特表 2023-512291 電荷検出質量分析用信号の時間ドメイン分析

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-24

(54)【発明の名称】電荷検出質量分析用信号の時間ドメイン分析

(51)【国際特許分類】

   H01J 49/00 20060101AFI20230316BHJP

   H01J 49/26 20060101ALI20230316BHJP

   H01J 49/02 20060101ALI20230316BHJP

   H01J 49/42 20060101ALI20230316BHJP

【ＦＩ】

H01J49/00 360

H01J49/26

H01J49/02 700

H01J49/42 550

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022547047

(86)(22)【出願日】2021-02-03

(85)【翻訳文提出日】2022-10-03

(86)【国際出願番号】 US2021016435

(87)【国際公開番号】W WO2021158676

(87)【国際公開日】2021-08-12

(31)【優先権主張番号】62/969,325

(32)【優先日】2020-02-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520477485

【氏名又は名称】ザ・トラスティーズ・オブ・インディアナ・ユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100173565

【弁理士】

【氏名又は名称】末松 亮太

(74)【代理人】

【識別番号】100195408

【弁理士】

【氏名又は名称】武藤 陽子

(72)【発明者】

【氏名】ジャロルド，マーティン・エフ

(72)【発明者】

【氏名】ボタマネンコ，ダニエル

【テーマコード（参考）】

5C038

【Ｆターム（参考）】

5C038HH05

5C038HH18

5C038HH28

(57)【要約】

電荷検出質量分析計（ＣＤＭＳ）は、静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ）と、プロセッサと、プロセッサによって実行可能な命令がメモリ内に記憶された、メモリとを含み、プロセッサは、（ａ）ＥＬＩＴを制御してイオンを捕捉し、（ｂ）捕捉されたイオンが、ＥＬＩＴを通って前後に振動するときに、イオン測定情報を収集し、イオン測定情報が、イオンがＥＬＩＴを毎回通過する間に、ＥＬＩＴの電荷検出器でイオンによって誘導される電荷と、誘導された電荷の互いに相対的なタイミングとを含み、（ｃ）イオン測定情報の複数の連続する時間窓のそれぞれについて、時間ドメインでイオン測定情報を処理し、各時間窓の間にイオンの電荷の大きさを決定し、（ｄ）時間窓のそれぞれの電荷の大きさに基づいて、捕捉されたイオンの電荷の大きさを決定する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２つのイオンミラー間に配置された電荷検出シリンダを含む静電線形イオントラップ内の、イオンの電荷を測定する方法であって、前記イオンが、イオン捕捉イベントの際に、前記電荷検出シリンダを通過し、前記電荷検出シリンダで対応する電荷を誘導するたびに、前記２つのイオンミラー間で前後に繰り返し振動し、前記捕捉イベントの際に、前記誘導電荷の大きさおよび前記誘導電荷のタイミングを含む、イオン測定信号がイオン測定ファイルに記録され、前記方法が、
（ａ）前記イオン測定ファイルの開始時に、前記イオン測定信号の時間窓を設定するステップと、
（ｂ）信号周波数、電荷の大きさ、信号位相、およびデューティサイクルの推定値を含む入力パラメータを使用して、前記イオン測定信号の前記時間窓についての、シミュレーテッドイオン測定信号を生成するステップと、
（ｃ）分散が収束に達するまで前記入力パラメータの値を調整することにより、前記イオン測定信号の前記時間窓と前記シミュレーテッドイオン測定信号との間の前記分散を、繰り返し処理するステップと、
（ｄ）（ｃ）から得られる電荷の大きさの値を記録するステップと、
（ｅ）前記イオン測定信号の前記時間窓を、増分時間だけ進めるステップと、
（ｆ）前記時間窓が、前記イオン測定ファイルの最後に達するまで、（ｂ）～（ｄ）を繰り返すステップと、
（ｇ）前記時間窓のそれぞれの前記電荷の大きさの値に基づいて、前記イオンの前記電荷を決定するステップと
を含む、方法。

【請求項2】

（ｂ）が、信号周波数および電荷の大きさの前記推定値を決定するために、前記イオン測定信号の前記時間窓を処理するステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記イオン測定信号の前記時間窓を処理するステップが、前記イオン測定信号の前記時間窓の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を計算するステップと、前記（ＦＦＴ）に基づいて、信号周波数および電荷の大きさの前記推定値を決定するステップとを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記イオン測定ファイルの開始時の、前記イオン測定信号の前記時間窓についての（ｂ）の最初の実行について、前記信号位相の最初の推定値がゼロにセットされ、
（ｂ）が、前記シミュレーテッドイオン測定信号と、前記イオン測定信号の前記時間窓との相互相関を行うステップと、前記信号位相の前記推定値を、前記相互相関から得られる最小値に更新するステップとをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

（ｃ）が、
（１）前記イオン測定信号の前記時間窓と前記シミュレーテッドイオン測定信号との間の分散を決定するステップ、
（２）前記イオン測定信号の前記時間窓と前記シミュレーテッドイオン測定信号との間の前記分散を小さくするために、最適化プロセスを実行するステップ、ならびに
（３）前記最適化プロセスの結果に基づいて、前記入力パラメータの値を調整するステップ
を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

（ｃ）が、前記分散の収束時に、前記調整された電荷の大きさの値を記録するステップをさらに含み、
（ｇ）が、前記時間窓のそれぞれの前記調整された電荷の大きさの値に基づいて、前記イオンの前記電荷の大きさを決定するステップを含む、
請求項５に記載の方法。

【請求項7】

（ｅ）が、前記入力パラメータを、（ｃ）から得られる前記調整された入力パラメータの値に設定するステップをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

（ｄ）が、ステップ（ｃ）から得られる周波数の値を記録するステップをさらに含み、
前記イオン捕捉イベントの際に、前記時間窓のそれぞれの前記周波数の値に基づいて、前記イオンの前記振動の周波数を決定するステップをさらに含む、
請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記イオン測定ファイルの高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を計算するステップと、
前記イオン捕捉イベントの際に、前記ＦＦＴに基づいて、前記イオンの前記振動の周波数を決定するステップと
をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記捕捉イベントの際に、前記イオンの前記振動の前記決定された周波数に基づいて、前記イオンの質量電荷比を決定するステップと、
前記イオンの前記決定された質量電荷比、および前記イオンの前記決定された電荷に基づいて、前記イオンの質量を決定するステップと
をさらに含む、請求項８または８に記載の方法。

【請求項11】

静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ）と、
前記ＥＬＩＴにイオンを供給するよう構成されたイオン源と、
前記ＥＬＩＴに動作可能に結合された入力を有する、電荷感応型プリアンプと、
前記ＥＬＩＴおよび前記増幅器の出力に動作可能に結合された、少なくとも１つのプロセッサと、
少なくとも１つのメモリと
を備える、電荷検出質量分析計（ＣＤＭＳ）であって、前記メモリ内に命令が記憶され、前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに、（ａ）前記ＥＬＩＴを制御させ、前記イオン源から供給されるイオンを前記ＥＬＩＴ内に捕捉させ、（ｂ）前記捕捉されたイオンが、前記ＥＬＩＴを通って前後に振動するときに、前記電荷感応型プリアンプによって生成される出力信号に基づいて、イオン測定情報を収集させ、前記イオン測定情報が、前記イオンが前記ＥＬＩＴを毎回通過する間に、前記ＥＬＩＴの電荷検出器で前記イオンによって誘導される電荷と、前記誘導された電荷の互いに相対的なタイミングとを含み、（ｃ）前記イオン測定情報の複数の連続する時間窓のそれぞれについて、時間ドメインで前記イオン測定情報を処理させ、各時間窓の間に前記イオンの電荷の大きさを決定させ、（ｄ）前記時間窓のそれぞれの前記電荷の大きさに基づいて、前記捕捉されたイオンの前記電荷の大きさを決定させる、電荷検出質量分析計（ＣＤＭＳ）。

【請求項12】

前記ＥＬＩＴが、２つのイオンミラー間に配置された電荷検出シリンダを備え、前記イオンが、イオン捕捉イベントの際に、前記電荷検出シリンダを通過し、前記電荷検出シリンダで対応する電荷を誘導するたびに、前記２つのイオンミラー間で前後に繰り返し振動し、前記捕捉イベントの際に、前記誘導電荷の大きさおよび前記誘導電荷のタイミングを含む、イオン測定信号がイオン測定ファイルに記録される、請求項１１に記載のＣＤＭＳ。

【請求項13】

（ａ）が、
（ｉ）前記イオン測定ファイルの開始時に、前記イオン測定信号の時間窓を設定することと、
（ｉｉ）信号周波数、電荷の大きさ、信号位相、およびデューティサイクルの推定値を含む入力パラメータを使用して、前記イオン測定信号の前記時間窓についての、シミュレーテッドイオン測定信号を生成することと、
（ｉｉｉ）分散が収束に達するまで前記入力パラメータの値を調整することにより、前記イオン測定信号の前記時間窓と前記シミュレーテッドイオン測定信号との間の前記分散を、繰り返し処理することと、
（ｉｖ）（ｉｉｉ）から得られる電荷の大きさの値を記録することと、
（ｖ）前記イオン測定信号の前記時間窓を、増分時間だけ進めることと、
（ｖｉ）前記時間窓が、前記イオン測定ファイルの最後に達するまで、ステップ（ｉｉ）～（ｉｖ）を繰り返すことと、
（ｖｉ）前記時間窓のそれぞれの前記電荷の大きさの値に基づいて、前記イオンの前記電荷を決定することと
を含む、請求項１２に記載のＣＤＭＳ。

【請求項14】

（ｉｖ）が、（ｃ）から得られる周波数の値を記録することをさらに含み、
前記少なくとも１つのメモリに記憶された前記命令が、前記イオン捕捉イベントの際に、前記時間窓のそれぞれの前記周波数の値に基づいて、前記イオンの前記振動の周波数を決定するための、前記プロセッサによって実行可能な命令をさらに含む、
請求項１３に記載のＣＤＭＳ。

【請求項15】

前記少なくとも１つのメモリに記憶された前記命令が、前記イオン測定ファイルの高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を計算し、前記イオン捕捉イベントの際に、前記ＦＦＴに基づいて、前記イオンの前記振動の周波数を決定するための、前記プロセッサによって実行可能な命令をさらに含む、請求項１２または１３に記載のＣＤＭＳ。

【請求項16】

前記少なくとも１つのメモリに記憶された前記命令が、前記捕捉イベントの際に、前記イオンの前記振動の前記決定された周波数に基づいて、前記イオンの質量電荷比を決定し、前記イオンの前記決定された質量電荷比、および前記イオンの前記決定された電荷に基づいて、前記イオンの質量を決定するための、前記プロセッサによって実行可能な命令を含む、請求項１４または１５に記載のＣＤＭＳ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001]この国際特許出願は、２０２０年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６９，３２５号の利益および優先権を主張し、その開示全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。

【0002】

政府の権利
[0002]この発明は、国立衛生研究所から授与されたＧＭ１３１１１００の下で、政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明に、ある一定の権利を有する。

【0003】

[0003]本開示は、概ね、電荷検出質量分析機器に関し、より詳細には、かかる機器を用いた質量および電荷測定の実行に関する。

【背景技術】

【0004】

[0004]電荷検出質量分析（ＣＤＭＳ：ｃｈａｒｇｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）は、イオンの質量が、通常「ｍ／ｚ」と呼ばれる、イオンの質量電荷比および電荷を同時に測定することによって決定される、粒子分析技術である。一部のＣＤＭＳ機器では、かかる測定を行うのに、静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｌｉｎｅａｒ ｉｏｎ ｔｒａｐ）が使用される。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

[0005]本開示は、添付の特許請求の範囲に列挙されている特徴のうちの１つもしくは複数、ならびに／または以下の特徴および特徴の組合せのうちの１つもしくは複数を含むことができる。一態様では、電荷検出質量分析計（ＣＤＭＳ）は、静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ）と、ＥＬＩＴにイオンを供給するよう構成されたイオン源と、ＥＬＩＴに動作可能に結合された入力を有する、電荷感応型プリアンプと、ＥＬＩＴおよび増幅器の出力に動作可能に結合された、少なくとも１つのプロセッサと、命令がメモリ内に記憶された、少なくとも１つのメモリとを備えることができ、命令は、少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、少なくとも１つのプロセッサに、（ａ）ＥＬＩＴを制御させ、イオン源から供給されるイオンをＥＬＩＴ内に捕捉させ、（ｂ）捕捉されたイオンが、ＥＬＩＴを通って前後に振動するときに、電荷感応型プリアンプによって生成される出力信号に基づいて、イオン測定情報を収集させ、イオン測定情報が、イオンがＥＬＩＴを毎回通過する間に、ＥＬＩＴの電荷検出器でイオンによって誘導される電荷と、誘導された電荷の互いに相対的なタイミングとを含み、（ｃ）イオン測定情報の複数の連続する時間窓のそれぞれについて、時間ドメインでイオン測定情報を処理させ、各時間窓の間にイオンの電荷の大きさを決定させ、（ｄ）時間窓のそれぞれの電荷の大きさに基づいて、捕捉されたイオンの電荷の大きさを決定させる。

【0006】

[0006]別の態様では、２つのイオンミラー間に配置された電荷検出シリンダを含む静電線形イオントラップ内の、イオンの電荷を測定する方法が提供され、イオンは、イオン捕捉イベントの際に、電荷検出シリンダを通過し、電荷検出シリンダで対応する電荷を誘導するたびに、２つのイオンミラー間で前後に繰り返し振動し、また捕捉イベントの際に、誘導電荷の大きさおよび誘導電荷のタイミングを含む、イオン測定信号がイオン測定ファイルに記録される。この方法は、（ａ）イオン測定ファイルの開始時に、イオン測定信号の時間窓を設定するステップと、（ｂ）信号周波数、電荷の大きさ、信号位相、およびデューティサイクルの推定値を含む入力パラメータを使用して、イオン測定信号の時間窓についての、シミュレーテッドイオン測定信号を生成するステップと、（ｃ）分散が収束に達するまで入力パラメータの値を調整することにより、イオン測定信号の時間窓とシミュレーテッドイオン測定信号との間の分散を、繰り返し処理するステップと、（ｄ）（ｃ）から得られる電荷の大きさの値を記録するステップと、（ｅ）イオン測定信号の時間窓を、増分時間だけ進めるステップと、（ｆ）時間窓が、イオン測定ファイルの最後に達するまで、（ｂ）～（ｄ）を繰り返すステップと、（ｇ）時間窓のそれぞれの電荷の大きさの値に基づいて、イオンの電荷を決定するステップとを含むことができる。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】制御および測定構成要素が結合された静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ）の実施形態を含む、ＣＤＭＳシステムの簡略図である。

【図2A】Ｍ１のミラー電極が、Ｍ１内にイオン透過電界を生成するよう制御されている、図１に示されたＥＬＩＴのイオンミラーＭ１の拡大図である。

【図2B】Ｍ２のミラー電極が、Ｍ２内にイオン反射電界を生成するよう制御されている、図１に示されたＥＬＩＴのイオンミラーＭ２の拡大図である。

【図3】図１に示されたプロセッサの実施形態の簡略図である。

【図4A】図４Ａは、ＥＬＩＴ内に少なくとも１つのイオンを取り込み、イオンをイオンミラー間で、電荷検出シリンダを通して前後に振動させ、複数の電荷検出イベントを測定および記録するための、イオンミラーの順次制御および動作を示す、図１のＥＬＩＴの簡略図である。

【図4B】図４Ｂは、ＥＬＩＴ内に少なくとも１つのイオンを取り込み、イオンをイオンミラー間で、電荷検出シリンダを通して前後に振動させ、複数の電荷検出イベントを測定および記録するための、イオンミラーの順次制御および動作を示す、図１のＥＬＩＴの簡略図である。

【図4C】図４Ｃは、ＥＬＩＴ内に少なくとも１つのイオンを取り込み、イオンをイオンミラー間で、電荷検出シリンダを通して前後に振動させ、複数の電荷検出イベントを測定および記録するための、イオンミラーの順次制御および動作を示す、図１のＥＬＩＴの簡略図である。

【図5】イオン測定イベントファイルに含まれる信号測定値を時間ドメインで分析して、イオン捕捉イベントの際に、ＥＬＩＴの電荷検出シリンダを通って前後に振動するイオンの、周波数および電荷の大きさ（ｚ）を決定するプロセスの実施形態を示す、簡略化されたフローチャートである。

【図6】静電線形イオントラップ内での、軸方向のイオンの軌道についてシミュレーテッド信号の１周期を示す、信号対時間のグラフである。

【図7】デューティサイクルが４０％から６０％の間で変化する、図６のシミュレーテッド信号の拡張されたグラフである。

【図8】周波数が１０ｋＨｚから１５ｋＨｚの間で変化する、図６のシミュレーテッド信号の別の拡張されたグラフである。

【図9】修正される変形形態が重ね合わされて示され、修正される変形形態がＲＣ減衰を導入する、図６のシミュレーテッド信号の、拡張されたグラフである。

【図10】シミュレーテッドイオン信号の位相の初期推定値を決定するための、相互相関プロセスの実施形態を示す、簡略化された作業のフローチャートである。

【図11】シミュレーテッドイオン信号とイオン測定信号との間の分散を低減するための、最適化アルゴリズムの実施形態を示す、簡略化された作業のフローチャートである。

【図12】図１１の最適化アルゴリズムによる収束の例を示す、ＳＲＳ対反復回数のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0008】

[0020]この開示の原理の理解を促進するために、添付の図面に示されているいくつかの例示的な実施形態をここで参照し、実施形態を説明するために、特定の言語が使用されることになる。

【0009】

[0021]この開示は、電荷検出質量分析計（ＣＤＭＳ）の静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ）によって生成される、時間ドメインのイオン測定信号を処理し、イオン質量電荷比、および次いでイオン質量が決定され得るイオン電荷を同時に決定する、装置および技術に関する。この開示において、「電荷検出イベント」という句は、電荷検出器をただ１回通過するイオンによって、ＥＬＩＴの電荷検出器で誘導される電荷の検出と定義され、「イオン測定イベント」という句は、選択された回数または選択された期間、電荷検出器を通ってイオンが前後に振動することによって得られる、電荷検出イベントの集合と定義される。電荷検出器を通ったイオンの前後の振動は、下記で詳細に説明されるように、ＥＬＩＴ内のイオンの制御された捕捉によって生じるので、「イオン測定イベント」という句は、本明細書ではあるいは、「イオン捕捉イベント」または単に「捕捉イベント」と呼ばれることもあり、また「イオン測定イベント」、「イオン捕捉イベント」、「捕捉イベント」という句、およびこれらの変形は、互いに同義であると理解されるものとする。

【0010】

[0022]図１を参照すると、制御および測定構成要素が結合された静電線形イオントラップ（ＥＬＩＴ）１４の実施形態を含む、ＣＤＭＳシステム１０が示されている。図示の実施形態では、ＣＤＭＳシステム１０は、ＥＬＩＴ１４の入口に動作可能に結合されたイオン源１２を含む。イオン源１２は、例示的に、サンプルからイオンを生成する従来の任意のデバイスまたは装置を含み、さらに、１つまたは複数の分子の特性に従って、イオンの電荷の状態を分離、収集、フィルタ処理、分解、および／または正規化もしくはシフトする、１つまたは複数のデバイスおよび／または機器を含むことができる。イオン源１２は、決して限定的と見なされるべきではないが、１つの例示的な例として、従来の質量分析計の入口に結合される、従来の電気スプレーイオン化源、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ：ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源などを含むことができる。質量分析計は、たとえば、飛行時間型（ＴＯＦ：ｔｉｍｅ－ｏｆ－ｆｌｉｇｈｔ）質量分析計、リフレクトロン質量分析計、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴＩＣＲ：Ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｉｏｎ ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）質量分析計、四重極型質量分析計、三重四重極型質量分析計、磁気セクタ質量分析計などを含むがこれらに限定されるものではない、従来の任意の設計物であり得る。いずれの場合も、質量分析計のイオンの出口は、ＥＬＩＴ１４のイオンの入口に、動作可能に結合される。イオンが生成されるサンプルは、任意の生物学的な、または他の材料であり得る。

【0011】

[0023]図示の実施形態では、ＥＬＩＴ１４は、例示的に、接地チャンバまたはシリンダＧＣで囲繞され、ＥＬＩＴ１４の両端にそれぞれ配置された、対向するイオンミラーＭ１、Ｍ２に動作可能に結合された、電荷検出器ＣＤを含む。イオンミラーＭ１は、イオン源１２と電荷検出器ＣＤの一方の端部との間に動作可能に配置され、イオンミラーＭ２は、電荷検出器ＣＤの反対側の端部に、動作可能に配置される。各イオンミラーＭ１、Ｍ２は、それぞれ、イオンミラー内にイオンミラー領域Ｒ１、Ｒ２を画定する。下記でより詳細に説明されるように、イオンミラーＭ１、Ｍ２の領域Ｒ１、Ｒ２、電荷検出器ＣＤ、ならびに電荷検出器ＣＤとイオンミラーＭ１、Ｍ２との間の空間は、一体に、これらを通る中央に長手方向軸２０を画定し、長手方向軸２０は、ＥＬＩＴ１４を貫く、イオンミラーＭ１とＭ２との間の、理想的なイオン移動経路を例示的に表す。

【0012】

[0024]図示の実施形態では、電圧源Ｖ１、Ｖ２は、それぞれイオンミラーＭ１、Ｍ２と電気的に接続されている。各電圧源Ｖ１、Ｖ２は、例示的に、Ｎ個のプログラム可能または制御可能な電圧を、選択的に生成するよう制御またはプログラムされ得る、１つまたは複数の切替え可能なＤＣ電圧源を含み、ここでＮは、任意の正の整数であり得る。かかる電圧の例示的な例が、図２Ａおよび図２Ｂに関連して下記で説明され、下記で詳細に説明されるように、イオンミラーＭ１、Ｍ２のそれぞれの、２つの相異なる動作モードのうちの一方を設定する。いずれの場合も、イオンは、電圧源Ｖ１、Ｖ２によって選択的に形成された電界の影響下で、ＥＬＩＴ１４内の、電荷検出器ＣＤおよびイオンミラーＭ１、Ｍ２を通って中央に延出する長手方向軸２０の近くを移動する。

【0013】

[0025]電圧源Ｖ１、Ｖ２は、例示的に、メモリ内に命令が記憶されたメモリ１８を含む従来のプロセッサ１６と、Ｐ本の信号経路によって電気的に接続されるよう図示されており、命令は、プロセッサ１６によって実行されると、それぞれのイオンミラーＭ１、Ｍ２の領域Ｒ１、Ｒ２内に、イオン透過電界およびイオン反射電界、それぞれＴＥＦ、ＲＥＦを選択的に形成するために、プロセッサ１６に、電圧源Ｖ１、Ｖ２を制御させ、所望のＤＣ出力電圧を生成させる。Ｐは、任意の正の整数であり得る。いくつかの代替の実施形態では、電圧源Ｖ１、Ｖ２の一方または両方が、１つまたは複数の一定の出力電圧を選択的に生成するようプログラム可能であり得る。他の代替の実施形態では、電圧源Ｖ１、Ｖ２の一方または両方が、任意の所望の波形の、１つまたは複数の時間で変化する出力電圧を生成するよう構成され得る。代替の実施形態では、より多くのまたはより少ない電圧源が、ミラーＭ１、Ｍ２に電気的に接続され得ることが理解されよう。

【0014】

[0026]電荷検出器ＣＤは、例示的に、電荷感応型プリアンプＣＰの信号入力に電気的に接続された、導電性シリンダの形態で備えられており、電荷感応型プリアンプＣＰの信号出力は、プロセッサ１６に電気的に接続されている。電圧源Ｖ１、Ｖ２は、例示的に、下記で詳細に説明されるように、ＥＬＩＴ１４に入るイオンを選択的に捕捉し、イオンをＥＬＩＴ１４内のイオンミラーＭ１とＭ２との間で前後に振動させ、これにより、捕捉されたイオンが繰り返し電荷検出器ＣＤを通過するように制御される。イオンが、ＥＬＩＴ１４内に捕捉され、イオンミラーＭ１とＭ２との間で前後に振動すると、電荷感応型プリアンプＣＰは、例示的に、イオンが電荷検出シリンダＣＤを通ってイオンミラーＭ１とＭ２との間を通過するときに、電荷検出シリンダＣＤで誘導される電荷（ＣＨ：ｃｈａｒｇｅ）を検出し、検出した電荷に対応する電荷検出信号（ＣＨＤ：ｃｈａｒｇｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ）を生成する、従来の方式で動作可能である。電荷検出信号ＣＨＤは、例示的に、振動周期の値の形態で記録され、因みに各振動周期の値は、ただ１つの、それぞれの電荷検出イベントでの、イオン測定情報を表す。複数のかかる振動周期の値は、それぞれのイオン測定イベントの際に（すなわち、イオン捕捉イベントの際に）捕捉されたイオンについて測定および記録され、結果的にイオン測定イベントについて得られた、複数の記録された振動周期の値、すなわち、記録されたイオン測定情報の集合は、下記で説明されるように、イオンの電荷、質量電荷比、および／または質量の値を決定するために処理される。複数のイオン測定イベントは、このようにして処理され得、サンプルの質量電荷比および／または質量スペクトルは、例示的に、この処理により作成され得る。

【0015】

[0027]ここで図２Ａおよび図２Ｂを参照すると、それぞれに、図１に示されたＥＬＩＴ１４のイオンミラーＭ１、Ｍ２の実施形態が示されている。イオンミラーＭ１、Ｍ２は、例示的に、それぞれが４つの離間された導電性ミラー電極のカスケード構造を含むという点で、互いに同一である。イオンミラーＭ１、Ｍ２のそれぞれについて、第１のミラー電極３０_１は、厚さＷ１を有し、ミラー電極３０_１の中央を貫く直径Ｐ１の通路を画定する。エンドキャップ３２は、第１のミラー電極３０_１の外面に付着されるか、さもなければ結合され、対応するイオンミラーＭ１、Ｍ２それぞれへの、かつ／またはそれぞれからの、入口および／または出口として機能する、エンドキャップ３２の中央を貫く開口部Ａ１を画定する。イオンミラーＭ１の場合、エンドキャップ３２は、図１に示されているイオン源１２のイオン出口に結合されるか、またはイオン出口の一部である。エンドキャップ３２ごとの開口部Ａ１は、例示的に、直径Ｐ２を有する。

【0016】

[0028]各イオンミラーＭ１、Ｍ２の第２のミラー電極３０_２は、幅Ｗ２の空間によって、第１のミラー電極３０_１から離間されている。第２のミラー電極３０_２は、ミラー電極３０_１と同様に、厚さＷ１を有し、ミラー電極３０_２の中央を貫く直径Ｐ２の通路を画定する。各イオンミラーＭ１、Ｍ２の第３のミラー電極３０_３は、同様に、幅Ｗ２の空間によって、第２のミラー電極３０_２から離間されている。第３のミラー電極３０_３は、厚さＷ１を有し、ミラー電極３０_３の中央を貫く幅Ｐ１の通路を画定する。

【0017】

[0029]第４のミラー電極３０_４は、幅Ｗ２の空間によって、第３のミラー電極３０_３から離間されている。第４のミラー電極３０_４は、例示的に、Ｗ１の厚さを有し、電荷検出器ＣＤの周りに配置された接地シリンダＧＣのそれぞれの端部で形成されている。第４のミラー電極３０_４は、ミラー電極３０_４の中央を貫く開口部Ａ２を画定し、開口部Ａ２は、例示的に、形状が円錐であり、接地シリンダＧＣの内面で画定される直径Ｐ３から、接地シリンダＧＣの外面（また、それぞれのイオンミラーＭ１、Ｍ２の内面でもある）の直径Ｐ１まで、接地シリンダＧＣの内面と外面との間で直線的に増加する。

【0018】

[0030]ミラー電極３０_１～３０_４の間で画定された空間は、いくつかの実施形態では空所、すなわち真空の間隙であり得、他の実施形態では、かかる空間は１つまたは複数の非導電性、たとえば誘電性の材料で満たされ得る。ミラー電極３０_１～３０_４およびエンドキャップ３２は、軸方向に整列されている、すなわち、同一直線上にあり、そのため長手方向軸２２は、整列された各通路の中央を通過し、開口Ａ１、Ａ２の中央も通過する。ミラー電極３０_１～３０_４間の空間が、１つまたは複数の非導電性材料を含む実施形態では、かかる材料は、同様に、軸方向に整列された空間を貫く、すなわち同一線上にある、それぞれの通路を画定し、通路は、ミラー電極３０_１～３０_４を貫いて画定され、例示的に、Ｐ２以上の直径を有する。例示的に、Ｐ１＞Ｐ３＞Ｐ２であるが、他の実施形態では、他の相対的な直径の構造が可能である。

【0019】

[0031]１つの領域Ｒ１は、イオンミラーＭ１の開口部Ａ１とＡ２との間に画定され、もう１つの領域Ｒ２は、同様に、イオンミラーＭ２の開口部Ａ１とＡ２との間に画定される。領域Ｒ１、Ｒ２は、例示的に、形状および体積が互いに同一である。

【0020】

[0032]上記で説明されたように、電荷検出器ＣＤは、例示的に、イオンミラーＭ１、Ｍ２の対応する部分間に配置され、幅Ｗ３の空間だけ離間された、細長い導電性シリンダの形態で提供される。一実施形態では、Ｗ１＞Ｗ３＞Ｗ２、およびＰ１＞Ｐ３＞Ｐ２であるが、代替の実施形態では、他の相対的な幅の構造が可能である。いずれの場合も、長手方向軸２０は、例示的に、電荷検出シリンダＣＤを貫いて画定された通路を通って中央に延出し、したがって長手方向軸２０は、イオンミラーＭ１、Ｍ２および電荷検出シリンダＣＤの組合せを通って中央に延出する。動作中、接地シリンダＧＣは、例示的に、各イオンミラーＭ１、Ｍ２の第４のミラー電極３０_４が常に接地電位にあるように、接地電位に制御される。いくつかの代替の実施形態では、イオンミラーＭ１、Ｍ２のいずれかまたは両方の第４のミラー電極３０_４は、任意の所望のＤＣ基準電位に、または切替え可能なＤＣもしくは他の時間で変化する電圧源に、設定され得る。

【0021】

[0033]図２Ａおよび図２Ｂに示されている実施形態では、電圧源Ｖ１、Ｖ２はそれぞれ、４つのＤＣ電圧Ｄ１～Ｄ４それぞれを生成し、電圧Ｄ１～Ｄ４を、それぞれのイオンミラーＭ１、Ｍ２のミラー電極３０_１～３０_４のうちのそれぞれ１つに供給するよう構成される。ミラー電極３０_１～３０_４のうちの１つまたは複数が、常に接地電位に保持されるべきいくつかの実施形態では、かかる１つまたは複数のミラー電極３０_１～３０_４は、別法として、それぞれの電圧供給Ｖ１、Ｖ２の接地基準に電気的に接続されてもよく、対応する１つまたは複数の電圧出力Ｄ１～Ｄ４は省略されてもよい。代替的または追加的に、ミラー電極３０_１～３０_４のうちの任意の２つ以上が、同じゼロでないＤＣ値に制御されるべき実施形態では、かかる任意の２つ以上のミラー電極３０_１～３０_４は、電圧出力Ｄ１～Ｄ４のうちのただ１つの電圧出力に電気的に接続されてもよく、出力電圧Ｄ１～Ｄ４のうちの不必要なものは、省略されてもよい。

【0022】

[0034]各イオンミラーＭ１、Ｍ２は、例示的に、電圧Ｄ１～Ｄ４を選択的に印加することにより、それぞれの電圧源Ｖ１、Ｖ２によって生成される電圧Ｄ１～Ｄ４が、イオンミラーのそれぞれの領域Ｒ１、Ｒ２内にイオン透過電界（ＴＥＦ：ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ）を形成する、イオン透過モード（図２Ａ）と、それぞれの電圧源Ｖ１、Ｖ２によって生成される電圧Ｄ１～Ｄ４が、イオンミラーのそれぞれの領域Ｒ１、Ｒ２内にイオン反射電界（ＲＥＦ：ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ）を形成する、イオン反射モード（図２Ｂ）との間で、制御および切替え可能である。図２Ａの例に示されているように、イオン源１２からのイオンが、イオンミラーＭ１の入口開口部Ａ１を通ってイオンミラーＭ１の領域Ｒ１に飛び込むと、イオンは、Ｖ１の電圧Ｄ１～Ｄ４の選択的制御で、イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内に形成されたイオン透過電界ＴＥＦによって、ＥＬＩＴ１４の長手方向軸２０に向かって集束される。イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内での、透過電界ＴＥＦの集束効果の結果、接地チャンバＧＣの開口部Ａ２を通ってイオンミラーＭ１の領域Ｒ１を出るイオンは、換言すれば、電荷検出器ＣＤを通る、長手方向軸２０に近いイオンの移動経路を維持するために、電荷検出器ＣＤ内への、また電荷検出器ＣＤを通る、狭い軌道を得る。同一のイオン透過電界ＴＥＦが、電圧源Ｖ２の電圧Ｄ１～Ｄ４の同様の制御によって、イオンミラーＭ２の領域Ｒ２内に選択的に形成され得る。イオン透過モードでは、電荷検出シリンダＣＤからＭ２の開口部Ａ２を通って領域Ｒ２に入るイオンは、領域Ｒ２内のイオン透過電界ＴＥＦによって、長手方向軸２０に向かって集束され、これによりイオンは、イオンミラーＭ２の開口部Ａ１を出る。

【0023】

[0035]例として図２Ｂに示されているように、Ｖ２の電圧Ｄ１～Ｄ４を選択的に制御することによって、イオンミラーＭ２の領域Ｒ２内に形成されたイオン反射電界ＲＥＦは、電荷検出シリンダＣＤからＭ２のイオン入口開口部Ａ２を通ってイオン領域Ｒ２に入るイオンを、減速および停止し、イオンの軌道４２で示されているように、停止したイオンを反対方向へ加速してＭ２の開口部Ａ２を通し、Ｍ２に隣接する電荷検出シリンダＣＤの端部内に戻し、電荷検出器ＣＤを通り、イオンミラーＭ１に向かって戻るイオンの狭い軌道を維持するために、イオンミラーＭ２の領域Ｒ２内の中央にある長手方向軸２０に向かってイオンを集束させるよう作用する。同一のイオン反射電界ＲＥＦが、電圧源Ｖ１の電圧Ｄ１～Ｄ４の同様の制御によって、イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内に選択的に形成され得る。イオン反射モードでは、電荷検出シリンダＣＤからＭ１の開口部Ａ２を通って領域Ｒ１に入るイオンは、領域Ｒ１内に生成されたイオン反射電界ＲＥＦによって減速および停止され、次いで反対方向に加速され、Ｍ１の開口部Ａ２を通って、Ｍ１に隣接する電荷検出シリンダＣＤの端部内へ戻り、電荷検出器ＣＤを通り、イオンミラーＭ１に向かって戻るイオンの狭い軌道を維持するために、イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内の中央にある長手方向軸２０に向かって集束される。ＥＬＩＴ１４の端から端まで通過し、イオン領域Ｒ１、Ｒ２内のイオン反射電界ＲＥＦによって反射されるイオンは、まさに説明されたように、イオンが、電荷検出シリンダＣＤを通って、イオンミラーＭ１とＭ２との間を前後に移動し続けることを可能にするように、ＥＬＩＴ１４内に捕捉されていると見なされる。

【0024】

[0036]それぞれのイオンミラーＭ１、Ｍ２を、上記のイオン透過および反射モードに制御するための、電圧源Ｖ１、Ｖ２によってそれぞれ生成される出力電圧Ｄ１～Ｄ４の例示的なセットが、下記の表１に示されている。以下のＤ１～Ｄ４の値は、例として提示されているにすぎず、Ｄ１～Ｄ４のうちの１つまたは複数に、別法として、他の値が使用されてもよいことが理解されよう。

【表1】

【0025】

[0037]イオンミラーＭ１、Ｍ２および電荷検出シリンダＣＤは、これらを貫く円筒形の通路を画定するように、図１～図２Ｂに示されているが、代替の実施形態では、イオンミラーＭ１、Ｍ２および／または電荷検出シリンダＣＤのいずれかまたは両方が、これらを貫く円筒形ではない通路を画定してもよく、これにより、長手方向軸２０が中央を通過する通路のうちの１つまたは複数が、円形ではない断面および輪郭を示すことが理解されよう。さらに他の実施形態では、断面の輪郭の形状に関係なく、イオンミラーＭ１を貫いて画定された通路の断面が、イオンミラーＭ２を貫いて画定された通路とは異なっていてもよい。

【0026】

[0038]ここで図３を参照すると、図１に示されたプロセッサ１６の実施形態が示されている。図示の実施形態では、プロセッサ１６は、電荷感応型プリアンプＣＰによって生成された電荷検出信号ＣＨＤを受信する入力と、従来のアナログからデジタルへの（Ａ／Ｄ：Ａｎａｌｏｇ－ｔｏ－Ｄｉｇｉｔａｌ）変換器４２の入力に電気的に接続された出力とを有する、従来の増幅回路４０を含む。Ａ／Ｄ変換器４２の出力は、プロセッサ５０（Ｐ１）に電気的に接続されている。増幅器４０は、従来の方式で動作可能であり、電荷感応型プリアンプＣＰによって生成された電荷検出信号ＣＨＤを増幅し、次に、Ａ／Ｄ変換器は、従来の方式で動作可能であり、増幅された電荷検出信号を、デジタルの電荷検出信号ＣＤＳに変換する。

【0027】

[0039]図３に示されているプロセッサ１６は、電荷感応型プリアンプＣＰによって生成された電荷検出信号ＣＨＤを受信する第１の入力と、閾値電圧発生器（ＴＧ：ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｖｏｌｔａｇｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）４６によって生成された閾値電圧ＣＴＨを受信する第２の入力と、プロセッサ５０に電気的に接続された出力とを有する、従来の比較器４４をさらに含む。比較器４４は、従来の方式で動作可能であり、比較器４４の出力において、閾値電圧ＣＴＨの大きさと比べた、電荷検出信号ＣＤＨの大きさによって変わる、トリガ信号ＴＲを生成する。一実施形態では、比較器４４は、たとえば、ＣＨＤがＣＴＨ未満である限り、基準電圧、たとえば、接地電位またはその近くの、「非アクティブ」トリガ信号ＴＲを生成するよう動作可能であり、ＣＨＤがＣＴＨ以上である場合、回路４０、４２、４４、４６、５０の電源電圧もしくはその近くの、またはさもなければ非アクティブＴＲ信号と区別可能な、「アクティブ」ＴＲ信号を生成するよう動作可能である。代替の実施形態では、比較器４４は、ＣＨＤがＣＴＨ未満である限り、電源電圧またはその近くの「非アクティブ」トリガ信号ＴＲを生成するよう動作可能であってもよく、ＣＨＤがＣＴＨ以上である場合、基準電位またはその近くの、「アクティブ」トリガ信号ＴＲを生成するよう動作可能である。本発明の属する技術分野の技術者は、トリガ信号ＴＲの「非アクティブ」状態および「アクティブ」状態を形成するために、かかるトリガ信号の異なる大きさ、および／またはトリガ信号の異なる極性が、プロセッサ５０によって区別可能である限り、他のトリガ信号の異なる大きさ、および／またはトリガ信号の異なる極性が、使用されてもよいことを認識されよう。また、かかる他のどんなトリガ信号の異なる大きさおよび／またはトリガ信号の異なる極性も、この開示の範囲に入ることが、意図されていることが理解されよう。比較器４４はさらに、いずれの場合も、基準電圧と電源電圧との間の出力の急速な切替えを防ぐために、従来の方式で、所望の量のヒステリシスを含むよう設計され得る。

【0028】

[0040]プロセッサ５０は、例示的に、閾値電圧制御信号ＴＨＣを生成し、ＴＨＣを閾値発生器４６に供給して、閾値発生器４６の動作を制御するよう動作可能である。いくつかの実施形態では、プロセッサ５０は、閾値電圧発生器４６を制御して所望の大きさおよび／または極性を有するＣＴＨを生成するように、閾値電圧制御信号ＴＨＣの生成を制御するようプログラムされるか、またはプログラム可能である。他の実施形態では、ユーザは、たとえば、後段のプロセッサを通じて、たとえば、仮想制御および視覚化ユニットを介して、プロセッサ５０にリアルタイムで命令を与え、閾値電圧発生器４６を制御して所望の大きさおよび／または極性を有するＣＴＨを生成するように、閾値電圧制御信号ＴＨＣの生成を制御することができる。いずれの場合も、閾値電圧発生器４６は、いくつかの実施形態では、例示的に、閾値制御信号ＴＨＣのデジタル形態、たとえばただ１つの直列デジタル信号または複数の並列デジタル信号の形態に、応答するよう構成された従来の制御可能なＤＣ電圧源の形態で実装され、デジタル閾値制御信号ＴＨＣによって規定された極性および大きさを有する、アナログ閾値電圧ＣＴＨを生成する。いくつかの代替の実施形態では、閾値電圧発生器４６は、直列または並列デジタル閾値電圧ＴＣＨに応答して、デジタル閾値制御信号ＴＨＣによって規定される大きさ、およびいくつかの実施形態では極性を有する、アナログ閾値電圧ＣＴＨを生成する、従来のデジタルからアナログへの（Ｄ／Ａ：ｄｉｇｉｔａｌ－ｔｏ－ａｎａｌｏｇ）変換器の形態で提供され得る。いくつかのかかる実施形態では、Ｄ／Ａコンバータは、プロセッサ５０の一部を形成してもよい。本発明の属する技術分野の技術者は、制御信号ＴＨＣの１つまたは複数のデジタルおよび／またはアナログの形態に応答して、所望の大きさおよび／または極性の閾値電圧ＣＴＨを選択的に生成する、他の従来の回路および技術を認識されよう。また、かかる他のどんな従来の回路および／または技術も、この開示の範囲に入ることが、意図されていることが理解されよう。

【0029】

[0041]プロセッサ５０によって実行される前述の機能に加えて、プロセッサ５０はさらに、図２Ａ、図２Ｂに関連して上記のように、電圧源Ｖ１、Ｖ２を制御して、イオンミラーＭ１、Ｍ２それぞれの領域Ｒ１、Ｒ２内に、イオン透過および反射フィールドを選択的に生成するよう動作可能である。いくつかの実施形態では、プロセッサ５０は、電圧源Ｖ１、Ｖ２を制御するようプログラムされるか、またはプログラム可能である。他の実施形態では、電圧源Ｖ１および／またはＶ２は、たとえば、後段のプロセッサ５２を通じて、たとえば、仮想制御および視覚化ユニットを介して、ユーザによってリアルタイムでプログラムされるか、またはさもなければ制御され得る。いずれの場合も、プロセッサ５０は、一実施形態では例示的に、ユーザによってプログラムされるか、またはさもなければ命令され、電荷検出イベントおよびイオン測定イベントで電荷検出信号ＣＤＳを収集および記憶し、閾値電圧ＣＴＨの大きさおよび／または極性が決定または導出される閾値制御信号ＴＣＨを生成し、電圧源Ｖ１、Ｖ２を制御する、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ：ｆｉｅｌｄ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｇａｔｅ ａｒｒａｙ）の形態で提供される。この実施形態では、図１に関連して説明されたメモリ１８は、ＦＰＧＡのプログラミングに統合され、ＦＰＧＡのプログラミングの一部を形成する。代替の実施形態では、プロセッサ５０は、１つまたは複数の従来のマイクロプロセッサまたはコントローラと、１つまたは複数のマイクロプロセッサまたはコントローラによって実行されると、１つまたは複数のマイクロプロセッサまたはコントローラを、まさに説明されたように動作させる命令がメモリユニット内に記憶された、１つまたは複数の付随するメモリユニットとの形態で提供されてもよい。他の代替の実施形態では、処理回路５０は、単に、上記のように動作するよう設計された１つもしくは複数の従来のハードウェア回路の形態で、または１つもしくは複数のかかるハードウェア回路と、メモリに記憶された命令を実行するよう動作可能で、上記のように動作する、少なくとも１つのマイクロプロセッサもしくはコントローラとの組合せとして、実装されてもよい。

【0030】

[0042]図３に示されているプロセッサ１６の実施形態はさらに、例示的に、第１のプロセッサ５０に、また少なくとも１つのメモリユニット５４にも結合された、第２のプロセッサ５２を含む。いくつかの実施形態では、プロセッサ５２は、ディスプレイモニタなどの１つまたは複数の周辺デバイス、１つまたは複数の入力および／または出力デバイスなどを含むことができるが、他の実施形態では、プロセッサ５２は、かかるどんな周辺デバイスも、含んでいなくてもよい。いずれの場合でも、プロセッサ５２は、例示的に、イオン測定イベントを分析するための少なくとも１つのプロセスを実行するよう構成される、すなわち、プログラムされる。電荷検出信号ＣＤＳを通じてプロセッサ５０によって受信される、電荷の大きさおよび電荷のタイミングデータの形態の（すなわち、電荷検出シリンダのイオンによって相互に誘導された、電荷のタイミングの検出）データは、例示的に、各イオン測定イベントの完了時に処理および分析するために、プロセッサ５０からプロセッサ５２へ直接転送される。

【0031】

[0043]いくつかの実施形態では、プロセッサ５２は、例示的に、かかるデータの収集／記憶と分析との両方を実行するよう動作可能な、高速サーバの形態で提供される。かかる実施形態では、１つまたは複数の高速メモリユニット５４が、プロセッサ５２に結合され得、プロセッサ５２によって受信および分析されたデータを記憶するよう動作可能である。一実施形態では、１つまたは複数のメモリユニット５４は、例示的に、プロセッサ５２によって使用されている、または使用されるべきデータを記憶する、少なくとも１つのローカルメモリユニット、およびデータを長期間記憶する、少なくとも１つの永続的記憶メモリユニットを含む。かかる一実施形態では、プロセッサ５２は、例示的に、４つのＩｎｔｅｌ（登録商標）Ｘｅｏｎ（商標）プロセッサ（たとえば、Ｅ５－４６５Ｌ ｖ２ １２コア、２．４ＧＨｚ）を備えたＬｉｎｕｘ（登録商標）サーバ（たとえば、ＯｐｅｎＳｕｓｅ Ｌｅａｐ４２．１）の形態で提供される。この実施形態では、従来のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＰＣ（たとえば、ｉ５－２５００Ｋ、４コア、３．３ＧＨｚ）と比較して、ただ１つのイオン測定イベントファイルの平均分析時間の、１００倍を超える改善が実現される。同様に、この実施形態のプロセッサ５２は、高速／高性能メモリユニット５４と共に、例示的に、データ記憶速度において、１００倍を超える改善を可能にする。本発明の属する技術分野の技術者は、プロセッサ５２として実装され得る１つまたは複数の他の高速データ処理および分析システムを、認識されよう。また、かかる１つまたは複数の他のどんな高速データ処理および分析システムも、この開示の範囲に入ることが、意図されていることが理解されよう。代替の実施形態では、プロセッサ５２は、１つまたは複数の従来のマイクロプロセッサまたはコントローラと、１つまたは複数のマイクロプロセッサまたはコントローラによって実行されると、１つまたは複数のマイクロプロセッサまたはコントローラを、本明細書で説明されたように動作させる命令がメモリユニット内に記憶された、１つまたは複数の付随するメモリユニットとの形態で提供されてもよい。

【0032】

[0044]図示の実施形態では、メモリユニット５４は、例示的に、ＥＬＩＴ１４によって生成されたイオン測定イベントデータを分析し、分析中のサンプルのイオン質量スペクトル情報を決定するための、プロセッサ５２によって実行可能な命令を、メモリユニット５４内に記録している。一実施形態では、プロセッサ５２は、「イオン測定イベント」（この用語が上記で定義されたような）を構成する、複数の「電荷検出イベント」（この用語が上記で定義されたような）のそれぞれの際に測定される、電荷の大きさおよび電荷検出タイミング情報の形態で、プロセッサ５０からイオン測定イベントデータを受信し、かかるイオン測定イベントを構成する、かかる電荷検出イベントを処理し、イオン電荷および質量対電荷データを決定し、次いでイオン電荷および質量対電荷データからイオン質量データを決定するよう動作可能である。複数のイオン測定イベントが同様のやり方で処理され、分析中のサンプルの質量スペクトル情報を作成することができる。

【0033】

[0045]図２Ａおよび図２Ｂに関連して上記で簡単に説明されたように、電圧源Ｖ１、Ｖ２は、例示的に、たとえば、プロセッサ５２を介して、プロセッサ５０によって、イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内およびイオンミラーＭ２の領域Ｒ２内で、イオン透過およびイオン反射電界を選択的に形成するように制御され、ＥＬＩＴ１４内に導入されるイオンを、イオン源１２からＥＬＩＴ１４を通して誘導し、次いで、ただ１つのイオンをＥＬＩＴ１４内に選択的に捕捉して閉じ込め、これにより捕捉されたイオンは、Ｍ１とＭ２との間で前後に振動するので、電荷検出器ＣＤを繰り返し通過する。図４Ａ～図４Ｃを参照すると、図１のＥＬＩＴ１４の簡略図が示されており、ＥＬＩＴ１４のイオンミラーＭ１、Ｍ２のかかる順次制御および動作の例を示している。以下の例では、プロセッサ５２は、プロセッサ５２のプログラミングに従って、電圧源Ｖ１、Ｖ２の動作を制御するものとして説明されているが、電圧源Ｖ１の動作および／または電圧源Ｖ２の動作は、少なくとも部分的に、プロセッサ５０によって仮想的に制御され得ることが理解されよう。

【0034】

[0046]図４Ａに示されているように、ＥＬＩＴ制御シーケンスは、プロセッサ５２が、電圧源Ｖ１を制御して、イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内にイオン透過フィールドを形成することによって、イオンミラーＭ１をイオン透過動作モード（Ｔ）に制御し、また電圧源Ｖ２も制御して、同様にイオンミラーＭ２の領域Ｒ２内にイオン透過フィールドを形成することによって、イオンミラーＭ２をイオン透過動作モード（Ｔ）に制御することから始まる。その結果、イオン源１２によって生成されたイオンは、イオンミラーＭ１内に進み、領域Ｒ１内に形成されたイオン透過フィールドによって、電荷検出シリンダＣＤ内に進むときに、長手方向軸２０に向かって集束される。次いで、イオンは、電荷検出シリンダＣＤを通ってイオンミラーＭ２内に進み、ここでＭ２の領域Ｒ２内に形成されたイオン透過フィールドが、イオンを、長手方向軸２０に向けて集束させ、これにより図４Ａに示されたイオンの軌道６０によって示されているように、イオンが、Ｍ２の出口開口部Ａ１を通過する。

【0035】

[0047]ここで図４Ｂを参照すると、イオンミラーＭ１、Ｍ２の両方が、選択された期間にわたってイオン透過動作モードで動作した後、かつ／またはイオン透過動作モードによるイオン透過が首尾良く達成されるまで、プロセッサ５２は、例示的に、イオンミラーＭ１を図示のようにイオン透過動作モード（Ｔ）に維持しながら、電圧源Ｖ２を制御し、イオンミラーＭ２の領域Ｒ２内にイオン反射フィールドを形成することにより、イオンミラーＭ２をイオン反射動作モード（Ｒ）に制御するよう動作可能である。その結果、イオン源１２によって生成された少なくとも１つのイオンが、イオンミラーＭ１内に入り、領域Ｒ１内に形成されたイオン透過フィールドによって長手方向軸２０に向かって集束され、これにより、図４Ａに関連してまさに説明されたように、少なくとも１つのイオンが、イオンミラーＭ１を通って電荷検出シリンダＣＤ内に進む。次いで、イオンは、電荷検出シリンダＣＤを通ってイオンミラーＭ２内に進み、ここでＭ２の領域Ｒ２内に形成されたイオン反射フィールドが、図４Ｂのイオンの軌道６２によって示されているように、イオンを反射してイオンを反対方向に移動させ、電荷検出シリンダＣＤ内に戻す。

【0036】

[0048]ここで図４Ｃを参照すると、イオン反射電界がイオンミラーＭ２の領域Ｒ２内に形成された後、プロセッサ５２は、イオンをＥＬＩＴ１４内に捕捉するために、イオンミラーＭ２をイオン反射動作モード（Ｒ）に維持しながら、電圧源Ｖ１を制御し、イオンミラーＭ１の領域Ｒ１内にイオン反射フィールドを形成することにより、イオンミラーＭ１をイオン反射動作モード（Ｒ）に制御するよう、動作可能である。いくつかの実施形態では、プロセッサ５２は、例示的に、ＥＬＩＴ１４が、図４Ｂに示されている状態で、すなわち、Ｍ１がイオン透過モードで、かつＭ２がイオン反射モードで、選択された期間動作した後に、プロセッサ５２が、イオンミラーＭ１を反射動作モード（Ｒ）に制御するよう動作可能である、「ランダム捕捉モード」または「連続捕捉モード」でＥＬＩＴ１４を制御するよう動作可能である、すなわち、プログラムされる。ＥＬＩＴ１４は、選択された期間が経過するまで、図４Ｂに示されている状態で動作するよう制御される。他の実施形態では、プロセッサ５２は、例示的に、ランダム捕捉モードと比較して、ＥＬＩＴ１４内にただ１つのイオンを捕捉する確率が実質的により高くなる「トリガ捕捉モード」で、ＥＬＩＴ１４を制御するよう動作可能である、すなわち、プログラムされる。「トリガ捕捉モード」では、プロセッサ５２は、イオンが、電荷検出シリンダＣＤを通過するのが検出された後、イオンミラーＭ１を反射動作モード（Ｒ）に制御するよう動作可能である。

【0037】

[0049]いずれの場合も、イオンミラーＭ１、Ｍ２の両方が、イオン反射動作モード（Ｒ）に制御され、ＥＬＩＴ１４内でイオンを捕捉すると、イオンは、イオンミラーＭ１およびＭ２それぞれの領域Ｒ１およびＲ２内に形成された、対向するイオン反射フィールドによって、図４Ｃに示されるイオンの軌道６４によって示されているように、かつ上記のように、イオンミラーＭ１とＭ２との間で前後に振動させられ、毎回電荷検出シリンダＣＤを通過する。一実施形態では、プロセッサ５０は、イオンが、電荷検出シリンダＣＤを選択された回数通過するまで、図４Ｃに示されている動作状態を維持するよう動作可能である。代替の実施形態では、プロセッサ５０は、Ｍ１（およびいくつかの実施形態ではＭ２）を、イオン反射動作モード（Ｒ）に制御した後、選択された期間、図４Ｃに示されている動作状態を維持するように動作可能である。どちらの実施形態でも、図４Ｃに示されている状態で費やされるサイクル数または時間は、例示的に、たとえば、メモリ５４に記憶された命令によってプログラムされるか、またはユーザインタフェースを通して制御され得、いずれの場合も、イオンによる電荷検出シリンダの通過のたびに得られるイオン検出イベント情報は、一時的にプロセッサ５０に、たとえば、予め規定されたデータまたはサンプルの長さを例示的に有することができる、イオン測定ファイルの形態で記憶される。イオンが、電荷検出シリンダＣＤを選択された回数通過したとき、または選択された時間にわたってイオンミラーＭ１とＭ２との間で前後に振動したとき、プロセッサ５０に記憶された電荷検出イベントの総数が、イオン測定イベントを規定し、イオン測定イベントが完了すると、イオン測定イベントを規定する記憶されたイオン検出イベント、たとえば、イオン測定イベントファイルが、プロセッサ５２に渡されるか、またはプロセッサ５２によって取得される。次いで、図４Ａ～図４Ｃに示されているシーケンスは、電圧源Ｖ１、Ｖ２が上記のように制御され、イオンミラーＭ１、Ｍ２それぞれの領域Ｒ１、Ｒ２内で、イオン透過フィールドを形成することにより、イオンミラーＭ１、Ｍ２をそれぞれ、イオン透過動作モード（Ｔ）に制御する、図４Ａに示されているシーケンスに戻る。次いで、図示されているシーケンスが、必要な回数だけ繰り返される。

【0038】

[0050]これまで、イオン測定イベントファイルは、高速フーリエ変換（ＦＦＴ：Ｆａｓｔ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）アルゴリズムを使用して、周波数ドメインで分析されていた。かかる実施態様では、イオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）は、校正定数（Ｃ）を使用して、信号の基本振動周波数（ｆ０）から計算され（式１）、イオンの電荷は、ＦＦＴの基本周波数ピークの大きさによって決定された。

【0039】

【数1】

【0040】

[0051]イオンの電荷を決定する際に基本周波数だけが使用されたので、信号は、わずか１つの正弦波として表されると考えられ得る。しかし、より高次の高調波は無視されるので、信号に関するかなりの量の情報が、ＦＦＴによって使用されていない。これは、電荷状態の分解能を得るのに、より長い間信号が測定される必要があることを意味する。波形をより完全に表現することが、振幅の不確かさを減少させ、これにより電荷の精度が向上し、電荷状態の分解能に達するまでに必要な捕捉時間が短縮される。さらに、ＦＦＴ分析のピークの大きさは、信号のデューティサイクルなどの要因に依存するが、時間ドメインの信号振幅は、所与の電荷に対して一定であり、時間ドメインでの振幅測定は、デューティサイクルに依存しない。イオンが、バックグラウンドガスとの衝突および検出シリンダとの静電相互作用によってエネルギーを失うので、イオン振動周波数および信号デューティサイクルが変化する、ＣＤＭＳで見られるような、時間で変わる信号の過渡状態がある用途では、これらの特性が、時間ドメインでの分析を有利なものにする。

【0041】

[0052]以下で、イオン電荷をより正確に測定するために、信号測定値を疑似（シミュレーテッド）波形に当てはめることにより、より高次の高調波に含まれる情報を組み込むＦＦＴと組み合わせて、時間ドメインのイオン測定イベントファイルに含まれる信号測定値を分析するプロセスについて説明する。以下の説明では、ＥＬＩＴは、イオン測定イベントファイルに記憶された時間ドメインの電荷検出信号ＣＨＤが、方形波信号（すなわち、５０％のデューティサイクルを有する）であるように設計されているが、代替の実施態様では、ＥＬＩＴが、時間ドメインの電荷検出信号ＣＨＤのデューティサイクルが５０％を超えるか、または５０％を下回るように設計されていてもよいことが理解されよう。以下のアルゴリズムは、イオン測定ファイルに含まれる５０％デューティサイクル信号の測定によって、電荷の大きさの決定精度を、ＦＦＴと比較して１５％から２０％向上させ、これは、ガウスノイズによって破損した方形波の振幅の不確かさの、統計的下限に達する。方形波で達成され得る最良の電荷の標準偏差は、以下の関係式によって、ノイズの標準偏差（σ_{ｎｏｉｓｅ}）、および波形が、ＬＯ状態で費やされるポイントと比較された、ＨＩ状態で費やすポイントの数（それぞれ、Ｎ_ＨＩおよびＮ_ＬＯ）に関係付けられる。

【0042】

【数2】

【0043】

[0053]ここで図５を参照すると、時間ドメインのイオン測定イベントファイルに含まれる信号測定値を分析して、イオン捕捉イベントの際に、ＥＬＩＴの電荷検出シリンダを通って前後に振動するイオンの、周波数および電荷の大きさ（ｚ）を決定するプロセス１００の、実施形態の簡略化されたフローチャートが示されている。この周波数の決定によって、イオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）が式１から決定され、イオンの質量が、ｍ／ｚとｚとの積として決定される。プロセス１００は、例示的に、プロセス１００の機能を実行するために、プロセッサ１６によって実行可能な命令の形態で、プロセッサ１６のメモリに記憶される。

【0044】

[0054]プロセス１００は、時間窓カウンタＮが１（または他の何らかの定数値）に初期化されるステップ１０２で開始する。プロセス１００は、例示的に、測定イベントファイルの複数の連続する時間窓のうちのそれぞれの、信号測定値を分析することによって、イオン測定イベントファイルに含まれる信号測定値を分析するよう設計されている。このファイルの窓処理手法は、有利なことに、信号測定値の周波数およびデューティサイクルが各時間窓内で実質的に変化しない限り、時間で変化する周波数およびデューティサイクルの、測定された振幅への影響を低減し、これにより、これらのパラメータの近似値を、各窓の期間にわたって一定にすることを可能とする。イオン測定イベントファイルの長さが約１００ミリ秒であり、約１，０００サイクルの信号測定値を含む、例示的な一実施態様では、時間窓は、例示的に、それぞれの長さが１０ミリ秒になるように選択され、１０個の時間窓のそれぞれが、１００サイクルの信号測定値を含む。

【0045】

[0055]プロセス１００は、ステップ１０２に続いて、プロセッサ１６が、イオン測定イベントファイル（これ以降、イオン測定信号ＩＭＳ：ｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｓｉｇｎａｌ）に含まれる信号の測定値の、第１の時間窓のＦＦＴ分析を実行し、上記のような従来の方式で、ＩＭＳ信号の第１の時間窓の基本振動周波数（Ｆ_ＦＦＴ）および電荷の大きさ（ＣＨ_ＦＦＴ）を決定するよう動作可能である、ステップ１０４に進む。例示的な一実施態様では、プロセス１００で後に使用するために、ＣＨ_ＦＦＴに２．９５５ＡＤＣビット／ｅを掛けて、ＡＤＣビットでの時間ドメインの信号振幅を取得する。

【0046】

[0056]プロセス１００は、ステップ１０４に続いて、プロセッサ１６が、入力パラメータＦ、ＣＨ、ＰＨ、およびＤＣを使用して、Ｎ番目の時間窓のシミュレーテッドイオン信号（ＳＩＳ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ）を生成するよう動作可能である、ステップ１０６に進み、ここでＦは周波数、ＣＨは電荷の大きさ、ＰＨは位相、ＤＣはデューティサイクルである。

【0047】

[0057]例示的な一実施態様では、ＳＩＳは、ＦｏｒｔｒａｎのＢｅｅｍａｎアルゴリズム（修正された速度Ｖｅｒｌｅｔアルゴリズム（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ Ｖｅｒｌｅｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ））を使用し、１０．０２３０６ｋＨｚで、ＳＩＭＩＯＮ８．１を使って計算された電界を使用して、２５，６００ＴＨのｍ／ｚを有する１つの１３０ｅＶ／ｚのイオンの、ＥＬＩＴ内での軌道をシミュレーションすることによって生成された。そのイオンの信号は、電荷検出シリンダが＋１を有し、かつ他のすべての電極が接地で保持されている電位アレイに、イオンの軌道を重ね合わせることによって生成された。これが、図６の例に示されるように、Ｇｒｅｅｎの相反定理に従って＋１に正規化された信号１６０を生成する。信号１６０は、１つの負方向への遷移１６０Ａと、正方向への遷移１６０Ｂとの、２つの区間に分割される。信号の１周期が、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ２０１８で、２つのバイドースシグモイド曲線（ｂｉ－ｄｏｓｅ ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｃｕｒｖｅ）を使用して当てはめられた。以下の式に従って、１つの曲線が正方向への遷移１６０Ｂ（イオンが検出シリンダに入るときについての）に使用され、別の曲線が負方向への遷移１６０Ａ（イオンがシリンダから出るときについての）に使用された。

【0048】

【数3】

【0049】

ここで、ｔは時間、ｐはシグモイド曲線用の汎用の当てはめパラメータであり、Ｉ_１およびＩ_２は、ＳＩＳ波形１６０が上昇または下降する時間を表す。Ｉ_１およびＩ_２の値はさらに、生成された波形１６０のデューティサイクルが、比較のために図示されている名目上の５０％デューティサイクル（トレース１７０Ｂ）と共に、４０％（トレース１７０Ａ）から６０％（トレース１７０Ｃ）まで変化する図７の例で示されているように、負方向への遷移は一定のままであるが、正方向への遷移のデューティサイクルを変更するために、ΔＤＣだけ調整された。

【0050】

[0058]式３において、ｆ_{ｓｃａｌｉｎｇ}は、この波形の分析関数を最初に作成する際に使用される名目上の周波数で割った、所望の周波数である（たとえば、１０．０２３０６ｋＨｚ）。かかる例示的な分析関数が図８に示されており、信号１６０は、より低い周波数１８０Ａ、たとえば１０ｋＨｚと、より高い周波数１８０Ｂ、たとえば１５ｋＨｚとの間で変化する。Ｔは波の周期時間であり、最後の波の周期が始まってから経過した時間は、ｔ－ｔ_０であり、Ａは振幅である。位相は、位相時間を、波形を指定された時間だけシフトするｔ_０に加えることによって調整される。変数ｈ_１およびｈ_２は、波がＬＯからＨＩまたはＨＩからＬＯの状態に遷移する速度を表す。ｈの値がより小さいほど、一層丸みのある波形を生成する一方、ｈの値がより大きいほど、遷移が一層急な波形を生成する。変数ｈ_{ｓｃａｌｉｎｇ}は、ｈを乗法的に調整して、遷移スロープを調整する。こうした曲線の最小値と最大値は、それぞれ０および＋１に制限されるため、曲線は端と端とが連結され、周期的な波形を生成することができた。次いで、ＳＩＳ波形が１５００ＡＤＣビットの振幅にスケーリングされ、ゼロを中心に合わされた。

【0051】

[0059]図９の例で示されているように、既存の質量分析計で留意されるＲＣ減衰１９０を適用するために、高域通過フィルタの離散時間の１次漸化式の実施態様（τ＝７．８９３２０６２３×１０^－５秒）が、ＳＩＳ波形１６０に適用された。以下の式に従って、減衰定数に波形の対称数値微分を掛けて、ＳＩＳ波形関数のＲＣ減衰点ｉを生成した。

【0052】

【数4】

【0053】

[0060]τ定数は、関数発生器によって生成された方形波を、分光計の電荷検出シリンダに近接するアンテナに印加し、時間ドメインの方形波に様々なＲＣ値を当てはめ、最適に当てはまる値を見つけることによって決定された。変数Δｔは、ただ１つのＡＤＣサンプルの時間（４００ｎｓ）を表す。

【0054】

[0061]Ｆ＝Ｆ_ＦＦＴ、ＣＨ＝ＣＨ_ＦＦＴ、ＰＨ＝ゼロ、および１３０ｅＶ／ｚで軸方向の軌道を移動するイオンのデューティサイクルに相当するＤＣの推定値＝４９．２％でシミュレーテッドイオン信号ＳＩＳの第１の時間窓（Ｎ＝１）の最初の通過について、図５のプロセス１００のステップ１０６をもう一度参照する。相互相関はさらに、例示的に、ステップ１０６で、図１０に示されるプロセス２００の例によって示されているように、ＩＭＳの最初の時間窓とＳＩＳとの間で実行される。このプロセス２００では、初期ＳＩＳ（ＰＨ＝０）は、ＳＩＳを１つのサンプリングポイント（たとえば、４００ｎｓ）だけシフトし、次いで、たとえば、従来の残差平方和（ＳＲＳ：ｓｕｍ ｏｆ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｓｑｕａｒｅｓ）を使用して、各フェーズでのＩＭＳとＳＩＳとの間の分散を計算することにより、ＩＭＳとの相互相関が行われる。結果として得られる相関関数の最小値（ＩＭＳおよびＳＩＳの位相が、最も近い取得ポイントに一致する）は、次いで、例示的に、ＳＩＳ信号のＰＨの位相の、ゼロ以外の初期推定値として役立つ。

【0055】

[0062]プロセス１００は、シミュレーションされるイオン信号（ＳＩＳ）が生成され、まさに説明されたように初期入力パラメータ値を入力されると、ステップ１０６から、プロセッサ１６が、ＩＭＳとＳＩＳとの間の分散を決定するよう動作可能である、ステップ１０８に進む。一実施形態では、信号の分散は、以下の式に従って従来の残差平方和（ＳＲＳ）を使用して決定され、一実施態様では、Ｍ＝２５，０００取得ポイント（ＩＭＳファイルの１０ミリ秒の窓内のポイント数）であるが、代替の実施態様では、Ｍは、任意の正の整数であり得る。

【0056】

【数5】

【0057】

代替の実施形態では、他の従来の分散判定方程式および／またはプロセスが使用され得る。
[0063]いずれの場合でも、プロセス１００は、ステップ１０８に続いて、プロセッサ１６が、ステップ１０８で実行された分散プロセスが収束したかどうかを決定するよう動作可能である、ステップ１１０に進む。ステップ１１０での収束は、例示的に、式５の結果を、式５の前の実行結果と比較することによって実行される。ステップ１１０の最初の実行では、式５の実行がただ１回だけであるため、プロセス１００は、ステップ１１０のＮＯ分岐に従い、プロセッサ１６が、ＩＭＳとＳＩＳとの間の分散を低減するよう構成された、最適化アルゴリズムを実行するよう動作可能である、ステップ１１２へ進む。

【0058】

[0064]入力パラメータの組合せごとにステップ１０８で決定された、ＩＭＳとＳＩＳとの間の分散は、例示的に、ステップ１１２で、様々な従来の最適化アルゴリズムのいずれかを使用して、最小化され得るコスト関数を生成する。例示的な一実施態様では、最適化アルゴリズムとして例示的に、従来の勾配降下法が使用される。この特定の最適化方法は、高速な１次近似アルゴリズムを使用することにより、スループットの大幅な向上が実現され得るので、現在の状況では有益である。勾配降下法は、この分析方法を、計算コストを大幅に増やすことなく高速化して、リアルタイムでのデータ取得に遅れずについていくことを可能にする。代替の実施形態では、１つまたは複数の他の従来の最適化アルゴリズムが使用され得る。

【0059】

[0065]勾配降下法での最適化において、ＩＭＳとＳＩＳとは、入力パラメータの特定のセットについて、ＩＭＳとＳＩＳとの間のＳＲＳを計算することによって比較される。次いで、入力パラメータを比較的少量だけ変化させて、入力パラメータのそれぞれに対するＳＲＳの数値偏導関数を判定する。偏導関数の計算に続いて、ステップ１１４で、入力パラメータごとに、分散の個々の収束率に基づいて、ＳＲＳのそれぞれの偏導関数に一意の学習率（γ）を掛けることにより、入力パラメータが調整される。Ｘ_ｎが、ｎ回の反復でのパラメータのベクトルであり、γが、学習率のベクトルである場合、ステップｎ＋１の勾配降下法の式は、以下のように記述され得る（式６）。ここで、Ｆ、ＤＣ、ＰＨ、ＣＨ、およびＳは、それぞれ、ノイズのない波形の合成に使用される周波数、デューティサイクル、位相、振幅、および遷移スロープのパラメータを表す。

【0060】

【数6】

【0061】

[0066]遷移は瞬間的なので、遷移スロープＳは、方形波には適用されず、図５に示されているプロセスのような場合には、遷移スロープが省略されることに留意されたい。いずれの場合も、プロセスは、プロセッサ１６が、ステップ１１４の実行によって得られる調整されたパラメータを使用して、新しくシミュレーテッドイオン信号（ＳＩＳ）を生成するよう動作可能である、ステップ１０６にループバックする。ステップ１０６～１１４のこの反復プロセスは、図１１に示されるプロセス２１０による代替形態でも示され、プロセッサ１６が、ステップ１１０で収束限界に達したと判定するまで、継続される。一実施形態では、この収束限界は、現在の反復でのＳＲＳ（ＳＲＳ_ｎ）と、前の反復でのＳＲＳ（ＳＲＳ_ｎ－１）との比率によって設定される。ＳＲＳ_ｎ／ＳＲＳ_ｎ－１が、所定の回数、たとえば５０回を超える反復で、十分に１に近い、たとえば０．９９９９９９９９と１との間となる場合、プロセッサ１６は、当てはめが収束したと判定するよう動作可能である。収束時の最適に当てはめられた波形２４０の一部の例が、ノイズによって破損されたＩＭＳ信号２３０の上に重ね合わされた、図１３に示されている。

【0062】

[0067]プロセス１００は、ステップ１１０のＹＥＳ分岐に続いて、プロセッサが、周波数Ｆ（Ｎ）、電荷の大きさＣＨ（Ｎ）、およびＳＭＳに当てはめられたＩＭＳのＮ番目の時間窓のデューティサイクルＤＣ（Ｎ）を決定するよう動作可能である、ステップ１１６に進む。イオン測定信号ＩＭＳのＮ番目の時間窓の周波数Ｆ（Ｎ）は、例示的に、信号サイクルの時間ベースの遷移（たとえば、上記で説明された例示的な実施態様では、約１００サイクル）から直接計算される。イオン測定信号ＩＭＳのＮ番目の時間窓の電荷の大きさＣＨ（Ｎ）は、例示的に、Ｎ番目の時間窓を構成するサイクルの振幅の平均値として計算され、ＤＣ（Ｎ）は、収束時のＤＣの最後の値である。

【0063】

[0068]プロセス１００は、ステップ１１６に続いて、プロセッサ１６が、イオン測定信号ＩＭＳの最後の時間窓が処理されたかどうかを判定するよう動作可能である、ステップ１１８に進む。ＮＯの場合、プロセス１００は、プロセッサ１６が、時間窓を期間ΔＴ、たとえば１０ミリ秒だけ進めるよう動作可能である、ステップ１２０に進む。その後、プロセッサ１６は、ステップ１２２で、時間窓カウンタＮを１だけ進め、入力パラメータＦ、ＣＨ、およびＤＣの初期値を設定するよう動作可能である。最初の時間窓（Ｎ＝１）が分析された後、次の窓の最初の推測は、前の窓で最適に当てはめられた、周波数、デューティサイクル、および電荷の振幅で構成される。Ｎ≧２の窓ごとに、例示的に、ステップ１０６～１１４の反復プロセスのうちの最初の５０回の反復が、次の窓の位相ＰＨを見つけるために確保され、次いで、その後の反復では、収束に達するまで、すべてのパラメータを最適化する。これは、図１２に、ＳＲＳ対反復回数のグラフとしてグラフィックに示され、波形２２０は、位相ＰＨが見つけられる最初の５０回の反復が、比較的平坦であり、その後、波形２２０は収束する方へ移ることを示している。

【0064】

[0069]ステップ１１６で、プロセッサ１６が、ＩＭＳの最後の時間窓が処理されたと判定した場合、プロセス１００は、イオン測定信号の基本周波数Ｆ_ＩＭＳを決定するために、複数の時間窓の周波数の値Ｆ（Ｎ）が、プロセッサ１６によって処理される、ステップ１２４に進む。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＴ内のイオンの振動の測定値は、イオンミラーＭ１、Ｍ２のスイッチング電圧に起因する、過渡状態が鎮まるのを可能にするために、すぐには記録されない。その後、イオンは通常、バックグラウンドガスとの衝突、および電荷検出シリンダとの静電相互作用により、イオンミラーＭ１とＭ２との間で前後に振動するときに、エネルギーを失う。かかるエネルギーの損失は、図１１にグラフィックに示されているように、イオンがイオンミラーＭ１とＭ２との間で前後に振動し続けるほどに、周波数の増加をもたらす。かかる実施形態では、基本周波数Ｆ_ＩＭＳは、例示的に、時間の関数としてすべての時間窓の周波数Ｆ（Ｎ）に線を当てはめ、次いで、イオンがどんなエネルギーも失う前のＦ_ＩＭＳを決定するために、捕捉イベントの開始部分に外挿することによって決定される。これもまた図１１にグラフィックに示され、基本周波数Ｆ_ＩＭＳはｆ０として示されている。次いで、イオンの質量電荷比は、Ｆ_ＩＭＳを使用して、式１を用いて計算される。より短い捕捉時間および／または改善されたＥＬＩＴ構造の他の実施形態では、イオンは、捕捉イベントの際に、感知できるほどにエネルギーを失うことはなく、かかる実施形態では、基本周波数Ｆ_ＩＭＳは、Ｎ個の窓にわたるＦ（Ｎ）の平均として計算され得る。

【0065】

[0070]プロセッサ１６はさらに、ステップ１２４で、複数の時間窓の電荷の大きさの値ＣＨ（Ｎ）を処理して、イオンの電荷の大きさＣＨ_ＩＭＳを決定するよう動作可能である。電荷は、ＩＭＳファイル全体で一定なので、電荷ＣＨ_ＩＭＳは、例示的に、Ｎ個の窓すべてにわたって電荷の大きさの値ＣＨ（Ｎ）を平均化することによって決定される。

【0066】

例
[0071]持続時間１００ミリ秒の、ガウスノイズの１０００ＡＤＣビットＲＭＳＤで破損した方形波信号を含む、１０００個のファイルのＦＦＴ分析では、１．６５電気素量（ｅ）の電荷ＲＭＳＤが得られた。本明細書で説明された技術を使用した、同じファイルの時間ドメイン分析の結果、１．３５ｅのＲＭＳＤが得られた。加えて、時間ドメイン分析で報告された振幅は、ＲＣ減衰に依存せず、信号対雑音比が１％増加している。これは、ＦＦＴと比較すると、電荷の精度が合計で１９％向上することを表している。理論上の最適な電荷ＲＭＳＤが、５０％デューティサイクルの方形波で、時間ドメイン分析を用いて達成された（式１ごとに、σ_{ｎｏｉｓｅ}＝１０００ＡＤＣビット、５０％デューティサイクルでＮ_ＨＩ＝Ｎ_ＬＯ＝１２５，０００ポイント、σ_ｂｅｓｔ＝４ＡＤＣビットまたは１．３５電気素量）。ガウスノイズの１０００ＡＤＣビットＲＭＳＤで破損した、シミュレーテッドイオン信号を含むファイルに対して同一の分析が実行された結果、ＦＦＴ分析で１．６５ｅのＲＭＳＤ、時間ドメイン分析で１．４５ｅのＲＭＳＤが得られ、１３％の電荷の精度向上を示した。

【0067】

[0072]方形波と比較した、シミュレーテッドイオン信号の電荷精度の改善度の減少は、このアルゴリズムによって当てはめられるパラメータのそれぞれについて、２階偏導関数のヘッセ行列を検討することによって理解され得る。

【0068】

【数7】

【0069】

ヘッセ行列が対角線上に支配的である場合、最適化問題は、明確なグローバル最小値があり、パラメータのそれぞれによる不確かさが互いに結合しない、良設定となる。この状況では、パラメータは線型独立であり、１次勾配降下アルゴリズムは、こうした問題を迅速に解決することができる。これは、信号のＨＩ状態とＬＯ状態との間の遷移が瞬間的である、方形波信号で実現される（少なくとも２．５ＭＨｚのサンプリング周波数によって提供される時間分解能の範囲内で）。これは、各遷移の高さおよび遷移が生じる時間が、信号の振幅、周波数、デューティサイクル、および位相などのパラメータに依存しないことを意味する。一方、ＨＩ状態とＬＯ状態との間で段階的に遷移するイオン信号のヘッセ行列は、対角線上に支配的ではなく、パラメータおよびパラメータのそれぞれの不確かさを互いにリンクする、混合偏導関数（ｍｉｘｅｄ ｐａｒｔｉａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）による、かなりの寄与がある。これは、遷移の立ち上がり時間および立ち下がり時間が、周波数の不確かさを他のすべてのパラメータの不確かさに結合する（すなわち、遷移がいつ生じるかわからないことが、デューティサイクルが確信的には割り当てられ得ず、誤った振幅測定によって補正されることを意味する）、周波数の関数になることを意味する。こうした不良設定の最適化問題に対する、固有の解決策は存在せず、信号がノイズによって隠されている場合、コスト関数の最小値に向かって収束することは困難である。パラメータの相互依存性は、ＬＯ状態とＨＩ状態との間で急峻に遷移する信号を生成する検出システムを設計することにより、最小限に抑えられる。たとえば、これは、イオン信号の立ち上がり時間および立ち下がり時間が速くなるように、検出シリンダの内径を最小化することにより実現され得る。

【0070】

[0073]代替の実施形態では、ＥＬＩＴの幾何学的欠陥および／または他の設計上の特徴から生じる信号形状の歪みを考慮して、イオン信号が最適に当てはめられたバイドースシグモイド方程式が、質量分析計によって生成された信号に当てはまるよう修正され得る。より高い精度で実際の機器のイオン信号がわかっているほど、波形合成機能は、一層正確に、機器の信号の当てはめに適用され得る。波形合成サブルーチンでは、任意の関数が、任意の信号を当てはめるのに使用され得るが、パラメータの理論上の精度は、波形の特性に依存することに留意されたい。最後に、より高速な最適化アルゴリズム、またはシンプレックスオプティマイザなどの非線形最適化問題に関してより好適なアルゴリズムが、ノイズのない波形を信号に当てはめるために使用され得る。加えて、ＡＭＳ Ｇｒａｄなどの、モメンタムを加えた高速１次勾配降下アルゴリズムを当てはめられ得る、信号を生成するシステムを設計することにより、スループットの大幅な向上が実現され得る。別法として、ニュートン法などの２次最適化スキームを使用することにより、収束に達するために必要とされるステップ数が、最小限に抑えられ得る。こうした改善により、リアルタイムＦＦＴ分析と組み合わせて、ファイルの時間ドメイン分析を実行することが可能である。

【0071】

[0074]この開示は、前述の図面および説明において詳細に例示および説明されてきたが、この開示は例示的であり、特性を限定するものではないと見なされるべきであり、この開示の例示的な実施形態だけが示され、説明されており、この開示の精神の範囲内にある、すべての変更および修正が保護されることが望ましいことを、理解されたい。たとえば、添付の図に示され、本明細書で説明されたＥＬＩＴ１４は、単に例として提示されており、上記の概念、構造、および技術は、様々な代替設計のＥＬＩＴにおいて、直接実施され得ることが理解されよう。かかる代替の任意のＥＬＩＴの設計は、たとえば、複数のＥＬＩＴ領域のうちの任意の１つまたは組合せ、より多くの、より少ない、かつ／または異なる形状のイオンミラー電極、より多くの、またはより少ない電圧源、電圧源のうちの１つまたは複数によって生成される、より多くの、またはより少ない、ＤＣまたは時間で変化する信号、追加の電界領域を画定する１つまたは複数のイオンミラーなどを含むことができる。別の例として、いくつかの代替の実施形態では、図５に示されたプロセスは、捕捉イベントでのイオンの電荷の大きさ、ＣＨ_ＩＭＳ（すなわち、ｚ）を決定するためだけに使用され得、上記で説明された従来のＦＦＴの手法は、質量電荷比（ｍ／ｚ）を決定するために使用され得る。さらに別の例として、図５に示されたプロセスは、１つまたは複数の時間窓内での周波数測定における、起こり得る変動を考慮に入れるよう修正され得、かつ／またはイオン測定ファイル全体は、周波数測定における、かかる起こり得るどんな変動も考慮に入れるように処理され得る。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【国際調査報告】