．７７重量％、１．７９重量％、１．８１重量％、１．８３重量％、１．８５重量％、１．８７重量％、１．８９重量％、１．９１重量％、１．９３重量％、１．９５重量％、１．９７重量％、１．９９重量％、２．０１重量％、２．０３重量％、２．０５重量％、２．０７重量％、２．０９重量％、２．１１重量％、２．１３重量％、２．１５重量％、２．１７重量％、２．１９重量％、２．２１重量％、２．２３重量％、２．２５重量％、２．２７重量％、２．２９重量％、２．３１重量％、２．３３重量％、２．３５重量％、２．３７重量％、２．３９重量％、２．４１重量％、２．４３重量％、２．４５重量％、２．４７重量％、または２．４９重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．１重量％、または１．２重量％の量で存在する。
【0023】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．３重量％～０．６重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．４重量％～０．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１重量％～０．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１重量％、０．１１重量％、０．１２重量％、０．１３重量％、０．１４重量％、０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２重量％、０．２１重量％、０．２２重量％、０．２３重量％、０．２４重量％、０．２５重量％、０．２６重量％、０．２７重量％、０．２８重量％、０．２９重量％、０．３重量％、０．３１重量％、０．３２重量％、０．３３重量％、０．３４重量％、０．３５重量％、０．３６重量％、０．３７重量％、０．３８重量％、０．３９重量％、０．４重量％、０．４１重量％、０．４２重量％、０．４３重量％、０．４４重量％、０．４５重量％、０．４６重量％、０．４７重量％、０．４８重量％、０．４９重量％、または０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１重量％～０．３重量％の範囲の量で存在する。
【0024】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．１２重量％、０．１４重量％、０．１６重量％、０．１８重量％、０．２重量％、０．２２重量％、０．２４重量％、０．２６重量％、０．２８重量％、０．３重量％、０．３２重量％、０．３４重量％、０．３６重量％、０．３８重量％、０．４重量％、０．４２重量％、０．４４重量％、０．４８重量％、０．５重量％、０．５２重量％、０．５４重量％、０．５６重量％、０．５８重量％、０．６重量％、０．６２重量％、０．６４重量％、０．６６重量％、０．６８重量％、０．７重量％、０．７２重量％、０．７４重量％、０．７６重量％、０．７８重量％、０．８重量％、０．８２重量％、０．８４重量％、０．８６重量％、０．８８重量％、０．９重量％、０．９２重量％、０．９４重量％、０．９６重量％、０．９８重量％、または１重量％で存在する。
【0025】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．１８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．２２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．２４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．２６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．３６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．３８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．４２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．４４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．４６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．４８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．５重量％の量で存在する。
【0026】
少なくとも１つの溶媒
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールから選択される。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールから選択される。
【0027】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、水である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、イソプロパノールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、ポリエチレングリコール類から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、プロピレングリコール類から選択される。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５００、およびポリエチレングリコール６００から選択される。
【0028】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、組成物のｑｓ１００重量％の量で存在する。
【0029】
少なくとも１つの等張化剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの等張化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、組成物の溶質濃度を調節するために少なくとも１つの等張化剤を添加してもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの等張化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、組成物の溶質濃度を調節するために少なくとも１つの等張化剤を添加してもよい。
【0030】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびグリセロールから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムである。
【0031】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、デキストロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、ソルビトールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、塩化カリウムである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、グリセロールである。
【0032】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大１．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の最大０．５重量％の量で存在する。
【0033】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．２５重量％～３重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．２５重量％～２．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～２重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する。
【0034】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．６％、０．６１％、０．６２％、０．６３％、０．６４％、０．６５％、０．６６％、０．６７％、０．６８％、０．６９％、０．７％、０．７１％、０．７２％、０．７３％、０．７４％、０．７５％、０．７６％、０．７７％、０．７８％、０．７９％、０．８％、０．８１％、０．８２％、０．８３％、０．８４％、０．８５％、０．８６％、０．８７％、０．８８％、０．８９％、または０．９％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．７２重量％、０．７４重量％、０．７６重量％、０．７８重量％、０．８重量％、０．８２重量％、または０．８４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．７２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．７４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．７６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．７８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．８２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．８４重量％の量で存在する。
【0035】
少なくとも１つの緩衝液
いくつかの実施形態において、組成物は少なくとも１つの緩衝液をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、所望のｐＨまたはｐＨ範囲を維持するために、少なくとも１つの緩衝液を添加してもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は少なくとも１つの緩衝液をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、所望のｐＨまたはｐＨ範囲を維持するために、少なくとも１つの緩衝液を添加してもよい。
【0036】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、カリウム塩、ナトリウム塩、およびマレイン酸から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、カリウム塩である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、マレイン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、カリウム塩およびナトリウム塩を含む。
【0037】
いくつかの実施形態において、カリウム塩は、リン酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、および酒石酸カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、ナトリウム塩は、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムを含む。
【0038】
いくつかの実施形態において、リン酸カリウムは、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、および三塩基性リン酸カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、リン酸カリウムは、一塩基性リン酸カリウムおよび二塩基性リン酸カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、リン酸カリウムは、一塩基性リン酸カリウムである。いくつかの実施形態において、リン酸カリウムは、二塩基性リン酸カリウムである。いくつかの実施形態において、リン酸カリウムは、三塩基性リン酸カリウムである。
【0039】
いくつかの実施形態において、リン酸ナトリウムは、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および三塩基性リン酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、リン酸ナトリウムは、一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、リン酸ナトリウムは、一塩基性リン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、リン酸ナトリウムは、二塩基性リン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、リン酸ナトリウムは、三塩基性リン酸ナトリウムである。
【0040】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、二塩基性リン酸ナトリウム二塩基性および一塩基性リン酸カリウムである。
【0041】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、無水である。
【0042】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の最大２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の最大２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の最大１．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の最大１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の最大０．５重量％の量で存在する。
【0043】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．０６重量％、０．０８重量％、０．１重量％、０．１２重量％、０．１４重量％、０．１６重量％、０．１８重量％、０．２重量％、０．２２重量％、０．２４重量％、０．２６重量％、０．２８重量％、または０．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．２重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．０８重量％～０．１６重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１９重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．２重量％の量で存在する。
【0044】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．０１重量％～０．０３重量％の範囲の量のリン酸ナトリウムと、組成物の０．１重量％～０．１４重量％の範囲の量のリン酸カリウムとを含む。
【0045】
少なくとも１つのｐＨ調節剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つのｐＨ調節剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、組成物の所望のｐＨを達成するために、少なくとも１つのｐＨ調節剤を添加してもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つのｐＨ調節剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、組成物の所望のｐＨを達成するために、少なくとも１つのｐＨ調節剤を添加してもよい。
【0046】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、酢酸、炭酸、クエン酸、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、酢酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、炭酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、クエン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウムである。
【0047】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、酢酸および水酸化ナトリウムである。
【0048】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｐＨ調節剤は、所望のｐＨに対するｑｓの量で存在する。
【0049】
少なくとも１つの粘性剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの粘性剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、組成物の所望の粘度または厚みを達成するために、少なくとも１つの粘性剤を添加してもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの粘性剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、組成物の所望の粘度または厚みを達成するために、少なくとも１つの粘性剤を添加してもよい。
【0050】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
【0051】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ゼラチンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、メチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、メチルヒドロキシエチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、メチルヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、カルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【0052】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の２．５重量％以下の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の２重量％以下の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の１．５重量％以下の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の１重量％以下の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．５重量％以下の量で存在する。
【0053】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．０５重量％～１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１重量％～０．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１重量％～０．３重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２重量％、０．２１重量％、０．２２重量％、０．２３重量％、０．２４重量％、または０．２５重量％の量で存在する。
【0054】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１８重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．１９重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．２１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．２２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．２３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．２４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの粘性剤は、組成物の０．２５重量％の量で存在する。
【0055】
少なくとも１つの浸透促進剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの浸透促進剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、所望の位置に送達される少なくとも１つの活性剤の量を増加させるために、少なくとも１つの浸透促進剤を添加してもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの浸透促進剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、所望の位置に送達される少なくとも１つの活性剤の量を増加させるために、少なくとも１つの浸透促進剤を添加してもよい。
【0056】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸、およびオレイン酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、ベンジルアルコールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、カプリル酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、オレイン酸ナトリウムである。
【0057】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、組成物の０．０１重量％～０．５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、組成物の０．０５重量％～０．２５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの浸透促進剤は、組成物の０．０５重量％、０．１重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．３５重量％、０．４重量％、０．４５重量％、０．５重量％、０．５５重量％、０．６重量％、０．６５重量％、０．７重量％、０．７５重量％、０．８重量％、０．８５重量％、０．９重量％、０．９５重量％、または１重量％の量で存在する。
【0058】
少なくとも１つの安定化剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの安定化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤を添加して、少なくとも１つの活性剤の分解を遅延させる、または完全に防止することができ、かつ／または安定化剤は、組成物中の不純物の出現を遅延させる、または完全に防止することができる。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの安定化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤を添加して、少なくとも１つの活性剤の分解を遅延させる、または完全に防止することができ、かつ／または安定化剤は、組成物中の不純物の出現を遅延させる、または完全に防止することができる。
【0059】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、安息香酸、および異性重亜硫酸ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、アスコルビン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、クエン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、安息香酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、異性重亜硫酸ナトリウムである。
【0060】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．００５重量％～１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．００５重量％～０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、または１重量％の範囲の量で存在する。
【0061】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．０１重量％～０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、または１重量％の範囲の量で存在する。
【0062】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．１重量％～１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．１重量％～０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、または１重量％の範囲の量で存在する。
【0063】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．７５重量％、または１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．００５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．０１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．０２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．０５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの安定化剤は、組成物の１重量％の量で存在する。
【0064】
少なくとも１つの可溶化剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの可溶化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤を添加して、例えば、エマルションを形成することによって、媒体、例えば、水中の少なくとも１つの活性剤の溶解度を増加させてもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの可溶化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤を添加して、例えば、エマルションを形成することによって、媒体、例えば、水中の少なくとも１つの活性剤の溶解度を増加させてもよい。
【0065】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、トコフェロール、不揮発性油、大豆油、ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－１５、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、およびγ－シクロデキストリンから選択される。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、トコフェロールから選択される。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、不揮発性油から選択される。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－１５から選択される。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、γ－シクロデキストリンである。
【0066】
いくつかの実施形態において、不揮発性油は、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、およびゴマ油から選択される。
【0067】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．００５重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．００５重量％～０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．１重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．１重量％～０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の範囲の量で存在する。
【0068】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の１重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の１重量％～１．５重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の範囲の量で存在する。
【0069】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．００５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．０１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．０２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．０５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の１．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の７．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの可溶化剤は、組成物の１０重量％の量で存在する。
【0070】
少なくとも１つのカプセル化剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つのカプセル化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤を添加して、例えば、少なくとも活性剤をリポソームまたは脂質粒子中にカプセル化することによって、少なくとも１つの活性剤の送達、安定性、および／または溶解性を改善してもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つのカプセル化剤をさらに含む。いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤を添加して、例えば、少なくとも活性剤をリポソームまたは脂質粒子中にカプセル化することによって、少なくとも１つの活性剤の送達、安定性、および／または溶解性を改善してもよい。
【0071】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－（ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール））、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、コレステロール、ＤＬ－ジパルミトイルホスファチジルグリセロ、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンナトリウム、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－ジステアロイル－グリセロホスホエタノールアミンナトリウム、ＤＬ－ジステアロイルホスファチジルコリン、卵リン脂質、および水素化ダイズレシチンから選択される。
【0072】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－（ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール））である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、コレステロールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、ＤＬ－ジパルミトイルホスファチジルグリセロールである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンナトリウムである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－ジステアロイル－グリセロホスホエタノールアミンナトリウムである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、ＤＬ－ジステアロイルホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、卵リン脂質である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、水素化ダイズレシチンである。
【0073】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．００５重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．００５重量％～０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．１重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．１重量％～０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の範囲の量で存在する。
【0074】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の１重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の１重量％～１．５重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の範囲の量で存在する。
【0075】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％、または１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．００５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．０１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．０２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．０５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の１．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の７．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカプセル化剤は、組成物の１０重量％の量で存在する。
【0076】
少なくとも１つの造影剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの造影剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤は、放射線造影剤である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が、組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤を含む組成物は、本明細書に記載の組成物である。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの造影剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤は、放射線造影剤である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が、組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤を含む組成物は、本明細書に記載の組成物である。
【0077】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの活性剤を含み、かつ少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物の使用前に、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの活性剤を含み、かつ少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物の使用の１５秒～２４時間前に、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物の使用の１５秒～６時間前に、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成され、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物の使用の１５秒～１時間前に少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成され、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの造影剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物の使用の２時間未満前に、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成され、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。
【0078】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせの前の０．５：１～２．５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせの前の０．５：１～１．５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせの前の０．７５：１～１．２５：１の範囲である。
【0079】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の０．５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の０．７５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の１：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の１．２５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の１．５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の１．７５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の２：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の２．２５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤を含む組成物の体積と少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積との比率は、組み合わせる前の２．５：１である。
【0080】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、３００：１～５０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、２５０：１～７５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、２００：１～１００：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、１７５：１～１２５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの造影剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの造影剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は１５８：１である。
【0081】
少なくとも１つの抗増殖剤
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物とを組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤を含む組成物は、本明細書に記載の組成物である。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在するとき、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物とを組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤を含む組成物は、本明細書に記載の組成物である。
【0082】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、組成物の使用前に、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、組成物の使用の１５秒～２４時間前に、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、組成物の使用の１５秒～６時間前に、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、組成物の使用の１５秒～１時間前に、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物と、使用の２時間未満前に少なくとも１つの活性剤を含む組成物と、を組み合わせることによって形成される。
【0083】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤は、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤は、パクリタキセルである。いくつかの実施形態において、パクリタキセル誘導体は、ドセタキセルおよびカバジタキセルから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤は、ラパマイシンである。いくつかの実施形態において、ラパマイシン誘導体は、エベロリムス、リダフォロリムス、タクロリムス、ウミロリムス、およびゾタロリムスから選択される。
【0084】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせの前の０．５：１～２．５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせの前の０．５：１～１．５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせの前の０．７５：１～１．２５：１の範囲である。
【0085】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の０．５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の０．７５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の１：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の１．２５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の１．５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の１．７５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の２：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の２．２５：１である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤を含む組成物の体積に対する少なくとも１つの活性剤を含む組成物の体積の比率は、組み合わせる前の２．５：１である。
【0086】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、０．２５：４～４：０．２５の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、０．７５：２～２：０．７５の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、０．７５：１．５～１．２５：１．５の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は、０．９：１．３～１．１：１．５の範囲である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗増殖剤が組成物中に存在する場合、少なくとも１つの抗増殖剤と少なくとも１つの活性剤とのモル比は１：１．４である。
【0087】
組成物特徴
組成物ｐＨ
いくつかの実施形態において、組成物は、４～８の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５～７の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。
組成物ｐＨ
いくつかの実施形態において、組成物は、４～８の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５～７の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有する。
【0088】
いずれの理論にも拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、５～７の範囲のｐＨを有する組成物は、動脈内または静脈内送達に適していてもよく、および／または本明細書に以下に記載されるように、少なくとも１つの活性剤が、その範囲外のｐＨを有する組成物と比較して一定期間後に分解しない組成物をもたらしてもよい。
【0089】
いくつかの実施形態において、組成物は、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、５．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、６．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、７のｐＨを有する。
【0090】
非限定的な例示的な組成物の実施形態
いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、少なくとも１つの活性剤と、少なくとも１つの等張化剤と、少なくとも１つの緩衝液と、少なくとも１つの媒体と、を含む、組成物である。
いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、少なくとも１つの活性剤と、少なくとも１つの等張化剤と、少なくとも１つの緩衝液と、少なくとも１つの媒体と、を含む、組成物である。
【0091】
いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量の少なくとも１つの緩衝液と、少なくとも１つの媒体と、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量の少なくとも１つの緩衝液と、少なくとも１つの媒体と、を含み、組成物は、６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量の少なくとも１つの緩衝液と、少なくとも１つの媒体と、を含み、組成物は、６のｐＨを有し、少なくとも１つの活性剤は、組成物の調製から１５６週後に分解しない。
【0092】
いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物であり、組成物は、６のｐＨを有し、少なくとも１つの活性剤は、組成物の調製から１５６週後に分解しない。
【0093】
いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物であり、組成物は、６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物であり、組成物は、６のｐＨを有し、少なくとも１つの活性剤は、組成物の調製から１５６週後に分解しない。いくつかの実施形態において、分解は、ＬＣによって決定される。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。
【0094】
いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の式（Ｉ）のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量のリン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量のリン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む、組成物であり、組成物は、６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量で、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量で、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含む組成物であり、組成物は、６のｐＨを有し、少なくとも１つの活性剤が、組成物の調製から１５６週間後に分解しない。いくつかの実施形態において、分解は、ＬＣによって決定される。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。
【0095】
いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量で、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量で、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含み、少なくとも１つの造影剤とをさらに含む、組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量で、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量で、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含み、少なくとも１つの造影剤とをさらに含む、組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量のリン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含み、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物であり、少なくとも１つの造影剤が、放射線造影剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書おいて提供されるのは、組成物の０．０１重量％～１重量％の範囲の量の式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩から選択される少なくとも１つの活性剤と、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つの等張化剤と、組成物の０．０５重量％～０．４重量％の範囲の量のリン酸カリウムおよびリン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝液と、水を含む少なくとも１つの媒体と、を含み、少なくとも１つの造影剤をさらに含む組成物であり、少なくとも１つの活性剤が、組成物の調製から２４時間後に分解しない。いくつかの実施形態において、分解は、ＬＣによって決定される。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗増殖剤をさらに含む。
【0096】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩である。
【0097】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、ならびに少なくとも１つの等張化剤は、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、ならびに少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、ならびに少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの緩衝液は、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、ならびに少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの媒体は水である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの媒体は水であり、組成物は６のｐＨを有する。
【0098】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの媒体は水であり、組成物は少なくとも１つのｐＨ調節剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、ならびに少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの媒体は水であり、ならびに組成物は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つのｐＨ調節剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、少なくとも１つの媒体は水であり、ならびに組成物は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つのｐＨ調節剤をさらに含み、組成物のｐＨは６である。
【0099】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、少なくとも１つの媒体は水であり、ならびに組成物は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つのｐＨ調節剤ならびに少なくとも１つの粘性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、ならびに少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの媒体は水であり、ならびに組成物は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つのｐＨ調節剤、ならびにメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも１つの粘性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、ならびに少なくとも１つの媒体は、水であり、ならびに組成物は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つのｐＨ調節剤、ならびに組成物の０．１重量％～０．３重量％の範囲の量で存在するメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも１つの粘性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性剤は、組成物の０．０１重量％～１重量％の量で存在する式（Ｉ）の化合物のジアセテート塩であり、少なくとも１つの等張化剤は、組成物の０．５重量％～１．５重量％の範囲の量で存在する塩化カリウムおよび塩化ナトリウムから選択され、少なくとも１つの緩衝液は、組成物の０．１重量％～０．１６重量％の量で存在する二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸カリウムから選択され、少なくとも１つの媒体は水であり、ならびに組成物は、酢酸および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つのｐＨ調節剤ならびに組成物の０．１重量％～０．３重量％の範囲の量で存在するメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも１つの粘性剤をさらに含み、組成物は、６のｐＨを有する。
【0100】
可視光
本明細書に開示される方法は、例えば、４５０ｎｍ光などの可視光でＡＶＦ上の少なくとも１つの活性剤を照射することを含む。可視光源は、例えば、ランプ、発光ダイオード、および他の電磁放射源から選択され得る。光はまた、光ファイバデバイスを使用して内面または組織に供給され得、例えば、光は、小さなゲージ皮下注射針または関節鏡を貫通する光ファイバによって送達され得る。光はまた、光ファイバまたはカニューレ付き導波路を使用した経皮的計装により伝達され得る。
本明細書に開示される方法は、例えば、４５０ｎｍ光などの可視光でＡＶＦ上の少なくとも１つの活性剤を照射することを含む。可視光源は、例えば、ランプ、発光ダイオード、および他の電磁放射源から選択され得る。光はまた、光ファイバデバイスを使用して内面または組織に供給され得、例えば、光は、小さなゲージ皮下注射針または関節鏡を貫通する光ファイバによって送達され得る。光はまた、光ファイバまたはカニューレ付き導波路を使用した経皮的計装により伝達され得る。
【0101】
生物学的プロセス
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、ＥＣＭの完全性を維持すること、および／またはＡＶＦにおける炎症を防止することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－２の発現レベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、未処置ＡＶＦにおけるＭＭＰ－２の発現レベルと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－２の発現レベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－９の発現レベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、未処置ＡＶＦにおけるＭＭＰ－９の発現レベルと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－９の発現レベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、処置されるＡＶＦにおけるＩＬ－６の発現レベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、未処置ＡＶＦにおけるＩＬ－６の発現レベルと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＩＬ－６の発現レベルを減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、ＥＣＭの完全性を維持すること、および／またはＡＶＦにおける炎症を防止することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－２の発現レベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、未処置ＡＶＦにおけるＭＭＰ－２の発現レベルと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－２の発現レベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－９の発現レベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、未処置ＡＶＦにおけるＭＭＰ－９の発現レベルと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＭＭＰ－９の発現レベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、処置されるＡＶＦにおけるＩＬ－６の発現レベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される処置方法は、未処置ＡＶＦにおけるＩＬ－６の発現レベルと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＩＬ－６の発現レベルを減少させる。
【0102】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、未処置ＡＶＦと比較して、処置されるＡＶＦにおける細胞死を引き起こさないか、または増加させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、未処置ＡＶＦと比較して、処置されるＡＶＦにおける血管壁細胞増殖を引き起こさないか、または増加させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、未処置ＡＶＦと比較して、処置されるＡＶＦにおけるＫｉ－６７の発現レベルを増加させない。
【0103】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、処置されるＡＶＦの血管の外向きリモデリングを引き起こす。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、ＡＶＦ開放管腔面積を有意に増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、新生内膜過形成面積に有意に影響を及ぼすことなく、ＡＶＦ開放管腔面積を有意に増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、ＡＶＦ静脈径を有意に増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、ＡＶＦ作成手術後に、ＡＶＦ静脈径を有意に増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物による処置は、ＡＶＦ作成手術後４週間までに、ＡＶＦ静脈径を有意に増加させる。
【0104】
本明細書における開示をより完全に理解され得るようにするために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示的な目的のみのためのものであり、いかなる方法においても本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【0105】
実施例１
大腿ＡＶＦを、大腿動脈（側部）および大腿静脈（端部）を同一肢において接続することによって、若いＷｉｓｔａｒ雄ラットで作成した。図１Ａ～Ｂは、手術手順を示す。血流が回復し、大腿静脈の拡張が生じた直後に、ＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を含む組成物１０μｌの液滴を血管周囲でＡＶＦに配置し、５分間血管周囲でインキュベートし、式（Ｉ）の化合物が血管壁に拡散することを可能にした。式（Ｉ）の化合物を、４５０ｎｍ光による１分間の照射によって活性化した。若いＷｉｓｔａｒ雄ラットの対照群は、１０μｌのリン酸緩衝生理食塩水および同一の光活性化を受けた。ラットの皮膚を、光活性化の直後に閉じた。図１Ｃは、化合物が血管組織内に拡散することを可能にするように、吻合部上で血管周囲に適用されたＮＶＳによるインキュベーションの写真である。図１Ｄは、４５０ｎｍ光源で１分間の照射に曝露されている小分子処置領域の写真である。図１Ｅは、光活性化後の蛍光画像を示し、２匹の動物を屠殺し、それらの血管をＮＶＳのための４５０ｎｍ励起において蛍光顕微鏡で観察した。
大腿ＡＶＦを、大腿動脈（側部）および大腿静脈（端部）を同一肢において接続することによって、若いＷｉｓｔａｒ雄ラットで作成した。図１Ａ～Ｂは、手術手順を示す。血流が回復し、大腿静脈の拡張が生じた直後に、ＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を含む組成物１０μｌの液滴を血管周囲でＡＶＦに配置し、５分間血管周囲でインキュベートし、式（Ｉ）の化合物が血管壁に拡散することを可能にした。式（Ｉ）の化合物を、４５０ｎｍ光による１分間の照射によって活性化した。若いＷｉｓｔａｒ雄ラットの対照群は、１０μｌのリン酸緩衝生理食塩水および同一の光活性化を受けた。ラットの皮膚を、光活性化の直後に閉じた。図１Ｃは、化合物が血管組織内に拡散することを可能にするように、吻合部上で血管周囲に適用されたＮＶＳによるインキュベーションの写真である。図１Ｄは、４５０ｎｍ光源で１分間の照射に曝露されている小分子処置領域の写真である。図１Ｅは、光活性化後の蛍光画像を示し、２匹の動物を屠殺し、それらの血管をＮＶＳのための４５０ｎｍ励起において蛍光顕微鏡で観察した。
【0106】
ラットを、組織学的検査および形態計測のために、ＡＶＦ作成後１週目（早期時点、１群当たり４匹）および４週目（後期時点、１群当たり１０匹）に安楽死させた。Ｖｅｒｈｏｅｆｆ－Ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ（ＶＶＧ）染色された薄い断面を使用して、内部弾性層（ＩＥＬ）で囲まれた面積、開放管腔の面積、および新生内膜過形成（ＮＨ）の面積を画像Ｊソフトウェアによって測定した。開放管腔面積の割合＝開放管腔面積／ＩＥＬ閉鎖面積×１００％。これらの分析は、ＡＶＦ全体、ＡＶＦ静脈肢、およびＡＶＦ動脈肢の３箇所で行われた。
【0107】
結果：両方の実験群の動物は、処置を十分に許容した。
【0108】
静脈内の手術前ＩＥＬ－閉鎖面積は、ＰＢＳ群とＮＶＳ群との間で類似していた（図１３Ｃ、３２８６５対３１４９９μｍ２、ｐ＝０．９５４）。動脈内の手術前ＩＥＬ－閉鎖面積は、ＰＢＳ群とＮＶＳ群との間で類似していた（図１３Ｄ、９０６０対７６１３μｍ２、ｐ＝０．７０３）。ＡＶＦ作成後１週間で、静脈領域および動脈領域の両方が、手術前の値と比較して有意に増加し（図１３）、ＰＢＳ群およびＮＶＳ群の両方でＡＶＧ作成手術が成功したことが示唆された。
【0109】
図４は、ＡＶＦ全体の代表的な組織学的検査像を示す。ＩＥＬ閉鎖面積は、正常な血管では、内膜層は非常に薄く、内皮細胞の単一の層のみしかないため、新生内膜病変のない最大可能な開放管腔面積を表す。１週目では、ＡＶＦの管腔全体が、処置群と対照群との間で類似して見えた。ＡＶＦ全体におけるすべての４つの形態計測パラメータ（ＩＥＬ閉鎖面積、新生内膜病変面積、開放管腔面積、および開放管腔面積％）は、１週目後のＮＶＳ処置ＡＶＦとＰＢＳ処置ＡＶＦとの間で類似していた。しかしながら、４週目時点で、全体のＡＶＦの開放管腔面積および開放管腔面積％は、処置ラットにおいて、対照ラットよりも大きい傾向にあり、それぞれ２．２５および１．４９倍大きかった（ｐ＝０．０６２、ｐ＝０．０５２）（図５）。ＡＶＦの静脈側および動脈側を考慮する場合、開放管腔面積の差が静脈側で生じ、処置ラットにおけるＡＶＦ静脈肢の開放管腔面積および開放管腔面積％は、対照ラットよりもそれぞれ４．１８倍および１．９８倍大きかった（ｐ＝０．０１４、ｐ＝０．００９）（図６）。ＡＶＦ動脈肢の開放管腔面積は、両群で類似していた（図７）。ＮＨ面積は、場所にかかわらず、両群で類似していた。これらの違いは、ＮＶＳ化合物が、静脈内での外向きリモデリングを改善することによってＡＶＦの開存性を改善する可能性があることを示す。
【0110】
総ＡＶＦ（４週目のみのデータ）（図５）、ＡＶＦ静脈（図６）、およびＡＶＦ動脈（図７）の各々についてのラット１週目および４週目のＡＶＦ形態計測分析データは、
●ＩＥＬ閉鎖面積
●開放管腔面積
●ＮＨ面積、および
●開放管腔の割合
を含んでおり、カラムグラフとして図５～７に示すようにプロットされた。対合していない両側ｔ検定を使用して、データセットの各々における２つの処置群（ＮＶＳなし（すなわち、対照）対ＮＶＳ（式（Ｉ）の化合物による処置））間の統計的有意性を決定し、α＝０．０５であった。
●ＩＥＬ閉鎖面積
●開放管腔面積
●ＮＨ面積、および
●開放管腔の割合
を含んでおり、カラムグラフとして図５～７に示すようにプロットされた。対合していない両側ｔ検定を使用して、データセットの各々における２つの処置群（ＮＶＳなし（すなわち、対照）対ＮＶＳ（式（Ｉ）の化合物による処置））間の統計的有意性を決定し、α＝０．０５であった。
【0111】
非ＮＶＳ群およびＮＶＳ群の「ＡＶＦ総開放管腔面積」、「開放管腔のＡＶＦ総割合」、「ＡＶＦ静脈開放管腔面積」、および「開放管腔のＡＶＤ静脈割合」は、互いに有意に異なっていた。
要約すると、ラットは処置を良好に許容し、処置は、ＮＨ面積に有意に影響を及ぼすことなく、ＡＶＦ開放管腔面積を有意に増加させた。
要約すると、ラットは処置を良好に許容し、処置は、ＮＨ面積に有意に影響を及ぼすことなく、ＡＶＦ開放管腔面積を有意に増加させた。
【0112】
これらの試験は、ＰＢＳ対照群と比較した場合、ＮＶＳ療法が新生内膜病変面積に影響を及ぼさなかった（すなわち、内向きリモデリングへの影響はなかった）が、ＡＶＦ作成手術後４週間までに静脈径の拡大（すなわち、より優れた外向きリモデリング）をもたらしたことを示す。
【0113】
実施例２
形態計測のために分析されたパラメータには、以下が含まれる：
形態計測のために分析されたパラメータには、以下が含まれる：
【0114】
図２および３は、上記の下線付きパラメータを測定するために、対象領域（ＲＯＩ）を描画した、対照ラットおよび式（Ｉ）の化合物で処置したラットのＶＶＧ画像を示す。多くのＩＥＬ部（ＡＶＦの動脈側および静脈側の両方）が欠損しており、おそらく、血管リモデリングによるものであった。これらの欠損部は、ＲＯＩを描画するために推定される必要があった。
【0115】
実施例３：ＡＶＦの免疫組織化学
実施例１における形態計測分析による結果に基づいて、４週目時点でのＡＶＦ容器におけるＡＶＦ成熟不全に関連するいくつかの分子標的（すなわち、ＭＭＰ２－ＭＭＰ－９、Ｋｉ－６７、およびＩＬ６）の発現レベルをさらなる調査のために選択した。
実施例１における形態計測分析による結果に基づいて、４週目時点でのＡＶＦ容器におけるＡＶＦ成熟不全に関連するいくつかの分子標的（すなわち、ＭＭＰ２－ＭＭＰ－９、Ｋｉ－６７、およびＩＬ６）の発現レベルをさらなる調査のために選択した。
【0116】
ＡＶＦ成熟プロセスの間、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分、ＭＭＰおよびＴＩＭＰなどの調節タンパク質、ならびにコラーゲンおよびエラスチンなどの構造タンパク質の発現が著しく増加し、構造崩壊なしにＥＣＭリモデリングの制御されたパターンが媒介される。しかし、局所炎症による血管壁の過剰な線維化、ならびに新たに合成されたコラーゲン線維の周囲の配置は、ＡＶＦ非成熟と正の関連を示している（おそらく、動脈化プロセスを経るにつれて、静脈の伸張性が減少することに起因する）。ＭＭＰ－９は、炎症性マーカーであり、ＭＭ－２は、通常、炎症性マーカーとはみなされないが、両方のメタロプロテイナーゼはほぼ同一のＥＣＭ基質を有し、血管リモデリングにおいて重要である。いくつかの試験は、ＭＭＰ－２／ＭＭＰ－９とＡＶＦ成熟との間の負の関連を示唆している。Ｋｉ－６７は細胞増殖のマーカーであり、ＡＶＦ発生プロセス中の血管壁細胞の増殖の評価を可能にする。ＩＬ－６は、炎症性サイトカインであり、その受容体活性化は、血液透析患者におけるＡＶＦ不全の病因に関与することが示唆されている。
【0117】
図８および９は、ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９分析の代表的なＩＨＣ画像および定量的な結果を示す。ＭＭＰ－２発現レベルは、ＡＶＦ全体および動脈肢におけるＰＢＳ群におけるよりもＮＶＳ群においてより低い傾向にあり、かつ、静脈肢におけるＭＭＰ－２は、陽性染色面積％の点で、ＰＢＳ群よりもＮＶＳ群において有意により低かった（図８Ｃ、１．８倍、ｐ＝０．０１５）。ＡＶＦ全体では、ＭＭＰ－９発現レベルは、ＰＢＳ群におけるよりもＮＶＳ群においてより低い傾向にあり、静脈肢（図９Ｄ、１．８倍、ｐ＝０．０１９）および動脈肢（図９Ｄ、２．４倍、ｐ＝０．０３６）におけるＭＭＰ－９は、陽性染色面積％の点で、ＰＢＳ群におけるよりもＮＶＳ群において有意により低かった。したがって、ＮＶＳ処置は、ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９発現レベルの減少を伴う血管管腔サイズの増加を引き起こし、ＮＶＳがＡＶＦ不全に関連する炎症およびＥＣＭリモデリングを防止することを示唆する。
【0118】
図１０は、ＩＬ－６分析の代表的なＩＨＣ画像および定量的な結果を示す。ＩＬ－６発現レベルは、静脈肢におけるＰＢＳ群におけるよりもＮＶＳ群においてより低い傾向にあった。さらに、ＡＶＦ全体（図１０Ｃ、１．４倍、ｐ＝０．０２７）および動脈肢全体（図１０Ｃ、１．６倍、ｐ＝０．０１５）におけるＩＬ－６は、平均グレー値に関して、ＰＢＳよりもＮＶＳ群において有意により低かった。ＮＶＳ処置群におけるＭＭＰ－９発現レベルの減少の発見と同様に、ＮＶＳ処置群におけるＩＬ－６発現レベルの減少は、ＮＶＳがＡＶＦ不全に関連する炎症メカニズムを防止することを示唆する。
【0119】
図１１は、代表的なＩＨＣ画像およびＫｉ－６７分析の定量的な結果を示す。Ｋｉ－６７発現レベルは、ＮＶＳ群およびＰＢＳ群において、ＡＶＦ全体で類似していた。これは、ＮＶＳ療法がＡＶＦ発達プロセス中に血管壁細胞の増殖に影響を及ぼさないという概念と一致している。この文脈では、この増殖は、「動脈化」と称される。本発明の態様は、瘻成熟における重要なプロセスであるＡＶＦ内の静脈の動脈化を損なわないことである。
【0120】
実施例４：細胞死分析
細胞死アッセイは、細胞死検出Ｒ＆Ｄシステムキットを使用して、アポトーシスを介して細胞死を検出した。細胞密度は、Ｒ＆Ｄシステムキット用の９６ウェルプレートにおいて、ウェル当たり１×１０５であった。ＨＵＶＥＣおよびＨＡＳＭＣを、インキュベーター中で無血清培地中５分間、異なる濃度（０、０．２５、２．５、および２５μｇ／ｍｌ）のＮＶＳを用いて処置した。ＮＶＳ除去後、細胞を、無血清培地で１回洗浄し、各ウェルに２００μｌの無血清培地を再充填した。細胞を、室温で１分間４５０ｎｍ光を使用して処置し、次いで、無血清培地を除去し、各ウェルに１０％の血清を補充した２００μｌの培地を再充填した。処置後０、１、２、および３日目（Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３）に、細胞死アッセイを、製造者のプロトコルに従って実行した。陽性対照は、過張緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ ＰＨ７．４、４００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣ１２）とともに３７℃で２時間インキュベートした細胞であった。
細胞死アッセイは、細胞死検出Ｒ＆Ｄシステムキットを使用して、アポトーシスを介して細胞死を検出した。細胞密度は、Ｒ＆Ｄシステムキット用の９６ウェルプレートにおいて、ウェル当たり１×１０５であった。ＨＵＶＥＣおよびＨＡＳＭＣを、インキュベーター中で無血清培地中５分間、異なる濃度（０、０．２５、２．５、および２５μｇ／ｍｌ）のＮＶＳを用いて処置した。ＮＶＳ除去後、細胞を、無血清培地で１回洗浄し、各ウェルに２００μｌの無血清培地を再充填した。細胞を、室温で１分間４５０ｎｍ光を使用して処置し、次いで、無血清培地を除去し、各ウェルに１０％の血清を補充した２００μｌの培地を再充填した。処置後０、１、２、および３日目（Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３）に、細胞死アッセイを、製造者のプロトコルに従って実行した。陽性対照は、過張緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ ＰＨ７．４、４００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣ１２）とともに３７℃で２時間インキュベートした細胞であった。
【0121】
ＮＶＳ処置は、Ｒ＆Ｄシステムキットを使用して、アポトーシスを介して最小限の細胞死を引き起こした（図１２）。これは、ＮＶＳが、内皮細胞または平滑筋細胞などの血管細胞に有害な細胞傷害作用を有さず、処置に対して安全であることをさらに示すことを示唆する。
【0122】
実施例５：コラーゲン線維の多光子イメージング
スペクトルチューニング可能な検出を有するＬｅｉｃａ ＳＰ８ Ｄｉｖｅを使用して、厚さ５μｍのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）切片上で、第２の高調波発生（ＳＨＧ）イメージングを実行した。内側層におけるコラーゲン線維の配向を、管腔との関係で分析した。各試料を４つの象限に分け、内側層を各象限で検査し、各象限に対する検査面積は２５μｍ２であった。同じ画像を、ＭＩＰＡＲ画像解析ソフトウェアを使用して、他のコラーゲン形態に使用した。
スペクトルチューニング可能な検出を有するＬｅｉｃａ ＳＰ８ Ｄｉｖｅを使用して、厚さ５μｍのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）切片上で、第２の高調波発生（ＳＨＧ）イメージングを実行した。内側層におけるコラーゲン線維の配向を、管腔との関係で分析した。各試料を４つの象限に分け、内側層を各象限で検査し、各象限に対する検査面積は２５μｍ２であった。同じ画像を、ＭＩＰＡＲ画像解析ソフトウェアを使用して、他のコラーゲン形態に使用した。
【0123】
コラーゲンの方向は、管腔に対して垂直である場合、ＡＶＦ成熟に有利であると考えられる。４週目のＡＶＦのＳＨＧ画像を取得した（図１４）。ＮＶＳ処置試料中の分析された領域の５８％は、ＡＶＦ成熟に対して好ましいコラーゲン配向を示したが、ＰＢＳ処置試料中の分析された領域のわずか２５％は、好ましいコラーゲン配向を示したが、この差は統計学的に有意ではない。コラーゲン形態学的データは、統計的には差異はないが、ＮＶＳ処置試料が、ＰＢＳ処置試料よりも全体のコラーゲン面積がより小さいが、より規定された形状特徴（すなわち、丸み、粗さ、および偏心）を有する傾向を示した。
【図1A-B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図2】
【図3】
【図4A-H】
【図5A-D】
【図6A-D】
【図7A-D】
【図8A-D】
【図9A-D】
【図10A-D】
【図11A-D】
【図12A-B】
【図13A-D】
【図14A-D】
【国際調査報告】