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特表2023-512283ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のためのＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-24
(54)【発明の名称】ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のためのＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体
(51)【国際特許分類】
C12N 15/53 20060101AFI20230316BHJP
C12N 15/10 20060101ALI20230316BHJP
C12N 9/02 20060101ALI20230316BHJP
C12P 33/06 20060101ALI20230316BHJP
【ＦＩ】
C12N15/53 ZNA
C12N15/10 200Z
C12N9/02
C12P33/06 A
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022546638
(86)(22)【出願日】2021-02-01
(85)【翻訳文提出日】2022-09-29
(86)【国際出願番号】 EP2021052295
(87)【国際公開番号】W WO2021156200
(87)【国際公開日】2021-08-12
(31)【優先権主張番号】20155122.3
(32)【優先日】2020-02-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】313006625
【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
(71)【出願人】
【識別番号】300049958
【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ケンシュ，オリバー
(72)【発明者】
【氏名】テーデ，カイ
(72)【発明者】
【氏名】ヘルフリッヒ，ペトラ
(72)【発明者】
【氏名】スカルデン，リリー
(72)【発明者】
【氏名】ゾーン，ルートヴィヒ
(72)【発明者】
【氏名】トレナー，サビーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ブルマイスター，イェンス
(72)【発明者】
【氏名】クレッチマン，ニルス
(72)【発明者】
【氏名】リヒター，フロリアン
(72)【発明者】
【氏名】ココ，ウェイン
(72)【発明者】
【氏名】ルートヴィヒ，マルクス
(72)【発明者】
【氏名】ブルト，ダリア
(72)【発明者】
【氏名】ベレンデス，フランク
(72)【発明者】
【氏名】ピリング，イェンス
(72)【発明者】
【氏名】ワーグナー，ヤコブ
(72)【発明者】
【氏名】リンホフ，ルーベン
【テーマコード（参考）】
4B050
4B064
【Ｆターム（参考）】
4B050CC04
4B050DD02
4B050LL05
4B064AC19
4B064CA21
(57)【要約】
本発明は、ステロイドおよびその誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための、または改善されたＢＭ３タンパク質発現のための、新規組換えバチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）シトクロムＰ４５０－モノオキシゲナーゼ（Ｐ４５０－ＢＭ３）変異体（バリアント）に関する。特に、本発明はまた、エストロンおよびエストラジオールの製造のためにＰ４５０－ＢＭ３変異体を使用する方法およびプロセスに関する。本発明は更に、これらのＰ４５０－ＢＭ３変異体の発現のためのヌクレオチド配列、構築物およびベクターに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒するシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体であって、該ＢＭ３変異体が、突然変異Ｆ８７Ａと、（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含む、前記ＢＭ３変異体。
【請求項2】
（ｉ）少なくとも、突然変異ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含むことを特徴とする、請求項１記載のＢＭ３変異体。
【請求項3】
５％超（すなわち、５％を超える）、好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはその誘導体またはその二次生成物に関する生成物収率により特徴付けられる、前記請求項のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項4】
０．１超、好ましくは０．２超または０．３超、より一層好ましくは０．４超または０．５超、最も好ましくは０．５超、０．６超、０．７超、０．８超または０．９超である、少なくとも１つのステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数により特徴付けられる、前記請求項のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項5】
（Ａ１８４）、（Ａ１９１）、（Ａ２２１）、（Ａ２６４）、（Ａ３２１）、（Ａ３２８）、（Ａ３３）、（Ａ３３０）、（Ａ３９９）、（Ａ７４）、（Ｄ１６８）、（Ｄ２０８）、（Ｄ２２２）、（Ｄ３６３）、（Ｅ１３）、（Ｅ１４３）、（Ｅ２６７）、（Ｅ３５２）、（Ｅ６４）、（Ｅ８２）、（Ｅ９３）、（Ｆ１７３）、（Ｆ２０５）、（Ｆ２６１）、（Ｆ３３１）、（Ｆ３９３）、（Ｆ７７）、（Ｆ８１）、（Ｇ２４０）、（Ｇ２７１）、（Ｇ４０２）、（Ｇ４１５）、（Ｇ５７０）、（Ｇ６７７）、（Ｇ８５）、（Ｈ２６６）、（Ｈ６５９）、（Ｉ１５３）、（Ｉ１７４）、（Ｉ２５８）、（Ｉ２５９）、（Ｉ２６３）、（Ｉ４０１）、（Ｋ２１０）、（Ｋ２２４）、（Ｌ１５０）、（Ｌ１８１）、（Ｌ１８８）、（Ｌ２０）、（Ｌ２６２）、（Ｌ２７２）、（Ｌ２９）、（Ｌ３２４）、（Ｌ３３３）、（Ｌ３５６）、（Ｌ４３７）、（Ｌ７５）、（Ｌ７８）、（Ｌ８６）、（Ｍ１１８）、（Ｍ１７７）、（Ｍ１８５）、（Ｍ２１２）、（Ｍ３５４）、（Ｎ７０）、（Ｐ２４３）、（Ｐ３２６）、（Ｐ３２９）、（Ｐ３９２）、（Ｐ９）、（Ｒ１４７）、（Ｒ１６１）、（Ｒ１９０）、（Ｒ２０３）、（Ｒ２５５）、（Ｒ３２３）、（Ｒ４７）、（Ｒ５０）、（Ｓ１６４）、（Ｓ１７６）、（Ｓ５４）、（Ｓ７２）、（Ｓ８９）、（Ｔ１４６）、（Ｔ１４９）、（Ｔ２６０）、（Ｔ２６８）、（Ｔ２６９）、（Ｔ３２７）、（Ｔ３６５）、（Ｔ４３６）、（Ｔ４３８）、（Ｔ４９）、（Ｔ８８）、（Ｖ１７８）、（Ｖ２６）、（Ｖ２９９）、（Ｖ３１４）、（Ｖ３７１）、（Ｖ４８）、（Ｗ３２５）、（Ｗ３６７）、（Ｗ９０）、（Ｙ５１）、（Ａ２２５）、（Ａ４４）、（Ｄ１８２）、（Ｄ８０）、（Ｅ１４０）、（Ｅ１８３）、（Ｅ３３７）、（Ｅ４０９）、（Ｇ１１４）、（Ｇ２２７）、（Ｇ４６）、（Ｈ２３６）、（Ｈ９２）、（Ｋ１８７）、（Ｋ４４０）、（Ｋ７６）、（Ｍ５）、（Ｎ１８６）、（Ｐ１７２）、（Ｑ１８９）、（Ｑ３９７）、（Ｑ４０３）、（Ｑ４０４）、（Ｑ７３）、（Ｒ１７９）、（Ｒ７９）、（Ｓ２７０）、（Ｓ５３）および（Ｔ１７５）から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の位置に突然変異を含む、請求項１～４のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項6】
該ＢＭ３変異体が、配列番号２～５の変異体から選択される少なくとも１つのＢＭ３変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する選択性および／または生成物収率を示す、前記請求項のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項7】
該モノオキシゲナーゼが突然変異Ｍ１７７Ｙおよび／またはＡ１８４Ｙを含む、前記請求項のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項8】
該変異体が、少なくとも、突然変異（Ａ１８４Ｄ）または（Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｅ）または（Ａ１８４Ｆ）または（Ａ１８４Ｇ）または（Ａ１８４Ｈ）または（Ａ１８４Ｉ）または（Ａ１８４Ｋ）または（Ａ１８４Ｌ）または（Ａ１８４Ｎ）または（Ａ１８４Ｑ）または（Ａ１８４Ｒ）または（Ａ１８４Ｗ）または（Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ１８４Ｙ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｒ５０Ｓ）または（Ａ２２１Ｓ）または（Ａ２６４Ｖ）または（Ａ３２１Ｃ）または（Ａ３２１Ｄ）または（Ａ３２１Ｅ）または（Ａ３２１Ｇ）または（Ａ３２１Ｉ）または（Ａ３２１Ｎ）または（Ａ３２１Ｔ）または（Ａ３２１Ｖ）または（Ａ３２８Ｐ）または（Ａ３３０Ｃ）または（Ａ３３０Ｄ）または（Ａ３３０Ｅ）または（Ａ３３０Ｆ）または（Ａ３３０Ｇ）または（Ａ３３０Ｈ）または（Ａ３３０Ｉ）または（Ａ３３０Ｋ）または（Ａ３３０Ｌ）または（Ａ３３０Ｍ）または（Ａ３３０Ｎ）または（Ａ３３０Ｑ）または（Ａ３３０Ｒ）または（Ａ３３０Ｓ）または（Ａ３３０Ｔ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｅ３５２Ａ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｆ３３１Ｖ）または（Ａ３３０Ｖ）または（Ａ３３０Ｗ）または（Ａ３３０Ｙ）または（Ａ３３０Ｙ，Ｗ３６７Ｃ）または（Ａ３３Ｖ）または（Ａ３９９Ｃ）または（Ａ３９９Ｅ）または（Ａ３９９Ｇ）または（Ａ３９９Ｉ）または（Ａ３９９Ｌ）または（Ａ３９９Ｍ）または（Ａ３９９Ｎ）または（Ａ３９９Ｑ）または（Ａ３９９Ｒ）または（Ａ３９９Ｓ）または（Ａ３９９Ｔ）または（Ａ３９９Ｖ）または（Ａ７４Ｃ）または（Ａ７４Ｃ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｄ）または（Ａ７４Ｄ，Ｆ８１Ｖ）または（Ａ７４Ｅ）または（Ａ７４Ｆ）または（Ａ７４Ｇ）または（Ａ７４Ｇ，Ｌ７５Ｃ）または（Ａ７４Ｈ）または（Ａ７４Ｉ）または（Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｒ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｇ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｋ）または（Ａ７４Ｌ）または（Ａ７４Ｍ）または（Ａ７４Ｎ）または（Ａ７４Ｐ）または（Ａ７４Ｑ）または（Ａ７４Ｒ）または（Ａ７４Ｒ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｓ）または（Ａ７４Ｔ）または（Ａ７４Ｔ，Ａ１８４Ｄ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ｌ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｍ１７７Ｙ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｎ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｗ）または（Ａ７４Ｙ）または（Ｄ１６８Ｙ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｄ３６３Ｇ，Ｔ４３８Ｃ）または（Ｅ１３Ｄ，Ｒ４７Ｌ）または（Ｅ１４３Ａ）または（Ｅ１４３Ｃ）または（Ｅ１４３Ｄ）または（Ｅ１４３Ｆ）または（Ｅ１４３Ｇ）または（Ｅ１４３Ｉ）または（Ｅ１４３Ｋ）または（Ｅ１４３Ｌ）または（Ｅ１４３Ｍ）または（Ｅ１４３Ｎ）または（Ｅ１４３Ｐ）または（Ｅ１４３Ｑ）または（Ｅ１４３Ｒ）または（Ｅ１４３Ｓ）または（Ｅ１４３Ｖ）または（Ｅ１４３Ｗ）または（Ｅ１４３Ｙ）または（Ｅ２６７Ａ）または（Ｅ２６７Ｃ）または（Ｅ２６７Ｄ）または（Ｅ２６７Ｇ）または（Ｅ２６７Ｋ）または（Ｅ２６７Ｐ）または（Ｅ２６７Ｒ）または（Ｅ２６７Ｓ）または（Ｅ２６７Ｔ）または（Ｅ２６７Ｙ）または（Ｅ３５２Ａ）または（Ｅ３５２Ｄ）または（Ｅ３５２Ｆ）または（Ｅ３５２Ｇ）または（Ｅ３５２Ｉ）または（Ｅ３５２Ｌ）または（Ｅ３５２Ｍ）または（Ｅ３５２Ｎ）または（Ｅ３５２Ｐ）または（Ｅ３５２Ｒ）または（Ｅ３５２Ｓ）または（Ｅ３５２Ｔ）または（Ｅ３５２Ｖ）または（Ｅ３５２Ｗ）または（Ｅ３５２Ｙ）または（Ｅ６４Ａ）または（Ｅ６４Ｇ）または（Ｅ６４Ｈ）または（Ｅ６４Ｉ）または（Ｅ６４Ｋ）または（Ｅ６４Ｌ）または（Ｅ６４Ｍ）または（Ｅ６４Ｎ）または（Ｅ６４Ｑ）または（Ｅ６４Ｖ）または（Ｅ６４Ｗ）または（Ｅ６４Ｙ）または（Ｅ８２Ｐ）または（Ｅ９３Ｇ）または（Ｆ１７３Ｃ）または（Ｆ１７３Ｃ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ１７３Ｄ）または（Ｆ１７３Ｉ）または（Ｆ１７３Ｋ）または（Ｆ１７３Ｌ）または（Ｆ１７３Ｍ）または（Ｆ１７３Ｎ）または（Ｆ１７３Ｐ）または（Ｆ１７３Ｑ）または（Ｆ１７３Ｒ）または（Ｆ１７３Ｓ）または（Ｆ１７３Ｓ，Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ１７３Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ）または（Ｆ１７３Ｙ）または（Ｆ１７３Ｙ，Ｉ１７４Ｆ）または（Ｆ２０５Ａ）または（Ｆ２０５Ｃ）または（Ｆ２０５Ｄ）または（Ｆ２０５Ｄ，Ｄ２０８Ｎ）または（Ｆ２０５Ｅ）または（Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ２０５Ｈ）または（Ｆ２０５Ｉ）または（Ｆ２０５Ｋ）または（Ｆ２０５Ｌ）または（Ｆ２０５Ｍ）または（Ｆ２０５Ｎ）または（Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ２０５Ｒ）または（Ｆ２０５Ｓ）または（Ｆ２０５Ｔ）または（Ｆ２０５Ｖ）または（Ｆ２０５Ｗ）または（Ｆ２０５Ｙ）または（Ｆ２６１Ａ）または（Ｆ２６１Ｃ）または（Ｆ２６１Ｄ）または（Ｆ２６１Ｇ）または（Ｆ２６１Ｉ）または（Ｆ２６１Ｌ）または（Ｆ２６１Ｍ）または（Ｆ２６１Ｎ）または（Ｆ２６１Ｑ）または（Ｆ２６１Ｓ）または（Ｆ２６１Ｔ）または（Ｆ２６１Ｖ）または（Ｆ２６１Ｗ）または（Ｆ２６１Ｙ）または（Ｆ３３１Ｃ）または（Ｆ３３１Ｈ）または（Ｆ３３１Ｉ）または（Ｆ３３１Ｌ）または（Ｆ３３１Ｍ）または（Ｆ３３１Ｎ）または（Ｆ３３１Ｐ）または（Ｆ３３１Ｔ）または（Ｆ３３１Ｖ）または（Ｆ３３１Ｗ）または（Ｆ３３１Ｙ）または（Ｆ３９３Ｍ）または（Ｆ３９３Ｗ）または（Ｆ７７Ａ）または（Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｐ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｆ７７Ｃ）または（Ｆ７７Ｄ）または（Ｆ７７Ｅ）または（Ｆ７７Ｇ）または（Ｆ７７Ｈ）または（Ｆ７７Ｉ）または（Ｆ７７Ｋ）または（Ｆ７７Ｌ）または（Ｆ７７Ｍ）または（Ｆ７７Ｎ）または（Ｆ７７Ｐ）または（Ｆ７７Ｒ）または（Ｆ７７Ｓ）または（Ｆ７７Ｔ）または（Ｆ７７Ｖ）または（Ｆ７７Ｖ，Ｌ８６Ｍ）または（Ｆ７７Ｗ）または（Ｆ７７Ｙ）または（Ｆ８１Ａ）または（Ｆ８１Ｃ）または（Ｆ８１Ｄ）または（Ｆ８１Ｉ）または（Ｆ８１Ｌ）または（Ｆ８１Ｐ）または（Ｆ８１Ｒ）または（Ｆ８１Ｓ）または（Ｆ８１Ｔ）または（Ｆ８１Ｖ）または（Ｆ８１Ｗ）または（Ｆ８１Ｙ）または（Ｇ２７１Ａ）または（Ｇ２７１Ｃ）または（Ｇ２７１Ｄ）または（Ｇ２７１Ｅ）または（Ｇ２７１Ｆ）または（Ｇ２７１Ｈ）または（Ｇ２７１Ｋ）または（Ｇ２７１Ｌ）または（Ｇ２７１Ｍ）または（Ｇ２７１Ｎ）または（Ｇ２７１Ｐ）または（Ｇ２７１Ｑ）または（Ｇ２７１Ｒ）または（Ｇ２７１Ｓ）または（Ｇ２７１Ｔ）または（Ｇ２７１Ｖ）または（Ｇ２７１Ｗ）または（Ｇ２７１Ｙ）または（Ｇ４０２Ａ）または（Ｇ４１５Ａ）または（Ｇ４１５Ｄ）または（Ｇ４１５Ｓ）または（Ｇ４１５Ｔ）または（Ｇ４１５Ｖ）または（Ｇ８５Ａ）または（Ｇ８５Ｌ）または（Ｇ８５Ｓ）または（Ｈ２６６Ａ）または（Ｈ２６６Ｃ）または（Ｈ２６６Ｄ）または（Ｈ２６６Ｅ）または（Ｈ２６６Ｆ）または（Ｈ２６６Ｇ）または（Ｈ２６６Ｉ）または（Ｈ２６６Ｋ）または（Ｈ２６６Ｍ）または（Ｈ２６６Ｎ）または（Ｈ２６６Ｐ）または（Ｈ２６６Ｑ）または（Ｈ２６６Ｒ）または（Ｈ２６６Ｓ）または（Ｈ２６６Ｔ）または（Ｈ２６６Ｖ）または（Ｈ２６６Ｗ）または（Ｈ２６６Ｙ）または（Ｉ１５３Ｆ，Ｇ２７１Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ，Ｆ１７３Ｙ）または（Ｉ２５９Ａ）または（Ｉ２５９Ｃ）または（Ｉ２５９Ｄ）または（Ｉ２５９Ｆ）または（Ｉ２５９Ｇ）または（Ｉ２５９Ｈ）または（Ｉ２５９Ｋ）または（Ｉ２５９Ｌ）または（Ｉ２５９Ｍ）または（Ｉ２５９Ｎ）または（Ｉ２５９Ｑ）または（Ｉ２５９Ｓ）または（Ｉ２５９Ｔ）または（Ｉ２５９Ｖ）または（Ｉ２５９Ｗ）または（Ｉ２５９Ｙ）または（Ｉ２６３Ａ）または（Ｉ２６３Ｃ）または（Ｉ２６３Ｅ）または（Ｉ２６３Ｆ）または（Ｉ２６３Ｇ）または（Ｉ２６３Ｈ，Ａ２６４Ｇ）または（Ｉ２６３Ｋ）または（Ｉ２６３Ｌ）または（Ｉ２６３Ｍ）または（Ｉ２６３Ｎ）または（Ｉ２６３Ｑ）または（Ｉ２６３Ｓ）または（Ｉ２６３Ｔ）または（Ｉ２６３Ｖ）または（Ｉ２６３Ｙ）または（Ｉ４０１Ａ）または（Ｉ４０１Ｌ）または（Ｉ４０１Ｍ）または（Ｉ４０１Ｔ）または（Ｉ４０１Ｖ）または（Ｋ２１０Ｅ）または（Ｋ２１０Ｔ，Ｇ２７１Ｖ）または（Ｋ２２４Ｃ）または（Ｋ２２４Ｅ）または（Ｋ２２４Ｆ）または（Ｋ２２４Ｈ）または（Ｋ２２４Ｉ）または（Ｋ２２４Ｌ）または（Ｋ２２４Ｍ）または（Ｋ２２４Ｐ）または（Ｋ２２４Ｑ）または（Ｋ２２４Ｗ）または（Ｋ２２４Ｙ）または（Ｌ１５０Ａ）または（Ｌ１５０Ｃ）または（Ｌ１５０Ｄ）または（Ｌ１５０Ｅ）または（Ｌ１５０Ｆ）または（Ｌ１５０Ｇ）または（Ｌ１５０Ｈ）または（Ｌ１５０Ｉ）または（Ｌ１５０Ｋ）または（Ｌ１５０Ｍ）または（Ｌ１５０Ｎ）または（Ｌ１５０Ｑ）または（Ｌ１５０Ｒ）または（Ｌ１５０Ｒ，Ｆ２０５Ｒ）または（Ｌ１５０Ｓ）または（Ｌ１５０Ｓ，Ｆ１７３Ｌ）または（Ｌ１５０Ｔ）または（Ｌ１５０Ｖ）または（Ｌ１５０Ｗ）または（Ｌ１５０Ｙ）または（Ｌ１８１Ｈ）または（Ｌ１８１Ｉ）または（Ｌ１８１Ｍ）または（Ｌ１８１Ｐ）または（Ｌ１８１Ｖ）または（Ｌ１８１Ｙ）または（Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ）または（Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ，Ｈ６５９Ｒ）または（Ｌ１８８Ａ）または（Ｌ１８８Ｄ）または（Ｌ１８８Ｅ）または（Ｌ１８８Ｆ）または（Ｌ１８８Ｈ）または（Ｌ１８８Ｉ）または（Ｌ１８８Ｋ）または（Ｌ１８８Ｍ）または（Ｌ１８８Ｎ）または（Ｌ１８８Ｑ）または（Ｌ１８８Ｒ）または（Ｌ１８８Ｓ）または（Ｌ１８８Ｗ）または（Ｌ２０Ｃ）または（Ｌ２０Ｄ）または（Ｌ２０Ｅ）または（Ｌ２０Ｆ）または（Ｌ２０Ｇ）または（Ｌ２０Ｇ，Ｒ４７Ｌ）または（Ｌ２０Ｉ）または（Ｌ２０Ｍ）または（Ｌ２０Ｎ）または（Ｌ２０Ｐ）または（Ｌ２０Ｒ）または（Ｌ２０Ｓ）または（Ｌ２０Ｔ）または（Ｌ２０Ｖ）または（Ｌ２０Ｗ）または（Ｌ２０Ｙ）または（Ｌ２６２Ｉ）または（Ｌ２６２Ｖ）または（Ｌ２６２Ｗ）または（Ｌ２６２Ｙ）または（Ｌ２７２Ａ）または（Ｌ２７２Ｃ）または（Ｌ２７２Ｅ）または（Ｌ２７２Ｆ）または（Ｌ２７２Ｇ）または（Ｌ２７２Ｉ）または（Ｌ２７２Ｋ）または（Ｌ２７２Ｍ）または（Ｌ２７２Ｎ）または（Ｌ２７２Ｑ）または（Ｌ２７２Ｒ）または（Ｌ２７２Ｓ）または（Ｌ２７２Ｔ）または（Ｌ２７２Ｖ）または（Ｌ２７２Ｗ）または（Ｌ２７２Ｙ）または（Ｌ２９Ａ）または（Ｌ２９Ｃ）または（Ｌ２９Ｄ）または（Ｌ２９Ｆ）または（Ｌ２９Ｈ）または（Ｌ２９Ｉ）または（Ｌ２９Ｍ）または（Ｌ２９Ｍ，Ｒ４７Ｇ）または（Ｌ２９Ｐ）または（Ｌ２９Ｑ）または（Ｌ２９Ｓ）または（Ｌ２９Ｔ）または（Ｌ２９Ｖ）または（Ｌ２９Ｗ）または（Ｌ２９Ｙ）または（Ｌ３２４Ｆ）または（Ｌ３５６Ｃ）または（Ｌ３５６Ｆ）または（Ｌ３５６Ｈ）または（Ｌ３５６Ｉ）または（Ｌ３５６Ｍ）または（Ｌ３５６Ｎ）または（Ｌ３５６Ｑ）または（Ｌ３５６Ｓ）または（Ｌ３５６Ｔ）または（Ｌ３５６Ｖ）または（Ｌ３５６Ｗ）または（Ｌ４３７Ｉ）または（Ｌ４３７Ｍ）または（Ｌ７５Ｈ，Ｆ８１Ｓ）または（Ｌ７５Ｉ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｃ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｇ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｈ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｉ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｌ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｓ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｖ）または（Ｌ７５Ｉ，Ｆ８１Ｙ）または（Ｌ７５Ｖ）または（Ｌ７５Ｖ，Ｆ８１Ｃ）または（Ｌ７５Ｖ，Ｆ８１Ｈ）または（Ｌ７５Ｖ，Ｆ８１Ｉ）または（Ｌ７５Ｖ，Ｆ８１Ｌ）または（Ｌ７５Ｖ，Ｆ８１Ｖ）または（Ｌ７５Ｖ，Ｆ８１Ｙ）または（Ｌ７８Ｆ）または（Ｌ７８Ｉ）または（Ｌ７８Ｍ）または（Ｌ７８Ｖ）または（Ｌ７８Ｙ）または（Ｌ８６Ａ，Ｓ８９Ｔ）または（Ｌ８６Ｉ）または（Ｌ８６Ｉ，Ｓ８９Ｔ）または（Ｌ８６Ｍ）または（Ｌ８６Ｍ，Ｓ８９Ｔ）または（Ｌ８６Ｎ，Ｓ８９Ｔ）または（Ｌ８６Ｖ）または（Ｌ８６Ｖ，Ｓ８９Ｔ）または（Ｍ１１８Ａ）または（Ｍ１１８Ｅ）または（Ｍ１１８Ｆ）または（Ｍ１１８Ｇ）または（Ｍ１１８Ｈ）または（Ｍ１１８Ｉ）または（Ｍ１１８Ｋ）または（Ｍ１１８Ｌ）または（Ｍ１１８Ｎ）または（Ｍ１１８Ｐ）または（Ｍ１１８Ｑ）または（Ｍ１１８Ｓ）または（Ｍ１１８Ｔ）または（Ｍ１１８Ｖ）または（Ｍ１１８Ｗ）または（Ｍ１１８Ｙ）または（Ｍ１７７Ａ）または（Ｍ１７７Ｃ）または（Ｍ１７７Ｃ，Ｖ１７８Ｙ）または（Ｍ１７７Ｄ）または（Ｍ１７７Ｅ）または（Ｍ１７７Ｆ）または（Ｍ１７７Ｇ）または（Ｍ１７７Ｈ）または（Ｍ１７７Ｉ）または（Ｍ１７７Ｋ）または（Ｍ１７７Ｌ）または（Ｍ１７７Ｎ）または（Ｍ１７７Ｐ）または（Ｍ１７７Ｑ）または（Ｍ１７７Ｒ）または（Ｍ１７７Ｔ）または（Ｍ１７７Ｖ）または（Ｍ１７７Ｙ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｍ１８５Ｖ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｒ５０Ｓ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｍ１８５Ｃ）または（Ｍ１８５Ｄ）または（Ｍ１８５Ｅ）または（Ｍ１８５Ｇ）または（Ｍ１８５Ｈ）または（Ｍ１８５Ｋ）または（Ｍ１８５Ｌ）または（Ｍ１８５Ｎ）または（Ｍ１８５Ｑ）または（Ｍ１８５Ｒ）または（Ｍ１８５Ｖ）または（Ｍ１８５Ｙ）または（Ｍ２１２Ａ）または（Ｍ２１２Ｃ）または（Ｍ２１２Ｃ，Ｉ２５９Ｌ）または（Ｍ２１２Ｄ）または（Ｍ２１２Ｅ）または（Ｍ２１２Ｆ）または（Ｍ２１２Ｇ）または（Ｍ２１２Ｈ）または（Ｍ２１２Ｋ）または（Ｍ２１２Ｌ）または（Ｍ２１２Ｌ，Ｉ２５９Ｆ）または（Ｍ２１２Ｐ）または（Ｍ２１２Ｑ）または（Ｍ２１２Ｒ）または（Ｍ２１２Ｓ）または（Ｍ２１２Ｔ）または（Ｍ２１２Ｖ）または（Ｍ２１２Ｗ）または（Ｍ２１２Ｙ）または（Ｍ３５４Ａ）または（Ｍ３５４Ｃ）または（Ｍ３５４Ｄ）または（Ｍ３５４Ｅ）または（Ｍ３５４Ｇ）または（Ｍ３５４Ｉ）または（Ｍ３５４Ｋ）または（Ｍ３５４Ｋ，Ｄ３６３Ｙ）または（Ｍ３５４Ｌ）または（Ｍ３５４Ｎ）または（Ｍ３５４Ｑ）または（Ｍ３５４Ｒ）または（Ｍ３５４Ｓ）または（Ｍ３５４Ｔ）または（Ｍ３５４Ｖ）または（Ｍ３５４Ｗ）または（Ｍ３５４Ｙ）または（Ｎ７０Ａ）または（Ｎ７０Ｃ）または（Ｎ７０Ｆ）または（Ｎ７０Ｇ）または（Ｎ７０Ｈ）または（Ｎ７０Ｋ）または（Ｎ７０Ｒ）または（Ｎ７０Ｗ）または（Ｎ７０Ｙ）または（Ｐ２４３Ｔ，Ｈ２６６Ｌ）または（Ｐ３２６Ｃ）または（Ｐ３２６Ｄ）または（Ｐ３２６Ｇ）または（Ｐ３２６Ｎ）または（Ｐ３２６Ｓ）または（Ｐ３２６Ｔ）または（Ｐ３２９Ａ）または（Ｐ３２９Ｃ）または（Ｐ３２９Ｇ）または（Ｐ３２９Ｋ）または（Ｐ３２９Ｓ）または（Ｐ３２９Ｔ）または（Ｐ３９２Ｃ）または（Ｐ３９２Ｇ）または（Ｐ３９２Ｑ）または（Ｐ３９２Ｒ）または（Ｐ３９２Ｖ）または（Ｐ９Ｓ）または（Ｒ１４７Ｃ，Ｈ２６６Ｇ）または（Ｒ１６１Ｃ，Ｇ２７１Ｄ）または（Ｒ１９０Ｌ，Ｆ２６１Ｖ）または（Ｒ２０３Ｃ）または（Ｒ２５５Ａ）または（Ｒ２５５Ｆ）または（Ｒ２５５Ｇ）または（Ｒ２５５Ｉ）または（Ｒ２５５Ｋ）または（Ｒ２５５Ｌ）または（Ｒ２５５Ｍ）または（Ｒ２５５Ｎ）または（Ｒ２５５Ｐ）または（Ｒ２５５Ｔ）または（Ｒ２５５Ｗ）または（Ｒ３２３Ｃ）または（Ｒ４７Ａ）または（Ｒ４７Ｃ）または（Ｒ４７Ｄ）または（Ｒ４７Ｅ）または（Ｒ４７Ｆ）または（Ｒ４７Ｇ）または（Ｒ４７Ｈ）または（Ｒ４７Ｈ，Ａ７４Ｗ）または（Ｒ４７Ｉ）または（Ｒ４７Ｋ）または（Ｒ４７Ｌ）または（Ｒ４７Ｍ）または（Ｒ４７Ｎ）または（Ｒ４７Ｐ）または（Ｒ４７Ｑ）または（Ｒ４７Ｓ）または（Ｒ４７Ｔ）または（Ｒ４７Ｖ）または（Ｒ４７Ｗ）または（Ｒ５０Ａ）または（Ｒ５０Ｃ）または（Ｒ５０Ｄ）または（Ｒ５０Ｅ）または（Ｒ５０Ｆ）または（Ｒ５０Ｇ）または（Ｒ５０Ｉ）または（Ｒ５０Ｌ）または（Ｒ５０Ｍ）または（Ｒ５０Ｎ）または（Ｒ５０Ｐ）または（Ｒ５０Ｑ）または（Ｒ５０Ｓ）または（Ｒ５０Ｓ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｒ５０Ｓ，Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｒ５０Ｓ，Ａ７４Ｍ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｒ５０Ｓ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ，Ｇ２４０Ｒ）または（Ｒ５０Ｓ，Ａ７４Ｖ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ａ３３０Ｒ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ａ７４Ｖ，Ｇ６７７Ｄ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｈ２６６Ｓ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８１Ｐ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｖ２６Ｎ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｒ５０Ｓ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｒ５０Ｖ）または（Ｒ５０Ｙ）または（Ｓ１６４Ｎ，Ｆ２６１Ｌ）または（Ｓ１７６Ａ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ１７６Ｃ）または（Ｓ１７６Ｄ）または（Ｓ１７６Ｅ）または（Ｓ１７６Ｆ）または（Ｓ１７６Ｇ）または（Ｓ１７６Ｈ）または（Ｓ１７６Ｋ）または（Ｓ１７６Ｌ）または（Ｓ１７６Ｍ）または（Ｓ１７６Ｎ）または（Ｓ１７６Ｐ）または（Ｓ１７６Ｑ）または（Ｓ１７６Ｒ）または（Ｓ７２Ｃ，Ａ７４Ｃ）または（Ｓ７２Ｃ，Ａ７４Ｉ）または（Ｓ７２Ｃ，Ａ７４Ｌ）または（Ｓ７２Ｃ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ７２Ｃ，Ａ７４Ｙ）または（Ｓ７２Ｄ，Ａ７４Ｃ）または（Ｓ７２Ｄ，Ａ７４Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｃ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｈ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ｌ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ｌ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，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（Ｓ８９Ｃ）または（Ｓ８９Ｅ）または（Ｓ８９Ｇ）または（Ｓ８９Ｉ）または（Ｓ８９Ｌ）または（Ｓ８９Ｍ）または（Ｓ８９Ｎ）または（Ｓ８９Ｑ）または（Ｓ８９Ｒ）または（Ｓ８９Ｔ）または（Ｓ８９Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｄ２２２Ｙ
，Ｉ２６３Ｍ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｃ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｒ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５８Ｔ，Ｉ２５９Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５９Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｆ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｌ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｎ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｋ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｒ，Ｆ１７３Ｉ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｒ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｗ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｍ２１２Ａ）または（Ｔ１４６Ｃ）または（Ｔ１４６Ｄ）または（Ｔ１４６Ｅ）または（Ｔ１４６Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｇ）または（Ｔ１４６Ｈ）または（Ｔ１４６Ｌ）または（Ｔ１４６Ｍ）または（Ｔ１４６Ｎ）または（Ｔ１４６Ｐ）または（Ｔ１４６Ｒ）または（Ｔ１４６Ｓ）または（Ｔ１４６Ｖ）または（Ｔ１４６Ｖ，Ａ１９１Ｔ）または（Ｔ１４６Ｙ）または（Ｔ１４９Ｐ）または（Ｔ２６０Ａ）または（Ｔ２６０Ｓ）または（Ｔ２６０Ｗ）または（Ｔ２６８Ａ）または（Ｔ２６８Ｓ）または（Ｔ２６９Ｋ）または（Ｔ３２７Ａ）または（Ｔ３２７Ａ，Ａ３３０Ｗ）または（Ｔ３２７Ｃ）または（Ｔ３２７Ｄ）または（Ｔ３２７Ｅ）または（Ｔ３２７Ｇ）または（Ｔ３２７Ｉ）または（Ｔ３２７Ｌ）または（Ｔ３２７Ｍ）または（Ｔ３２７Ｎ）または（Ｔ３２７Ｐ）または（Ｔ３２７Ｑ）または（Ｔ３２７Ｓ）または（Ｔ３２７Ｖ）または（Ｔ３６５Ａ）または（Ｔ３６５Ｃ）または（Ｔ３６５Ｄ）または（Ｔ３６５Ｆ）または（Ｔ３６５Ｇ）または（Ｔ３６５Ｈ）または（Ｔ３６５Ｉ）または（Ｔ３６５Ｋ）または（Ｔ３６５Ｌ）または（Ｔ３６５Ｎ）または（Ｔ３６５Ｐ）または（Ｔ３６５Ｑ）または（Ｔ３６５Ｖ）または（Ｔ３６５Ｗ）または（Ｔ３６５Ｙ）または（Ｔ４３６Ａ）または（Ｔ４３６Ｃ）または（Ｔ４３６Ｄ）または（Ｔ４３６Ｅ）または（Ｔ４３６Ｆ）または（Ｔ４３６Ｇ）または（Ｔ４３６Ｈ）または（Ｔ４３６Ｉ）または（Ｔ４３６Ｋ）または（Ｔ４３６Ｌ）または（Ｔ４３６Ｍ）または（Ｔ４３６Ｎ）または（Ｔ４３６Ｐ）または（Ｔ４３６Ｑ）または（Ｔ４３６Ｒ）または（Ｔ４３６Ｓ）または（Ｔ４３６Ｖ）または（Ｔ４３６Ｗ）または（Ｔ４３６Ｙ）または（Ｔ４３８Ａ）または（Ｔ４３８Ｃ）または（Ｔ４３８Ｇ）または（Ｔ４３８Ｉ）または（Ｔ４３８Ｌ）または（Ｔ４３８Ｓ）または（Ｔ４３８Ｖ）または（Ｔ４９Ａ）または（Ｔ４９Ｃ）または（Ｔ４９Ｄ）または（Ｔ４９Ｅ）または（Ｔ４９Ｆ）または（Ｔ４９Ｇ）または（Ｔ４９Ｈ）または（Ｔ４９Ｉ）または（Ｔ４９Ｋ）または（Ｔ４９Ｌ）または（Ｔ４９Ｌ，Ｓ５４Ｎ）または（Ｔ４９Ｍ）または（Ｔ４９Ｎ）または（Ｔ４９Ｐ）または（Ｔ４９Ｑ）または（Ｔ４９Ｒ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｃ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｔ４９Ｓ）または（Ｔ４９Ｖ）または（Ｔ４９Ｗ）または（Ｔ４９Ｙ）または（Ｔ８８Ａ）または（Ｔ８８Ｃ）または（Ｔ８８Ｓ）または（Ｔ８８Ｖ）または（Ｖ１７８Ａ）または（Ｖ１７８Ｄ）または（Ｖ１７８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｈ）または（Ｖ１７８Ｉ）または（Ｖ１７８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｌ）または（Ｖ１７８Ｍ）または（Ｖ１７８Ｎ）または（Ｖ１７８Ｐ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｑ）または（Ｖ１７８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｓ）または（Ｖ１７８Ｔ）または（Ｖ１７８Ｗ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｒ５０Ｓ）または（Ｖ１７８Ｙ）または（Ｖ２６Ａ）または（Ｖ２６Ｃ）または（Ｖ２６Ｅ）または（Ｖ２６Ｆ）または（Ｖ２６Ｇ）または（Ｖ２６Ｇ，Ｒ４７Ｓ）または（Ｖ２６Ｈ）または（Ｖ２６Ｉ）または（Ｖ２６Ｋ）または（Ｖ２６Ｌ）または（Ｖ２６Ｍ）または（Ｖ２６Ｎ）または（Ｖ２６Ｎ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ２６Ｑ）または（Ｖ２６Ｒ）または（Ｖ２６Ｓ）または（Ｖ２６Ｔ）または（Ｖ２６Ｗ）または（Ｖ２６Ｙ）または（Ｖ３１４Ａ）または（Ｖ３１４Ｅ）または（Ｖ３１４Ｆ）または（Ｖ３１４Ｈ）または（Ｖ３１４Ｐ）または（Ｖ３１４Ｑ）または（Ｖ３１４Ｓ）または（Ｖ３１４Ｙ）または（Ｖ３７１Ｐ）または（Ｖ４８Ａ）または（Ｖ４８Ｄ）または（Ｖ４８Ｅ）または（Ｖ４８Ｆ）または（Ｖ４８Ｇ）または（Ｖ４８Ｈ）または（Ｖ４８Ｉ）または（Ｖ４８Ｌ）または（Ｖ４８Ｍ）または（Ｖ４８Ｐ）または（Ｖ４８Ｑ）または（Ｖ４８Ｒ）または（Ｖ４８Ｓ）または（Ｖ４８Ｔ）または（Ｖ４８Ｗ）または（Ｖ４８Ｙ）または（Ｗ３２５Ａ）または（Ｗ３２５Ｃ）または（Ｗ３２５Ｄ）または（Ｗ３２５Ｅ）または（Ｗ３２５Ｆ）または（Ｗ３２５Ｇ）または（Ｗ３２５Ｉ）または（Ｗ３２５Ｋ）または（Ｗ３２５Ｌ）または（Ｗ３２５Ｍ）または（Ｗ３２５Ｑ）または（Ｗ３２５Ｒ）または（Ｗ３２５Ｓ）または（Ｗ３２５Ｔ）または（Ｗ３２５Ｖ）または（Ｗ３２５Ｙ）または（Ｗ９０Ｄ）または（Ｗ９０Ｙ）または（Ｗ９０Ｙ，Ｖ２９９Ｇ，Ｇ５７０Ｄ）または（Ｙ５１Ａ）または（Ｙ５１Ｃ）または（Ｙ５１Ｅ）または（Ｙ５１Ｆ）または（Ｙ５１Ｇ）または（Ｙ５１Ｈ）または（Ｙ５１Ｉ）または（Ｙ５１Ｌ）または（Ｙ５１Ｍ）または（Ｙ５１Ｎ）または（Ｙ５１Ｐ）または（Ｙ５１Ｑ）または（Ｙ５１Ｓ）または（Ｙ５１Ｓ，Ｆ７７Ｖ）または（Ｙ５１Ｔ）または（Ｙ５１Ｖ）または（Ｙ５１Ｗ）または（Ａ２２５Ｃ）または（Ａ２２５Ｇ）または（Ａ２２５Ｍ）または（Ａ２２５Ｎ）または（Ａ２２５Ｑ）または（Ａ２２５Ｓ）または（Ａ２２５Ｔ）または（Ａ２２５Ｖ）または（Ａ２２５Ｙ）または（Ａ４４Ｇ）または（Ａ４４Ｑ）または（Ａ４４Ｔ）または（Ｄ１８２Ａ）または（Ｄ１８２Ｃ）または（Ｄ１８２Ｅ）または（Ｄ１８２Ｈ）または（Ｄ１８２Ｉ）または（Ｄ１８２Ｍ）または（Ｄ１８２Ｎ）または（Ｄ１８２Ｖ）または（Ｄ１８２Ｗ）または（Ｄ８０Ｃ）または（Ｄ８０Ｌ）または（Ｄ８０Ｍ）または（Ｄ８０Ｎ）または（Ｄ８０Ｓ）または（Ｄ８０Ｔ）または（Ｄ８０Ｗ）または（Ｅ１４０Ａ）または（Ｅ１４０Ｄ）または（Ｅ１４０Ｋ）または（Ｅ１４０Ｌ）または（Ｅ１４０Ｍ）または（Ｅ１４０Ｔ）または（Ｅ１８３Ｄ）または（Ｅ１８３Ｔ）または（Ｅ３３７Ｌ）または（Ｅ３３７Ｖ）または（Ｅ４０９Ｎ）または（Ｇ１１４Ｃ）または（Ｇ１１４Ｋ）または（Ｇ１１４Ｌ）または（Ｇ１１４Ｎ）または（Ｇ１１４Ｗ）または（Ｇ２２７Ｎ）または（Ｇ２２７Ｒ）または（Ｇ２４０Ａ）または（Ｇ２４０Ｃ）または（Ｇ２４０Ｈ）または（Ｇ２４０Ｋ）または（Ｇ２４０Ｍ）または（Ｇ２４０Ｎ）または（Ｇ２４０Ｑ）または（Ｇ２４０Ｒ）または（Ｇ２４０Ｓ）または（Ｇ２４０Ｖ）または（Ｇ４６Ｔ）または（Ｈ２３６Ａ）または（Ｈ２３６Ｃ）または（Ｈ２３６Ｄ）または（Ｈ２３６Ｆ）または（Ｈ２３６Ｇ）または（Ｈ２３６Ｉ）または（Ｈ２３６Ｋ）または（Ｈ２３６Ｍ）または（Ｈ２３６Ｐ）または（Ｈ２３６Ｒ）または（Ｈ２３６Ｓ）または（Ｈ２３６Ｙ）または（Ｈ９２Ｆ）または（Ｈ９２Ｙ）または（Ｉ１７４Ｔ）または（Ｉ１７４Ｖ）または（Ｉ２５８Ｃ）または（Ｉ２５８Ｌ）または（Ｉ２５８Ｍ）または（Ｉ２５８Ｖ）または（Ｋ１８７Ａ）または（Ｋ１８７Ｇ）または（Ｋ１８７Ｎ）または（Ｋ１８７Ｒ）または（Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ４４０Ｍ）または（Ｋ４４０Ｎ）または（Ｋ４４０Ｔ）または（Ｋ７６Ｃ）または（Ｋ７６Ｅ）または（Ｋ７６Ｆ）または（Ｋ７６Ｈ）または（Ｋ７６Ｉ）または（Ｋ７６Ｌ）または（Ｋ７６Ｎ）または（Ｋ７６Ｖ）または（Ｍ５Ｃ）または（Ｍ５Ｅ）または（Ｍ５Ｐ）または（Ｍ５Ｑ）または（Ｎ１８６Ａ）または（Ｎ１８６Ｄ）または（Ｎ１８６Ｅ）または（Ｎ１８６Ｆ）または（Ｎ１８６Ｈ）または（Ｎ１８６Ｋ）または（Ｎ１８６Ｌ）または（Ｎ１８６Ｍ）または（Ｎ１８６Ｑ）または（Ｎ１８６Ｔ）または（Ｎ１８６Ｖ）または（Ｎ１８６Ｙ）または（Ｐ１７２Ａ）または（Ｐ１７２Ｄ）または（Ｐ１７２Ｇ）または（Ｑ１８９Ｅ）または（Ｑ１８９Ｉ）または（Ｑ１８９Ｋ）または（Ｑ１８９Ｎ）または（Ｑ１８９Ｖ）または（Ｑ３９７Ｒ）または（Ｑ４０３Ｋ）または（Ｑ４０３Ｒ）または（Ｑ４０４Ｆ）または（Ｑ４０４Ｙ）または（Ｑ７３Ａ）または（Ｑ７３Ｅ）または（Ｑ７３Ｆ）または（Ｑ７３Ｌ）または（Ｑ７３Ｓ）または（Ｑ７３Ｔ）または（Ｑ７３Ｗ）または（Ｑ７３Ｙ）または（Ｒ１７９Ａ）または（Ｒ１７９Ｈ）または（Ｒ１７９Ｌ）または（Ｒ１７９Ｍ）または（Ｒ１７９Ｐ）または（Ｒ１７９Ｖ）または（Ｒ１９０Ｃ）または（Ｒ１９０Ｇ）または（Ｒ１９０Ｋ）または（Ｒ１９０Ｍ）または（Ｒ１９０Ｎ）または（Ｒ１９０Ｓ）または（Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｗ）または（Ｒ７９Ｅ）または（Ｒ７９Ｋ）または（Ｓ２７０Ａ）または（Ｓ２７０Ｄ）または（Ｓ２７０Ｇ）または（Ｓ５３Ｃ）または（Ｔ１７５Ｆ）または（Ｔ１７５Ｇ）または（Ｔ１７５Ｈ）または（Ｔ１７５Ｌ）または（Ｔ１７５Ｍ）または（Ｔ１７５Ｎ）または（Ｔ１７５Ｑ）または（Ｔ１７５Ｒ）または（Ｔ１７５Ｙ）または（Ｔ２６９Ａ）または（Ｔ２６９Ｖ）または（Ｖ２９９Ｌ）または（Ｖ２９９Ｗ）または（Ａ２２５Ｖ，Ｈ２３６Ｋ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ）または（Ｄ８０Ｉ，Ｄ１８２Ｈ，Ａ２２５Ｖ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ，Ａ２２５Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１９０Ｖ，Ｈ２３６Ｋ，Ｔ２６９Ｖ）または（Ｈ２３６Ｋ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ７６Ｉ，Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｄ１８２Ｉ，Ｒ１９０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｑ７３Ｗ，Ｄ８０Ｉ，Ｎ１８６Ｖ，Ｇ２４０Ｖ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ａ２２５Ｓ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ａ２２５Ｖ，Ｇ２４０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｖ，Ａ２２５Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｔ１７５Ｍ，Ｈ２３６Ｄ）または（Ｔ１７５Ｍ，Ｒ１９０Ｖ）を含む、前記請求項のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項9】
アミノ酸４５８位と４７７位との間にアミノ酸配列（インサート）が導入されており、該インサートが配列番号１２３～１７３のいずれかの配列に対して少なくとも９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する、前記請求項のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項10】
ＢＭ３野生型（ＷＴ）と比較して改善されたＢＭ３タンパク質発現により特徴付けられるシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体であって、ここで、ａ）ＢＭ３変異体が、（Ｃ６２）、（Ｓ１０６）、（Ｑ１１０）、（Ａ１１７）、（Ｑ１２８）、（Ｔ１５２）、（Ｇ１５７）、（Ｇ２２７）、（Ｐ２４３）、（Ｈ２８５）、（Ｑ２８８）、（Ａ２９５）、（Ｎ３１９）、（Ｇ３６８）、（Ｖ３７１）、（Ｋ３９１）、（Ｎ３９５）および（Ｈ４０８）のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個または全てのアミノ酸位置に突然変異を含む、そして、好ましくは、
ｂ）ＢＭ３変異体が、（Ｃ６２Ｌ）、（Ｓ１０６Ａ）、（Ｑ１１０Ｅ）、（Ａ１１７Ｐ）、（Ｑ１２８Ｅ）、（Ｔ１５２Ｉ）、（Ｇ１５７Ｌ）、（Ｇ２２７Ｐ）、（Ｐ２４３Ｅ）、（Ｈ２８５Ｅ）、（Ｑ２８８Ｅ）、（Ａ２９５Ｄ）、（Ｎ３１９Ｅ）、（Ｇ３６８Ｅ）、（Ｖ３７１Ｐ）、（Ｋ３９１Ｌ）、（Ｎ３９５Ｆ）および（Ｈ４０８Ｌ）のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個または全ての突然変異を含む、前記ＢＭ３変異体。
【請求項11】
ＢＭ３変異体が突然変異（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｈ２８５Ｅ，Ｑ２８８Ｅ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｈ２８５Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ａ１１７Ｐ，Ｇ１５７Ｌ，Ｎ３１９Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｇ２２７Ｐ，Ｎ３１９Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｑ１１０Ｅ，Ｑ１２８Ｅ，Ｑ２８８Ｅ，Ｎ３１９Ｅ）または（Ｑ１２８Ｅ，Ｈ２８５Ｅ，Ｑ２８８Ｅ，Ｎ３１９Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ａ１１７Ｐ，Ａ２９５Ｄ，Ｖ３７１Ｐ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ａ１１７Ｐ，Ｇ２２７Ｐ，Ｐ２４３Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１１０Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｈ２８５Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｑ２８８Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｇ２２７Ｐ，Ｈ２８５Ｅ，Ｖ３７１Ｐ，Ｋ３９１Ｌ，Ｈ４０８Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１１０Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｎ３１９Ｅ，Ｋ３９１Ｌ，Ｎ３９５Ｆ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｔ１５２Ｉ，Ｇ２２７Ｐ，Ｐ２４３Ｅ，Ｈ４０８Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１１０Ｅ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｑ２８８Ｅ，Ｎ３１９Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ１５７Ｌ，Ｐ２４３Ｅ，Ａ２９５Ｄ，Ｇ３６８Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ａ１１７Ｐ，Ｑ１２８Ｅ，Ｔ１５２Ｉ，Ｇ２２７Ｐ，Ｎ３１９Ｅ，Ｖ３７１Ｐ，Ｎ３９５Ｆ）を含む、請求項１０記載のＢＭ３変異体。
【請求項12】
ＢＭ３変異体が請求項１～９のいずれか１項記載の変異体である、請求項１０または１１のいずれか１項記載のＢＭ３変異体。
【請求項13】
前記請求項のいずれか１項記載のシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体をコードする核酸。
【請求項14】
前記請求項のいずれか１項記載のシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体の製造のための宿主細胞。
【請求項15】
式Ｉ【化1】
の化合物の製造のための、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体の使用。
【請求項16】
式Ｉの化合物がエストロンまたはエストラジオールである、請求項１５記載のＢＭ３変異体の使用。
【請求項17】
１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環を含むステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための、ＢＭ３変異体の使用。
【請求項18】
前記誘導体がアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）または（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（デルタ１テストステロン）である、請求項１７記載のステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のためのＢＭ３変異体の使用。
【請求項19】
ＢＭ３変異体が請求項１～８のいずれか１項記載の変異体である、請求項１５～１８のいずれか１項記載のＢＭ３変異体の使用。
【請求項20】
（ｉ）ａ．組換えシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を産生する微生物を、外因性の若しくは中間的に生成された基質の存在下、培地内で培養し、またはｂ．基質含有反応培地をＢＭ３変異体と共にインキュベートし、および
（ｉｉ）生成されたＣ１９ヒドロキシル化生成物またはその二次生成物を培地から単離することを含む、ステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための方法であって、
所望により、前記ＢＭ３変異体が、請求項１～１２のいずれか１項記載のＢＭ３変異体であることを更に特徴とする、前記方法。
【請求項21】
ステロイド誘導体が１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環と１９－メチル基とを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項22】
ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のための最適化ＢＭ３変異体を得るための方法であって、（ｉ）（ａ）ＢＭ３変異体（試験変異体）を発現する組換え微生物を、外因性の若しくは中間的に生成されたステロイドもしくはステロイド誘導体の存在下、培地内で培養し、または
（ｂ）ステロイドもしくはステロイド誘導体を含有する反応培地をＢＭ３変異体（試験変異体）と共にインキュベートし、
（ｉｉ）試験変異体により生成されたＣ１９ヒドロキシル化生成物またはその二次生成物に関する得られた生成物の収率もしくは力価および／または選択性を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化を触媒しうる試験変異体の親変異体に関して得られたそれぞれの値と比較し、
（ｉｉｉ）試験変異体が、親変異体と比較して改善された生成物収率もしくは力価および／または選択性を有する場合、該試験変異体を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化に関して最適化されたものとして選択することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ステロイドおよびその誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための、または改善されたＢＭ３タンパク質発現のための、新規組換えバチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）シトクロムＰ４５０－モノオキシゲナーゼ（Ｐ４５０－ＢＭ３）変異体（バリアント）に関する。特に、本発明はまた、エストロンおよびエストラジオールの製造のためにＰ４５０－ＢＭ３変異体を使用する方法およびプロセスに関する。本発明は更に、これらのＰ４５０－ＢＭ３変異体の発現のためのヌクレオチド配列、構築物およびベクターに関する。
【背景技術】
【0002】
ステロイドホルモンであるエストロンおよびエストラジオールならびにそれらの誘導体は例えば閉経期のホルモン療法、避妊および腫瘍学における医薬として使用され、あるいは他のステロイド生成物の合成のための重要な中間体である。エストロンおよびエストラジオールは、フィトステロールから出発する幾つかの工程で製造されうる。植物ステロールの種々の分解生成物はステロイド環系のＣ１９位にメチル基を含有し、これは、ステロイド環系のＡ環の芳香族化においてエストロンおよびエストラジオールならびにそれらの誘導体を合成するためには、除去される必要がある。Ｉｎｈｏｆｆｅｎは、エストラジオールの合成のための、熱分解によるこの芳香族化を記載しており（Ｉｎｈｏｆｆｅｎ １９４７）、Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇらは、エストロンの合成のための、熱分解によるこの芳香族化を記載している（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇ １９５０）。しかし、収率は最適ではなく、種々の副生成物が生成される。ＴｅｍｐｌｅｔｏｎらおよびＮｕｍａｚａｗａらは、Ｃ１９位において酸化されたステロイド生成物を経由するこの芳香族化を記載している（Ｆ．Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ １９９７、Ｍｉｔｓｕｔｅｒｕ Ｎｕｍａｚａｗａ ２００９）。したがって、Ｃ１９位のメチル基をヒドロキシル化して、更なる誘導体化および最終的には１９位の置換基の除去を可能にするプロセスは、エストロンおよびエストラジオールならびにそれらの誘導体の新規な且つ改良された合成への道を開きうる。
【0003】
触媒としての酵素は、典型的には、天然基質に対する優れた位置選択性および／または立体選択性により特徴付けられるが、低い熱安定性および溶媒安定性を示しうる。狭い基質スペクトルゆえに、酵素は、化学触媒と比較して非常に特殊化されていることが多く、このことはそれらの広範な適用可能性を制限する。したがって、商業的に利用可能な収率および十分な純度で特定の反応を触媒する酵素を見出し又は構築することは困難な試みである。
【0004】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（Ｐ４５０）は、自然界に遍在するヘム酵素の大きな一群を構成する。バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）から得られるシトクロムＰ４５０ ＢＭ３（Ｐ４５０－ＢＭ３、ＢＭ３）は、長鎖脂肪酸、アルコールおよびアミドのＮＡＤＰＨ依存性ヒドロキシル化ならびに不飽和脂肪酸のエポキシ化を触媒することが既に記載されている（例えば、Ｎａｒｈｉ １９８６およびＣａｐｄｅｖｉｌａ １９９６を参照されたい）。Ｐ４５０－ＢＭ３の場合、該酵素のレダクターゼドメイン（６５ｋＤａ）とモノオキシゲナーゼドメイン（５５ｋＤａ）とが融合され、触媒的に自己充足的な１２０ｋＤａの酵素として生成される。結果として、Ｐ４５０－ＢＭ３酵素は、融合したレダクターゼドメインとヘムドメインとの間の効率的な電子伝達ゆえに、Ｐ４５０モノオキシゲナーゼのなかで最高の触媒速度を示す。例えば、Ｎｏｂｌｅ ＭＡ １９９９およびＭｕｎｒｏ １９９６を参照されたい。
【0005】
ＢＭ３変異体は種々の生体内変換プロセスに関して記載されている。野生型および突然変異型のＰ４５０ ＢＭ３が、医薬品を含む化学物質の製造における生体触媒として適用された（Ｈａｚｅｌ Ｍ Ｇｉｒｖａｎ ２０１６）。例えば、ＷＯ２００１０７６３０Ａ１は、Ｎ－複素環式芳香族化合物のような種々の有機基質の微生物利用酸化のためのプロセス、特に、改変された基質特異性を有する特別なシトクロムＰ４５０－モノオキシゲナーゼを使用したインジゴおよびインディアンルビーの製造方法を開示している。ＥＰ１１９６６０３Ａ１は、その基質結合領域の部位特異的突然変異誘発により、脂肪族カルボン酸の酵素利用ヒドロキシル化における改変されたプロファイルを有するＰ４５０ ＢＭ３変異体を特許請求しており、この場合、該部位特異的突然変異誘発により、Ｆ８７がＶａｌ、ＡｌａまたはＬｅｕにより置換されており、Ｌ１８８がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＴｒｐにより置換されており、そして所望により、アミノ酸２６、４７、７２、７４および３５４位の少なくとも１つが改変されている。ＷＯ２０１６００７６２３Ａ１は、ニフェジピン、プロプラノロール、ベラパミルおよびジクロフェナクから選択される基質に関して改善された活性を得るためのシトクロムＰ４５０ ＢＭ３変異体を開示している。ＥＰ１１３１４４０Ａ２は、モノテルペン、セスキテルペンおよびジテルペンから選択される非環状もしくは環状テルペンである、またはシクロアルケンである、またはそれらの置換誘導体である基質を酸化するためのプロセスを開示しており、該プロセスは、該化合物を突然変異体Ｐ４５０ ＢＭ３酵素で酸化することを含み、該突然変異体は、より低い極性の側鎖を有するアミノ酸による、活性部位におけるアミノ酸の置換を含む。
【0006】
前記の文書はいずれも、本発明によるＢＭ３変異体の具体的な構造を開示していない。更に、前記の文書はいずれも、例えばエストラジオールまたはエストロンの製造のための、ステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関するものではない。それどころか、ＢＭ３野生型（ＷＴ）は一般にテストステロンもステロイドも基質として受容しないと記載されている。
【0007】
Ｋｉｌｌｅ Ｓａｂｒｉｎａ ２０１１、Ｋｉｌｌｅ ２０１０およびＡｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ ２０１８は、Ｐ４５０ ＢＭ３変異体のライブラリーとＰ４５０ ＢＭ３の定向進化の使用とを記載している。Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａらはテストステロンの選択的ヒドロキシル化のためのＰ４５０ ＢＭ３の定向進化を報告している。しかし、得られた突然変異体では、テストステロンのヒドロキシル化の適切な量は１６α／β位でしか得られなかった。これらの知見はＣ１９ヒドロキシル化のためのＢＭ３変異体の更なる開発を思いとどまらせた。なぜなら、Ｃ１９位におけるヒドロキシル化は、他の位置における優先的なヒドロキシル化ゆえに、微量でしか得られないという偏見があったからである（Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ ２０１８）。
【0008】
それにもかかわらず、本発明によれば、驚くべきことに、細菌シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＣＹＰ）の特定の新規変異体を使用して、効率的な且つ商業的に利用可能な様態で、Ｃ１９－ヒドロキシル化によるエストロンおよびエストラジオールならびにそれらの誘導体の効率的な合成を触媒することが可能であることが見出された。特に、驚くべきことに、基質であるテストステロン、デルタ－１－テストステロンおよびアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオンのＣ１９－ヒドロキシル化が、細菌シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼの突然変異体を生体触媒として使用して達成されうることが見出された。
【化1】
【0009】
これらの使用は、ＢＭ３のタンパク質発現を改善する突然変異をＢＭ３変異体内に組み込むことによって更に促進されうる。
【発明の概要】
【0010】
概括
本発明の第１の態様によれば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒するシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を提供する。第１の態様の第１の実施形態によれば、ＢＭ３変異体は、突然変異Ｆ８７Ａと、（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐから選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含む。本発明の第２の態様によれば、本明細書に記載されているシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体をコードする核酸を提供する。本発明の第３の態様によれば、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体の製造のための宿主細胞を提供する。好ましい実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に記載されている態様のいずれかによるＢＭ３変異体をコードする核酸を含む。本発明の第４の態様によれば、式Ｉ
（式中、Ｒ１およびＲ２はステロイドの一部としての６員環を形成する）
による化合物の製造のための、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体の使用を提供する。
本発明の第１の態様によれば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒するシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を提供する。第１の態様の第１の実施形態によれば、ＢＭ３変異体は、突然変異Ｆ８７Ａと、（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐから選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含む。本発明の第２の態様によれば、本明細書に記載されているシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体をコードする核酸を提供する。本発明の第３の態様によれば、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体の製造のための宿主細胞を提供する。好ましい実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に記載されている態様のいずれかによるＢＭ３変異体をコードする核酸を含む。本発明の第４の態様によれば、式Ｉ
【化2】
による化合物の製造のための、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体の使用を提供する。
【0011】
本発明の第５の態様によれば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための、ＢＭ３変異体の使用を提供する。本発明の第６の態様によれば、（ｉ）（ａ）組換えシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を産生する微生物を、外因性基質または中間的に生成された基質の存在下、培地内で培養し、（ｂ）基質含有反応培地をシトクロムＰ４５０ ＢＭ３ モノオキシゲナーゼと共にインキュベートし、（ｉｉ）生成された酸化生成物またはその二次生成物を培地から単離することを含む、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための方法を提供し、該方法は更に、前記ＢＭ３変異体が、本明細書に記載されているＢＭ３変異体であることを特徴とする。第７の態様によれば、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のための最適化ＢＭ３変異体を得るための方法を提供し、前記方法は、（ｉ）（ａ）ＢＭ３変異体（試験変異体）を発現する組換え微生物を、外因性の若しくは中間的に生成されたステロイドもしくはステロイド誘導体の存在下、培地内で培養し、または（ｂ）ステロイドもしくはステロイド誘導体を含有する反応培地をＢＭ３変異体（試験変異体）と共にインキュベートし、（ｉｉ）試験変異体により生成されたＣ１９ヒドロキシル化生成物またはその二次生成物に関する得られた生成物の収率および／または選択性を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化を触媒しうる試験変異体の親変異体に関して得られたそれぞれの値と比較し、（ｉｉｉ）試験変異体が、親変異体と比較して改善された生成物収率および／または選択性を有する場合、該試験変異体を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化に関して最適化されたものとして選択することを含む。もう１つの態様によれば、ＢＭ３野生型（ＷＴ）と比較して改善されたＢＭ３タンパク質発現により特徴付けられるＢＭ３変異体を提供し、ここで、該ＢＭ３変異体は特定の突然変異を含む。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1a】図１ａは、ＢＭ３－２６８娘変異体に関する生体内変換反応において得られたエストラジオールの収率を示す。エストラジオールの収率（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は親型に対する比率として示されている。親型と比較して、エストラジオールの収率は、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｖ４８、Ｔ４９、Ｒ５０、Ｙ５１、Ｅ６４、Ｎ７０、Ｓ７２、Ａ７４、Ｌ７５、Ｆ７７、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｇ８５、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｓ８９、Ｗ９０、Ｍ１１８、Ｅ１４３、Ｔ１４６、Ｓ１７６、Ｍ１７７、Ｖ１７８、Ｌ１８１、Ａ１８４、Ｍ１８５、Ｌ１８８、Ｋ２２４、Ｒ２５５、Ｆ２６１、Ｌ２６２、Ｉ２６３、Ａ２６４、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｔ２６８、Ｖ３１４、Ａ３２１、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｐ３２９、Ａ３３０、Ｔ３６５、Ｐ３９２、Ｆ３９３、Ａ３９９、Ｉ４０１、Ｇ４０２、Ｇ４１５、Ｌ４３７、Ｔ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図１ｂは、ＢＭ３－２６８娘変異体に関する生体内変換反応において得られたエストラジオールに関する選択性係数を示す。選択性係数（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は親型に対する比率として示されている。親型と比較して、選択性係数は、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｖ４８、Ｔ４９、Ｒ５０、Ｙ５１、Ｅ６４、Ｎ７０、Ｓ７２、Ａ７４、Ｌ７５、Ｆ７７、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｇ８５、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｓ８９、Ｗ９０、Ｍ１１８、Ｅ１４３、Ｔ１４６、Ｓ１７６、Ｍ１７７、Ｖ１７８、Ｌ１８１、Ａ１８４、Ｍ１８５、Ｌ１８８、Ｋ２２４、Ｒ２５５、Ｆ２６１、Ｌ２６２、Ｉ２６３、Ａ２６４、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｔ２６８、Ｖ３１４、Ａ３２１、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｐ３２９、Ａ３３０、Ｔ３６５、Ｐ３９２、Ｆ３９３、Ａ３９９、Ｉ４０１、Ｇ４０２、Ｇ４１５、Ｌ４３７、Ｔ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図１ｃは、ＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用した生体内変換反応（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロン）において得られた、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換を示し、ここで、Ｌ７８、Ｅ８２およびＡ８７位が改変されている。エストラジオールは、ＢＭ３－２６８、およびＢＭ３－２６８の変異体Ｌ７８［Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ］を使用して得られた。
【図1b】図１ａは、ＢＭ３－２６８娘変異体に関する生体内変換反応において得られたエストラジオールの収率を示す。エストラジオールの収率（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は親型に対する比率として示されている。親型と比較して、エストラジオールの収率は、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｖ４８、Ｔ４９、Ｒ５０、Ｙ５１、Ｅ６４、Ｎ７０、Ｓ７２、Ａ７４、Ｌ７５、Ｆ７７、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｇ８５、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｓ８９、Ｗ９０、Ｍ１１８、Ｅ１４３、Ｔ１４６、Ｓ１７６、Ｍ１７７、Ｖ１７８、Ｌ１８１、Ａ１８４、Ｍ１８５、Ｌ１８８、Ｋ２２４、Ｒ２５５、Ｆ２６１、Ｌ２６２、Ｉ２６３、Ａ２６４、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｔ２６８、Ｖ３１４、Ａ３２１、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｐ３２９、Ａ３３０、Ｔ３６５、Ｐ３９２、Ｆ３９３、Ａ３９９、Ｉ４０１、Ｇ４０２、Ｇ４１５、Ｌ４３７、Ｔ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図１ｂは、ＢＭ３－２６８娘変異体に関する生体内変換反応において得られたエストラジオールに関する選択性係数を示す。選択性係数（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は親型に対する比率として示されている。親型と比較して、選択性係数は、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｖ４８、Ｔ４９、Ｒ５０、Ｙ５１、Ｅ６４、Ｎ７０、Ｓ７２、Ａ７４、Ｌ７５、Ｆ７７、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｇ８５、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｓ８９、Ｗ９０、Ｍ１１８、Ｅ１４３、Ｔ１４６、Ｓ１７６、Ｍ１７７、Ｖ１７８、Ｌ１８１、Ａ１８４、Ｍ１８５、Ｌ１８８、Ｋ２２４、Ｒ２５５、Ｆ２６１、Ｌ２６２、Ｉ２６３、Ａ２６４、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｔ２６８、Ｖ３１４、Ａ３２１、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｐ３２９、Ａ３３０、Ｔ３６５、Ｐ３９２、Ｆ３９３、Ａ３９９、Ｉ４０１、Ｇ４０２、Ｇ４１５、Ｌ４３７、Ｔ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図１ｃは、ＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用した生体内変換反応（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロン）において得られた、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換を示し、ここで、Ｌ７８、Ｅ８２およびＡ８７位が改変されている。エストラジオールは、ＢＭ３－２６８、およびＢＭ３－２６８の変異体Ｌ７８［Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ］を使用して得られた。
【図1c】図１ａは、ＢＭ３－２６８娘変異体に関する生体内変換反応において得られたエストラジオールの収率を示す。エストラジオールの収率（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は親型に対する比率として示されている。親型と比較して、エストラジオールの収率は、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｖ４８、Ｔ４９、Ｒ５０、Ｙ５１、Ｅ６４、Ｎ７０、Ｓ７２、Ａ７４、Ｌ７５、Ｆ７７、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｇ８５、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｓ８９、Ｗ９０、Ｍ１１８、Ｅ１４３、Ｔ１４６、Ｓ１７６、Ｍ１７７、Ｖ１７８、Ｌ１８１、Ａ１８４、Ｍ１８５、Ｌ１８８、Ｋ２２４、Ｒ２５５、Ｆ２６１、Ｌ２６２、Ｉ２６３、Ａ２６４、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｔ２６８、Ｖ３１４、Ａ３２１、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｐ３２９、Ａ３３０、Ｔ３６５、Ｐ３９２、Ｆ３９３、Ａ３９９、Ｉ４０１、Ｇ４０２、Ｇ４１５、Ｌ４３７、Ｔ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図１ｂは、ＢＭ３－２６８娘変異体に関する生体内変換反応において得られたエストラジオールに関する選択性係数を示す。選択性係数（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は親型に対する比率として示されている。親型と比較して、選択性係数は、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｖ４８、Ｔ４９、Ｒ５０、Ｙ５１、Ｅ６４、Ｎ７０、Ｓ７２、Ａ７４、Ｌ７５、Ｆ７７、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｇ８５、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｓ８９、Ｗ９０、Ｍ１１８、Ｅ１４３、Ｔ１４６、Ｓ１７６、Ｍ１７７、Ｖ１７８、Ｌ１８１、Ａ１８４、Ｍ１８５、Ｌ１８８、Ｋ２２４、Ｒ２５５、Ｆ２６１、Ｌ２６２、Ｉ２６３、Ａ２６４、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｔ２６８、Ｖ３１４、Ａ３２１、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｐ３２９、Ａ３３０、Ｔ３６５、Ｐ３９２、Ｆ３９３、Ａ３９９、Ｉ４０１、Ｇ４０２、Ｇ４１５、Ｌ４３７、Ｔ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図１ｃは、ＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用した生体内変換反応（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロン）において得られた、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換を示し、ここで、Ｌ７８、Ｅ８２およびＡ８７位が改変されている。エストラジオールは、ＢＭ３－２６８、およびＢＭ３－２６８の変異体Ｌ７８［Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ］を使用して得られた。
【図2a】図２ａ、ｂは、図示されている二重突然変異を含むＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。エストラジオール収率（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）および選択性係数は共に、親型に対する比率として示されている。ＢＭ３－２６８と比較して改善された収率または選択性係数を有する変異体は灰色で図示されている。ＢＭ３－２６８親変異体と比較して、生成物の収率は、以下の突然変異を導入することによって更に改善可能であった：（Ｓ７２Ｃ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｖ］）、（Ｓ７２Ｄ、Ａ７４Ｃ）、（Ｓ７２Ｇ、Ａ７４［Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｈ、Ａ７４Ｃ）、（Ｓ７２Ｎ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｖ］）、（Ｌ７５Ｉ、Ｆ８１［Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ］）、（Ｌ７５Ｖ、Ｆ８１［Ｃ、Ｌ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｉ２６３Ｈ、Ａ２６４Ｇ）、（Ａ７４［Ｃ、Ｒ、Ｖ］、Ｌ７５Ｖ）。ＢＭ３－２６８親変異体と比較して、選択性係数は、以下の突然変異を導入することによって更に改善可能であった：（Ｓ７２Ｃ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｄ、Ａ７４［Ｃ、Ｆ］）、（Ｓ７２Ｇ、Ａ７４［Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｈ、Ａ７４［Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｎ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｎ、Ｖ］）、（Ｓ７２Ｙ、Ａ７４Ｖ）、（Ｌ７５Ｈ、Ｆ８１Ｓ）、（Ｌ７５Ｉ、Ｆ８１［Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｌ７５Ｖ、Ｆ８１［Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｉ２６３Ｈ、Ａ２６４Ｇ）、（Ａ７４Ｇ、Ｌ７５Ｃ）、（Ａ７４［Ｃ、Ｒ、Ｖ］、Ｌ７５Ｖ）。
【図2b】図２ａ、ｂは、図示されている二重突然変異を含むＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。エストラジオール収率（基質としての５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）および選択性係数は共に、親型に対する比率として示されている。ＢＭ３－２６８と比較して改善された収率または選択性係数を有する変異体は灰色で図示されている。ＢＭ３－２６８親変異体と比較して、生成物の収率は、以下の突然変異を導入することによって更に改善可能であった：（Ｓ７２Ｃ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｖ］）、（Ｓ７２Ｄ、Ａ７４Ｃ）、（Ｓ７２Ｇ、Ａ７４［Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｈ、Ａ７４Ｃ）、（Ｓ７２Ｎ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｖ］）、（Ｌ７５Ｉ、Ｆ８１［Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ］）、（Ｌ７５Ｖ、Ｆ８１［Ｃ、Ｌ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｉ２６３Ｈ、Ａ２６４Ｇ）、（Ａ７４［Ｃ、Ｒ、Ｖ］、Ｌ７５Ｖ）。ＢＭ３－２６８親変異体と比較して、選択性係数は、以下の突然変異を導入することによって更に改善可能であった：（Ｓ７２Ｃ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｄ、Ａ７４［Ｃ、Ｆ］）、（Ｓ７２Ｇ、Ａ７４［Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｈ、Ａ７４［Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｙ］）、（Ｓ７２Ｎ、Ａ７４［Ｃ、Ｉ、Ｎ、Ｖ］）、（Ｓ７２Ｙ、Ａ７４Ｖ）、（Ｌ７５Ｈ、Ｆ８１Ｓ）、（Ｌ７５Ｉ、Ｆ８１［Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｌ７５Ｖ、Ｆ８１［Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｙ］）、（Ｉ２６３Ｈ、Ａ２６４Ｇ）、（Ａ７４Ｇ、Ｌ７５Ｃ）、（Ａ７４［Ｃ、Ｒ、Ｖ］、Ｌ７５Ｖ）。
【図3a】図３ａ、ｂは、図示されている追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。エストラジオールの収率および選択性係数（基質としての１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は共に、親型に対する比率として示されている。Ｌ２０、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｔ４９、Ｌ７８、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ１７３、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｆ３３１、Ｅ３５２および／またはＴ４３８位に追加的な突然変異を含む配列番号１５の変異体は、驚くべきことに、配列番号１５による親変異体と比較して更に改善された生成物収率を示すことが判明した。Ｌ２０、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｔ４９、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｅ８２、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｆ２６１、Ｅ２６７、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｆ３３１、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｌ３５６および／またはＴ４３８位に追加的な突然変異を含む配列番号１５の変異体は、驚くべきことに、配列番号１５による親変異体と比較して改善された選択性を有することが判明した。 図３ｃは、示されているとおりにＬ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を含むＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）を使用し、基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した生体内変換反応において得られた、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換を示す。配列番号１５を有する変異体を使用して、エストラジオールが得られた。更に、少なくとも突然変異Ｌ７８［Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ｙ］またはＥ８２［Ｅ、Ｐ、Ｑ］またはそれらの組合せを含む配列番号１５由来変異体を使用して、エストラジオールが得られた。
【図3b】図３ａ、ｂは、図示されている追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。エストラジオールの収率および選択性係数（基質としての１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は共に、親型に対する比率として示されている。Ｌ２０、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｔ４９、Ｌ７８、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ１７３、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｆ３３１、Ｅ３５２および／またはＴ４３８位に追加的な突然変異を含む配列番号１５の変異体は、驚くべきことに、配列番号１５による親変異体と比較して更に改善された生成物収率を示すことが判明した。Ｌ２０、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｔ４９、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｅ８２、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｆ２６１、Ｅ２６７、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｆ３３１、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｌ３５６および／またはＴ４３８位に追加的な突然変異を含む配列番号１５の変異体は、驚くべきことに、配列番号１５による親変異体と比較して改善された選択性を有することが判明した。 図３ｃは、示されているとおりにＬ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を含むＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）を使用し、基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した生体内変換反応において得られた、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換を示す。配列番号１５を有する変異体を使用して、エストラジオールが得られた。更に、少なくとも突然変異Ｌ７８［Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ｙ］またはＥ８２［Ｅ、Ｐ、Ｑ］またはそれらの組合せを含む配列番号１５由来変異体を使用して、エストラジオールが得られた。
【図3c】図３ａ、ｂは、図示されている追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。エストラジオールの収率および選択性係数（基質としての１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンからのもの）は共に、親型に対する比率として示されている。Ｌ２０、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｔ４９、Ｌ７８、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ１７３、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｆ３３１、Ｅ３５２および／またはＴ４３８位に追加的な突然変異を含む配列番号１５の変異体は、驚くべきことに、配列番号１５による親変異体と比較して更に改善された生成物収率を示すことが判明した。Ｌ２０、Ｖ２６、Ｌ２９、Ｒ４７、Ｔ４９、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｅ８２、Ｌ８６、Ｔ８８、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｆ２６１、Ｅ２６７、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｆ３３１、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｌ３５６および／またはＴ４３８位に追加的な突然変異を含む配列番号１５の変異体は、驚くべきことに、配列番号１５による親変異体と比較して改善された選択性を有することが判明した。 図３ｃは、示されているとおりにＬ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を含むＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）を使用し、基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した生体内変換反応において得られた、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換を示す。配列番号１５を有する変異体を使用して、エストラジオールが得られた。更に、少なくとも突然変異Ｌ７８［Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ｙ］またはＥ８２［Ｅ、Ｐ、Ｑ］またはそれらの組合せを含む配列番号１５由来変異体を使用して、エストラジオールが得られた。
【図4a】図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個（すなわち、６個以下）の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）とそれぞれ比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図4b】図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個（すなわち、６個以下）の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）とそれぞれ比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図4c】図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個（すなわち、６個以下）の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）とそれぞれ比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図4d】図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個（すなわち、６個以下）の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）とそれぞれ比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図4e】図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個（すなわち、６個以下）の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）とそれぞれ比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図4f】図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個（すなわち、６個以下）の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）とそれぞれ比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図5a】図５ａおよびｂは、最大７個の突然変異を有するＢＭ３－２６８変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率および選択性係数（ＳＦ）を示す。基質として５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体を、生成物収率および選択性係数に関して、ＢＭ３－２６８（配列番号５）と比較した（第１列および第２列）。更に、第３列および第４列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図5b】図５ａおよびｂは、最大７個の突然変異を有するＢＭ３－２６８変異体を使用した生体内変換反応において得られた、エストラジオールの生成物収率および選択性係数（ＳＦ）を示す。基質として５０ｍｇ／Ｌ Δ１－テストステロンを使用した。各変異体を、生成物収率および選択性係数に関して、ＢＭ３－２６８（配列番号５）と比較した（第１列および第２列）。更に、第３列および第４列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図6a】図６ａおよびｂは、図示されている突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。基質としての１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤからのエストロンの収率／選択性係数は親型（配列番号１５）に対する比率として示されている。親型と比較して、エストロンの収率は、Ｌ２０、Ｖ２６、Ｒ４７、Ｔ４９、Ｙ５１、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｅ８２、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｔ４３６および／またはＴ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。親型と比較して、選択性係数は、Ｌ２０、Ｖ２６、Ｔ４９、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ１７３、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｆ２６１、Ｉ２６３、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｌ３５６および／またはＴ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図６ｃは、Ｌ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体を使用し、基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した生体内変換反応において得られた、ＡＤＤからエストロンへの変換を示す。配列番号１５を有する変異体および配列番号１５の変異体Ｌ７８［Ｍ］、Ｅ８２［Ｐ］を使用して、エストロンが得られた。
【図6b】図６ａおよびｂは、図示されている突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。基質としての１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤからのエストロンの収率／選択性係数は親型（配列番号１５）に対する比率として示されている。親型と比較して、エストロンの収率は、Ｌ２０、Ｖ２６、Ｒ４７、Ｔ４９、Ｙ５１、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｅ８２、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｔ４３６および／またはＴ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。親型と比較して、選択性係数は、Ｌ２０、Ｖ２６、Ｔ４９、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ１７３、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｆ２６１、Ｉ２６３、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｌ３５６および／またはＴ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図６ｃは、Ｌ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体を使用し、基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した生体内変換反応において得られた、ＡＤＤからエストロンへの変換を示す。配列番号１５を有する変異体および配列番号１５の変異体Ｌ７８［Ｍ］、Ｅ８２［Ｐ］を使用して、エストロンが得られた。
【図6c】図６ａおよびｂは、図示されている突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率（ａ）および選択性係数（ｂ）をそれぞれ示す。基質としての１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤからのエストロンの収率／選択性係数は親型（配列番号１５）に対する比率として示されている。親型と比較して、エストロンの収率は、Ｌ２０、Ｖ２６、Ｒ４７、Ｔ４９、Ｙ５１、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｅ８２、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ａ３３０、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｔ４３６および／またはＴ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。親型と比較して、選択性係数は、Ｌ２０、Ｖ２６、Ｔ４９、Ａ７４、Ｌ７８、Ｆ８１、Ｔ１４６、Ｌ１５０、Ｆ１７３、Ｆ２０５、Ｍ２１２、Ｉ２５９、Ｆ２６１、Ｉ２６３、Ｈ２６６、Ｅ２６７、Ｇ２７１、Ｌ２７２、Ｗ３２５、Ｔ３２７、Ｅ３５２、Ｍ３５４、Ｌ３５６および／またはＴ４３８位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。 図６ｃは、Ｌ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体を使用し、基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した生体内変換反応において得られた、ＡＤＤからエストロンへの変換を示す。配列番号１５を有する変異体および配列番号１５の変異体Ｌ７８［Ｍ］、Ｅ８２［Ｐ］を使用して、エストロンが得られた。
【図7a】図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）と比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図7b】図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）と比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図7c】図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）と比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図7d】図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）と比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図7e】図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）と比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図7f】図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体（Ｖａｒ）を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性係数を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体をＢＭ３－２６８（配列番号５）および改良変異体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（ＰＴ）（配列番号１５）と比較した。更に、最後の２つの列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図8】図８は、複数の突然変異を有するＢＭ３－２６８変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率および選択性（ＳＦ）を示す。基質として１００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤを使用した。各変異体を、生成物収率および選択性に関して、ＢＭ３－２６８（配列番号５）と比較した（第１列および第２列）。更に、第３列および第４列は、変異体（示されているセットの突然変異を有するもの）が、少なくとも１つの突然変異を欠くこと以外は同じ突然変異サブセットを含む変異体のセットからの最良分析変異体（ｂｅｓｔ）と比較して、収率または選択性（ＳＦ）において改善されたかどうかを示す。
【図9】図９および１０は、図示されている突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する、それぞれ、生成物力価（Ａ）および標的生成物比率（Ｂ）を示す。基質としての２０００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤからのエストロン力価／選択性係数は親型（配列番号１１７）に対する比率として示されている。親型と比較して、エストロン力価は、Ｍ５、Ａ４４、Ｓ５３、Ｑ７３、Ｋ７６、Ｒ７９、Ｄ８０、Ｈ９２、Ｇ１１４、Ｅ１４０、Ｐ１７２、Ｆ１７３、Ｉ１７４、Ｔ１７５、Ｓ１７６、Ｒ１７９、Ｄ１８２、Ｅ１８３、Ｎ１８６、Ｋ１８７、Ｑ１８９、Ｒ１９０、Ａ２２５、Ｇ２２７、Ｈ２３６、Ｇ２４０、Ｉ２５８、Ｔ２６９、Ｓ２７０、Ｖ２９９、Ｅ３３７、Ｑ３９７、Ａ３９９、Ｑ４０３、Ｑ４０４および／またはＫ４４０位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。親型と比較して、選択性は、Ｍ５、Ａ４４、Ｇ４６、Ｓ５３、Ｑ７３、Ｋ７６、Ｒ７９、Ｈ９２、Ｇ１１４、Ｅ１４０、Ｐ１７２、Ｆ１７３、Ｉ１７４、Ｔ１７５、Ｓ１７６、Ｒ１７９、Ｄ１８２、Ｅ１８３、Ｎ１８６、Ｋ１８７、Ｑ１８９、Ｒ１９０、Ａ２２５、Ｈ２３６、Ｇ２４０、Ｉ２５８、Ｔ２６９、Ｓ２７０、Ｖ２９９、Ｅ３３７、Ａ３９９、Ｑ４０３、Ｑ４０４、Ｅ４０９および／またはＫ４４０に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。
【図10】図９および１０は、図示されている突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する、それぞれ、生成物力価（Ａ）および標的生成物比率（Ｂ）を示す。基質としての２０００ｍｇ／Ｌ ＡＤＤからのエストロン力価／選択性係数は親型（配列番号１１７）に対する比率として示されている。親型と比較して、エストロン力価は、Ｍ５、Ａ４４、Ｓ５３、Ｑ７３、Ｋ７６、Ｒ７９、Ｄ８０、Ｈ９２、Ｇ１１４、Ｅ１４０、Ｐ１７２、Ｆ１７３、Ｉ１７４、Ｔ１７５、Ｓ１７６、Ｒ１７９、Ｄ１８２、Ｅ１８３、Ｎ１８６、Ｋ１８７、Ｑ１８９、Ｒ１９０、Ａ２２５、Ｇ２２７、Ｈ２３６、Ｇ２４０、Ｉ２５８、Ｔ２６９、Ｓ２７０、Ｖ２９９、Ｅ３３７、Ｑ３９７、Ａ３９９、Ｑ４０３、Ｑ４０４および／またはＫ４４０位に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。親型と比較して、選択性は、Ｍ５、Ａ４４、Ｇ４６、Ｓ５３、Ｑ７３、Ｋ７６、Ｒ７９、Ｈ９２、Ｇ１１４、Ｅ１４０、Ｐ１７２、Ｆ１７３、Ｉ１７４、Ｔ１７５、Ｓ１７６、Ｒ１７９、Ｄ１８２、Ｅ１８３、Ｎ１８６、Ｋ１８７、Ｑ１８９、Ｒ１９０、Ａ２２５、Ｈ２３６、Ｇ２４０、Ｉ２５８、Ｔ２６９、Ｓ２７０、Ｖ２９９、Ｅ３３７、Ａ３９９、Ｑ４０３、Ｑ４０４、Ｅ４０９および／またはＫ４４０に突然変異を導入することによって更に改善可能であった。
【0013】
配列番号の簡単な説明
本出願に伴う配列表は電子形式で提出され、その全体を参照により明細書に組み入れることとする。
本出願に伴う配列表は電子形式で提出され、その全体を参照により明細書に組み入れることとする。
【0014】
【表1】
【0015】
詳細な説明
定義
特に示されていない限り、本明細書、図面および特許請求の範囲において用いる全ての科学技術用語は、当業者によって一般に理解されているそれらの通常の意味を有する。本明細書中で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先される。参照により組み入れられる２以上の文書が、互いに矛盾するおよび／または合致しない開示を含む場合には、より後の有効日を有する文書が優先されるものとする。材料、方法および例（実施例）は例示に過ぎず、限定的なものではない。特に示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲を含むこの文書において用いる以下の用語は、以下に示す定義を有する。
定義
特に示されていない限り、本明細書、図面および特許請求の範囲において用いる全ての科学技術用語は、当業者によって一般に理解されているそれらの通常の意味を有する。本明細書中で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先される。参照により組み入れられる２以上の文書が、互いに矛盾するおよび／または合致しない開示を含む場合には、より後の有効日を有する文書が優先されるものとする。材料、方法および例（実施例）は例示に過ぎず、限定的なものではない。特に示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲を含むこの文書において用いる以下の用語は、以下に示す定義を有する。
【0016】
「含む」、「包含する」、「含有する」、「有する」などの語は、拡張的または無制限（オープンエンド）に、かつ、非限定的に解釈されるものとする。単数形は、文脈に明らかに矛盾しない限り、複数対象物を含む。特に示されていない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」なる語は一連の要素の全てを指すと理解されるべきである。「少なくとも１つ」および「の少なくとも１つ」なる語は、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個またはそれ以上の要素を含む。
【0017】
更に、示されている範囲を上回る及び下回る僅かな変動は、該範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するように用いられうる、と理解される。また、特に示されていない限り、範囲の開示は、最小値と最大値との間の全ての値を含む連続的範囲であると意図される。
【0018】
また、タンパク質またはアミノ酸配列が本出願の全体にわたって示されている場合、実質的に同じ効果、すなわち、同等の結果を達成するために、単一または複数のアミノ酸が、類似特性を有するアミノ酸により置換されうる、と当業者に理解される。ある定められたタンパク質またはアミノ酸配列は種々の核酸配列によりコードされうることが当業者に公知である。本明細書中で定められている与えられたアミノ酸配列に関して、特定のアミノ酸配列をコードする推定可能な核酸配列のそれぞれが、本明細書に開示されていると見なされるものとする。核酸配列が本出願の全体にわたって示されている場合、サイレント突然変異が導入されうる、と更に理解される。
【0019】
「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」なる語は本明細書において互換的（交換可能）に用いられ、少なくとも１つのペプチド結合により共有結合した少なくとも２つのアミノ酸残基を含む化合物を意味する。ペプチドの配列を構成しうるアミノ酸の最大数に制限はない。「ペプチド」は、修飾アミノ酸、非天然アミノ酸および／またはＤアミノ酸を含みうるが、これらに限定されるものではない。特に示されていない限り、特定のペプチド配列は、少なくとも１つのアミノ酸が、類似構造特性により特徴付けられるアミノ酸により置換された変異体をも包含する。「ペプチド」は天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチドまたはそれらの組合せでありうる。「ペプチド」は、例えば、生物学的に活性な断片、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ペプチド変異体、修飾ペプチド、ペプチド誘導体、ペプチド類似体、融合タンパク質などでありうる。
【0020】
本明細書中で用いる「アミノ酸」または「アミノ酸残基」（「ａａ」）なる語は、典型的には、天然に存在するアミノ酸を意味するが、非天然アミノ酸をも意味しうる。この語は、典型的には、Ｌ－アミノ酸を意味するが、Ｄ－アミノ酸をも含みうる。アミノ酸は、本明細書の他の箇所に記載されているとおりに修飾されていても、修飾されていなくてもよい。本明細書においては、それぞれのアミノ酸を示すために１文字コードを用いる。本明細書中で用いる「荷電アミノ酸」は負荷電アミノ酸または正荷電アミノ酸である。「負荷電アミノ酸」はアスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）である。「正荷電アミノ酸」はアルギニン（Ｒ）リジン（Ｋ）およびヒスチジン（Ｈ）である。「極性アミノ酸」は、ドナーまたはアクセプターとして水素結合を形成する全てのアミノ酸である。これらは全て、荷電アミノ酸であり、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）およびシステイン（Ｃ）である。「極性非荷電アミノ酸」はアスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）およびシステイン（Ｃ）である。「両親媒性アミノ酸」はトリプトファン（Ｗ）、チロシン（Ｙ）およびメチオニン（Ｍ）である。「芳香族アミノ酸」はフェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）である。「疎水性アミノ酸」はグリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、メチオニン（Ｍ）およびシステインである。「小型アミノ酸」はグリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、プロリン（Ｐ）、スレオニン（Ｔ）、アスパラギン酸（Ｄ）およびアスパラギン（Ｎ）である。
【0021】
２つのアミノ酸が「類似構造特性により特徴付けられる」のは、（ａ）両方が荷電アミノ酸である場合、好ましくは、両方が負荷電アミノ酸である場合、または両方が正荷電アミノ酸である場合、（ｂ）両方が極性アミノ酸である場合、（ｃ）両方が極性非荷電アミノ酸である場合、（ｄ）両方が両親媒性アミノ酸である場合、（ｅ）両方が芳香族アミノ酸である場合、（ｆ）両方が疎水性アミノ酸である場合、または（ｇ）両方が小型アミノ酸である場合である。当業者に理解されるとおり、アミノ酸配列が本開示の全体にわたって示されている場合、類似構造特性により特徴付けられるアミノ酸は、実質的に同じまたは同等の結果を達成するために、互いに交換されうる。
【0022】
「シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ」、「シトクロムＰ４５０－ＢＭ３」、「Ｐ４５０－ＢＭ３」（ＢＭ３、ＢＭ－３とも称される）なる語は、長鎖脂肪酸、アルコールおよびアミドのヒドロキシル化ならびに不飽和脂肪酸のエポキシ化を触媒する、バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）から得られるシトクロムＰ４５０酵素を意味する。理論によって束縛されるものではないが、Ｐ４５０－ＢＭ３は、バチルス・メガテリウム株ＡＴＣＣ １４５８１、ＤＳＭ ３２、ＪＣＭ ２５０６、ＮＢＲＣ １５３０８、ＮＣＩＭＢ ９３７６、ＮＣＴＣ １０３４２、ＶＫＭ Ｂ－５１２によって天然で発現される。別名は「二官能性シトクロムＰ４５０／ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０レダクターゼ」を含む。Ｐ４５０－ＢＭ３タンパク質は遺伝子ｃｙｐ１０２Ａ１によりコードされる。配列はＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｐ１４７７９（ＣＰＸＢ＿ＢＡＣＭＢ）によりアクセス可能である。株によって異なるアイソフォームおよび変異体が存在しうる。それらは全て、この語に含まれる。初期配列の記載触媒特性を改変することなく特定の突然変異が置換されうる場合、そのような機能的にサイレントな突然変異を有する配列は初期配列と同等であることは明らかである。また、タンパク質は種々の修飾、例えば、合成による修飾または天然で生じる修飾を更に受けうる。
【0023】
バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）由来のシトクロムＰ４５０－モノオキシゲナーゼ（Ｐ４５０－ＢＭ３）をコードする遺伝子は、最初は、ＰＣＲによりゲノムＤＮＡから増幅され、ついで、制限エンドヌクレアーゼＮｃｏＩおよびＳａｃＩを使用して、プラスミドｐＥＴＭ１１のポリリンカー配列内にクローニングされて、ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３を与えた（Ｋｉｌｌｅ ２０１０）。この方法は、生じるタンパク質のＮ末端にヘキサヒスチジンタグおよび１８アミノ酸のリンカー配列を付加するが、これは機能に必須ではない。遺伝子配列の５’末端におけるＮｃｏＩ部位の導入はＰ４５０－ＢＭ３遺伝子の第２コドンの改変をもたらし、生じるタンパク質におけるアミノ酸置換（Ｔ１Ａ）をもたらした。
【0024】
アミノ酸位置は、典型的には、１文字コードを用いて、野生型のアミノ酸の後にそれぞれの位置の番号を指定することにより示される（例えば、野生型が７８位にバリンを有する場合にはＶ７８）。角括弧内のコンマ区切り文字の一覧は突然変異またはアミノ酸置換を示す。例えば、野生型変異体の７８位においてバリンがイソロイシン、ロイシンまたはメチオニンのいずれかにより置換されている、あるいは全く突然変異していない場合、これはＶ７８［Ｉ，Ｌ，Ｍ，Ｖ］と略称される。
【0025】
本出願の全体にわたって、Ｐ４５０－ＢＭ３アミノ酸配列のアミノ酸位置の番号付けは、タンパク質ライブライーを設計するために使用されたＰ４５０－ＢＭ３変異体（ＰＤＢ ＩＤ：２ＵＷＨ）の結晶構造の基礎となるタンパク質配列において見出される最初のアミノ酸から開始する。これはＰ４５０－ＢＭ３関連文献においても一般的な方法である。例えば、Ｋｉｌｌｅ ２０１０、Ｋｉｌｌｅ Ｓａｂｒｉｎａ ２０１１、Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ ２０１８を参照されたい。Ｎ末端メチオニンを無視して、スレオニン１から番号付けを開始する。スレオニン１はｐＥＴＭ１１－ＢＭ３のクローニング過程においてアラニンに変換され、本明細書に記載されている配列番号によるとコドン２８である。
【0026】
「Ｐ４５０－ＢＭ３変異体」なる語は、野生型配列と比較して少なくとも１つの突然変異を含むＰ４５０－ＢＭ３を意味する。特に、この語は、Ｐ４５０－ＢＭ３野生型（配列番号１）に対して少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の配列同一性を有するタンパク質を意味する。好ましくは、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体は機能的であり、すなわち、少なくとも１つの基質に対して触媒的に活性である。変異体の突然変異が特定されている場合、これらの突然変異は限定的である。すなわち、最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）変異体は、突然変異Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙを有することを要する。
【0027】
「親変異体」の「娘変異体」は、その親変異体の配列と、少なくとも１つの追加的な突然変異とを有する変異体である。娘変異体は複数の親変異体を有しうる。
【0028】
ＩＵＰＡＣの定義によると、「ステロイド」は、部分的または完全に水素化されていることが可能であるシクロペンタ［ａ］フェナントレン炭素骨格に基づく、天然に存在する化合物および合成類似体である。必ずしもそうであるわけではないが通常、Ｃ－１０およびＣ－１３にメチル基が存在し、必ずしもそうであるわけではないがしばしば、Ｃ－１７にアルキル基が存在する。拡大解釈すると、骨格の、１以上の結合切断、環拡大および／または環縮小が生じている、または生じていないことが可能である（ＩＵＰＡＣ ｋｅｉｎ Ｄａｔｕｍ）。本出願の全体にわたり、以下の式におけるとおりに、ステロイドは番号付けされ、環の名称が付けられる。
【化3】
【0029】
ステロイドの環が紙面上への投影として示される場合、式は通常、以下の式におけるとおりの配向となる。
【化4】
【0030】
この配向で描かれた環に結合した原子または基は、それが紙面の下に存在する場合には「アルファ」、紙面の上に存在する場合には「ベータ」と称される。ステロイドの例には、アンドロゲン、エストロゲンおよびプロゲストゲン、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、コレステロール、エストラジオール、テストステロン、デキサメタゾン、ラノステロール、プロゲステロン、メドロゲストン、β－シトステロールが含まれる。
【0031】
ステロイド誘導体なる語は、ステロイド由来の分子、すなわち、シクロペンタ［ａ］フェナントレン炭素骨格を含む分子を意味する。
【0032】
「Ｃ１９ヒドロキシル化」なる語はステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９位へのヒドロキシル基（－ＯＨ）の導入を意味する。
【0033】
生体内変換プロセスまたは酵素の「選択性」は選択性係数または標的生成物比に基づいて決定されうる。選択性を決定するための他の方法は当業者に公知である。疑わしい場合には、本明細書において定義されている選択性係数が優先されるものとする。
【0034】
反応の「選択性係数」は反応の選択性に関する尺度であり、測定された生成物濃度を、消費された基質濃度（これは初期基質濃度と、生体内変換プロセス後の測定基質濃度との差である）で割り算することにより計算される。生成物および基質濃度は、当技術分野で公知のとおりに、および実施例に記載されているとおりに測定されうる。通常の方法は、基質および生成物標準を参照として及び定量のために使用するＨＰＬＣ分析を含む。特に示されていない限り、少なくとも１つのステロイドまたはその誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数は、ステロイドまたはその誘導体（消費された基質濃度に関して）およびＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはその誘導体（生成物濃度に関して）に基づいて計算される。Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドが更に二次生成物に変換される場合、選択性係数は、商業的に適切な生成物に関しても計算されうる。
【0035】
反応の「標的生成物比」（ＴＰＲ）は、生成物に関する全積分面積の和により割り算された、所望の生成物に関する積分面積（ＨＰＬＣクロマトグラムにおけるもの）として計算される。生成物はＣ１９ヒドロキシル化ステロイドでありうる。Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドが更に二次生成物に変換される場合、標的生成物比は、商業的に適切な生成物に関しても計算されうる。例えば、ＡＤＤから生成物エストロンへの変換に関しては、エストロンに関する曲線下面積を他の全ての生成物（すなわち、遊離体ＡＤＤではない）に関する曲線下面積で割り算した。疑問がある場合には、本開示の全体にわたって記載されている種々の例を参照されたい。
【0036】
「生成物収率」は、測定された生成物濃度を実験における初期基質濃度で割り算することにより計算される。したがって、与えられたＰ４５０－ＢＭ３変異体に関する生成物収率は、与えられた基質および与えられた生成物に特異的である。例えば、基質はステロイドであることが可能であり、生成物はＣ１９ヒドロキシル化ステロイドであることが可能である。Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドが更に二次生成物に変換される場合、生成物収率は、商業的に適切な生成物に関しても計算されうる。
【0037】
「生成物力価」はｍｇ／Ｌ単位で示され、生体内変換生成物に関する入手可能な収率を表す代替的尺度である。本明細書の他の箇所に特定されていない場合、生成物力価は、実施例２に記載されている標準条件下で決定される。
【0038】
「核酸」なる語は、糖、ホスファートおよび塩基（これはプリンまたはピリミジンのいずれかである）を含有するモノマー（ヌクレオチド）から構成されるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびそれらの重合体を意味する。例えば、限定的なものではないが、核酸は一本鎖または二本鎖形態で存在しうる。特に限定されていない限り、この語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、天然ヌクレオチドと同様に代謝される、天然ヌクレオチドの公知類似体を含有する核酸を含む。特に示されていない限り、特定の核酸配列は、明示的に示されている配列だけでなく、その保存的に修飾された変異体（例えば、縮重コドン置換）および相補的配列をも含む。具体的には、縮重コドン置換は、１以上の選択された（または全ての）コドンの３番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を生成させることにより達成されうる（Ｂａｔｚｅｒら，（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａら，（１９８５）；Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉら，（１９９４））。
【0039】
「配列同一性」、「同一性パーセント」または「配列同一性パーセント（％）」は、クエリ（問い合わせ）配列が標的配列とどの程度類似しているか、より正確には、アラインメント後に各配列内の文字が何個同一であるかを表す。配列同一性は、ＢＬＡＳＴ（基本的ローカルアラインメント検索ツール，ＮＣＢＩ）を使用して計算可能であり、これは、配列のペア間の比較を行って局所的類似性の領域を検索する。適切なアラインメント方法は当技術分野で公知であり、例えば、グローバル－グローバル・アラインメントのためのＮｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムであり、これはＢＬＯＳＵＭ６２マトリックスを使用し、１１のギャップ・オープニング・ペナルティおよび１のギャップ伸長ペナルティを用いる。ついで、アライメントされた同一残基のペアを計数し、ついでアラインメントの全長（内部および外部のギャップを含む）で割り算して、同一性パーセント値を得ることが可能である。
【0040】
「宿主細胞」は、ベクターを受容し、維持し、複製し、増幅するために使用される細胞である。宿主細胞は、ベクターによりコードされるポリペプチドを発現させるためにも使用されうる。ベクターに含有される核酸は、宿主細胞が分裂する際に複製され、それにより核酸が増幅される。
【0041】
「発現系」なる語は、本発明によるＰ４５０－ＢＭ３変異体の産生に適した、当技術分野で公知の任意のタンパク質産生系を意味する。適切な発現系は当技術分野で周知であり、例示的な系は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株、例えばＤＨ５アルファ、ＢＬ２１（ＤＥ３）またはロゼッタ（Ｒｏｓｅｔｔａ）（ＤＥ３）を含むが、種々の他の細菌系および非細菌系をも含む。適切な発現系には、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）またはロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）のようなグラム陽性細菌、例えばバチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）またはバチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）が含まれる。
【0042】
本明細書中で用いる「ベクター」なる語は当技術分野で公知であり、それが連結された核酸分子を増殖させうる核酸分子を意味する。この語は更に、プラスミド（非ウイルス性）およびウイルスベクターを含む。
【0043】
実施形態
本発明の第１の態様によれば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒するシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を提供する。
本発明の第１の態様によれば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒するシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を提供する。
【0044】
第１の態様の第１の実施形態によれば、ＢＭ３変異体は、突然変異Ｆ８７Ａと、
（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含む。これらのＢＭ３は更に追加的な突然変異を含んでいても含んでいなくてもよい。
（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含む。これらのＢＭ３は更に追加的な突然変異を含んでいても含んでいなくてもよい。
【0045】
例えば、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｆであることが可能であり、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐであることが可能である。例えば、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｙであることが可能であり、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐであることが可能である。例えば、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｍであることが可能であり、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐであることが可能である。例えば、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｉであることが可能であり、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐであることが可能である。例えば、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｌであることが可能であり、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐであることが可能である。例えば、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｅであることが可能であり、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌであることが可能である。例えば、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｑであることが可能であり、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌであることが可能である。例えば、（ｉｉ）による突然変異はＡ８２Ｐであることが可能であり、（ｉ）による突然変異はＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌであることが可能である。
【0046】
所望により存在していてもよい更なる追加的な突然変異はＭ１７７位および／またはＡ１８４位における突然変異を含みうる。例えば、Ｍ１７７位および／またはＡ１８４位における突然変異はＭ１７７Ｙおよび／またはＡ１８４Ｙでありうる。
【0047】
本発明による酵素変異体の製造は、当技術分野で公知のとおりに実施されうる。例えば、突然変異は、核酸配列内のヌクレオチドを置換するのに適した任意の手段により、ＢＭ３野生型またはＢＭ３変異体をコードする核酸配列内に導入されうる。本発明による突然変異核酸配列および対応タンパク質を製造するための有用な方法は、事前に選択された１以上のアミノ酸をコードするコドンに対して部位特異的突然変異誘発を実施し、それにより、選択されたコドンを、それらが別のアミノ酸をコードするように改変することを含む。これらの部位特異的突然変異を得るための方法は当業者に周知であり、文献に詳細に記載されている（特に、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ １９９１）。種々のキットが商業的に入手可能であり、例えば、ＱｉａｇｅｎまたはＳｔｒａｔａｇｅｎｅからのＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ（商標）ライトニング突然変異誘発キットが挙げられる。
【0048】
第１の態様の第２の実施形態によれば、第１の実施形態による変異体であってもなくてもよい変異体を提供する。第２の実施形態によるＰ４５０－ＢＭ３変異体は、
（ｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含む。
（ｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含む。
【0049】
これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＳ７２Ｇを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＴ１４６Ｆを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＭ１７７Ｙを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＶ１７８Ｗを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＶ１７８Ｐを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＬ１８１Ｙを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＡ１８４Ｙを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＬ１８８Ｆを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＧ４５７Ｓを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＩ４５８Ｇを含む。これらの第２の実施形態の幾つかの非常に好ましいものにおいては、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体はＡ４７７Ｎを含む。明らかに互いに相容れない場合を除いて、これらの非常に好ましい実施形態は組合されうる。
【0050】
第２の実施形態によるＢＭ３変異体は更なる追加的な突然変異を含んでいても含んでいなくてもよい。
【0051】
第１の態様の第２の実施形態による変異体の幾つかの好ましいものは、少なくとも１つの追加的な突然変異、好ましくは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個またはそれ以上の追加的な突然変異を含む。
【0052】
Ｐ４５０－ＢＭ３野生型および文献からの又は新たに（デノボ）生成された何百個もの試験変異体はステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒することができなかったが、第１の態様による変異体は、驚くべきことに、ステロイドまたはその誘導体の効率的なＣ１９ヒドロキシル化のための適切な触媒であることが判明した。
【0053】
理論によって束縛されるものではないが、そのような態様による記載されている変異体、特に、配列番号２～２８および１１７～１１９による変異体は技術的に関連していて、それらは、ステロイドの結合だけでなく、それらの効率的なＣ１９ヒドロキシル化をも可能にする三次タンパク質構造を誘導し、この場合、例えば本明細書に記載されている他の酸化反応のような副反応は支持されない。
【0054】
簡潔に説明すると、第１の態様によるＰ４５０－ＢＭ３変異体は、ステロイド、特に、１，４－ジエン－３－オン－Ａ環を含むステロイドまたは４－エン－３－オン－Ａ環を含むステロイドを基質として認識する。更に、第１の態様によるＰ４５０－ＢＭ３変異体はこれらのステロイドのＣ１９ヒドロキシル化を触媒しうる。
【0055】
理論によって束縛されるものではないが、１，４－ジエン－３－オン－Ａ環を有するステロイド、例えば、（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（同義語：１－デヒドロテストステロン、Δ１－テストステロン、ボルデノン）またはアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（同義語：ＡＤＤ）の場合、Ｃ１９－ヒドロキシル化は、即時的な芳香族化、ならびにエストラジオールまたはエストロンおよびそれらの誘導体の形成を受ける不安定な中間体につながると考えられている。
【化5】
【0056】
実施例８の表Ｅ２は、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体であるＢＭ３－２５４（配列番号２）、ＢＭ３－２６１（配列番号３）、ＢＭ３－２６３（配列番号４）およびＢＭ３－２６８（配列番号５）の基質としてデルタ－１－テストステロンに基づくエストラジオールの得られたスクリーニング収率を示す。
【0057】
理論によって束縛されるものではないが、（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（同義語：テストステロン）のような４－エン－３－オン－Ａ環を有するステロイドの場合、Ｃ１９－ヒドロキシル化の生成物は典型的には安定であり、単離されうる。ついで、これらの種類の生成物は、脱水素化下での更なる官能基化により、同じ不安定な中間体を形成し、ついで芳香族化によりエストラジオールおよびエストラジオール誘導体を形成しうる（Ｆ．Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ １９９７により、類似エストロン誘導体に関して示されているとおり）。
【化6】
【0058】
実施例９の表Ｅ５は、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体であるＢＭ３－２５４（配列番号２）、ＢＭ３－２６１（配列番号３）、ＢＭ３－２６３（配列番号４）およびＢＭ３－２６８（配列番号５）の基質としてテストステロンに基づくＣ１９ヒドロキシル化生成物に関する得られたスクリーニング収率を示す。
【0059】
結果として、記載されているＰ４５０－ＢＭ３変異体はステロイドのＣ１９－ヒドロキシル化のための適切な触媒であり、それにより、式（Ｉ）の化合物の生成を可能にする。
（式中、Ｒ１およびＲ２はステロイドの一部としての６員環を形成する）。特に、第１の態様による記載されているＰ４５０－ＢＭ３変異体はステロイドのＣ１９－ヒドロキシル化のための適切な触媒であり、それにより、式（ＩＩ）の化合物の生成を可能にする。
［式中、Ｒ３はベータ－ヒドロキシ基（－ＯＨ）またはオキソ基（＝Ｏ）である］。
【化7】
【化8】
【0060】
幾つかの非常に好ましい実施形態によれば、第１の態様によるＰ４５０－ＢＭ３変異体は、式（Ｉ）が好ましくは式（ＩＩ）である式（Ｉ）の化合物の生成のために、ステロイドのＣ１９－ヒドロキシル化を触媒する。
【0061】
理論によって束縛されるものではないが、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体を触媒として使用することにより、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を以下の方法で合成されうる。
【化9】
【0062】
エストラジオールおよびエストラジオール誘導体は、例えばＫａｗａｈａｒａ Ｒ ２０１２により記載されているとおりに、エストロンおよびエストロン誘導体へと酸化されうる。
【化10】
【0063】
第１の態様の第３の実施形態によれば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９２、９２、９３、９４または９５％より高い、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはその誘導体またはその二次生成物に関する生成物収率により特徴付けられる変異体を提供する。
【0064】
例えば、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはその誘導体またはその二次生成物に関する前記生成物収率は５％超（すなわち、５％を超える）、好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超でありうる。例えば、前記生成物収率は生成物エストラジオールまたはエストロンまたはそれらの誘導体に関する生成物収率でありうる。例えば、前記ステロイドまたはステロイド誘導体は、１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環を含むステロイドまたはステロイド誘導体、例えばｄ１－テストステロンまたはＡＤＤでありうる。
【0065】
第１の態様による第３の実施形態は、第１の態様による各実施形態または具体例、特に、第１の態様の第１、第２、第４、第５または第６の実施形態と組合されることが可能であり、あるいは組合されると示唆される。
【0066】
例えば、突然変異Ｆ８７Ａと、
（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含み、所望により、更に追加的な突然変異、例えば本明細書の他の箇所において特定されている突然変異を含んでいてもよいＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、５％超、好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはその誘導体またはその二次生成物に関する生成物収率を示す。
（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含み、所望により、更に追加的な突然変異、例えば本明細書の他の箇所において特定されている突然変異を含んでいてもよいＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、５％超、好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはその誘導体またはその二次生成物に関する生成物収率を示す。
【0067】
例えば、ＢＭ３変異体は突然変異Ｍ１７７Ｙおよび／またはＡ１８４Ｙを含みうる。
【0068】
例えば、
（ｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含むＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、５％超、好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはその誘導体またはその二次生成物に関する生成物収率を示す。
（ｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含むＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、５％超、好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、少なくとも１つのＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはその誘導体またはその二次生成物に関する生成物収率を示す。
【0069】
表A1は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型V78L, A82E, F87A (配列番号5) に由来する変異体に関する、50mg/L基質からのd1-テストステロンからエストラジオールへの変換に関するエストラジオールの生成物収率を示す。
【0070】
【表2】
【0071】
表A2は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型V78L, A82E, F87A, M177Y, A184Y (配列番号15) に由来する変異体に関する、100mg/L基質からのΔ1-テストステロンからエストラジオールへの変換に関するエストラジオールの生成物収率を示す。
【0072】
【表3】
【0073】
表A3は、最大6個の突然変異を有するBM3-268; M177Y, A184Y (配列番号15) 変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストラジオールに関する生成物収率を示す。基質として100mg/L Δ1-テストステロンを使用した。
【0074】
【表4】
【0075】
表A4は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型BM3-268; M177Y, A184Y (配列番号15) に由来する変異体に関する、100mg/L基質からのADDからエストロンへの変換に関するエストロンの生成物収率を示す。
【0076】
【表5】
【0077】
表A5は、最大6個の突然変異を有する配列番号15由来変異体を使用した生体内変換反応において得られたエストロンに関する生成物収率を示す。基質として100mg/L ADDを使用した。
【0078】
【表6】
【0079】
表A6は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型BM3-268; M177Y, A184Y; S72G, V178P, L181Y, L188F (配列番号17) に由来する変異体に関する、2000mg/L基質からのADDからエストロンへの変換に関するエストロンの生成物力価を示す。
【0080】
【表7】
【0081】
第１の態様の第４の実施形態によれば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８または０．９９より高い、少なくとも１つのステロイドまたはその誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数により特徴付けられる変異体を提供する。
【0082】
例えば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する前記選択性係数は、０．１超、好ましくは０．２超または０．３超、より一層好ましくは０．４超または０．５超、最も好ましくは０．５超、０．６超、０．７超、０．８超または０．９超でありうる。例えば、前記ステロイドまたはステロイド誘導体は、１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環を含むステロイドまたはステロイド誘導体、例えばｄ１－テストステロンまたはＡＤＤでありうる。
【0083】
第１の態様による第４の実施形態は、第１の態様による各実施形態、特に、第１の態様の第１、第２、第３、第５または第６の実施形態と組合されることが可能であり、あるいは組合されると示唆される。
【0084】
例えば、突然変異Ｆ８７Ａと、
（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含み、所望により、更に追加的な突然変異、例えば本明細書の他の箇所に記載されている突然変異を含んでいてもよいＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、０．１超、好ましくは０．２超または０．３超、より一層好ましくは０．４超または０．５超、最も好ましくは０．５超、０．６超、０．７超、０．８超または０．９超である、少なくとも１つのステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数を有する。好ましくは、ＢＭ３変異体は、５％超、より好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率によって更に特徴付けられる。
（ｉ）Ｖ７８位における突然変異、好ましくはＶ７８Ｆ、Ｖ７８Ｙ、Ｖ７８Ｍ、Ｖ７８ＩまたはＶ７８Ｌ、および
（ｉｉ）Ａ８２位における突然変異、好ましくはＡ８２Ｅ、Ａ８２ＱまたはＡ８２Ｐ
から選択される少なくとも１つ、好ましくは２つの追加的な突然変異とを含み、所望により、更に追加的な突然変異、例えば本明細書の他の箇所に記載されている突然変異を含んでいてもよいＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、０．１超、好ましくは０．２超または０．３超、より一層好ましくは０．４超または０．５超、最も好ましくは０．５超、０．６超、０．７超、０．８超または０．９超である、少なくとも１つのステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数を有する。好ましくは、ＢＭ３変異体は、５％超、より好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率によって更に特徴付けられる。
【0085】
好ましくは、ＢＭ３変異体は突然変異Ｍ１７７Ｙおよび／またはＡ１８４Ｙを含む。
【0086】
例えば、
（ｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含むＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、０．１超、好ましくは０．２超または０．３超、より一層好ましくは０．４超または０．５超、最も好ましくは０．５超、０．６超、０．７超、０．８超または０．９超である、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数を有する。好ましくは、ＢＭ３変異体は、５％超、より好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率によって更に特徴付けられる。
（ｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２５４、配列番号２）、
ｂ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６１、配列番号３）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６３、配列番号４）、
ｄ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＥおよびＦ８７Ａ（ＢＭ３－２６８、配列番号５）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号６）、
ｆ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号７）、
ｇ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号８）、
ｈ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＰおよびＦ８７Ａ（配列番号９）、
ｉ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１０）、
ｊ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１１）、
ｋ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１２）、もしくは
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２ＱおよびＦ８７Ａ（配列番号１３）
および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の追加的な突然変異、
ならびに／または
（ｉｉ）少なくとも、突然変異
ａ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１４）、
ｂ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１５）、
ｃ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１６）、
ｄ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１７）、
ｅ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１８）、
ｆ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１９）、
ｇ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２０）、
ｈ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２１）、
ｉ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２２）、
ｊ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｐ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２３）、
ｋ）Ｖ７８Ｆ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２４）、
ｌ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２５）、
ｍ）Ｖ７８Ｉ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２６）、
ｎ）Ｖ７８Ｍ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２７）、
ｏ）Ｖ７８Ｙ、Ａ８２Ｑ、Ｆ８７Ａ、Ｍ１７７ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号２８）、
ｐ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｐ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４ＹおよびＬ１８８Ｆ（配列番号１１７）、
ｑ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１ＹおよびＡ１８４Ｙ（配列番号１１８）、もしくは
ｒ）Ｖ７８Ｌ、Ａ８２Ｅ、Ｆ８７Ａ、Ｓ７２Ｇ、Ｔ１４６Ｆ、Ｍ１７７Ｙ、Ｖ１７８Ｗ、Ｌ１８１Ｙ、Ａ１８４Ｙ、Ｇ４５７Ｓ、Ｉ４５８ＧおよびＡ４７７Ｎ（配列番号１１９）
を含むＢＭ３変異体を提供し、前記ＢＭ３変異体は、０．１超、好ましくは０．２超または０．３超、より一層好ましくは０．４超または０．５超、最も好ましくは０．５超、０．６超、０．７超、０．８超または０．９超である、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する選択性係数を有する。好ましくは、ＢＭ３変異体は、５％超、より好ましくは８％超、１０％超または１２％超、より一層好ましくは１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超または５０％超、最も好ましくは５５％超、６０％超、６５％超、７０％超または７５％超である、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率によって更に特徴付けられる。
【0087】
Ｐ４５０－ＢＭ３親変異体、特に、配列番号２～５による変異体およびそれらに由来する変異体は、Ｃ１９ヒドロキシル化だけでなく、更なる酸化反応をも触媒する。Ｃ１９ヒドロキシル化と該ステロイド分子の他の位置における追加的な酸化とを伴う生成物の顕著な生成が観察された。テストステロンを基質として使用して、（２ベータ）－２，１９－ジヒドロキシテストステロンおよび（１５ベータ）－１５，１９－ジヒドロキシテストステロンが単離され、デルタ－１－テストステロンを基質として使用して、（１ベータ，２ベータ）－１，２－エポキシ－１９－ヒドロキシテストステロンが単離された。
【化11】
【0088】
したがって、例えば、Ｐ４５０－ＢＭ３変異体は、Ｃ１９ヒドロキシル化の代わりに又はそれと組合せて、（６ベータ）－ＯＨ、（１５ベータ）－ＯＨまたは（１ベータ，２ベータ）－１，２－エポキシ誘導体の生成を触媒しうる（実施例８、９の表Ｅ３、Ｅ５を参照されたい）。これらの副生成物の生成は選択性係数の低下につながる。しかし、挙げられているＢＭ３親変異体の場合、驚くべきことに、副反応が生じた場合でも、生じるＣ１９ヒドロキシル化（過酸化）生成物は、商業的なステロイド合成にとって尚も妥当でありうることが判明した。それらのそれぞれの親変異体と比較して、第１の態様の第４の実施形態による変異体は選択性に関して優れていた。
【0089】
表B1は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型BM3-268 (配列番号5) に由来する変異体に関する、50mg/L基質からのd1-テストステロンからエストラジオールへの変換に関するエストラジオールの選択性係数を示す。
【0090】
【表8】
【0091】
表B2は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型BM3-268; M177Y, A184Y (配列番号15) に由来する変異体に関する、100mg/L基質からのΔ1-テストステロンからエストラジオールへの変換に関するエストラジオールの選択性係数を示す。
【0092】
【表9】
【0093】
表B3は、最大6個の突然変異を有するBM3-268; M177Y, A184Y (配列番号15) 変異体を使用した、基質としての100mg/L Δ1-テストステロンからの生体内変換反応において得られたエストラジオールに関する選択性係数を示す。
【0094】
【表10】
【0095】
表B4は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型BM3-268; M177Y, A184Y (配列番号15) に由来する変異体に関する、100mg/L基質からのADDからエストロンへの変換に関するエストロンの選択性係数を示す。
【0096】
【表11】
【0097】
表B5は、最大6個の突然変異を有するBM3-268; M177Y, A184Y (配列番号15)由来変異体を使用した、100mg/L ADDからの生体内変換反応において得られたエストロンに関する選択性係数を示す。
【0098】
【表12】
【0099】
表B6は、示されているとおりの追加的な突然変異を有する親型BM3-268; M177Y, A184Y; S72G, V178P, L181Y, L188F (配列番号17) に由来する変異体に関する、2000mg/L基質からのADDからエストロンへの変換に関する標的生成物比 (TPR) を示す。
【0100】
【表13】
【0101】
前記Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の位置における追加的な突然変異を含む、第１の態様による第５の実施形態による変異体を提供する。特に、第５の実施形態による変異体は、第１の態様の第１または第２の実施形態による変異体、例えば、配列番号２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、１１７、１１８または１１９による変異体に由来する変異体でありうる。
【0102】
好ましくは、前記位置は以下の位置から選択される：（Ａ１８４）、（Ａ１９１）、（Ａ２２１）、（Ａ２６４）、（Ａ３２１）、（Ａ３２８）、（Ａ３３）、（Ａ３３０）、（Ａ３９９）、（Ａ７４）、（Ｄ１６８）、（Ｄ２０８）、（Ｄ２２２）、（Ｄ３６３）、（Ｅ１３）、（Ｅ１４３）、（Ｅ２６７）、（Ｅ３５２）、（Ｅ６４）、（Ｅ８２）、（Ｅ９３）、（Ｆ１７３）、（Ｆ２０５）、（Ｆ２６１）、（Ｆ３３１）、（Ｆ３９３）、（Ｆ７７）、（Ｆ８１）、（Ｇ２４０）、（Ｇ２７１）、（Ｇ４０２）、（Ｇ４１５）、（Ｇ５７０）、（Ｇ６７７）、（Ｇ８５）、（Ｈ２６６）、（Ｈ６５９）、（Ｉ１５３）、（Ｉ１７４）、（Ｉ２５８）、（Ｉ２５９）、（Ｉ２６３）、（Ｉ４０１）、（Ｋ２１０）、（Ｋ２２４）、（Ｌ１５０）、（Ｌ１８１）、（Ｌ１８８））、（Ｌ２０）、（Ｌ２６２）、（Ｌ２７２）、（Ｌ２９）、（Ｌ３２４）、（Ｌ３３３）、（Ｌ３５６）、（Ｌ４３７）、（Ｌ７５）、（Ｌ７８）、（Ｌ８６）、（Ｍ１１８）、（Ｍ１７７）、（Ｍ１８５）、（Ｍ２１２）、（Ｍ３５４）、（Ｎ７０）、（Ｐ２４３）、（Ｐ３２６）、（Ｐ３２９）、（Ｐ３９２）、（Ｐ９）、（Ｒ１４７）、（Ｒ１６１）、（Ｒ１９０）、（Ｒ２０３）、（Ｒ２５５）、（Ｒ３２３）、（Ｒ４７）、（Ｒ５０）、（Ｓ１６４）、（Ｓ１７６）、（Ｓ５４）、（Ｓ７２）、（Ｓ８９）、（Ｔ１４６）、（Ｔ１４９）、（Ｔ２６０）、（Ｔ２６８）、（Ｔ２６９）、（Ｔ３２７）、（Ｔ３６５）、（Ｔ４３６）、（Ｔ４３８）、（Ｔ４９）、（Ｔ８８）、（Ｖ１７８）、（Ｖ２６）、（Ｖ２９９）、（Ｖ３１４）、（Ｖ３７１）、（Ｖ４８）、（Ｗ３２５）、（Ｗ３６７）、（Ｗ９０）、（Ｙ５１）、（Ａ２２５）、（Ａ４４）、（Ｄ１８２）、（Ｄ８０）、（Ｅ１４０）、（Ｅ１８３）、（Ｅ３３７）、（Ｅ４０９）、（Ｇ１１４）、（Ｇ２２７）、（Ｇ４６）、（Ｈ２３６）、（Ｈ９２）、（Ｋ１８７）、（Ｋ４４０）、（Ｋ７６）、（Ｍ５）、（Ｎ１８６）、（Ｐ１７２）、（Ｑ１８９）、（Ｑ３９７）、（Ｑ４０３）、（Ｑ４０４）、（Ｑ７３）、（Ｒ１７９）、（Ｒ７９）、（Ｓ２７０）、（Ｓ５３）および（Ｔ１７５）。
【0103】
好ましくは、前記ＢＭ３変異体は、その対応親ＢＭ３変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する選択性および／または生成物収率を示す。好ましくは、ＢＭ３変異体は突然変異Ｍ１７７Ｙおよび／またはＡ１８４Ｙを含む。
【0104】
驚くべきことに、これらの１以上の位置を標的とし、「適切」なアミノ酸置換を導入すると、Ｃ１９ヒドロキシル化の生成物収率（表Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６を参照されたい）または選択性（表Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６を参照されたい）が更に改善可能であり、それにより、Ｃ１９ヒドロキシル化プロセスの効率が更に改善可能であることが判明した。標的位置が本明細書に開示されている場合、該改善を達成するための位置にどのアミノ酸が「適切」であるかを評価することは容易に実施可能である。２０個のアミノ酸うちのどれが所与の位置に「適切」であるかを評価するためには、当技術分野で公知のとおりにアミノ酸を導入することにより所与の位置を突然変異させ（実施例１も参照されたい）、例えば親変異体との比較および／または残りの１８個のアミノ酸との比較により、Ｃ１９ヒドロキシル化に関して、得られた変異体の性能を評価するだけでよい。
【0105】
Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が、親変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率または生成物力価を示す、第５の実施形態による変異体を含む第１の好ましいサブセットを提供する。前記位置が以下の位置から選択される変異体がこのサブセット内に含まれる：（Ａ１８４）、（Ａ１９１）、（Ａ２２１）、（Ａ２６４）、（Ａ３２１）、（Ａ３３）、（Ａ３３０）、（Ａ３９９）、（Ａ７４）、（Ｄ２０８）、（Ｄ２２２）、（Ｄ３６３）、（Ｅ１３）、（Ｅ１４３）、（Ｅ２６７）、（Ｅ３５２）、（Ｅ６４）、（Ｅ８２）、（Ｅ９３）、（Ｆ１７３）、（Ｆ２０５）、（Ｆ２６１）、（Ｆ３３１）、（Ｆ３９３）、（Ｆ７７）、（Ｆ８１）、（Ｇ２４０）、（Ｇ２７１）、（Ｇ４０２）、（Ｇ４１５）、（Ｇ６７７）、（Ｇ８５）、（Ｈ２６６）、（Ｈ６５９）、（Ｉ１５３）、（Ｉ１７４）、（Ｉ２５８）、（Ｉ２５９）、（Ｉ２６３）、（Ｉ４０１）、（Ｋ２１０）、（Ｋ２２４）、（Ｌ１５０）、（Ｌ１８１）、（Ｌ１８８）、（Ｌ２０）、（Ｌ２６２）、（Ｌ２７２）、（Ｌ２９）、（Ｌ３２４）、（Ｌ３５６）、（Ｌ４３７）、（Ｌ７５）、（Ｌ７８）、（Ｌ８６）、（Ｍ１１８）、（Ｍ１７７）、（Ｍ１８５）、（Ｍ２１２）、（Ｍ３５４）、（Ｎ７０）、（Ｐ２４３）、（Ｐ３２９）、（Ｐ３９２）、（Ｐ９）、（Ｒ１４７）、（Ｒ１６１）、（Ｒ１９０）、（Ｒ２０３）、（Ｒ２５５）、（Ｒ４７）、（Ｒ５０）、（Ｓ１７６）、（Ｓ５４）、（Ｓ７２）、（Ｓ８９）、（Ｔ１４６）、（Ｔ１４９）、（Ｔ２６０）、（Ｔ２６８）、（Ｔ２６９）、（Ｔ３２７）、（Ｔ３６５）、（Ｔ４３６）、（Ｔ４３８）、（Ｔ４９）、（Ｔ８８）、（Ｖ１７８）、（Ｖ２６）、（Ｖ３１４）、（Ｖ３７１）、（Ｖ４８）、（Ｗ３２５）、（Ｗ３６７）、（Ｗ９０）、（Ｙ５１）、（Ａ２２５）、（Ａ４４）、（Ｄ１８２）、（Ｄ８０）、（Ｅ１４０）、（Ｅ１８３）、（Ｅ３３７）、（Ｇ１１４）、（Ｇ２２７）、（Ｈ２３６）、（Ｈ９２）、（Ｋ１８７）、（Ｋ４４０）、（Ｋ７６）、（Ｍ５）、（Ｎ１８６）、（Ｐ１７２）、（Ｑ１８９）、（Ｑ３９７）、（Ｑ４０３）、（Ｑ４０４）、（Ｑ７３）、（Ｒ１７９）、（Ｒ７９）、（Ｓ２７０）、（Ｓ５３）、（Ｔ１７５）および（Ｖ２９９）。
【0106】
Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が、親変異体と比較して改善された（図１ｂを参照されたい）、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する選択性（ＳＦまたはＴＰＲにより決定されたもの）を示す、第５の実施形態による変異体を含む第２の好ましいサブセットを提供する。前記位置が以下の位置から選択される変異体がこのサブセット内に含まれる：（Ａ１８４）、（Ａ１９１）、（Ａ２２１）、（Ａ２６４）、（Ａ３２１）、（Ａ３２８）、（Ａ３３）、（Ａ３３０）、（Ａ３９９）、（Ａ７４）、（Ｄ１６８）、（Ｄ２０８）、（Ｄ２２２）、（Ｄ３６３）、（Ｅ１４３）、（Ｅ２６７）、（Ｅ３５２）、（Ｅ６４）、（Ｅ８２）、（Ｅ９３）、（Ｆ１７３）、（Ｆ２０５）、（Ｆ２６１）、（Ｆ３３１）、（Ｆ３９３）、（Ｆ７７）、（Ｆ８１）、（Ｇ２４０）、（Ｇ２７１）、（Ｇ４０２）、（Ｇ４１５）、（Ｇ５７０）、（Ｇ６７７）、（Ｇ８５）、（Ｈ２６６）、（Ｈ６５９）、（Ｉ１５３）、（Ｉ１７４）、（Ｉ２５８）、（Ｉ２５９）、（Ｉ２６３）、（Ｉ４０１）、（Ｋ２１０）、（Ｋ２２４）、（Ｌ１５０）、（Ｌ１８１）、（Ｌ１８８）、（Ｌ２０）、（Ｌ２６２）、（Ｌ２７２）、（Ｌ２９）、（Ｌ３２４）、（Ｌ３３３）、（Ｌ３５６）、（Ｌ４３７）、（Ｌ７５）、（Ｌ７８）、（Ｌ８６）、（Ｍ１１８）、（Ｍ１７７）、（Ｍ１８５）、（Ｍ２１２）、（Ｍ３５４）、（Ｎ７０）、（Ｐ２４３）、（Ｐ３２６）、（Ｐ３２９）、（Ｐ３９２）、（Ｐ９）、（Ｒ１４７）、（Ｒ１６１）、（Ｒ１９０）、（Ｒ２０３）、（Ｒ２５５）、（Ｒ３２３）、（Ｒ４７）、（Ｒ５０）、（Ｓ１６４）、（Ｓ１７６）、（Ｓ５４）、（Ｓ７２）、（Ｓ８９）、（Ｔ１４６）、（Ｔ１４９）、（Ｔ２６０）、（Ｔ２６８）、（Ｔ２６９）、（Ｔ３２７）、（Ｔ３６５）、（Ｔ４３６）、（Ｔ４３８）、（Ｔ４９）、（Ｔ８８）、（Ｖ１７８）、（Ｖ２６）、（Ｖ２９９）、（Ｖ３１４）、（Ｖ４８）、（Ｗ３２５）、（Ｗ３６７）、（Ｗ９０）、（Ｙ５１）、（Ａ２２５）、（Ａ４４）、（Ｄ１８２）、（Ｅ１４０）、（Ｅ１８３）、（Ｅ３３７）、（Ｅ４０９）、（Ｇ１１４）、（Ｇ４６）、（Ｈ２３６）、（Ｈ９２）、（Ｋ１８７）、（Ｋ４４０）、（Ｋ７６）、（Ｍ５）、（Ｎ１８６）、（Ｐ１７２）、（Ｑ１８９）、（Ｑ４０３）、（Ｑ４０４）、（Ｑ７３）、（Ｒ１７９）、（Ｒ７９）、（Ｓ２７０）、（Ｓ５３）および（Ｔ１７５）。
【0107】
Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が、親変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する選択性（ＳＦまたはＴＰＲにより決定されたもの）および生成物収率または生成物力価を示す、第５の実施形態による変異体を含む第３の好ましいサブセットを提供する。前記位置が以下の位置から選択される変異体がこのサブセット内に含まれる：（Ａ１８４）、（Ａ１９１）、（Ａ２２１）、（Ａ２６４）、（Ａ３２１）、（Ａ３３）、（Ａ３３０）、（Ａ３９９）、（Ａ７４）、（Ｄ２０８）、（Ｄ２２２）、（Ｄ３６３）、（Ｅ１３）、（Ｅ１４３）、（Ｅ２６７）、（Ｅ３５２）、（Ｅ６４）、（Ｅ８２）、（Ｅ９３）、（Ｆ１７３）、（Ｆ２０５）、（Ｆ２６１）、（Ｆ３３１）、（Ｆ３９３）、（Ｆ７７）、（Ｆ８１）、（Ｇ２４０）、（Ｇ２７１）、（Ｇ４０２）、（Ｇ６７７）、（Ｇ８５）、（Ｈ２６６）、（Ｈ６５９）、（Ｉ１５３）、（Ｉ１７４）、（Ｉ２５８）、（Ｉ２５９）、（Ｉ２６３）、（Ｉ４０１）、（Ｋ２１０）、（Ｋ２２４）、（Ｌ１５０）、（Ｌ１８１）、（Ｌ１８８）、（Ｌ２０）、（Ｌ２６２）、（Ｌ２７２）、（Ｌ２９）、（Ｌ３２４）、（Ｌ３５６）、（Ｌ４３７）、（Ｌ７５）、（Ｌ７８）、（Ｌ８６）、（Ｍ１１８）、（Ｍ１７７）、（Ｍ１８５）、（Ｍ２１２）、（Ｍ３５４）、（Ｎ７０）、（Ｐ２４３）、（Ｐ３２９）、（Ｐ３９２）、（Ｐ９）、（Ｒ１４７）、（Ｒ１６１）、（Ｒ１９０）、（Ｒ２０３）、（Ｒ２５５）、（Ｒ４７）、（Ｒ５０）、（Ｓ１７６）、（Ｓ５４）、（Ｓ７２）、（Ｓ８９）、（Ｔ１４６）、（Ｔ１４９）、（Ｔ２６８）、（Ｔ２６９）、（Ｔ３２７）、（Ｔ３６５）、（Ｔ４３６）、（Ｔ４３８）、（Ｔ４９）、（Ｔ８８）、（Ｖ１７８）、（Ｖ２６）、（Ｖ３１４）、（Ｖ４８）、（Ｗ３２５）、（Ｗ３６７）、（Ｗ９０）、（Ｙ５１）、（Ａ２２５）、（Ａ４４）、（Ｄ１８２）、（Ｅ１４０）、（Ｅ３３７）、（Ｇ１１４）、（Ｈ２３６）、（Ｈ９２）、（Ｋ１８７）、（Ｋ４４０）、（Ｋ７６）、（Ｍ５）、（Ｎ１８６）、（Ｐ１７２）、（Ｑ１８９）、（Ｑ４０３）、（Ｑ４０４）、（Ｑ７３）、（Ｒ１７９）、（Ｒ７９）、（Ｓ２７０）、（Ｓ５３）、（Ｔ１７５）および（Ｖ２９９）。
【0108】
第５の実施形態および提供されるサブセットのそれぞれは、当業者に理解されるとおり、全ての前記実施形態と組合されることが可能であり、組合されると示唆され、第１の態様の第２の実施形態による実施形態であってもなくてもよい。
【0109】
前記Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の追加的な突然変異を含む、第１の態様の第６の実施形態による変異体を提供する。特に、第６の実施形態による変異体は、第１の態様の第１または第２の実施形態による変異体、例えば、配列番号２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、１１７、１１８または１１９による変異体に由来する変異体でありうる。第６の実施形態は全ての前記実施形態と組合されることが可能であり、組合されると示唆され、第５の実施形態による実施形態であってもなくてもよい。
【0110】
好ましくは、第１の態様の第６の実施形態による前記の追加的な突然変異は以下のものである：（Ａ１８４Ｄ）または（Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｅ）または（Ａ１８４Ｆ）または（Ａ１８４Ｇ）または（Ａ１８４Ｈ）または（Ａ１８４Ｉ）または（Ａ１８４Ｋ）または（Ａ１８４Ｌ）または（Ａ１８４Ｎ）または（Ａ１８４Ｑ）または（Ａ１８４Ｒ）または（Ａ１８４Ｗ）または（Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ１８４Ｙ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｒ５０Ｓ）または（Ａ２２１Ｓ）または（Ａ２６４Ｖ）または（Ａ３２１Ｃ）または（Ａ３２１Ｄ）または（Ａ３２１Ｅ）または（Ａ３２１Ｇ）または（Ａ３２１Ｉ）または（Ａ３２１Ｎ）または（Ａ３２１Ｔ）または（Ａ３２１Ｖ）または（Ａ３２８Ｐ）または（Ａ３３０Ｃ）または（Ａ３３０Ｄ）または（Ａ３３０Ｅ）または（Ａ３３０Ｆ）または（Ａ３３０Ｇ）または（Ａ３３０Ｈ）または（Ａ３３０Ｉ）または（Ａ３３０Ｋ）または（Ａ３３０Ｌ）または（Ａ３３０Ｍ）または（Ａ３３０Ｎ）または（Ａ３３０Ｑ）または（Ａ３３０Ｒ）または（Ａ３３０Ｓ）または（Ａ３３０Ｔ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｅ３５２Ａ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｆ３３１Ｖ）または（Ａ３３０Ｖ）または（Ａ３３０Ｗ）または（Ａ３３０Ｙ）または（Ａ３３０Ｙ，Ｗ３６７Ｃ）または（Ａ３３Ｖ）または（Ａ３９９Ｃ）または（Ａ３９９Ｅ）または（Ａ３９９Ｇ）または（Ａ３９９Ｉ）または（Ａ３９９Ｌ）または（Ａ３９９Ｍ）または（Ａ３９９Ｎ）または（Ａ３９９Ｑ）または（Ａ３９９Ｒ）または（Ａ３９９Ｓ）または（Ａ３９９Ｔ）または（Ａ３９９Ｖ）または（Ａ７４Ｃ）または（Ａ７４Ｃ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｄ）または（Ａ７４Ｄ，Ｆ８１Ｖ）または（Ａ７４Ｅ）または（Ａ７４Ｆ）または（Ａ７４Ｇ）または（Ａ７４Ｇ，Ｌ７５Ｃ）または（Ａ７４Ｈ）または（Ａ７４Ｉ）または（Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｒ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｇ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｋ）または（Ａ７４Ｌ）または（Ａ７４Ｍ）または（Ａ７４Ｎ）または（Ａ７４Ｐ）または（Ａ７４Ｑ）または（Ａ７４Ｒ）または（Ａ７４Ｒ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｓ）または（Ａ７４Ｔ）または（Ａ７４Ｔ，Ａ１８４Ｄ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ｌ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｍ１７７Ｙ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｎ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｗ）または（Ａ７４Ｙ）または（Ｄ１６８Ｙ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｄ３６３Ｇ，Ｔ４３８Ｃ）または（Ｅ１３Ｄ，Ｒ４７Ｌ）または（Ｅ１４３Ａ）または（Ｅ１４３Ｃ）または（Ｅ１４３Ｄ）または（Ｅ１４３Ｆ）または（Ｅ１４３Ｇ）または（Ｅ１４３Ｉ）または（Ｅ１４３Ｋ）または（Ｅ１４３Ｌ）または（Ｅ１４３Ｍ）または（Ｅ１４３Ｎ）または（Ｅ１４３Ｐ）または（Ｅ１４３Ｑ）または（Ｅ１４３Ｒ）または（Ｅ１４３Ｓ）または（Ｅ１４３Ｖ）または（Ｅ１４３Ｗ）または（Ｅ１４３Ｙ）または（Ｅ２６７Ａ）または（Ｅ２６７Ｃ）または（Ｅ２６７Ｄ）または（Ｅ２６７Ｇ）または（Ｅ２６７Ｋ）または（Ｅ２６７Ｐ）または（Ｅ２６７Ｒ）または（Ｅ２６７Ｓ）または（Ｅ２６７Ｔ）または（Ｅ２６７Ｙ）または（Ｅ３５２Ａ）または（Ｅ３５２Ｄ）または（Ｅ３５２Ｆ）または（Ｅ３５２Ｇ）または（Ｅ３５２Ｉ）または（Ｅ３５２Ｌ）または（Ｅ３５２Ｍ）または（Ｅ３５２Ｎ）または（Ｅ３５２Ｐ）または（Ｅ３５２Ｒ）または（Ｅ３５２Ｓ）または（Ｅ３５２Ｔ）または（Ｅ３５２Ｖ）または（Ｅ３５２Ｗ）または（Ｅ３５２Ｙ）または（Ｅ６４Ａ）または（Ｅ６４Ｇ）または（Ｅ６４Ｈ）または（Ｅ６４Ｉ）または（Ｅ６４Ｋ）または（Ｅ６４Ｌ）または（Ｅ６４Ｍ）または（Ｅ６４Ｎ）または（Ｅ６４Ｑ）または（Ｅ６４Ｖ）または（Ｅ６４Ｗ）または（Ｅ６４Ｙ）または（Ｅ８２Ｐ）または（Ｅ９３Ｇ）または（Ｆ１７３Ｃ）または（Ｆ１７３Ｃ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ１７３Ｄ）または（Ｆ１７３Ｉ）または（Ｆ１７３Ｋ）または（Ｆ１７３Ｌ）または（Ｆ１７３Ｍ）または（Ｆ１７３Ｎ）または（Ｆ１７３Ｐ）または（Ｆ１７３Ｑ）または（Ｆ１７３Ｒ）または（Ｆ１７３Ｓ）または（Ｆ１７３Ｓ，Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ１７３Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ）または（Ｆ１７３Ｙ）または（Ｆ１７３Ｙ，Ｉ１７４Ｆ）または（Ｆ２０５Ａ）または（Ｆ２０５Ｃ）または（Ｆ２０５Ｄ）または（Ｆ２０５Ｄ，Ｄ２０８Ｎ）または（Ｆ２０５Ｅ）または（Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ２０５Ｈ）または（Ｆ２０５Ｉ）または（Ｆ２０５Ｋ）または（Ｆ２０５Ｌ）または（Ｆ２０５Ｍ）または（Ｆ２０５Ｎ）または（Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ２０５Ｒ）または（Ｆ２０５Ｓ）または（Ｆ２０５Ｔ）または（Ｆ２０５Ｖ）または（Ｆ２０５Ｗ）または（Ｆ２０５Ｙ）または（Ｆ２６１Ａ）または（Ｆ２６１Ｃ）または（Ｆ２６１Ｄ）または（Ｆ２６１Ｇ）または（Ｆ２６１Ｉ）または（Ｆ２６１Ｌ）または（Ｆ２６１Ｍ）または（Ｆ２６１Ｎ）または（Ｆ２６１Ｑ）または（Ｆ２６１Ｓ）または（Ｆ２６１Ｔ）または（Ｆ２６１Ｖ）または（Ｆ２６１Ｗ）または（Ｆ２６１Ｙ）または（Ｆ３３１Ｃ）または（Ｆ３３１Ｈ）または（Ｆ３３１Ｉ）または（Ｆ３３１Ｌ）または（Ｆ３３１Ｍ）または（Ｆ３３１Ｎ）または（Ｆ３３１Ｐ）または（Ｆ３３１Ｔ）または（Ｆ３３１Ｖ）または（Ｆ３３１Ｗ）または（Ｆ３３１Ｙ）または（Ｆ３９３Ｍ）または（Ｆ３９３Ｗ）または（Ｆ７７Ａ）または（Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｐ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｆ７７Ｃ）または（Ｆ７７Ｄ）または（Ｆ７７Ｅ）または（Ｆ７７Ｇ）または（Ｆ７７Ｈ）または（Ｆ７７Ｉ）または（Ｆ７７Ｋ）または（Ｆ７７Ｌ）または（Ｆ７７Ｍ）または（Ｆ７７Ｎ）または（Ｆ７７Ｐ）または（Ｆ７７Ｒ）または（Ｆ７７Ｓ）または（Ｆ７７Ｔ）または（Ｆ７７Ｖ）または（Ｆ７７Ｖ，Ｌ８６Ｍ）または（Ｆ７７Ｗ）または（Ｆ７７Ｙ）または（Ｆ８１Ａ）または（Ｆ８１Ｃ）または（Ｆ８１Ｄ）または（Ｆ８１Ｉ）または（Ｆ８１Ｌ）または（Ｆ８１Ｐ）または（Ｆ８１Ｒ）または（Ｆ８１Ｓ）または（Ｆ８１Ｔ）または（Ｆ８１Ｖ）または（Ｆ８１Ｗ）または（Ｆ８１Ｙ）または（Ｇ２７１Ａ）または（Ｇ２７１Ｃ）または（Ｇ２７１Ｄ）または（Ｇ２７１Ｅ）または（Ｇ２７１Ｆ）または（Ｇ２７１Ｈ）または（Ｇ２７１Ｋ）または（Ｇ２７１Ｌ）または（Ｇ２７１Ｍ）または（Ｇ２７１Ｎ）または（Ｇ２７１Ｐ）または（Ｇ２７１Ｑ）または（Ｇ２７１Ｒ）または（Ｇ２７１Ｓ）または（Ｇ２７１Ｔ）または（Ｇ２７１Ｖ）または（Ｇ２７１Ｗ）または（Ｇ２７１Ｙ）または（Ｇ４０２Ａ）または（Ｇ４１５Ａ）または（Ｇ４１５Ｄ）または（Ｇ４１５Ｓ）または（Ｇ４１５Ｔ）または（Ｇ４１５Ｖ）または（Ｇ８５Ａ）または（Ｇ８５Ｌ）または（Ｇ８５Ｓ）または（Ｈ２６６Ａ）または（Ｈ２６６Ｃ）または（Ｈ２６６Ｄ）または（Ｈ２６６Ｅ）または（Ｈ２６６Ｆ）または（Ｈ２６６Ｇ）または（Ｈ２６６Ｉ）または（Ｈ２６６Ｋ）または（Ｈ２６６Ｍ）または（Ｈ２６６Ｎ）または（Ｈ２６６Ｐ）または（Ｈ２６６Ｑ）または（Ｈ２６６Ｒ）または（Ｈ２６６Ｓ）または（Ｈ２６６Ｔ）または（Ｈ２６６Ｖ）または（Ｈ２６６Ｗ）または（Ｈ２６６Ｙ）または（Ｉ１５３Ｆ，Ｇ２７１Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ，Ｆ１７３Ｙ）または（Ｉ２５９Ａ）または（Ｉ２５９Ｃ）または（Ｉ２５９Ｄ）または（Ｉ２５９Ｆ）または（Ｉ２５９Ｇ）または（Ｉ２５９Ｈ）または（Ｉ２５９
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９０Ｙ，Ｖ２９９Ｇ）または（Ｓ７２Ｙ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ８９Ｃ）または（Ｓ８９Ｅ）または（Ｓ８９Ｇ）または（Ｓ８９Ｉ）または（Ｓ８９Ｌ）または（Ｓ８９Ｍ）または（Ｓ８９Ｎ）または（Ｓ８９Ｑ）または（Ｓ８９Ｒ）または（Ｓ８９Ｔ）または（Ｓ８９
Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｄ２２２Ｙ，Ｉ２６３Ｍ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｃ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｒ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５８Ｔ，Ｉ２５９Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５９Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｆ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｌ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｎ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｋ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｒ，Ｆ１７３Ｉ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｒ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｗ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｍ２１２Ａ）または（Ｔ１４６Ｃ）または（Ｔ１４６Ｄ）または（Ｔ１４６Ｅ）または（Ｔ１４６Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｇ）または（Ｔ１４６Ｈ）または（Ｔ１４６Ｌ）または（Ｔ１４６Ｍ）または（Ｔ１４６Ｎ）または（Ｔ１４６Ｐ）または（Ｔ１４６Ｒ）または（Ｔ１４６Ｓ）または（Ｔ１４６Ｖ）または（Ｔ１４６Ｖ，Ａ１９１Ｔ）または（Ｔ１４６Ｙ）または（Ｔ１４９Ｐ）または（Ｔ２６０Ａ）または（Ｔ２６０Ｓ）または（Ｔ２６０Ｗ）または（Ｔ２６８Ａ）または（Ｔ２６８Ｓ）または（Ｔ２６９Ｋ）または（Ｔ３２７Ａ）または（Ｔ３２７Ａ，Ａ３３０Ｗ）または（Ｔ３２７Ｃ）または（Ｔ３２７Ｄ）または（Ｔ３２７Ｅ）または（Ｔ３２７Ｇ）または（Ｔ３２７Ｉ）または（Ｔ３２７Ｌ）または（Ｔ３２７Ｍ）または（Ｔ３２７Ｎ）または（Ｔ３２７Ｐ）または（Ｔ３２７Ｑ）または（Ｔ３２７Ｓ）または（Ｔ３２７Ｖ）または（Ｔ３６５Ａ）または（Ｔ３６５Ｃ）または（Ｔ３６５Ｄ）または（Ｔ３６５Ｆ）または（Ｔ３６５Ｇ）または（Ｔ３６５Ｈ）または（Ｔ３６５Ｉ）または（Ｔ３６５Ｋ）または（Ｔ３６５Ｌ）または（Ｔ３６５Ｎ）または（Ｔ３６５Ｐ）または（Ｔ３６５Ｑ）または（Ｔ３６５Ｖ）または（Ｔ３６５Ｗ）または（Ｔ３６５Ｙ）または（Ｔ４３６Ａ）または（Ｔ４３６Ｃ）または（Ｔ４３６Ｄ）または（Ｔ４３６Ｅ）または（Ｔ４３６Ｆ）または（Ｔ４３６Ｇ）または（Ｔ４３６Ｈ）または（Ｔ４３６Ｉ）または（Ｔ４３６Ｋ）または（Ｔ４３６Ｌ）または（Ｔ４３６Ｍ）または（Ｔ４３６Ｎ）または（Ｔ４３６Ｐ）または（Ｔ４３６Ｑ）または（Ｔ４３６Ｒ）または（Ｔ４３６Ｓ）または（Ｔ４３６Ｖ）または（Ｔ４３６Ｗ）または（Ｔ４３６Ｙ）または（Ｔ４３８Ａ）または（Ｔ４３８Ｃ）または（Ｔ４３８Ｇ）または（Ｔ４３８Ｉ）または（Ｔ４３８Ｌ）または（Ｔ４３８Ｓ）または（Ｔ４３８Ｖ）または（Ｔ４９Ａ）または（Ｔ４９Ｃ）または（Ｔ４９Ｄ）または（Ｔ４９Ｅ）または（Ｔ４９Ｆ）または（Ｔ４９Ｇ）または（Ｔ４９Ｈ）または（Ｔ４９Ｉ）または（Ｔ４９Ｋ）または（Ｔ４９Ｌ）または（Ｔ４９Ｌ，Ｓ５４Ｎ）または（Ｔ４９Ｍ）または（Ｔ４９Ｎ）または（Ｔ４９Ｐ）または（Ｔ４９Ｑ）または（Ｔ４９Ｒ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｃ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｔ４９Ｓ）または（Ｔ４９Ｖ）または（Ｔ４９Ｗ）または（Ｔ４９Ｙ）または（Ｔ８８Ａ）または（Ｔ８８Ｃ）または（Ｔ８８Ｓ）または（Ｔ８８Ｖ）または（Ｖ１７８Ａ）または（Ｖ１７８Ｄ）または（Ｖ１７８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｈ）または（Ｖ１７８Ｉ）または（Ｖ１７８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｌ）または（Ｖ１７８Ｍ）または（Ｖ１７８Ｎ）または（Ｖ１７８Ｐ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｑ）または（Ｖ１７８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｓ）または（Ｖ１７８Ｔ）または（Ｖ１７８Ｗ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｒ５０Ｓ）または（Ｖ１７８Ｙ）または（Ｖ２６Ａ）または（Ｖ２６Ｃ）または（Ｖ２６Ｅ）または（Ｖ２６Ｆ）または（Ｖ２６Ｇ）または（Ｖ２６Ｇ，Ｒ４７Ｓ）または（Ｖ２６Ｈ）または（Ｖ２６Ｉ）または（Ｖ２６Ｋ）または（Ｖ２６Ｌ）または（Ｖ２６Ｍ）または（Ｖ２６Ｎ）または（Ｖ２６Ｎ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ２６Ｑ）または（Ｖ２６Ｒ）または（Ｖ２６Ｓ）または（Ｖ２６Ｔ）または（Ｖ２６Ｗ）または（Ｖ２６Ｙ）または（Ｖ３１４Ａ）または（Ｖ３１４Ｅ）または（Ｖ３１４Ｆ）または（Ｖ３１４Ｈ）または（Ｖ３１４Ｐ）または（Ｖ３１４Ｑ）または（Ｖ３１４Ｓ）または（Ｖ３１４Ｙ）または（Ｖ３７１Ｐ）または（Ｖ４８Ａ）または（Ｖ４８Ｄ）または（Ｖ４８Ｅ）または（Ｖ４８Ｆ）または（Ｖ４８Ｇ）または（Ｖ４８Ｈ）または（Ｖ４８Ｉ）または（Ｖ４８Ｌ）または（Ｖ４８Ｍ）または（Ｖ４８Ｐ）または（Ｖ４８Ｑ）または（Ｖ４８Ｒ）または（Ｖ４８Ｓ）または（Ｖ４８Ｔ）または（Ｖ４８Ｗ）または（Ｖ４８Ｙ）または（Ｗ３２５Ａ）または（Ｗ３２５Ｃ）または（Ｗ３２５Ｄ）または（Ｗ３２５Ｅ）または（Ｗ３２５Ｆ）または（Ｗ３２５Ｇ）または（Ｗ３２５Ｉ）または（Ｗ３２５Ｋ）または（Ｗ３２５Ｌ）または（Ｗ３２５Ｍ）または（Ｗ３２５Ｑ）または（Ｗ３２５Ｒ）または（Ｗ３２５Ｓ）または（Ｗ３２５Ｔ）または（Ｗ３２５Ｖ）または（Ｗ３２５Ｙ）または（Ｗ９０Ｄ）または（Ｗ９０Ｙ）または（Ｗ９０Ｙ，Ｖ２９９Ｇ，Ｇ５７０Ｄ）または（Ｙ５１Ａ）または（Ｙ５１Ｃ）または（Ｙ５１Ｅ）または（Ｙ５１Ｆ）または（Ｙ５１Ｇ）または（Ｙ５１Ｈ）または（Ｙ５１Ｉ）または（Ｙ５１Ｌ）または（Ｙ５１Ｍ）または（Ｙ５１Ｎ）または（Ｙ５１Ｐ）または（Ｙ５１Ｑ）または（Ｙ５１Ｓ）または（Ｙ５１Ｓ，Ｆ７７Ｖ）または（Ｙ５１Ｔ）または（Ｙ５１Ｖ）または（Ｙ５１Ｗ）または（Ａ２２５Ｃ）または（Ａ２２５Ｇ）または（Ａ２２５Ｍ）または（Ａ２２５Ｎ）または（Ａ２２５Ｑ）または（Ａ２２５Ｓ）または（Ａ２２５Ｔ）または（Ａ２２５Ｖ）または（Ａ２２５Ｙ）または（Ａ４４Ｇ）または（Ａ４４Ｑ）または（Ａ４４Ｔ）または（Ｄ１８２Ａ）または（Ｄ１８２Ｃ）または（Ｄ１８２Ｅ）または（Ｄ１８２Ｈ）または（Ｄ１８２Ｉ）または（Ｄ１８２Ｍ）または（Ｄ１８２Ｎ）または（Ｄ１８２Ｖ）または（Ｄ１８２Ｗ）または（Ｄ８０Ｃ）または（Ｄ８０Ｌ）または（Ｄ８０Ｍ）または（Ｄ８０Ｎ）または（Ｄ８０Ｓ）または（Ｄ８０Ｔ）または（Ｄ８０Ｗ）または（Ｅ１４０Ａ）または（Ｅ１４０Ｄ）または（Ｅ１４０Ｋ）または（Ｅ１４０Ｌ）または（Ｅ１４０Ｍ）または（Ｅ１４０Ｔ）または（Ｅ１８３Ｄ）または（Ｅ１８３Ｔ）または（Ｅ３３７Ｌ）または（Ｅ３３７Ｖ）または（Ｅ４０９Ｎ）または（Ｇ１１４Ｃ）または（Ｇ１１４Ｋ）または（Ｇ１１４Ｌ）または（Ｇ１１４Ｎ）または（Ｇ１１４Ｗ）または（Ｇ２２７Ｎ）または（Ｇ２２７Ｒ）または（Ｇ２４０Ａ）または（Ｇ２４０Ｃ）または（Ｇ２４０Ｈ）または（Ｇ２４０Ｋ）または（Ｇ２４０Ｍ）または（Ｇ２４０Ｎ）または（Ｇ２４０Ｑ）または（Ｇ２４０Ｒ）または（Ｇ２４０Ｓ）または（Ｇ２４０Ｖ）または（Ｇ４６Ｔ）または（Ｈ２３６Ａ）または（Ｈ２３６Ｃ）または（Ｈ２３６Ｄ）または（Ｈ２３６Ｆ）または（Ｈ２３６Ｇ）または（Ｈ２３６Ｉ）または（Ｈ２３６Ｋ）または（Ｈ２３６Ｍ）または（Ｈ２３６Ｐ）または（Ｈ２３６Ｒ）または（Ｈ２３６Ｓ）または（Ｈ２３６Ｙ）または（Ｈ９２Ｆ）または（Ｈ９２Ｙ）または（Ｉ１７４Ｔ）または（Ｉ１７４Ｖ）または（Ｉ２５８Ｃ）または（Ｉ２５８Ｌ）または（Ｉ２５８Ｍ）または（Ｉ２５８Ｖ）または（Ｋ１８７Ａ）または（Ｋ１８７Ｇ）または（Ｋ１８７Ｎ）または（Ｋ１８７Ｒ）または（Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ４４０Ｍ）または（Ｋ４４０Ｎ）または（Ｋ４４０Ｔ）または（Ｋ７６Ｃ）または（Ｋ７６Ｅ）または（Ｋ７６Ｆ）または（Ｋ７６Ｈ）または（Ｋ７６Ｉ）または（Ｋ７６Ｌ）または（Ｋ７６Ｎ）または（Ｋ７６Ｖ）または（Ｍ５Ｃ）または（Ｍ５Ｅ）または（Ｍ５Ｐ）または（Ｍ５Ｑ）または（Ｎ１８６Ａ）または（Ｎ１８６Ｄ）または（Ｎ１８６Ｅ）または（Ｎ１８６Ｆ）または（Ｎ１８６Ｈ）または（Ｎ１８６Ｋ）または（Ｎ１８６Ｌ）または（Ｎ１８６Ｍ）または（Ｎ１８６Ｑ）または（Ｎ１８６Ｔ）または（Ｎ１８６Ｖ）または（Ｎ１８６Ｙ）または（Ｐ１７２Ａ）または（Ｐ１７２Ｄ）または（Ｐ１７２Ｇ）または（Ｑ１８９Ｅ）または（Ｑ１８９Ｉ）または（Ｑ１８９Ｋ）または（Ｑ１８９Ｎ）または（Ｑ１８９Ｖ）または（Ｑ３９７Ｒ）または（Ｑ４０３Ｋ）または（Ｑ４０３Ｒ）または（Ｑ４０４Ｆ）または（Ｑ４０４Ｙ）または（Ｑ７３Ａ）または（Ｑ７３Ｅ）または（Ｑ７３Ｆ）または（Ｑ７３Ｌ）または（Ｑ７３Ｓ）または（Ｑ７３Ｔ）または（Ｑ７３Ｗ）または（Ｑ７３Ｙ）または（Ｒ１７９Ａ）または（Ｒ１７９Ｈ）または（Ｒ１７９Ｌ）または（Ｒ１７９Ｍ）または（Ｒ１７９Ｐ）または（Ｒ１７９Ｖ）または（Ｒ１９０Ｃ）または（Ｒ１９０Ｇ）または（Ｒ１９０Ｋ）または（Ｒ１９０Ｍ）または（Ｒ１９０Ｎ）または（Ｒ１９０Ｓ）または（Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｗ）または（Ｒ７９Ｅ）または（Ｒ７９Ｋ）または（Ｓ２７０Ａ）または（Ｓ２７０Ｄ）または（Ｓ２７０Ｇ）または（Ｓ５３Ｃ）または（Ｔ１７５Ｆ）または（Ｔ１７５Ｇ）または（Ｔ１７５Ｈ）または（Ｔ１７５Ｌ）または（Ｔ１７５Ｍ）または（Ｔ１７５Ｎ）または（Ｔ１７５Ｑ）または（Ｔ１７５Ｒ）または（Ｔ１７５Ｙ）または（Ｔ２６９Ａ）または（Ｔ２６９Ｖ）または（Ｖ２９９Ｌ）または（Ｖ２９９Ｗ）または（Ａ２２５Ｖ，Ｈ２３６Ｋ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ）または（Ｄ８０Ｉ，Ｄ１８２Ｈ，Ａ２２５Ｖ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ，Ａ２２５Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１９０Ｖ，Ｈ２３６Ｋ，Ｔ２６９Ｖ）または（Ｈ２３６Ｋ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ７６Ｉ，Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｄ１８２Ｉ，Ｒ１９０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｑ７３Ｗ，Ｄ８０Ｉ，Ｎ１８６Ｖ，Ｇ２４０Ｖ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ａ２２５Ｓ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ａ２２５Ｖ，Ｇ２４０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｖ，Ａ２２５Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｔ１７５Ｍ，Ｈ２３６Ｄ）または（Ｔ１７５Ｍ，Ｒ１９０Ｖ）。
【0111】
第６の実施形態による変異体は、驚くべきことに、Ｃ１９ヒドロキシル化の生成物収率または力価または選択性の改善を示し、それにより、親変異体と比較してＣ１９ヒドロキシル化プロセスの効率を更に改善することが判明した。
【0112】
Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が、親変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率または生成物力価を示す、第６の実施形態による変異体を含む第１の好ましいサブセットを提供する。少なくとも以下の突然変異を含む変異体がこのサブセット内に含まれる：（Ａ１８４Ｄ）または（Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｅ）または（Ａ１８４Ｆ）または（Ａ１８４Ｇ）または（Ａ１８４Ｈ）または（Ａ１８４Ｉ）または（Ａ１８４Ｋ）または（Ａ１８４Ｌ）または（Ａ１８４Ｎ）または（Ａ１８４Ｑ）または（Ａ１８４Ｒ）または（Ａ１８４Ｗ）または（Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ１８４Ｙ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｒ５０Ｓ）または（Ａ２２１Ｓ）または（Ａ２６４Ｖ）または（Ａ３２１Ｃ）または（Ａ３２１Ｄ）または（Ａ３２１Ｅ）または（Ａ３２１Ｇ）または（Ａ３２１Ｉ）または（Ａ３２１Ｎ）または（Ａ３２１Ｔ）または（Ａ３２１Ｖ）または（Ａ３３０Ｃ）または（Ａ３３０Ｄ）または（Ａ３３０Ｅ）または（Ａ３３０Ｆ）または（Ａ３３０Ｇ）または（Ａ３３０Ｈ）または（Ａ３３０Ｉ）または（Ａ３３０Ｋ）または（Ａ３３０Ｌ）または（Ａ３３０Ｍ）または（Ａ３３０Ｎ）または（Ａ３３０Ｑ）または（Ａ３３０Ｒ）または（Ａ３３０Ｓ）または（Ａ３３０Ｔ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｅ３５２Ａ）または（Ａ３３０Ｖ）または（Ａ３３０Ｗ）または（Ａ３３０Ｙ）または（Ａ３３０Ｙ，Ｗ３６７Ｃ）または（Ａ３３Ｖ）または（Ａ３９９Ｃ）または（Ａ３９９Ｅ）または（Ａ３９９Ｇ）または（Ａ３９９Ｉ）または（Ａ３９９Ｌ）または（Ａ３９９Ｍ）または（Ａ３９９Ｎ）または（Ａ３９９Ｑ）または（Ａ３９９Ｒ）または（Ａ３９９Ｓ）または（Ａ３９９Ｔ）または（Ａ３９９Ｖ）または（Ａ７４Ｃ）または（Ａ７４Ｃ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｄ）または（Ａ７４Ｄ，Ｆ８１Ｖ）または（Ａ７４Ｅ）または（Ａ７４Ｆ）または（Ａ７４Ｈ）または（Ａ７４Ｉ）または（Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｒ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｇ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｋ）または（Ａ７４Ｌ）または（Ａ７４Ｍ）または（Ａ７４Ｎ）または（Ａ７４Ｐ）または（Ａ７４Ｑ）または（Ａ７４Ｒ）または（Ａ７４Ｒ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｓ）または（Ａ７４Ｔ）または（Ａ７４Ｔ，Ａ１８４Ｄ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ｌ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｍ１７７Ｙ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｎ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｗ）または（Ａ７４Ｙ）または（Ｄ３６３Ｇ，Ｔ４３８Ｃ）または（Ｅ１３Ｄ，Ｒ４７Ｌ）または（Ｅ１４３Ａ）または（Ｅ１４３Ｃ）または（Ｅ１４３Ｄ）または（Ｅ１４３Ｆ）または（Ｅ１４３Ｇ）または（Ｅ１４３Ｉ）または（Ｅ１４３Ｋ）または（Ｅ１４３Ｌ）または（Ｅ１４３Ｍ）または（Ｅ１４３Ｎ）または（Ｅ１４３Ｐ）または（Ｅ１４３Ｑ）または（Ｅ１４３Ｒ）または（Ｅ１４３Ｓ）または（Ｅ１４３Ｖ）または（Ｅ１４３Ｗ）または（Ｅ１４３Ｙ）または（Ｅ２６７Ｄ）または（Ｅ２６７Ｒ）または（Ｅ２６７Ｔ）または（Ｅ３５２Ａ）または（Ｅ３５２Ｄ）または（Ｅ３５２Ｆ）または（Ｅ３５２Ｇ）または（Ｅ３５２Ｉ）または（Ｅ３５２Ｌ）または（Ｅ３５２Ｍ）または（Ｅ３５２Ｎ）または（Ｅ３５２Ｐ）または（Ｅ３５２Ｒ）または（Ｅ３５２Ｓ）または（Ｅ３５２Ｔ）または（Ｅ３５２Ｖ）または（Ｅ３５２Ｗ）または（Ｅ３５２Ｙ）または（Ｅ６４Ａ）または（Ｅ６４Ｇ）または（Ｅ６４Ｈ）または（Ｅ６４Ｋ）または（Ｅ６４Ｌ）または（Ｅ６４Ｍ）または（Ｅ６４Ｎ）または（Ｅ６４Ｑ）または（Ｅ６４Ｖ）または（Ｅ６４Ｙ）または（Ｅ８２Ｐ）または（Ｅ９３Ｇ）または（Ｆ１７３Ｃ）または（Ｆ１７３Ｃ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ１７３Ｄ）または（Ｆ１７３Ｉ）または（Ｆ１７３Ｋ）または（Ｆ１７３Ｌ）または（Ｆ１７３Ｍ）または（Ｆ１７３Ｎ）または（Ｆ１７３Ｐ）または（Ｆ１７３Ｑ）または（Ｆ１７３Ｒ）または（Ｆ１７３Ｓ）または（Ｆ１７３Ｓ，Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ１７３Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ）または（Ｆ１７３Ｙ）または（Ｆ１７３Ｙ，Ｉ１７４Ｆ）または（Ｆ２０５Ａ）または（Ｆ２０５Ｃ）または（Ｆ２０５Ｄ）または（Ｆ２０５Ｄ，Ｄ２０８Ｎ）または（Ｆ２０５Ｅ）または（Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ２０５Ｈ）または（Ｆ２０５Ｉ）または（Ｆ２０５Ｋ）または（Ｆ２０５Ｌ）または（Ｆ２０５Ｍ）または（Ｆ２０５Ｎ）または（Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ２０５Ｒ）または（Ｆ２０５Ｓ）または（Ｆ２０５Ｔ）または（Ｆ２０５Ｖ）または（Ｆ２０５Ｗ）または（Ｆ２０５Ｙ）または（Ｆ２６１Ａ）または（Ｆ２６１Ｃ）または（Ｆ２６１Ｄ）または（Ｆ２６１Ｇ）または（Ｆ２６１Ｉ）または（Ｆ２６１Ｌ）または（Ｆ２６１Ｍ）または（Ｆ２６１Ｑ）または（Ｆ２６１Ｓ）または（Ｆ２６１Ｔ）または（Ｆ２６１Ｖ）または（Ｆ２６１Ｙ）または（Ｆ３３１Ｈ）または（Ｆ３３１Ｉ）または（Ｆ３３１Ｌ）または（Ｆ３３１Ｍ）または（Ｆ３３１Ｖ）または（Ｆ３３１Ｗ）または（Ｆ３３１Ｙ）または（Ｆ３９３Ｍ）または（Ｆ３９３Ｗ）または（Ｆ７７Ａ）または（Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｐ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｆ７７Ｃ）または（Ｆ７７Ｄ）または（Ｆ７７Ｅ）または（Ｆ７７Ｇ）または（Ｆ７７Ｈ）または（Ｆ７７Ｉ）または（Ｆ７７Ｋ）または（Ｆ７７Ｌ）または（Ｆ７７Ｍ）または（Ｆ７７Ｎ）または（Ｆ７７Ｐ）または（Ｆ７７Ｒ）または（Ｆ７７Ｓ）または（Ｆ７７Ｔ）または（Ｆ７７Ｖ）または（Ｆ７７Ｖ，Ｌ８６Ｍ）または（Ｆ７７Ｗ）または（Ｆ７７Ｙ）または（Ｆ８１Ｄ）または（Ｆ８１Ｉ）または（Ｆ８１Ｌ）または（Ｆ８１Ｒ）または（Ｆ８１Ｓ）または（Ｆ８１Ｖ）または（Ｆ８１Ｗ）または（Ｆ８１Ｙ）または（Ｇ２７１Ａ）または（Ｇ２７１Ｃ）または（Ｇ２７１Ｄ）または（Ｇ２７１Ｅ）または（Ｇ２７１Ｆ）または（Ｇ２７１Ｈ）または（Ｇ２７１Ｋ）または（Ｇ２７１Ｌ）または（Ｇ２７１Ｍ）または（Ｇ２７１Ｎ）または（Ｇ２７１Ｐ）または（Ｇ２７１Ｑ）または（Ｇ２７１Ｓ）または（Ｇ２７１Ｔ）または（Ｇ２７１Ｖ）または（Ｇ２７１Ｗ）または（Ｇ２７１Ｙ）または（Ｇ４０２Ａ）または（Ｇ４１５Ａ）または（Ｇ４１５Ｄ）または（Ｇ４１５Ｓ）または（Ｇ４１５Ｔ）または（Ｇ４１５Ｖ）または（Ｇ８５Ａ）または（Ｇ８５Ｌ）または（Ｇ８５Ｓ）または（Ｈ２６６Ａ）または（Ｈ２６６Ｃ）または（Ｈ２６６Ｅ）または（Ｈ２６６Ｆ）または（Ｈ２６６Ｉ）または（Ｈ２６６Ｋ）または（Ｈ２６６Ｍ）または（Ｈ２６６Ｎ）または（Ｈ２６６Ｑ）または（Ｈ２６６Ｓ）または（Ｈ２６６Ｖ）または（Ｈ２６６Ｗ）または（Ｈ２６６Ｙ）または（Ｉ１５３Ｆ，Ｇ２７１Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ，Ｆ１７３Ｙ）または（Ｉ２５９Ａ）または（Ｉ２５９Ｃ）または（Ｉ２５９Ｄ）または（Ｉ２５９Ｆ）または（Ｉ２５９Ｈ）または（Ｉ２５９Ｋ）または（Ｉ２５９Ｌ）または（Ｉ２５９Ｍ）または（Ｉ２５９Ｎ）または（Ｉ２５９Ｑ）または（Ｉ２５９Ｓ）または（Ｉ２５９Ｔ）または（Ｉ２５９Ｖ）または（Ｉ２６３Ａ）または（Ｉ２６３Ｃ）または（Ｉ２６３Ｅ）または（Ｉ２６３Ｆ）または（Ｉ２６３Ｈ，Ａ２６４Ｇ）または（Ｉ２６３Ｋ）または（Ｉ２６３Ｌ）または（Ｉ２６３Ｍ）または（Ｉ２６３Ｎ）または（Ｉ２６３Ｑ）または（Ｉ２６３Ｓ）または（Ｉ２６３Ｖ）または（Ｉ２６３Ｙ）または（Ｉ４０１Ａ）または（Ｉ４０１Ｍ）または（Ｉ４０１Ｔ）または（Ｉ４０１Ｖ）または（Ｋ２１０Ｅ）または（Ｋ２１０Ｔ，Ｇ２７１Ｖ）または（Ｋ２２４Ｃ）または（Ｋ２２４Ｅ）または（Ｋ
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【0113】
Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が、親変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する選択性（ＳＦまたはＴＰＲにより決定されたもの）を有する（図１ｂを参照されたい）、第６の実施形態による変異体を含む第２の好ましいサブセットを提供する。少なくとも以下の突然変異を含む変異体がこのサブセット内に含まれる：（Ａ１８４Ｄ）または（Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｅ）または（Ａ１８４Ｆ）または（Ａ１８４Ｇ）または（Ａ１８４Ｈ）または（Ａ１８４Ｉ）または（Ａ１８４Ｋ）または（Ａ１８４Ｌ）または（Ａ１８４Ｎ）または（Ａ１８４Ｑ）または（Ａ１８４Ｒ）または（Ａ１８４Ｗ）または（Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ１８４Ｙ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｒ５０Ｓ）または（Ａ２２１Ｓ）または（Ａ２６４Ｖ）または（Ａ３２１Ｃ）または（Ａ３２１Ｄ）または（Ａ３２１Ｅ）または（Ａ３２１Ｇ）または（Ａ３２１Ｉ）または（Ａ３２１Ｎ）または（Ａ３２１Ｔ）または（Ａ３２１Ｖ）または（Ａ３２８Ｐ）または（Ａ３３０Ｃ）または（Ａ３３０Ｄ）または（Ａ３３０Ｅ）または（Ａ３３０Ｆ）または（Ａ３３０Ｇ）または（Ａ３３０Ｈ）または（Ａ３３０Ｉ）または（Ａ３３０Ｋ）または（Ａ３３０Ｌ）または（Ａ３３０Ｍ）または（Ａ３３０Ｎ）または（Ａ３３０Ｑ）または（Ａ３３０Ｒ）または（Ａ３３０Ｓ）または（Ａ３３０Ｔ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｅ３５２Ａ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｆ３３１Ｖ）または（Ａ３３０Ｖ）または（Ａ３３０Ｗ）または（Ａ３３０Ｙ）または（Ａ３３０Ｙ，Ｗ３６７Ｃ）または（Ａ３３Ｖ）または（Ａ３９９Ｃ）または（Ａ３９９Ｅ）または（Ａ３９９Ｇ）または（Ａ３９９Ｉ）または（Ａ３９９Ｌ）または（Ａ３９９Ｍ）または（Ａ３９９Ｎ）または（Ａ３９９Ｑ）または（Ａ３９９Ｒ）または（Ａ３９９Ｓ）または（Ａ３９９Ｔ）または（Ａ３９９Ｖ）または（Ａ７４Ｃ）または（Ａ７４Ｃ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｄ）または（Ａ７４Ｄ，Ｆ８１Ｖ）または（Ａ７４Ｅ）または（Ａ７４Ｆ）または（Ａ７４Ｇ）または（Ａ７４Ｇ，Ｌ７５Ｃ）または（Ａ７４Ｈ）または（Ａ７４Ｉ）または（Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｒ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｇ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｋ）または（Ａ７４Ｌ）または（Ａ７４Ｍ）または（Ａ７４Ｎ）または（Ａ７４Ｐ）または（Ａ７４Ｑ）または（Ａ７４Ｒ）または（Ａ７４Ｒ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｓ）または（Ａ７４Ｔ）または（Ａ７４Ｔ，Ａ１８４Ｄ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ｌ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｍ１７７Ｙ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｎ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｗ）または（Ａ７４Ｙ）または（Ｄ１６８Ｙ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｄ３６３Ｇ，Ｔ４３８Ｃ）または（Ｅ１３Ｄ，Ｒ４７Ｌ）または（Ｅ１４３Ａ）または（Ｅ１４３Ｃ）または（Ｅ１４３Ｄ）または（Ｅ１４３Ｆ）または（Ｅ１４３Ｇ）または（Ｅ１４３Ｉ）または（Ｅ１４３Ｋ）または（Ｅ１４３Ｌ）または（Ｅ１４３Ｍ）または（Ｅ１４３Ｎ）または（Ｅ１４３Ｐ）または（Ｅ１４３Ｑ）または（Ｅ１４３Ｒ）または（Ｅ１４３Ｓ）または（Ｅ１４３Ｖ）または（Ｅ１４３Ｗ）または（Ｅ１４３Ｙ）または（Ｅ２６７Ａ）または（Ｅ２６７Ｃ）または（Ｅ２６７Ｄ）または（Ｅ２６７Ｇ）または（Ｅ２６７Ｋ）または（Ｅ２６７Ｐ）または（Ｅ２６７Ｒ）または（Ｅ２６７Ｓ）または（Ｅ２６７Ｔ）または（Ｅ２６７Ｙ）または（Ｅ３５２Ａ）または（Ｅ３５２Ｄ）または（Ｅ３５２Ｆ）または（Ｅ３５２Ｇ）または（Ｅ３５２Ｉ）または（Ｅ３５２Ｌ）または（Ｅ３５２Ｍ）または（Ｅ３５２Ｎ）または（Ｅ３５２Ｐ）または（Ｅ３５２Ｒ）または（Ｅ３５２Ｓ）または（Ｅ３５２Ｔ）または（Ｅ３５２Ｖ）または（Ｅ３５２Ｗ）または（Ｅ３５２Ｙ）または（Ｅ６４Ａ）または（Ｅ６４Ｇ）または（Ｅ６４Ｈ）または（Ｅ６４Ｉ）または（Ｅ６４Ｋ）または（Ｅ６４Ｌ）または（Ｅ６４Ｍ）または（Ｅ６４Ｎ）または（Ｅ６４Ｑ）または（Ｅ６４Ｖ）または（Ｅ６４Ｗ）または（Ｅ６４Ｙ）または（Ｅ８２Ｐ）または（Ｅ９３Ｇ）または（Ｆ１７３Ｃ）または（Ｆ１７３Ｃ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ１７３Ｄ）または（Ｆ１７３Ｉ）または（Ｆ１７３Ｋ）または（Ｆ１７３Ｌ）または（Ｆ１７３Ｍ）または（Ｆ１７３Ｎ）または（Ｆ１７３Ｐ）または（Ｆ１７３Ｑ）または（Ｆ１７３Ｒ）または（Ｆ１７３Ｓ）または（Ｆ１７３Ｓ，Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ１７３Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ）または（Ｆ１７３Ｙ）または（Ｆ１７３Ｙ，Ｉ１７４Ｆ）または（Ｆ２０５Ａ）または（Ｆ２０５Ｃ）または（Ｆ２０５Ｄ）または（Ｆ２０５Ｄ，Ｄ２０８Ｎ）または（Ｆ２０５Ｅ）または（Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ２０５Ｈ）または（Ｆ２０５Ｉ）または（Ｆ２０５Ｋ）または（Ｆ２０５Ｌ）または（Ｆ２０５Ｍ）または（Ｆ２０５Ｎ）または（Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ２０５Ｒ）または（Ｆ２０５Ｓ）または（Ｆ２０５Ｔ）または（Ｆ２０５Ｖ）または（Ｆ２０５Ｗ）または（Ｆ２０５Ｙ）または（Ｆ２６１Ａ）または（Ｆ２６１Ｃ）または（Ｆ２６１Ｄ）または（Ｆ２６１Ｇ）または（Ｆ２６１Ｉ）または（Ｆ２６１Ｌ）または（Ｆ２６１Ｍ）または（Ｆ２６１Ｎ）または（Ｆ２６１Ｑ）または（Ｆ２６１Ｓ）または（Ｆ２６１Ｔ）または（Ｆ２６１Ｖ）または（Ｆ２６１Ｗ）または（Ｆ２６１Ｙ）または（Ｆ３３１Ｃ）または（Ｆ３３１Ｈ）または（Ｆ３３１Ｉ）または（Ｆ３３１Ｌ）または（Ｆ３３１Ｍ）または（Ｆ３３１Ｎ）または（Ｆ３３１Ｐ）または（Ｆ３３１Ｔ）または（Ｆ３３１Ｖ）または（Ｆ３３１Ｗ）または（Ｆ３３１Ｙ）または（Ｆ３９３Ｍ）または（Ｆ３９３Ｗ）または（Ｆ７７Ａ）または（Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｐ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｆ７７Ｃ）または（Ｆ７７Ｄ）または（Ｆ７７Ｅ）または（Ｆ７７Ｇ）または（Ｆ７７Ｈ）または（Ｆ７７Ｉ）または（Ｆ７７Ｋ）または（Ｆ７７Ｌ）または（Ｆ７７Ｍ）または（Ｆ７７Ｎ）または（Ｆ７７Ｐ）または（Ｆ７７Ｒ）または（Ｆ７７Ｓ）または（Ｆ７７Ｔ）または（Ｆ７７Ｖ）または（Ｆ７７Ｖ，Ｌ８６Ｍ）または（Ｆ７７Ｗ）または（Ｆ７７Ｙ）または（Ｆ８１Ａ）または（Ｆ８１Ｃ）または（Ｆ８１Ｄ）または（Ｆ８１Ｉ）または（Ｆ８１Ｌ）または（Ｆ８１Ｐ）または（Ｆ８１Ｒ）または（Ｆ８１Ｓ）または（Ｆ８１Ｔ）または（Ｆ８１Ｖ）または（Ｆ８１Ｗ）または（Ｆ８１Ｙ）または（Ｇ２７１Ａ）または（Ｇ２７１Ｃ）または（Ｇ２７１Ｄ）または（Ｇ２７１Ｅ）または（Ｇ２７１Ｆ）または（Ｇ２７１Ｈ）または（Ｇ２７１Ｋ）または（Ｇ２７１Ｌ）または（Ｇ２７１Ｍ）または（Ｇ２７１Ｎ）または（Ｇ２７１Ｐ）または（Ｇ２７１Ｑ）または（Ｇ２７１Ｒ）または（Ｇ２７１Ｓ）または（Ｇ２７１Ｔ）または（Ｇ２７１Ｖ）または（Ｇ２７１Ｗ）または（Ｇ２７１Ｙ）または（Ｇ４０２Ａ）または（Ｇ４１５Ａ）または（Ｇ４１５Ｄ）または（Ｇ４１５Ｓ）または（Ｇ４１５Ｔ）または（Ｇ４１５Ｖ）または（Ｇ８５Ａ）または（Ｇ８５Ｌ）または（Ｇ８５Ｓ）または（Ｈ２６６Ａ）または（Ｈ２６６Ｃ）または（Ｈ２６６Ｄ）または（Ｈ２６６Ｅ）または（Ｈ２６６Ｆ）または（Ｈ２６６Ｇ）または（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は（Ｓ７２Ｗ，Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｗ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ７２Ｗ，Ｌ３３３Ｒ）または（Ｓ７２Ｗ，Ｗ９０Ｙ，Ｖ２９９Ｇ）または（Ｓ７２Ｙ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ８９Ｃ）または（Ｓ８９Ｅ）または（Ｓ８９Ｇ）または（Ｓ８９
Ｉ）または（Ｓ８９Ｌ）または（Ｓ８９Ｍ）または（Ｓ８９Ｎ）または（Ｓ８９Ｑ）または（Ｓ８９Ｒ）または（Ｓ８９Ｔ）または（Ｓ８９Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｄ２２２Ｙ，Ｉ２６３Ｍ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｃ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｒ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５８Ｔ，Ｉ２５９Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５９Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｆ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｌ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｎ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｋ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｒ，Ｆ１７３Ｉ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｒ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｗ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｍ２１２Ａ）または（Ｔ１４６Ｃ）または（Ｔ１４６Ｄ）または（Ｔ１４６Ｅ）または（Ｔ１４６Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｇ）または（Ｔ１４６Ｈ）または（Ｔ１４６Ｌ）または（Ｔ１４６Ｍ）または（Ｔ１４６Ｎ）または（Ｔ１４６Ｐ）または（Ｔ１４６Ｒ）または（Ｔ１４６Ｓ）または（Ｔ１４６Ｖ）または（Ｔ１４６Ｖ，Ａ１９１Ｔ）または（Ｔ１４６Ｙ）または（Ｔ１４９Ｐ）または（Ｔ２６０Ａ）または（Ｔ２６０Ｓ）または（Ｔ２６８Ａ）または（Ｔ２６８Ｓ）または（Ｔ２６９Ｋ）または（Ｔ３２７Ａ）または（Ｔ３２７Ａ，Ａ３３０Ｗ）または（Ｔ３２７Ｃ）または（Ｔ３２７Ｄ）または（Ｔ３２７Ｅ）または（Ｔ３２７Ｇ）または（Ｔ３２７Ｉ）または（Ｔ３２７Ｌ）または（Ｔ３２７Ｍ）または（Ｔ３２７Ｎ）または（Ｔ３２７Ｐ）または（Ｔ３２７Ｑ）または（Ｔ３２７Ｓ）または（Ｔ３２７Ｖ）または（Ｔ３６５Ａ）または（Ｔ３６５Ｃ）または（Ｔ３６５Ｄ）または（Ｔ３６５Ｆ）または（Ｔ３６５Ｇ）または（Ｔ３６５Ｈ）または（Ｔ３６５Ｉ）または（Ｔ３６５Ｋ）または（Ｔ３６５Ｌ）または（Ｔ３６５Ｎ）または（Ｔ３６５Ｐ）または（Ｔ３６５Ｑ）または（Ｔ３６５Ｖ）または（Ｔ３６５Ｗ）または（Ｔ３６５Ｙ）または（Ｔ４３６Ａ）または（Ｔ４３６Ｃ）または（Ｔ４３６Ｄ）または（Ｔ４３６Ｅ）または（Ｔ４３６Ｆ）または（Ｔ４３６Ｇ）または（Ｔ４３６Ｈ）または（Ｔ４３６Ｉ）または（Ｔ４３６Ｋ）または（Ｔ４３６Ｌ）または（Ｔ４３６Ｍ）または（Ｔ４３６Ｎ）または（Ｔ４３６Ｐ）または（Ｔ４３６Ｑ）または（Ｔ４３６Ｒ）または（Ｔ４３６Ｓ）または（Ｔ４３６Ｖ）または（Ｔ４３６Ｗ）または（Ｔ４３６Ｙ）または（Ｔ４３８Ａ）または（Ｔ４３８Ｃ）または（Ｔ４３８Ｇ）または（Ｔ４３８Ｉ）または（Ｔ４３８Ｌ）または（Ｔ４３８Ｓ）または（Ｔ４３８Ｖ）または（Ｔ４９Ａ）または（Ｔ４９Ｃ）または（Ｔ４９Ｄ）または（Ｔ４９Ｅ）または（Ｔ４９Ｆ）または（Ｔ４９Ｇ）または（Ｔ４９Ｈ）または（Ｔ４９Ｉ）または（Ｔ４９Ｋ）または（Ｔ４９Ｌ）または（Ｔ４９Ｌ，Ｓ５４Ｎ）または（Ｔ４９Ｍ）または（Ｔ４９Ｎ）または（Ｔ４９Ｐ）または（Ｔ４９Ｑ）または（Ｔ４９Ｒ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｃ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｔ４９Ｓ）または（Ｔ４９Ｖ）または（Ｔ４９Ｗ）または（Ｔ４９Ｙ）または（Ｔ８８Ａ）または（Ｔ８８Ｃ）または（Ｔ８８Ｓ）または（Ｔ８８Ｖ）または（Ｖ１７８Ｄ）または（Ｖ１７８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｈ）または（Ｖ１７８Ｉ）または（Ｖ１７８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｌ）または（Ｖ１７８Ｍ）または（Ｖ１７８Ｎ）または（Ｖ１７８Ｐ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｑ）または（Ｖ１７８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｓ）または（Ｖ１７８Ｔ）または（Ｖ１７８Ｗ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｒ５０Ｓ）または（Ｖ１７８Ｙ）または（Ｖ２６Ａ）または（Ｖ２６Ｃ）または（Ｖ２６Ｅ）または（Ｖ２６Ｆ）または（Ｖ２６Ｇ）または（Ｖ２６Ｇ，Ｒ４７Ｓ）または（Ｖ２６Ｈ）または（Ｖ２６Ｉ）または（Ｖ２６Ｋ）または（Ｖ２６Ｌ）または（Ｖ２６Ｍ）または（Ｖ２６Ｎ）または（Ｖ２６Ｎ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ２６Ｑ）または（Ｖ２６Ｒ）または（Ｖ２６Ｓ）または（Ｖ２６Ｔ）または（Ｖ２６Ｗ）または（Ｖ２６Ｙ）または（Ｖ３１４Ａ）または（Ｖ３１４Ｅ）または（Ｖ３１４Ｆ）または（Ｖ３１４Ｈ）または（Ｖ３１４Ｐ）または（Ｖ３１４Ｑ）または（Ｖ３１４Ｓ）または（Ｖ３１４Ｙ）または（Ｖ４８Ａ）または（Ｖ４８Ｄ）または（Ｖ４８Ｅ）または（Ｖ４８Ｆ）または（Ｖ４８Ｇ）または（Ｖ４８Ｈ）または（Ｖ４８Ｉ）または（Ｖ４８Ｌ）または（Ｖ４８Ｍ）または（Ｖ４８Ｐ）または（Ｖ４８Ｑ）または（Ｖ４８Ｒ）または（Ｖ４８Ｓ）または（Ｖ４８Ｔ）または（Ｖ４８Ｗ）または（Ｖ４８Ｙ）または（Ｗ３２５Ａ）または（Ｗ３２５Ｃ）または（Ｗ３２５Ｄ）または（Ｗ３２５Ｅ）または（Ｗ３２５Ｆ）または（Ｗ３２５Ｇ）または（Ｗ３２５Ｉ）または（Ｗ３２５Ｋ）または（Ｗ３２５Ｌ）または（Ｗ３２５Ｍ）または（Ｗ３２５Ｑ）または（Ｗ３２５Ｒ）または（Ｗ３２５Ｓ）または（Ｗ３２５Ｔ）または（Ｗ３２５Ｖ）または（Ｗ３２５Ｙ）または（Ｗ９０Ｄ）または（Ｗ９０Ｙ）または（Ｗ９０Ｙ，Ｖ２９９Ｇ，Ｇ５７０Ｄ）または（Ｙ５１Ａ）または（Ｙ５１Ｃ）または（Ｙ５１Ｅ）または（Ｙ５１Ｆ）または（Ｙ５１Ｇ）または（Ｙ５１Ｈ）または（Ｙ５１Ｉ）または（Ｙ５１Ｌ）または（Ｙ５１Ｍ）または（Ｙ５１Ｎ）または（Ｙ５１Ｐ）または（Ｙ５１Ｑ）または（Ｙ５１Ｓ）または（Ｙ５１Ｓ，Ｆ７７Ｖ）または（Ｙ５１Ｔ）または（Ｙ５１Ｖ）または（Ｙ５１Ｗ）または（Ａ２２５Ｃ）または（Ａ２２５Ｇ）または（Ａ２２５Ｎ）または（Ａ２２５Ｑ）または（Ａ２２５Ｓ）または（Ａ２２５Ｔ）または（Ａ２２５Ｖ）または（Ａ２２５Ｙ）または（Ａ４４Ｇ）または（Ａ４４Ｑ）または（Ｄ１８２Ａ）または（Ｄ１８２Ｃ）または（Ｄ１８２Ｅ）または（Ｄ１８２Ｈ）または（Ｄ１８２Ｉ）または（Ｄ１８２Ｍ）または（Ｄ１８２Ｎ）または（Ｄ１８２Ｖ）または（Ｄ１８２Ｗ）または（Ｅ１４０Ａ）または（Ｅ１４０Ｄ）または（Ｅ１４０Ｋ）または（Ｅ１４０Ｍ）または（Ｅ１４０Ｔ）または（Ｅ１８３Ｔ）または（Ｅ３３７Ｌ）または（Ｅ４０９Ｎ）または（Ｇ１１４Ｃ）または（Ｇ１１４Ｋ）または（Ｇ１１４Ｌ）または（Ｇ１１４Ｎ）または（Ｇ１１４Ｗ）または（Ｇ２４０Ａ）または（Ｇ２４０Ｃ）または（Ｇ２４０Ｈ）または（Ｇ２４０Ｋ）または（Ｇ２４０Ｍ）または（Ｇ２４０Ｎ）または（Ｇ２４０Ｑ）または（Ｇ２４０Ｒ）または（Ｇ２４０Ｓ）または（Ｇ２４０Ｖ）または（Ｇ４６Ｔ）または（Ｈ２３６Ａ）または（Ｈ２３６Ｃ）または（Ｈ２３６Ｄ）または（Ｈ２３６Ｆ）または（Ｈ２３６Ｇ）または（Ｈ２３６Ｉ）または（Ｈ２３６Ｋ）または（Ｈ２３６Ｐ）または（Ｈ２３６Ｒ）または（Ｈ２３６Ｓ）または（Ｈ２３６Ｙ）または（Ｈ９２Ｆ）または（Ｈ９２Ｙ）または（Ｉ１７４Ｔ）または（Ｉ１７４Ｖ）または（Ｉ２５８Ｌ）または（Ｉ２５８Ｍ）または（Ｉ２５８Ｖ）または（Ｋ１８７Ａ）または（Ｋ１８７Ｇ）または（Ｋ１８７Ｎ）または（Ｋ１８７Ｒ）または（Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ４４０Ｎ）または（Ｋ４４０Ｔ）または（Ｋ７６Ｃ）または（Ｋ７６Ｅ）または（Ｋ７６Ｆ）または（Ｋ７６Ｈ）または（Ｋ７６Ｉ）または（Ｋ７６Ｌ）または（Ｋ７６Ｎ）または（Ｋ７６Ｖ）または（Ｍ５Ｃ）または（Ｍ５Ｅ）または（Ｍ５Ｐ）または（Ｍ５Ｑ）または（Ｎ１８６Ａ）または（Ｎ１８６Ｄ）または（Ｎ１８６Ｅ）または（Ｎ１８６Ｆ）または（Ｎ１８６Ｈ）または（Ｎ１８６Ｋ）または（Ｎ１８６Ｌ）または（Ｎ１８６Ｍ）または（Ｎ１８６Ｑ）または（Ｎ１８６Ｔ）または（Ｎ１８６Ｖ）または（Ｎ１８６Ｙ）または（Ｐ１７２Ａ）または（Ｐ１７２Ｄ）または（Ｐ１７２Ｇ）または（Ｑ１８９Ｉ）または（Ｑ１８９Ｋ）または（Ｑ１８９Ｖ）または（Ｑ４０３Ｋ）または（Ｑ４０３Ｒ）または（Ｑ４０４Ｆ）または（Ｑ４０４Ｙ）または（Ｑ７３Ａ）または（Ｑ７３Ｅ）または（Ｑ７３Ｆ）または（Ｑ７３Ｌ）または（Ｑ７３Ｓ）または（Ｑ７３Ｔ）または（Ｑ７３Ｗ）または（Ｒ１７９Ａ）または（Ｒ１７９Ｈ）または（Ｒ１７９Ｌ）または（Ｒ１７９Ｍ）または（Ｒ１７９Ｐ）または（Ｒ１７９Ｖ）または（Ｒ１９０Ｃ）または（Ｒ１９０Ｇ）または（Ｒ１９０Ｋ）または（Ｒ１９０Ｍ）または（Ｒ１９０Ｎ）または（Ｒ１９０Ｓ）または（Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｗ）または（Ｒ７９Ｅ）または（Ｒ７９Ｋ）または（Ｓ２７０Ａ）または（Ｓ２７０Ｄ）または（Ｓ２７０Ｇ）または（Ｓ５３Ｃ）または（Ｔ１７５Ｆ）または（Ｔ１７５Ｇ）または（Ｔ１７５Ｈ）または（Ｔ１７５Ｌ）または（Ｔ１７５Ｍ）または（Ｔ１７５Ｎ）または（Ｔ１７５Ｑ）または（Ｔ１７５Ｒ）または（Ｔ１７５Ｙ）または（Ｔ２６９Ａ）または（Ｔ２６９Ｖ）または（Ｖ２９９Ｌ）または（Ｖ２９９Ｗ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ，Ａ２２５Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｈ２３６Ｋ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ７６Ｉ，Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｄ１８２Ｉ，Ｒ１９０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ａ２２５Ｖ，Ｇ２４０Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｒ１７９Ｌ，Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｖ，Ａ２２５Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）。
【0114】
Ｐ４５０－ＢＭ３変異体が、親変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する生成物収率または生成物力価および選択性（ＳＦまたはＴＰＲにより決定されたもの）を有する、第６の実施形態による変異体を含む第３の好ましいサブセットを提供する。少なくとも以下の突然変異を含む変異体がこのサブセット内に含まれる：（Ａ１８４Ｄ）または（Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｅ）または（Ａ１８４Ｆ）または（Ａ１８４Ｇ）または（Ａ１８４Ｈ）または（Ａ１８４Ｉ）または（Ａ１８４Ｋ）または（Ａ１８４Ｌ）または（Ａ１８４Ｎ）または（Ａ１８４Ｑ）または（Ａ１８４Ｒ）または（Ａ１８４Ｗ）または（Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ１８４Ｙ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ１８４Ｙ，Ｒ５０Ｓ）または（Ａ２２１Ｓ）または（Ａ２６４Ｖ）または（Ａ３２１Ｃ）または（Ａ３２１Ｄ）または（Ａ３２１Ｅ）または（Ａ３２１Ｇ）または（Ａ３２１Ｉ）または（Ａ３２１Ｎ）または（Ａ３２１Ｔ）または（Ａ３２１Ｖ）または（Ａ３３０Ｃ）または（Ａ３３０Ｄ）または（Ａ３３０Ｅ）または（Ａ３３０Ｆ）または（Ａ３３０Ｇ）または（Ａ３３０Ｈ）または（Ａ３３０Ｉ）または（Ａ３３０Ｋ）または（Ａ３３０Ｌ）または（Ａ３３０Ｍ）または（Ａ３３０Ｎ）または（Ａ３３０Ｑ）または（Ａ３３０Ｒ）または（Ａ３３０Ｓ）または（Ａ３３０Ｔ）または（Ａ３３０Ｔ，Ｅ３５２Ａ）または（Ａ３３０Ｖ）または（Ａ３３０Ｗ）または（Ａ３３０Ｙ）または（Ａ３３０Ｙ，Ｗ３６７Ｃ）または（Ａ３３Ｖ）または（Ａ３９９Ｃ）または（Ａ３９９Ｅ）または（Ａ３９９Ｇ）または（Ａ３９９Ｉ）または（Ａ３９９Ｌ）または（Ａ３９９Ｍ）または（Ａ３９９Ｎ）または（Ａ３９９Ｑ）または（Ａ３９９Ｒ）または（Ａ３９９Ｓ）または（Ａ３９９Ｔ）または（Ａ３９９Ｖ）または（Ａ７４Ｃ）または（Ａ７４Ｃ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｄ）または（Ａ７４Ｄ，Ｆ８１Ｖ）または（Ａ７４Ｅ）または（Ａ７４Ｆ）または（Ａ７４Ｈ）または（Ａ７４Ｉ）または（Ａ７４Ｉ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｒ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｇ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｋ）または（Ａ７４Ｌ）または（Ａ７４Ｍ）または（Ａ７４Ｎ）または（Ａ７４Ｐ）または（Ａ７４Ｑ）または（Ａ７４Ｒ）または（Ａ７４Ｒ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｓ）または（Ａ７４Ｔ）または（Ａ７４Ｔ，Ａ１８４Ｄ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ａ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｆ７７Ｌ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｍ１７７Ｙ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｎ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｌ７５Ｖ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ａ１８４Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ａ７４Ｗ）または（Ａ７４Ｙ）または（Ｄ３６３Ｇ，Ｔ４３８Ｃ）または（Ｅ１３Ｄ，Ｒ４７Ｌ）または（Ｅ１４３Ａ）または（Ｅ１４３Ｃ）または（Ｅ１４３Ｄ）または（Ｅ１４３Ｆ）または（Ｅ１４３Ｇ）または（Ｅ１４３Ｉ）または（Ｅ１４３Ｋ）または（Ｅ１４３Ｌ）または（Ｅ１４３Ｍ）または（Ｅ１４３Ｎ）または（Ｅ１４３Ｐ）または（Ｅ１４３Ｑ）または（Ｅ１４３Ｒ）または（Ｅ１４３Ｓ）または（Ｅ１４３Ｖ）または（Ｅ１４３Ｗ）または（Ｅ１４３Ｙ）または（Ｅ２６７Ｄ）または（Ｅ２６７Ｒ）または（Ｅ２６７Ｔ）または（Ｅ３５２Ａ）または（Ｅ３５２Ｄ）または（Ｅ３５２Ｆ）または（Ｅ３５２Ｇ）または（Ｅ３５２Ｉ）または（Ｅ３５２Ｌ）または（Ｅ３５２Ｍ）または（Ｅ３５２Ｎ）または（Ｅ３５２Ｐ）または（Ｅ３５２Ｒ）または（Ｅ３５２Ｓ）または（Ｅ３５２Ｔ）または（Ｅ３５２Ｖ）または（Ｅ３５２Ｗ）または（Ｅ３５２Ｙ）または（Ｅ６４Ａ）または（Ｅ６４Ｇ）または（Ｅ６４Ｈ）または（Ｅ６４Ｋ）または（Ｅ６４Ｌ）または（Ｅ６４Ｍ）または（Ｅ６４Ｎ）または（Ｅ６４Ｑ）または（Ｅ６４Ｖ）または（Ｅ６４Ｙ）または（Ｅ８２Ｐ）または（Ｅ９３Ｇ）または（Ｆ１７３Ｃ）または（Ｆ１７３Ｃ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ１７３Ｄ）または（Ｆ１７３Ｉ）または（Ｆ１７３Ｋ）または（Ｆ１７３Ｌ）または（Ｆ１７３Ｍ）または（Ｆ１７３Ｎ）または（Ｆ１７３Ｐ）または（Ｆ１７３Ｑ）または（Ｆ１７３Ｒ）または（Ｆ１７３Ｓ）または（Ｆ１７３Ｓ，Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ１７３Ｖ）または（Ｆ１７３Ｗ）または（Ｆ１７３Ｙ）または（Ｆ１７３Ｙ，Ｉ１７４Ｆ）または（Ｆ２０５Ａ）または（Ｆ２０５Ｃ）または（Ｆ２０５Ｄ）または（Ｆ２０５Ｄ，Ｄ２０８Ｎ）または（Ｆ２０５Ｅ）または（Ｆ２０５Ｇ）または（Ｆ２０５Ｈ）または（Ｆ２０５Ｉ）または（Ｆ２０５Ｋ）または（Ｆ２０５Ｌ）または（Ｆ２０５Ｍ）または（Ｆ２０５Ｎ）または（Ｆ２０５Ｐ）または（Ｆ２０５Ｒ）または（Ｆ２０５Ｓ）または（Ｆ２０５Ｔ）または（Ｆ２０５Ｖ）または（Ｆ２０５Ｗ）または（Ｆ２０５Ｙ）または（Ｆ２６１Ａ）または（Ｆ２６１Ｃ）または（Ｆ２６１Ｄ）または（Ｆ２６１Ｇ）または（Ｆ２６１Ｉ）または（Ｆ２６１Ｌ）または（Ｆ２６１Ｍ）または（Ｆ２６１Ｑ）または（Ｆ２６１Ｓ）または（Ｆ２６１Ｔ）または（Ｆ２６１Ｖ）または（Ｆ２６１Ｙ）または（Ｆ３３１Ｈ）または（Ｆ３３１Ｉ）または（Ｆ３３１Ｌ）または（Ｆ３３１Ｍ）または（Ｆ３３１Ｖ）または（Ｆ３３１Ｗ）または（Ｆ３３１Ｙ）または（Ｆ３９３Ｍ）または（Ｆ３９３Ｗ）または（Ｆ７７Ａ）または（Ｆ７７Ａ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｆ７７Ａ，Ｌ１８１Ｐ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｆ７７Ｃ）または（Ｆ７７Ｄ）または（Ｆ７７Ｅ）または（Ｆ７７Ｇ）または（Ｆ７７Ｈ）または（Ｆ７７Ｉ）または（Ｆ７７Ｋ）または（Ｆ７７Ｌ）または（Ｆ７７Ｍ）または（Ｆ７７Ｎ）または（Ｆ７７Ｐ）または（Ｆ７７Ｒ）または（Ｆ７７Ｓ）または（Ｆ７７Ｔ）または（Ｆ７７Ｖ）または（Ｆ７７Ｖ，Ｌ８６Ｍ）または（Ｆ７７Ｗ）または（Ｆ７７Ｙ）または（Ｆ８１Ｄ）または（Ｆ８１Ｉ）または（Ｆ８１Ｌ）または（Ｆ８１Ｒ）または（Ｆ８１Ｓ）または（Ｆ８１Ｖ）または（Ｆ８１Ｗ）または（Ｆ８１Ｙ）または（Ｇ２７１Ａ）または（Ｇ２７１Ｃ）または（Ｇ２７１Ｄ）または（Ｇ２７１Ｅ）または（Ｇ２７１Ｆ）または（Ｇ２７１Ｈ）または（Ｇ２７１Ｋ）または（Ｇ２７１Ｌ）または（Ｇ２７１Ｍ）または（Ｇ２７１Ｎ）または（Ｇ２７１Ｐ）または（Ｇ２７１Ｑ）または（Ｇ２７１Ｓ）または（Ｇ２７１Ｔ）または（Ｇ２７１Ｖ）または（Ｇ２７１Ｗ）または（Ｇ２７１Ｙ）または（Ｇ４０２Ａ）または（Ｇ４１５Ａ）または（Ｇ４１５Ｄ）または（Ｇ４１５Ｓ）または（Ｇ４１５Ｔ）または（Ｇ４１５Ｖ）または（Ｇ８５Ａ）または（Ｇ８５Ｌ）または（Ｇ８５Ｓ）または（Ｈ２６６Ａ）または（Ｈ２６６Ｃ）または（Ｈ２６６Ｅ）または（Ｈ２６６Ｆ）または（Ｈ２６６Ｉ）または（Ｈ２６６Ｋ）または（Ｈ２６６Ｍ）または（Ｈ２６６Ｎ）または（Ｈ２６６Ｑ）または（Ｈ２６６Ｓ）または（Ｈ２６６Ｖ）または（Ｈ２６６Ｗ）または（Ｈ２６６Ｙ）または（Ｉ１５３Ｆ，Ｇ２７１Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ）または（Ｉ１５３Ｌ，Ｆ１７３Ｙ）または（Ｉ２５９Ａ）または（Ｉ２５９Ｃ）または（Ｉ２５９Ｄ）または（Ｉ２５９Ｆ）または（Ｉ２５９Ｈ）または（Ｉ２５９Ｋ）または（Ｉ２５９Ｌ）または（Ｉ２５９Ｍ）または（Ｉ２５９Ｎ）または（Ｉ２５９Ｑ）または（Ｉ２５９Ｓ）または（Ｉ２５９Ｔ）または（Ｉ２５９Ｖ）または（Ｉ２６３Ａ）または（Ｉ２６３Ｃ）または（Ｉ２６３Ｅ）または（Ｉ２６３Ｆ）または（Ｉ２６３Ｈ，Ａ２６４Ｇ）または（Ｉ２６３Ｋ）または（Ｉ２６３Ｌ）または（Ｉ２６３Ｍ）または（Ｉ２６３Ｎ）または（Ｉ２６３Ｑ）または（Ｉ２６３Ｓ）または（Ｉ２６３Ｖ）または（Ｉ２６３Ｙ）または（Ｉ４０１Ａ）または（Ｉ４０１Ｍ）または（Ｉ４０１Ｔ）または（Ｉ４０１Ｖ）または（Ｋ２１０Ｅ）または（Ｋ２１０Ｔ，Ｇ２７１
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Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ
１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｉ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｌ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｍ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｓ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｄ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｔ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ａ１８４Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ａ２２１Ｖ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ｌ，Ｍ１７７Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ｓ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｓ７２Ｈ，Ａ７４Ｃ）または（Ｓ７２Ｎ，Ａ７４Ｃ）または（Ｓ７２Ｎ，Ａ７４Ｉ）または（Ｓ７２Ｎ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ７２Ｗ）または（Ｓ７２Ｗ，Ａ７４Ｖ）または（Ｓ８９Ｃ）または（Ｓ８９Ｅ）または（Ｓ８９Ｇ）または（Ｓ８９Ｉ）または（Ｓ８９Ｌ）または（Ｓ８９Ｎ）または（Ｓ８９Ｑ）または（Ｓ８９Ｒ）または（Ｓ８９Ｔ）または（Ｓ８９Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｄ２２２Ｙ，Ｉ２６３Ｍ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｄ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ１７３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２０５Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｃ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｆ２６１Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｇ２７１Ｔ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｈ２６６Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５８Ｔ，Ｉ２５９Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２５９Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｆ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｌ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｎ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｉ２６３Ｖ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ａ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｇ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｋ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ１５０Ｒ，Ｆ１７３Ｉ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｈ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｓ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｌ２７２Ｗ）または（Ｔ１４６Ａ，Ｍ２１２Ａ）または（Ｔ１４６Ｃ）または（Ｔ１４６Ｄ）または（Ｔ１４６Ｅ）または（Ｔ１４６Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｔ１４６Ｇ）または（Ｔ１４６Ｈ）または（Ｔ１４６Ｌ）または（Ｔ１４６Ｍ）または（Ｔ１４６Ｎ）または（Ｔ１４６Ｐ）または（Ｔ１４６Ｒ）または（Ｔ１４６Ｓ）または（Ｔ１４６Ｖ）または（Ｔ１４６Ｖ，Ａ１９１Ｔ）または（Ｔ１４６Ｙ）または（Ｔ１４９Ｐ）または（Ｔ２６８Ａ）または（Ｔ２６８Ｓ）または（Ｔ２６９Ｋ）または（Ｔ３２７Ａ）または（Ｔ３２７Ａ，Ａ３３０Ｗ）または（Ｔ３２７Ｃ）または（Ｔ３２７Ｄ）または（Ｔ３２７Ｅ）または（Ｔ３２７Ｉ）または（Ｔ３２７Ｌ）または（Ｔ３２７Ｍ）または（Ｔ３２７Ｎ）または（Ｔ３２７Ｐ）または（Ｔ３２７Ｑ）または（Ｔ３２７Ｓ）または（Ｔ３２７Ｖ）または（Ｔ３６５Ｃ）または（Ｔ３６５Ｄ）または（Ｔ３６５Ｆ）または（Ｔ３６５Ｇ）または（Ｔ３６５Ｈ）または（Ｔ３６５Ｉ）または（Ｔ３６５Ｋ）または（Ｔ３６
５Ｌ）または（Ｔ３６５Ｎ）または（Ｔ３６５Ｐ）または（Ｔ３６５Ｑ）または（Ｔ３６５Ｖ）または（Ｔ３６５Ｗ）または（Ｔ３６５Ｙ）または（Ｔ４３６Ａ）または（Ｔ４３６Ｃ）または（Ｔ４３６Ｄ）または（Ｔ４３６Ｅ）または（Ｔ４３６Ｆ）または（Ｔ４３６Ｇ）または（Ｔ４３６Ｈ）または（Ｔ４３６Ｉ）または（Ｔ４３６Ｋ）または（Ｔ４３６Ｌ）または（Ｔ４３６Ｍ）または（Ｔ４３６Ｎ）または（Ｔ４３６Ｐ）または（Ｔ４３６Ｑ）または（Ｔ４３６Ｒ）または（Ｔ４３６Ｓ）または（Ｔ４３６Ｖ）または（Ｔ４３６Ｗ）または（Ｔ４３６Ｙ）または（Ｔ４３８Ａ）または（Ｔ４３８Ｃ）または（Ｔ４３８Ｉ）または（Ｔ４３８Ｓ）または（Ｔ４３８Ｖ）または（Ｔ４９Ａ）または（Ｔ４９Ｃ）または（Ｔ４９Ｄ）または（Ｔ４９Ｅ）または（Ｔ４９Ｆ）または（Ｔ４９Ｇ）または（Ｔ４９Ｈ）または（Ｔ４９Ｉ）または（Ｔ４９Ｋ）または（Ｔ４９Ｌ）または（Ｔ４９Ｌ，Ｓ５４Ｎ）または（Ｔ４９Ｍ）または（Ｔ４９Ｎ）または（Ｔ４９Ｐ）または（Ｔ４９Ｑ）または（Ｔ４９Ｒ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｃ）または（Ｔ４９Ｒ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｔ４９Ｓ）または（Ｔ４９Ｖ）または（Ｔ４９Ｗ）または（Ｔ４９Ｙ）または（Ｔ８８Ｃ）または（Ｔ８８Ｓ）または（Ｔ８８Ｖ）または（Ｖ１７８Ｄ）または（Ｖ１７８Ｈ）または（Ｖ１７８Ｉ）または（Ｖ１７８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｌ）または（Ｖ１７８Ｍ）または（Ｖ１７８Ｎ）または（Ｖ１７８Ｐ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｆ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｑ）または（Ｖ１７８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｓ）または（Ｖ１７８Ｔ）または（Ｖ１７８Ｗ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｋ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８８Ｒ）または（Ｖ１７８Ｗ，Ｒ５０Ｓ）または（Ｖ１７８Ｙ）または（Ｖ２６Ａ）または（Ｖ２６Ｃ）または（Ｖ２６Ｆ）または（Ｖ２６Ｇ）または（Ｖ２６Ｈ）または（Ｖ２６Ｉ）または（Ｖ２６Ｋ）または（Ｖ２６Ｌ）または（Ｖ２６Ｍ）または（Ｖ２６Ｎ）または（Ｖ２６Ｎ，Ｒ５０Ｓ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ａ１８４Ｙ）または（Ｖ２６Ｑ）または（Ｖ２６Ｓ）または（Ｖ２６Ｔ）または（Ｖ２６Ｗ）または（Ｖ２６Ｙ）または（Ｖ３１４Ａ）または（Ｖ３１４Ｅ）または（Ｖ３１４Ｆ）または（Ｖ３１４Ｈ）または（Ｖ３１４Ｐ）または（Ｖ３１４Ｑ）または（Ｖ３１４Ｓ）または（Ｖ３１４Ｙ）または（Ｖ４８Ａ）または（Ｖ４８Ｄ）または（Ｖ４８Ｅ）または（Ｖ４８Ｆ）または（Ｖ４８Ｇ）または（Ｖ４８Ｈ）または（Ｖ４８Ｉ）または（Ｖ４８Ｌ）または（Ｖ４８Ｍ）または（Ｖ４８Ｐ）または（Ｖ４８Ｑ）または（Ｖ４８Ｒ）または（Ｖ４８Ｓ）または（Ｖ４８Ｔ）または（Ｖ４８Ｗ）または（Ｖ４８Ｙ）または（Ｗ３２５Ａ）または（Ｗ３２５Ｃ）または（Ｗ３２５Ｄ）または（Ｗ３２５Ｅ）または（Ｗ３２５Ｆ）または（Ｗ３２５Ｇ）または（Ｗ３２５Ｉ）または（Ｗ３２５Ｋ）または（Ｗ３２５Ｌ）または（Ｗ３２５Ｍ）または（Ｗ３２５Ｑ）または（Ｗ３２５Ｓ）または（Ｗ３２５Ｔ）または（Ｗ３２５Ｖ）または（Ｗ３２５Ｙ）または（Ｗ９０Ｙ）または（Ｙ５１Ａ）または（Ｙ５１Ｃ）または（Ｙ５１Ｆ）または（Ｙ５１Ｈ）または（Ｙ５１Ｉ）または（Ｙ５１Ｌ）または（Ｙ５１Ｍ）または（Ｙ５１Ｐ）または（Ｙ５１Ｓ，Ｆ７７Ｖ）または（Ｙ５１Ｔ）または（Ｙ５１Ｖ）または（Ｙ５１Ｗ）または（Ａ２２５Ｃ）または（Ａ２２５Ｎ）または（Ａ２２５Ｑ）または（Ａ２２５Ｓ）または（Ａ２２５Ｔ）または（Ａ２２５Ｙ）または（Ａ４４Ｑ）または（Ｄ１８２Ａ）または（Ｄ１８２Ｃ）または（Ｄ１８２Ｅ）または（Ｄ１８２Ｈ）または（Ｄ１８２Ｉ）または（Ｄ１８２Ｍ）または（Ｄ１８２Ｎ）または（Ｄ１８２Ｖ）または（Ｄ１８２Ｗ）または（Ｅ１４０Ａ）または（Ｅ１４０Ｄ）または（Ｅ１４０Ｋ）または（Ｅ１４０Ｍ）または（Ｅ１４０Ｔ）または（Ｅ３３７Ｌ）または（Ｇ１１４Ｃ）または（Ｇ１１４Ｋ）または（Ｇ１１４Ｌ）または（Ｇ１１４Ｎ）または（Ｇ１１４Ｗ）または（Ｇ２４０Ａ）または（Ｇ２４０Ｃ）または（Ｇ２４０Ｈ）または（Ｇ２４０Ｋ）または（Ｇ２４０Ｎ）または（Ｇ２４０Ｒ）または（Ｇ２４０Ｓ）または（Ｈ２３６Ａ）または（Ｈ２３６Ｃ）または（Ｈ２３６Ｄ）または（Ｈ２３６Ｆ）または（Ｈ２３６Ｉ）または（Ｈ２３６Ｋ）または（Ｈ２３６Ｐ）または（Ｈ２３６Ｒ）または（Ｈ２３６Ｓ）または（Ｈ９２Ｆ）または（Ｈ９２Ｙ）または（Ｉ１７４Ｔ）または（Ｉ１７４Ｖ）または（Ｉ２５８Ｌ）または（Ｉ２５８Ｍ）または（Ｉ２５８Ｖ）または（Ｋ１８７Ａ）または（Ｋ１８７Ｇ）または（Ｋ１８７Ｎ）または（Ｋ１８７Ｒ）または（Ｋ４４０Ｃ）または（Ｋ４４０Ｎ）または（Ｋ４４０Ｔ）または（Ｋ７６Ｃ）または（Ｋ７６Ｅ）または（Ｋ７６Ｆ）または（Ｋ７６Ｈ）または（Ｋ７６Ｉ）または（Ｋ７６Ｎ）または（Ｋ７６Ｖ）または（Ｍ５Ｃ）または（Ｍ５Ｅ）または（Ｍ５Ｐ）または（Ｎ１８６Ａ）または（Ｎ１８６Ｄ）または（Ｎ１８６Ｅ）または（Ｎ１８６Ｆ）または（Ｎ１８６Ｈ）または（Ｎ１８６Ｋ）または（Ｎ１８６Ｌ）または（Ｎ１８６Ｍ）または（Ｎ１８６Ｑ）または（Ｎ１８６Ｔ）または（Ｎ１８６Ｖ）または（Ｎ１８６Ｙ）または（Ｐ１７２Ａ）または（Ｐ１７２Ｄ）または（Ｐ１７２Ｇ）または（Ｑ１８９Ｉ）または（Ｑ１８９Ｋ）または（Ｑ１８９Ｖ）または（Ｑ４０３Ｋ）または（Ｑ４０３Ｒ）または（Ｑ４０４Ｆ）または（Ｑ４０４Ｙ）または（Ｑ７３Ｅ）または（Ｑ７３Ｆ）または（Ｑ７３Ｌ）または（Ｑ７３Ｓ）または（Ｑ７３Ｔ）または（Ｑ７３Ｗ）または（Ｒ１７９Ａ）または（Ｒ１７９Ｈ）または（Ｒ１７９Ｌ）または（Ｒ１７９Ｍ）または（Ｒ１７９Ｐ）または（Ｒ１７９Ｖ）または（Ｒ１９０Ｃ）または（Ｒ１９０Ｇ）または（Ｒ１９０Ｋ）または（Ｒ１９０Ｍ）または（Ｒ１９０Ｎ）または（Ｒ１９０Ｓ）または（Ｒ１９０Ｖ）または（Ｒ１９０Ｗ）または（Ｒ７９Ｋ）または（Ｓ２７０Ａ）または（Ｓ２７０Ｄ）または（Ｓ５３Ｃ）または（Ｔ１７５Ｆ）または（Ｔ１７５Ｇ）または（Ｔ１７５Ｈ）または（Ｔ１７５Ｌ）または（Ｔ１７５Ｍ）または（Ｔ１７５Ｎ）または（Ｔ１７５Ｑ）または（Ｔ１７５Ｒ）または（Ｔ１７５Ｙ）または（Ｔ２６９Ｖ）または（Ｖ２９９Ｌ）または（Ｖ２９９Ｗ）または（Ｆ１７３Ｗ，Ｒ１７９Ｌ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）または（Ｈ２３６Ｋ，Ｇ２４０Ｖ，Ｔ２６９Ｖ，Ｋ４４０Ｃ）。
【0115】
１つの実施形態によれば、配列番号２～２８または１１７～１１９による少なくとも１つのＢＭ３変異体、好ましくは、ＢＭ３－２５４、ＢＭ３－２６１、ＢＭ３－２６３またはＢＭ３－２６８から選択される少なくとも１つのＢＭ３変異体と比較して改善された、Ｃ１９ヒドロキシル化に関する選択性および／または生成物収率または生成物力価を有するＢＭ３変異体を提供する。この実施形態は、全ての前記実施形態、特に、第１、第２、第３、第４、第５および／または第６の実施形態または記載されているサブセットと組合されることが可能であり、組合されると示唆される。
【0116】
本発明の非常に好ましい実施形態によれば、アミノ酸４５８位と４７７位との間にアミノ酸配列（インサート）が導入されており、該インサートが配列番号１２３～１７３のいずれかの配列に対して少なくとも９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化を触媒するＢＭ３変異体を提供する。最も好ましくは、この実施形態は第１の態様の前記実施形態のいずれかによるＢＭ３変異体である。
【0117】
驚くべきことに、これらのアミノ酸配列インサートを含む、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のためのＢＭ３変異体は、例えば、配列番号１１８または１１９を有するＢＭ３変異体内にインサートが導入された場合、生成物力価またはＴＰＲの改善を示すことが判明した。
【0118】
別の態様１Ｂによれば、ＢＭ３野生型（ＷＴ）と比較して改善されたＢＭ３タンパク質発現により特徴付けられるＢＭ３変異体を提供し、ここで、ＢＭ３変異体は、（Ｃ６２）、（Ｓ１０６）、（Ｑ１１０）、（Ａ１１７）、（Ｑ１２８）、（Ｔ１５２）、（Ｇ１５７）、（Ｇ２２７）、（Ｐ２４３）、（Ｈ２８５）、（Ｑ２８８）、（Ａ２９５）、（Ｎ３１９）、（Ｇ３６８）、（Ｖ３７１）、（Ｋ３９１）、（Ｎ３９５）および（Ｈ４０８）のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個または全てのアミノ酸位置に突然変異を含む。これらのＢＭ３変異体は第１の態様の幾つかの実施形態によるものでありうる。
【0119】
特に、ＢＭ３野生型（ＷＴ）と比較して改善されたＢＭ３タンパク質発現を特徴付けられるＢＭ３変異体を本明細書において提供し、ここで、ＢＭ３変異体は、（Ｃ６２Ｌ）、（Ｓ１０６Ａ）、（Ｑ１１０Ｅ）、（Ａ１１７Ｐ）、（Ｑ１２８Ｅ）、（Ｔ１５２Ｉ）、（Ｇ１５７Ｌ）、（Ｇ２２７Ｐ）、（Ｐ２４３Ｅ）、（Ｈ２８５Ｅ）、（Ｑ２８８Ｅ）、（Ａ２９５Ｄ）、（Ｎ３１９Ｅ）、（Ｇ３６８Ｅ）、（Ｖ３７１Ｐ）、（Ｋ３９１Ｌ）、（Ｎ３９５Ｆ）および（Ｈ４０８Ｌ）のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個または全ての突然変異を含む。
【0120】
幾つかのより詳細な実施形態においては、ＢＭ３変異体が突然変異（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｈ２８５Ｅ，Ｑ２８８Ｅ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｈ２８５Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ａ１１７Ｐ，Ｇ１５７Ｌ，Ｎ３１９Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｇ２２７Ｐ，Ｎ３１９Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｑ１１０Ｅ，Ｑ１２８Ｅ，Ｑ２８８Ｅ，Ｎ３１９Ｅ）または（Ｑ１２８Ｅ，Ｈ２８５Ｅ，Ｑ２８８Ｅ，Ｎ３１９Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ａ１１７Ｐ，Ａ２９５Ｄ，Ｖ３７１Ｐ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ａ１１７Ｐ，Ｇ２２７Ｐ，Ｐ２４３Ｅ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１１０Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｈ２８５Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｑ２８８Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｇ２２７Ｐ，Ｈ２８５Ｅ，Ｖ３７１Ｐ，Ｋ３９１Ｌ，Ｈ４０８Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１１０Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｎ３１９Ｅ，Ｋ３９１Ｌ，Ｎ３９５Ｆ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｔ１５２Ｉ，Ｇ２２７Ｐ，Ｐ２４３Ｅ，Ｈ４０８Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ｑ１１０Ｅ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ２２７Ｐ，Ｑ２８８Ｅ，Ｎ３１９Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｃ６２Ｌ，Ｓ１０６Ａ，Ｑ１２８Ｅ，Ｇ１５７Ｌ，Ｐ２４３Ｅ，Ａ２９５Ｄ，Ｇ３６８Ｅ，Ｋ３９１Ｌ）または（Ｓ１０６Ａ，Ａ１１７Ｐ，Ｑ１２８Ｅ，Ｔ１５２Ｉ，Ｇ２２７Ｐ，Ｎ３１９Ｅ，Ｖ３７１Ｐ，Ｎ３９５Ｆ）を含む、前記実施形態によるＢＭ３変異体を提供する。
【0121】
表Ｅ７Ｅおよび実施例７Ｅに示されているとおり、これらの突然変異の導入はＢＭ３タンパク質のタンパク質発現の改善をもたらした。タンパク質発現は、当技術分野で公知のとおり、例えば、ＳＤＳ ＰＡＧＥ、ウエスタンブロット、質量分析または任意の他の適切な方法を用いて測定されうる。したがって、これらの突然変異およびＢＭ３変異体は、同じ問題を解決するために、すなわち、Ｃ１９ヒドロキシル化を改善するために使用されうる。
【0122】
当業者に理解されるとおり、タンパク質産生の改善のためのＢＭ３実施形態は、Ｃ１９ヒドロキシル化の選択性または収率を改善するのに適した前記実施形態のそれぞれと組合されることが可能であり、組合されると示唆される。
【0123】
また、その一方で、タンパク質産生の改善のためのＢＭ３実施形態はＣ１９ヒドロキシル化には限定されず、より広範に、すなわち、ステロイドのヒドロキシル化に対するその適合性に無関係に、任意のＢＭ３タンパク質のタンパク質産生を改善するためにも使用されうる。
【0124】
本発明の第２の態様によれば、本明細書に記載されているシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体をコードする核酸を提供する。
【0125】
ある定められたタンパク質またはアミノ酸配列は種々の核酸配列によりコードされうる。アミノ酸配列が本明細書中で定められている場合、このアミノ酸配列をコードする核酸のそれぞれも本明細書に開示されていると見なされるものとする。したがって、例えば野生型配列に関して配列番号５９で示されている核酸配列は例示的に解釈されなければならない、と十分に理解される。
【0126】
好ましくは、核酸は第１の態様による変異体をコードする。より一層好ましくは、核酸は第１の態様の第１の実施形態による変異体をコードし、または核酸は第１の態様の第２の実施形態による変異体、例えば、配列番号２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、１１７、１１８もしくは１１９またはそれらに由来する機能的変異体をコードする。更に、核酸は、第１の態様の第３、第４、第５または第６の実施形態による変異体をコードする核酸でありうる。
【0127】
第２の態様による核酸は、当技術分野で公知のとおりに、新たに（デノボで）生成可能であり、または入手可能なＢＭ３核酸配列を突然変異させることにより生成可能である。ついで本発明によるＰ４５０－ＢＭ３変異体をコードする核酸をＢＭ３変異体の発現のために適切な発現系または宿主細胞内に導入することが可能である。核酸の配列は当技術分野で公知のとおりに検証されうる。配列検証のための例示的な方法は例えばＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ ２０１２に開示されている。
【0128】
本発明の第３の態様によれば、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ変異体の製造のための宿主細胞を提供する。好ましい実施形態においては、宿主細胞は、本明細書に記載されている態様のいずれかによるＢＭ３変異体をコードする核酸を含む。
【0129】
適切な発現系は当技術分野で周知であり、例示的な系は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株、例えばＤＨ５アルファ、ＢＬ２１（ＤＥ３）またはロゼッタ（Ｒｏｓｅｔｔａ）（ＤＥ３）を含むが、種々の他の細菌系および非細菌系をも含む。幾つかの好ましい実施形態においては、宿主細胞は原核細胞（例えば、大腸菌細胞）または真核細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）である。好ましい実施形態においては、宿主細胞は大腸菌細胞、例えばＤＨ５アルファ、ＢＬ２１（ＤＥ３）またはロゼッタ（ＤＥ３）である。もう１つの好ましい実施形態においては、宿主細胞は大腸菌株Ｗ３１１０（ＮＣ＿００７７７９．１）、ＪＭ１０１またはＭＧ１６５５（ＮＣ＿０００９１３．３）由来である。宿主細胞内への、例えば第２の態様によるＢＭ３変異体をコードする核酸の導入は、当技術分野で公知のとおりに、すなわち、適切なベクターまたは導入系を使用して行われうる。例えば、ＤＨ５アルファ、ＢＬ２１（ＤＥ３）またはロゼッタ（ＤＥ３）のような細菌発現系を使用する場合、例えばｐＳＥ４２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ｐＥＴ２１ａ（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ｐＥＴ２２ｂ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ｐＬｙｓ（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはｐＥＴＭ１１（ＥＭＢＬ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような適切なベクターが当技術分野で公知である。詳細な説明は、例えば、Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ ２０１８のサポート情報の“Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｃｙｐ１０２Ａ１ ａｎｄ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ”第４．２節および本明細書に示されている例を参照されたい。
【0130】
本発明の第４の態様によれば、式Ｉ
（式中、Ｒ１およびＲ２はステロイドの一部としての６員環を形成する）
の化合物の製造のための、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体の使用を提供する。
【化12】
の化合物の製造のための、シトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体の使用を提供する。
【0131】
第４の態様による好ましい実施形態においては、式Ｉは式（ＩＩ）
［式中、Ｒ３はベータ－ヒドロキシ基（－ＯＨ）またはオキソ基（＝Ｏ）である］
である。
【化13】
である。
【0132】
本明細書中の他の箇所にも記載されているとおり、驚くべきことに、ＢＭ３変異体は、商業的に適切な状況において、すなわち工業的用途のための、式ＩおよびＩＩの化合物の製造に使用されうることが見出された。この目的には、例えば実施例２、８、１０、１３、１７、２０、２１、２４、２５に記載されているとおりに、Ｃ１９ヒドロキシル化を触媒するのに適したＢＭ３変異体を適切な基質と共にインキュベートする。
【0133】
第４の態様による幾つかの非常に好ましい実施形態においては、ＢＭ３変異体の基質はステロイドまたはステロイド誘導体である。
【0134】
本発明の第５の態様によれば、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための、ＢＭ３変異体の使用を提供する。
【0135】
本明細書中の他の箇所にも記載されているとおり、驚くべきことに、ＢＭ３変異体は、商業的に適切な状況において、すなわち工業的用途のために、ステロイドまたはステロイド誘導体のＣ１９ヒドロキシル化に使用されうることが見出された。この目的には、例えば実施例２、８、１０、１３、１７、２０、２１、２４、２５に記載されているとおりに、Ｃ１９ヒドロキシル化を触媒するのに適したＢＭ３変異体を適切な基質とインキュベートする。
【0136】
第４または第５の態様の幾つかの非常に好ましい実施形態によれば、ＢＭ３変異体は、本明細書に記載されている変異体である。好ましくは、ＢＭ３変異体は第１の態様による変異体でありうる。より一層好ましくは、ＢＭ３変異体は第１の態様の第１の実施形態による変異体であることが可能であり、あるいはＢＭ３変異体は第１の態様の第２の実施形態による変異体、例えば配列番号２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、１１７、１１８もしくは１１９による変異体またはこれらのいずれかに由来する変異体であることが可能である。更に、ＢＭ３変異体は第１の態様の第３、第４、第５または第６の実施形態による変異体でありうる。
【0137】
第４または第５の態様による幾つかの実施形態においては、基質とのインキュベーションの前に、当技術分野で公知の精製技術、例えば固定化金属アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィー（これらに限定されるものではない）を用いて、ＢＭ３変異体を精製する。第４の態様による幾つかの他の実施形態においては、ＢＭ３変異体は、基質と共にインキュベートした場合、細胞懸濁液中に残り、例えば、生体内変換、例えば全細胞生体内変換の前に、ＢＭ３変異体および発現系の分離を行わない。
【0138】
第４または第５の態様の幾つかの好ましい実施形態によれば、前記ステロイドまたはステロイド誘導体は１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環を含む。第４または第５の態様による幾つかのより一層好ましい実施形態によれば、前記ステロイドまたはステロイド誘導体はアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）または（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（デルタ１テストステロン）である。
【0139】
第４または第５の態様の幾つかの実施形態においては、基質ステロイドまたはステロイド誘導体を、精製された化合物として生体内変換反応に添加する。幾つかの実施形態において、基質ステロイドまたはステロイド誘導体を適切な溶媒に溶解し、生体内変換混合物に溶液として添加することが可能である。他の実施形態においては、基質ステロイドまたはステロイド誘導体は、Ｃ１９ヒドロキシル化の前の反応の過程で形成される。Ｃ１９ヒドロキシル化反応の前の反応は、別の生体内変換反応または化学反応、例えば、デルタ１テストステロンからテストステロンへの還元、またはデルタ１テストステロンからＡＤＤへの酸化でありうる。
【0140】
第４または第５の態様の幾つかの実施形態においては、形成されたＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはステロイド誘導体を、当技術分野で公知の方法、例えば４－メチル－２－ペンタノンを用いて（実施例１０を参照されたい）、生体内変換反応混合物から抽出する。第４または第５の態様による幾つかの他の実施形態においては、形成されたＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはステロイド誘導体を二次生成物に変換する。この変換は、例えば生体内変換または化学反応により生じうる。二次生成物は、例えばエストロンまたはその誘導体でありうる。
【0141】
Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはステロイド誘導体またはその二次生成物の抽出は、当技術分野で公知のとおりに、例えば、反応混合物を４－メチル－２－ペンタノンと共に撹拌し、有機相を分離し、有機溶媒の蒸発により濃縮することにより行うことが可能である。Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはステロイド誘導体またはその二次生成物の更なる精製を、クロマトグラフィー技術、例えば、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣまたは結晶化を用いて行うことが可能である。
【0142】
Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイド、ステロイド誘導体または二次生成物の生成の分析は、当技術分野で公知のとおりに、例えばＭＳ法またはＮＭＲ法を用いて行われうる。
【0143】
適切な生体内変換条件は、本明細書に示されている実施例に記載されている。しかし、反応生成物に関して最適な収率を得るために、ＢＭ３変異体のための反応条件を最適化することは、当業者にとって常套的である。例えば、６．６～７．４のｐＨ範囲のＥＤＴＡ水溶液を含むＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４バッファー中でインキュベーションを行うことが可能である。適切なインキュベーション時間は例えば１２時間～４８時間でありうる。
【0144】
本発明の第６の態様によれば、
（ｉ）（ａ）組換えシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を産生する微生物を、外因性の若しくは中間的に生成された基質の存在下、培地内で培養し、または
（ｂ）基質含有反応培地をシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼと共にインキュベートし、および
（ｉｉ）生成された酸化生成物またはその二次生成物を培地から単離することを含む、ステロイドまたはその誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための方法であって、前記ＢＭ３変異体が、本明細書に記載されているＢＭ３変異体であることを更に特徴とする、前記方法を提供する。
（ｉ）（ａ）組換えシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼ（ＢＭ３）変異体を産生する微生物を、外因性の若しくは中間的に生成された基質の存在下、培地内で培養し、または
（ｂ）基質含有反応培地をシトクロムＰ４５０ ＢＭ３モノオキシゲナーゼと共にインキュベートし、および
（ｉｉ）生成された酸化生成物またはその二次生成物を培地から単離することを含む、ステロイドまたはその誘導体のＣ１９ヒドロキシル化のための方法であって、前記ＢＭ３変異体が、本明細書に記載されているＢＭ３変異体であることを更に特徴とする、前記方法を提供する。
【0145】
組換えＢＭ３変異体を産生する微生物は、ＢＭ３変異体をコードする核酸を含む微生物である。組換えＢＭ３変異体を産生する微生物は任意の適切な発現系に由来しうる。好ましくは、組換えＢＭ３変異体を産生する微生物は第３の態様による微生物である。例えば、ＢＭ３変異体は第１の態様による変異体でありうる。
【0146】
第６の態様の幾つかの実施形態においては、該方法は、組換えＢＭ３変異体を産生する微生物を培地内で培養することを含む。これは、当技術分野で公知のとおりに、例えば実施例に記載されているとおりに行われうる。しかし、微生物の培養のための種々の設定を当業者は認識している。適切な培地はそれぞれの発現系に関して当技術分野において記載されており、容易に適合されうる。
【0147】
第６の態様の幾つかの実施形態においては、基質とのインキュベーションの前に、当技術分野で公知の精製技術、例えば固定化金属アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＢＭ３変異体を精製する。第６の態様による幾つかの他の実施形態においては、ＢＭ３変異体は、基質と共にインキュベートした場合、細胞懸濁液中に残り、例えば、生体内変換、例えば全細胞生体内変換の前に、ＢＭ３変異体および発現系の分離を行わない。
【0148】
幾つかの実施形態においては、該方法は、基質含有反応培地をＢＭ３変異体（例えば、発現系の細胞との精製または粗混合物）と共にインキュベートすることを含む。適切な培地および条件は、本明細書に示されている実施例に記載されている。しかし、反応生成物の収率を最適化するために、ＢＭ３変異体に関する反応条件を最適化することは、当業者にとって常套的である。
【0149】
例えば、基質は外因性基質でありうる。そのような外因性基質は、例えば精製された化合物、溶液または混合物として、生体内変換反応に添加される。基質はまた、中間的に生成された基質でありうる。すなわち、基質は、Ｃ１９ヒドロキシル化の前の反応の過程で生成されうる。Ｃ１９ヒドロキシル化反応の前の反応は別の生体内変換反応または化学反応でありうる。
【0150】
適切な基質はステロイドまたはステロイド誘導体、特に、１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環を含むものである。例えば、ＡＤＤまたはｄ１－テストステロンは、記載されているＢＭ３変異体のための適切な基質である。第６の態様による幾つかの好ましい実施形態においては、前記ステロイドまたはその誘導体は１，４－ジエン－３－オン－Ａ環および１９－メチル基を含む。第６の態様による幾つかの好ましい実施形態においては、前記ステロイドまたはその誘導体は４－エン－３－オン－Ａ環および１９－メチル基を含む。
【0151】
生体内変換後、Ｃ１９ヒドロキシル化生成物は、当技術分野において記載されているとおりに、反応培地から単離されうる。あるいは、二次生成物が反応培地から単離されうる。単離は、クロマトグラフィー技術、例えば分取もしくは分析用ＨＰＬＣ、または抽出により行われうる。Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはステロイド誘導体またはその二次生成物の抽出は、当技術分野で公知のとおりに、例えば４－メチル－２－ペンタノンを使用して行われうる（実施例１０を参照されたい）。Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはステロイド誘導体またはその二次生成物の更なる精製は、クロマトグラフィー技術、例えばシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣ、または結晶化を用いて行われうる。
【0152】
Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイド、ステロイド誘導体または二次生成物の生成の分析は、当技術分野で公知のとおりに、例えばＭＳ法またはＮＭＲ法により行われうる。
【0153】
第７の態様によれば、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化のための最適化ＢＭ３変異体を得るための方法を提供し、前記方法は、
（ｉ）（ａ）ＢＭ３変異体（試験変異体）を発現する組換え微生物を、外因性の若しくは中間的に生成されたステロイドもしくはステロイド誘導体の存在下、培地内で培養し、または
（ｂ）ステロイドもしくはステロイド誘導体を含有する反応培地をＢＭ３変異体（試験変異体）と共にインキュベートし、
（ｉｉ）試験変異体により生成されたＣ１９ヒドロキシル化生成物またはその二次生成物に関する得られた生成物の収率および／または選択性を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化を触媒しうる試験変異体の親変異体に関して得られたそれぞれの値と比較し、
（ｉｉｉ）試験変異体が、親変異体と比較して改善された生成物収率および／または選択性を有する場合、該試験変異体を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化に関して最適化されたものとして選択することを含む。
（ｉ）（ａ）ＢＭ３変異体（試験変異体）を発現する組換え微生物を、外因性の若しくは中間的に生成されたステロイドもしくはステロイド誘導体の存在下、培地内で培養し、または
（ｂ）ステロイドもしくはステロイド誘導体を含有する反応培地をＢＭ３変異体（試験変異体）と共にインキュベートし、
（ｉｉ）試験変異体により生成されたＣ１９ヒドロキシル化生成物またはその二次生成物に関する得られた生成物の収率および／または選択性を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化を触媒しうる試験変異体の親変異体に関して得られたそれぞれの値と比較し、
（ｉｉｉ）試験変異体が、親変異体と比較して改善された生成物収率および／または選択性を有する場合、該試験変異体を、ステロイドのＣ１９ヒドロキシル化に関して最適化されたものとして選択することを含む。
【0154】
第５および第６の態様による方法に関して示されている記載は、特に工程（ｉ）ａおよびｂに関して、必要な変更を加えて適用される。
【0155】
好ましい実施形態においては、ステロイドまたはステロイド誘導体は１，４－ジエン－３－オン－Ａ環または４－エン－３－オン－Ａ環を含む。非常に好ましい実施形態においては、ステロイドまたはステロイド誘導体はＡＤＤまたはｄ１－テストステロンである。第７の態様の幾つかの好ましい実施形態においては、ステロイドまたはその誘導体は１，４－ジエン－３－オン－Ａ環および１９－メチル基を含む。第７の態様の幾つかの好ましい実施形態においては、前記ステロイドまたはその誘導体は４－エン－３－オン－Ａ環および１９－メチル基を含む。
【0156】
生成物収率および選択性（係数）は、本明細書中の他の箇所に開示されているとおりに計算される。生成物収率は、Ｃ１９ヒドロキシル化ステロイドもしくはステロイド誘導体またはそれらに由来する生成物の生成物収率でありうる。好ましくは、生成物収率はエストラジオールまたはエストロンに関する生成物収率である。選択性係数はＣ１９ヒドロキシル化ステロイドまたはステロイド誘導体の選択性係数でありうる。
【0157】
好ましくは、娘変異体はその親変異体の配列および少なくとも１つの追加的な突然変異を有する。好ましくは、親変異体は第１の態様による変異体である。
【0158】
実施例
特に示されていない限り、培地は脱イオン水中で調製し、１２１℃で２０分間滅菌し、または滅菌濾過した。特に示されていない限り、全ての溶液はＭｉｌｌｉＱ水で調製し、滅菌濾過した。全ての調製は無菌条件下で行った。
特に示されていない限り、培地は脱イオン水中で調製し、１２１℃で２０分間滅菌し、または滅菌濾過した。特に示されていない限り、全ての溶液はＭｉｌｌｉＱ水で調製し、滅菌濾過した。全ての調製は無菌条件下で行った。
【0159】
オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）微量元素溶液はＦｅＣｌ３×６Ｈ２Ｏ（２７ｇ／Ｌ）、ＺｎＣｌ２（１．３１ｇ／Ｌ）、ＣｏＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（２．８７ｇ／Ｌ）、ＣｕＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（１．２７ｇ／Ｌ）、ホウ酸（０．５ｇ／Ｌ）、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（１．３２ｇ／Ｌ）、Ｎａ２ＭｏＯ４×２Ｈ２Ｏ（２．３５ｇ／Ｌ）、塩酸（３７％）（１００ｍＬ／Ｌ）を含有していた。
【0160】
略語の一覧：Δ．．．アミノ酸からの欠失；ＤＭＳＯ．．．ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ．．．ジメチルホルムアミド；ＥＤＴＡ．．．エチレンジアミン四酢酸；×ｇ．．．重力の倍数；ＩＰＴＧ．．．イソプロピルβ－Ｄ－チオガラクトピラノシド；ＬＢ．．．ルリア・ベルターニ（Ｌｕｒｉａ－Ｂｅｒｔａｎｉ）ブロス；ＯＤ５５０．．．５５０ｎｍにおける光学密度；ｒｐｍ．．．毎分回転数；ＳＯＣ増殖培地．．．ＢｉｏＬａｂｓの＃Ｂ９０２０Ｓ：２％ 植物性ペプトン、０．５％ 酵母エキス、１０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ グルコース。
【0161】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００．．．Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ型は低発泡性非イオン性界面活性剤である。それらは、中央のポリプロピレングリコール基が２つのポリエチレングリコール基に隣接しているブロックコポリマーである。ＰＥ ８１００は以下の構造式に従う：ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＯ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨ。
【0162】
ＰＥ ８１００は、２３００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有し分子内に１０％ ポリプロピレングリコールを含むポリプロピレングリコールブロックコポリマーである。
【0163】
実施例１
Ｐ４５０ ＢＭ３（ＢＭ３）変異体のクローニング
本明細書に記載されているＰ４５０－ＢＭ３変異体をコードするヌクレオチド配列は、当技術分野で公知のとおりに、例えば、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＧｍｂＨ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ａｎｚｉｎｇｅｒ Ｓｔｒ．７ａ，８５５６０ Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のようなそれぞれのサービス提供者により提供されるとおりに、合成されうる。簡潔に説明すると、本明細書に記載されているＰ４５０－ＢＭ３ ＷＴ（例えば、配列番号５９）または他のＰ４５０－ＢＭ３変異体をコードする核酸配列を、ベクターｐＥＴＭ－１１（ＥＭＢＬ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または別の適切なベクターに基づく発現ベクター内にクローニングした。詳細な説明は、Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ ２０１８のサポート情報の“Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｃｙｐ１０２Ａ１ ａｎｄ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ”第４．２節を参照されたい。一般に公知の方法により、遺伝要素を修飾ｐＥＴＭ－１１ベクター内に導入した。ＢＭ３変異体の発現のために、該発現ベクターを大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）細胞、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ ２１（ＤＥ３）細胞または大腸菌ＢＬ ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ（その構造はＡｇｕｄｏ Ｒ ２０１２に記載されている）細胞内に導入した。
Ｐ４５０ ＢＭ３（ＢＭ３）変異体のクローニング
本明細書に記載されているＰ４５０－ＢＭ３変異体をコードするヌクレオチド配列は、当技術分野で公知のとおりに、例えば、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＧｍｂＨ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ａｎｚｉｎｇｅｒ Ｓｔｒ．７ａ，８５５６０ Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のようなそれぞれのサービス提供者により提供されるとおりに、合成されうる。簡潔に説明すると、本明細書に記載されているＰ４５０－ＢＭ３ ＷＴ（例えば、配列番号５９）または他のＰ４５０－ＢＭ３変異体をコードする核酸配列を、ベクターｐＥＴＭ－１１（ＥＭＢＬ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または別の適切なベクターに基づく発現ベクター内にクローニングした。詳細な説明は、Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ ２０１８のサポート情報の“Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｃｙｐ１０２Ａ１ ａｎｄ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ”第４．２節を参照されたい。一般に公知の方法により、遺伝要素を修飾ｐＥＴＭ－１１ベクター内に導入した。ＢＭ３変異体の発現のために、該発現ベクターを大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）細胞、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ ２１（ＤＥ３）細胞または大腸菌ＢＬ ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ（その構造はＡｇｕｄｏ Ｒ ２０１２に記載されている）細胞内に導入した。
【0164】
酵素変異体の作製
ヌクレオチド置換（交換）を核酸親配列に導入して、例えば、親としての配列番号５上の他のアミノ酸内へのＴ８８置換を得た。これらの置換を達成するためには幾つかの分子生物学的手法が用いられうる。本発明による突然変異核酸および対応タンパク質を製造するための有用な方法は、事前に選択された１以上のアミノ酸をコードするコドンに対して部位特異的突然変異誘発を行うことを含む。これらの部位特異的変異を得るための方法は当業者に周知であり、文献（特に：Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，１９９１，Ｍ．Ｊ．ＭｃＰＨＥＲＳＯＮ編，ＩＲＬ ＰＲＥＳＳ）に詳細に記載されており、あるいは、市販のキット［例えば、ＱｉａｇｅｎまたはＳｔｒａｔａｇｅｎｅのＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ（商標）ライトニング突然変異誘発キット］を使用することが可能な方法である。部位特異的突然変異誘発後、核酸を大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）内に形質転換した。まず、配列番号１２２を含有するベクターバックボーン内にＢｓａＩ部位を導入して進入ベクターを得、ついで、種々の長さおよび特性を有するライブラリーからのインサート配列をインフレームでＢＭ３遺伝子内に連結することにより、ＢＭ３遺伝子内の置換を行った。
ヌクレオチド置換（交換）を核酸親配列に導入して、例えば、親としての配列番号５上の他のアミノ酸内へのＴ８８置換を得た。これらの置換を達成するためには幾つかの分子生物学的手法が用いられうる。本発明による突然変異核酸および対応タンパク質を製造するための有用な方法は、事前に選択された１以上のアミノ酸をコードするコドンに対して部位特異的突然変異誘発を行うことを含む。これらの部位特異的変異を得るための方法は当業者に周知であり、文献（特に：Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，１９９１，Ｍ．Ｊ．ＭｃＰＨＥＲＳＯＮ編，ＩＲＬ ＰＲＥＳＳ）に詳細に記載されており、あるいは、市販のキット［例えば、ＱｉａｇｅｎまたはＳｔｒａｔａｇｅｎｅのＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ（商標）ライトニング突然変異誘発キット］を使用することが可能な方法である。部位特異的突然変異誘発後、核酸を大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）内に形質転換した。まず、配列番号１２２を含有するベクターバックボーン内にＢｓａＩ部位を導入して進入ベクターを得、ついで、種々の長さおよび特性を有するライブラリーからのインサート配列をインフレームでＢＭ３遺伝子内に連結することにより、ＢＭ３遺伝子内の置換を行った。
【0165】
生成物収率および選択性を決定するために、適切な生体内変換反応において形質転換細胞を試験した。適切な生体内変換反応は後記に記載されている。例えば、実施例２を参照されたい。当技術分野で公知のとおりに配列検証を行った。
【0166】
それぞれの発現プラスミドで形質転換された大腸菌培養物のグリセロールストックを、１容量の４０％ グリセロール溶液を１容量の大腸菌培養物に添加することにより調製した。
【0167】
単一細菌コロニーを単離するために、適切な希釈度の大腸菌培養物を、適切な濃度のカナマイシンを含有するＬＢ寒天プレート上にプレーティングし、単一コロニーが得られるまで３７℃でインキュベートした。
【0168】
実施例２
エストラジオールまたはエストロン産生のためのＰ４５０－ＢＭ３変異体の分析
培養
スクリーニング目的で、大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を発現プラスミド（実施例１）の宿主として使用した。前培養のために、滅菌された２．５ｍＬ ９６ウェルディープウェルプレート（８５０３０１，ＨＪ－Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ，Ｅｒｋｅｌｅｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、カナマイシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、５０μｇ／ｍＬ）で補足された４９０μＬのＬＢ培地（ＬＢ Ｂｒｏｔｈ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｆｉｓｈｅｒ Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔｓ，ＢＰ１４２６－５００）で満たし、それぞれの変異体の１０μＬグリセロールストック（９６ウェルマイクロタイタープレート内で調製されたもの）を接種し、あるいは寒天プレートコロニーからの細胞材料を５００μＬ ＬＢ培地に接種した。前培養物をクリモ（ｃｌｉｍｏ）シェーカーＩＳＦ１－Ｘ（Ｋｕｈｎｅｒ ＡＧ，Ｂｉｒｓｆｅｌｄｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において３７℃、２５０ｒｐｍで１７時間インキュベートした。
エストラジオールまたはエストロン産生のためのＰ４５０－ＢＭ３変異体の分析
培養
スクリーニング目的で、大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を発現プラスミド（実施例１）の宿主として使用した。前培養のために、滅菌された２．５ｍＬ ９６ウェルディープウェルプレート（８５０３０１，ＨＪ－Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ，Ｅｒｋｅｌｅｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、カナマイシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、５０μｇ／ｍＬ）で補足された４９０μＬのＬＢ培地（ＬＢ Ｂｒｏｔｈ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｆｉｓｈｅｒ Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔｓ，ＢＰ１４２６－５００）で満たし、それぞれの変異体の１０μＬグリセロールストック（９６ウェルマイクロタイタープレート内で調製されたもの）を接種し、あるいは寒天プレートコロニーからの細胞材料を５００μＬ ＬＢ培地に接種した。前培養物をクリモ（ｃｌｉｍｏ）シェーカーＩＳＦ１－Ｘ（Ｋｕｈｎｅｒ ＡＧ，Ｂｉｒｓｆｅｌｄｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において３７℃、２５０ｒｐｍで１７時間インキュベートした。
【0169】
発現培養用の培地はトリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、トリプシン消化肉ペプトン（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）、グリセロール（０．４％［ｖ／ｖ］）、リボフラビン（０．００１ｇ／Ｌ）、チアミン塩酸塩（０．３３７ｇ／Ｌ）およびオックスフォード微量元素溶液（２５０μＬ／Ｌ）を含有していた。トリプトン、酵母エキスおよび肉ペプトンは５０ｇ／Ｌ ストック溶液として調製し、Ｋ－ＰＯ４は５０×ストック溶液として調製した。これらのストック溶液を１２１℃で２０分間滅菌した。リボフラビンおよびチアミン塩酸塩は、それぞれ、０．０６ｇ／Ｌおよび１０ｇ／Ｌのストック溶液として新たに調製し、滅菌濾過した。ストック溶液から培地を調製し、カナマイシン（カナマイシン溶液，Ｋ０２５４，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を５０ｍｇ／Ｌの最終濃度で添加した。
【0170】
発現培養のために、滅菌した２．５ｍＬ ９６ウェルディープウェルプレート（８５０３０１，ＨＪ－Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ，Ｅｒｋｅｌｅｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、カナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）で補足された４４０μＬの発現培地で満たし、発現培養物に５０μＬの前培養物を接種した。発現培養プレートをクリモシェーカーにおいて３７℃、２５０ｒｐｍでインキュベートした。４時間のインキュベーションの後、発現培地（５０ｍｇ／Ｌ カナマイシンで補足されたもの）中で希釈された１０μＬの３０ｍＭ ＩＰＴＧをウェルごとに加えて（０．６ｍＭ ＩＰＴＧの最終濃度とした）、酵素発現を誘導した。ついで発現培養プレートを振とうインキュベーター内で２７℃で２０時間インキュベートした。
【0171】
発現培養物を４℃、２５００×ｇで１５分間遠心分離することにより、細胞を回収した。培養上清を廃棄し、残存した細胞ペレットを４９５μＬのＰ４５０アッセイバッファー（ｐＨ７．４の１００ｍＭ ＫＰＯ４バッファー、５０ｇ／Ｌ グルコース、３５ｇ／Ｌ グリセロール、１ｍＭ ＥＤＴＡ）または２５０μＬ の２×Ｐ４５０アッセイバッファー（ｐＨ７．０の２００ｍＭ ＫＰＯ４バッファー、１００ｇ／Ｌ グルコース、７０ｇ／Ｌ グリセロール、２ｍＭ ＥＤＴＡ）に再懸濁させた。ディープウェルプレートを、使用するまで、－８０℃で保存した。
【0172】
生体内変換
細胞懸濁液を含有するディープウェルプレートを室温で解凍した。（ｉ）４９５μＬのＰ４５０アッセイバッファーに再懸濁された細胞に５μＬのΔ１－テストステロンまたはアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）ストック溶液（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の５ｍｇ／ｍＬまたは１０ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより、あるいは（ｉｉ）２×Ｐ４５０アッセイバッファー中の２５０μＬの細胞懸濁液に２５０μＬのアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）ストック（４０００ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより、生体内変換反応を開始させ、インキュベーションを振とうインキュベーター内で２７℃で２２時間行った。反応を、５００μＬの停止溶液（アセトニトリル、メタノールおよびジメチルスルホキシドを１：１：１の比で含有するもの）を加えることにより停止させ、ステロイドの抽出のために、シェーカー上で２０℃で３０分間インキュベートした。ついでプレートを４℃、２５００×ｇで１５分間遠心分離した。各ウェルから１２０μＬの上清を９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３５０４）に移し、ついでそれを４℃、６５０×ｇで５分間遠心分離した。濾過したサンプルを－２０℃で保存し、または直接的にＨＰＬＣ分析に付した。
細胞懸濁液を含有するディープウェルプレートを室温で解凍した。（ｉ）４９５μＬのＰ４５０アッセイバッファーに再懸濁された細胞に５μＬのΔ１－テストステロンまたはアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）ストック溶液（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の５ｍｇ／ｍＬまたは１０ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより、あるいは（ｉｉ）２×Ｐ４５０アッセイバッファー中の２５０μＬの細胞懸濁液に２５０μＬのアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）ストック（４０００ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより、生体内変換反応を開始させ、インキュベーションを振とうインキュベーター内で２７℃で２２時間行った。反応を、５００μＬの停止溶液（アセトニトリル、メタノールおよびジメチルスルホキシドを１：１：１の比で含有するもの）を加えることにより停止させ、ステロイドの抽出のために、シェーカー上で２０℃で３０分間インキュベートした。ついでプレートを４℃、２５００×ｇで１５分間遠心分離した。各ウェルから１２０μＬの上清を９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３５０４）に移し、ついでそれを４℃、６５０×ｇで５分間遠心分離した。濾過したサンプルを－２０℃で保存し、または直接的にＨＰＬＣ分析に付した。
【0173】
分析用ＨＰＬＣ法
分析用ＨＰＬＣを以下の設定で行った。
分析用ＨＰＬＣを以下の設定で行った。
【0174】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．７μｍ；溶離液Ａ：水（＋０．０２５％または０．００５％ トリフルオロ酢酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル；流速１．５ｍＬ／分；温度：４５℃；注入体積：４μＬ、２８０ｎｍで検出。勾配：０～０．１８分の５％ 溶媒Ｂ、０．１８～０．４分の５～１０％ 溶媒Ｂ、０．４～４．６分の１０～２７％ 溶媒Ｂ、４．６～７．０分の２７～９５％ 溶媒Ｂ、７．０１～７．５分の５％ 溶媒Ｂ。
【0175】
アンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）、Δ１－テストステロン、エストラジオールおよびエストロン（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解されたもの）を参照物質および定量用標準として使用した。生体内変換において使用される最大濃度までの範囲をカバーする適切な希釈液を調製した。
【0176】
観察された保持時間は、Δ１－テストステロンでは４．０１分、ＡＤＤでは４．２２分、エストラジオールでは４．３７分、エストロンでは４．８６分であった。得られたピーク面積を標準のものと比較することにより、サンプル中のそれぞれの化合物の濃度を算出した。
【0177】
実施例３
親型ＢＭ３－２６８（配列番号５）に基づくＢＭ３変異体を使用したΔ１－テストステロンのエストラジオールへの変換
１つまたは２つの位置に突然変異を有するＢＭ３－２６８（配列番号５）の変異体を、実施例１に記載されているとおりに調製し、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、初期基質（Δ１－テストステロン）濃度は５０ｍｇ／Ｌであった。
親型ＢＭ３－２６８（配列番号５）に基づくＢＭ３変異体を使用したΔ１－テストステロンのエストラジオールへの変換
１つまたは２つの位置に突然変異を有するＢＭ３－２６８（配列番号５）の変異体を、実施例１に記載されているとおりに調製し、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、初期基質（Δ１－テストステロン）濃度は５０ｍｇ／Ｌであった。
【0178】
エストラジオール生成物収率およびエストラジオールの選択性係数の結果を図１ａ、ｂおよび２ａ、ｂに示す。Ｌ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を含むＢＭ３－２６８由来変異体に関して、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換の結果を図１ｃに示す。
【0179】
実施例４
ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）に基づくＢＭ３変異体を使用したΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換
最大６個の位置に追加的な突然変異を含有するＢＭ３誘導体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体（実施例１）をΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期Δ１－テストステロン濃度は１００ｍｇ／Ｌであった。
ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）に基づくＢＭ３変異体を使用したΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換
最大６個の位置に追加的な突然変異を含有するＢＭ３誘導体ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体（実施例１）をΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期Δ１－テストステロン濃度は１００ｍｇ／Ｌであった。
【0180】
得られたエストラジオール生成物収率およびエストラジオール選択性係数を図３ａ、ｂおよび図４ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆに示す。Ｌ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を含む配列番号１５由来の変異体に関して、Δ１－テストステロンからエストラジオールへの変換の結果を図３ｃに示す。
【0181】
実施例５
最大７個の突然変異を含有するＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用したΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換
種々の位置に最大７個の突然変異を含有するＢＭ３－２６８（配列番号５）の変異体（実施例１）をΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。寒天プレートコロニーを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期Δ１－テストステロン濃度は５０ｍｇ／Ｌであった。エストラジオール収率およびエストラジオールの選択性係数の結果を図５ａおよびｂに示す。
最大７個の突然変異を含有するＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用したΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換
種々の位置に最大７個の突然変異を含有するＢＭ３－２６８（配列番号５）の変異体（実施例１）をΔ１－テストステロンからエストラジオールへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。寒天プレートコロニーを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期Δ１－テストステロン濃度は５０ｍｇ／Ｌであった。エストラジオール収率およびエストラジオールの選択性係数の結果を図５ａおよびｂに示す。
【0182】
実施例６
ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）に基づくＢＭ３変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
最大６個の位置に追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は１００ｍｇ／Ｌであった。
ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）に基づくＢＭ３変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
最大６個の位置に追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１５）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は１００ｍｇ／Ｌであった。
【0183】
エストロンの収率およびエストロンの選択性係数の結果を図６ａ、ｂおよび図７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆに示す。Ｌ７８、Ｅ８２またはＡ８７位に突然変異を含む配列番号１５由来変異体に関して、ＡＤＤからエストロンへの変換の結果を図６ｃに示す。
【0184】
実施例７
最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
種々の位置に最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８（配列番号５）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。寒天プレートコロニーを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は１００ｍｇ／Ｌであった。エストロンの収率およびエストロンの選択性係数の結果を図８に示す。
最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８（配列番号５）変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
種々の位置に最大６個の突然変異を有するＢＭ３－２６８（配列番号５）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。寒天プレートコロニーを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は１００ｍｇ／Ｌであった。エストロンの収率およびエストロンの選択性係数の結果を図８に示す。
【0185】
実施例７Ａ
ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）に基づくＢＭ３変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
１つまたは２つの位置に追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。
ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）に基づくＢＭ３変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
１つまたは２つの位置に追加的な突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。
【0186】
【0187】
実施例７Ｂ
最大５個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
種々の位置に最大５個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。寒天プレートコロニーを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。エストロン力価およびエストロンの標的生成物比の結果を図１１に示す。
最大５個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
種々の位置に最大５個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（配列番号１１７）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。寒天プレートコロニーを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。エストロン力価およびエストロンの標的生成物比の結果を図１１に示す。
【0188】
実施例７Ｃ
３個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１１８）変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１１８）の変異体Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（実施例１を参照されたい）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。得られたエストロン力価および標的生成物比（ＴＰＲ）の結果を表Ｅ７Ｃに示す。
３個の突然変異を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１１８）変異体を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｖ７８Ｌ，Ａ８２Ｅ，Ｆ８７Ａ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ（配列番号１１８）の変異体Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（実施例１を参照されたい）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。得られたエストロン力価および標的生成物比（ＴＰＲ）の結果を表Ｅ７Ｃに示す。
【0189】
【表14】
【0190】
実施例７Ｄ
種々の長さおよび特性を有するインサートによる４５８位と４７７位との間のアミノ酸配列の交換を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（配列番号１１９）を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
４５８位と４７７位との間のアミノ酸配列交換を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（配列番号１１９）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。
種々の長さおよび特性を有するインサートによる４５８位と４７７位との間のアミノ酸配列の交換を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（配列番号１１９）を使用したアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換
４５８位と４７７位との間のアミノ酸配列交換を有するＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（配列番号１１９）の変異体（実施例１）をアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）からエストロンへの変換に関してスクリーニングした。培養、生体内変換およびＨＰＬＣ分析を、実施例２に記載されているとおりに行った。グリセロールストックを培養用接種物として使用し、実験において用いた初期ＡＤＤ濃度は２０００ｍｇ／Ｌであった。
【0191】
得られたエストロン力価および標的生成物比（ＴＰＲ）の結果を表Ｅ７Ｄに示す。（ｉ）力価により決定された生成物収率および／または（ｉｉ）ＴＰＲにより決定された選択性を、インサート（「リンカー」）が、親型と比較して改善した変異体のみが挙げられている。
【0192】
【表15】
【0193】
実施例７Ｅ
最大８個のアミノ酸置換を有する野生型（配列番号１）に基づくＢＭ３変異体のＢＭ３タンパク質レベル
種々の位置に最大８個の突然変異を有する野生型ＢＭ３（配列番号１）の変異体（実施例１）をＢＭ３タンパク質レベルに関してスクリーニングした。細胞の培養を、実施例２に記載されているとおりに行った。細胞タンパク質レベルをＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ（商標）４～１２％、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、１．０ｍｍ、Ｍｉｎｉ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｌ、１５ウェル；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分析した。発現培養物を０．５のＯＤ６００ｎｍに調節し、ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳサンプルバッファー（４×）とＮｕＰＡＧＥ（登録商標）サンプル還元剤（１０×）（共にＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との２倍混合物の１容量を加えた。サンプルをサーモサイクラーにおいて９９℃で５分間変性させた。ついで１０μＬの変性サンプルをゲル上にローディングし、ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＭＯＰＳ ＳＤＳランニングバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で１８０ボルトで６０分間、電気泳動を行った。電気泳動後、ＳｉｍｐｌｙＢｌｕｅ（商標）ＳａｆｅＳｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してゲルを染色し、デジタルイメージを撮影した。ソフトウェアパッケージＩｍａｇｅＪ（ＩｍａｇｅＪバージョン１．５３ｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）を使用して、タンパク質バンドの定量を行った。ゲルイメージを８ビットグレースケールに変換し、５０のローリングボール半径で「ライトバックグラウンド」設定を使用して、バックグラウンド減算を行った。各レーンに関して、ＢＭ３タンパク質ピークについて、および全ピークの合計（総タンパク質）について、ゲルプロファイル面積を計算した。ＢＭ３タンパク質および総タンパク質の面積値に基づいて、ＢＭ３と総タンパク質との比を各サンプルに関して計算し、それらの値を野生型対照サンプルと比較した［（ＢＭ３面積／総タンパク質面積（変異体に関するもの））／（ＢＭ３面積／総タンパク質面積（野生型に関するもの））］。ＢＭ３野生型に対するＢＭ３タンパク質レベルの結果を表Ｅ７Ｅに示す。
最大８個のアミノ酸置換を有する野生型（配列番号１）に基づくＢＭ３変異体のＢＭ３タンパク質レベル
種々の位置に最大８個の突然変異を有する野生型ＢＭ３（配列番号１）の変異体（実施例１）をＢＭ３タンパク質レベルに関してスクリーニングした。細胞の培養を、実施例２に記載されているとおりに行った。細胞タンパク質レベルをＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ（商標）４～１２％、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、１．０ｍｍ、Ｍｉｎｉ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｌ、１５ウェル；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分析した。発現培養物を０．５のＯＤ６００ｎｍに調節し、ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳサンプルバッファー（４×）とＮｕＰＡＧＥ（登録商標）サンプル還元剤（１０×）（共にＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との２倍混合物の１容量を加えた。サンプルをサーモサイクラーにおいて９９℃で５分間変性させた。ついで１０μＬの変性サンプルをゲル上にローディングし、ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＭＯＰＳ ＳＤＳランニングバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で１８０ボルトで６０分間、電気泳動を行った。電気泳動後、ＳｉｍｐｌｙＢｌｕｅ（商標）ＳａｆｅＳｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してゲルを染色し、デジタルイメージを撮影した。ソフトウェアパッケージＩｍａｇｅＪ（ＩｍａｇｅＪバージョン１．５３ｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）を使用して、タンパク質バンドの定量を行った。ゲルイメージを８ビットグレースケールに変換し、５０のローリングボール半径で「ライトバックグラウンド」設定を使用して、バックグラウンド減算を行った。各レーンに関して、ＢＭ３タンパク質ピークについて、および全ピークの合計（総タンパク質）について、ゲルプロファイル面積を計算した。ＢＭ３タンパク質および総タンパク質の面積値に基づいて、ＢＭ３と総タンパク質との比を各サンプルに関して計算し、それらの値を野生型対照サンプルと比較した［（ＢＭ３面積／総タンパク質面積（変異体に関するもの））／（ＢＭ３面積／総タンパク質面積（野生型に関するもの））］。ＢＭ３野生型に対するＢＭ３タンパク質レベルの結果を表Ｅ７Ｅに示す。
【0194】
【表16】
【0195】
実施例８
（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（デルタ－１－テストステロン）のＣ１９ヒドロキシル化に関してＰ４５０－ＢＭ３変異体をスクリーニングするための方法
培地
脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（デルタ－１－テストステロン）のＣ１９ヒドロキシル化に関してＰ４５０－ＢＭ３変異体をスクリーニングするための方法
培地
脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0196】
前培養
９６ディープウェルプレートの各ウェルは、グリセロールストックからのＰ４５０－ＢＭ３変異体を含有する大腸菌株（２μＬ）が接種された０．２５ｍＬの培地を含有していた。プレートを３７℃、８００ｒｐｍで１７時間振とうした。
９６ディープウェルプレートの各ウェルは、グリセロールストックからのＰ４５０－ＢＭ３変異体を含有する大腸菌株（２μＬ）が接種された０．２５ｍＬの培地を含有していた。プレートを３７℃、８００ｒｐｍで１７時間振とうした。
【0197】
主培養
９６ディープウェルプレートの各ウェルは、前培養からの５０μＬが接種された１．５ｍＬの培地を含有していた。培養物を３７℃、８００ｒｐｍで３時間振とうした。ついで温度を１時間以内に２７℃に減少させ、脱イオン水中のＩＰＴＧ（１ｍＭ）を加えてタンパク質発現を開始させた。４時間の発現の後、プレートを遠心分離により回収し、上清を廃棄し、ペレットを５００μＬの反応バッファー（ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ））に再懸濁させ、液体窒素で凍結し、－８０℃で保存した。
９６ディープウェルプレートの各ウェルは、前培養からの５０μＬが接種された１．５ｍＬの培地を含有していた。培養物を３７℃、８００ｒｐｍで３時間振とうした。ついで温度を１時間以内に２７℃に減少させ、脱イオン水中のＩＰＴＧ（１ｍＭ）を加えてタンパク質発現を開始させた。４時間の発現の後、プレートを遠心分離により回収し、上清を廃棄し、ペレットを５００μＬの反応バッファー（ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ））に再懸濁させ、液体窒素で凍結し、－８０℃で保存した。
【0198】
生体内変換
プレートを解凍し、（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５μＬのＤＭＦに溶解した１２．５μｇ）のステロイドストック溶液５μＬの添加により反応を開始させ、プレートを、蓋で覆った状態で、７００ｒｐｍ、２７℃で２２時間振とうした。プレートを液体窒素中で凍結し、－８０℃で保存した。アセトニトリル／メタノール／ＤＭＳＯ １：１：１（ＨＰＬＣグレード）の５００μＬ混合物を加えることにより、解凍サンプルをＨＰＬＣスクリーニング用に調製した。プレートを振とうし、遠心分離し、２００μｌの上清を分析用プレートに移した。プレートをシリコーンシーリングマットで覆い、ＨＰＬＣ分析に付した。
プレートを解凍し、（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５μＬのＤＭＦに溶解した１２．５μｇ）のステロイドストック溶液５μＬの添加により反応を開始させ、プレートを、蓋で覆った状態で、７００ｒｐｍ、２７℃で２２時間振とうした。プレートを液体窒素中で凍結し、－８０℃で保存した。アセトニトリル／メタノール／ＤＭＳＯ １：１：１（ＨＰＬＣグレード）の５００μＬ混合物を加えることにより、解凍サンプルをＨＰＬＣスクリーニング用に調製した。プレートを振とうし、遠心分離し、２００μｌの上清を分析用プレートに移した。プレートをシリコーンシーリングマットで覆い、ＨＰＬＣ分析に付した。
【0199】
ＨＰＬＣ分析
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ３０ ２．６μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５容量％ ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５容量％ ギ酸；勾配：０．０～２．０分の５～３０％ Ｂ、２．０～５．０分の８５％ Ｂ；注入体積４μＬ；流速０．９ｍＬ／分；温度：４５℃；ＤＡＤスキャン：２４８～２８０ｎｍ。
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ３０ ２．６μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５容量％ ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５容量％ ギ酸；勾配：０．０～２．０分の５～３０％ Ｂ、２．０～５．０分の８５％ Ｂ；注入体積４μＬ；流速０．９ｍＬ／分；温度：４５℃；ＤＡＤスキャン：２４８～２８０ｎｍ。
【0200】
【表17】
【0201】
結果
数百個のＰ４５０－ＢＭ３変異体を試験した後、僅か数個の変異体がデルタ－１－テストステロンのＣ１９－ヒドロキシル化を可能にして、最終生成物としてのエストラジオールを与えた。
数百個のＰ４５０－ＢＭ３変異体を試験した後、僅か数個の変異体がデルタ－１－テストステロンのＣ１９－ヒドロキシル化を可能にして、最終生成物としてのエストラジオールを与えた。
【0202】
【表18】
【0203】
４個のＢＭ３変異体の後続スクリーニング実験において、以下の（副）生成物に関して、以下のスクリーニング収率が見出された。
【0204】
【表19】
【0205】
実施例９
基質としての（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（テストステロン）のＣ１９ヒドロキシル化に関してＰ４５０－ＢＭ３変異体をスクリーニングするための方法
デルタ－１－テストステロンに関して記載されているとおりに（実施例８）、培地、前培養および主培養を調製した。
基質としての（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（テストステロン）のＣ１９ヒドロキシル化に関してＰ４５０－ＢＭ３変異体をスクリーニングするための方法
デルタ－１－テストステロンに関して記載されているとおりに（実施例８）、培地、前培養および主培養を調製した。
【0206】
ＨＰＬＣ分析
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５容量％ ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５容量％ ギ酸；勾配：０．０～３．０分の５～３０％ Ｂ、３．０～５．０の９５％ Ｂ、５．０～５．５の５％ Ｂ；注入体積４μＬ；流速０．９ｍＬ／分；温度：４５℃；ＤＡＤスキャン：２４４ｎｍ。
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５容量％ ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５容量％ ギ酸；勾配：０．０～３．０分の５～３０％ Ｂ、３．０～５．０の９５％ Ｂ、５．０～５．５の５％ Ｂ；注入体積４μＬ；流速０．９ｍＬ／分；温度：４５℃；ＤＡＤスキャン：２４４ｎｍ。
【0207】
【表20】
【0208】
結果
数百個のＰ４５０－ＢＭ３変異体を試験した後、僅か数個の変異体がテストステロンのＣ１９－ヒドロキシル化を可能にした。
数百個のＰ４５０－ＢＭ３変異体を試験した後、僅か数個の変異体がテストステロンのＣ１９－ヒドロキシル化を可能にした。
【0209】
【表21】
【0210】
実施例１０
（１７ベータ）－エストラ－１（１０），２，４－トリエン－３，１７－ジオール
（１７ベータ）－エストラ－１（１０），２，４－トリエン－３，１７－ジオール
【化14】
【0211】
発現系
ＢＭ３－２６８を伴う発現系大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１はＭ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚから提供された。それはＫｉｌｌｅ Ｓａｂｒｉｎａ ２０１１（ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭ．１１１３）に記載されている。それぞれのタンパク質および遺伝子配列、例えばｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８は、それぞれ配列番号５および６３として示されている。
ＢＭ３－２６８を伴う発現系大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１はＭ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚから提供された。それはＫｉｌｌｅ Ｓａｂｒｉｎａ ２０１１（ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭ．１１１３）に記載されている。それぞれのタンパク質および遺伝子配列、例えばｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８は、それぞれ配列番号５および６３として示されている。
【0212】
培養
前培養培地は脱イオン水中にトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）を含んでいた。培地を滅菌した後、カナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。１つの前培養物（１００ｍＬ）に、所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８（配列番号５）（５０μＬ）を接種し、３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの５Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（４．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで、脱イオン水（１０ｍＬ）中のカナマイシン（０．２５ｇ）を加えた。発酵槽への接種の後（１６時間を経た前培養）、接種培養物を、１５００ｒｐｍまでの攪拌速度により調節された３０％の酸素分圧および２．５Ｌ／分の通気速度で３７℃、５００ｒｐｍで撹拌した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、４０ｇ／時間）を加えた。４時間２５分後、ＯＤ５５０は１６．１６に達し、１０分以内に温度を２８℃に減少させ、脱イオン水（５０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．１９ｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。更に８時間３５分の後、細胞を遠心分離により回収し（１２４．６ｇ）、バッファー［１２５ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、４×４５ｍＬ、１×３５ｍＬおよび１０×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで－８０℃で保存した。
前培養培地は脱イオン水中にトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）を含んでいた。培地を滅菌した後、カナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。１つの前培養物（１００ｍＬ）に、所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８（配列番号５）（５０μＬ）を接種し、３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの５Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（４．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで、脱イオン水（１０ｍＬ）中のカナマイシン（０．２５ｇ）を加えた。発酵槽への接種の後（１６時間を経た前培養）、接種培養物を、１５００ｒｐｍまでの攪拌速度により調節された３０％の酸素分圧および２．５Ｌ／分の通気速度で３７℃、５００ｒｐｍで撹拌した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、４０ｇ／時間）を加えた。４時間２５分後、ＯＤ５５０は１６．１６に達し、１０分以内に温度を２８℃に減少させ、脱イオン水（５０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．１９ｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。更に８時間３５分の後、細胞を遠心分離により回収し（１２４．６ｇ）、バッファー［１２５ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、４×４５ｍＬ、１×３５ｍＬおよび１０×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで－８０℃で保存した。
【0213】
生体内変換
ＫＨ２ＰＯ４（１５ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（４６．１５ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）、脱イオン水（３．８Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、３７５ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、３．７５ｍＬ）を含有する５Ｌのスチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．０Ｌ／分の通気速度、１４０ｒｐｍ、２７℃で撹拌した。バッファー（２１５ｍＬ）中の細胞を加え、最大８００ｒｐｍの攪拌速度により調節された５０％の酸素分圧で生体内変換物を攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）を加えることにより、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間５分後、生体内変換を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して粗油（４．９８ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（４ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、収率０．８％）を得た。
ＫＨ２ＰＯ４（１５ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（４６．１５ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）、脱イオン水（３．８Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、３７５ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、３．７５ｍＬ）を含有する５Ｌのスチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．０Ｌ／分の通気速度、１４０ｒｐｍ、２７℃で撹拌した。バッファー（２１５ｍＬ）中の細胞を加え、最大８００ｒｐｍの攪拌速度により調節された５０％の酸素分圧で生体内変換物を攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）を加えることにより、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間５分後、生体内変換を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して粗油（４．９８ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（４ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、収率０．８％）を得た。
【0214】
分取キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２容量％ アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１７％ Ｂ（４０～７０ｍＬ／分）、０．５１～５．５０分の３４～４４％ Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２容量％ アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１７％ Ｂ（４０～７０ｍＬ／分）、０．５１～５．５０分の３４～４４％ Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0215】
分析用キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ。溶離液Ａ：水＋０．２容量％ アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ。溶離液Ａ：水＋０．２容量％ アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0216】
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ－Ｈ］－。
【0217】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．０００（１．８３），０．７１０（４．２９），１．１０２（０．１８），１．１１３（０．３０），１．１３２（０．３１），１．１４１（０．２９），１．１６０（０．３２），１．１８５（０．８５），１．２１３（０．５４），１．２２４（０．５４），１．２４３（０．６０），１．２５５（０．５９），１．２７３（０．５７），１．２８６（０．４６），１．３０３（０．５２），１．３１７（０．４４），１．３２９（０．３２），１．３４８（０．４７），１．３５５（０．４５），１．３７５（０．５４），１．３９８（０．５５），１．４０７（０．５６），１．４２９（０．５７），１．４３８（０．５１），１．４６０（０．４１），１．４７１（０．４１），１．５０９（０．６３），１．５９０（０．２４），１．５９９（０．２１），１．６１６（０．３１），１．６２１（０．２９），１．６３３（０．２３），１．６４０（０．２６），１．７７５（０．２３），１．７８３（０．２３），１．７９０（０．２４），１．８０７（０．２２），１．８１４（０．２４），１．８２１（０．２０），１．８５１（０．２３），１．８５９（０．３４），１．８６７（０．２４），１．８８２（０．２２），１．８９０（０．３１），１．８９８（０．２０），２．０３０（０．２２），２．０４３（０．２４），２．０５３（０．２３），２．０６３（０．２６），２．０７７（０．３０），２．１００（０．３２），２．２１１（０．２５），２．２１８（０．２５），２．２４４（０．２４），２．２５２（０．２２），２．５５４（１６．００），２．７３６（０．５３），２．７４９（０．５４），２．７７６（０．２２），３．６４２（０．２９），３．６６４（０．５０），３．６８５（０．２７），６．４９８（０．７０），６．５４６（０．３６），６．５５２（０．３１），６．５６７（０．３９），６．５７４（０．３４），７．０７６（０．５８），７．０９７（０．５３）。
【0218】
実施例１１
（１アルファ，２アルファ，１７ベータ）－１７－ヒドロキシ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例１０の製造を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
（１アルファ，２アルファ，１７ベータ）－１７－ヒドロキシ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化15】
【0219】
分取キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ 自動精製システム。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００ｘ３０ｍＭ；溶離液 Ａ：水＋０．１ Ｖｏｌ－％ ギ酸（９９ ％）、溶離液 Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分 １６ ％ Ｂ（２５～７０ｍＬ／分）、０．５１～５．５０分 ３３～４８ ％ Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ スキャン：２１０～４００ ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ 自動精製システム。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００ｘ３０ｍＭ；溶離液 Ａ：水＋０．１ Ｖｏｌ－％ ギ酸（９９ ％）、溶離液 Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分 １６ ％ Ｂ（２５～７０ｍＬ／分）、０．５１～５．５０分 ３３～４８ ％ Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ スキャン：２１０～４００ ｎｍ。
【0220】
分析用キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０－４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０－４００ｎｍ。
【0221】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０４分。
【0222】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン－ｄ５）：δ［ｐｐｍ］：０．７７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔｄ，１Ｈ），１．２３－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｔｄ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，１Ｈ），５．９１－５．９３（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ）。
【0223】
実施例１２
（１５ベータ，１７ベータ）－１５，１７－ジヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例１０の製造を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
（１５ベータ，１７ベータ）－１５，１７－ジヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン
【化16】
【0224】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0225】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：０．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．０５－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｑｄ，１Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，１Ｈ），２．０９（ｑｄ，１Ｈ），２．２０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）。
【0226】
実施例１３
（１５ベータ，１７ベータ）－エストラ－１（１０），２，４－トリエン－３，１５，１７－トリオール
（１５ベータ，１７ベータ）－エストラ－１（１０），２，４－トリエン－３，１５，１７－トリオール
【化17】
【0227】
培養
脱イオン水中にトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）を含有する前培養用培地を水酸化ナトリウム溶液（水中の１６％）でｐＨ７．３に調節し、１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
脱イオン水中にトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）を含有する前培養用培地を水酸化ナトリウム溶液（水中の１６％）でｐＨ７．３に調節し、１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0228】
ＢＭ３－２６８；Ｆ７７Ｌを発現する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ（５０μＬ）を１つの前培養物（それぞれ１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。これらの前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、消化済み牛肉エキス（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）およびグリセロール（８７％、４．６ｇ／Ｌ）を脱イオン水（９．２Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で２０分間滅菌した。ついで水（２０ｍＬ）中のカナマイシン（０．５ｇ）、水（２０ｍＬ）中のリボフラビン（１０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）中の塩酸チアミン（３．３７ｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。１７時間を経た前培養物の接種の後、接種培養物を、水酸化ナトリウム水溶液（１６％）またはリン酸水溶液（１６％）の添加により調節されたｐＨ６．６で、３．３Ｌ／分の分圧の通気速度で、３７℃、３１５ｒｐｍで攪拌した。２時間後、０．９２のＯＤ５５０に達し、温度を１５分以内に２７℃に減少させ、脱イオン水（４０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２．３８ｇ）および脱イオン水（４０ｍＬ）中のアミノレブリン酸（８３８ｍｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。１２時間後、ｐＨ調節のためにリン酸水溶液（１６％）をグルコース水溶液（５０％）で置換した。更に２４時間の後、細胞を遠心分離により回収し（９６．８６ｇ）、バッファー［９７ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×４０ｍＬ、１×８０ｍＬおよび５×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0229】
生体内変換１
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５０ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を３００ｒｐｍ、２７℃、通気量０．５Ｌ／分で撹拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー（２０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより生体内変換物を５０％の酸素分圧に維持した。２４時間４０分後、生体内変換物を回収し、凍結し、－２０℃で保存した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５０ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を３００ｒｐｍ、２７℃、通気量０．５Ｌ／分で撹拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー（２０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより生体内変換物を５０％の酸素分圧に維持した。２４時間４０分後、生体内変換物を回収し、凍結し、－２０℃で保存した。
【0230】
生体内変換２
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５０ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を３００ｒｐｍ、２７℃、通気量０．５Ｌ／分で撹拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー（４０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより生体内変換物を５０％の酸素分圧に維持した。２４時間４０分後、生体内変換物を回収し、凍結し、－２０℃で保存した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５０ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を３００ｒｐｍ、２７℃、通気量０．５Ｌ／分で撹拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー（４０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより生体内変換物を５０％の酸素分圧に維持した。２４時間４０分後、生体内変換物を回収し、凍結し、－２０℃で保存した。
【0231】
生体内変換３＋４
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する２つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５０ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を３００ｒｐｍ、２７℃、通気量０．５Ｌ／分で撹拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー（４０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより生体内変換物を５０％の酸素分圧に維持した。５時間２０分後、培養物を回収し、凍結し、－２０℃で保存した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する２つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン（５０ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を３００ｒｐｍ、２７℃、通気量０．５Ｌ／分で撹拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー（４０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより生体内変換物を５０％の酸素分圧に維持した。５時間２０分後、培養物を回収し、凍結し、－２０℃で保存した。
【0232】
回収された４つの生物変換物を解凍し、一緒にし、４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
【0233】
有機相を濃縮して粗油（１．６９ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（１．０４ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
【0234】
分取キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0235】
分析用キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0236】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７８分。
【0237】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン－ｄ５）：δ［ｐｐｍ］：１．０８（ｄｄ，１Ｈ），１．３７（ｔｄ，１Ｈ），１．４９（ｑｄ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）。
【0238】
実施例１４
（１アルファ，２アルファ，１７ベータ）－１７，１９－ジヒドロキシ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
表題化合物の調製に関しては、実施例１３を参照されたい。粗生成物（１．０４ｇ）を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（７．４ｍｇ）を得た。
（１アルファ，２アルファ，１７ベータ）－１７，１９－ジヒドロキシ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化18】
【0239】
分取キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０－１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０－１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0240】
分析用キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0241】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８０分。
【0242】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：－０．００６（０．１７），０．０００（４．０６），０．００５（０．１９），０．７７２（０．４４），０．８１６（１６．００），０．８８０（０．１９），０．９６９（０．５４），０．９８１（０．６２），０．９８７（０．７３），０．９８９（０．８０），０．９９９（０．７９），１．００１（０．８０），１．００７（０．７０），１．０１５（０．４１），１．０２０（０．７７），１．０３６（０．７７），１．０４４（０．８８），１．０５７（０．９３），１．０６４（０．９４），１．０６９（１．０８），１．０７６（１．００），１．０８６（０．４７），１．０９０（０．５９），１．０９６（０．５１），１．２５３（０．８１），１．２６０（０．８２），１．２６６（０．７３），１．２７８（０．７６），１．２８２（１．０２），１．２８７（０．８３），１．２９９（０．８１），１．３０５（０．８６），１．３１３（０．３９），１．３２４（０．９０），１．３３４（０．９４），１．３４４（１．０３），１．３５４（１．０３），１．３６５（０．４５），１．３７４（０．４３），１．４３２（０．５９），１．４３７（０．６４），１．４４５（０．７２），１．４５１（０．９６），１．４５４（０．８８），１．４５７（０．７９），１．４６０（０．８７），１．４６５（０．６８），１．４６８（０．７８），１．４７１（０．７１），１．４７４（０．９６），１．４８０（０．５２），１．４８８（０．４６），１．４９４（０．４７），１．５０６（０．４３），１．５１２（０．４９），１．５２８（０．８５），１．５３４（１．０４），１．５５０（０．８５），１．５５６（０．８４），１．５７２（０．５５），１．５７４（０．６１），１．５７９（０．７５），１．５８６（０．６０），１．５９０（０．８１），１．５９５（０．９２），１．６０２（０．８３），１．６０７（１．０１），１．６１１（０．９１），１．６１６（０．８３），１．６２３（１．０１），１．６２８（１．２２），１．６４０（１．５１），１．７６１（０．３４），１．７６７（０．３７），１．７７９（０．６８），１．７８５（０．７７），１．７９９（０．７０），１．８０６（０．６８），１．８１６（０．２９），１．８２３（０．３０），１．８６２（０．３６），１．８６８（０．８０），１．８７３（１．０１），１．８８２（１．３０），１．８８４（１．４７），１．８８９（１．０８），１．８９８（１．３０），１．９０５（１．１２），１．９１０（０．５８），１．９９２（０．３６），２．０００（０．７１），２．００４（０．７２），２．０１４（０．４９），２．０２２（０．６８），２．０２６（０．６７），２．０３３（０．３５），２．０５２（０．３８），２．０６２（０．４３），２．０６７（０．７２），２．０７４（０．５６），２．０７７（０．７５），２．０８３（０．６２），２．０９０（０．７０），２．０９２（０．５４），２．１００（０．６２），２．１０５（０．４０），２．１１５（０．３３），２．３１２（０．５０），２．３１９（０．６８），２．３２４（０．５６），２．３３４（０．８５），２．３３９（１．０５），２．３４６（０．７８），２．３７２（０．４３），２．３９６（０．８４），２．４０３（０．７３），２．４０５（０．７４），２．４１８（０．９８），２．４２６（０．９４），２．４３９（０．４２），２．４４１（０．４２），２．４４７（０．３９），３．３５８（２．１８），３．３６１（２．２２），３．３６４（２．３５），３．３６７（２．１４），３．６３３（０．８８），３．６４７（１．５３），３．６６２（０．８５），３．９４４（２．８７），３．９５０（２．８２），４．１７３（０．５９），４．２６３（２．７１），４．２８１（１．８８），５．９００（２．５２），７．２６７（１２．１２）。
【0243】
実施例１５
（１アルファ，２アルファ，１５ベータ，１７ベータ）－１５，１７－ジヒドロキシ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例１３を参照されたい。粗生成物（１．０４ｇ）を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（２．８ｍｇ）を得た。
（１アルファ，２アルファ，１５ベータ，１７ベータ）－１５，１７－ジヒドロキシ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化19】
【0244】
分取キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0245】
分析用キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0246】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７３分。
【0247】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：－０．００６（０．４８），０．０００（１１．７９），０．００５（０．４４），０．８２５（１．１２），０．８３５（１．１５），０．８４４（１．１８），０．８５４（１．２３），０．８５７（１．２２），０．８８１（０．３５），１．０７０（０．６２），１．０７６（０．６６），１．０９１（１．４９），１．１０４（１３．４８），１．１１２（１．３１），１．１１９（１．１１），１．１３４（０．３９），１．１４１（０．３７），１．２２７（０．５８），１．２３４（０．６６），１．２５４（２．０９），１．２６６（０．９３），１．２７２（０．７８），１．３９８（０．７０），１．４４０（１５．２２），１．４５７（１．２９），１．５１３（０．４５），１．５４６（０．４４），１．５７１（２．００），１．５７６（２．６３），１．５９０（１６．００），１．６１０（１．９１），１．６１４（２．１５），１．６１９（１．２７），１．６３５（０．９１），１．６４１（０．９１），１．６５７（０．４０），１．６６３（０．３７），１．７８６（０．３８），１．７９２（０．８０），１．７９７（０．８５），１．８０４（０．４３），１．８０８（０．３４），１．８１５（０．６１），１．８２０（０．６２），１．８７２（０．６１），１．８７７（０．９６），１．８８３（０．５８），１．８９３（０．６４），１．８９８（０．８５），１．９０５（０．５１），２．１０８（０．３４），２．１１４（０．３２），２．１２６（０．６５），２．１３３（０．７０），２．１４５（０．６２），２．１５２（０．６５），２．２１５（０．４７），２．２１９（０．６２），２．２２６（０．５４），２．２３６（０．６０），２．２４０（０．７８），２．２４７（０．６８），２．２６２（０．３８），２．２６９（０．６０），２．２７４（０．５２），２．２８３（０．４５），２．２９１（０．５７），２．２９４（０．５１），２．４０５（０．５１），２．４１４（０．４７），２．４２８（０．８６），２．４３５（０．７９），２．４４９（０．４１），２．４５７（０．３６），２．６０３（０．６７），２．６１６（０．８８），２．６１７（０．８４），２．６２７（０．７９），２．６３０（０．８３），２．６４０（０．８３），２．６４２（０．８２），２．６５４（０．６５），３．３８５（１．５６），３．３８８（１．６９），３．３９１（１．６６），３．３９５（１．５５），３．５７１（０．５８），３．５８５（１．１２），３．６００（０．５６），３．６７８（２．４３），３．６８４（２．３４），４．１８２（０．５１），４．１９１（０．８７），４．１９９（０．５１），５．７４６（２．２３）。
【0248】
実施例１６
（６ベータ、１７ベータ）－６，１７－ジヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例１３を参照されたい。粗生成物（１．０４ｇ）を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（２．４ｍｇ）を得た。
（６ベータ、１７ベータ）－６，１７－ジヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３－オン
【化20】
【0249】
分取キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．００分の５～３５％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0250】
分析用キラルＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0251】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７５分。
【0252】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：０．０００（７．０５），０．８５０（０．３４），０．８５７（１０．４８），０．８６８（０．３４），０．９６０（０．４０），０．９７２（０．３９），０．９７９（０．５５），０．９９０（０．５５），０．９９８（０．４８），１．０１０（０．４６），１．０５６（０．３７），１．０６５（０．４３），１．０７５（０．６１），１．０８２（０．６５），１．０８９（０．５２），１．０９４（０．５７），１．０９６（０．５６），１．１０３（１．０２），１．１１０（０．７２），１．１１８（０．７５），１．１３１（０．４１），１．１３９（０．４２），１．２１５（０．４７），１．２２０（０．４４），１．２３５（０．６２），１．２３８（０．７０），１．２４１（０．７３），１．２４３（０．７１），１．２５３（１．０１），１．２５８（１．０９），１．２６４（０．７９），１．３７７（０．６４），１．３８７（０．６９），１．３９８（０．７６），１．４０７（０．８０），１．４１８（０．４０），１．４２７（０．４５），１．４４０（１．０３），１．４５６（１２．７７），１．４６４（０．７２），１．４７０（０．６６），１．４７３（０．６３），１．４７６（０．５１），１．４７８（０．５８），１．４８７（０．５２），１．４９０（０．４７），１．４９２（０．６４），１．４９９（０．３９），１．５０６（０．３７），１．５１２（０．３９），１．５６２（０．３７），１．５７１（０．４２），１．６０２（１．００），１．６０８（１．０８），１．６１４（１．２５），１．６１９（１．４１），１．６２３（１．４８），１．６２８（１．３５），１．６３１（１．３７），１．６３５（１．４８），１．６３８（１．３５），１．６４４（１．１７），１．６５１（１．０５），１．６５６（０．９６），１．７０５（０．４０），１．７１２（０．３９），１．７２７（０．５６），１．７３４（０．５６），１．７４８（０．６６），１．７５４（０．７０），１．７６８（０．６６），１．７７３（０．８６），１．７７７（０．８７），１．７８０（０．５７），１．７８５（０．５６），１．７９２（０．３６），１．７９５（０．３９），１．７９９（０．３７），１．８８３（０．５７），１．８８９（０．７３），１．８９５（０．５３），１．９０５（０．５６），１．９１０（０．６６），１．９１６（０．４６），２．０５２（０．４９），２．０５７（０．８１），２．０６２（０．６３），２．０６９（０．３４），２．０７４（０．８５），２．０８１（１．０５），２．０８５（１．４１），２．０９０（０．６３），２．０９３（０．３３），２．０９７（０．５４），２．１０２（０．６５），２．１０７（０．７４），２．１１２（０．３９），２．１２２（０．７２），２．１２７（０．４５），３．６４６（０．９２），３．６６０（１．３０），３．６７４（０．８５），４．５４３（０．８１），４．５４８（１．５０），４．５５３（０．８５），６．１６２（２．１２），６．１６５（２．４２），６．２１０（１．３４），６．２１３（１．２１），６．２２６（１．３６），６．２２９（１．２７），７．０５２（１．９５），７．０６９（１．９６），７．２６４（１６．００）。
【0253】
実施例１７
（１７ベータ）－１７，１９－ジヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
（１７ベータ）－１７，１９－ジヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化21】
【0254】
製造１
発現系
大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４はＭ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚにより提供された。それはＫｉｌｌｅ Ｓａｂｒｉｎａ ２０１１（ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭ．１１１３）に記載されている。タンパク質および遺伝子配列は、それぞれ配列番号２および６０に示されている。
発現系
大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４はＭ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚにより提供された。それはＫｉｌｌｅ Ｓａｂｒｉｎａ ２０１１（ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭ．１１１３）に記載されている。タンパク質および遺伝子配列は、それぞれ配列番号２および６０に示されている。
【0255】
培養
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0256】
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）および Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、１５００ｒｐｍまでの速度で攪拌することにより維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度、５００ｒｐｍ、３７℃で接種培養物を攪拌した。３時間後、グルコース水溶液（５０％、４ｇ／時間）を加えた。４時間５０分後、ＯＤ５５０は１６．１に達し、温度を５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２３８ｍｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に９時間の後、細胞を遠心分離により回収し（３９．１ｇ）、バッファー［３９．１ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、１×７５ｍＬ、３×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0257】
生体内変換
ＫＨ２ＰＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．７５Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、１５ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、０．７５ｍＬ）をそれぞれが含有する２つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（７５．０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を加え、混合物を２７℃、３００ｒｐｍ、通気速度０．５Ｌ／分で攪拌した。バッファー（それぞれ３７ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を最大８００ｒｐｍに変化させることにより、生体内変換を酸素分圧５０％に維持した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間後、グルコース水溶液を加えた（５０％、６０ｍＬ）。１０２．５時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（１．０９ｇ）を得、これをメタノールに溶解し、濃縮して油（０．９１ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（４．０ｍｇ、収率２．５２％）を得た。
ＫＨ２ＰＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．７５Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、１５ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、０．７５ｍＬ）をそれぞれが含有する２つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（７５．０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を加え、混合物を２７℃、３００ｒｐｍ、通気速度０．５Ｌ／分で攪拌した。バッファー（それぞれ３７ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を最大８００ｒｐｍに変化させることにより、生体内変換を酸素分圧５０％に維持した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間後、グルコース水溶液を加えた（５０％、６０ｍＬ）。１０２．５時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（１．０９ｇ）を得、これをメタノールに溶解し、濃縮して油（０．９１ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（４．０ｍｇ、収率２．５２％）を得た。
【0258】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１容量％ ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；イソクラティック：９０％ Ａ＋１０％ Ｂ；流速５０．０ｍＬ／分；ＵＶ ２５４ｎｍ。
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１容量％ ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；イソクラティック：９０％ Ａ＋１０％ Ｂ；流速５０．０ｍＬ／分；ＵＶ ２５４ｎｍ。
【0259】
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１容量％ ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；イソクラティック：９０％ Ａ＋１０％ Ｂ；流速１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ ２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１容量％ ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；イソクラティック：９０％ Ａ＋１０％ Ｂ；流速１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ ２５４ｎｍ。
【0260】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．７９（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０９（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｑｄ，２Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ）。
【0261】
製造２
発現系
第２の製造においては、大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈおよびプラスミドｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４を使用して表題化合物を合成した。大腸菌ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ株の構築はＡｇｕｄｏ Ｒ ２０１２に記載されている。該株をコンピテントにし、ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４で形質転換した。
発現系
第２の製造においては、大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈおよびプラスミドｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４を使用して表題化合物を合成した。大腸菌ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ株の構築はＡｇｕｄｏ Ｒ ２０１２に記載されている。該株をコンピテントにし、ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４で形質転換した。
【0262】
コンピテント細胞の調製および形質転換
必要な溶液：ＫＣＨ３ＣＯＯ（２．９５ｇ／Ｌ）、ＫＣｌ（７．４６ｇ／Ｌ）、ＣａＣｌ２（１．１１ｇ／Ｌ）、グリセロール（１３０ｍＬ）を含有するＴＦＢ１バッファー。ＫＣｌ（０．７５ｇ／Ｌ）、ＣａＣｌ２（１１．１ｇ／Ｌ）、ＭＯＰＳバッファー（２．１ｇ／Ｌ）、グリセロール（１３０ｍＬ）を含有するＴＦＢ２バッファー。該バッファーをオートクレーブした。滅菌濾過を含む、ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（９５．２ｇ／Ｌ）の溶液の調製を行った。
必要な溶液：ＫＣＨ３ＣＯＯ（２．９５ｇ／Ｌ）、ＫＣｌ（７．４６ｇ／Ｌ）、ＣａＣｌ２（１．１１ｇ／Ｌ）、グリセロール（１３０ｍＬ）を含有するＴＦＢ１バッファー。ＫＣｌ（０．７５ｇ／Ｌ）、ＣａＣｌ２（１１．１ｇ／Ｌ）、ＭＯＰＳバッファー（２．１ｇ／Ｌ）、グリセロール（１３０ｍＬ）を含有するＴＦＢ２バッファー。該バッファーをオートクレーブした。滅菌濾過を含む、ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（９５．２ｇ／Ｌ）の溶液の調製を行った。
【0263】
ルリア－ベルターニ・ブロス培地（１０ｇ／Ｌ バクトトリプトン、５ｇ／Ｌ バクト酵母エキス、１０ｇ／Ｌ 塩化ナトリウム）の培養物（５ｍＬ）に、大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈＥ 株のグリセロール培養物（２μｌ）を接種した。この培養物を３７℃、１６５ｒｐｍで一晩振とうした。一晩培養物（１ｍＬ）を使用して、ルリア－ベルターニ・ブロス培地の培養物（１００ｍＬ）に接種した。ＯＤ６００が０．４～０．５に達するまで、培養物を３７℃、１６５ｒｐｍでインキュベートし、ついで培養物を４℃、４０００ｒｐｍで１５分間の遠心分離に付した。以下の全ての物質を氷中で予冷した。培養上清を廃棄し、細胞ペレットをＴＦＢ１バッファー（３０ｍＬ）および３．２ｍｌ ＭｇＣｌ２溶液（３．２ｍＬ）に再懸濁させ、氷上で１５分間インキュベートした。混合物を４℃、４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離に付した。上清を廃棄し、細胞ペレットをＴＦＢ２バッファー（４ｍＬ）に再懸濁させ、氷上で１５分間インキュベートした。細胞を５０μＬずつアリコート化し、液体窒素中で瞬間凍結し、－８０℃で保存した。
【0264】
形質転換のために、５０μＬのコンピテント細胞を氷上で１５分間解凍し、１～２μＬのプラスミド（ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４）を加え、混合物を氷上で３０分間インキュベートした。熱ショックを４２℃で４５秒間行い、ついで氷上で５分間のインキュベーションを行った。ＳＯＣ増殖培地（３５０μＬ）の添加の後、混合物を、１０００ｒｐｍで振とうしながら、３７℃で１時間インキュベートした。細胞（１００μＬ）を、カナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を含有するルリア－ベルターニ・ブロス寒天プレート上に配置し、３７℃で一晩インキュベートした。単一コロニーを採取し、配列決定した。
【0265】
大腸菌ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４の培養およびタンパク質発現：
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0266】
細胞培養１
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１ＬのＢｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、１５００ｒｐｍまでの撹拌により維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、５００ｒｐｍで接種培養物を撹拌した。３時間後、グルコース水溶液を加えた（２５％、８ｇ／時間）。５時間３０分後、ＯＤ５５０は１５．７２に達し、温度を１０分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２３８ｍｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に９時間５０分の後、細胞を遠心分離により回収し（３４．８８ｇ）、バッファー［３４．８８ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×２５ｍＬ、３×１ｍＬおよび１×１３ｍｌのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１ＬのＢｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、１５００ｒｐｍまでの撹拌により維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、５００ｒｐｍで接種培養物を撹拌した。３時間後、グルコース水溶液を加えた（２５％、８ｇ／時間）。５時間３０分後、ＯＤ５５０は１５．７２に達し、温度を１０分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２３８ｍｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に９時間５０分の後、細胞を遠心分離により回収し（３４．８８ｇ）、バッファー［３４．８８ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×２５ｍＬ、３×１ｍＬおよび１×１３ｍｌのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0267】
細胞培養２
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（４．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、１５００ｒｐｍまでの撹拌により維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、５００ｒｐｍで接種培養物を攪拌した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間５分後、ＯＤ５５０が１６．７２に達し、温度を５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２３８ｍｇ）および脱イオン水（５ｍＬ）中のアミノレブリン酸（４２ｍｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。更に９時間１０分の後、細胞を遠心分離により回収し（３８ｇ）、バッファー［３８ｇ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×２５ｍＬ、３×１ｍＬ、１×１９ｍｌのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（４．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、１５００ｒｐｍまでの撹拌により維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、５００ｒｐｍで接種培養物を攪拌した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間５分後、ＯＤ５５０が１６．７２に達し、温度を５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２３８ｍｇ）および脱イオン水（５ｍＬ）中のアミノレブリン酸（４２ｍｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。更に９時間１０分の後、細胞を遠心分離により回収し（３８ｇ）、バッファー［３８ｇ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×２５ｍＬ、３×１ｍＬ、１×１９ｍｌのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0268】
細胞培養３
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌスチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（８．８Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（１０ｍＬ）中のカナマイシン（５００ｍｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後（１６時間を経た前培養）、１２００ｒｐｍまでの撹拌により維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、４００ｒｐｍで接種培養物を攪拌した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８０ｇ／時間）を加えた。５時間２０分後、ＯＤ５５０が１６．６９に達し、温度を５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（２０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２．３８ｇ）および脱イオン水（２０ｍＬ）中のアミノレブリン酸（４２０ｍｇ）をを加えて、タンパク質発現を開始させた。更に９時間２５分の後、細胞を遠心分離により回収し（２９８．４２ｇ）、バッファー［２９８．４２ｇ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、７×２５ｍＬ、３×１ｍＬおよび７×５０ｍｌのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌスチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）を脱イオン水（８．８Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（１０ｍＬ）中のカナマイシン（５００ｍｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後（１６時間を経た前培養）、１２００ｒｐｍまでの撹拌により維持された３０％の酸素分圧および０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、４００ｒｐｍで接種培養物を攪拌した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８０ｇ／時間）を加えた。５時間２０分後、ＯＤ５５０が１６．６９に達し、温度を５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（２０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（２．３８ｇ）および脱イオン水（２０ｍＬ）中のアミノレブリン酸（４２０ｍｇ）をを加えて、タンパク質発現を開始させた。更に９時間２５分の後、細胞を遠心分離により回収し（２９８．４２ｇ）、バッファー［２９８．４２ｇ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、７×２５ｍＬ、３×１ｍＬおよび７×５０ｍｌのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0269】
生体内変換１
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養１）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。２６．５時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養１）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。２６．５時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
【0270】
生体内変換２
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養２）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。２６．５時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養２）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。２６．５時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
【0271】
生体内変換３
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養３）を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。４時間後、バッファー中の追加的な細胞（２５ｍＬの細胞培養３）を加えた。２６時間２５分後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養３）を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。４時間後、バッファー中の追加的な細胞（２５ｍＬの細胞培養３）を加えた。２６時間２５分後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
【0272】
生体内変換４および５
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）をそれぞれが含有する２つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（２５ｍｇ、８７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養３）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。２６時間２５分後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（９３０ｍＬ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）をそれぞれが含有する２つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（２５ｍｇ、８７μｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養３）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。２６時間２５分後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。
【0273】
前記の５つの生物変換物の有機相を一緒にし、濃縮して油（４．４５ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（１．２３ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
【0274】
分析用ＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0275】
分取ＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の９％ Ｂ（４０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の１９～４１％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の９％ Ｂ（４０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の１９～４１％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0276】
実施例１８
（１５ベータ，１７ベータ）－１５，１７，１９－トリヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例１７の第２の製造を参照されたい。粗生成物（１．２３ｇ）を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。
（１５ベータ，１７ベータ）－１５，１７，１９－トリヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化22】
【0277】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（４０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の５～３０％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（４０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の５～３０％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0278】
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0279】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６３分。
【0280】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．６１（ｄｄ，１Ｈ），０．８２－０．９７（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔｄ，１Ｈ），１．６４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ）。
【0281】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：－０．００６（０．８５），０．００５（０．７７），０．５９３（１．０６），０．６０３（１．０８），０．６１２（１．１０），０．６２１（１．０８），０．８３２（０．４８），０．８４７（０．８３），０．８５３（０．８９），０．８６９（０．５４），０．８７５（０．５６），０．８８９（１６．００），０．９００（０．６８），０．９０７（０．６４），０．９２４（１．０６），０．９４３（１．１０），０．９５７（０．５６），０．９６４（０．５４），１．３８３（０．６８），１．３８７（０．７０），１．３９８（０．８５），１．４０２（０．９５），１．４０６（０．８３），１．４１０（０．７７），１．４２１（１．１２），１．４２５（１．３１），１．４４０（０．６８），１．４４６（０．６６），１．５２９（０．７７），１．５３５（０．８３），１．５５２（０．５８），１．５５７（０．５４），１．５８８（０．４６），１．６０２（０．８３），１．６１１（０．８５），１．６２５（０．４８），１．６３４（０．４６），１．６５１（１．０２），１．６５６（０．６０），１．６６６（０．６４），１．６７１（０．９５），１．９１８（０．７３），１．９２４（０．７９），１．９３７（０．７３），１．９４２（０．７５），２．０７６（０．４４），２．０８７（０．６０），２．０９２（０．７９），２．０９９（０．５６），２．１１３（０．７３），２．１２０（１．３７），２．１２６（１．１４），２．１３４（０．５４），２．１４１（０．５８），２．１４５（０．６４），２．２３０（０．７７），２．２３４（０．５６），２．２４８（０．７９），２．２５５（１．３１），２．２７０（１．３５），２．２７５（０．９３），２．２８０（１．２４），２．２８３（１．２２），２．２９４（１．４３），２．３０６（０．７７），２．３８２（０．８１），２．３８５（１．１６），２．３８８（１．６４），２．３９１（１．３１），２．４０５（０．７５），２．４１１（０．７０），２．５１９（３．５９），２．５２２（３．６３），２．５２５（３．０５），２．６００（０．５８），２．６１０（１．０８），２．６１３（１．０４），２．６１６（１．３３），２．６１９（１．０２），２．６２４（０．７９），２．６２８（０．７５），２．６３３（０．７０），２．６３７（０．６２），２．６５２（０．６２），２．６６１（０．４８），３．２６５（０．５４），３．２７３（０．５８），３．２７９（１．１４），３．２８７（１．１６），３．２９３（０．５８），３．３０２（０．５６），３．７１３（０．９９），３．７２３（１．０４），３．７３２（１．３１），３．７４１（１．２６），３．８３７（１．０２），３．８４６（１．０８），３．８５５（０．８１），３．８６３（０．７７），３．９４３（０．８７），３．９４９（０．８７），４．３４８（２．８８），４．３５５（２．８２），４．４５４（２．４７），４．４６２（２．３８），４．７１１（１．１８），４．７１９（２．４７），４．７２８（１．１６），５．７４０（３．３４），６．５５２（０．５６），８．３１８（１．１６）。
【0282】
実施例１９
（２ベータ，１５ベータ，１７ベータ）－２，１５，１７－トリヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例１７の第２の製造を参照されたい。粗生成物（１．２３ｇ）を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１ｍｇ）を得た。
（２ベータ，１５ベータ，１７ベータ）－２，１５，１７－トリヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化23】
【0283】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（４０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の５～３０％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の５％ Ｂ（４０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の５～３０％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0284】
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0285】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６４分。
【0286】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．７７４（１．９１），０．７８８（１．７７），０．８０２（１．３０），０．８１６（１．２９），０．９９７（０．７１），１．０１０（１４．３３），１．０２７（０．７１），１．０３１（０．７０），１．０４０（０．９１），１．０５１（１．４６），１．０６１（０．８６），１．０７２（０．５７），１．０８２（０．８２），１．０９２（０．４２），１．１２９（０．４０），１．１３６（０．４２），１．１４８（０．６１），１．１６０（１６．００），１．１７０（０．８９），１．１７４（０．８６），１．１８４（３．２９），１．１９１（１．４７），１．２１０（０．６５），１．３４９（０．５５），１．３５８（０．５７），１．３８１（０．９５），１．３８９（０．８９），１．４０７（０．９２），１．４１５（０．９８），１．４３４（０．６９），１．４３９（０．５６），１．４４３（０．７６），１．４５６（０．６０），１．４６４（２．０８），１．４７４（１．４７），１．４９８（３．８０），１．５０７（１．４２），１．５１７（１．５２），１．５２３（１．５５），１．５３３（２．８６），１．５３８（１．９４），１．５５４（１．６６），１．５５９（１．６８），１．６４０（０．４７），１．７０８（０．４９），１．７１６（０．８９），１．７２４（０．８９），１．７３３（０．５１），１．７４０（０．４２），１．７４８（０．６３），１．７５７（０．６２），１．７７９（０．７４），１．７８８（１．０１），１．７９６（０．６１），１．８１１（０．６１），１．８１９（０．９３），１．８２８（０．５４），１．９４３（０．５０），１．９７９（０．９８），２．０２６（１．０６），２．０３６（０．６１），２．０５７（０．７０），２．０６３（０．５７），２．１０６（０．６４），２．１９１（０．７１），２．１９８（１．０６），２．２０７（１．８４），２．２１５（０．６２），２．２２７（１．７９），２．２３４（１．２８），２．２４０（０．８１），２．４００（１．０５），２．４１４（１．０７），２．４３４（０．９９），２．４４８（０．９８），２．５１２（０．４３），２．５１６（０．４５），２．５２１（０．７６），２．５３２（０．６６），２．５３５（０．７１），２．５４０（１．２３），２．５４３（１．２８），２．５５８（０．８９），２．５６２（１．０２），２．５６８（０．４４），２．５７７（１．０１），２．５８０（１．０５），２．５９８（０．６８），３．５０４（１．２６），３．５２６（２．５８），３．５４７（１．１８），４．０９３（１．５９），４．１０１（０．８６），４．１０７（１．７１），４．１１４（１．３１），４．１１９（０．７９），４．１２７（１．９０），４．１３３（０．８０），４．１４２（１．１３），５．２３４（４．８８），５．７５５（３．０２），５．７５７（２．９７）。
【0287】
実施例２０
（２ベータ，１７ベータ）－２，１７，１９－トリヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
（２ベータ，１７ベータ）－２，１７，１９－トリヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン
【化24】
【0288】
細胞培養１
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、５００ｒｐｍで接種培養物を攪拌し、１５００ｒｐｍまでの撹拌により３０％の酸素分圧を維持した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間３０分後、ＯＤ５５０が１６．２に達し、温度を１５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（０．２４ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に１０時間５分の後、細胞を遠心分離により回収し（３８．８ｇ）、バッファー［３８．８ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、３×１ｍＬおよび７×１０ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、０．４Ｌ／分の通気速度で、３７℃、５００ｒｐｍで接種培養物を攪拌し、１５００ｒｐｍまでの撹拌により３０％の酸素分圧を維持した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間３０分後、ＯＤ５５０が１６．２に達し、温度を１５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（０．２４ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に１０時間５分の後、細胞を遠心分離により回収し（３８．８ｇ）、バッファー［３８．８ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、３×１ｍＬおよび７×１０ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0289】
細胞培養２
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、接種培養物を０．４Ｌ／分の通気速度で３７℃、５００ｒｐｍで攪拌し、１５００ｒｐｍまでの攪拌により３０％の酸素分圧を維持した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間後、ＯＤ５５０が１６．６に達し、温度を１５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（０．２４ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に９時間１５分の後、遠心分離により細胞を回収し（４２ｇ）、バッファー［４２ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、３×１ｍＬおよび７×１０ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、接種培養物を０．４Ｌ／分の通気速度で３７℃、５００ｒｐｍで攪拌し、１５００ｒｐｍまでの攪拌により３０％の酸素分圧を維持した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間後、ＯＤ５５０が１６．６に達し、温度を１５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（０．２４ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。更に９時間１５分の後、遠心分離により細胞を回収し（４２ｇ）、バッファー［４２ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、３×１ｍＬおよび７×１０ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0290】
細胞培養３
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、接種培養物を０．４Ｌ／分の通気速度、３７℃、５００ｒｐｍで攪拌し、１５００ｒｐｍまでの攪拌により３０％の酸素分圧を維持した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間５分後に、ＯＤ５５０が１６．７２に達し、温度を１５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（０．２３８ｇ）および脱イオン水（５ｍＬ）中の５－アミノレブリン酸塩酸塩（０．０４２ｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。更に９時間４０分の後、細胞を遠心分離により回収し（４３ｇ）、バッファー［４３ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、３×１ｍＬおよび５×１５ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）ΔｄｋｇＡ：：ＦＲＴ Ｔ７ ｇｄｈ ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２５４（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１６時間振とうした。この前培養物（１０ｍＬ）を使用して、１つの１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（２０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２０ｇ／Ｌ）、酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．５ｍＬ）を脱イオン水（１．０Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で３０分間滅菌した。ついで脱イオン水（５ｍＬ）中のカナマイシン（５０ｍｇ）を加えた。発酵槽への接種の後、接種培養物を０．４Ｌ／分の通気速度、３７℃、５００ｒｐｍで攪拌し、１５００ｒｐｍまでの攪拌により３０％の酸素分圧を維持した。３時間後、グルコース水溶液（２５％、８ｇ／時間）を加えた。５時間５分後に、ＯＤ５５０が１６．７２に達し、温度を１５分以内に２８℃に減少させ、脱イオン水（１０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（０．２３８ｇ）および脱イオン水（５ｍＬ）中の５－アミノレブリン酸塩酸塩（０．０４２ｇ）を加えて、タンパク質発現を開始させた。更に９時間４０分の後、細胞を遠心分離により回収し（４３ｇ）、バッファー［４３ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、３×１ｍＬおよび５×１５ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0291】
生体内変換１
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．９３Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの前培養２）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。４時間後、バッファー中の細胞（２０ｍＬ）を再び加えた。２８時間１０分後、生体内変換を停止させた。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．９３Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの前培養２）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。４時間後、バッファー中の細胞（２０ｍＬ）を再び加えた。２８時間１０分後、生体内変換を停止させた。
【0292】
生体内変換２
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．９３Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで撹拌した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養３）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２７時間４５分後、生体内変換を停止させた。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．９３Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで撹拌した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養３）を加え、撹拌速度を８００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２７時間４５分後、生体内変換を停止させた。
【0293】
生体内変換３
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．９３Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４×２．５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（４×２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０時間、２時間、４時間および６時間後の間隔で加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養１）を０時間の時点で加え、撹拌速度を８００～１２００ｒｐｍで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２８時間後、生体内変換。
ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（０．１ｍＬ）、脱イオン水（０．９３Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ Ｂｉｏｓｔａｔ Ｑ発酵槽に、ＤＭＦ（４×２．５ｍＬ）に溶解された（１７ベータ）－１７－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン（４×２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０時間、２時間、４時間および６時間後の間隔で加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー中の細胞（５０ｍＬの細胞培養１）を０時間の時点で加え、撹拌速度を８００～１２００ｒｐｍで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２８時間後、生体内変換。
【0294】
前記の３つの生体内変換物を一緒にし、４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（２．２ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（１．０６ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（７．８ｍｇ、収率２％）を得た。
【0295】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ アンモニア水（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１０％ Ｂ（４０～７０ｍＬ／分）、０．５１～５．５０分の１０～４０％ Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ アンモニア水（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１０％ Ｂ（４０～７０ｍＬ／分）、０．５１～５．５０分の１０～４０％ Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0296】
分析用キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ アンモニア水（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ アンモニア水（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～１．６分の１～９９％ Ｂ、１．６～２．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0297】
分析用キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７３分。
【0298】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：０．７９（ｓ，３Ｈ），０．９５－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｑ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，１Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．３５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７３（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，２Ｈ）。
【0299】
実施例２１
３－ヒドロキシエストラ－１（１０），２，４－トリエン－１７－オン
３－ヒドロキシエストラ－１（１０），２，４－トリエン－１７－オン
【化25】
【0300】
発現系
大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ
大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ
【0301】
培養
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）。ｐＨ値をｐＨ７．３に維持した。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）。ｐＨ値をｐＨ７．３に維持した。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0302】
所望のプラスミドを含有する含む大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ａ７４Ｖ，Ｆ７７Ａ（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１７時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、消化済み牛肉エキス（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）およびグリセロール（８７％、４．６ｇ／Ｌ）を脱イオン水（９．２Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で２０分間滅菌した。ついで水（２０ｍＬ）中のカナマイシン（０．５ｇ）、水（２０ｍＬ）中のリボフラビン（１０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）中の塩酸チアミン（３．３７ｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、水酸化ナトリウム水溶液（１６％）またはリン酸水溶液（１６％）の添加により調節されたｐＨ６．６、３．３Ｌ／分の通気速度、３７℃、３１５ｒｐｍで培養物を攪拌した。２．５５時間後、ＯＤ５５０が０．９４に達し、温度を１０分以内に２７℃に減少させ、水（４０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．４３ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。９．１５時間後、ｐＨ調節のためにリン酸水溶液（１６％）をグルコース水溶液（５０％）で置換した。更に２３．５時間の後、ＯＤ５５０が２３．９２に達し、細胞を遠心分離により回収し（２１５．６ｇ）、バッファー［２１５．６ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、１×１５０ｍＬ、１×１３０ｍＬ、２×４０ｍＬおよび５×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0303】
生体内変換
ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（１ｍＬ）、脱イオン水（９．０Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２００ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を含有する１０Ｌ スチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．３Ｌ／分の通気量、２７℃、３１５ｒｐｍで撹拌した。バッファー（４００ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（２．３７ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（２．０５ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および２回の分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（１ｍＬ）、脱イオン水（９．０Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２００ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を含有する１０Ｌ スチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．３Ｌ／分の通気量、２７℃、３１５ｒｐｍで撹拌した。バッファー（４００ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（２．３７ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（２．０５ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および２回の分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
【0304】
１．分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の２３％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～１３．５０分の２３～４３％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の２３％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～１３．５０分の２３～４３％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0305】
１．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0306】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１０分。
【0307】
２．分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：メタノール；イソクラティック：２０％ Ｂ；流速：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２８０ｎｍ。
装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：メタノール；イソクラティック：２０％ Ｂ；流速：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２８０ｎｍ。
【0308】
２．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：メタノール；イソクラティック：２０％ Ｂ；流速：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２８０ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：メタノール；イソクラティック：２０％ Ｂ；流速：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２８０ｎｍ。
【0309】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６６分。
【0310】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８２０（１６．００），１．２９３（０．４８），１．３２２（０．９５），１．３２９（０．７５），１．３４８（２．３８），１．３７１（１．８２），１．４０１（０．２４），１．４５０（０．８７），１．４６１（０．８３），１．４７６（１．５０），１．４９２（０．７５），１．５２３（０．５５），１．５２９（０．４４），１．５４５（０．３６），１．５５２（０．５９），１．５７５（０．３６），１．５８３（０．３２），１．７２６（０．９９），１．７３３（０．９１），１．７４８（０．７９），１．７５４（０．６７），１．８８２（０．５１），１．８９０（０．５５），１．８９６（０．５９），１．９１５（０．７５），１．９２１（０．８３），１．９３５（０．６３），１．９４３（０．６７），１．９６４（０．４８），１．９７６（０．４４），２．０１１（０．５９），２．０３３（０．９１），２．０５８（０．８３），２．０７１（０．２０），２．０８０（１．１９），２．１０２（０．５１），２．１３６（０．５５），２．２８４（０．４０），２．３０１（０．７１），２．３１４（０．７１），２．３２６（０．５１），２．３３１（０．２４），２．３９４（０．９５），２．４１４（１．０７），２．４４０（０．７５），２．４６１（０．９５），２．５１８（０．７１），２．５２２（０．４８），２．５３９（０．４４），２．６６４（０．２０），２．６６９（０．２４），２．６７３（０．２０），２．７１０（０．２０），２．７３５（１．３５），２．７４７（１．４３），２．７７５（０．５１），３．２９８（０．２０），６．４４４（２．０６），６．４５０（２．４２），６．４９６（１．３５），６．５０２（１．０７），６．５１７（１．３９），６．５２３（１．１５），７．０３６（１．８２），７．０５６（１．６６），９．０３３（４．６３）。
【0311】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８２（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．６８－２．８３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【0312】
表題化合物の別の製造に関しては、実施例２５を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
【0313】
更に、アンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（ＡＤＤ）を基質として使用して、以下の手順により、以下に示されているスクリーニング収率で、表題化合物を合成した。
【0314】
【表22】
【0315】
発現系
Ａ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（タンパク質 配列番号１５；ＤＮＡ 配列番号７３）＋Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ
Ｂ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（タンパク質 配列番号１５；ＤＮＡ 配列番号７３）＋Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ
Ｃ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（タンパク質 配列番号 １１７；ＤＮＡ 配列番号１２０）＋Ｒ１７９Ｌ
Ｄ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（タンパク質 配列番号１１７；ＤＮＡ 配列番号１２０）
Ｅ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）
Ｆ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１３７を有するインサート
Ｇ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１２６を有するインサート
Ｈ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１３９を有するインサート
Ｉ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１４５を有するインサート。
Ａ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（タンパク質 配列番号１５；ＤＮＡ 配列番号７３）＋Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ
Ｂ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ（タンパク質 配列番号１５；ＤＮＡ 配列番号７３）＋Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ
Ｃ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（タンパク質 配列番号 １１７；ＤＮＡ 配列番号１２０）＋Ｒ１７９Ｌ
Ｄ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（タンパク質 配列番号１１７；ＤＮＡ 配列番号１２０）
Ｅ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）
Ｆ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１３７を有するインサート
Ｇ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１２６を有するインサート
Ｈ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１３９を有するインサート
Ｉ：大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｓ７２Ｇ，Ｔ１４６Ｆ，Ｍ１７７Ｙ，Ｖ１７８Ｗ，Ｌ１８１Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｇ４５７Ｓ，Ｉ４５８Ｇ，Ａ４７７Ｎ（タンパク質 配列番号１１９；ＤＮＡ－配列番号１２２）＋配列番号１４５を有するインサート。
【0316】
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）。ｐＨ値をｐＨ７．３に維持した。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0317】
所望のプラスミドを含有する菌（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１７時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、消化済み牛肉エキス（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）、グリセロール（８７％、４．６ｇ／Ｌ）を脱イオン水（９．２Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で２０分間滅菌した。ついで水（２０ｍＬ）中のカナマイシン（０．５ｇ）、水（２０ｍＬ）中のリボフラビン（１０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）中の塩酸チアミン（３．３７ｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、水酸化ナトリウム水溶液（１６％）またはリン酸水溶液（１６％）の添加により調節されたｐＨ６．６、３．３Ｌ／分の通気速度、３７℃、３１５ｒｐｍで培養物を攪拌した。ＯＤ５５０が０．９～１．０に達した後、温度を１０分以内に２７℃に減少させ、水（４０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．４３ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。以下の表に記載されている時間の後、ｐＨ調節のためにリン酸水溶液（１６％）をグルコース水溶液（５０％）で置換した。以下の表に記載されている培養時間の後、細胞を遠心分離により回収し、バッファーに再懸濁させ、１ｍＬのバッファー［ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］中の１ｇの細胞ペレットを液体窒素中で凍結し、８０ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0318】
【表23】
【0319】
生体内変換１
ＫＨ２ＰＯ４（９．５４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．１９ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．９Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（８０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。グルコース濃度が５ｇ／Ｌ未満に低下した後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ６．６に維持した。０時間、１時間、２時間、３時間、５時間、７時間、２３時間および４７時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
ＫＨ２ＰＯ４（９．５４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．１９ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．９Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（８０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。グルコース濃度が５ｇ／Ｌ未満に低下した後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ６．６に維持した。０時間、１時間、２時間、３時間、５時間、７時間、２３時間および４７時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
【0320】
【表24】
【0321】
生体内変換２
ＫＨ２ＰＯ４（６．８ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（８．７ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．９Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（８０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。グルコース濃度が５ｇ／Ｌ未満に低下した後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．０に維持した。０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後、７時間後および２３時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
ＫＨ２ＰＯ４（６．８ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（８．７ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．９Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（８０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。グルコース濃度が５ｇ／Ｌ未満に低下した後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．０に維持した。０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後、７時間後および２３時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
【0322】
【表25】
【0323】
生体内変換３
ＫＨ２ＰＯ４（９．５４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．１９ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．５Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）、２０ｍＬのＤＭＦおよびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、水性懸濁液としてのアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（１５００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え（１２５ｇ／Ｌ ストック溶液の１５．４ｍＬ；７８％）、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、５００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（４００ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させ、純酸素を加えて０．４Ｌ／分の範囲内の通気とし、毎分同体積だけ通気を減少させて０．５Ｌ／分の通気速度を維持することにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。３時間後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。グルコースの測定量は５ｇ／Ｌ未満に低下すべきではない。添加グルコースの総量は９７．９ｇであった。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ６．６に維持した。０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後、７時間後および２３時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
ＫＨ２ＰＯ４（９．５４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．１９ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．５Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）、２０ｍＬのＤＭＦおよびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、水性懸濁液としてのアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（１５００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え（１２５ｇ／Ｌ ストック溶液の１５．４ｍＬ；７８％）、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、５００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（４００ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させ、純酸素を加えて０．４Ｌ／分の範囲内の通気とし、毎分同体積だけ通気を減少させて０．５Ｌ／分の通気速度を維持することにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。３時間後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。グルコースの測定量は５ｇ／Ｌ未満に低下すべきではない。添加グルコースの総量は９７．９ｇであった。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ６．６に維持した。０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後、７時間後および２３時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
【0324】
生体内変換４
ＫＨ２ＰＯ４（９．５４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．１９ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．９Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（８００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（８０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。２３時間後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。グルコースの測定量は５ｇ／Ｌ未満に低下すべきではない。添加グルコースの総量は６７．５ｇであった。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ６．６に維持した。０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後、７時間後および２３時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
ＫＨ２ＰＯ４（９．５４ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．１９ｇ）、０．１ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００、脱イオン水（０．９Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５ｍＭ、１ｍＬ）を含有する１Ｌ ガラス容器発酵槽に、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（８００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０．５Ｌ／分の通気速度、２７℃、３００ｒｐｍで攪拌した。バッファー（８０ｍＬ）中の細胞を加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の溶存酸素分圧で維持した。２３時間後、グルコース水溶液（５０％）の供給を開始した。グルコースの測定量は５ｇ／Ｌ未満に低下すべきではない。添加グルコースの総量は６７．５ｇであった。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ６．６に維持した。０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、５時間後、７時間後および２３時間後、分析用サンプル（２ｍＬ）を採取し、実施例２１の力価を、以下に示されている方法で測定した。
【0325】
分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｉ－Ｃｌａｓｓ、Ｈ－Ｃｌａｓｓ）またはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩＳＱ ＥＭ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、１５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸；勾配：０～９分の５～３０％ Ｂ、９～１５分の３０～９５％ Ｂ；流速０．７ｍＬ／分；温度：４５℃；ＤＡＤ：２４３ｎｍ＋２８０ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｉ－Ｃｌａｓｓ、Ｈ－Ｃｌａｓｓ）またはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩＳＱ ＥＭ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、１５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸；勾配：０～９分の５～３０％ Ｂ、９～１５分の３０～９５％ Ｂ；流速０．７ｍＬ／分；温度：４５℃；ＤＡＤ：２４３ｎｍ＋２８０ｎｍ。
【0326】
実施例２２
１５アルファ－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン
表題化合物の製造に関しては、実施例２１を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および２回の分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
１５アルファ－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン
【化26】
【0327】
１．分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１７％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の１７～３７％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１７％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の１７～３７％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0328】
１．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0329】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分。
【0330】
２．分取ＨＰＬＣ法
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ５μ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ５μ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【0331】
２．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ３μ、１００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ３μ、１００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【0332】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．２８分。
【0333】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：０．０００（２．４５），０．７３６（０．４９），０．８３９（０．６４），０．８４８（０．５２），０．８５６（０．５３），０．８６２（０．４６），０．８６９（０．８８），０．８８１（１．１９），０．８９２（０．６２），１．０７１（０．１６），１．１３９（０．５７），１．１４６（０．６５），１．１５７（０．６７），１．１５９（０．７８），１．１６３（０．８０），１．１６６（０．６９），１．１７７（０．６５），１．１８４（０．６２），１．１８９（０．４６），１．１９７（０．５５），１．２１０（０．７８），１．２１７（０．８８），１．２３３（１．０６），１．２３９（１．１７），１．２５４（５．４１），１．２６２（３．０３），１．２７０（１４．１７），１．２８１（２．２０），１．２８８（１．６２），１．２９７（１．０４），１．３０６（１６．００），１．３３３（０．３０），１．３４８（０．４２），１．３５６（０．２１），１．３７６（０．２２），１．３９９（０．１６），１．４１２（０．１７），１．６０１（０．１７），１．６４２（０．５１），１．７００（０．１９），１．７２４（０．２３），１．７３１（０．３３），１．７４７（０．５３），１．７５３（０．５０），１．７６８（０．７０），１．７７４（０．６２），１．７８９（０．３２），１．７９６（０．３３），１．８４０（０．７０），１．８４４（１．０２），１．８５１（１．６３），１．８５８（０．９５），１．８６１（０．９７），１．８６６（１．７３），１．８６８（１．１４），１．８７３（１．０６），１．８７７（０．５７），１．８８４（０．２８），２．１６３（０．２４），２．１６９（０．２８），２．１８１（０．５５），２．１８７（０．６４），２．２０１（０．５４），２．２０６（０．６０），２．２１９（０．２１），２．２２５（０．２６），２．２６７（０．３０），２．２７１（０．４１），２．２７６（０．５０），２．２８０（０．４６），２．２８８（０．４１），２．２９２（０．４２），２．２９７（０．４６），２．３０１（０．４４），２．３０７（０．２８），２．４３４（０．４１），２．４３８（０．４８），２．４４１（０．５１），２．４４５（０．４２），２．４５６（０．５９），２．４６１（０．６７），２．４６３（０．６８），２．４６８（０．５２），２．５０３（０．６９），２．５１３（０．６４），２．５３５（１．７９），２．５４５（１．７９），２．５６７（０．４１），２．５６９（０．５３），２．５７５（２．５８），２．５９０（０．６４），２．５９２（０．６６），２．５９８（０．６３），２．６００（０．６４），２．６０７（０．８８），２．６１２（０．３４），２．６１４（０．３１），２．６２１（０．２７），２．６２３（０．３７），４．５７６（０．６６），４．５８５（１．０６），４．５９３（０．６５），６．１０７（１．４１），６．１０９（２．４５），６．１１２（１．５０），６．２４５（１．７０），６．２４８（１．６４），６．２６２（１．６４），６．２６６（１．５９），７．０６０（２．３５），７．０７８（２．１７），７．２６７（８．９４）。
【0334】
実施例２３
６ベータ－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン
表題化合物の製造に関しては、実施例２１を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および２回の分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た。
６ベータ－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン
【化27】
【0335】
１．分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１７％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の１７～３７％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ ５０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００～０．５０分の１７％ Ｂ（５０～１００ｍＬ／分）、０．５１～８．５０分の１７～３７％ Ｂ（１００ｍＬ／分）、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0336】
１．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0337】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分。
【0338】
２．分取ＨＰＬＣ法
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ５μ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ５μ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【0339】
２．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ３μ、１００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣセルロース ＳＣ ３μ、１００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１容量％ ジエチルアミン；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：７０％ Ａ＋３０％ Ｂ；流速：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【0340】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５８分。
【0341】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．６９７（１．６２），０．７１７（０．１６），０．８３３（０．６５），０．８５１（１．０６），０．８７９（１６．００），０．９８６（０．５７），０．９９６（０．５７），１．０１４（０．８９），１．０２３（０．９７），１．０４２（０．７３），１．０５２（０．６５），１．０８３（０．３２），１．１４７（０．６５），１．１６４（１．０６），１．１７２（０．８９），１．１８４（１．３８），１．１９５（１．８７），１．２３２（５．２８），１．２５６（１．３８），１．２７２（１．０６），１．２８９（１．３８），１．２９３（１．４６），１．３００（１．２２），１．３１７（０．９７），１．３３０（０．９７），１．３４７（０．６５），１．３５１（０．６５），１．３７３（１６．００），１．４７２（０．４１），１．４９５（０．８１），１．５０２（０．６５），１．５１７（０．５７），１．５２６（１．１４），１．５３４（０．５７），１．５４８（０．７３），１．５５７（０．６５），１．５７９（０．３２），１．５９８（０．３２），１．６０９（０．４１），１．６３１（０．６５），１．６４１（０．８１），１．６６８（２．６０），１．６９２（０．８９），１．６９８（１．２２），１．７０８（０．６５），１．７８４（０．７３），１．７９５（０．８１），１．８０５（０．５７），１．８２２（０．６５），１．８３３（０．８１），１．８４７（０．６５），１．８５３（０．７３），１．８６７（０．７３），１．８８３（０．５７），１．８９８（０．４９），１．９５９（０．８１），１．９６７（０．８１），１．９７５（１．２２），１．９８１（１．７１），２．００６（１．４６），２．０１７（０．７３），２．０２８（１．３８），２．０５１（０．４９），２．０８０（０．３２），２．０８９（０．３２），２．１０９（０．７３），２．１１６（０．６５），２．１３８（０．７３），２．１６５（０．３２），２．１７３（０．２４），２．３３１（０．９７），２．３３６（０．４９），２．３８０（１．１４），２．４０１（１．１４），２．４２８（１．３０），２．４５０（１．７９），２．５１８（３．６５），２．５２２（２．４４），２．５３９（０．４９），２．６７３（０．８９），２．６７８（０．４１），４．３９８（１．７１），４．４０５（１．７１），５．３３１（２．２７），５．３３６（２．１９），６．０５４（３．４９），６．０５８（４．３０），６．０８４（２．６０），６．０８９（１．７９），６．１０９（２．３６），６．１１４（１．９５），７．１６８（３．１７），７．１９３（３．０９）。
【0342】
実施例２４
１６ベータ－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン
１６ベータ－ヒドロキシアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン
【化28】
【0343】
発現系
大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ
培養
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
大腸菌ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ
培養
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１０ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（５ｇ／Ｌ）。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0344】
所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８Ｆ７７Ａ，Ｍ１７７Ｙ（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１７時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、消化済み牛肉エキス（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）およびグリセロール（８７％、４．６ｇ）／Ｌ）を脱イオン水（９．２Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で２０分間滅菌した。ついで水（２０ｍＬ）中のカナマイシン（０．５ｇ）、水（２０ｍＬ）中のリボフラビン（１０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）中の塩酸チアミン（３．３７ｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、水酸化ナトリウム水溶液（１６％）またはリン酸水溶液（１６％）の添加により調節されたｐＨ６．６、３．３Ｌ／分の通気速度、３７℃、３１５ｒｐｍで培養物を攪拌した。３．１５時間後、ＯＤ５５０が１．０に達し、温度を１０分以内に２７℃に減少させ、水（４０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．４３ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。８時間後、ｐＨ調節のためにリン酸水溶液（１６％）をグルコース水溶液（５０％）で置換した。更に２４時間の後、ＯＤ５５０が２５．２に達し、細胞を遠心分離により回収し（２８４．２ｇ）、バッファー［２８４．２ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×１５０ｍＬ、１×１４０ｍＬ、２×４０ｍＬおよび５×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0345】
生体内変換
ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（１ｍＬ）、脱イオン水（９．０Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２００ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を含有する１０Ｌスチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．３Ｌ／分の通気量、２７℃、３１５ｒｐｍで撹拌した。バッファー中の細胞（４００ｍＬ）を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（１．７１ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（１．５５ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（１ｍＬ）、脱イオン水（９．０Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２００ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を含有する１０Ｌスチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．３Ｌ／分の通気量、２７℃、３１５ｒｐｍで撹拌した。バッファー中の細胞（４００ｍＬ）を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。２６時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（１．７１ｇ）を得、これをメタノールでスラリー化し、濾過し、濃縮して油（１．５５ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
【0346】
分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＮＲ ８μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：２５％ Ｂ；流速：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＮＲ ８μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：２５％ Ｂ；流速：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【0347】
分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＮＲ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：２５％ Ｂ；流速：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＮＲ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：２－プロパノール；イソクラティック：２５％ Ｂ；流速：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【0348】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４１分。
【0349】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：０．０００（２．０８），１．０３２（１３．４８），１．１１７（０．２５），１．１２４（０．３０），１．１２９（０．４７），１．１３７（０．９９），１．１４７（０．９０），１．１５０（０．６５），１．１５４（０．７０），１．１５７（０．９３），１．１６８（０．９７），１．１７５（０．５３），１．１８０（０．３３），１．１８８（０．３０），１．２２２（０．５０），１．２３０（０．５３），１．２３７（０．３８），１．２３９（０．５９），１．２４４（０．７１），１．２４８（０．７０），１．２５２（０．８３），１．２５６（０．６６），１．２６２（０．７８），１．２７２（１６．００），１．３２２（０．３８），１．３３０（０．４３），１．３３７（０．２６），１．３４４（０．８１），１．３５１（０．８６），１．３６６（０．４６），１．３７３（０．４５），１．５５８（０．７１），１．５７３（０．７３），１．５７８（０．７８），１．５８０（０．６７），１．５９３（０．８２），１．５９６（０．７０），１．６００（０．７１），１．６１６（０．７１），１．７２３（０．３５），１．７３０（０．３８），１．７４５（０．６６），１．７５２（０．６８），１．７６７（０．７１），１．７７４（０．７５），１．７８８（０．３５），１．７９６（０．３６），１．８５０（０．３６），１．８５４（０．７１），１．８５７（０．７３），１．８６１（０．９１），１．８６９（０．４８），１．８７２（０．８２），１．８７９（０．９９），１．８８４（０．５５），１．８９２（０．７７），１．８９７（０．５９），１．９０９（０．２５），１．９１６（０．２７），１．９２８（０．５９），１．９３３（０．６６），１．９３５（０．６５），１．９４０（０．５１），１．９５０（０．５７），１．９５４（０．６２），１．９５７（０．６０），１．９６１（０．４６），２．０７３（０．３０），２．０７７（０．４０），２．０８１（０．４７），２．０８３（０．４４），２．０８５（０．４４），２．０９２（０．３９），２．０９９（０．４０），２．１０２（０．４４），２．１０４（０．４３），２．１１３（０．２７），２．３８０（０．６１），２．３８８（０．６２），２．３９３（０．６３），２．４００（０．８０），２．４０８（０．６０），２．４１３（０．５９），２．４２２（０．８４），２．４２６（０．５１），２．４３０（０．４３），２．４４１（０．６７），２．４４６（０．７３），２．４４８（０．７２），２．４５３（０．５９），２．５０４（０．４１），２．５０７（０．４５），２．５１２（０．４５），２．５１５（０．４４），２．５２６（０．６５），２．５２９（０．６６），２．５３５（０．６５），２．５３８（０．６１），２．５４９（０．２９），２．５５２（０．３１），２．５５７（０．２７），２．５６０（０．２５），２．６２３（５．６１），３．９４８（１．１７），３．９６２（１．５９），３．９７７（１．１０），６．１０１（１．４５），６．１０３（２．４５），６．１０７（１．４６），６．２４１（１．５４），６．２４４（１．４８），６．２５８（１．７０），６．２６２（１．６２），７．０３１（２．４６），７．０４８（２．３９），７．２６６（８．１１）。
【0350】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｑｄ，１Ｈ），１．８４－１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）。
【0351】
実施例２５
３，１６ベータ－ジヒドロキシエストラ－１（１０），２，４－トリエン－１７－オン
３，１６ベータ－ジヒドロキシエストラ－１（１０），２，４－トリエン－１７－オン
【化29】
【0352】
培養
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）。ｐＨ値をｐＨ７．３に維持した。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
前培養の培地：脱イオン水中のトリプトン（１６ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（１０ｇ／Ｌ）および酵母エキス（１０ｇ／Ｌ）。ｐＨ値をｐＨ７．３に維持した。培地を１２１℃で２０分間滅菌した。ついでカナマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）を加えた。
【0353】
細胞培養１：所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１７時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、消化済み牛肉エキス（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）およびグリセロール（８７％、４．６ｇ／Ｌ）を脱イオン水（９．２Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で２０分間滅菌した。ついで水（２０ｍＬ）中のカナマイシン（０．５ｇ）、水（２０ｍＬ）中のリボフラビン（１０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）中の塩酸チアミン（３．３７ｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、水酸化ナトリウム水溶液（１６％）またはリン酸水溶液（１６％）の添加により調節されたｐＨ６．６、３．３Ｌ／分の通気速度、３７℃、３１５ｒｐｍで培養物を攪拌した。４時間後、ＯＤ５５０が０．７に達し、温度を１０分以内に２７℃に減少させ、水（４０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．４３ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。９．５０時間後、ｐＨ調節のためにリン酸水溶液（１６％）をグルコース水溶液（５０％）で置換した。更に２４時間の後、ＯＤ５５０が１９．６に達し、細胞を遠心分離により回収し（１９４．４ｇ）、バッファー［１９４．４ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、１×１５０ｍＬ、１×１００ｍＬ、２×４０ｍＬおよび５×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0354】
細胞培養２：所望のプラスミドを含有する大腸菌株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）ｐＥＴＭ１１－ＢＭ３－２６８；Ｍ１７７Ｙ，Ａ１８４Ｙ，Ｓ７２Ｇ，Ｖ１７８Ｐ，Ｌ１８１Ｙ，Ｌ１８８Ｆ（５０μＬ）を１つの前培養物（１００ｍＬ）に接種し、それを３７℃、１６５ｒｐｍで１７時間振とうした。この前培養物（１００ｍＬ）を使用して、１つの１０Ｌ スチール発酵槽に接種した。培地を発酵槽内で調製した。トリプトン（１２ｇ／Ｌ）、酵母エキス（２４ｇ／Ｌ）、消化済み牛肉エキス（２ｇ／Ｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２．２ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（９．４ｇ／Ｌ）およびグリセロール（８７％、４．６ｇ／Ｌ）を脱イオン水（９．２Ｌ）に溶解し、発酵槽内で１２１℃で２０分間滅菌した。ついで水（２０ｍＬ）中のカナマイシン（０．５ｇ）、水（２０ｍＬ）中のリボフラビン（１０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）中の塩酸チアミン（３．３７ｇ）およびオックスフォード微量金属溶液（２．５ｍＬ）を加えた。発酵槽への接種の後、水酸化ナトリウム水溶液（１６％）またはリン酸水溶液（１６％）の添加により調節されたｐＨ６．６、３．３Ｌ／分の通気速度、３７℃、３１５ｒｐｍで培養物を攪拌した。３．５５時間後、ＯＤ５５０が０．６９に達し、温度を１０分以内に２７℃に減少させ、水（４０ｍＬ）中のＩＰＴＧ（１．４３ｇ）を加えてタンパク質発現を開始させた。９時間後、ｐＨ調節のためにリン酸水溶液（１６％）をグルコース水溶液（５０％）で置換した。更に２４時間の後、ＯＤ５５０が２７．７５に達し、細胞を遠心分離により回収し（２３１ｇ）、バッファー［２３１ｍＬ；ＫＨ２ＰＯ４（４ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２．３ｇ／Ｌ）、グリセロール（４％（ｖ／ｖ））、グルコース（５％（ｗ／ｖ））、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）］に懸濁させ、液体窒素中で凍結し、２×１５０ｍＬ、１×５０ｍＬ、２×４０ｍＬおよび５×１ｍＬのアリコートにおいて、更なる使用まで、－８０℃で保存した。
【0355】
生体内変換
ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（１ｍＬ）、脱イオン水（９．０Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２００ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を含有する１０Ｌ スチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．３Ｌ／分の通気量、２７℃、３１５ｒｐｍで撹拌した。バッファー中の細胞（３３０ｍＬの細胞培養１および１５０ｍＬの細胞培養２）を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。４時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（５．６５ｇ）を得、これをメタノールに溶解し、濃縮して油（３．７３ｇ）を得た。
ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１２３ｇ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ ８１００（１ｍＬ）、脱イオン水（９．０Ｌ）、グルコース水溶液（５０％、２００ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を含有する１０Ｌ スチール発酵槽に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解されたアンドロスタ－１，４－ジエン－３，１７－ジオン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．３Ｌ／分の通気量、２７℃、３１５ｒｐｍで撹拌した。バッファー中の細胞（３３０ｍＬの細胞培養１および１５０ｍＬの細胞培養２）を加え、撹拌速度を１２００ｒｐｍまで変化させることにより、生体内変換物を５０％の酸素分圧で維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１６％）の添加により、ｐＨ値をｐＨ７．４に維持した。４時間後、生体内変換物を４－メチル－２－ペンタノンで抽出した。有機層を濃縮して油（５．６５ｇ）を得、これをメタノールに溶解し、濃縮して油（３．７３ｇ）を得た。
【0356】
粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
【0357】
分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２３％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２３～５８％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２３％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２３～５８％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0358】
分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0359】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８４分。
【0360】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン－ｄ５）δ［ｐｐｍ］：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），１．８６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ）。
【0361】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン－ｄ５）δ［ｐｐｍ］：－０．００２（１．０１），０．０００（２．６１），０．９６５（０．３５），１．０３８（１６．００），１．２９２（０．３３），１．３０３（０．４２），１．３１３（０．９４），１．３２３（１．００），１．３３３（１．１２），１．３４４（１．１８），１．３５３（０．９０），１．３５５（０．９０），１．３６５（１．１１），１．３７０（１．０７），１．３７４（１．０６），１．３７８（０．８７），１．３８８（０．８４），１．３９６（０．７６），１．４６１（０．２５），１．４６７（０．２８），１．４８３（０．８３），１．４８９（０．６９），１．５０４（１．０７），１．５０８（１．１９），１．５２４（２．７２），１．５３９（１．２１），１．５４５（１．２３），１．５５３（０．７３），１．５５７（０．７６），１．５６１（０．７０），１．５７１（１．２５），１．５７４（１．２２），１．５９０（１．０８），１．５９３（１．０４），１．６０８（０．４０），１．６１２（０．３６），１．７２２（０．７３），１．７３７（０．９６），１．７４１（１．０８），１．７４４（０．９１），１．７５７（１．０８），１．７５９（０．９７），１．７６４（０．８４），１．７７９（０．６７），１．８７５（０．８５），１．８８１（０．８７），１．８８６（０．９８），１．８９０（０．８３），１．８９６（０．９３），１．９０１（０．８４），１．９０７（０．８１），２．００７（０．２９），２．０２６（１．６５），２．０３１（１．０３），２．０４２（１．１５），２．０４６（１．１８），２．０５１（０．７０），２．２２４（０．７２），２．２４１（１．１２），２．２５３（０．５０），２．２６０（０．５４），２．３０２（１．０４），２．３１３（０．８４），２．３１７（０．７８），２．３２４（１．１１），２．３２９（１．０１），２．４７４（０．７４），２．４８２（０．８９），２．４８７（０．９９），２．４９４（１．１９），２．５０２（０．９４），２．５０６（０．８２），２．５１５（０．６８），２．８１３（０．４４），２．８２３（０．５２），２．８４１（１．３２），２．８４９（１．３７），２．８５８（０．９５），２．８６９（０．８９），２．８７９（０．８３），２．８８８（０．９０），２．９０７（０．３１），２．９１７（０．２７），３．６１５（０．５４），４．２８７（０．８３），４．３０１（１．４８），４．３１４（０．７８），５．０３８（１．８０），７．０２５（２．８３），７．０２９（２．７１），７．０９９（１．４７），７．１０３（１．３６），７．１１３（１．７４），７．１１７（１．４６），７．２１２（１１．９６），７．２７０（２．４３），７．２８４（２．０７），７．５８０（５．５７），７．９０８（０．８８），８．７２９（１０．４６），１１．２４０（０．７７）。
【0362】
実施例２６
１アルファ，２アルファ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３，１７－ジオン
表題化合物の製造に関しては、実施例２５を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（５．８ｍｇ）を得た。
１アルファ，２アルファ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３，１７－ジオン
【化30】
【0363】
分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２３％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２３～５８％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２３％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２３～５８％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0364】
分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0365】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０６分。
【0366】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｑｄ，１Ｈ），１．２３－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）。
【0367】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．０００（１．７８），０．８８０（０．４４），０．９３５（０．３９），０．９４９（１４．７８），０．９８８（１．１７），１．０９３（０．３６），１．１００（０．４２），１．１１４（０．８５），１．１２１（０．８５），１．１３６（０．８９），１．１４３（０．９０），１．１５７（０．４５），１．１６４（０．４１），１．２３８（０．７３），１．２４４（０．８１），１．２５５（２．２１），１．２７９（１．３９），１．２８８（１．４２），１．３０３（１．６０），１．３０９（１．８７），１．３１８（０．９４），１．３２７（１．１６），１．４１９（１６．００），１．５４５（０．６６），１．５６０（１．１６），１．５６５（１．０６），１．５７６（０．９２），１．５８１（１．７２），１．５８７（１．０４），１．５９６（１．５４），１．６０２（１．２８），１．６１０（１．２６），１．６１７（１．７１），１．６３３（１．２６），１．６３８（１．２０），１．６５４（０．６７），１．６６２（０．５８），１．８４９（０．３９），１．８５６（０．４３），１．８６８（１．１１），１．８７５（１．６１），１．８８０（１．１４），１．８８７（１．２３），１．８９５（１．５３），１．９００（２．１６），１．９１８（０．８８），１．９２５（１．３５），１．９３６（０．６２），１．９４０（０．７０），１．９５０（０．７３），１．９５６（０．５６），１．９６１（０．６１），１．９７１（０．５４），２．０１３（０．３９），２．０７２（０．９０），２．０８６（１．８４），２．０９３（０．６７），２．１０３（１．６７），２．１１９（１．４８），２．１３４（０．６５），２．２４５（０．６１），２．２５２（０．７４），２．２５７（０．６０），２．２６７（０．８５），２．２７１（０．９９），２．２７８（０．７６），２．２９１（０．４１），２．３７１（０．６７），２．３８０（０．７５），２．３９３（１．１５），２．４０２（１．０７），２．４１４（０．５７），２．４２３（０．４７），２．４５４（１．１０），２．４６８（１．０６），２．４８６（０．９６），２．５０１（０．９２），２．６２５（０．４５），３．３９３（１．５８），３．３９６（１．８１），３．３９８（１．８９），３．４０２（１．６５），３．６６２（２．６２），３．６６８（２．５５），５．７５６（２．７３），７．２６４（１４．９３）。
【0368】
実施例２７
１９－ヒドロキシ－１アルファ，２アルファ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３，１７－ジオン
表題化合物の製造に関しては、実施例２５を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および２回の分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。
１９－ヒドロキシ－１アルファ，２アルファ－１，２－エポキシアンドロスタ－４－エン－３，１７－ジオン
【化31】
【0369】
１．分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２３％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２３～５８％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２３％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２３～５８％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0370】
１．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0371】
２．分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２０％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２０～３０％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２０％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２０～３０％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0372】
２．分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0373】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分。
【0374】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８４－２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ）。
【0375】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：０．８８１（０．１８），０．９０４（０．５７），０．９２７（０．２８），０．９４８（１６．００），１．１３６（０．３３），１．１４３（０．３６），１．１５７（０．８７），１．１６４（０．８９），１．１７９（０．９６），１．１８６（０．９６），１．２００（０．４８），１．２０８（０．５７），１．２４０（０．６８），１．２４７（０．７３），１．２６３（１．３８），１．２６９（１．３０），１．２８７（１．１２），１．２９１（０．９３），１．２９７（０．８２），１．３０８（０．９９），１．３１５（０．９７），１．３１８（０．９６），１．３２６（１．２１），１．３３１（０．８８），１．３３６（０．８９），１．３４７（１．１８），１．３６４（０．７７），１．３６９（０．７６），１．４１４（０．４０），１．５４５（０．５５），１．５５２（０．６０），１．５６８（１．３６），１．５７４（１．５３），１．５９０（２．５４），１．５９７（２．８４），１．６０６（４．３５），１．６２１（２．１７），１．６２７（１．６３），１．６４２（０．７３），１．８８１（０．８０），１．８８７（１．２８），１．８９３（０．８８），１．９０４（０．８０），１．９０９（１．２０），１．９１５（０．８７），１．９２６（０．５０），１．９３７（１．３２），１．９４５（１．５１），１．９５２（１．５０），１．９５８（２．５２），１．９６３（２．３０），１．９７０（１．３２），１．９８１（１．８０），２．０７６（０．８２），２．０９０（１．３３），２．１０８（１．１９），２．１１５（０．５９），２．１２３（２．２８），２．１３８（１．１２），２．１４３（０．９２），２．１４８（０．８５），２．３６７（１．１３），２．３７３（１．４９），２．３８８（１．２１），２．３９４（１．４１），２．３９９（０．９７），２．４３５（０．７８），２．４４３（０．８２），２．４５８（１．２９），２．４６４（２．１２），２．４７８（１．６１），２．４８７（０．５９），２．４９５（１．１４），２．５１０（１．０１），２．６２３（０．５４），３．３７７（１．８１），３．３８０（２．０８），３．３８３（２．１４），３．３８７（１．９１），３．９４２（２．８３），３．９４９（２．７８），４．１４６（０．５５），４．１６３（１．０５），４．１７９（０．７１），４．２７８（２．４５），４．２９７（１．８２），５．９２０（３．１６），７．２６６（１１．０３）。
【0376】
実施例２８
３，１５ベータ－ジヒドロキシエストラ－１（１０），２，４－トリエン－１７－オン
表題化合物の製造に関しては、実施例２５を参照されたい。粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）および分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（０．８ｍｇ）を得た。
３，１５ベータ－ジヒドロキシエストラ－１（１０），２，４－トリエン－１７－オン
【化32】
【0377】
分取ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２５％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２５～３５％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０～０．５分の２５％ Ｂ（３５～７０ｍＬ／分）、０．５～５．５分の２５～３５％ Ｂ；流速：７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0378】
分析用ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１容量％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０～２．６分の１～９９％ Ｂ、２．６～３．０分の９９％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
【0379】
分析用ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８５分。
【0380】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン）δ［ｐｐｍ］：０．０００（１．３０），１．２６７（０．１９），１．４５２（０．５９），１．４５８（０．７６），１．４６９（０．８３），１．４７７（０．９１），１．４９２（４．４８），１．５３０（０．２３），１．５５１（０．４３），１．５７４（０．６１），１．５９６（０．４２），１．６１８（０．３１），２．０１８（０．４７），２．０３７（０．４９），２．１３７（０．４０），２．１５５（０．４１），２．１７２（０．１６），２．３０１（０．２６），２．３１８（０．４２），２．３３６（０．２６），２．３５２（０．４５），２．３７９（０．５１），２．４９６（０．２５），２．６６６（０．３０），２．６７６（０．３２），２．６９７（０．４８），２．７０７（０．４７），２．８１６（０．８９），２．８３３（０．２６），２．８４８（０．９８），２．８５９（０．５５），２．８７９（０．３２），２．８８７（０．３１），２．８９８（０．３１），４．７８２（０．５６），４．９８９（１．０５），６．５０２（０．６５），７．００２（１．０１），７．１０６（０．５３），７．１１８（０．６０），７．２１１（１６．００），７．３１３（０．７４），７．３２７（０．６６），７．５７８（７．５５），８．７３１（１２．５１），１１．２０１（０．２７）。
【0381】
参考文献
特許ＷＯ２００１０７６３０ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＥＰ１１９６６０３ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＷＯ２０１６００７６２３ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＷＯ２００１０７６３０ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＥＰ１１３１４４０ Ａ２．ｎ．ｄ．
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Ｎａｒｈｉ，Ｌ ＯおよびＦｕｌｃｏ，Ａ Ｊ．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ ｓｅｌｆ－ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ １１９，０００－ｄａｌｔｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ－４５０ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ ｉｎ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６１，ｎｏ．１６（１９８６）：ｐ．７１６０－７１６９．
Ｎｏｂｌｅ ＭＡ，Ｍｉｌｅｓ ＣＳ，Ｃｈａｐｍａｎ ＳＫ，Ｌｙｓｅｋ ＤＡ，ＭａｃＫａｙ ＡＣ，Ｒｅｉｄ ＧＡ，Ｈａｎｚｌｉｋ ＲＰ，Ｍｕｎｒｏ ＡＷ．“Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｋｅｙ ａｃｔｉｖｅ－ｓｉｔｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｆｌａｖｏｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ＢＭ３．” Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ３３９，ｎｏ．Ｐｔ ２（１９９９）：ｐ．３７１－３７９．
特許ＷＯ２００１０７６３０ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＥＰ１１９６６０３ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＷＯ２０１６００７６２３ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＷＯ２００１０７６３０ Ａ１．ｎ．ｄ．
特許ＥＰ１１３１４４０ Ａ２．ｎ．ｄ．
Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｒｏｃｈａ，ＣＧ，Ｇａｍｂｌｅ，Ｃ，Ｌｏｎｓｄａｌｅ，Ｒ，Ｌｉ，Ａ，Ｎｅｔｔ，Ｎ，Ｈｏｅｂｅｎｒｅｉｃｈ，Ｓ，Ｌｉｎｇｎａｕ，ＪＢ，Ｗｉｒｔｚ，Ｃ，Ｆａｒｅｓ，Ｃ，Ｈｉｎｒｉｃｈｓ，Ｈ，Ｄｅｅｇｅ，Ａ，Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，ＡＪ，Ｎｏｖ，Ｙ，Ｌｅｙｓ，Ｄ，Ｍｃｌｅａｎ，Ｋ，Ｍｕｎｒｏ，Ａ ＆ Ｒｅｅｔｚ，ＭＴ．“Ｐ４５０－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｒｅｇｉｏ－ ａｎｄ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ：Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｅｎａｂｌｅｄ ｂｙ Ｍｕｔａｂｉｌｉｔｙ Ｌａｎｄｓｃａｐｉｎｇ．”ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ８，ｎｏ．４（２０１８）：ｐ．３３９５－３４１０．
Ａｇｕｄｏ Ｒ，Ｒｏｉｂａｎ ＧＤ，Ｒｅｅｔｚ ＭＴ．“Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ ｒｅｇｉｏ－ ａｎｄ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐ４５０－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ＣＨ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．”Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２：１４６５－－７３．
Ｃａｐｄｅｖｉｌａ，Ｊｏｒｇｅ Ｈ．およびＷｅｉ，ＳｈｏｚｏｕおよびＨｅｌｖｉｇ，ＣｈｒｉｓｔｉａｎおよびＦａｌｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｒ．およびＢｅｌｏｓｌｕｄｔｓｅｖ，ＹｕｒｉおよびＴｒｕａｎ，ＧｉｌｌｅｓおよびＧｒａｈａｍ－Ｌｏｒｅｎｃｅ，Ｓａｎｄｒａ Ｅ．およびＰｅｔｅｒｓｏｎ，Ｊｕｌｉａｎ Ａ．“Ｔｈｅ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ｂｙ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ＢＭ－３．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７１，ｎｏ．３７（１９９６）：ｐ．２２６６３－２２６７１．
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Ｍｉｔｓｕｔｅｒｕ Ｎｕｍａｚａｗａ，Ｋｏｕｗａ Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｎａｏ ＫｉｍｕｒａおよびＭａｄｏｋａ Ｔａｋａｈａｓｈｉ．“Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ １９－ｈｙｄｒｏｘｙａｎｄｒｏｓｔａ－１，４－ｄｉｅｎｅ－３，１７－ｄｉｏｎｅ ｗｉｔｈ ａｃｉｄ ｏｒ ａｌｋａｌｉｎｅ：Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １９－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ ａｓ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ．” Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ７４，ｎｏ．２（２００９）：ｐ．２０８－２１１．
Ｍｕｎｒｏ，Ａｎｄｒｅｗ Ｗ，Ｄａｆｆ，Ｓｉｍｏｎ，Ｃｏｇｇｉｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｒ，Ｌｉｎｄｓａｙ，Ｊ Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃｈａｐｍａｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｋ．“Ｐｒｏｂｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｆｌａｖｏｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ－４５０ ＢＭ３ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｏｍａｉｎｓ．” Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３９，ｎｏ．２（１９９６）：ｐ．４０３－４０９．
Ｎａｒｈｉ，Ｌ ＯおよびＦｕｌｃｏ，Ａ Ｊ．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ ｓｅｌｆ－ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ １１９，０００－ｄａｌｔｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ－４５０ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ ｉｎ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６１，ｎｏ．１６（１９８６）：ｐ．７１６０－７１６９．
Ｎｏｂｌｅ ＭＡ，Ｍｉｌｅｓ ＣＳ，Ｃｈａｐｍａｎ ＳＫ，Ｌｙｓｅｋ ＤＡ，ＭａｃＫａｙ ＡＣ，Ｒｅｉｄ ＧＡ，Ｈａｎｚｌｉｋ ＲＰ，Ｍｕｎｒｏ ＡＷ．“Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｋｅｙ ａｃｔｉｖｅ－ｓｉｔｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｆｌａｖｏｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ＢＭ３．” Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ３３９，ｎｏ．Ｐｔ ２（１９９９）：ｐ．３７１－３７９．
【図1a】
【図1b】
【図1c】
【図2a】
【図2b】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図4d】
【図4e】
【図4f】
【図5a】
【図5b】
【図6a】
【図6b】
【図6c】
【図7a】
【図7b】
【図7c】
【図7d】
【図7e】
【図7f】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】
【国際調査報告】