ホーム > 特許ランキング > Ｎｋａｒｔａ， Ｉｎｃ．
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-27
(54)【発明の名称】ＢＣＭＡ指向性細胞免疫療法組成物および方法
(51)【国際特許分類】
C12N 5/10 20060101AFI20230317BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20230317BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20230317BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20230317BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20230317BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230317BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230317BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20230317BHJP
【ＦＩ】
C12N5/10
C12N15/13 ZNA
C12N15/62 Z
C12N15/63 Z
C07K19/00
C07K16/28
A61P35/00
A61K35/17 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022542664
(86)(22)【出願日】2021-01-11
(85)【翻訳文提出日】2022-09-01
(86)【国際出願番号】 US2021012977
(87)【国際公開番号】W WO2021146147
(87)【国際公開日】2021-07-22
(31)【優先権主張番号】62/960,285
(32)【優先日】2020-01-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520438914
【氏名又は名称】ンカルタ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｎｋａｒｔａ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(74)【代理人】
【識別番号】100221545
【弁理士】
【氏名又は名称】白江 雄介
(72)【発明者】
【氏名】ラジャンガム，カンヤ ラクシュミ
(72)【発明者】
【氏名】トレイガー，ジェイムズ バーナビー
(72)【発明者】
【氏名】ブーレン，ルシュアン グオ
(72)【発明者】
【氏名】グオ，チャオ
(72)【発明者】
【氏名】ラゼティック，アレクサンドラ ライダ リアナ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA25
4B065CA44
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB65
4C087CA04
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZB26
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA22
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞ベースの組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、免疫細胞ベースの組成物は、追加の腫瘍マーカーおよび／またはＢＣＭＡの追加のエピトープも標的とする。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ナチュラルキラー細胞内で発現される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＣＡＲ－発現ＮＫ細胞が、例えば、追加のがんマーカーおよび／またはＢＣＭＡの追加のエピトープに対して指向性であるＣＡＲ発現ＮＫ細胞および／またはＣＡＲ発現Ｔ細胞とともに投与される。免疫療法におけるキメラ抗原受容体の方法および使用も本明細書において提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の集団を含む、がん免疫療法のための操作された細胞の集団であって、ＣＡＲは、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、
ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされ、
ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号７に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされ、かつ
ＮＫ細胞は、膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する
操作された細胞の集団。
【請求項2】
ＯＸ４０サブドメインが、配列番号６のアミノ酸配列を含み、およびＣＤ３ゼータサブドメインが、配列番号８のアミノ酸配列を含み、ヒンジドメインが、ＣＤ８ａヒンジドメインを含み、およびＣＤ８ａヒンジドメインが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項3】
ｍｂＩＬ１５が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項4】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項5】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項6】
ＣＡＲが、ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合する追加の細胞外部分をさらに含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項7】
ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合するＣＡＲを発現する追加のＮＫ細胞をさらに含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項8】
ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合するＣＡＲを発現するＴ細胞をさらに含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項9】
キメラ抗原受容体が、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合する追加の細胞外部分をさらに含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項10】
非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するＣＡＲを発現する追加のＮＫ細胞をさらに含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項11】
非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するＣＡＲを発現するＴ細胞をさらに含む、請求項１に記載の操作された細胞の集団。
【請求項12】
非ＢＣＭＡがんマーカーが、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上を含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の操作された細胞の集団。
【請求項13】
非ＢＣＭＡがんマーカーがＣＤ１９であり、および前記ＣＤ１９に結合するＣＡＲが、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００のうちの１つ以上に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するポリヌクレオチドによりコードされる抗ＣＤ１９結合ドメインを含む、請求項１２に記載の操作された細胞の集団。
【請求項14】
対象におけるがんを治療する方法であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の操作された細胞の集団を、がんを有する対象に投与することを含む方法。
【請求項15】
がんを治療するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の操作された細胞の集団の使用。
【請求項16】
がんを治療するための医薬の調製における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の操作された細胞の集団の使用。
【請求項17】
がんが、Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項１４に記載の方法、または請求項１５もしくは１６のいずれかに記載の使用。
【請求項18】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ
ＮＫ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９から選択される非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、
非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上に結合するための細胞外部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含み、かつ
細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９から選択される非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、
非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上に結合するための細胞外部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含み、かつ
細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物。
【請求項19】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１８に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項20】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１８または１９に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項21】
（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項22】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、および
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む
操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、
非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、および
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、
操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、
非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む
操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物。
【請求項23】
（ｉ）第１のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
第１のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、および
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む
操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と、
（ｉｉ）第２のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、
第２のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、および
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む
操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）第２のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、
第２のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、および
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む
操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物。
【請求項24】
操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞のそれぞれが、膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、請求項２２または２３に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項25】
二重特異性ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作された免疫細胞を含む、がん免疫療法のための操作された免疫細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
ＢＣＭＡの第１のエピトープと結合するように構成された第１の領域、および第２のＢＣＭＡエピトープと結合するように構成された第２の領域を含む細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、
操作された免疫細胞。
【請求項26】
免疫細胞が、ＮＫ細胞である、請求項２５に記載の操作された免疫細胞。
【請求項27】
免疫細胞が、Ｔ細胞である、請求項２５に記載の操作された免疫細胞。
【請求項28】
操作された免疫細胞の集団を生成する方法であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、免疫細胞の集団にデリバリーすることを含み、
キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、
ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされ、
ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号７に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされ、かつ
ポリヌクレオチドは、膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）もコードする、
方法。
【請求項29】
ＯＸ４０サブドメインが、配列番号６のアミノ酸配列を含み、およびＣＤ３ゼータサブドメインが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
ヒンジドメインが、ＣＤ８ａヒンジドメインを含み、およびＣＤ８ａヒンジドメインが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項31】
ｍｂＩＬ１５が、配列番号１２のインターロイキン１５アミノ酸配列を含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
抗ＢＣＭＡ結合部分が、ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合する追加の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分をさらに含む、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
免疫細胞の集団に、非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む追加のベクターをデリバリーすることをさらに含み、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
非ＢＣＭＡがんマーカーが、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
免疫細胞が、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含み、
ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされる、
ベクター。
【請求項39】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む
操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、
ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、
配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む
操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、
ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、
配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む
操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物。
【請求項40】
操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞が、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている、請求項３９に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項41】
抗ＢＣＭＡ部分が、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項３９または４０に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項42】
抗ＢＣＭＡ部分が、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３９または４０に記載の併用免疫療法組成物。
【請求項43】
対象におけるがんを治療する方法であって、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の併用免疫療法組成物を、がんを有する対象に投与することを含む方法。
【請求項44】
併用物が、（ｉ）および（ｉｉ）を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
併用物が、（ｉ）および（ｉｉｉ）を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項46】
がんを治療するための、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の併用免疫療法組成物の使用。
【請求項47】
がんを治療するための医薬の調製における、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の併用免疫療法組成物の使用。
【請求項48】
がんが、多発性骨髄腫である、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法、または請求項４６もしくは４７のいずれかに記載の使用。
【請求項49】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ
細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、
ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＣＤ１９結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含み、かつ
細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、
ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＣＤ１９結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン、
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含み、かつ
細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法治療レジメン。
【請求項50】
抗ＢＣＭＡ部分が、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項４９に記載の併用免疫療法治療レジメン。
【請求項51】
抗ＢＣＭＡ部分が、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載の併用免疫療法治療レジメン。
【請求項52】
（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の併用免疫療法治療レジメン。
【請求項53】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、
細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む
操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、
ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、
配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分と、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメインと、
細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む
操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、
ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、
配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分と、
ヒンジおよび／または膜貫通ドメインと、
細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む
操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法治療レジメン。
【請求項54】
操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞が、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている、請求項５３に記載の併用免疫療法治療レジメン。
【請求項55】
抗ＢＣＭＡ部分が、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む、請求項５３または５４に記載の併用免疫療法治療レジメン。
【請求項56】
抗ＢＣＭＡ部分が、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５３または５４に記載の併用免疫療法治療レジメン。
【請求項57】
対象におけるがんを治療する方法であって、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の併用免疫療法治療レジメンを、がんを有する対象に投与することを含む方法。
【請求項58】
併用物が（ｉ）および（ｉｉ）を含み、（ｉ）および（ｉｉ）が同時投与されるかまたは（ｉ）および（ｉｉ）が個別に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
併用物が（ｉ）および（ｉｉｉ）を含み、（ｉ）および（ｉｉｉ）が同時投与されるかまたは（ｉ）および（ｉｉｉ）が個別に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
がんを治療するための、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の併用免疫療法治療レジメンの使用。
【請求項61】
がんを治療するための医薬の調製における、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の併用免疫療法治療レジメンの使用。
【請求項62】
がんが多発性骨髄腫である、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の方法、または請求項６０もしくは６１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連事案
本出願は、２０２０年１月１３日付け出願の米国仮特許出願第６２／９６０，２８５号の優先権を主張し、その全内容は本明細書において参照により組み込まれている。
本出願は、２０２０年１月１３日付け出願の米国仮特許出願第６２／９６０，２８５号の優先権を主張し、その全内容は本明細書において参照により組み込まれている。
【0002】
本明細書で提供される方法および組成物の一部の実施形態は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化キメラ抗原受容体を利用する細胞療法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、非ＢＣＭＡ標的、例えばＣＤ１９などに対して指向性のキメラ抗原受容体を利用する細胞療法に関する。一部の実施形態は、ＮＫ細胞および／またはＴ細胞により発現されるそのようなコンストラクトの１つ以上の組み合わせに関する。
【背景技術】
【0003】
種々のがんについて、およびがん性細胞を健常な細胞から特異的に区別するために用いることができるがん性細胞がどのような特性を有するかついてさらなる知識が得られるにつれて、がん性細胞の顕著な特徴を利用する治療薬が開発中である。操作された免疫細胞を用いる免疫療法は、がんを処置する１つのアプローチである。
【0004】
ＡＳＣＩＩテキストファイル中の情報の参照による組み込み
本出願は、同時に提出される次のＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれる配列表を参照することにより組み込む：ファイル名：ＮＫＴ０５７ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；２０２１年１月４日に作製され、サイズは５４８ＫＢである。
本出願は、同時に提出される次のＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれる配列表を参照することにより組み込む：ファイル名：ＮＫＴ０５７ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；２０２１年１月４日に作製され、サイズは５４８ＫＢである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
免疫療法は、疾患の処置における新たな技術的進歩を提供し、免疫細胞は、疾患または損傷細胞を特異的に識別し反応する特定の標的化および／またはエフェクター分子を発現するように操作されている。これは、少なくとも部分的には、全ての細胞が影響を受ける化学療法などのより伝統的なアプローチとは対照的に、疾患または損傷細胞を特異的に標的化する可能性に起因する有望な進歩を示し、所望の転帰は、患者が生存するのに十分な健常な細胞が生存することである。１つの免疫療法アプローチは、目的の異常細胞の標的化された認識および破壊を達成するための免疫細胞におけるキメラ抗原受容体の組換え発現である。
【0006】
ある特定のがんにおいて、免疫療法に応答する患者は、当初はロバストでポジティブであるが、しかし短命である。そのようなプロファイルは、本明細書において提供される細胞免疫療法組成物のいくつかの実施形態により対処される。例えば、いくつかの実施形態では、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作される。ＮＫ細胞が示す迅速な免疫応答とともに、操作されたＮＫ細胞が示す強化された細胞傷害性に起因して、いくつかの実施形態は、腫瘍負荷の実質的低下または除去さえも可能な初期抗がん効果の強化を可能にする。いくつかの実施形態において、侵襲性のがんでは自己Ｔ細胞療法を生成するための十分な時間の余裕がない可能性があるので、そのような操作されたＮＫ細胞は、Ｔ細胞と比較してその免疫原性が低下していることに少なくとも一部起因して、特に重要である。
【0007】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるＮＫ細胞は、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように操作される。いくつかの実施形態では、そのような抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞は、非ＢＣＭＡ標的、例えばＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、またはＧＰＲＣ５Ｄなどに対して指向性を有するＣＡＲを発現する操作されたＮＫ細胞とともに投与される。いくつかの実施形態では、そのような抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞は、非ＢＣＭＡ標的、例えばＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、またはＧＰＲＣ５Ｄなどに対して指向性を有するＣＡＲを発現する操作されたＴ細胞とともに投与される。いくつかの実施形態では、そのような抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現する操作されたＮＫ細胞とともに投与される。いくつかの実施形態では、そのような抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現する操作されたＴ細胞とともに投与される。
【0008】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の集団を含む、がん免疫療法のための操作された細胞の集団が提供され、ＣＡＲは、ＯＸ４０サブドメインおよびＣＤ３ゼータサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）を発現するようにやはり構成される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号７に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ヒンジおよび／または膜貫通ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含み、およびＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインは、ＣＤ８ａヒンジドメインを含み、および配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号３０７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲ、または上記のうちの１つ以上に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列、または上記のうちの１つ以上に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合する追加の細胞外部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、操作された細胞の集団は、ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合するＣＡＲを発現する追加のＮＫ細胞をさらに含む。いくつかの実施形態では、操作された細胞の集団は、ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合するＣＡＲを発現するＴ細胞をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合する追加の細胞外部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、操作された細胞の集団は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するＣＡＲを発現する追加のＮＫ細胞をさらに含む。いくつかの実施形態では、操作された細胞の集団は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するＣＡＲを発現するＴ細胞をさらに含む。実施形態に応じて、非ＢＣＭＡがんマーカーは、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９（または、本明細書で開示されるその他のマーカー）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、非ＢＣＭＡがんマーカーはＣＤ１９であり、また前記ＣＤ１９に結合するＣＡＲは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００のうちの１つ以上に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有するポリヌクレオチドによりコードされる抗ＣＤ１９結合ドメインを含む。例えば、本明細書で開示される操作された細胞の集団を、がんを有する対象に投与することによる、がんを治療する（treating）方法が、本明細書において提供される。また、がんを治療するための、および／またはがんを治療するための医薬の調製における、本明細書で開示されるような操作された細胞の集団の使用についても提供される。いくつかの実施形態では、がんはＢ細胞悪性腫瘍である。
【0011】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む、ＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９から選択される非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上に結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９から選択される非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上に結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む、ＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９から選択される非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上に結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９から選択される非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上に結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
【0012】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
【0013】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）第１のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、第１のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）第２のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）第２のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
（ｉ）第１のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、第１のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）第２のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）第２のＢＣＭＡエピトープに対して指向性の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、および細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
【0014】
いくつかの実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作された免疫細胞を含み、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡの第１のエピトープと結合するように構成された第１の領域と、第２のＢＣＭＡエピトープと結合するように構成された第２の領域とを含む細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む、がん免疫療法のための操作された免疫細胞が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。
【0015】
いくつかの実施形態では、操作された免疫細胞の集団を生成する方法であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを免疫細胞の集団にデリバリーすることを含み、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む、方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号７に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドはｍｂＩＬ１５もコードする。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、ＢＣＭＡの追加のエピトープに結合する追加の細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫細胞の集団に、非ＢＣＭＡがんマーカーに対して指向性のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む追加のベクターをデリバリーすることをさらに含み、非ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合するための細胞外部分、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、非ＢＣＭＡがんマーカーは、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＣＤ１９のうちの１つ以上を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性（direceted）キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含むＮＫ細胞、および
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分と細胞内シグナル伝達ドメインとを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性（direceted）キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含むＮＫ細胞、および
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分と細胞内シグナル伝達ドメインとを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲはヒンジドメインを含み、ヒンジドメインはＣＤ８ａヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ａヒンジドメインは、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲはヒンジおよび／または膜貫通ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＮＫおよび／またはＴ細胞は、ｍｂＩＬ１５も発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は、ｍｂＩＬ１５を発現するように操作されているが、Ｔ細胞はそのように操作されていない。ｍｂＩＬ１５が、配列番号１２のインターロイキン１５アミノ酸配列を含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号３０７に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列を含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４、または上記のうちの１つ以上に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４、または上記のうちの１つ以上に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）のＣＡＲの抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、もしくは配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドにより、または上記のうちの１つ以上に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９８％の配列同一性を有する配列によりコードされる。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、キメラ抗原受容体は細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分および細胞内シグナル伝達ドメインを含むベクターが提供される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、および４－１ＢＢサブドメインのうちの１つ以上とＣＤ３ゼータサブドメインとを含む。
【0022】
対象におけるがんを治療する方法であって、本開示の併用免疫療法組成物を、がんを有する対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、併用物は、（ｉ）および（ｉｉ）を含む。いくつかの実施形態では、併用物は、（ｉ）および（ｉｉｉ）を含む。実施形態に応じて、併用療法のいくつかの部分が、同一回数または異なる回数デリバリーされ得る。例えば、いくつかの実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）の投与は、各３回実施される。いくつかの実施形態では、例えば（ｉ）および（ｉｉｉ）の投与は、（ｉ）について３回、および（ｉｉｉ）について２回実施される。がんを治療するための、ならびにがんを治療するための医薬の調製における、開示された併用免疫療法組成物の使用が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される治療および使用は、多発性骨髄腫を治療または予防するためである。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、キメラ抗原受容体は細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含むＮＫ細胞が提供され、細胞は、膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも８５％の配列同一性または配列番号５によりコードされるサブドメインに対して機能的同等性を有する核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号７に対して少なくとも８５％の配列同一性または配列番号７によりコードされるサブドメインに対して機能的同等性を有する核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含み（または、配列番号６によりコードされるタンパク質に対して機能的同等性を有する）、およびＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む（または、配列番号８によりコードされるタンパク質に対して機能的同等性を有する）。
【0025】
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒンジおよび／または膜貫通ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインはＣＤ８ａヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ａヒンジドメインは配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するＩＬ１５を含む。
【0026】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と、（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞のうちの１つ以上とを含む併用免疫療法組成物も、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲの抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＢＭＣＡ指向性ＣＡＲは、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は膜結合ＩＬ１５も発現する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、およびＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、抗ＣＤ１９結合ドメインをさらに含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含む操作されたＮＫ細胞、および
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含む操作されたＮＫ細胞、および
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物が提供される。
【0029】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４（または、上記のいずれかに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の配列同一性を有する配列）から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、本明細書で開示されるような、ＢＣＭＡに対して指向性のキメラ抗原受容体を発現する操作されたＮＫ細胞を、がんを有する対象に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体を発現する操作されたＮＫ細胞を対象に投与すること、および／または抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡを標的とするＮＫ細胞、ならびにＣＤ１９を標的とするＮＫ細胞および／またはＴ細胞が併用使用される。いくつかの実施形態では、併用療法組成物のコンポーネントが同時投与される一方、一部の実施形態では、コンポーネントは個別に投与される。
【0033】
がんを治療するための、本明細書で開示されるような、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現する操作されたＮＫ細胞の使用も、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、がんを治療するための医薬の調製における、本明細書で開示されるような、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現する操作されたＮＫ細胞の使用が提供される。いくつかの実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
【0034】
いくつかの実施形態では、本明細書には、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞、およびさらには免疫細胞集団が提供され、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。また、本明細書には、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド（ならびに、これを用いて細胞をトランスフェクトするためのベクター）が提供される。
【0035】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体はヒト化抗ＣＤ１９結合部分、共刺激ドメイン、およびシグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、共刺激ドメインはＯＸ４０を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９結合部分はヒト化ｓｃＦｖを含むが、但し重鎖および軽鎖のうちの１つ以上がヒト化されている。いくつかの実施形態では、重鎖および／または軽鎖上のＣＤＲのうちの１つ以上がヒト化されている。例えば、いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含むポリヌクレオチドが提供され、抗ＣＤ１９結合部分は、重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび（and a and a）軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ＶＨドメインは、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、および配列番号１２３から選択されるＶＨドメインを含み、ならびにＶＬドメインは、配列番号１１７、配列番号１１８、および配列番号１１９から選択されるＶＬドメインを含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、ヒト化キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドであって、ＣＡＲは、ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン、膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータの天然型細胞内シグナル伝達ドメインまたはその機能的断片を含む主要な細胞内シグナル伝達ドメイン、ならびにＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、および４－１ＢＢからなる群から選択されるタンパク質またはその機能的断片の天然型細胞内シグナル伝達ドメインを含む共刺激ドメインを含む単鎖抗体または単鎖抗体断片を含み、前記抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１２４、１２７、または１３０の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、配列番号１２５、１２８、または１３１の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および配列番号１２６、１２９、または１３２の軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）、ならびに配列番号１３３、１３６、１３９、または１４２の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、配列番号１３４、１３７、１４０、または１４３の重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および配列番号１３５、１３８、１４１、または１４４の重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含むポリヌクレオチドが提供される。
【0037】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１１７の可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６１、配列番号１６７、配列番号１７３、配列番号１７９、配列番号１８５、配列番号１９１、配列番号１９７、または配列番号２０３のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0038】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１１８の可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６３、配列番号１６９、配列番号１７５、配列番号１８１、配列番号１８７、配列番号１９３、配列番号１９９、または配列番号２０５のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0039】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１１９の可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６５、配列番号１７１、配列番号１７７、配列番号１８３、配列番号１８９、配列番号１９５、配列番号２０１、または配列番号２０７のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0040】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１２０の可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１８５、配列番号１８７、または配列番号１８９のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0041】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１２１の可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１９１、配列番号１９３、または配列番号１９５のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0042】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１２２の可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１９７、配列番号１９９、または配列番号２０１のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0043】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号１２３の可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含むヒト化ｓｃＦｖ配列、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号２０３、配列番号２０５、または配列番号２０７のヒト化キメラ抗原受容体をコードする。
【0044】
いくつかの実施形態では、提供されるポリヌクレオチドは、膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）もコードする。
【0045】
いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインを含む。しかしながら、いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ２８サブドメイン、ｉＣＯＳサブドメイン、ＣＤ２８－４１ＢＢサブドメイン、ＣＤ２７サブドメイン、ＣＤ４４サブドメインのうちの１つ以上、またはそれらの組み合わせを含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒンジおよび膜貫通ドメインを含み、ヒンジはＣＤ８アルファヒンジであり、膜貫通ドメインは、ＣＤ８アルファまたはＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメインのいずれかである。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータドメインを含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１１２、１１３、または１１４をコードしない。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１１６をコードしない。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２をコードしない。
【0048】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるヒト化ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体のうちの１つ以上を発現する、操作されたＮＫ細胞、操作されたＴ細胞、および／またはＮＫ細胞とＴ細胞との混合集団が提供される。
【0049】
対象におけるがんを治療するための方法であって、本明細書で開示されるようなキメラ抗原受容体を発現する操作されたＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、がんを有する対象に投与することを含む方法も提供される。がんを治療するための、本明細書において提供されるポリヌクレオチドの使用、ならびにがんを治療するための医薬の製造における、本明細書において提供されるポリヌクレオチドの使用も提供される。
【0050】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドも本明細書において提供され、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、ｓｃＦｖ、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８共刺激ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。
【0051】
また、本明細書には、いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供され、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分を含み、抗ＣＤ１９結合部分は、ｓｃＦｖ、ヒンジ、ヒンジはＣＤ８アルファヒンジであり、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインはＣＤ３ゼータＩＴＡＭを含む、を含む。
【0052】
また、本明細書には、いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供され、キメラ抗原受容体は細胞外抗ＣＤ１９結合部分、抗ＣＤ１９結合部分は、ｓｃＦｖの可変重鎖またはｓｃＦｖの可変軽鎖を含み、ヒンジはＣＤ８アルファヒンジであり、膜貫通ドメイン、膜貫通ドメインはＣＤ８アルファ膜貫通ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインはＣＤ３ゼータＩＴＡＭを含む、を含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８アルファ膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインはＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ２８膜貫通ドメインを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８シグナル伝達ドメインを含むかまたはそれをさらに含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含むかまたはそれをさらに含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０ドメインを含むかまたはさらにそれを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含むかまたはそれをさらに含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＩＣＯＳ、ＣＤ７０、ＣＤ１６１、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、およびそれらの組み合わせから選択されるドメインを含むかまたはそれをさらに含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドはまた、切断された上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲｔ）をコードする。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲｔは、可溶性因子として細胞内で発現される。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲｔは膜結合形態で発現される。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲｔは、操作されたＮＫ細胞において「自殺スイッチ（suicide switch）」機能を提供するように作動する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドはまた、膜結合インターロイキン－１５（ｍｂＩＬ１５）をコードする。また、本明細書には、本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされるＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作された免疫細胞（例えば、ＮＫもしくはＴ細胞、またはそれらの混合物）が提供される。さらに、本明細書に開示されるキメラ抗原受容体を発現する操作された免疫細胞を、がんを有する対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんの処置において、および／またはがんの処置のための薬剤の製造において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドの使用が提供される。
【0056】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬドメインは、配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、配列番号３３または３２のＶＨおよび／またはＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの実施形態では、配列番号３３および／または３２のＶＨおよびＶＬ配列は、ヒト化キャンペーンの対象であり、したがって、ヒト対象に投与した場合、より容易に発現されおよび／またはより免疫原性が低い。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、ＣＤ１９を標的化するｓｃＦｖを含み、ｓｃＦｖは、配列番号３５の配列または配列番号３５と少なくとも９５％同一の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、ＣＤ１９を標的化するｓｃＦｖを含み、ｓｃＦｖは、配列番号３６の配列または配列番号３６と少なくとも９５％同一の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む軽鎖ＣＤＲ（それぞれ、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３）、ならびに／または第１、第２および第３の相補性決定領域を含む重鎖ＣＤＲ（それぞれ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３）を含む。実施形態に応じて、ＬＣ ＣＤＲおよびＨＣ ＣＤＲの種々の組み合わせが使用される。例えば、一実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ３、ＨＣ ＣＤ２、およびＨＣ、ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、他の組み合わせが使用される。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号３７の配列、または配列番号３７の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号３８の配列、または配列番号３８の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号３９の配列、または配列番号３９の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号４０の配列、または配列番号４０の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号４１、４２、もしくは４３の配列、または配列番号４１、４２、もしくは４３の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号４４の配列、または配列番号４４の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域（ＶＬ）および重鎖可変領域（ＨＬ）を含む抗ＣＤ１９結合部分も提供され、ＶＬ領域は、第１、第２および第３の相補性決定領域（それぞれＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３）を含み、ＶＨ領域は第１、第２および第３の相補性決定領域（それぞれＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号４５、４６、４７、もしくは４８の配列、または配列番号４５、４６、４７、もしくは４８の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４９、５０、５１もしくは５２の配列、または配列番号４９、５０、５１もしくは５２の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む軽鎖ＣＤＲ（それぞれ、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３）を含む抗ＣＤ１９結合部分も提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む重鎖ＣＤＲ（それぞれ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号５３の配列、または配列番号５３の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号５４の配列、または配列番号５４の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号５５の配列、または配列番号５５の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号５６の配列、または配列番号５６の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号５７の配列、または配列番号５７の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号５８の配列、または配列番号５８の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータサブドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列（または配列番号１６の配列と少なくとも約９５％相同な配列）を含み、ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号８のアミノ酸配列（または配列番号８の配列と少なくとも約９５％相同な配列）を含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、ヒンジドメインは、ＣＤ８ａヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ａヒンジドメインは、配列番号２のアミノ酸配列（または配列番号２の配列と少なくとも約９５％相同な配列）を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、免疫細胞はまた、膜結合インターロイキン－１５（ｍｂＩＬ１５）を発現する。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１２のアミノ酸配列、または配列番号１２の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＮＫＧ２Ｄ受容体の細胞外ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ＮＫＧ２Ｄ受容体の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞傷害性シグナル伝達複合体、および適宜ｍｂＩＬ１５を含む第２のキメラ抗原受容体を発現する。いくつかの実施形態では、ＮＫＧ２Ｄ受容体の細胞外ドメインは、配列番号２６のアミノ酸配列、または配列番号２６の配列と少なくとも約９５％相同な配列を含むＮＫＧ２Ｄの機能的断片を含む。種々の実施形態では、本明細書に開示されるキメラ抗原受容体および／またはキメラ抗原受容体を発現するように操作されている免疫細胞は、ＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞が使用される。いくつかの実施形態では、ＮＫおよびＴ細胞（および／または他の免疫細胞）の組み合わせが使用される。
【0063】
いくつかの実施形態では、本明細書には、本明細書に開示されるＣＤ１９を標的化する操作された免疫細胞を対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法が提供される。また、本明細書には、がんの処置のために、本明細書に開示されるＣＤ１９を標的化する免疫細胞の使用が提供される。同様に、本明細書には、がんの処置のための薬剤の調製における、本明細書に開示されるＣＤ１９を標的化する免疫細胞の使用が提供される。いくつかの実施形態では、処置されるがんは、急性リンパ性白血病である。
【0064】
本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、免疫細胞に関する。一部の実施形態では、免疫細胞は、細胞外抗ＣＤ１９部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、および／または細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する。一部の実施形態では、免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。
【0065】
一部の実施形態では、ヒンジドメインは、ＣＤ８ａヒンジドメインを含む。一部の実施形態では、ヒンジドメインは、Ｉｇ４ ＳＨドメインを含む。
【0066】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ８ａ膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ３膜貫通ドメインを含む。
【0067】
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＮＫｐ８０シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＣＤ１６ ＩＣシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータまたはＣＤ３ζ ＩＴＡＭシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ｍｂＩＬ－１５シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、２Ａ切断ドメインを含む。一部の実施形態では、ｍＩＬ－１５シグナル伝達ドメインは、２Ａ切断ドメインによって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体の残りまたは別の部分から分離される。
【0068】
一部の実施形態は、本明細書に記載される免疫細胞を、必要とする対象に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、対象はがんを有する。一部の実施形態では、投与は、がんを処置し、阻害し、またはその進行を妨げる。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【0070】
【0071】
【0072】
【0073】
【0074】
【0075】
【0076】
【0077】
【0078】
【0079】
【0080】
【0081】
【0082】
【0083】
【0084】
【0085】
【0086】
【発明を実施するための形態】
【0087】
本明細書で提供される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ（単数）またはＣＡＲ（複数））に関する。本明細書で提供される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体に関する。一部の実施形態では、受容体は、本明細書に記載される細胞上で発現される。本明細書で提供される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＭＣＡおよびＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体の併用に関する。一部の実施形態は、免疫療法における組成物または細胞の使用方法を含む。一部の実施形態は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で発現する抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの使用に関する。一部の実施形態は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現する追加のＮＫ細胞、および／または抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現するＴ細胞と組み合わせて使用されるようなＮＫ細胞に関する。
【0088】
用語「抗がん効果」とは、限定されないが、腫瘍容量の低下、がん細胞数の低下、転移数の低下、平均寿命の増加、がん細胞増殖の低下、がん細胞生存の低下、またはがん性状態に関連する種々の生理学的症状の軽快を含む、種々の手段によって発現し得る生物学的効果を指す。「抗がん効果」は、最初の場所においてがんが発生するのを予防する際のＣＡＲの能力によっても顕在化し得る。
【0089】
細胞型
本明細書に提供される方法および組成物の一部の実施形態は、免疫細胞などの細胞を指す。例えば、免疫細胞は、キメラ抗原受容体、例えばＢＣＭＡ指向性ＣＡＲおよび／またはＣＤ１９指向性ＣＡＲなどを含むように操作され得るかあるいは本明細書に記載されるように、前記ＣＡＲをコードする核酸を含むように操作され得る。
本明細書に提供される方法および組成物の一部の実施形態は、免疫細胞などの細胞を指す。例えば、免疫細胞は、キメラ抗原受容体、例えばＢＣＭＡ指向性ＣＡＲおよび／またはＣＤ１９指向性ＣＡＲなどを含むように操作され得るかあるいは本明細書に記載されるように、前記ＣＡＲをコードする核酸を含むように操作され得る。
【0090】
伝統的な抗がん療法は、外科的アプローチ、放射線療法、化学療法、またはこれらの方法の組み合わせに依存していた。研究によってある種のがんのメカニズムの一部についての理解が深まるにつれて、この知見は標的化されたがん治療法の開発に利用された。標的療法は、がん細胞、またはがんの増殖を支持する細胞（血管細胞など）に見出される特定の遺伝子またはタンパク質を標的とする特定の薬物を用いて、がん細胞の増殖を抑制または阻止するがん処置である。より最近では、遺伝子工学によって、免疫系の特定の側面を利用してがんと戦うアプローチを開発することが可能になってきた。いくつか場合では、患者自身の免疫細胞を修飾して、その患者のがんタイプを特異的に根絶する。以下により詳細に記載されるように、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ細胞）などの種々のタイプの免疫細胞を使用することができる。
【0091】
がん免疫療法を容易にするために、標的結合部分（例えば、がん細胞により発現されるリガンドの細胞外結合部（extracellular binder）、例えばＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体など）、および細胞傷害性シグナル伝達複合体を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、およびベクターが、本明細書において提供される。例えば、一部の実施形態は、がんに対する免疫細胞の標的化を促進し、がん細胞における細胞傷害効果を発揮するために、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはベクターを含む。一部の実施形態は、免疫細胞ががんを標的とし、そしてがん細胞に対して細胞傷害効果を発揮するのを容易にするためのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはベクターを含む。そのようなＣＡＲの組み合わせが、いくつかの実施形態において提供される。そのようなＣＡＲを発現する操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）も提供される。いくつかの実施形態では、２つ以上のサブドメインを含む細胞外ドメインを含むコンストラクトをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、およびベクターも、本明細書において提供され、例えば、第１のＣＤ１９標的化サブドメインが、本明細書で開示されるようなＣＤ１９結合部分を含み、ならびに第２のサブドメインが、ＢＣＭＡ標的化サブドメインおよび細胞傷害性シグナル伝達複合体を含む。また、そのような二重特異性コンストラクトを発現する操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）も提供される。がんを治療する方法およびがん免疫療法のためのそのような細胞のその他の使用も本明細書において提供される。
【0092】
免疫療法のための操作された細胞
いくつかの実施形態では、免疫系の細胞は、腫瘍細胞などの標的細胞に対して増大した細胞傷害効果を有するように操作される。例えば、免疫系の細胞は、本明細書に記載されるように、ＢＣＭＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）または白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）は、それらの本来の機能は、異常な細胞の増殖および感染症に対して身体を防御することであるため使用される。ヒト免疫系において特定の役割を果たす種々のタイプの白血球が存在し、したがって、本明細書に開示される細胞の操作のための好ましい出発点である。白血球には、顆粒球および無顆粒球（それぞれ細胞質中の顆粒の存在または非存在）がある。顆粒球には、好塩基球、好酸球、好中球、および肥満細胞が含まれる。無顆粒球には、リンパ球および単球が含まれる。下記の細胞、または本明細書において別途記載される細胞などの細胞が、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などのキメラ抗原受容体、それらの組み合わせ、またはそのようなキメラ抗原受容体をコードする核酸を含むように操作され、ならびに／あるいは膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを同時発現するように操作され得る。
いくつかの実施形態では、免疫系の細胞は、腫瘍細胞などの標的細胞に対して増大した細胞傷害効果を有するように操作される。例えば、免疫系の細胞は、本明細書に記載されるように、ＢＣＭＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）または白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）は、それらの本来の機能は、異常な細胞の増殖および感染症に対して身体を防御することであるため使用される。ヒト免疫系において特定の役割を果たす種々のタイプの白血球が存在し、したがって、本明細書に開示される細胞の操作のための好ましい出発点である。白血球には、顆粒球および無顆粒球（それぞれ細胞質中の顆粒の存在または非存在）がある。顆粒球には、好塩基球、好酸球、好中球、および肥満細胞が含まれる。無顆粒球には、リンパ球および単球が含まれる。下記の細胞、または本明細書において別途記載される細胞などの細胞が、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などのキメラ抗原受容体、それらの組み合わせ、またはそのようなキメラ抗原受容体をコードする核酸を含むように操作され、ならびに／あるいは膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを同時発現するように操作され得る。
【0093】
免疫療法のための単球
単球は白血球の亜型である。単球は、マクロファージおよび骨髄系樹状細胞に分化することができる。単球は適応免疫系と関連しており、食作用、抗原提示、サイトカイン産生の主要な機能を担っている。食作用とは、細胞物質、または細胞全体を取り込んだ後、取り込まれた細胞物質を消化して破壊するプロセスである。いくつかの実施形態では、単球は、本明細書に開示されるように、１つ以上のさらなる操作された細胞と関連して使用される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む単球に関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む単球に関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された単球に関する。
単球は白血球の亜型である。単球は、マクロファージおよび骨髄系樹状細胞に分化することができる。単球は適応免疫系と関連しており、食作用、抗原提示、サイトカイン産生の主要な機能を担っている。食作用とは、細胞物質、または細胞全体を取り込んだ後、取り込まれた細胞物質を消化して破壊するプロセスである。いくつかの実施形態では、単球は、本明細書に開示されるように、１つ以上のさらなる操作された細胞と関連して使用される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む単球に関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む単球に関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された単球に関する。
【0094】
免疫療法のためのリンパ球
リンパ球は、白血球の他の一次サブタイプであり、Ｔ細胞（細胞媒介性、細胞傷害性適応免疫）、ナチュラルキラー細胞（細胞媒介性、細胞傷害性先天性免疫）、およびＢ細胞（体液性、抗体駆動性適応免疫）を含む。Ｂ細胞は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態に従って操作されるが、いくつかの実施形態はまた、操作されたＴ細胞または操作されたＮＫ細胞（Ｔ細胞とＮＫ細胞の混合物が、一部の実施形態では、使用される）に関連する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたリンパ球に関する。
リンパ球は、白血球の他の一次サブタイプであり、Ｔ細胞（細胞媒介性、細胞傷害性適応免疫）、ナチュラルキラー細胞（細胞媒介性、細胞傷害性先天性免疫）、およびＢ細胞（体液性、抗体駆動性適応免疫）を含む。Ｂ細胞は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態に従って操作されるが、いくつかの実施形態はまた、操作されたＴ細胞または操作されたＮＫ細胞（Ｔ細胞とＮＫ細胞の混合物が、一部の実施形態では、使用される）に関連する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたリンパ球に関する。
【0095】
免疫療法のためのＴ細胞
Ｔ細胞は、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在に基づいて、他のリンパ球サブタイプ（例えば、Ｂ細胞またはＮＫ細胞）と区別することができる。Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連不変Ｔ細胞およびガンマデルタＴ細胞を含む種々のサブタイプに分けられる。一部の実施形態では、特異的サブタイプのＴ細胞を操作する。一部の実施形態では、Ｔ細胞サブタイプの混合プールを操作する。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作されるＴ細胞タイプの特異的選択は存在しない。いくつかの実施形態では、サイトカイン刺激の使用などの特異的技術を使用して、特異的マーカープロファイルを有するＴ細胞の拡大／収集を増大させる。例えば、いくつかの実施形態では、特定のヒトＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化は、刺激分子としてのＣＤ３および／またはＣＤ２８の使用によって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞傷害性受容体複合体および／またはホーミング部分を発現するＴ細胞の治療上有効量を投与することを含む、がんまたは感染症を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＴ細胞は自己細胞であり、一方、一部の実施形態では、Ｔ細胞は同種異系細胞である。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＴ細胞に関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＴ細胞に関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＴ細胞に関する。
Ｔ細胞は、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在に基づいて、他のリンパ球サブタイプ（例えば、Ｂ細胞またはＮＫ細胞）と区別することができる。Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連不変Ｔ細胞およびガンマデルタＴ細胞を含む種々のサブタイプに分けられる。一部の実施形態では、特異的サブタイプのＴ細胞を操作する。一部の実施形態では、Ｔ細胞サブタイプの混合プールを操作する。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作されるＴ細胞タイプの特異的選択は存在しない。いくつかの実施形態では、サイトカイン刺激の使用などの特異的技術を使用して、特異的マーカープロファイルを有するＴ細胞の拡大／収集を増大させる。例えば、いくつかの実施形態では、特定のヒトＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化は、刺激分子としてのＣＤ３および／またはＣＤ２８の使用によって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞傷害性受容体複合体および／またはホーミング部分を発現するＴ細胞の治療上有効量を投与することを含む、がんまたは感染症を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＴ細胞は自己細胞であり、一方、一部の実施形態では、Ｔ細胞は同種異系細胞である。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＴ細胞に関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＴ細胞に関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＴ細胞に関する。
【0096】
免疫療法のためのＮＫ細胞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞傷害性受容体複合体および／またはホーミング部分を発現する治療上有効量のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を投与することを含む、がんまたは感染症を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞は自家細胞であり、一方、いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は同種異系細胞である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の天然の細胞傷害性ポテンシャルが比較的高いため、ＮＫ細胞が好ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作された細胞が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性をさらに上方制御することができ、標的細胞（例えば、腫瘍または他の疾患細胞）に対してさらに効果的な活性をもたらすことが予想外に有益である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の高度に急性の細胞傷害性（本明細書で開示される工学操作法によりさらに強化される）は、特に有効な細胞療法組成物を提供するために利用される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＮＫに関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＮＫに関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＮＫ細胞に関する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞傷害性受容体複合体および／またはホーミング部分を発現する治療上有効量のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を投与することを含む、がんまたは感染症を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞は自家細胞であり、一方、いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は同種異系細胞である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の天然の細胞傷害性ポテンシャルが比較的高いため、ＮＫ細胞が好ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作された細胞が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性をさらに上方制御することができ、標的細胞（例えば、腫瘍または他の疾患細胞）に対してさらに効果的な活性をもたらすことが予想外に有益である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の高度に急性の細胞傷害性（本明細書で開示される工学操作法によりさらに強化される）は、特に有効な細胞療法組成物を提供するために利用される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＮＫに関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＮＫに関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＮＫ細胞に関する。
【0097】
がん免疫療法のための造血幹細胞
一部の実施形態では、造血幹細胞（ＨＳＣ）は、本明細書に開示される免疫療法の方法において使用される。いくつかの実施形態では、細胞は、ホーミング部分および／または細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。ＨＳＣは、いくつかの実施形態では、長期間の血球産生のために生着するそれらの能力を利用するために使用され、例えば、がんの寛解と戦うために、標的化された抗がんエフェクター細胞の持続的な供給源をもたらし得る。いくつかの実施形態では、この継続的な産生は、例えば、腫瘍微小環境による他の細胞型のアネルギーまたは消耗を相殺するのを助ける。いくつかの実施形態では、同種異系ＨＳＣが使用されるが、一方、いくつかの実施形態では、自家ＨＳＣが使用される。いくつかの実施形態では、ＨＳＣは、本明細書に開示される１つ以上のさらなる操作された細胞型と組み合わせて使用される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む幹細胞、例えば造血幹細胞などに関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む幹細胞、例えば造血幹細胞などに関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された幹細胞、例えば造血幹細胞などに関する。
一部の実施形態では、造血幹細胞（ＨＳＣ）は、本明細書に開示される免疫療法の方法において使用される。いくつかの実施形態では、細胞は、ホーミング部分および／または細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。ＨＳＣは、いくつかの実施形態では、長期間の血球産生のために生着するそれらの能力を利用するために使用され、例えば、がんの寛解と戦うために、標的化された抗がんエフェクター細胞の持続的な供給源をもたらし得る。いくつかの実施形態では、この継続的な産生は、例えば、腫瘍微小環境による他の細胞型のアネルギーまたは消耗を相殺するのを助ける。いくつかの実施形態では、同種異系ＨＳＣが使用されるが、一方、いくつかの実施形態では、自家ＨＳＣが使用される。いくつかの実施形態では、ＨＳＣは、本明細書に開示される１つ以上のさらなる操作された細胞型と組み合わせて使用される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体、またはＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む幹細胞、例えば造血幹細胞などに関する。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態は、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む幹細胞、例えば造血幹細胞などに関する。本明細書で開示される方法および組成物のいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された幹細胞、例えば造血幹細胞などに関する。
【0098】
細胞外ドメイン（腫瘍結合部）
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、本明細書に記載される腫瘍結合ドメイン（抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとも呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ｖＨもしくはｖＬドメイン、ラクダＶＨＨドメイン、または非免疫グロブリン足場、例えば、ＤＡＲＰＩＮ、アフィボディ、アフィリン、アドネクチン、アフィチン、レペボディ、フィノマー、アルファボディ、アビマー、アトリマー、センチリン、プロネクチン、アンチカリン、クニッツドメイン、アルマジロリピートタンパク質、自己抗原、受容体またはリガンドの野生型もしくは非野生型配列に由来するかまたはそれを含む。一部の実施形態では、腫瘍結合ドメインは、１を超える抗原結合ドメインを含む。実施形態では、抗原結合ドメインは、ＴＣＲドメイン（例えば、ＴＣＲ－アルファ、ＴＣＲ－ベータ１、ＴＣＲ－ベータ２、ｐｒｅＴＣＲ－アルファ、ｐｒｅ－ＴＣＲ－アルファ－Ｄｅｌ４８、ＴＣＲ－ガンマ、またはＴＣＲ－デルタの定常鎖）のＮＨ２末端に直接的にまたは任意のリンカーを介して操作可能に連結される。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、本明細書に記載される腫瘍結合ドメイン（抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとも呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ｖＨもしくはｖＬドメイン、ラクダＶＨＨドメイン、または非免疫グロブリン足場、例えば、ＤＡＲＰＩＮ、アフィボディ、アフィリン、アドネクチン、アフィチン、レペボディ、フィノマー、アルファボディ、アビマー、アトリマー、センチリン、プロネクチン、アンチカリン、クニッツドメイン、アルマジロリピートタンパク質、自己抗原、受容体またはリガンドの野生型もしくは非野生型配列に由来するかまたはそれを含む。一部の実施形態では、腫瘍結合ドメインは、１を超える抗原結合ドメインを含む。実施形態では、抗原結合ドメインは、ＴＣＲドメイン（例えば、ＴＣＲ－アルファ、ＴＣＲ－ベータ１、ＴＣＲ－ベータ２、ｐｒｅＴＣＲ－アルファ、ｐｒｅ－ＴＣＲ－アルファ－Ｄｅｌ４８、ＴＣＲ－ガンマ、またはＴＣＲ－デルタの定常鎖）のＮＨ２末端に直接的にまたは任意のリンカーを介して操作可能に連結される。
【0099】
抗原結合タンパク質
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質が提供される。本明細書で使用される場合、用語「抗原結合タンパク質」は、その通常の意味が与えられるものとし、また、抗原に結合する抗原結合断片、および、適宜、抗原結合断片が抗原への抗原結合タンパク質の結合を促進する立体構造をとることを可能にする足場またはフレームワーク部分を含むタンパク質をも指すものとする。一部の実施形態では、抗原は、がん抗原（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９など）またはその断片である。一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体の重鎖由来の、または抗原に結合する抗体の軽鎖由来の３つの全てのＣＤＲを含む。さらに一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体（重鎖由来の３つおよび軽鎖由来の３つ）由来の６つの全てのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体由来の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲを含み、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、重鎖および／または軽鎖ＣＤＲの任意の組み合わせであり得る。一部の実施形態における抗原結合断片は、抗体断片である。
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質が提供される。本明細書で使用される場合、用語「抗原結合タンパク質」は、その通常の意味が与えられるものとし、また、抗原に結合する抗原結合断片、および、適宜、抗原結合断片が抗原への抗原結合タンパク質の結合を促進する立体構造をとることを可能にする足場またはフレームワーク部分を含むタンパク質をも指すものとする。一部の実施形態では、抗原は、がん抗原（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９など）またはその断片である。一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体の重鎖由来の、または抗原に結合する抗体の軽鎖由来の３つの全てのＣＤＲを含む。さらに一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体（重鎖由来の３つおよび軽鎖由来の３つ）由来の６つの全てのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体由来の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲを含み、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、重鎖および／または軽鎖ＣＤＲの任意の組み合わせであり得る。一部の実施形態における抗原結合断片は、抗体断片である。
【0100】
抗原結合タンパク質の非限定的な例としては、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合断片）、抗体誘導体、および抗体類似体が挙げられる。さらなる具体的な例としては、限定されないが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ナノボディ（例えば、ラクダ重鎖抗体のＶＨドメイン；ＶＨＨ断片）、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、Ｆｄ断片、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片が挙げられる。これらの分子は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、またはブタ、イヌ、またはラクダなどの任意の哺乳動物源に由来することができる。抗体断片は、無傷の（例えば、天然の）抗体と標的抗原の結合について競合し得、断片は、無傷の抗体の修飾（例えば、酵素的または化学的切断）または組換えＤＮＡ技術もしくはペプチド合成を用いてデノボ合成され得る。抗原結合タンパク質は、例えば、移植されたＣＤＲまたはＣＤＲ誘導体を有する代替のタンパク質骨格または人工足場を含むことができる。このような足場は、限定されないが、例えば、抗原結合タンパク質の三次元構造を安定化するために導入された突然変異を含む抗体由来足場、ならびに、例えば、生体適合性ポリマーを含む完全に合成された足場を含む。さらに、ペプチド抗体模倣物（「ＰＡＭ」）、ならびに足場としてフィブロネクチン成分を利用する抗体模倣物に基づく足場を使用することができる。
【0101】
一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、単一のポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖に組み込まれた１つ以上の抗体断片を含む。例えば、抗原結合タンパク質は、限定されないが、ダイアボディ；細胞内抗体；ドメイン抗体（単一のＶＬもしくはＶＨドメイン、またはペプチドリンカーによって接続された２つ以上のＶＨドメイン）；マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）（Ｆｃ領域に融合した２つのｓｃＦｖ）；トリアボディ；テトラボディ；ミニボディ（ＣＨ３ドメインに融合したｓｃＦｖ）；ペプチボディ（Ｆｃ領域に結合した１つ以上のペプチド）；線状抗体（相補的な軽鎖ポリペプチドとともに１対の抗原結合領域を形成する１対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１））；小モジュラー免疫医薬；および免疫グロブリン融合タンパク質（例えば、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ、ＩｇＧ－Ｆａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、４ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＶＨ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－ＶＨ、およびＦａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ）を含むことができる。
【0102】
一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、免疫グロブリンの構造を有する。本明細書で使用される場合、用語「免疫グロブリン」は、その通常の意味が与えられ、また、四量体分子を指すものとし、各四量体は２つの同一のポリペプチド鎖対を含み、各対は１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を画定する。
【0103】
軽鎖および重鎖内では、可変領域（Ｖ）および定常領域（Ｃ）は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、無傷の免疫グロブリンが２つの結合部位を有するように抗体結合部位を形成する。
【0104】
免疫グロブリン鎖は、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって接続された、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般的構造を示す。Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖と重鎖の両方は、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。
【0105】
ヒトの軽鎖はカッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類される。抗体「軽鎖」とは、抗体分子中にそれらの天然に存在する立体構造で存在する２つのタイプのポリペプチド鎖のうちの小さい方を指す。カッパ（Ｋ）およびラムダ（λ）軽鎖は、２つの主要な抗体軽鎖アイソタイプを指す。軽鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端まで、単一免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）および単一免疫グロブリン軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）を含むポリペプチドを含み得る。
【0106】
重鎖は、ミュー（μ）、デルタ（Δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）、およびイプシロン（ε）に分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥとして定義する。抗体「重鎖」とは、その天然に存在する立体構造で抗体分子に存在する２つのタイプのポリペプチド鎖のうち、より大きいものを指し、通常、抗体が属するクラスを決定する。重鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端に、単一免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、免疫グロブリンヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、および、適宜免疫グロブリン重鎖定常ドメイン４（ＣＨ４）を含むポリペプチドを含み得る。
【0107】
ＩｇＧクラスは、サブクラス、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４にさらに分けられる。ＩｇＡクラスは、サブクラス、すなわちＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けられる。ＩｇＭは、限定されないが、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２を含むサブクラスを有する。ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＤ抗体の重鎖は、３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有し、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体の重鎖は、４つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４）を有する。免疫グロブリン重鎖定常ドメインは、サブタイプを含む任意の免疫グロブリンアイソタイプ由来であり得る。抗体鎖は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメイン間（例えば、軽鎖と重鎖間）、および抗体重鎖のヒンジ領域間のポリペプチド間ジスルフィド結合を介して互いに連結される。
【0108】
一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は抗体である。用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、抗原と特異的に結合する免疫グロブリン分子に由来するタンパク質またはポリペプチド配列を指す。抗体は、モノクローナル、またはポリクローナル、多重または一本鎖、または無傷の免疫グロブリンであり得、天然供給源または組換え供給源に由来し得る。抗体は、免疫グロブリン分子の四量体であり得る。抗体は、「ヒト化」、「キメラ」または非ヒトであり得る。抗体は、任意のアイソタイプの無傷の免疫グロブリンを含み得、例えば、キメラ、ヒト化、ヒト、および二重特異性抗体を含む。無傷抗体は、一般的に、少なくとも２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む。抗体配列は、単一の種からのみ誘導することができ、または「キメラ」であり得、すなわち、抗体の異なる部分は、以下にさらに記載するように、２つの異なる種に由来することができる。他に指示がない限り、用語「抗体」はまた、２つの実質的に全長の重鎖および２つの実質的に全長の軽鎖を含む抗体を含むが、ただし、抗体が２つの全長の軽鎖および重鎖で構成される抗体と同じかまたは類似した結合および／または機能を保持することを条件とする。例えば、重鎖および／または軽鎖のＮ末端および／またはＣ末端における１、２、３、４または５個のアミノ酸残基の置換、挿入または欠失を有する抗体は定義に含まれるが、抗体が２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む抗体と同じかまたは類似した結合および／または機能を保持することを条件とする。抗体の例としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、および合成抗体が挙げられる。一部の実施形態では、モノクローナルおよびポリクローナル抗体が提供される。本明細書で使用される場合、用語「ポリクローナル抗体」は、その通常の意味が与えられるものとし、また、組成および結合特異性において典型的に広く変化する抗体集団を指すものとする。本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、その通常の意味が与えられるものとし、また、同一の配列を有する抗体集団の１つ以上を指すものとする。モノクローナル抗体は、抗原上の特定のエピトープで抗原に結合する。
【0109】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、抗体の断片または抗原結合断片である。用語「抗体断片」は、抗原のエピトープと特異的に相互作用する（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布により）能力を保持する抗体の少なくとも１つの部分を指す。抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨおよびＣＨＩドメインからなるＦｄ断片、線状抗体、ｓｄＡｂ（ｖＬまたはｖＨのいずれか）などの一重ドメイン抗体、ラクダｖＨＨドメイン、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片などの抗体断片から形成される多重特異性抗体、および抗体の単離されたＣＤＲまたは他のエピトープ結合断片が挙げられる。抗原結合断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲおよびｂｉｓ－ｓｃＦｖ（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23: 1126-1136, 2005を参照されたい）に組み込むことができる。抗原結合断片はまた、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場に移植することもできる（例えば、フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号を参照されたい）。抗体断片は、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）への特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも１つのＣＤＲを含むＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、および／またはＦｖ断片を含み得る。抗体断片は、組換えＤＮＡ技術によって、または無傷抗体の酵素的もしくは化学的切断によって生成され得る。
【0110】
いくつかの実施形態では、Ｆａｂ断片が提供される。Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインを有する一価断片であり；Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を有する二価断片であり；Ｆｄ断片は、ＶＨおよびＣＨ１ドメインを有し；Ｆｖ断片は、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインを有し；ならびにｄＡｂ断片は、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、またはＶＨもしくはＶＬドメインの抗原結合断片を有する。いくつかの実施形態では、これらの抗体断片は、単一ドメイン抗体、一本鎖抗体、マキシボディ、ミニボディ、体内抗体、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲおよびビス－ｓｃＦｖに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に記載されるように、少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【0111】
本明細書には、いくつかの実施形態では、一本鎖可変断片も提供される。本明細書で使用される場合、用語「一本鎖可変断片」（「ｓｃＦｖ」）は、その通常の意味を与えられるものとし、また、リンカー（例えば、アミノ酸残基の合成配列）を介してＶＬおよびＶＨ領域が接続されて連続タンパク質鎖を形成する融合タンパク質を指すものとし、リンカーは、タンパク質鎖がそれ自身で折り返し、一価抗原結合部位を形成するのに十分な長さである。明瞭にすることを目的として、他に指示がない限り、「一本鎖可変断片」は、本明細書中で定義される抗体または抗体断片ではない。ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を減少させるかまたは許容しないように構成されたリンカーによって接続されたＶＨおよびＶＬドメインを含み、したがって、各ドメインが別のポリペプチド鎖上の相補的ドメインと対合することを可能にする。いくつかの実施形態によれば、ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一である場合、それらの対合から生じるダイアボディは、２つの同一の抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖を用いて、２つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリボディおよびテトラボディは、それぞれ３つおよび４つのポリペプチド鎖を含む抗体であり、それぞれ、３つおよび４つの抗原結合部位を形成するが、これらは同じであるかまたは異なることができる。
【0112】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つ以上のＣＤＲを含む。本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、その通常の意味を与えられるものとし、抗体可変配列内の相補性決定領域（「最小認識単位」または「超可変領域」とも呼ばれる）も指すものとする。ＣＤＲは、抗原結合タンパク質が目的の特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。３つの重鎖可変領域ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）および３つの軽鎖可変領域ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）がある。２つの鎖の各々におけるＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によって整列され、標的タンパク質上の特定のエピトープまたはドメインに特異的に結合する構造を形成する。Ｎ末端からＣ末端に、天然に存在する軽鎖および重鎖可変領域はいずれも、典型的には、これらの要素：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４の次の順に一致する。これらのドメインの各々において位置を占めるアミノ酸に番号を付ける番号付けシステムが考案されている。この番号付けシステムは、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD)またはChothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883に定義される。所定の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域（ＦＲ）は、このシステムを用いて同定され得る。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸の他の番号付けシステムには、ＩＭＧＴ（登録商標）（the international ImMunoGeneTics information system; Lefranc et al, Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005）、およびAHo (Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001)が含まれる。１つ以上のＣＤＲを、共有結合的または非共有結合的に分子に組み込んで、それを抗原結合タンパク質とすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗原結合タンパク質は、配列番号１０４および配列番号１０６から選択される重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗原結合タンパク質は、配列番号１０５および配列番号１０７から選択される軽鎖可変領域を含む。
【0113】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、例えば発現、機能を改善すること、または宿主による抗原結合タンパク質に対する免疫応答の可能性を低下させることを目的として、そのオリジナルの配列から修飾されている。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＣＤ１９を標的とし、そして配列番号１１７、配列番号１１８、および配列番号１１９から選択される軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＣＤ１９を標的とし、そして配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、および配列番号１２３から選択される重鎖可変領域を含む。実施形態に応じて、重鎖および軽鎖領域の任意の組み合わせが使用され得る（例えば、ｓｃＦｖをアセンブルする際に）。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＣＤ１９を標的とし、そして配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、および配列番号１４４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。
【0114】
さらなる実施形態では、ＣＤＲは、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５から、任意の組み合わせで選択される。１つの実施形態では、ＣＤＲは、ＣＤ１９に対して指向性のＣＡＲが生成するようにアセンブルされ、また配列番号１１６を含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＣＤ１９を標的とし、そして配列番号８８の配列を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、当該重鎖は、配列番号８９、配列番号９０、および／または配列番号９１の軽鎖の１つとカップリングしている（例えば、ｓｃＦｖとして）。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００から選択される１つ以上（one of more）のＣＤＲを含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＣＤ１９を標的とし、そして配列番号１５０の配列を有するＦＭＣ６３抗体の軽鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号１４８の配列を有するＦＭＣ６３抗体の軽鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖と軽鎖の間でリンカーが使用され、そして一部の実施形態では、リンカーは配列番号１４９の配列を含む。いくつかの実施形態では、そのような重鎖および軽鎖は、ＣＤ２８共刺激ドメイン、例えば配列番号１５３のものなどとともに使用される。多くの場合、ＣＡＲのコンポーネント部分を分離するのにスペーサーが使用される。例えば、いくつかの実施形態では、配列番号１５１の配列を含むスペーサーが使用される。いくつかの実施形態では、配列番号１５２の配列を有する膜貫通ドメインが使用される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１４７と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する核酸配列を含む。
【0117】
一部の実施形態では、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗原結合タンパク質が提供される。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異（例えば、ヒト化の目的のため）を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合を保持し得る。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合が改善されている。
【0118】
一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異（例えば、ヒト化の目的のため）を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合を保持し得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列における１つ以上のさらなる突然変異を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合が改善されている。
【0119】
一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列と少なくとも９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列と少なくとも９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。
【0120】
一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３３に示されるＶＨドメインアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号３２に示されるＶＬドメインアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３２の軽鎖可変ドメインの配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３３に従って、重鎖可変ドメインの配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0121】
一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、ポリヌクレオチド配列番号３２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３２の配列に従って軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補物と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドよってコードされるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３２の配列に従って軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補物とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドよってコードされるアミノ酸配列を含む。
【0122】
一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３の配列に従って重鎖可変ドメインの配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３の配列に従って重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補物と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドよってコードされるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３３の配列に従って重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補物とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドよってコードされるアミノ酸配列を含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、さらなる抗ＣＤ１９結合コンストラクトが提供される。例えば、いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖが配列番号３５の配列を含む重鎖可変領域を含むＣＤ１９を標的化するｓｃＦｖが提供される。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３５に示されるＨＣＶドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３５に示されるＨＣＶドメインアミノ酸配列と少なくとも９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３５に示されるＨＣＶドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異（例えば、ヒト化の目的のため）を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合を保持し得る。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号３５に示されるＨＣＶドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合が改善されている。
【0124】
さらに、いくつかの実施形態では、ＣＤ１９を標的化するｓｃＦｖは、配列番号３６の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３６に示されるＬＣＶドメインアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３６に示されるＬＣＶドメインアミノ酸配列と少なくとも９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３６に示されるＬＣＶドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異（例えば、ヒト化の目的のため）を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合を保持し得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号３６に示されるＬＣＶドメインアミノ酸配列において、１つ以上のさらなる突然変異を有し得るが、がん抗原（例えば、ＣＤ１９）に対する特異的結合が改善されている。
【0125】
いくつかの実施形態では、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む軽鎖ＣＤＲ（それぞれＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３）を含む抗ＣＤ１９結合部分もまた提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む重鎖ＣＤＲ（それぞれＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号３７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号３７の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号３８の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号３８の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号３９の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号３９の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号４０の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号４０の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号４１、４２、または４３の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号４１、４２、または４３の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号４４の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号４４の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
【0126】
いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域（ＶＬ）および重鎖可変領域（ＨＬ）を含む抗ＣＤ１９結合部分もまた提供され、ＶＬ領域は第１、第２および第３の相補性決定領域（それぞれＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３）を含み、ＶＨ領域は第１、第２および第３の相補性決定領域（それぞれＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号４５、４６、４７、または４８の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号４５、４６、４７、または４８の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４９、５０、５１または５２の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４９、５０、５１または５２の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む軽鎖ＣＤＲ（それぞれＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３）を含む抗ＣＤ１９結合部分もまた提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合部分は、第１、第２および第３の相補性決定領域を含む重鎖ＣＤＲ（それぞれＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号５３の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号５３の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号５４の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号５４の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号５５の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号５５の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号５６の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号５６の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号５７の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号５８の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号５８の配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
【0128】
さらなる抗ＣＤ１９結合部分は、当該技術分野において公知であり、例えば、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，６４５号、米国特許出願公開第２０１８／０１５３９７７号、米国特許出願公開第２０１４／０２７１６３５号、米国特許出願公開第２０１８／０２５１５１４号、および米国特許出願公開第２０１８／０３１２５８８号に開示されるものが挙げられる。
【0129】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＢＣＭＡを標的とする。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＢＭＣＡ指向性結合ドメインは、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４のうちの１つ以上と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する１つ以上のＣＤＲを含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＢＣＭＡを標的とし、また配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９および配列番号２６０から選択されるアミノ酸配列を含む結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＭＣＡ指向性結合ドメインは、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９または配列番号２６０のうちの１つ以上と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質はＢＣＭＡを標的とし、そして配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＭＣＡ指向性結合ドメインは、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、または配列番号３０４のうちの１つ以上と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質、例えばＢＣＭＡを標的とするものなどは、例えばキメラ抗原受容体を生成するために、１つ以上の刺激ドメインとともに使用される。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤ２８共刺激ドメイン、例えば配列番号１５３のものなどが使用される。多くの場合、スペーサーが、ＣＡＲのコンポーネント部分を分離するのに使用される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＯＸ４０共刺激ドメイン、例えば配列番号５または配列番号６によりコードされるかまたはそれを含むドメインなどを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号５または配列番号６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ゼータ刺激ドメイン、例えば配列番号７または配列番号８によりコードされるかまたはそれを含むドメインなどを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７または配列番号８と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号３０５と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する核酸配列を含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗原結合タンパク質は、より大きなポリペプチド鎖の一部として１つ以上のＣＤＲ（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つ以上のＣＤＲ（複数可）を別のポリペプチド鎖に共有結合的に連結する。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質には、１つ以上のＣＤＲが非共有結合的に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、生体適合性フレームワーク構造に組み込まれた、本明細書に記載されるＣＤＲの少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施形態では、生体適合性フレームワーク構造は、局在化表面領域において抗原（例えば、ＣＤＲ、可変領域など）に結合するアミノ酸の１つ以上の配列を提示することができる、立体構造的に安定な構造支持体、またはフレームワーク、または足場を形成するのに十分なポリペプチドまたはその一部を含む。このような構造は、天然に存在するポリペプチドもしくはポリペプチド「折り畳み」（構造モチーフ）であり得るか、または天然に存在するポリペプチドもしくは折り畳みに対して、アミノ酸の付加、欠失および／もしくは置換などの１つ以上の修飾を有し得る。実施形態に応じて、足場は、ヒト、非ヒト霊長類または他の哺乳動物、他の脊椎動物、無脊椎動物、植物、細菌もしくはウイルスなどの種々の異なる種（または１を超える種）のポリペプチドから誘導することができる。
【0134】
実施形態に応じて、生体適合性フレームワーク構造は、免疫グロブリンドメイン以外のタンパク質足場または骨格に基づく。一部のこのような実施形態では、これらのフレームワーク構造は、フィブロネクチン、アンキリン、リポカリン、ネオカルジノスタチン、チトクロームｂ、ＣＰ１ジンクフィンガー、ＰＳＴ１、コイルドコイル、ＬＡＣＩ－Ｄ１、Ｚドメインおよび／またはテンダミスタトドメインに基づく。
【0135】
いくつかの実施形態では、１を超える結合部位を有する抗原結合タンパク質もまた提供される。いくつかの実施形態では、結合部位は互いに同一であるが、いくつかの実施形態では、結合部位は互いに異なる。例えば、抗体は、典型的には、２つの同一の結合部位を有し、一方、「二重特異性」または「二機能的」抗体は、２つの異なる結合部位を有する。二重特異性抗原結合タンパク質または抗体の２つの結合部位は、同一または異なるタンパク質標的上に存在し得る２つの異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、これは、二重特異性キメラ抗原受容体が、操作された細胞に、複数の腫瘍マーカーを標的化する能力を付与することができるため、特に有利である。例えば、ＣＤ１９および追加の腫瘍マーカー、例えばＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＣＳ１、ＦＣＲＬ５、ＧＰＲ５ＣＤ、ＣＤ２２９、ＮＫＧ２Ｄなど、または腫瘍特異抗原もしくは腫瘍関連抗原として本明細書で開示されるかもしくは当技術分野において認識される任意のその他のマーカー。非限定的な図例については、図５Ａ「ＣＤ１９／ＢＣＭＡ－１ａ」および「ＣＤ１９／ＢＣＭＡ－１ｂ」を参照されたい。
【0136】
追加の抗ＢＣＭＡ結合部分、例えば、そのそれぞれがそのまま本明細書において参照により組み込まれている米国特許第１０，１７４，０９５号、欧州特許ＥＰ３２３０３２１号、米国特許公開第２０１８／０１１８８４２号、米国特許公開第２０１９／０１５３０６１号、およびＰＣＴ特許公開番号国際公開第２０１９／１４９２６９号で開示される部分などが、当技術分野において公知である。
【0137】
本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗体」は、その通常の意味が与えられるものとし、また１つの抗体に由来する１つ以上の領域、および１つ以上のその他の抗体に由来する１つ以上の領域を含む抗体も指すものとする。一部の実施形態では、ＣＤＲの１つ以上は、抗がん抗原（例えば、ＢＣＭＡおよび／またはＣＤ１９）抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの全ては、抗がん抗原抗体（例えば、抗ＢＭＣＡまたは抗ＣＤ１９抗体など）に由来する。一部の実施形態では、１を超える抗がん抗原抗体由来のＣＤＲは、混合され、キメラ抗体中で適合される。例えば、キメラ抗体は、第１の抗がん抗原抗体の軽鎖由来のＣＤＲ１、第２の抗がん抗原抗体の軽鎖由来のＣＤＲ２およびＣＤＲ３、および第３の抗がん抗原抗体由来の重鎖由来のＣＤＲを含み得る。さらに、本明細書で開示される抗原結合タンパク質のフレームワーク領域は、同じ抗がん抗原（例えば、ＢＣＭＡまたはＣＤ１９）抗体の１つ、ヒト抗体などの１つ以上の異なる抗体、またはヒト化抗体に由来し得る。キメラ抗体の１つの例において、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種由来の抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であるか、それに相同であるか、またはそれに由来するが、一方、鎖（複数可）の残りは、別の種由来の抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であるか、それに相同であるか、またはそれに由来する。また、本明細書には、所望の生物学的活性を示すこのような抗体の断片も提供される。
【0138】
腫瘍リガンドに結合するナチュラルキラーグループドメイン
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞などの操作された免疫細胞は、腫瘍細胞を認識し、破壊するそれらの能力のために利用される。例えば、操作されたＮＫ細胞は、ＢＣＭＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはそのようなキメラ抗原受容体をコードする核酸を含み得る。ＮＫ細胞は、細胞表面に抑制性受容体と活性化受容体の両方を発現する。抑制性受容体は、健常細胞の表面に発現する自己分子と結合し（したがって、「自己」細胞に対する免疫応答を妨げる）、一方、活性化受容体は、腫瘍細胞などの異常な細胞上に発現するリガンドと結合する。抑制性受容体活性化と活性化受容体活性化の間のバランスが活性化受容体に有利な場合、ＮＫ細胞活性化が起こり、標的（例えば、腫瘍）細胞が溶解する。
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞などの操作された免疫細胞は、腫瘍細胞を認識し、破壊するそれらの能力のために利用される。例えば、操作されたＮＫ細胞は、ＢＣＭＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体、またはそのようなキメラ抗原受容体をコードする核酸を含み得る。ＮＫ細胞は、細胞表面に抑制性受容体と活性化受容体の両方を発現する。抑制性受容体は、健常細胞の表面に発現する自己分子と結合し（したがって、「自己」細胞に対する免疫応答を妨げる）、一方、活性化受容体は、腫瘍細胞などの異常な細胞上に発現するリガンドと結合する。抑制性受容体活性化と活性化受容体活性化の間のバランスが活性化受容体に有利な場合、ＮＫ細胞活性化が起こり、標的（例えば、腫瘍）細胞が溶解する。
【0139】
ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）は、細胞上に発現される種々のリガンドを認識するＮＫ細胞活性化受容体である。種々のＮＫＧ２Ｄリガンドの表面発現は、一般的に健常細胞では低いが、例えば、悪性形質転換によって上方制御される。ＮＫＧ２Ｄによって認識されるリガンドの非限定的な例としては、限定されないが、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３、ＵＬＢＰ４、ＵＬＢＰ５、およびＵＬＢＰ６、ならびにＮＫ細胞の細胞溶解または細胞傷害性機能を制御する標的細胞上に発現される他の分子が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、１つ以上の腫瘍リガンドに結合し、Ｔ細胞を活性化するために、細胞外ドメインを発現するように操作される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、結合因子／活性化部分としてＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作された細胞は、ＮＫＧ２ファミリーの別のメンバー、例えば、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｃ、および／またはＮＫＧ２Ｅを発現するように操作される。一部の実施形態では、このような受容体の組み合わせが操作される。さらに、いくつかの実施形態では、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）などの他の受容体が発現される。
【0140】
いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍細胞（例えば、肝細胞）の表面上のリガンドを認識するための細胞外成分としての全長ＮＫＧ２Ｄを含む細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。一実施形態では、全長ＮＫＧ２Ｄは、配列番号２７の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、全長ＮＫＧ２Ｄ、またはその機能的断片は、ヒトＮＫＧ２Ｄである。
【0141】
いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍細胞または他の疾患細胞の表面上のリガンドを認識するための細胞外成分としてのＮＫＧ２Ｄの機能的断片を含む細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。一実施形態では、ＮＫＧ２Ｄの機能的断片は、配列番号２５の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＫＧ２Ｄの断片は、完全長野生型ＮＫＧ２Ｄと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、断片は、配列番号２５からの１つ以上のさらなる突然変異を有することができるが、リガンド結合機能を保持するか、またはいくつかの実施形態では、増大したリガンド結合機能を有する。いくつかの実施形態では、ＮＫＧ２Ｄの機能的断片は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫＧ２Ｄ断片は、二量体、三量体、または他のコンカテマー形式として提供され、このような実施形態は、増大したリガンド結合活性を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＫＧ２Ｄ断片をコードする配列は、完全または部分的に最適化されたコドンであってもよい。一実施形態では、コドンを最適化されたＮＫＧ２Ｄ断片をコードする配列は、配列番号２８の配列を含む。いくつかの実施形態によれば、有利には、機能的断片は、その天然の膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインを欠いているが、ＮＫＧ２Ｄのリガンドに結合するその能力、ならびにリガンド結合時に活性化シグナルを伝達する能力を保持する。このような断片のさらなる利点は、ＮＫＧ２Ｄを細胞膜に局在化させるためにＤＡＰ１０を発現させる必要がないことである。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるポリペプチドよってコードされる細胞傷害性受容体複合体は、ＤＡＰ１０を含まない。いくつかの実施形態では、ＮＫまたはＴ細胞などの免疫細胞は、ＣＤ１９およびＮＧＧ２Ｄリガンドを標的化する１つ以上のキメラ抗原受容体を発現するように操作される。このような細胞は、いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５も同時に発現する。
【0142】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性受容体複合体は、二量体化するように構成される。二量体化は、実施形態に応じて、ホモ二量体またはヘテロ二量体を含み得る。いくつかの実施形態では、二量体化は、細胞傷害性受容体複合体（したがって、受容体を発現するＮＫ細胞）によるリガンド認識の改善をもたらし、有害な毒性効果の減少（または欠如）をもたらす。いくつかの実施形態では、細胞傷害性受容体複合体は、内部二量体、または１つ以上の成分サブユニットの反復を採用する。例えば、いくつかの実施形態では、細胞傷害性受容体複合体は、第２のＮＫＧ２Ｄ細胞外ドメインに結合した第１のＮＫＧ２Ｄ細胞外ドメイン、および膜貫通／シグナル伝達領域（または別個のシグナル伝達領域とともに別個の膜貫通領域）を含み得てもよい。
【0143】
いくつかの実施形態では、種々のドメイン／サブドメインは、リンカー、例えば、使用されるＧＳ３リンカー（配列番号１５および１６、それぞれヌクレオチドおよびタンパク質）（またはＧＳｎリンカー）によって分離される。本明細書に開示される種々の実施形態に従って使用される他のリンカーは、限定されないが、配列番号１７、１９、２１または２３によってコードされるものを含む。これは、受容体複合体の発現、安定性、および／または機能性を増大させることができるポリヌクレオチドに沿って、受容体複合体の種々の成分部分を分離する可能性を提供する。
【0144】
細胞傷害性シグナル伝達複合体
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、細胞傷害性シグナル伝達複合体を含むキメラ抗原受容体、例えばＢＣＭＡ指向性またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。本明細書に開示されるように、いくつかの実施形態によれば、提供される細胞傷害性受容体複合体は、標的細胞の表面上のリガンドに結合する細胞外ドメイン（複数可）上で細胞傷害性シグナル伝達カスケードを開始する１つ以上の膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインを含む。本明細書で開示されるある特定の実施形態は、腫瘍標的化ドメイン（例えば、ＢＭＣＡおよび／またはＣＤ１９指向性ドメイン）が、細胞傷害性シグナル伝達複合体とカップリングしているキメラ抗原受容体コンストラクトに関する。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、細胞傷害性シグナル伝達複合体を含むキメラ抗原受容体、例えばＢＣＭＡ指向性またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。本明細書に開示されるように、いくつかの実施形態によれば、提供される細胞傷害性受容体複合体は、標的細胞の表面上のリガンドに結合する細胞外ドメイン（複数可）上で細胞傷害性シグナル伝達カスケードを開始する１つ以上の膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインを含む。本明細書で開示されるある特定の実施形態は、腫瘍標的化ドメイン（例えば、ＢＭＣＡおよび／またはＣＤ１９指向性ドメイン）が、細胞傷害性シグナル伝達複合体とカップリングしているキメラ抗原受容体コンストラクトに関する。
【0145】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性シグナル伝達複合体は、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの共刺激ドメイン、および／または少なくとも１つのシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、１を超える成分部分は、所定のドメインを構成する－例えば、共刺激ドメインは２つのサブドメインを含むことができる。さらに、一部の実施形態では、ドメインは、複数の機能を果たすことができ、例えば、膜貫通ドメインは、シグナル伝達機能を提供するのに役立つことができる。
【0146】
膜貫通ドメイン
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、膜貫通ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。一部の実施形態は、ＮＫＧ２Ｄまたは別の膜貫通タンパク質からの膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインが採用されるいくつかの実施形態では、採用される膜貫通タンパク質の部分は、その正常な膜貫通ドメインの少なくとも一部を保持する。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、膜貫通ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。一部の実施形態は、ＮＫＧ２Ｄまたは別の膜貫通タンパク質からの膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインが採用されるいくつかの実施形態では、採用される膜貫通タンパク質の部分は、その正常な膜貫通ドメインの少なくとも一部を保持する。
【0147】
しかしながら、いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞とＮＫ細胞の両方に通常発現される膜貫通糖タンパク質であるＣＤ８の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８αを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、「ヒンジ」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８αの「ヒンジ」は、配列番号１の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８αヒンジは切断されるかまたは修飾され、配列番号１の配列を有するＣＤ８αと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、ＣＤ８αの「ヒンジ」は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８αは、配列番号２の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同であるように切断されるかまたは修飾され得る。
【0148】
いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８α膜貫通領域を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８α膜貫通ドメインは、配列番号３の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８αヒンジは切断されるかまたは修飾され、配列番号３の配列を有するＣＤ８αと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、ＣＤ８α膜貫通ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８αヒンジは切断されるかまたは修飾され、配列番号４の配列を有するＣＤ８αと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0149】
いくつかの実施形態では一緒になって、ＣＤ８ヒンジ／膜貫通複合体は、配列番号１３の核酸配列よってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ヒンジ／膜貫通複合体は切断されるかまたは修飾され、配列番号１３の配列を有するＣＤ８ヒンジ／膜貫通複合体と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ヒンジ／膜貫通複合体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ヒンジ／膜貫通複合ヒンジは切断されるかまたは修飾され、配列番号１４の配列を有するＣＤ８ヒンジ／膜貫通複合体と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0150】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８膜貫通ドメインまたはその断片を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメインは、配列番号３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメイン複合体ヒンジは切断されるかまたは修飾され、配列番号３０の配列を有するＣＤ２８膜貫通ドメインと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0151】
共刺激ドメイン
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。さらに、いくつかの実施形態では、種々の膜貫通ドメインおよびシグナル伝達ドメイン（および膜貫通／シグナル伝達ドメインの組み合わせ）、追加の共活性化分子を提供することができる。これらは、例えば、免疫細胞の活性をさらに増大させる特定の分子であり得る。サイトカインは、一部の実施形態において使用され得る。例えば、非限定的な例として、ＩＬ－２および／またはＩＬ－１５などの特定のインターロイキンが使用される。一部の実施形態では、治療のための免疫細胞は、分泌型のような分子を発現するように操作される。さらなる実施形態では、そのような共刺激ドメインは、自己分泌刺激分子として（またはデリバリーされる、隣接する細胞へのパラクリン刺激因子としてさえも）作用する膜結合性であるように操作される。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は、インターロイキン１５（ＩＬ１５）、適宜膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）を発現するように操作される。このような実施形態では、ＮＫ上のｍｂＩＬ１５発現は、ＮＫ細胞の増殖および／または寿命を増大させることによって、操作されたＮＫ細胞の細胞傷害効果を増大させる。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は、配列番号１１の核酸配列を有し、また膜貫通タンパク質もコードするポリヌクレオチドによりコードされる。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は、それが、配列番号１１の配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有するように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は、膜貫通ドメインのアミノ酸配列と機能的にカップリングした配列番号１２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は切断されるかまたは修飾され、また配列番号１２の配列を有するＩＬ１５と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は配列番号３０６の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、それが、配列番号３０６の配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有するように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は切断されるかまたは修飾され、また配列番号３０７の配列を有するｍｂＩＬ１５と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の相同性を有する。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。さらに、いくつかの実施形態では、種々の膜貫通ドメインおよびシグナル伝達ドメイン（および膜貫通／シグナル伝達ドメインの組み合わせ）、追加の共活性化分子を提供することができる。これらは、例えば、免疫細胞の活性をさらに増大させる特定の分子であり得る。サイトカインは、一部の実施形態において使用され得る。例えば、非限定的な例として、ＩＬ－２および／またはＩＬ－１５などの特定のインターロイキンが使用される。一部の実施形態では、治療のための免疫細胞は、分泌型のような分子を発現するように操作される。さらなる実施形態では、そのような共刺激ドメインは、自己分泌刺激分子として（またはデリバリーされる、隣接する細胞へのパラクリン刺激因子としてさえも）作用する膜結合性であるように操作される。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は、インターロイキン１５（ＩＬ１５）、適宜膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）を発現するように操作される。このような実施形態では、ＮＫ上のｍｂＩＬ１５発現は、ＮＫ細胞の増殖および／または寿命を増大させることによって、操作されたＮＫ細胞の細胞傷害効果を増大させる。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は、配列番号１１の核酸配列を有し、また膜貫通タンパク質もコードするポリヌクレオチドによりコードされる。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は、それが、配列番号１１の配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有するように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は、膜貫通ドメインのアミノ酸配列と機能的にカップリングした配列番号１２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５は切断されるかまたは修飾され、また配列番号１２の配列を有するＩＬ１５と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は配列番号３０６の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、それが、配列番号３０６の配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有するように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は切断されるかまたは修飾され、また配列番号３０７の配列を有するｍｂＩＬ１５と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の相同性を有する。
【0152】
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体または操作された細胞傷害性受容体複合体は、１つ以上の細胞質プロテアーゼ切断部位、例えばＴ２Ａ切断部位、Ｐ２Ａ切断部位、Ｅ２Ａ切断部位、および／またはＦ２Ａ切断部位を含むポリヌクレオチドによりコードされる。このような部位は、細胞質プロテアーゼによって認識され、切断され、ポリヌクレオチドによってコードされる受容体の種々の成分部分の分離（および別々の発現）をもたらすことができる。その結果として、実施形態に応じて、腫瘍指向性キメラ抗原受容体または操作された細胞傷害性受容体複合体の様々な構成部分は、単一のベクターとしてまたは複数のベクターにより、ＮＫ細胞またはＴ細胞にデリバリーされ得る。したがって、図に概略的に示されるように、コンストラクトは、単一のポリヌクレオチドよってコードされ得るが、切断部位も含み、そのため、コンストラクトの下流要素は、別個のタンパク質として細胞により発現される（ＩＬ－１５を有する一部の実施形態における場合のように）。いくつかの実施形態では、Ｔ２Ａ切断部位が使用される。いくつかの実施形態では、Ｔ２Ａ切断部位は、配列番号９の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｔ２Ａ切断部位は、配列番号９の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同であるように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ２Ａ切断部位は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ２Ａ切断部位は切断されるかまたは修飾され、配列番号１０の配列を有するＴ２Ａ切断部位と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0153】
シグナル伝達ドメイン
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。例えば、本明細書に開示されるいくつかの実施形態に従って操作された免疫細胞は、ＣＤ３ Ｔ細胞受容体複合体（またはその断片）の少なくとも１つのサブユニットを含み得る。いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータサブユニットを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータは、配列番号７の核酸配列よってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータは、配列番号７の配列を有するＣＤ３ゼータと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同であるように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータドメインは切断されるかまたは修飾され、配列番号８の配列を有するＣＤ３ゼータドメインと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。例えば、本明細書に開示されるいくつかの実施形態に従って操作された免疫細胞は、ＣＤ３ Ｔ細胞受容体複合体（またはその断片）の少なくとも１つのサブユニットを含み得る。いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータサブユニットを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータは、配列番号７の核酸配列よってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータは、配列番号７の配列を有するＣＤ３ゼータと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同であるように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ゼータドメインは切断されるかまたは修飾され、配列番号８の配列を有するＣＤ３ゼータドメインと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0154】
いくつかの実施形態では、予期せぬ増大したシグナル伝達は、その活性が相乗的に作用する複数のシグナル伝達ドメインの使用によって達成される。例えば、いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０ドメインは、細胞内シグナル伝達ドメインである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号５の核酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号５の配列を有するＯＸ４０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同であるように切断されるかまたは修飾され得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメインは切断されるかまたは修飾され、配列番号６の配列を有するＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメインと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０は、コンストラクトにおける唯一の膜貫通／シグナル伝達ドメインとして使用されるが、いくつかの実施形態では、ＯＸ４０は、１つ以上の他のドメインとともに使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＯＸ４０およびＣＤ３ゼータの組み合わせが使用される。さらなる例として、いくつかの実施形態では、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＣＤゼータの組み合わせが使用される。
【0155】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢドメインを含む。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢドメインは、細胞内シグナル伝達ドメインである。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメインは、切断されるかまたは修飾され、配列番号２９の配列を有する４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメインと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢは、コンストラクトにおける唯一の膜貫通／シグナル伝達ドメインとして使用されるが、いくつかの実施形態では、４－１ＢＢは、１つ以上の他のドメインとともに使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、４－１ＢＢとＣＤ３ゼータとの組み合わせが使用される。さらなる例として、いくつかの実施形態では、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＣＤ３ゼータの組み合わせが使用される。
【0156】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインはＣＤ２８ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８ドメインは、細胞内シグナル伝達ドメインである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインは切断されるかまたは修飾され、配列番号３１の配列を有するＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８は、コンストラクトにおける唯一の膜貫通／シグナル伝達ドメインとして使用されるが、いくつかの実施形態では、ＣＤ２８は、１つ以上の他のドメインとともに使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤ２８およびＣＤ３ゼータの組み合わせが使用される。さらなる例として、いくつかの実施形態では、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、および／またはＣＤ３ゼータの組み合わせが使用される。
【0157】
細胞傷害性受容体複合体コンストラクト
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、細胞傷害性受容体複合体または細胞傷害性受容体複合体コンストラクトを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。上記に沿って、様々な細胞傷害性受容体複合体（細胞傷害性受容体とも呼ばれる）が本明細書において提供される。Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞などの免疫細胞におけるこれらの複合体の発現は、がん性細胞などの特定の標的細胞の標的化および破壊を可能にする。このような細胞傷害性受容体複合体の非限定的な例は、以下でより詳細に検討される。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、細胞傷害性受容体複合体または細胞傷害性受容体複合体コンストラクトを含むキメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性キメラ抗原受容体および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などに関する。上記に沿って、様々な細胞傷害性受容体複合体（細胞傷害性受容体とも呼ばれる）が本明細書において提供される。Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞などの免疫細胞におけるこれらの複合体の発現は、がん性細胞などの特定の標的細胞の標的化および破壊を可能にする。このような細胞傷害性受容体複合体の非限定的な例は、以下でより詳細に検討される。
【0158】
キメラ抗原受容体細胞傷害性受容体複合体コンストラクト
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体の一般的な構造とともに、種々の細胞傷害性受容体複合体（細胞傷害性受容体とも呼ばれる）が本明細書において提供される。図１Ａ、１Ｂ、２、および３Ａ～３Ｉは、がん細胞の表面上に発現され、キメラ抗原受容体を発現する操作された細胞を活性化する腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に結合する抗ＣＤ１９部分を含むコンストラクトの非限定的な概略図を模式的に示す。図に示されるように、キメラ抗原受容体のいくつかの実施形態は、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジドメイン、Ｉｇ４ ＳＨドメイン（またはヒンジ）、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ζ ＩＴＡＭドメインまたはサブドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、ＮＫｐ８０ドメイン、ＣＤ１６ ＩＣドメイン、２Ａ切断部位、および膜結合ＩＬ－１５ドメインを含む（ただし、いくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－１５が使用される）。いくつかの実施形態では、結合および活性化機能は、別々のドメインによって行われるように操作される。いくつかの実施形態は、１を超える抗ＣＤ１９部分または他の結合因子／活性化部分との複合体に関する。一部の実施形態では、結合因子／活性化部分は、ＣＤ１９以外の他のマーカー、例えば、本明細書に記載されるがん標的を標的化する。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体コンストラクトの一般的構造は、ヒンジおよび／または膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、これらは、単一のドメインによって達成され得るか、またはいくつかの実施形態では、複数のサブドメインが使用され得る。受容体複合体は、標的細胞へのホーミング部分の結合後にシグナルを伝達し、最終的に標的細胞における細胞傷害効果をもたらすシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、複合体は、共刺激ドメインをさらに含み、いくつかの実施形態では、相乗的に作用して、シグナル伝達ドメインの機能を増大させる。Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞などの免疫細胞におけるこれらの複合体の発現は、ＣＤ１９を発現するがん性細胞などの特定の標的細胞の標的化および破壊を可能にする。このような受容体複合体の一部は、標的細胞の表面上のＣＤ１９に結合し、操作された細胞を活性化する抗ＣＤ１９部分、またはＣＤ１９結合部分を含む細胞外ドメインを含む。ＣＤ３ゼータＩＴＡＭサブドメインは、シグナル伝達ドメインとして協調して作用し得る。ＩＬ－１５ドメイン、例えばｍｂＩＬ－１５ドメインは共刺激ドメインとして作用し得る。ＩＬ－１５ドメイン、例えば、ｍｂＩＬ－１５ドメインは、それを発現する免疫細胞（例えば、ＮＫまたはＴ細胞）を、標的腫瘍細胞に対して特に有効にすることができる。ｍｂＩＬ－１５ドメインなどのＩＬ－１５ドメインは、いくつかの実施形態に従って、別個のコンストラクトにコードされ得ることが承認される。さらに、各成分は、１つ以上の別々の構成要素にコードされ得る。一部の実施形態では、細胞傷害性受容体またはＣＤ１９指向性受容体は、配列番号３４の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９％、もしくは１００％、または前述のパーセンテージのいずれか２つによって定義される範囲で同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体の一般的な構造とともに、種々の細胞傷害性受容体複合体（細胞傷害性受容体とも呼ばれる）が本明細書において提供される。図１Ａ、１Ｂ、２、および３Ａ～３Ｉは、がん細胞の表面上に発現され、キメラ抗原受容体を発現する操作された細胞を活性化する腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に結合する抗ＣＤ１９部分を含むコンストラクトの非限定的な概略図を模式的に示す。図に示されるように、キメラ抗原受容体のいくつかの実施形態は、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジドメイン、Ｉｇ４ ＳＨドメイン（またはヒンジ）、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ζ ＩＴＡＭドメインまたはサブドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、ＮＫｐ８０ドメイン、ＣＤ１６ ＩＣドメイン、２Ａ切断部位、および膜結合ＩＬ－１５ドメインを含む（ただし、いくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－１５が使用される）。いくつかの実施形態では、結合および活性化機能は、別々のドメインによって行われるように操作される。いくつかの実施形態は、１を超える抗ＣＤ１９部分または他の結合因子／活性化部分との複合体に関する。一部の実施形態では、結合因子／活性化部分は、ＣＤ１９以外の他のマーカー、例えば、本明細書に記載されるがん標的を標的化する。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体コンストラクトの一般的構造は、ヒンジおよび／または膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、これらは、単一のドメインによって達成され得るか、またはいくつかの実施形態では、複数のサブドメインが使用され得る。受容体複合体は、標的細胞へのホーミング部分の結合後にシグナルを伝達し、最終的に標的細胞における細胞傷害効果をもたらすシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、複合体は、共刺激ドメインをさらに含み、いくつかの実施形態では、相乗的に作用して、シグナル伝達ドメインの機能を増大させる。Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞などの免疫細胞におけるこれらの複合体の発現は、ＣＤ１９を発現するがん性細胞などの特定の標的細胞の標的化および破壊を可能にする。このような受容体複合体の一部は、標的細胞の表面上のＣＤ１９に結合し、操作された細胞を活性化する抗ＣＤ１９部分、またはＣＤ１９結合部分を含む細胞外ドメインを含む。ＣＤ３ゼータＩＴＡＭサブドメインは、シグナル伝達ドメインとして協調して作用し得る。ＩＬ－１５ドメイン、例えばｍｂＩＬ－１５ドメインは共刺激ドメインとして作用し得る。ＩＬ－１５ドメイン、例えば、ｍｂＩＬ－１５ドメインは、それを発現する免疫細胞（例えば、ＮＫまたはＴ細胞）を、標的腫瘍細胞に対して特に有効にすることができる。ｍｂＩＬ－１５ドメインなどのＩＬ－１５ドメインは、いくつかの実施形態に従って、別個のコンストラクトにコードされ得ることが承認される。さらに、各成分は、１つ以上の別々の構成要素にコードされ得る。一部の実施形態では、細胞傷害性受容体またはＣＤ１９指向性受容体は、配列番号３４の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９％、もしくは１００％、または前述のパーセンテージのいずれか２つによって定義される範囲で同一であるアミノ酸配列を含む。
【0159】
１つの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能同等性を共有する配列を含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－１ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－２ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－３ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３２８／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ａ、ＣＤ１９－４ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0167】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ｂ、ＣＤ１９－５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように抗ＣＤ１９部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0168】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ｂ、ＣＤ１９－５ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ３ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ｂ、ＣＤ１９－６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン（例えば、ガンマ、デルタ、および／またはエプシロン）、ＣＤ２８ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0170】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ３ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ｂ、ＣＤ１９－６ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３α膜貫通ドメイン（例えば、ガンマ、デルタ、および／またはエプシロン）、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列（encoding nucleic acid sequence）またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列などを含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ｂ、ＣＤ１９－７ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図１Ｂ、ＣＤ１９－７ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ８アルファＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ８アルファＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－８ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－３９ ５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0176】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－３９ ５ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0177】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＮＫｐ８０キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－３９ ６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＮＫｐ８０ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＮＫｐ８０／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－３９ ６ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＮＫｐ８０ドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0179】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／ＣＤ１６細胞内ドメイン／４－１ＢＢキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－３９ １０ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン、ＣＤ１６細胞内ドメイン、および４－１ＢＢドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等を共有する配列を含む。
【0180】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／ＣＤ１６／４－１ＢＢ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９－３９ １０ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ１６細胞内ドメイン、４－１ＢＢドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0181】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＮＫＧ２Ｄ細胞外ドメイン／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９／ＮＫＧ２Ｄ－１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＮＫＧ２Ｄ細胞外ドメイン（全長または断片のいずれか）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0182】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＮＫＧ２Ｄ ＥＣドメイン／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図２、ＣＤ１９／ＮＫＧ２Ｄ－１ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、ＮＫＧ２Ｄ細胞外ドメイン（全長または断片のいずれか）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／ｍｂＩＬ１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ａ、ＮＫ１９を参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号８５の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号８５と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号８６と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において図式的に描画されおよび使用されるように（Schematically depicted and used in several embodiments）、ｍｂＩＬ１５ドメインを欠くＮＫ１９コンストラクトが提供される（図３Ａ、ＮＫ１９ｏｐｔ．）。
【0184】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ａ、ＮＫ１９－１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５（図３Ａ、ＮＫ１９－１ｂを参照されたい）をさらに含む。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号５９の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号５９と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号６０と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0185】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ａ、ＮＫ１９－２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ａ、ＮＫ１９－２ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号６１の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号６１と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号６２と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0186】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＩＣＯＳ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ａ、ＮＫ１９－３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ａ、ＮＫ１９－３ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号６３の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号６３と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号６４と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0187】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ２８／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ａ、ＮＫ１９－４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ａ、ＮＫ１９－４ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号６５の配列を有する核酸分子よってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号６５と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号６６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、Ｆｌａｇタグを含まない。
【0188】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＮＫＧ２ＤＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｂ、ＮＫ１９－５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｂ、ＮＫ１９－５ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号６７の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号６７と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号６８と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、Ｆｌａｇタグを含まない。
【0189】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｂ、ＮＫ１９－６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変重鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｂ、ＮＫ１９－６ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変重鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号６９の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号６９と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号７０と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0190】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ＥＧＦＲｔキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｂ、ＮＫ１９－７ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位（cleavage side）、および上皮細胞増殖因子受容体の切断型（ＥＧＦＲｔ）を含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｂ、ＮＫ１９－７ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、上皮細胞増殖因子受容体の切断型（ＥＧＦＲｔ）、追加の２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号７１の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号７１と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号７２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0191】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｂ、ＮＫ１９－８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変軽鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｂ、ＮＫ１９－７ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変軽鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号７３の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号７３と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号７４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0192】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｂ、ＮＫ１９－８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変軽鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｂ、ＮＫ１９－７ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変軽鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号７３の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号７３と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は配列番号７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号７４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0193】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ２７／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｃ、ＮＫ１９－９ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｃ、ＮＫ１９－９ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号７５の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号７５と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号７６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0194】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ７０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｃ、ＮＫ１９－１０ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ７０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｃ、ＮＫ１９－１０ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ７０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号７７の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号７７と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号７８と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、Ｆｌａｇタグを含まない。
【0195】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ１６１／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｃ、ＮＫ１９－１１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ１６１シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｃ、ＮＫ１９－１１ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ１６１シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号７９の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号８０と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0196】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｃ、ＮＫ１９－１２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０Ｌシグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｃ、ＮＫ１９－１２ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０Ｌシグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号８１の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号８２と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0197】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４４／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｃ、ＮＫ１９－１３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｃ、ＮＫ１９－１３ｂを参照されたい）。このような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号８３の配列を有する核酸分子によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号８４と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0198】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４４／ＯＸ４０／ＣＤ２７／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｃ、ＮＫ１９－１４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｃ、ＮＫ１９－１４ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ｓｃＦｖはＦｌａｇタグを含まない。
【0199】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ１）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－１ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ１）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１６０の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１６０と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１６１と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0200】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ１）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－２ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、第２のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ１）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１６２の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１６２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１６２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0201】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ１）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－３ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ１）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１６４の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１６４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１６５と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0202】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ２）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｄ、ＮＫ１９Ｈ－４ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ２）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１６６の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１６６と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１６７と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0203】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ２）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－５ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ２）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１６８の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１６８と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１６９と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0204】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ２）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－６ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ２）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１７０の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１７０と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１７１と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0205】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－７ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ３）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－７ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ３）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位（ｓｉｄｅ）、上皮細胞増殖因子受容体の切断型（ＥＧＦＲｔ）、追加の２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１７２の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１７２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１７４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0206】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ３）とを含み、ならびに、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｅ、ＮＫＨ１９－８ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ３）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１７４の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１７４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１７５と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0207】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－９ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ３）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｅ、ＮＫＨ１９－９ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ３）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１７６の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１７６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１７７と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0208】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｅ、ＮＫＨ１９－１０ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ４）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｅ、ＮＫ１９Ｈ－１０ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ４）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１７８の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１７８と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１７９と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0209】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｆ、ＮＫ１９Ｈ－１１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ４）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｆ、ＮＫ１９Ｈ－１１ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ４）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１８０の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１８０と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１８１と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0210】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグ、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｆ ＮＫ１９Ｈ－１２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ４）とを含み、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｆ、ＮＫ１９Ｈ－１２ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ４）とを含み、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１８２の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１８２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１８３と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0211】
いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグ、ヒト化抗ＣＤ１９部分および複数の共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供される。例えば、概略的構造は、抗ＣＤ１９部分／膜貫通ドメイン／共刺激ドメイン１／共刺激ドメイン２／共刺激ドメイン３／シグナル伝達ドメインである。共刺激ドメインの順番は、実施形態に応じて変化する。例えば、いくつかの実施形態では、共刺激ドメイン（「ＣＳＤ」）は、ＣＳＤ１／ＣＳＤ２、ＣＳＤ２／ＣＳＤ１、ＣＳＤ１／ＣＳＤ２／ＣＳＤ３、ＣＳＤ１／ＣＳＤ２／ＣＳＤ３、ＣＳＤ３／ＣＳＤ２／ＣＳＤ１などのように配置され得る。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｇ－タグ、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４４／ＯＸ４０／ＣＤ２７／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｆ、ＮＫ１９Ｈ－１３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびにＦｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｆ、ＮＫ１９Ｈ－１３ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに本明細書に記載されるように、Ｆｌａｇタグ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。
【0212】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ１）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ１）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１８４の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１８４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１８５と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分（humanized anti- anti-CD19moiety）／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ１）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－２ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ１）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１８６の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１８６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１８７と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0214】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ１）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－３ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならび第３のヒト化軽鎖と第１のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ１）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１８８の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１８８と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１８９と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0215】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ２）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－４ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ２）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１９０の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１９０と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１９１と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0216】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ２）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－５ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ２）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１９２の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１９２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１９３と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0217】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ２）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－６ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第２のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ２）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１９４の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１９４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１９５と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0218】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｇ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－７ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ３）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－７ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ３）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１９６の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１９６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１９７と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0219】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ３）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｈ、ＮＫＨ１９－ＮＦ－８ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ３）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ可変軽鎖を含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号１９８の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号１９８と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号１９９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号１９９と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0220】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－９ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ３）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｈ、ＮＫＨ１９－ＮＦ－９ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第３のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ３）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号２００の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号２００と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号２０１と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0221】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｈ、ＮＫＨ１９－ＮＦ－１０ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ４）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｈ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１０ｂ）を参照されたい。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第１のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ１／Ｈ４）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号２０２の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号２０２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号２０３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号２０３と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0222】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｉ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ４）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｉ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１１ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第２のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ２／Ｈ４）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号２０４の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号２０４と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号２０５と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0223】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｉ ＮＫ１９Ｈ－１２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ４）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｉ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１２ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびに第３のヒト化軽鎖と第４のヒト化重鎖（Ｌ３／Ｈ４）、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、配列番号２０６の配列を有する核酸分子によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体をコードする核酸配列は、配列番号２０６と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号２０７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ１９キメラ抗原受容体は、配列番号２０７と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有するアミノ酸配列を含む。
【0224】
いくつかの実施形態では、ヒト化ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ＴＭ／ＣＤ４４／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体を含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｉ ＮＫ１９Ｈ－１３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびにＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｉ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１３ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびにＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。
【0225】
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分および複数の共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供される。例えば、概略的構造は、抗ＣＤ１９部分／膜貫通ドメイン／共刺激ドメイン１／共刺激ドメイン２／共刺激ドメイン３／シグナル伝達ドメインである。共刺激ドメインの順番は、実施形態に応じて変化する。例えば、いくつかの実施形態では、共刺激ドメイン（「ＣＳＤ」）は、ＣＳＤ１／ＣＳＤ２、ＣＳＤ２／ＣＳＤ１、ＣＳＤ１／ＣＳＤ２／ＣＳＤ３、ＣＳＤ１／ＣＳＤ２／ＣＳＤ３、ＣＳＤ３／ＣＳＤ２／ＣＳＤ１などのように配置され得る。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ１９部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４４／ＯＸ４０／ＣＤ２７／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図３Ｉ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、ヒト化されており、ならびにＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図３Ｉ、ＮＫ１９Ｈ－ＮＦ－１４ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、ヒト化されており、ならびにＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含む抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖを含むかまたはそれらから構成される。
【0226】
図４Ａ～４Ｂおよび図５Ａ～５Ｄは、がん細胞の表面上で発現されるＢＭＣＡ（またはその断片もしくはエピトープ）と結合する抗ＢＣＭＡ部分を含むコンストラクトであって、キメラ抗原受容体を発現する操作された細胞の活性化を引き起こすコンストラクトの非限定的な概略図を概略的に表す。図に示すように、キメラ抗原受容体のいくつかの実施形態は、抗ＢＭＣＡ部分、ＣＤ８ａヒンジドメイン、Ｉｇ４ ＳＨドメイン（またはヒンジ）、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ζＩＴＡＭドメイン、またはサブドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、ＮＫｐ８０ドメイン、ＣＤ１６ ＩＣドメイン、２Ａ切断部位、および膜結合ＩＬ－１５ドメイン（ただし、上記したように、いくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－１５が使用される）を含む。いくつかの実施形態では、結合機能と活性化機能は、異なるドメインにより実施されるように操作されている。いくつかの実施形態は、２つ以上の抗ＢＭＣＡ部分、またはその他の結合因子／活性化部分を有する複合体に関する。一部の実施形態では、結合因子／活性化部分は、ＢＣＭＡ以外のその他のマーカー、例えば本明細書に記載されるがん標的などを標的とする。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体コンストラクトの一般的な構造は、ヒンジおよび／または膜貫通ドメインを含む。これらは、一部の実施形態では、単一のドメインにより充足される場合もあれば、またいくつかの実施形態では、複数のサブドメインが使用され場合もある。受容体複合体は、ホーミング部分が標的細胞に結合した後にシグナルを伝達し、最終的に標的細胞に対して細胞傷害効果を引き起こすシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、複合体は、相乗的に作用して、いくつかの実施形態ではシグナル伝達ドメインの機能を強化する共刺激ドメインをさらに含む。免疫細胞、例えばＴ細胞および／またはＮＫ細胞などにおいてこれらの複合体が発現すると、特定の標的細胞、例えばＢＣＭＡを発現するがん性細胞などの標的化および破壊が可能になる。一部のそのような受容体複合体は、標的細胞の表面上でＢＣＭＡに結合し、そして操作された細胞を活性化させる抗ＢＭＣＡ部分またはＢＣＭＡ結合部分を含む細胞外ドメインを含む。ＣＤ３ゼータＩＴＡＭサブドメインは、シグナル伝達ドメインとして協調的に作用し得る。ＩＬ－１５ドメイン、例えばｍｂＩＬ－１５ドメインは共刺激ドメインとして作用し得る。ＩＬ－１５ドメイン、例えばｍｂＩＬ－１５ドメインは、それを発現する免疫細胞（例えば、ＮＫまたはＴ細胞）が標的腫瘍細胞に対して特に有効となるようにすることができる。ＩＬ－１５ドメイン、例えばｍｂＩＬ－１５ドメインなどは、いくつかの実施形態に従って、異なるコンストラクトにおいてコードされ得るものと認識されなければならない。さらに、コンポーネントのそれぞれは、１つ以上の異なるコンストラクトにおいてコードされ得る。一部の実施形態では、細胞傷害性受容体または抗ＢＭＣＡ指向性受容体は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９ 配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４のうちの１つ以上の配列に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一、または上記パーセントの任意の２つにより定義される範囲で同一であるアミノ酸の配列を含む。
【0227】
１つの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－４Ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0228】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－１ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載されるように、１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0229】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0230】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－２ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0231】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0232】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－３ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0233】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0234】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ａ、ＢＣＭＡ－４ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0235】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ｂ、ＢＣＭＡ－５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0236】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／Ｉｇ４ＳＨ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－５ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、Ｉｇ４ ＳＨドメイン、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0237】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ３αＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ｂ、ＢＣＭＡ－６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0238】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ３αＴＭ／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ｂ、ＢＣＭＡ－６ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0239】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ｂ、ＢＣＭＡ－７ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0240】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ２８ＴＭ／ＣＤ２８／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図４Ｂ、ＢＣＭＡ－７ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0241】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ８アルファＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0242】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ８アルファＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－８ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0243】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－９ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0244】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－９ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0245】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＮＫｐ８０キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－１０ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、およびＮＫｐ８０ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0246】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／４－１ＢＢ／ＮＫｐ８０／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－１０ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、４－１ＢＢドメイン、ＮＫｐ８０ドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／ＣＤ１６細胞内ドメイン／４－１ＢＢキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－１１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ３膜貫通ドメイン、ＣＤ１６細胞内ドメイン、および４－１ＢＢドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0248】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８アルファヒンジ／ＣＤ３ ＴＭ／ＣＤ１６／４－１ＢＢ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＢＣＭＡ－１１ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ１６細胞内ドメイン、４－１ＢＢドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＣＤ１９／ＢＣＭＡ－１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書に開示される配列の組み合わせから得られた配列を含む核酸分子によってコードされるか、または本明細書に開示される配列の組み合わせから得られたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせから生じる配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0250】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９部分／抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８ＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ｍＩＬ－１５キメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ａ、ＣＤ１９／ＢＣＭＡ－１ｂを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９部分、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＮＫＧ２ＤＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｂ、ＢＣＭＡ０１２ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0252】
いくつかの実施形態では、抗ＢＭＣＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ可変重鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１３ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ可変重鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0253】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＯＸ４０／ＣＤ３ゼータ／２Ａ／ＥＧＦＲｔキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１４ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位（ｓｉｄｅ）、および上皮細胞増殖因子受容体の切断型（ＥＧＦＲｔ）を含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１４ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ部分、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位（ｓｉｄｅ）、上皮細胞増殖因子受容体の切断型（ＥＧＦＲｔ）、追加の２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0254】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１５ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ可変軽鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｂ、ＢＣＭＡ－１５ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ可変軽鎖、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0255】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ２７／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１６ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１６ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0256】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ７０／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｃ(5C)、ＢＣＭＡ－１７ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ７０シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１７ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ７０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0257】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ１６１／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１８ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ１６１シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１８ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ１６１シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0258】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１９ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０Ｌシグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－１９ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４０Ｌシグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0259】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４４／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－２０ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－２０ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0260】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ４４／ＯＸ４０／ＣＤ２７／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－２１ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｃ、ＢＣＭＡ－２１ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ４４共刺激ドメイン、ＯＸ４０共刺激ドメイン、ＣＤ２７共刺激ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0261】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＩＣＯＳ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｄ、ＢＣＭＡ－２２ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｄ、ＢＣＭＡ－２２ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0262】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分／ＣＤ８ヒンジ／ＣＤ８ａＴＭ／ＣＤ２８／４－１ＢＢ／ＣＤ３ゼータキメラ抗原受容体複合体をコードするポリヌクレオチドが提供される（図５Ｄ、ＢＣＭＡ－２３ａを参照されたい）。ポリヌクレオチドは、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体はｍｂＩＬ１５をさらに含む（図５Ｄ、ＢＣＭＡ－２３ｂを参照されたい）。そのような実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ、ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータドメイン、２Ａ切断部位、およびｍｂＩＬ－１５ドメインを含むかまたはそれらから構成される。いくつかの実施形態では、この受容体複合体は、本明細書で開示される配列の組み合わせから得られる配列を含む核酸分子によりコードされるかまたは本明細書で開示される配列の組み合わせから得られるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、構成部分の例として本明細書に含まれるものなどの本明細書に記載される１つ以上の配列番号に従う配列を含む。いくつかの実施形態では、コード核酸配列またはアミノ酸配列は、本明細書に記載される１つ以上の配列番号の組み合わせに起因する配列と、少なくとも約９０％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性、相同性、および／または機能的同等性を共有する配列を含む。
【0263】
本明細書に記載される任意の受容体コンストラクトについて、開示された配列のある特定の配列変化、伸長、および／または切断が、例えば、クローニング（例えば、制限部位の作製のための）の容易さまたは効率の結果として、配列を組み合わせる場合に生じ得ることが認識されるものである。
【0264】
治療および投与および用量決定する方法
一部の実施形態は、キメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などを含む細胞または免疫細胞を用いて、がんを治療、改善、阻害、または予防する方法に関する。一部の実施形態では、方法は、がんを治療または予防することを含む。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載されるＢＭＣＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞を治療有効量投与することを含む。このように処置され得るがんのタイプの例は、本明細書に記載される。
一部の実施形態は、キメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などを含む細胞または免疫細胞を用いて、がんを治療、改善、阻害、または予防する方法に関する。一部の実施形態では、方法は、がんを治療または予防することを含む。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載されるＢＭＣＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞を治療有効量投与することを含む。このように処置され得るがんのタイプの例は、本明細書に記載される。
【0265】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞は、本明細書において提供されるような抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように操作される。いくつかの実施形態では、そのような抗ＢＭＣＡ ＮＫ細胞は、本明細書において提供されるような抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現するように操作されたＮＫ細胞とともに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＢＭＣＡ ＮＫ細胞は、本明細書において提供されるような抗ＣＤ１９ ＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞とともに投与される。
【0266】
特定の実施形態では、本明細書に記載される遺伝子操作された細胞（複数可）を用いた対象の処置は、以下の効果のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上を達成し、例えば、（ｉ）疾患またはそれに関連する症状の重症度の減少または軽快；（ｉｉ）疾患に関連する症状の持続期間の減少；（ｉｉｉ）疾患またはそれに関連する症状の進行に対する保護；（ｉｖ）疾患またはそれに関連する症状の退行；（ｖ）疾患に関連する症状の発生または発症に対する保護；（ｖｉ）疾患に関連する症状の再発に対する保護；（ｖｉｉ）対象の入院の減少；（ｖｉｉｉ）入院期間の減少；（ｉｘ）疾患を有する対象の生存の増加；（ｘ）疾患に関連する症状の数の減少；（ｘｉ）別の治療法の予防効果または治療効果の強化、改善、補足、補完、または増強が含まれる。これらの比較の各々は、例えば、本明細書に開示されるコンストラクトを発現しない細胞を用いた、疾患に対する細胞ベースの免疫療法を含む、疾患に対する異なる療法に対するものである。
【0267】
投与は、限定されないが、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、肝内、腹腔内、および／または患部組織への局所デリバリーなどの種々の経路によることができる。ＮＫ細胞および／またはＴ細胞などの免疫細胞の用量は、所定の対象について、それらの体重、疾患タイプおよび状態、ならびに処置の所望の攻撃性に基づいて容易に決定することができるが、実施形態に応じて、約１０５細胞／ｋｇ～約１０１２細胞／ｋｇ（例えば、１０５～１０７、１０７～１０１０、１０１０～１０１２、およびその中の重複範囲）の範囲である。一実施形態では、用量漸増レジメンが使用される。いくつかの実施形態では、ＮＫおよび／またはＴ細胞などの様々な免疫細胞が、例えば、約１×１０６細胞／ｋｇ～約１×１０８細胞／ｋｇの間で投与される。実施形態に応じて、種々のタイプのがんを処置することができる。いくつかの実施形態では、肝細胞がん腫が処置される。本明細書において提供されるさらなる実施形態は、がんの以下の非制限的な例の処置または予防を含み、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん腫、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸がん、虫垂がん、中枢神経系がん、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（限定されないが、例えば、星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、神経膠芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄芽腫）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部がん、結腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、乳管がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞がん、白血病、口腔がん、鼻咽頭がん、肝臓がん、肺がん（限定されないが、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん）、膵臓がん、腸がん、リンパ腫、黒色腫、眼がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、下垂体がん、子宮がん、および膣がんが含まれる。
【0268】
一部の実施形態では、本明細書には、配列番号１～３０７（または配列番号１～３０７のうちの２つ以上の組み合わせ）のそれぞれの核酸またはアミノ酸配列と比較して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％（およびその範囲）の配列同一性を有し、それぞれの配列番号１～３０７（または配列番号１～３０７のうちの２つ以上の組み合わせ）と比較して、限定されないが、（ｉ）増大した増殖、（ｉｉ）増大した活性化、（ｉｉｉ）核酸およびアミノ酸配列よってコードされる受容体を有するＮＫ細胞および／またはＴ細胞が結合するリガンドを提示する細胞に対する増大した細胞傷害活性、（ｉｖ）増大した腫瘍または感染部位へのホーミング、（ｖ）減少した標的外の細胞傷害効果、（ｖｉ）増大した免疫刺激性サイトカインおよびケモカイン（限定されないが、ＩＦＮｇ、ＴＮＦａ、ＩＬ－２２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、およびＣＣＬ５を含む）の増大した分泌、（ｖｉｉ）さらなる先天性および適応性免疫応答を刺激する増大した能力、および（ｖｉｉ）それらの組み合わせを含む機能のうちの１つ以上も示す核酸およびアミノ酸配列もまた提供される。
【0269】
さらに、いくつかの実施形態では、核酸コードの縮重を主要因としながら、本明細書に開示される核酸のいずれかに対応するアミノ酸配列が提供される。さらに、本明細書に明示的に開示されたものとは異なるが、機能的類似性または同等性を有する配列（核酸またはアミノ酸のいずれか）もまた、本開示の範囲内で企図される。上記には、突然変異、切断、置換、または他のタイプの修飾が含まれる。
【0270】
いくつかの実施形態では、開示された細胞傷害性受容体複合体（ＢＣＭＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を含み、ただしこれらに限定されない）をコードするポリヌクレオチドはｍＲＮＡである。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、細胞傷害性受容体複合体の発現のために少なくとも１つの調節エレメントに作動可能に連結される。
【0271】
さらに、いくつかの実施形態によれば、本明細書において提供されるポリヌクレオチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供され、細胞傷害性受容体複合体の発現のために、ポリヌクレオチドが少なくとも１つの調節エレメントに作動可能に連結されてもよいベクターが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターはレトロウイルスである。
【0272】
さらに、本明細書では、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、ベクター、または細胞傷害性受容体複合体を含む、操作された免疫細胞（例えば、ＮＫおよび／またはＴ細胞）が提供される。さらに、本明細書では、操作された免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞）の混合物を含む組成物が提供され、各集団は、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、ベクター、または細胞傷害性受容体複合体を含む。
【0273】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインとＣＤ３ゼータサブドメインとを含み、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号５に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされ、ＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号７に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する核酸によりコードされ、ならびに膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する操作されたＮＫ細胞が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含み、およびＣＤ３ゼータサブドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインは、ＣＤ８ａヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ａヒンジドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。
【0274】
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗ＣＤ１９結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して、少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0275】
対象におけるがんを治療する方法であって、本明細書で開示された実施形態による操作されたＮＫ細胞を、がんを有する対象に投与することを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体を発現する操作されたＮＫ細胞を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞を対象に投与することをさらに含む。
【0276】
がんを治療するための、および／またはがん治療用の医薬を調製するための、本明細書で開示されるような操作されたＮＫ細胞の使用も提供される。いくつかの実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
【0277】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる。
【0278】
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法組成物も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。
【0279】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0280】
いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、本明細書で開示される併用免疫療法組成物を、がんを有する対象に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、併用物は、（ｉ）および（ｉｉ）を含む。いくつかの実施形態では、併用物は、（ｉ）および（ｉｉｉ）を含む。
【0281】
がんを治療するための、および／またはがん治療用の医薬を調製するための本明細書で開示されるような併用免疫療法組成物の使用も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
【0282】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法治療レジメンが提供される。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含み、かつ細胞は膜結合インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）も発現する、操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法治療レジメンが提供される。
【0283】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0284】
いくつかの実施形態では、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の抗ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる。
【0285】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法治療レジメンが提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。
（ｉ）ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体は、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ゼータサブドメインを含む操作されたＮＫ細胞と、
（ｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＮＫ細胞、ならびに
（ｉｉｉ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体を発現する操作されたＴ細胞であって、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体は、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１９２、または配列番号２００に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる細胞外抗ＣＤ１９結合部分、ヒンジおよび／または膜貫通ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメインを含む操作されたＴ細胞
のうちの１つ以上と
を含む併用免疫療法治療レジメンが提供される。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞は、膜結合インターロイキン１５を発現するようにさらに操作されている。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２６１、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、および配列番号２９４から選択される１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ部分は、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、および配列番号３０４から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0286】
いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、上記開示の併用免疫療法治療レジメンを、がんを有する対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、併用物は、（ｉ）および（ｉｉ）を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は同時投与される。いくつかの実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は個別に投与される。いくつかの実施形態では、併用物は、（ｉ）および（ｉｉｉ）を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）および（ｉｉｉ）は同時投与される。いくつかの実施形態では、（ｉ）および（ｉｉｉ）は個別に投与される。がんを治療するための、および／またはがんを治療するための医薬の調製における、上記開示の併用免疫療法治療レジメンの使用も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
【0287】
ＮＫ細胞および／またはＴ細胞などの免疫細胞の用量は、所定の対象について、それらの体重、疾患タイプおよび状態、ならびに処置の所望の攻撃性に基づいて容易に決定することができるが、実施形態に応じて、約１０５細胞／ｋｇ～約１０１２細胞／ｋｇ（例えば、１０５～１０７、１０７～１０１０、１０１０～１０１２、およびその中の重複範囲）の範囲である。一実施形態では、用量漸増レジメンが使用される。いくつかの実施形態では、様々なＮＫ細胞が、例えば、約１×１０６細胞／ｋｇ～約１×１０８細胞／ｋｇの間で投与される。実施形態に応じて、種々のタイプのがんまたは感染症を処置することができる。
【0288】
がんの種類
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、キメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などを含む免疫細胞を、がんを有する対象に投与することに関する。本明細書において提供される種々の実施形態は、以下のがんの非限定的な例の処置または予防を含む。がんの例としては、限定されないが、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん腫、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸がん、虫垂がん、中枢神経系がん、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（限定されないが、例えば、星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄芽腫）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部がん、結腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、乳管がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞がん、白血病、口腔がん、鼻咽頭がん、肝臓がん、肺がん（限定されないが、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん）、膵臓がん、腸がん、リンパ腫、黒色腫、眼がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、下垂体がん、子宮がん、および膣がんが挙げられる。
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態は、キメラ抗原受容体、例えばＢＭＣＡ指向性および／またはＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体などを含む免疫細胞を、がんを有する対象に投与することに関する。本明細書において提供される種々の実施形態は、以下のがんの非限定的な例の処置または予防を含む。がんの例としては、限定されないが、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん腫、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸がん、虫垂がん、中枢神経系がん、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（限定されないが、例えば、星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄芽腫）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部がん、結腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、乳管がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞がん、白血病、口腔がん、鼻咽頭がん、肝臓がん、肺がん（限定されないが、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん）、膵臓がん、腸がん、リンパ腫、黒色腫、眼がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、下垂体がん、子宮がん、および膣がんが挙げられる。
【0289】
がん標的
本明細書に記載される組成物および方法のいくつかの実施形態は、がん抗原を標的化するキメラ抗原受容体を含む免疫細胞に関する。標的抗原の非限定的な例には、以下が含まれる：ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８（シンデカン１としても知られている）、Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ１２３、ＣＤ５、ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、および１９Ａ２４とも呼ばれる）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１またはＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮細胞増殖因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｉｉｉ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）または（ＧａｌＮＡｃａ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；急性白血病またはリンパ腫で発現するが、造血前駆細胞では発現しないグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、非造血がんで発現するグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；キット（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（精巣またはＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；ステージ特異的胚性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ（ＦＲａまたはＦＲ１）；葉酸受容体ベータ（ＦＲｂ）；受容体チロシンプロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）；上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；Ｐｒｏｓｔａｓｅ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータタイプ、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；ブレークポイントクラスター領域（ＢＣＲ）とアベルソンマウス白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＣｌａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クラウジン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳ０－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；染色体１２ｐにあるＥＴＳ転座変異遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロスタイン；スルビビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴ Ａ－１またはガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ；逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスプロテインＰａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス発がん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ＩＢ １（ＣＹＰＩＢ １）；ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはインプリント部位の調節因子の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮がん抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスプロテインＰａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；キナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物の受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓ユビキタス１（ＲＵ１）；腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＭＰＬ、ビオチン、ｃ－ＭＹＣエピトープタグ、ＣＤ３４、ＬＡＭＰ１ ＴＲＯＰ２、ＧＦＲアルファ４、ＣＤＨ１７、ＣＤＨ６、ＮＹＢＲ１、ＣＤＨ１９、ＣＤ２００Ｒ、Ｓｌｅａ（ＣＡ１９．９；シアリルルイス抗原）；フコシル－ＧＭ１、ＰＴＫ７、ｇｐＮＭＢ、ＣＤＨ１－ＣＤ３２４、ＤＬＬ３、ＣＤ２７６／Ｂ７Ｈ３、ＩＬ１１Ｒａ、ＩＬ１３Ｒａ２、ＣＤ１７９ｂ－ＩＧＬｌｌ、ＴＣＲガンマ－デルタ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３２（ＦＣＧＲ２Ａ）、Ｔｎ ａｇ、Ｔｉｍｌ－／ＨＶＣＲ１、ＣＳＦ２ＲＡ（ＧＭ－ＣＳＦＲ－アルファ）、ＴＧＦベータＲ２、Ｌｅｗｓ Ａｇ、ＴＣＲ－ベータ鎖、ＴＣＲ－ベータ２鎖、ＴＣＲ－ガンマ鎖、ＴＣＲ－デルタ鎖、ＦＩＴＣ、黄体形成ホルモン受容体（ＬＨＲ）、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）、ゴナドトロピンホルモン受容体（ＣＧＨＲまたはＧＲ）、ＣＣＲ４、ＧＤ３、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ４、ＨＩＶ１エンベロープ糖タンパク質、ＨＴＬＶ１－Ｔａｘ、ＣＭＶ ｐｐ６５、ＥＢＶ－ＥＢＮＡ３ｃ、ＫＳＨＶ Ｋ８．１、ＫＳＨＶ－ｇＨ、インフルエンザＡ血球凝集素（ＨＡ）、ＧＡＤ、ＰＤＬ１、グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）、デスモグレイン３（Ｄｓｇ３）に対する自己抗体、デスモグレイン１（Ｄｓｇ１）に対する自己抗体、ＨＬＡ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩｇＥ、ＣＤ９９、Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、組織因子１（ＴＦ１）、ＡＦＰ、ＧＰＲＣ５Ｄ、Ｃｌａｕｄｉｎｌ ８．２（ＣＬＤ１８Ａ２またはＣＬＤＮ１８Ａ．２））、Ｐ－糖タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、Ｌｉｖｌ、Ｎｅｃｔｉｎ－４、Ｃｒｉｐｔｏ、ｇｐＡ３３、ＢＳＴ１／ＣＤ１５７、低コンダクタンスクロライドチャネル、およびＴＮＴ抗体によって認識される抗原。
本明細書に記載される組成物および方法のいくつかの実施形態は、がん抗原を標的化するキメラ抗原受容体を含む免疫細胞に関する。標的抗原の非限定的な例には、以下が含まれる：ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８（シンデカン１としても知られている）、Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ１２３、ＣＤ５、ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、および１９Ａ２４とも呼ばれる）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１またはＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮細胞増殖因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｉｉｉ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）または（ＧａｌＮＡｃａ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；急性白血病またはリンパ腫で発現するが、造血前駆細胞では発現しないグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、非造血がんで発現するグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；キット（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（精巣またはＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；ステージ特異的胚性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ（ＦＲａまたはＦＲ１）；葉酸受容体ベータ（ＦＲｂ）；受容体チロシンプロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）；上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；Ｐｒｏｓｔａｓｅ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータタイプ、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；ブレークポイントクラスター領域（ＢＣＲ）とアベルソンマウス白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＣｌａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クラウジン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳ０－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；染色体１２ｐにあるＥＴＳ転座変異遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロスタイン；スルビビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴ Ａ－１またはガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ；逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスプロテインＰａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス発がん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ＩＢ １（ＣＹＰＩＢ １）；ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはインプリント部位の調節因子の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮がん抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスプロテインＰａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；キナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物の受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓ユビキタス１（ＲＵ１）；腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＭＰＬ、ビオチン、ｃ－ＭＹＣエピトープタグ、ＣＤ３４、ＬＡＭＰ１ ＴＲＯＰ２、ＧＦＲアルファ４、ＣＤＨ１７、ＣＤＨ６、ＮＹＢＲ１、ＣＤＨ１９、ＣＤ２００Ｒ、Ｓｌｅａ（ＣＡ１９．９；シアリルルイス抗原）；フコシル－ＧＭ１、ＰＴＫ７、ｇｐＮＭＢ、ＣＤＨ１－ＣＤ３２４、ＤＬＬ３、ＣＤ２７６／Ｂ７Ｈ３、ＩＬ１１Ｒａ、ＩＬ１３Ｒａ２、ＣＤ１７９ｂ－ＩＧＬｌｌ、ＴＣＲガンマ－デルタ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３２（ＦＣＧＲ２Ａ）、Ｔｎ ａｇ、Ｔｉｍｌ－／ＨＶＣＲ１、ＣＳＦ２ＲＡ（ＧＭ－ＣＳＦＲ－アルファ）、ＴＧＦベータＲ２、Ｌｅｗｓ Ａｇ、ＴＣＲ－ベータ鎖、ＴＣＲ－ベータ２鎖、ＴＣＲ－ガンマ鎖、ＴＣＲ－デルタ鎖、ＦＩＴＣ、黄体形成ホルモン受容体（ＬＨＲ）、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）、ゴナドトロピンホルモン受容体（ＣＧＨＲまたはＧＲ）、ＣＣＲ４、ＧＤ３、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ４、ＨＩＶ１エンベロープ糖タンパク質、ＨＴＬＶ１－Ｔａｘ、ＣＭＶ ｐｐ６５、ＥＢＶ－ＥＢＮＡ３ｃ、ＫＳＨＶ Ｋ８．１、ＫＳＨＶ－ｇＨ、インフルエンザＡ血球凝集素（ＨＡ）、ＧＡＤ、ＰＤＬ１、グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）、デスモグレイン３（Ｄｓｇ３）に対する自己抗体、デスモグレイン１（Ｄｓｇ１）に対する自己抗体、ＨＬＡ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩｇＥ、ＣＤ９９、Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、組織因子１（ＴＦ１）、ＡＦＰ、ＧＰＲＣ５Ｄ、Ｃｌａｕｄｉｎｌ ８．２（ＣＬＤ１８Ａ２またはＣＬＤＮ１８Ａ．２））、Ｐ－糖タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、Ｌｉｖｌ、Ｎｅｃｔｉｎ－４、Ｃｒｉｐｔｏ、ｇｐＡ３３、ＢＳＴ１／ＣＤ１５７、低コンダクタンスクロライドチャネル、およびＴＮＴ抗体によって認識される抗原。
【実施例】
【0290】
［実施例１］－ＮＫ細胞における抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの発現
本明細書で開示される材料および方法は、本明細書で開示されるある特定の実施形態により採用されている非限定例である。
本明細書で開示される材料および方法は、本明細書で開示されるある特定の実施形態により採用されている非限定例である。
【0291】
いくつかの実施形態により、ＮＫ細胞を末梢血単核球から単離し、そしてフィーダー細胞系の使用を通じて増殖させる。いくつかの実施形態では、免疫細胞の増殖および活性化を促進するために、ある特定の刺激分子（例えば、インターロイキン、ＣＤ３、４－１ＢＢＬなど）を発現するように、フィーダー細胞を操作する。操作されたフィーダー細胞は、例えば米国特許第７，４３５，５９６号、または同第８，０２６，０９７号、および国際特許出願ＰＣＴ／ＳＧ２０１８／０５０１３８号に開示されており、各号の全内容は、本明細書において参照によりそのまま組み込まれている。
【0292】
ＰＢＭＣから単離されたＮＫ細胞を、膜結合ＩＬ１５および４－１ＢＢＬを発現するＫ５６２細胞とともに、ＩＬ２が補充された培地を用いて同時培養する。抗ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体コンストラクトをコードするベクターを用いて、ウイルス形質導入をおよそ７日目に実施する。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞の異なる集団に形質導入する。１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲとともにＮＫ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。１４日またはそれを上回る日数の総培養時間において、その結果生じた操作されたＮＫ細胞を評価する。
【0293】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトの発現を、ＣＡＲコンストラクトを検出することにより、例えばＣＡＲに組み込まれたタグ配列（例えば、Ｆｌａｇタグ、ただし本明細書で開示される実施形態はタグを含まないＣＡＲコンストラクトも提供する）を発現する、テスト集団内のＮＫ細胞の割合（％）を評価することにより評価する。少なくとも約７５％またはそれを上回るＮＫ細胞が、ＣＡＲを安定して（例えば、培養物内で少なくとも２～３週間またはそれを上回り）発現すると考えられる。
【0294】
これは仮想例である。
【0295】
［実施例２］－Ｔ細胞における抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの発現
いくつかの実施形態に従い、Ｔ細胞を末梢血単核球から単離し、そして市販のＴ細胞増殖用製品（例えば、抗ＣＤ３抗体および抗（ant-）ＣＤ２８抗体とカップリングしたビーズ）の使用を通じて増殖させる。
いくつかの実施形態に従い、Ｔ細胞を末梢血単核球から単離し、そして市販のＴ細胞増殖用製品（例えば、抗ＣＤ３抗体および抗（ant-）ＣＤ２８抗体とカップリングしたビーズ）の使用を通じて増殖させる。
【0296】
抗ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体コンストラクトをコードする様々なベクターを用いて、Ｔ細胞のウイルス形質導入をおよそ７日目に実施する。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトをＴ細胞の異なる集団に形質導入する。１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲとともにＴ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。１４日またはそれを上回る日数の総培養時間において、その結果生じた操作されたＴ細胞を評価する。
【0297】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトの発現を、ＣＡＲコンストラクトを検出することにより、例えばＣＡＲに組み込まれたタグ配列（例えば、Ｆｌａｇタグ；ただし本明細書で開示される実施形態は、タグを含まないＣＡＲコンストラクトも提供する）を発現する、テスト集団内のＴ細胞の割合（％）を評価することにより評価する。少なくとも約７５％またはそれを上回るＴ細胞が、ＣＡＲを安定して（例えば、培養物内で少なくとも２～３週間またはそれを上回り）発現すると考えられる。
【0298】
これは仮想例である。
【0299】
［実施例３］－細胞傷害性抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞およびＴ細胞についてのインビトロ（in vitro）評価
様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞、ならびに対照としてＢＣＭＡをほとんどまたはまったく発現しない細胞（および非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞）とともに同時培養する。腫瘍細胞を、フローサイトメトリーにより検出／定量化するための蛍光検出タグ（例えば、ＧＦＰ）によりタグ化してもよい。様々なエフェクター：標的の比、例えば８：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、および／または１：８について評価する。同時培養後、培養培地を収集し、そして様々な細胞傷害性または炎症促進性サイトカインのレベルについてアッセイする。腫瘍細胞生存を定量化する。
様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞、ならびに対照としてＢＣＭＡをほとんどまたはまったく発現しない細胞（および非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞）とともに同時培養する。腫瘍細胞を、フローサイトメトリーにより検出／定量化するための蛍光検出タグ（例えば、ＧＦＰ）によりタグ化してもよい。様々なエフェクター：標的の比、例えば８：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、および／または１：８について評価する。同時培養後、培養培地を収集し、そして様々な細胞傷害性または炎症促進性サイトカインのレベルについてアッセイする。腫瘍細胞生存を定量化する。
【0300】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞とともに同時培養すると、細胞傷害性エフェクター分子（例えば、グランザイムＢ、パーフォリン、および／またはインターフェロンガンマなど）に関して、非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞、ならびにＢＣＭＡ発現レベルが低下している腫瘍細胞とともに培養されたＢＣＭＡ－ＣＡＲ発現ＮＫ細胞および／またはＴ細胞によるそのようなエフェクターの放出量と比較したとき、それよりも高い放出量を引き起こすと考えられる。
【0301】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞とともに同時培養すると、所定の実験のＥ：Ｔ比に依存する様式で、腫瘍細胞に対して細胞傷害効果を示すと考えられる。操作されたＮＫ細胞および／またはＴ細胞は、本質的に持続性である抗腫瘍細胞効果を示すと考えられる（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの形質導入後、少なくとも２～３週間、細胞傷害性を示すことができる）。
【0302】
これは仮想例である。
【0303】
［実施例４］－細胞傷害性抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞およびＴ細胞についてのインビボ（in vivo）評価
ＮＫ細胞およびＴ細胞をＰＢＭＣから単離し、そして上記したように増殖させる。ＮＫ細胞またはＴ細胞のウイルス形質導入を通じて、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように、ＮＫ細胞およびＴ細胞を操作する。単離後およそ７日目にウイルス形質導入を実施する。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲとともにＮＫ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。１４日またはそれを上回る日数の総培養時間において、その結果生じた操作されたＮＫ細胞および操作されたＴ細胞を評価する。
ＮＫ細胞およびＴ細胞をＰＢＭＣから単離し、そして上記したように増殖させる。ＮＫ細胞またはＴ細胞のウイルス形質導入を通じて、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように、ＮＫ細胞およびＴ細胞を操作する。単離後およそ７日目にウイルス形質導入を実施する。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲとともにＮＫ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。１４日またはそれを上回る日数の総培養時間において、その結果生じた操作されたＮＫ細胞および操作されたＴ細胞を評価する。
【0304】
免疫不全ＮＳＧマウスに、ＢＣＭＡ陽性の発光マーカーを発現する腫瘍細胞（例えば、多発性骨髄腫細胞、例えばＮＣＩ－Ｈ９２９、Ｕ２６６－Ｂ１、またはＲＰＭＩ－８２２６など）を、適する用量（例えば、細胞１×１０５個）で０日目に静脈内注射する。１日目に、マウスは、ＰＢＳ対照注射、非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞、ならびに本明細書で開示される様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの１つを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞の投与を受ける。生物発光イメージングデータを、様々な時点、例えば０日目、８日目、１１日目、１６日目、２０日目、２８日目、３２日目、および４０日目などにおいて収集する。血液サンプルを、様々な時点、例えば５日目、１５日目および２０日目、２５日目、３０日目、３５日目、および４０日目などにおいて収集する。
【0305】
フローサイトメトリーを使用しながら、血液サンプルを腫瘍細胞の存在および数について分析して、ＢＣＭＡまたは別の同定対象細胞表面タンパク質を検出する。生物発光画像を、いくつかの時点にわたりシグナル強度についてレビューする。生物発光シグナルが、ＰＢＳ対照群および非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞について、経時的に増加するものと期待される。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞を注射すると、腫瘍細胞増殖の進行低下を引き起こすものと予測される。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＴ細胞を注射すると、腫瘍細胞増殖の進行低下を引き起こすものと予測される。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞と抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＴ細胞とを組み合わせたものを注射すると、腫瘍細胞増殖の顕著な、または相乗的でさえある進行低下をもたらすものと予測される。ＢＣＭＡの追加のエピトープが標的とされる（例えば、ＮＫ細胞および／またはＴ細胞により発現される二重特異性ＣＡＲまたは第２のＣＡＲにより）複数の実施形態では、さらに強化された細胞傷害性が期待される。
【0306】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ（またはＣＡＲ（複数））を発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞の投与を受けるマウスは、対照群よりも強化された生存率を示すものと期待される。
【0307】
これは仮想例である。
【0308】
［実施例５］－その他のがん標的と抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫ細胞および／またはＴ細胞との組み合わせ
ＮＫ細胞およびＴ細胞をＰＢＭＣから単離し、そして上記したように増殖させる。ＮＫ細胞またはＴ細胞のウイルス形質導入を通じて、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように、ＮＫ細胞およびＴ細胞を操作する。単離後およそ７日目にウイルス形質導入を実施する。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲとともにＮＫ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。
ＮＫ細胞およびＴ細胞をＰＢＭＣから単離し、そして上記したように増殖させる。ＮＫ細胞またはＴ細胞のウイルス形質導入を通じて、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように、ＮＫ細胞およびＴ細胞を操作する。単離後およそ７日目にウイルス形質導入を実施する。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲとともにＮＫ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。
【0309】
ＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、追加の、例えば非ＢＣＭＡ腫瘍マーカーに対して指向性を有するＣＡＲを発現するように操作する。追加の腫瘍マーカーは、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭ－Ｆ７、またはＧＰＲＣ５Ｄのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、単一のＣＡＲが、ＢＣＭＡ、およびＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭ－Ｆ７、またはＧＰＲＣ５Ｄのうちの１つ以上の両方を標的とするように操作される。ＢＣＭＡ標的ＣＡＲと同様に、本明細書で開示される１つ以上の膜貫通ドメイン、１つ以上のヒンジドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、および１つ以上のシグナル伝達ドメインの任意の組み合わせが使用され得る。いくつかの実施形態では、非ＢＣＭＡマーカーに対して指向性を有するＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、非ＢＣＭＡ ＣＡＲのＮＫ細胞および／またはＴ細胞への形質導入に使用されるウイルスベクターは、適宜、膜結合型フォーマットで、非ＢＣＭＡ ＣＡＲ（または二重特異性ＣＡＲ）とともにＮＫ細胞により発現されるインターロイキン１５もコードする。１４日またはそれを上回る日数の総培養時間において、その結果生じた操作されたＮＫ細胞および操作されたＴ細胞を評価する。
【0310】
免疫不全ＮＳＧマウスに、ＢＭＣＡ陽性であり、１つ以上の非ＢＣＭＡ腫瘍マーカー（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭ－Ｆ７、またはＧＰＲＣ５Ｄ）について陽性であり、そして発光マーカーを発現する腫瘍細胞を（適する用量、例えば細胞１×１０５個などで）、０日目に静脈内注射する。１日目に、マウスは、ＰＢＳ対照注射、非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞、ならびにＮＫ細胞および／またはＴ細胞（本明細書で開示される様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの１つを発現し、本明細書で開示される様々な非ＢＣＭＡ ＣＡＲの１つを発現し、または二重特異性ＢＣＭＡ／非ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現する）の投与を受ける。生物発光イメージングデータを、様々な時点、例えば０日目、８日目、１１日目、１６日目、２０日目、２８日目、３２日目、および４０日目などにおいて収集する。血液サンプルを、様々な時点、例えば５日目、１５日目および２０日目、２５日目、３０日目、３５日目、および４０日目などにおいて収集する。
【0311】
フローサイトメトリーを使用しながら、血液サンプルを腫瘍細胞の存在および数について分析して、ＢＣＭＡまたは非ＢＣＭＡ細胞表面タンパク質を検出する。生物発光画像を、いくつかの時点にわたりシグナル強度についてレビューする。生物発光シグナルは、ＰＢＳ対照群、ならびに非形質導入ＮＫ細胞および／またはＴ細胞について、経時的に増加するものと期待される。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲおよび非ＢＣＭＡ標的に対して指向性を有するＣＡＲを発現するＮＫ細胞、Ｔ細胞、および／またはＮＫ細胞とＴ細胞とを組み合わせたものを注射すると、腫瘍細胞増殖の進行低下を引き起こすものと予測される。この低下は、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲまたは非ＢＭＣＡ ＣＡＲのいずれかを発現する細胞単独により達成される低下がもたらすものよりも大きな腫瘍増殖低下をもたらすものと予測される。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞増殖における類似した低下が、ＢＣＭＡと非ＢＣＭＡ標的とを標的とする二重特異性ＣＡＲについて期待され、ＮＫ細胞、Ｔ細胞において発現するか、またはＮＫ細胞およびＴ細胞の両方が組み合わされたものにおいて発現するかを問わない。
【0312】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲおよび非ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ（または単一、二重特異性ＣＡＲ）を発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞の投与を受けるマウスは、対照群ならびに１つのＣＡＲのみ（ＢＣＭＡまたは非ＢＣＭＡ指向性のいずれか）を発現する細胞を用いて治療された群よりも強化された生存率を示すものと期待される。
【0313】
これは仮想例である。
【0314】
上記に開示された実施形態の特定の特徴および態様の種々の組み合わせまたはサブ組み合わせを作製することができ、さらに、１つ以上の発明の範囲内に入ることができると企図される。さらに、実施形態に関連する任意の特定の特徴、態様、方法、性質、特性、品質、属性、要素などの本明細書における開示は、本明細書に記載する他の全ての実施形態において使用することができる。したがって、開示された実施形態の種々の特徴および態様は、開示された発明の種々のモードを形成するために、互いに組み合わせることができるかまたは互いに置き換えることができることを理解するべきである。したがって、本明細書に開示される本発明の範囲は、上記された特定の開示された実施形態によって制限されるべきではないことが意図される。さらに、本発明は種々の修飾、および代替形態に感受性が高いが、その具体例を図面に示し、本明細書において詳細に説明する。しかしながら、本発明は、開示された特定の形態または方法に限定されるものではなく、逆に、本発明は、記載された種々の実施形態および添付の請求の範囲の精神および範囲内に入る全ての修飾、均等物および代替物をカバーするものであることが理解されるべきである。本明細書に開示される任意の方法は、示される順序で行われる必要はない。本明細書に開示される方法は、実施者によって取られる特定の行為を含むが、しかしながら、それらは、明示的にまたは黙示的に、それらの行為の第三者の指示を含むこともできる。さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群に関して記載される場合、当業者は、本開示がまたそれによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識する。
【0315】
本明細書に開示される範囲はまた、任意のおよび全ての重複、サブ範囲、およびそれらの組み合わせを包含する。「最大（ｕｐ ｔｏ）」、「少なくとも」、「より大きい」、「より少ない」、「間」などの用語は、示された数字を含む。「約」または「ほぼ」などの用語の前にある数字は、示された数字を含む。例えば、「約９０％」は、「９０％」を含む。一部の実施形態では、少なくとも９５％の配列同一性を有する配列は、参照配列に対する９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％の配列同一性を有する配列を含む。さらに、配列がヌクレオチドまたはアミノ酸配列を「含む」として開示される場合、このような参照文献はまた、他に指示がない限り、配列が、示された配列「を含む」、「からなる」、または「から本質的になる」ことを含むものとする。
【0316】
いくつかの実施形態では、核酸コードの縮重を考慮しつつ、本明細書で開示される核酸のいずれかに対応するアミノ酸配列が提供される。さらに、本明細書で明示的に開示された配列とは異なるが、しかし機能的類似性または同等性を有する配列（核酸またはアミノ酸を問わない）も、本開示の範囲内であるとやはり考えられる。上記には、突然変異体、切断、置換、または他のタイプの修飾が含まれる。
【0317】
本明細書で使用される任意のタイトルまたは小見出しは、組織目的であり、本明細書に開示される実施形態の範囲を制限するために使用されるべきではない。
【図1-1】
【図1-2】
【図2】
【図3-1】
【図3-2】
【図3-3】
【図3-4】
【図3-5】
【図3-6】
【図3-7】
【図3-8】
【図3-9】
【図3-10】
【図3-11】
【図3-12】
【図4-1】
【図4-2】
【図5-1】
【図5-2】
【図5-3】
【図5-4】
【図5-5】
【配列表】
【国際調査報告】