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特表2023-512386ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物及びその応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-27
(54)【発明の名称】ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物及びその応用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/415 20060101AFI20230317BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20230317BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20230317BHJP
A61K 38/21 20060101ALI20230317BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20230317BHJP
【ＦＩ】
A61K31/415
A61P31/20
A61K38/05
A61K38/21
A61K31/426
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022522823
(86)(22)【出願日】2021-11-29
(85)【翻訳文提出日】2022-04-14
(86)【国際出願番号】 CN2021134100
(87)【国際公開番号】W WO2022142945
(87)【国際公開日】2022-07-07
(31)【優先権主張番号】202011575396.4
(32)【優先日】2020-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522152267
【氏名又は名称】中以海▲徳▼人工智能▲薬▼物研▲発▼股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＨＯＬＹ ＨＡＩＤ ＬＡＢ ＣＯＲＰ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １６０２，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １０，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ，１４ Ｊｉｎｈｕｉ Ｒｏａｄ，Ｊｉｎｓｈａ，Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ，Ｋｅｎｇｚｉ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｉｎｇｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０００ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100135079
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 修
(72)【発明者】
【氏名】李 瑛穎
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 明▲鍵▼
(72)【発明者】
【氏名】仇 思念
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA16
4C084MA52
4C084MA57
4C084MA59
4C084MA60
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZB331
4C084ZB332
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC36
4C086BC82
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA57
4C086MA59
4C086MA60
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、Ｂ型ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物の製造における、式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩の応用を提供する。具体的には、本発明は、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減する薬物の製造における、前記式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩の用途を提供する。本発明は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩、任意の１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤及び薬学的に許容される担体を含むウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物をさらに提供する。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減するＢ型ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物の製造における、式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩の用途。【化1】
【請求項2】
前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩及びエタノールアミン塩から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の用途。
【請求項3】
前記式１の化合物の誘導体は、その重水素化生成物、アミノ基が保護された化合物及びハロゲン置換の生成物を含む、請求項１に記載の用途。
【請求項4】
前記誘導体は、化合物１－２乃至化合物１－４から選択されるものを含む、請求項３に記載の用途。【化2】
（化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。）
【請求項5】
前記薬物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷を低減することができる、請求項１に記載の用途。
【請求項6】
前記薬物は、１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤をさらに含み、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の用途。
【化3】
【請求項7】
前記ヌクレオシド類似体は、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される、請求項６に記載の用途。
【請求項8】
前記薬物は、製造された後に、経口、直腸、経鼻、経肺、局所、口腔及び舌下、腟、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外から選択される経路により投与される、請求項１に記載の用途。
【請求項9】
Ｂ型ウイルス性肝炎患者のＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減するための薬物組成物であって、治療有効量の式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩、任意の１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤及び薬学的に許容される担体を含み、
前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種であり、
前記誘導体は、化合物１－２乃至化合物１－４から選択され、
前記ヌクレオシド類似体は、好ましくは、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される、Ｂ型ウイルス性肝炎患者のＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減するための薬物組成物。
【化4】
（化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、出願人が２０２０年１２月２８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した特許出願番号２０２０１１５７５３９６．４、発明の名称が「ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物及びその応用」である先の出願に基づく優先権を主張する。本願に、その先の出願の全てを援用する。
【0002】
本発明は、抗ウイルス薬物の技術分野に関し、具体的には、ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物及びその応用に関する。
【背景技術】
【0003】
ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界範囲内の重大な公共健康問題である。急性Ｂ型肝炎ウイルスに感染した後に、８％程度は、慢性Ｂ型肝炎感染に発展し、持続的なＨＢＶ感染は、肝硬変、さらには肝癌につながっていく。中国は、Ｂ型肝炎感染者が多い国であり、１．３億人近くのＢ型肝炎ウイルスキャリアがおり、総人口の約９％を占めている。Ｂ型肝炎ワクチンの大範囲の普及により、新たなＢ型肝炎感染率が効果的に制御されているにも関わらず、Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの人口基数は大きいため、Ｂ型肝炎の予防と治療は中国の公共健康問題の最優先事項になっている。Ｂ型肝炎の感染経路は、主に垂直感染と水平感染に介して感染する。垂直感染は、母子感染を指し、水平感染は、主に血液を介して感染することを指す。
【0004】
Ｂ型肝炎の治療は、長期的な過程でもあり、治療目標は、ＨＢＶを最大限で抑制又は消除し、肝細胞の炎症壊死及び肝繊維化を軽減し、病気の進展を遅延と阻止し、肝代償不全、肝硬変、肝細胞性肝癌及びその合併症の発生を低減と防止し、それにより生活の質を改善し、生存期間を延長する。
【0005】
現在、市場では多くのＢ型肝炎治療薬があり、主にインターフェロン又はヌクレオシド類似体を使用することにより、抗ウイルス治療をしている。インターフェロンでは、組換えＤＮＡ白血球インターフェロン（ＩＦＮ－α）がＨＢＶの複製を抑制することが可能である。しかしながら、インターフェロンは、Ｂ型肝炎の治療する時に、骨髄抑制、甲状腺機能への影響、及びうつ病等を含む強い副作用を伴いことが多い。
【0006】
ヌクレオシド類似体は、主にＨＢＶ複製過程中の逆転写酵素活性を抑制することにより、ＨＢＶの発生を抑制し、臨床的に利用可能な薬物は、ラミブジン、ファムシクロビル、例えばアシクロビル、アデホビル、エンテカビル、テノホビル、ホスカルネットナトリウム等の類別を含み、これらの薬物はいずれもＨＢＶに対して一定な抑制効果がある。
【0007】
これらの逆転写酵素阻害剤は、ＨＢＶ ＤＮＡのレベルを効果的に低減させ、患者にＢ型肝炎ウイルスのレベルを制御することが可能であるが、その作用ターゲットポイントがＲＮＡを逆転写してＤＮＡになる過程であるため、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡとＨＢｓＡｇの除去に対して直接的な作用がない。従って、ヌクレオシド類似体の単剤療法では、ＨＢｓＡｇセロコンバージョンを発生する確率が非常に低く、実際にＢ型肝炎を治癒することはできず、患者は長期間又は生涯にわたって薬物を服用する必要がある。
【0008】
現在、肝炎及びその関連疾患、病症への臨床治療には、例えば、肝保護作用を有する薬物、疾患の重症度を緩和するための抗炎慢性治療薬等の様々な薬物に関するが、抗ＨＢＶ薬物、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇを低下させる薬物は、肝炎を治療するための特定の種類の薬物であり、肝炎の原因となるウイルスに対して直接に抑制と除去することができる。
【0009】
既存のヌクレオシド類似体薬物及びその他の慢性治療薬を長期間服用する条件下では、生じた薬物耐性、高額な医療費、薬物の深刻な副作用等の問題は、Ｂ型肝炎患者にとって大きな負担である。重要なのは、現在、ウイルスを完全に除去し、Ｂ型肝炎を機能的に治癒することを達成できる薬物が未だに存在していないことである。従って、この分野では、直接にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷（ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ）、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる抗ＨＢＶ薬物を提供することが急務となっている。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、人工知能システムにより、複数のターゲットポイントとビッグデータ分析に基づいて、Ｂ型肝炎の治療効果のある式１の化合物を選別し、さらに生物学的な実験によって検証し、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを除去する効果のある式１の化合物を得て、Ｂ型肝炎を機能的に治癒し、Ｂ型肝炎ウイルスを除去することが期待される。
【0011】
一実施形態において、本発明は、ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物の製造における、式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【0012】
【化1】
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩及びエタノールアミン塩から選ばれる少なくとも１種である。
【0013】
好ましい一実施形態において、前記式１の化合物の誘導体は、その重水素化生成物、アミノ基が保護された化合物及びハロゲン置換の生成物を含む。
【0014】
好ましい一実施形態において、前記誘導体は、化合物１－２乃至化合物１－４から選ばれるものを含む。
【0015】
【化2】
ここで、化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。
【0016】
好ましい一実施形態において、前記ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎又はＤ型肝炎である。
【0017】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる。
【0018】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷を低減することができる。好ましい一実施形態において、前記薬物は、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる。好ましい一実施形態において、前記薬物は、ＨＢｓＡｇレベルを低減することができる。好ましい一実施形態において、前記薬物は、ＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる。
【0019】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤を含み、好ましくは、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種である。
【0020】
式Ａは、以下の：
【0021】
【化3】
【0022】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、製造された後に、経口、直腸、経鼻、経肺、局所、口腔及び舌下、腟、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外から選択される経路により投与されるが、経口投与が好ましく、錠剤又はカプセルの形態がより好ましい。
【0023】
本発明は、治療有効量の式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩、任意の１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤及び薬学的に許容される担体を含むウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物であって、好ましくは、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種であり、前記誘導体は、以下の化合物１－２乃至化合物１－４：
【0024】
【化4】
（式中、化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する）
から選択されるウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物をさらに提供する。
【0025】
本発明の技術案は、以下の有益な効果を有する。
【0026】
１．エンテカビルは、既知のヌクレオシド類似体である抗ＨＢＶ薬物であるが、ＨＢＶ ＤＮＡを低減することしかできず、しかも、投薬を中止すると再発してリバウンドすることがある。発明者は、式１の化合物（セレコキシブ）又はその薬学的に許容される塩が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを同時に効果的に低減できることを予期せず発見して、より効果的な抗ＨＢＶ薬物になり、Ｂ型肝炎ウイルスを除去し、Ｂ型肝炎を治癒し、生涯にわたって薬物を服用する苦痛を回避する可能性が期待されている。
【0027】
２．ＨＢｅＡｇ陰性の慢性Ｂ型肝炎患者は、ＨＢＶ患者の中で一定数量を占めており、ＨＢｅＡｇのレベルを持続的且つ効果的に低減し、特に臨床応用では、ＨＢｓＡｇ持続低減指標を同時に達成できる薬物は、この種の患者をより効果的に治癒することができる。
【0028】
３．既に市販している薬物として、式１の化合物であるセレコキシブ又はその薬学的に許容される塩は、良い臨床的安全性と薬物動態学的特性を有し、比較的良好な創薬可能性を有する。
【0029】
４．式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意に１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤と組み合わせることができ、その後の併用投与設計に幅広い構想を提供し、相乗効果の可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【図1】ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞のＨＢＶ ＤＮＡに対する本発明の実施例の化合物の抑制結果である。
【図2】ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞のＨＢｓＡｇに対する本発明の実施例の化合物の抑制結果である。
【図3】ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞のＨＢｅＡｇに対する本発明の実施例の化合物の抑制結果である。
【図4】ＡＡＶ－ＨＢＶのマウスの血漿中のＨＢＶ ＤＮＡの含有量の変化値の模式図である。
【図5】ＡＡＶ－ＨＢＶのマウスの血漿中のＨＢｓＡｇの含有量の変化値の模式図である。
【図6】細胞実験を繰り返して検証した、ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞のＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇに対する本発明の実施例の化合物の抑制結果である。
【図7】ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞に対する本発明の実施例の化合物の細胞毒性テスト結果である。 注：図面に記載の「ＨＤ０４２」は、セレコキシブ（式１の化合物）を表している。
【発明を実施するための形態】
【0031】
一形態において、本発明は、ウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物の製造における、式１：
【0032】
【化5】
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【0033】
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩及びエタノールアミン塩から選ばれる少なくとも１種である。
【0034】
好ましい一実施形態において、前記式１の化合物の誘導体は、その重水素化生成物、アミノ基が保護された化合物、及びハロゲン置換の生成物を含む。
【0035】
好ましい一実施形態において、前記誘導体は、以下の、化合物１－２、化合物１－３及び化合物１－４：
【0036】
【化6】
（式中、化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味し、例えば、アラニン、グリシン等である）
から選択されるものを含む。
【0037】
好ましい一実施形態において、前記ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎又はＤ型肝炎である。
【0038】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる。好ましい一実施形態において、前記薬物は、１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤をさらに含み、好ましくは、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種である。式Ａは、以下の、
【0039】
【化7】
【0040】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、製造された後に、経口、直腸、経鼻、経肺、局所、口腔及び舌下、腟、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外から選択される経路により投与されるが、経口投与が好ましく、錠剤又はカプセルの形態がより好ましい。
【0041】
本発明は、治療有効量の式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩、任意の１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤及び薬学的に許容される担体を含むウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物であって、好ましくは、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種であり、前記誘導体は、以下の、化合物１－２、化合物１－３、化合物１－４
【0042】
【化8】
から選択されるウイルス性肝炎を治療又は予防するための薬物組成物を提供する。
【0043】
ここで、化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。
【0044】
他の好ましい実施形態において、前記化合物は、重水素で置換されるか、又は同位体標識される。重水素で置換された化合物は、元の化合物の活性を複製しながら、当該化合物の半減期を向上することができる。
【0045】
好ましい一実施形態において、前記ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎である。好ましい一実施形態において、前記薬物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる。式１の化合物は、既知の薬物であるセレコキシブであり、セレコキシブは、変形性関節症の症状と徴候を緩解し、成人関節リウマチの症状と徴候を緩解し、成人急性疼痛を治療するための薬物である。これまで、これをＢ型肝炎治療に使用する報告は未だにない。
【0046】
本願の発明者は、人工知能システムにより、薬物構造及びターゲットポイントのビッグデータを分析と研究した後、この一連の化合物がＢ型肝炎の治療において潜在的な活性を有することを予期せず発見した。一連の生物学的な実験によって検証された後、当該Ｂ型肝炎を治療する治療効果を有する式１の化合物が得られた。
【0047】
より特別なのは、セレコキシブ及びその誘導体は、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減させることができることが検証され、これは従来の普通薬であるヌクレオシド類似体では達成できない効果である。これにより、セレコキシブとヌクレオシド類似体とを併用することにより、Ｂ型肝炎ウイルスを機能的に治癒するばかりでなく、完全に除去することが可能である。
置換基の定義
本文で使用された「重水素化」とは、元の水素原子が水素元素の同位体である重水素原子によって置き換えられる置換方式を意味する。本文で使用された「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中の少なくとも１種を意味する。本文で使用された「アミノ基が保護された」とは、－ＮＨ２基がアミド結合を形成することによって保護され、代謝過程中に、インビボにおける酵素による分解によって、活性アミノ基を形成して、機能してもよいことを意味する。例えば、アラニン等のアミノ酸のカルボキシル基とアミノ基とを脱水反応させて形成されたアミド結合である。「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。即ち、アミノ酸が活性－ＮＨ２基とアミド結合を形成することで、元の活性アミノ基を保護することを意味する。
置換基の定義
本文で使用された「重水素化」とは、元の水素原子が水素元素の同位体である重水素原子によって置き換えられる置換方式を意味する。本文で使用された「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中の少なくとも１種を意味する。本文で使用された「アミノ基が保護された」とは、－ＮＨ２基がアミド結合を形成することによって保護され、代謝過程中に、インビボにおける酵素による分解によって、活性アミノ基を形成して、機能してもよいことを意味する。例えば、アラニン等のアミノ酸のカルボキシル基とアミノ基とを脱水反応させて形成されたアミド結合である。「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。即ち、アミノ酸が活性－ＮＨ２基とアミド結合を形成することで、元の活性アミノ基を保護することを意味する。
【0048】
ウイルス性肝炎
ウイルス性肝炎の病因学的な分類は、現在Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型の５種類の肝炎ウイルスが公認されており、それぞれＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＥＶと記載されており、Ｂ型肝炎ウイルスがＤＮＡウイルスであることを除いて、その他はいずれもＲＮＡウイルスである。
ウイルス性肝炎の病因学的な分類は、現在Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型の５種類の肝炎ウイルスが公認されており、それぞれＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＥＶと記載されており、Ｂ型肝炎ウイルスがＤＮＡウイルスであることを除いて、その他はいずれもＲＮＡウイルスである。
【0049】
Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされた、主に肝臓病変を伴う伝染病である。臨床では、主な症状は、食欲減退、吐き気、上腹部の不快感、肝臓部の痛み、無力感である。一部の患者は、黄疸、発熱及び肝機能障害を伴う肝腫大を患っている可能性がある。一部の患者は、慢性化し、肝硬変に発展することさえあり、少数の患者は、肝癌に発展する可能性がある。
【0050】
Ｂ型ウイルス性肝炎の病原体は、Ｂ型肝炎ウイルスであり、ＨＢＶと略され、Ｂ型肝炎ウイルスがＤＮＡウイルスである。ゲノムは、二本鎖、環状、不完全閉鎖のＤＮＡである。ウイルスの最外層は、ウイルスの外膜又は衣膜であり、その内層は、コア部分であり、核タンパク質は、コア抗原（ＨＢｃＡｇ）であり、血清では検出できない。ＨＢｓＡｇ陽性者の血清は、電子顕微鏡で直径２２ｎｍの円形及び糸状の粒子、並びに、比較的に少ない直径が４２オングストロームの球形粒子（Ｄａｎｅ氏粒子とも呼ばれ、完整なＨＢＶ粒子である）の３種類の粒子が見られる。
【0051】
Ｂ型肝炎の標識は、次のように検出される。（１）ＨＢｓＡｇと抗－ＨＢｓ：ＨＢｓＡｇ陽性は、ＨＢＶが現在感染段階にあることを示し、抗－ＨＢｓが免疫保護性抗体陽性であることは、ＨＢＶに対する免疫力が生じたことを示している。慢性ＨＢｓＡｇキャリアの診断基準は、臨床症状と徴候がなく、肝機能が正常で、ＨＢｓＡｇ持続陽性が６ヶ月以上である者。（２）ＨＢｅＡｇと抗－ＨＢｅ：ＨＢｅＡｇ陽性は、ＨＢＶの活発な複製及び強い感染力の指標であり、被検血清がＨＢｅＡｇ陽性から抗－ＨＢｅ陽性に変化することは、病気が緩解し、感染性が弱まっていることを示している。（３）ＨＢｃＡｇと抗－ＨＢｃ：ＨＢｃＡｇ陽性は、完全なＨＢＶ粒子の直接反応の存在を示し、ＨＢＶが活発に複製しており、検出方法が複雑であるため、臨床的に使用されることは少ない。抗－ＨＢｃは、ＨＢＶ感染の標識であり、抗－ＨＢｃ ＩｇＭ陽性は、感染初期にあり、体内でウイルスを複製することを示している。慢性の軽度Ｂ型肝炎及びＨＢｓＡｇキャリアでは、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及び抗－ＨＢｃのすべてが陽性で、高度な感染力があり、指標を陰性にすることは困難である。
【0052】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤をさらに含む。好ましい一実施形態において、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン又はヌクレオシド類似体から選択される。好ましい一実施形態において、前記ヌクレオシド類似体がエンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される。
【0053】
他の治療剤又は予防剤
何らかの実施形態において、前記他の治療剤又は予防剤は、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される１種又は複数種であり、例えば、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される１種であり、或いは、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される少なくとも２種である。
何らかの実施形態において、前記他の治療剤又は予防剤は、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される１種又は複数種であり、例えば、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される１種であり、或いは、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びテノホビルアラフェナミドから選択される少なくとも２種である。
【0054】
エンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）は、化学名が２－アミノ－１，９－ジヒドロ－９－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン］－６Ｈ－プリン－６－オンであり、その構造式が次の通りである。
【0055】
【化9】
米国特許ＵＳ５２０６２４４には、エンテカビル及びそのＢ型肝炎ウイルス治療の用途が開示されている。ＷＯ９８０９９６４には、新たなエンテカビルの合成方法が開示されている。ＷＯ０１６４４２１には、低用量のエンテカビルの固形製剤が開示されている。
【0056】
エンテカビルは、米国スクイブ社が２０世紀９０年代に開発した、強い抗ＨＢＶ効果が有する有効にな抗ウイルス剤である。それは、リン酸化によって活性がある三リン酸塩になることができ、細胞内の三リン酸塩の半減期が１５ｈである。エンテカビル三リン酸塩は、ＨＢＶポリメラーゼの天然基質である三リン酸デオキシグアノシンと競合することにより、ウイルスポリメラーゼ（逆転写酵素）の３つの活性：（１）ＨＢＶポリメラーゼの開始と、（２）プレゲノムｍＲＮＡの逆転写負鎖の形成と、（３）ＨＢＶ ＤＮＡ正鎖の合成とをすべて抑制することができる。
【0057】
フマル酸テノホビルジソプロキシル（英文名：Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ、ＴＤＦ、化学名が（Ｒ）－［［２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルメチルエステルフマル酸塩である）は、新規のヌクレオシド酸類の逆転写酵素阻害剤に属する、ＨＢＶウイルス活性を抑制する作用を有する、テノホビルのエステル類の前駆体である。
【0058】
ＴＤＦは、米国ギリアド社がアデホビルエステルに続いて開発に成功した他の新規の開環ホスホン酸ヌクレオシド類の化合物であり、２００１年１０月に初めて米国で販売されており、現在すでにヨーロッパ、オーストラリア及びカナダ等の国で販売されている。
【0059】
ＴＤＦは、体内で、天然のデオキシリボース基質に競合的に結合することによって、ウイルスポリメラーゼを抑制し、ＤＮＡに挿入することによってＤＮＡ鎖の合成を終了することができる。その主なメカニズムは、経口投与後にテノホビルに加水分解され、テノホビルが細胞キナーゼによってリン酸化され、薬理学的な活性のある代謝物であるテノホビル二リン酸を生成し、後者は５’－三リン酸デオキシアデニル酸と競合し、ウイルスＤＮＡの合成を参与し、ウイルスＤＮＡに入った後、３’－ＯＨ基が欠如しているため、ＤＮＡの延長が妨げられ、ウイルスの複製を遮断する。臨床応用には、ＴＤＦが有意な抗ＨＢＶウイルス治療効果を持ち、毒性と副作用が少ないことを示しているので、大きな臨床応用の将来性がある。
【0060】
テノホビルアラフェナミド（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ Ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）は、米国ギリアドサイエンシズ社によって開発された新規なヌクレオシド類の逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）であるテノホビル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）の前駆体薬物である。前代の抗Ｂ型肝炎類似薬物であるテノホビルジソプロキシルＴＤＦと比べて、テノホビルアラフェナミドは、抗ウイルス活性が１０倍であり、血漿中での安定性が２００倍であり、半減期が２２５倍に高められた。ＴＤＦと比べて、テノホビルアラフェナミドは、ＴＤＦと同じ抗ウイルス治療効果を達成するためには、ＴＤＦの１０分の１の投与剤量しか必要としない。従って、テノホビルアラフェナミドは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の予防又は／及び治療に使用することで、より良い治療効果、より高い安全性及びより低い薬剤耐性を有する。
【0061】
上記の活性薬物に加えて、本文に記載された薬物又は薬物組成物は、任意にＨＢＶを治療するための１種又は複数種の他の薬物を含んでもよく、例えば、３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、標的ウイルスｍＲＮＡのアンチセンスオリゴヌクレオシド酸、アポリポプロテインＡ１調整剤、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ－及びＴ－リンパ球減毒剤阻害剤、Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４作動薬と調整剤、標的ＨＢｃＡｇの化合物、標的Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）の化合物、共有閉鎖環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリンタンパク質阻害剤、サイトカイン、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調整剤、エピジェネティック修飾剤、ファルネソイドＸ受容体作動薬、遺伝子修飾剤又はエディター、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌又は組立阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡ酵素阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大きなエンベロープタンパク質調整剤、Ｂ型肝炎大きなエンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調整剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌又は組立阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ－２作動薬、ＩＬ－７作動薬、免疫グロブリン作動薬、免疫グロブリンＧ調整剤、免疫調整剤、インドールアミン－２、リボースヌクレオシド酸レダクターゼ阻害剤、インターフェロン作動薬、インターフェロンα１配位子、インターフェロンα２配位子、インターフェロンα５配位子調整剤、インターフェロンα配位子、インターフェロンα配位子調整剤、インターフェロンα受容体配位子、インターフェロンβ配位子、インターフェロン配位子、インターフェロン受容体調整剤、インターロイキン－２配位子、ｉｐｉ４阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活化遺伝子３阻害剤、リンパ毒素β受容体激活剤、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子治療剤、Ａｘｌ調整剤、Ｂ７－Ｈ３調整剤、Ｂ７－Ｈ４調整剤、ＣＤ１６０調整剤、ＣＤ１６１調整剤、ＣＤ２７調整剤、ＣＤ４７調整剤、ＣＤ７０調整剤、ＧＩＴＲ調整剤、ＨＥＶＥＭ調整剤、ＩＣＯＳ調整剤、Ｍｅｒ調整剤、ＮＫＧ２Ａ調整剤、ＮＫＧ２Ｄ調整剤、ＯＸ４０調整剤、ＳＩＲＰα調整剤、ＴＩＧＩＴ調整剤、Ｔｉｍ－４調整剤、Ｔｙｒｏ調整剤、Ｎａ＋－タウリン共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、天然キラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調整剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ－インターフェロンλ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、組換えチモシンα－１、レチノイン酸誘導遺伝子１刺激物、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ））、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣体、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子刺激物（ＳＴＩＮＧ）作動薬、ＮＯＤ１刺激物、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調整剤、チモシン作動薬、チモシンα１配位子、Ｔｉｍ－３阻害剤、ＴＬＲ－３作動薬、ＴＬＲ－７作動薬、ＴＬＲ－９作動薬、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調整剤、ウイルスリボースヌクレオシド酸レダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）及びその組み合わせを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【0062】
本文で使用されるように、「治療有効量」又は「有効量」とは、その剤量で有効であり、所要の時間周期を持続することによって、所望の治療結果を達成するための量を意味する。Ｂ型肝炎治療剤の治療有効量は、障害又は症状の性質及び特定の試薬に依存し、当業者に知られている標準的な臨床技術によって決定されてもよい。
【0063】
治療結果は、例えば、症状の軽減、生存の延長、生活質量の改善等であってもよい。治療結果は、「治癒」である必要はない。治療結果は、予防性であってもよい。最も好ましい治療効果は、機能的な治癒及びＢ型肝炎ウイルスの除去である。
【0064】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、製造された後に、経口、直腸、経鼻、経肺、局所、口腔及び舌下、腟、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外から選択される経路により投与される。
【0065】
好ましい一実施形態において、前記薬物は、製造された後に、経口投与により投与されるが、錠剤又はカプセルの形態が好ましい。
【0066】
投与経路
本開示の薬物又は薬物組成物は、治療を待っている病症に適するいずれの経路によって投与される。好適な経路は、経口、直腸、鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、腟及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）等を含む。
本開示の薬物又は薬物組成物は、治療を待っている病症に適するいずれの経路によって投与される。好適な経路は、経口、直腸、鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、腟及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）等を含む。
【0067】
何らかの実施形態において、本文に開示された薬物又は薬物組成物は、静脈内注射によって投与される。好ましい経路は、例えば、被験者の状態に応じて変化してもよいことが理解される。本開示の薬物又は薬物組成物の１つの利点は、それらが経口バイオアベイラビリティであり、そして経口投与してもよいことである。
【0068】
薬物組成物
何らかの実施形態において、薬物組成物において、式１の化合物、化合物１－２乃至１－４又はその薬学的に許容される塩が使用される。本開示の薬物組成物は、通常の担体及び賦形剤を用いて（通常の慣行に従って選択する）製造してもよい。錠剤には、賦形剤、流動促進剤、充填剤、接着剤等が含まれる。水性製剤は、無菌形態で製造され、非経口投与によって送達に使用される場合、通常は等張性である。すべての製剤には、任意に賦形剤、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載された賦形剤を任意にを含む。賦形剤には、アスコルビン酸及びその他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸のような炭水化物を含む。製剤のｐＨ範囲は、約３乃至約１１であるが、通常は約７乃至１０である。何らかの実施形態において、製剤のｐＨ範囲は、約２乃至約５であるが、通常は約３乃至４である。
何らかの実施形態において、薬物組成物において、式１の化合物、化合物１－２乃至１－４又はその薬学的に許容される塩が使用される。本開示の薬物組成物は、通常の担体及び賦形剤を用いて（通常の慣行に従って選択する）製造してもよい。錠剤には、賦形剤、流動促進剤、充填剤、接着剤等が含まれる。水性製剤は、無菌形態で製造され、非経口投与によって送達に使用される場合、通常は等張性である。すべての製剤には、任意に賦形剤、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載された賦形剤を任意にを含む。賦形剤には、アスコルビン酸及びその他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸のような炭水化物を含む。製剤のｐＨ範囲は、約３乃至約１１であるが、通常は約７乃至１０である。何らかの実施形態において、製剤のｐＨ範囲は、約２乃至約５であるが、通常は約３乃至４である。
【0069】
製剤には、前述の投与経路に適した製剤が含まれる。製剤は、便宜上単位剤型で存在してもよく、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって製造されてもよい。技術と製剤は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）から見られる。このような方法は、活性成分を１種又は複数種の補助成分からなる担体と結合するステップを含む。一般的には、製剤は、活性成分を液体担体又は細かく分割された固形担体又は両者と均一且つ密接に結合させ、次いで必要に応じて製品を成形することによって製造される。
【0070】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含むディスクリートユニット、例えばカプセル剤又は錠剤；粉末又は粒子；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；或いは、水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤の形態として存在してもよい。
【0071】
錠剤は、任意に１種又は複数種の補助成分と共に、加圧又は成形によって製造される。加圧錠剤は、適切な機械の中で、粉末又は粒子等の自由流動形態の活性成分を加圧し、任意に接着剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合することによって製造してもよい。成形錠剤は、適切な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末状活性成分の混合物を成形することによって製造してもよい。錠剤は、任意にコーティング又はスコアリングされてもよく、そして、活性成分の徐放又は制御放出を提供するように任意に製造されてもよく。
【0072】
経口使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとして示されでもよい（ここで、活性成分は、リン酸カルシウム又は高嶺土等の不活性固形希釈剤と混合される）。或いは、ソフトゼラチンカプセルとして示されでもよい（ここで、活性成分は、水性媒体又は落花生油、流動パラフィン、オリーブ油等の油性媒体と混合される）。
【0073】
本開示の薬物組成物は、無菌の注射可能な製剤の形態、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製造してもよい。無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液、又はフリーズドライ粉末に製造してもよい。使用可能な許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液を含む。また、無菌固定油は、一般的に溶媒又は懸濁媒体として使用してもよい。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の温和の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、同様に注射剤の製造に使用してもよい。使用可能な許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液及び高張性塩化ナトリウム溶液を含む。
【0074】
以下の実施例を検討した後、本発明の他の目的、利点及び新規の特徴は、当業者にとって明らかになる。
【0075】
実施例
実施例１－ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞を応用した式１の化合物のインビトロ抗ＨＢＶ活性の評価
化合物の製造方法は、次の通りである。
実施例１－ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞を応用した式１の化合物のインビトロ抗ＨＢＶ活性の評価
化合物の製造方法は、次の通りである。
【0076】
２０ｍＭ濃度の貯蔵液の製造を例として、溶媒ＤＭＳＯの体積（μＬ）＝サンプル質量（ｍｇ）×純度÷分子量÷２０×１０６
対照化合物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入したＥＴＶ（ロット番号：Ｐ１２１４０１２；９９．０％の純度）を含む。陽性対照化合物ＲＧ７８３４（ロット番号：ＥＴ２５７４７－１４－Ｐ１；９９．５％の純度）は、Ｓｈａｎｇｈａ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ社から購入した。
対照化合物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入したＥＴＶ（ロット番号：Ｐ１２１４０１２；９９．０％の純度）を含む。陽性対照化合物ＲＧ７８３４（ロット番号：ＥＴ２５７４７－１４－Ｐ１；９９．５％の純度）は、Ｓｈａｎｇｈａ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ社から購入した。
【0077】
上記の対照化合物の母液濃度は、いずれも２０ｍＭであり、－２０℃下で保存した。
【0078】
【表1】
実験方案
細胞の培養と化合物の処理
０日目に、ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰを４８穴プレートに培養した（７．５×１０４個細胞／穴）。１日目に、２％ＤＭＳＯを含む培地に変更した。
【0079】
２日目に、まず、化合物を添加して細胞を１時間予処理し、その後、Ｄ型ＨＢＶを添加してＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞に感染させた（感染と同時に化合物を加えた）。被験化合物は、３つの単一薬物濃度、１つの聨合薬物濃度を希釈した後、ダブルホールで検出した。対照化合物は、ＥＴＶである。化合物の濃度の設定については、表２を参照した。
【0080】
３日目、５日目及び７日目に、化合物を含む新鮮な培地を交換した。
【0081】
９日目に、上清液を収集し、収集した細胞の上清液をＥＬＩＳＡ法でＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇを検出し、ｑＰＣＲ法でＨＢＶ ＤＮＡのレベルを検出した。同時に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏで細胞活力を検出し、細胞を収集して凍結保存した（バックアップ）。実験手順については、表３を参照した。
【0082】
【表2】
【0083】
【表3】
サンプルの検出
１）ｑＰＣＲ法による細胞培養上清液中のＨＢＶ ＤＮＡの含有量の検出
ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔの説明書を参照して、細胞培養上清液の中からＤＮＡを抽出した。ＨＢＶ特異的プライマーｑＰＣＲによって、ＨＢＶ ＤＮＡの含有量を検出した。ＰＣＲ反応：９５℃、１０ｍｉｎ；９５℃、１５ｓｅｃ、６０℃、１ｍｉｎ、４０サイクル。
【0084】
２）ＥＬＩＳＡ法による細胞培養上清液中のＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの含有量の検出方法は、キットの説明書を参照するが、この方法は、簡単に説明すると以下の通りである。
【0085】
それぞれ５０μＬの標準品を取り、サンプルと対照物質を検出プレートに加え、次に、各穴に５０μＬの酵素結合物を加え、３７℃で６０分間インキュベートし、プレートを洗浄液で洗浄した後、吸引乾燥し、次に、５０μＬの予備混合発光基質を加え、室温で１０分間暗所インキュベートし、最後にマイクロプレートリーダーで発光値を測定した。
【0086】
３）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏによる細胞活力の検出
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットの説明書を参照して、細胞活力を測定したが、この方法は、簡単に説明すると以下の通りである。細胞培養上清液を収集した後、各穴にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（培地と１対１で希釈する）を加え、室温で１０分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで発光値を測定した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットの説明書を参照して、細胞活力を測定したが、この方法は、簡単に説明すると以下の通りである。細胞培養上清液を収集した後、各穴にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（培地と１対１で希釈する）を加え、室温で１０分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで発光値を測定した。
【0087】
データの分析
ＨＢＶ ＤＮＡ抑制率（％）＝（１－化合物群サンプルのＨＢＶコピー数／ＤＭＳＯ群のＨＢＶコピー数）×１００％
Ｈｂｅ／ｓＡｇ抑制率（％）＝（１－サンプルのＨＢｅ／ｓＡｇ値／ＤＭＳＯ対照組ＨＢｅ／ｓＡｇ値）×１００％
結果の分析
検出結果については、表４～６及び図１～７を参照した。
ＨＢＶ ＤＮＡ抑制率（％）＝（１－化合物群サンプルのＨＢＶコピー数／ＤＭＳＯ群のＨＢＶコピー数）×１００％
Ｈｂｅ／ｓＡｇ抑制率（％）＝（１－サンプルのＨＢｅ／ｓＡｇ値／ＤＭＳＯ対照組ＨＢｅ／ｓＡｇ値）×１００％
結果の分析
検出結果については、表４～６及び図１～７を参照した。
【0088】
【表4】
【0089】
【表5】
【0090】
【表6】
上記の試験結果は、空白対照群と比べて、式１の化合物がＨＢＶウイルスの負荷を効果的に低減することができ、ＨＢＶ ＤＮＡを７３．０１％に低減させる場合、同時にＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを４６．１２％及び７８．１３％に低減させることができることを示した。上記の細胞試験を並行して繰り返しすことにより（図６を参照）、式１の化合物は、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇに対する抑制作用を示し、そして明らかな剤量依存性を示した。
【0091】
エンテカビルは、文献で報告されているように、ＨＢＶ ＤＮＡを低減させるだけで、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの低減にはほとんど効果がない。しかし、エンテカビルと比べて、式１の化合物は、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇを効果的に低減することができ、Ｂ型肝炎ウイルスを除去し、機能的に治癒することを達成できることが期待される。
【0092】
式１の化合物であるセレコキシブとエンテカビルとを併用する場合、ＨＢＶ ＤＮＡ及びＨＢｅＡｇを低減する点において、さらに相乗効果を発生することができ、抑制率がそれぞれ８０．６９％（ＨＢＶ ＤＮＡ）及び８０．４６％（ＨＢｅＡｇ）と増加することができるため、既知の薬物と併用することによって、組成物のＨＢＶの負荷を低減し、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減する薬物効果を増強して、式１の化合物は幅広い応用の将来性がある。
【0093】
ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞に対する異なる濃度のセレコキシブの細胞毒性のテスト結果（図７を参照）は、セレコキシブが細胞毒性ではなくウイルスへの作用があることをさらに示した。
実施例２－マウスのインビボ試験
実験方法：ＡＡＶ－ＨＢＶマウスモデルでは、強制経口投与によって１日１回で、投与した。ここで、投与群（Ｇ１０ ＨＤ０４２、即ち、セレコキシブ）：セレコキシブの投与剤量は、６０ｍｐｋであり、空白群（Ｇ１溶媒対照群）：１０％ ＤＭＳＯ＋４０％ ＰＥＧ４００＋５％ Ｔｗｅｅｎ ８０＋４５％ Ｓａｌｉｎｅ（Ｖ／Ｖ）溶液を投与した。
実施例２－マウスのインビボ試験
実験方法：ＡＡＶ－ＨＢＶマウスモデルでは、強制経口投与によって１日１回で、投与した。ここで、投与群（Ｇ１０ ＨＤ０４２、即ち、セレコキシブ）：セレコキシブの投与剤量は、６０ｍｐｋであり、空白群（Ｇ１溶媒対照群）：１０％ ＤＭＳＯ＋４０％ ＰＥＧ４００＋５％ Ｔｗｅｅｎ ８０＋４５％ Ｓａｌｉｎｅ（Ｖ／Ｖ）溶液を投与した。
【0094】
投与の９０日間の期間中において、６日目、１３日目、２０日目、２７日目、３４日目、４１日目、４８日目、５５日目、６２日目、６９日目、７７日目、８３日目、９０日目にそれぞれ採血し、マウスの血漿中のＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ａｎｔｉ－ＨＢｓの含有量を検出し、結果を図４～５に示したが、これは、セレコキシブを投与した後、マウスの血漿中のＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇが大幅に低減し、それぞれ０．７２Ｌｏｇ１０ｃｏｐｙ／ｍＬ、０．７６Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ、０．３４Ｌｏｇ１０ＰＥＩＵ／ｍＬと低減したことを示した。
本発明は、特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の趣旨と範囲を逸脱せずに、前記実施方案に対して変更又は改良が可能であることは当業者にとって明らかであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
本発明は、特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の趣旨と範囲を逸脱せずに、前記実施方案に対して変更又は改良が可能であることは当業者にとって明らかであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【手続補正書】
【提出日】2022-04-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者のＨＢＶの負荷、ＨＢｓＡｇのレベル及びＨＢｅＡｇのレベルから選択される１種又は複数種を低減するための薬物の製造における、以下の式１【化1】
で表される化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩の用途。
【請求項2】
患者は、肝炎ウイルスに感染している、請求項１に記載の用途。
【請求項3】
肝炎ウイルスは、ＨＢＶである、請求項２に記載の用途。
【請求項4】
患者は、ウイルス複製が活発である患者である、請求項３に記載の用途。
【請求項5】
患者において、ＨＢＶの負荷を低減することができる、請求項４に記載の用途。
【請求項6】
患者において、ＨＢＶの負荷、ＨＢｓＡｇのレベル及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる、請求項５に記載の用途。
【請求項7】
患者は、ウイルス複製が不活発である患者である、請求項３に記載の用途。
【請求項8】
患者において、ＨＢｓＡｇのレベル及び／又はＨＢｅＡｇのレベルを低減することができる、請求項７に記載の用途。
【請求項9】
薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩及びエタノールアミン塩から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の用途。
【請求項10】
式１の化合物の誘導体は、その重水素化生成物、アミノ基が保護された化合物及びハロゲン置換の生成物を含む、請求項１に記載の用途。
【請求項11】
誘導体は、以下の化合物１－２乃至化合物１－４【化2】
（式中、化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する）
から選択されるものを含む、請求項１０に記載の用途。
【請求項12】
薬物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の負荷を低減することができる、請求項１に記載の用途。
【請求項13】
薬物は、ＨＢｓＡｇのレベルを効果的に低減することができる、請求項１に記載の用途。
【請求項14】
薬物は、１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤をさらに含み、前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、以下の式Ａ
【化3】
で表される化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の用途。
【請求項15】
ヌクレオシド類似体は、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、ファムシクロビル、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデホビル、ホスカルネットナトリウム、ネビラピン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、エファビレンツ、スタブジン、デラビルジン、エムトリシタビン、ジダノシン、ザルシタビン、ネララビン、アザシチジン（５－アザシチジン）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、シクロシチジン塩酸塩、ペンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）、モルヌピラビル（ＥＩＤＤ－２８０１）、２’－デオキシシュードイソシチジン（２’－ｄｅｏｘｙｐｓｅｕｄｏｉｓｏｃｙｔｉｄｉｎｅ）、６－チオ－２’－デオキシグアノシン、アバカビル、ＡｚｄｄＭｅＣ、Ａｚｔ－ｐｍａｐ、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、クレブジン、ＣＮＤＡＣ、ダピビリン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エチニルシチジン、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、ガンシクロビル、オマシクロビル（ｏｍａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、レムデシビル、サパシタビン、スタンピジン（ｓｔａｍｐｉｄｉｎｅ）、スタブジンナトリウム、テルビブジン、テザシタビン及びトリアザビリンから選択される、請求項１４に記載の用途。
【請求項16】
薬物は、製造された後に、経口、直腸、経鼻、経肺、局所、口腔及び舌下、腟、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外から選択される経路により投与される、請求項１に記載の用途。
【請求項17】
式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩は、毎日１．６７～１３．３３ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１に記載の用途。
【請求項18】
式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩は、毎日１００ｍｇ～８００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の用途。
【請求項19】
式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩は、毎日２回で投与される、請求項１８に記載の用途。
【請求項20】
患者のＨＢＶの負荷、ＨＢｓＡｇのレベル及びＨＢｅＡｇのレベルから選択される１種又は複数種を低減するための薬物組成物であって、治療有効量の式１の化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される塩、任意の１種又は複数種の他の治療剤又は予防剤及び薬学的に許容される担体を含み、
前記他の治療剤又は予防剤は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ニタゾキサニド又はその類似体、式Ａで示す化合物又はヌクレオシド類似体から選択される少なくとも１種であり、
前記誘導体は、以下の化合物１－２乃至化合物１－４
【化4】
（式中、化合物１－３において、「ＡＡ」とは、アミノ酸残基を意味し、即ち、２０種類の天然アミノ酸からカルボキシル基を除去した後の残り部分を意味する。）
から選択され、
前記ヌクレオシド類似体は、エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、ファムシクロビル、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデホビル、ホスカルネットナトリウム、ネビラピン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、エファビレンツ、スタブジン、デラビルジン、エムトリシタビン、ジダノシン、ザルシタビン、ネララビン、アザシチジン（５－アザシチジン）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、シクロシチジン塩酸塩、ペンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）、モルヌピラビル（ＥＩＤＤ－２８０１）、２’－デオキシシュードイソシチジン（２’－ｄｅｏｘｙｐｓｅｕｄｏｉｓｏｃｙｔｉｄｉｎｅ）、６－チオ－２’－デオキシグアノシン、アバカビル、ＡｚｄｄＭｅＣ、Ａｚｔ－ｐｍａｐ、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、クレブジン、ＣＮＤＡＣ、ダピビリン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エチニルシチジン、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、ガンシクロビル、オマシクロビル（ｏｍａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、レムデシビル、サパシタビン、スタンピジン（ｓｔａｍｐｉｄｉｎｅ）、スタブジンナトリウム、テルビブジン、テザシタビン及びトリアザビリンから選択される、患者のＨＢＶの負荷、ＨＢｓＡｇのレベル及びＨＢｅＡｇのレベルから選択される１種又は複数種を低減するための薬物組成物。
【国際調査報告】