特表 2023-512640 吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）治療を用いた肺動脈コンプライアンスの改善

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-28

(54)【発明の名称】吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）治療を用いた肺動脈コンプライアンスの改善

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/00 20060101AFI20230320BHJP

   A61M 16/00 20060101ALI20230320BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230320BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230320BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230320BHJP

【ＦＩ】

A61K33/00

A61M16/00 305C

A61P11/00

A61P9/00

A61K9/72

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022544737

(86)(22)【出願日】2021-01-27

(85)【翻訳文提出日】2022-09-14

(86)【国際出願番号】 US2021015257

(87)【国際公開番号】W WO2021154833

(87)【国際公開日】2021-08-05

(31)【優先権主張番号】62/968,424

(32)【優先日】2020-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520448289

【氏名又は名称】ベレロフォン・セラピューティクス

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝 由紀子

(72)【発明者】

【氏名】シャー，パラグ

(72)【発明者】

【氏名】フェルナンデス，ピーター

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA93

4C076BB22

4C076CC11

4C076CC15

4C086AA01

4C086AA02

4C086HA07

4C086HA21

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA12

4C086MA57

4C086NA13

4C086ZA36

4C086ZA59

(57)【要約】

吸入一酸化窒素を供給することによって、肺血管抵抗を低下させ、肺動脈圧を低下させ、および肺動脈コンプライアンスを向上させる方法が記載される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ある時間にわたって１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を患者に送達するステップを含む、肺動脈圧を低下させる方法。

【請求項2】

ある時間にわたって１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を患者に送達するステップを含む、肺血管抵抗を低下させる方法。

【請求項3】

ある時間にわたって１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を患者に送達するステップを含む、動脈コンプライアンスを向上させる方法。

【請求項4】

前記時間が、５、１０、１５、２０、２５、３０、６０、または９０分間である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

吸入一酸化窒素の前記用量が、用量漸増パルス用量である、請求項１～４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

吸入一酸化窒素の前記用量が、ｉＮＯ３０、ｉＮＯ４５、およびｉＮＯ７５用量のうちの１つまたは複数である、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[001]本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている、２０２０年１月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／９６８，４２４号、名称「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ（ｉＮＯ）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」の利益を主張するものである。

【0002】

[002]本出願は、肺動脈圧（ｍＰＡＰ）および肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低下させることによって肺動脈コンプライアンスを改善するための吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）の使用に概ね関する。

【背景技術】

【0003】

[003]一酸化窒素（ＮＯ）は、吸入すると、肺の血管を拡張させる作用を示すガスであり、血液の酸素化を改善し、肺高血圧症を軽減する。このため、一酸化窒素は、病態、例えば、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高山病、または他の肺疾患による息切れ（呼吸困難）を起こしている患者の吸息呼吸相における治療用ガスとして提供される。

【0004】

[004]適切な条件下で投与される場合、ＮＯは治療上有効である可能性があるが、正しく投与されなかった場合には有毒にもなり得る。ＮＯは、酸素と反応して二酸化窒素（ＮＯ_２）を形成するが、ＮＯ送出管内に酸素または空気が存在する場合、ＮＯ_２が形成される可能性がある。ＮＯ_２は、多くの副作用を招く可能性のある有毒ガスであり、Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｓａｆｅｔｙ ＆ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＯＳＨＡ）は、一般産業におけるその許容曝露限界をわずか５ｐｐｍと規定している。したがって、ＮＯ療法の間、ＮＯ_２への曝露を制限することは望ましい。

【0005】

[005]ＮＯの有効な投与は、薬物の量および送達のタイミングを含む、多くの異なる可変要因に基づく。米国特許第７，５２３，７５２号、第８，７５７，１４８号、第８，７７０，１９９号、および第８，８０３，７１７号、ならびにＮＯ送達デバイスの設計に対する意匠特許第Ｄ７０１，９６３号を含む、ＮＯ送達に関連する複数の特許が付与されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれている。さらに、ＵＳ２０１３／０２３９９６３およびＵＳ２０１６／０１０６９４９を含む、ＮＯ送達に関連する係属中の出願があり、その両方とも参照により本明細書に組み込まれている。これらの特許および係属中の公報を踏まえても、治療用量による利益を最大限に高め、潜在的に有害な副作用を最小限に抑えるため、精密に制御された方式で、ＮＯを送達する方法および装置はいまだに必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

[006]本発明のある実施形態において、ある時間にわたって１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を患者に送達するステップを含む、肺動脈圧を低下させる方法が説明されている。

【0007】

[007]本発明の別の実施形態において、ある時間にわたって１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を患者に送達するステップを含む、肺血管抵抗を低下させる方法が説明されている。

【0008】

[008]さらに別の実施形態において、ある時間にわたって１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を患者に送達するステップを含む、動脈コンプライアンスを向上させる方法が説明されている。

【0009】

[009]別の実施形態において、１回または複数回の用量の吸入一酸化窒素を送達するための時間は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０分間である。別の実施形態において、吸入一酸化窒素の用量は、用量漸増パルス用量である。別の実施形態において、吸入一酸化窒素の用量は、ｉＮＯ３０、ｉＮＯ４５、ｉＮＯ７５、およびｉＮＯ１２５のうちの１つまたは複数である。

【0010】

[0010]前述の発明の概要に加えて、以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と共に読まれることで、より良く理解されるであろう。
[0011]上記で列挙された本発明の特徴が詳細に理解され得るように、上記で簡潔に要約された本発明のより詳細な説明は、そのいくつかが添付の図面に例示されている実施形態を参照することによって得られることがある。しかし、添付の図面は、本発明の典型的な実施形態のみを例示するものであり、このため、本発明が他の等しく有効な実施形態を含み得ることから、本発明の範囲を限定すると判断されるものではないことは留意するべきである。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】[0012]図１は、急速ｉＮＯ用量漸増のための試験デザインを示す図である。９名のＰＨ－ＰＦ対象者は、連続酸素投与と共に漸増用量のパルスｉＮＯ（ｉＮＯ３０～ｉＮＯ７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間）を投与された。

【図2A-B】[0013]図２は、図２Ａ～２Ｃを含み、３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間（ｉＮＯ３０）、４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間（ｉＮＯ４５）、および７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間（ｉＮＯ７５）における吸入一酸化窒素に対する、肺動脈コンプライアンス、すなわちＰＡＣ（図２Ａ）、肺血管抵抗、すなわちＰＶＲ（図２Ｂ）、および平均肺動脈圧、すなわちｍＰＡＰ（図２Ｃ）を示すグラフである。このデータは、９名の肺高血圧症－間質性肺疾患（ＩＬＤ）患者に基づいている。棒グラフは、全ての利用可能な対象者に対する各評価におけるベースラインからの中央値の変化を表す。図２Ａは、全ての用量がＰＡＣの改善を明示しており、ｉＮＯ３０およびｉＮＯ４５における変化が統計的に有意であることを示す。同様に、図２Ｂは、全てのｉＮＯ用量において、ＰＶＲの統計的に有意な改善を明示し、ｉＮＯ３０とｉＮＯ４５用量の間におけるさらに統計的に有意な改善を明示している。図２Ｃは、ベースラインに比べて、全てのｉＮＯ用量におけるｍＰＡＰの統計的に有意な改善を明示している。統計分析は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位検定に基づいている。

【図2C】図２は、図２Ａ～２Ｃを含み、３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間（ｉＮＯ３０）、４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間（ｉＮＯ４５）、および７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間（ｉＮＯ７５）における吸入一酸化窒素に対する、肺動脈コンプライアンス、すなわちＰＡＣ（図２Ａ）、肺血管抵抗、すなわちＰＶＲ（図２Ｂ）、および平均肺動脈圧、すなわちｍＰＡＰ（図２Ｃ）を示すグラフである。このデータは、９名の肺高血圧症－間質性肺疾患（ＩＬＤ）患者に基づいている。棒グラフは、全ての利用可能な対象者に対する各評価におけるベースラインからの中央値の変化を表す。図２Ａは、全ての用量がＰＡＣの改善を明示しており、ｉＮＯ３０およびｉＮＯ４５における変化が統計的に有意であることを示す。同様に、図２Ｂは、全てのｉＮＯ用量において、ＰＶＲの統計的に有意な改善を明示し、ｉＮＯ３０とｉＮＯ４５用量の間におけるさらに統計的に有意な改善を明示している。図２Ｃは、ベースラインに比べて、全てのｉＮＯ用量におけるｍＰＡＰの統計的に有意な改善を明示している。統計分析は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位検定に基づいている。

【図3】[0014]図３は、経時的な抵抗コンプライアンスを明示する線グラフである。具体的には、ＰＡＣとＰＶＲは、一定の抵抗コンプライアンス時間で予想される逆双曲線関係を示す。ｉＮＯ投与中の対象者は、２ｍＬ／ｍｍＨｇを上回るＰＡＣの平均的な改善を明示した。

【発明を実施するための形態】

【0012】

[0015]別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および公報は、その全体が参照によって組み込まれる。

【0013】

[0016]本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明が、以下の説明に明記された構成またはプロセスの工程の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であるとともに、様々な方法で実践するか、または実行することができる。

【0014】

[0017]本明細書全体を通した「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」、または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「１つまたは複数の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「一実施形態において」、または「ある実施形態において」のような語句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態を指していない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つまたは複数の実施形態において、任意の適当な方法で組み合わされる場合がある。

【0015】

[0018]本発明は、特定の実施形態を参照して本明細書に記載されているが、これらの実施形態は、本発明の原理および適用を単に例示するものであることは理解されるべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に対する様々な修正および変形を行うことが可能であることは、当業者にとって明白であろう。したがって、本発明が、添付された特許請求の範囲およびその等価物の範囲内である修正ならびに変形を含むことは意図されている。
定義
[0019]「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、本明細書に記載される化合物または化合物の組合せの量であって、疾患の治療を含むがそれに限定されない、意図された用途をもたらすのに十分な量を指す。治療上有効な量は、意図された用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、治療される対象者および病状（例えば、対象者の体重、年齢、および性別）、病状の重症度、投与の方法などによって変更されることがあり、当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞における特定の反応（例えば、血小板粘着の低下および／または細胞遊走の減少）を引き起こすであろう用量にも適用される。具体的な用量は、選ばれた特定の化合物、遵守すべき投与レジメン、前記化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与タイミング、投与される組織、および前記化合物が運ばれる物理的送達システムに応じて変更されるであろう。

【0016】

[0020]本明細書で使用する場合、「治療効果」という用語は、治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の発症を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を緩やかにすること、止めること、もしくは後退させること、またはその任意の組合せが含まれる。

【0017】

[0021]「間質性肺疾患」または「ＩＬＤ」の病態には、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、慢性過敏性肺炎、職業性または環境性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非ＩＰＦのＩＩＰ、肉芽腫（例えば、サルコイドーシス）、ＩＬＤに関連する結合組織疾患、およびＩＬＤの他の形態を含むが、これらには限定されない、ＩＬＤの全てのサブタイプが含まれる。

【0018】

[0022]例えば、投与範囲、製剤の構成成分の量など、本発明の態様を説明するために範囲が本明細書で使用される場合、範囲の全ての組合せおよび部分的組合せならびにその中の特定の実施形態を含むことが意図されている。数または数値範囲に言及する場合における「約」という用語の使用は、言及された数または数値範囲が、実験のばらつき内（すなわち、統計的実験誤差内）の概数であり、このため、前記数または数値範囲は変動することがあることを意味する。この変動は、前述の数または数値範囲の通常０％～１５％、好ましくは０％～１０％、より好ましくは０％～５％である。「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、記載される特徴「からなる」もしくは「から本質的になる」物質の任意の組成、任意の方法、または任意のプロセスの実施形態のような実施形態を含む。

【0019】

[0023]疑念を避けるために、本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して説明される特定の特徴（例えば、整数、特性、値、使用、疾病、式、化合物、または群）は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載される他のいかなる態様、実施形態、または実施例にも適用できると理解されるべきであることは、本明細書で意図されている。したがって、このような特徴は、本明細書で定義される定義、請求項、または実施形態のいずれかに関連して適用する場合は、使用されることがある。本明細書（任意の添付されている請求項、要約、および図を含む）で開示される特徴の全て、および／または同様に開示される任意の方法またはプロセスの段階の全ては、特徴および／または段階の少なくともいくつかが互いに相容れない組合せを除く、任意の組合せで組み合わされてもよい。本発明は、開示されるいかなる実施形態のいかなる詳細にも限定されるものではない。本発明は、本明細書（任意の添付されている請求項、要約、および図を含む）で開示される特徴のうちの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せ、または同様に開示される任意の方法またはプロセスの段階のうちの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せに及ぶ。

【0020】

[0024]本発明に関して、特定の実施形態において、用量のガス（例えば、ＮＯ）は、患者による吸息の間にパルスで患者に投与される。驚くべきことに、一酸化窒素の送達は、合計呼吸吸息時間の最初の３分の２以内に、精密で正確に行われることが可能であり、患者は、このような送達による利益を得ることが見出されている。薬物製品の損失および有害な副作用のリスクを最小限に抑えるこのような送達は、パルス用量の有効性を高め、ひいては、有効であるために、患者に投与される必要のあるＮＯの全体的な量をより少なくする結果となる。このような送達は、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、Ｉ～Ｖ群の肺高血圧症（ＰＨ）を含む肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高山病、または他の肺疾患のような種々の疾患の治療のために有用であり、例えば、肺炎の治療における抗菌薬としても有用である。

【0021】

[0025]このような精度は、換気が不十分な肺領域の部分のみをＮＯに曝露するという点で、さらに有利である。低酸素症およびヘモグロビンの問題も、このようなパルス送達を用いることで軽減する可能性があり、ＮＯ_２への曝露もより制限される。
呼吸パターン、検出、およびトリガー
[0026]呼吸パターンは、個人、時間帯、活動のレベル、および他の可変要因に基づいて変動する；このため、個人の呼吸パターンを予め決定することは困難である。そのため、呼吸パターンに基づいて患者に治療法を届ける送達システムは、有効であるためには、可能性のある呼吸パターンの範囲に対処可能であるべきである。

【0022】

[0027]特定の実施形態において、患者または個人は任意の年齢であり得るが、より特定の実施形態において、患者は１６歳以上である。
[0028]本発明のある実施形態において、呼吸パターンには、本明細書で使用される通り、単回の呼吸に対して決定される全吸息時間の測定値が含まれる。しかし、文脈によって、「全吸息時間」は、療法の間に検出された全ての呼吸における全ての吸息時間の総和を指すこともある。全吸息時間は、観察されるか、または算出される場合がある。別の実施形態において、全吸息時間は、シミュレートされた呼吸パターンに基づいて検証された時間である。

【0023】

[0029]本発明のある実施形態において、呼吸検出には、少なくとも１つのトリガーが含まれ、いくつかの実施形態では、一緒に機能する少なくとも２つの個別のトリガー、すなわち、呼吸レベルトリガー（ｂｒｅａｔｈ ｌｅｖｅｌ ｔｒｉｇｇｅｒ）および／または呼吸傾斜トリガー（ｂｒｅａｔｈ ｓｌｏｐｅ ｔｒｉｇｇｅｒ）が含まれる。

【0024】

[0030]本発明のある実施形態において、呼吸レベルトリガーアルゴリズムは、呼吸検出のために使用される。呼吸レベルトリガーは、圧力の閾値（例えば、閾値陰圧）が吸息に達した際に呼吸を検出する。

【0025】

[0031]本発明のある実施形態において、呼吸傾斜トリガーは、圧力波形の傾斜が吸息を示す際に呼吸を検出する。呼吸傾斜トリガーは、場合によっては、特に、短くて浅い呼吸の検出に使用する場合に、閾値トリガーよりも正確である。

【0026】

[0032]本発明のある実施形態において、これら２つのトリガーの組合せは、特に、複数の治療用ガスが患者に同時に投与されている場合に、概してより正確な呼吸検出システムを提供する。

【0027】

[0033]本発明のある実施形態において、呼吸レベルおよび／または呼吸傾斜を検出するための呼吸感度制御は固定されている。本発明のある実施形態において、呼吸レベルまたは呼吸傾斜のいずれかを検出するための呼吸感度制御は、調整可能であるか、またはプログラム可能である。本発明のある実施形態において、呼吸レベルおよび／または呼吸傾斜のための呼吸感度制御は、最低感度から最高感度までの範囲で調整可能であり、ここで、最高感度設定は、最低感度設定よりも呼吸を検出する感度が高い。

【0028】

[0034]少なくとも２つのトリガーが使用される特定の実施形態において、各トリガーの感度は、異なる相対的レベルで設定される。少なくとも２つのトリガーが使用される一実施形態において、１つのトリガーは、最大感度に設定され、もう１つのトリガーは、最大感度より低く設定される。少なくとも２つのトリガーが使用され、また１つのトリガーが呼吸レベルトリガーである一実施形態において、この呼吸レベルトリガーは、最大感度に設定される。

【0029】

[0035]しばしば、患者の吸入／吸息の全てが検出され、ガス（例えば、ＮＯ）のパルス投与に対する吸入／吸息イベントとして分類されるわけではない。検出の過誤は、特に、複数のガスが患者に同時に投与されている場合、例えば、ＮＯと酸素の組合せ療法で生じる可能性がある。

【0030】

[0036]本発明の実施形態、および特に、呼吸傾斜トリガーを単独で、または別のトリガーと組み合させて組み入れている実施形態は、吸息イベントの正しい検出を最大限に高めることが可能であり、それによって、タイミングにおける誤認または過誤による無駄を最小限に抑えつつ、療法の有効性および効率を最大限に高める。

【0031】

[0037]特定の実施形態において、患者へのガス送達のための時間枠にわたる患者の合計吸息回数の５０％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の７５％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９０％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９５％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９８％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９９％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の７５％～１００％が検出される。

【0032】

投与量および投与レジメン
[0038]本発明のある実施形態において、患者に送達される一酸化窒素は、１リットル当たりＮＯ約３～約１８ｍｇ、１リットル当たりＮＯ約６～約１０ｍｇ、１リットル当たりＮＯ約３ｍｇ、１リットル当たりＮＯ約６ｍｇ、または１リットル当たりＮＯ約１８ｍｇの濃度で製剤化される。ＮＯは、単独でか、または代替のガス療法と組み合わせて投与されることがある。特定の実施形態において、酸素（例えば、高濃度酸素）は、ＮＯと組み合わせて患者に投与され得る。

【0033】

[0039]本発明のある実施形態において、ある体積の一酸化窒素は、呼吸当たり約０．３５０ｍＬ～約７．５ｍＬの量で投与される（例えば、単回のパルスで）。いくつかの実施形態において、単回のセッション過程の間、各パルス用量における一酸化窒素の体積は同じであってよい。いくつかの実施形態において、ガスを患者に送達するための単回の時間枠の間、数回のパルス用量における一酸化窒素の体積は異なってもよい。いくつかの実施形態において、呼吸パターンをモニターしつつガスを患者に送達するための単回の時間枠の過程の間、各パルス用量における一酸化窒素の体積は調整されてもよい。本発明のある実施形態において、肺疾患の症状を治療するか、または軽減する目的のために、パルス単位（「パルス用量」）で患者に送達される一酸化窒素の量（ｎｇ単位で）は、以下の通りに算出され、ナノグラムの値に四捨五入される：
用量μｇ／ｋｇ－ＩＢＷ／時間×理想体重ｋｇ（ｋｇ－ＩＢＷ）×（（１時間／６０分）／（呼吸数（ｂｐｍ））×（１，０００ｎｇ／μｇ）。

【0034】

[0040]例として、１００μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間の用量における患者Ａは、理想体重が７５ｋｇであり、呼吸数が１分間当たり２０呼吸（または、１時間当たり１２００呼吸）である：
１００μｇ／ｋｇ－ＩＢＷ／時間×７５ｋｇ×（１時間／１２００呼吸）×（１，０００ｎｇ／μｇ）＝１パルス当たり６２５０ｎｇ

【0035】

[0041]特定の実施形態において、６０／呼吸数（ｍｓ）の変数は、投与イベント時間といわれることもある。本発明の別の実施形態において、投与イベント時間は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、または１０秒である。

【0036】

[0042]本発明のある実施形態において、単回のパルス用量は、患者に治療効果（例えば、治療上有効な量のＮＯ）をもたらす。本発明の別の実施形態において、２回以上のパルス用量の総量は、患者に治療効果（例えば、治療上有効な量のＮＯ）をもたらす。

【0037】

[0043]本発明のある実施形態において、一酸化窒素の少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００パルスが、１時間ごとに患者に投与される。

【0038】

[0044]本発明のある実施形態において、一酸化窒素療法セッションは、ある時間枠にわたって行われる。一実施形態において、時間枠は、１日当たり少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。

【0039】

[0045]本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療は、最短の治療過程の時間枠の間に実施される。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間、約７０分間、約８０分間、または約９０分間である。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、もしくは約７日間、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、もしくは約８週間、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、もしくは約２４ヵ月である。

【0040】

[0046]本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療セッションは、１日当たり１回または複数回実施される。本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療セッションは、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えてもよい。本発明のある実施形態において、前記治療セッションは、月１回、２週間に１回、１週間に１回、隔日に１回、１日１回、または１日に複数回実施されてもよい。

【0041】

ＮＯパルスのタイミング
[0047]本発明のある実施形態において、呼吸パターンは、ある用量の一酸化窒素を投与するタイミングを算出するためのアルゴリズムと相関している。

【0042】

[0048]吸入／吸息イベントを検出する精度は、単回の検出された呼吸の全吸息時間における特定の時間枠にガスを投与することによって、ガス（例えば、ＮＯ）パルスのタイミングが、その有効性を最大限に高めることを可能にもする。

【0043】

[0049]本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも５０パーセント（５０％）は、各呼吸の全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも６０パーセント（６０％）は、全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも７５パーセント（７５％）は、各呼吸の全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも８５パーセント（８５％）は、各呼吸の全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は、全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９２パーセント（９２％）は、全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は、全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９９パーセント（９９％）は、全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の９０％～１００％は、全吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。

【0044】

[0050]本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも７０パーセント（７０％）は、全吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のさらに別の実施形態において、パルス用量の少なくとも７５パーセント（７５％）は、全吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも８０パーセント（８０％）は、全吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は、全吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は、全吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の９５％～１００％は、全吸息時間の最初の２分の１にわたって送達される。

【0045】

[0051]本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は、全吸息時間の最初の３分の２にわたって送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は、全吸息時間の最初の３分の２にわたって送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の９５％～１００％は、全吸息時間の最初の３分の２にわたって送達される。

【0046】

[0052]集計した場合、療法セッション／時間枠にわたる複数回のパルス用量の投与も、上記の範囲に該当し得る。例えば、集計した場合、療法セッションの間に投与された全パルス用量のうちの９５％を超える用量は、検出された全呼吸のうちの全吸息時間の最初の３分の２にわたって投与されていた。より高い精度の実施形態において、集計した場合、療法セッションの間に投与された全パルス用量のうちの９５％を超える用量は、検出された全呼吸のうちの全吸息時間の最初の３分の１にわたって投与されていた。

【0047】

[0053]本発明の検出方法の精度の高さを踏まえると、パルス用量は、吸息のうちの任意の特定の時間窓の間に投与され得る。例えば、パルス用量は、患者の吸息の最初の３分の１、中間の３分の１、または最後の３分の１に定めて投与され得る。代替として、吸息の最初の２分の１または二番目の２分の１は、パルス用量を投与するための標的に定められ得る。さらに、投与するための標的は変更されてもよい。一実施形態において、吸息時間の最初の３分の１は、１回または一連の吸息における標的に定められ得、ここで、同じか、または異なる療法セッションの間の二番目の３分の１または二番目の２分の１は、続く１回または一連の吸息における標的に定められてもよい。代替として、吸息時間の最初の４分の１が経過した後に、パルス投与を開始し、中間の２分の１（次の２つの４分の１）の間継続して、パルス投与が、吸息時間の最後の４分の１の開始時に終了するように定めることが可能である。いくつかの実施形態において、パルスは、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、もしくは７５０ミリ秒（ｍｓ）遅延する場合があるか、または約５０～約７５０ミリ秒、約５０～約７５ミリ秒、約１００～約７５０ミリ秒、もしくは約２００～約５００ミリ秒の範囲で遅延する場合がある。

【0048】

[0054]吸入の間にパルス投与を利用することは、パルス投与されたガス、例えば、ＮＯへの曝露から、換気が不十分な肺領域および肺胞領域の曝露を低減する。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の５％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の１０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の１５％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の２０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の２５％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の３０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の５０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の６０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の７０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の８０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞領域の９０％未満がＮＯに曝露される。

【0049】

治療法
[0055]本発明のある実施形態において、肺関連の状態を有する患者における活動レベルを上昇させるための方法が記載されている。この方法は、任意選択でｉＮＯ投与に酸素を補う、ｉＮＯの投与を含む。本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、本明細書で論じられるパルス方式に従って投与される。本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、ＩＮＯｐｕｌｓｅ（登録商標）デバイス（Ｂｅｌｌｅｒｏｐｈｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を使用して患者に送達される。一実施形態において、患者は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、または２０週間の期間の間、１日当たり少なくとも約１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間の時間の間ｉＮＯを投与される。一実施形態において、患者は、８週間の間ｉＮＯを投与される。別の実施形態において、患者は、１６週間の間ｉＮＯを投与される。本発明のある実施形態において、一酸化窒素療法セッションは、時間枠にわたって生じる。一実施形態において、時間枠は、１日当たり少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。

【0050】

[0056]本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療は、最短の治療過程の時間枠の間に実施される。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間、約７０分間、約８０分間、または約９０分間である。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、もしくは約７日間、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、もしくは約８週間、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、もしくは約２４ヵ月である。

【0051】

[0057]本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、１０μｇ／ｋｇ理想体重（ＩＢＷ）／時間～２００μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間またはそれを超える範囲で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、約２０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間～約１５０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、約２５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間～約１００μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、約３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間～約７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、約２５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間～約５０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、約３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間～約４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、２５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、３５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、４０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、５０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、５５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、６０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、６５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、７０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、８０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、８５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、９０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、９５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１００μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１０５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１１０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１１５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１２０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１２５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１３５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１４０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１５０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１５５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１６０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１６５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１７０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１８０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１８５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１９０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、１９５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。一実施形態において、ｉＮＯは、２００μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与される。

【0052】

[0058]本発明のある実施形態において、患者は、ｉＮＯと共に酸素も投与される。本発明のある実施形態において、酸素は、最大２０Ｌ／分までで投与される。本発明のある実施形態において、酸素は、最大１Ｌ／分、２Ｌ／分、３Ｌ／分、４Ｌ／分、５Ｌ／分、６Ｌ／分、７Ｌ／分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、１０Ｌ／分、１１Ｌ／分、１２Ｌ／分、１３Ｌ／分、１４Ｌ／分、１５Ｌ／分、１６Ｌ／分、１７Ｌ／分、１８Ｌ／分、１９Ｌ／分、または２０Ｌ／分までで投与される。本発明のある実施形態において、酸素は、医師に処方された通りに投与される。

【0053】

[0059]本発明のある実施形態において、本発明において有用な肺関連の状態は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺線維症（ＰＦ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、および肺気腫から選択される。本発明のある実施形態において、肺疾患は、Ｉ～Ｖ群の肺高血圧症（ＰＨ）のような他の肺疾患と関連する肺高血圧症である。別の実施形態において、肺疾患および／または肺関連の状態は、間質性肺疾患と関連する肺高血圧症である。本発明のある実施形態において、肺疾患および／または肺関連の状態は、肺線維症と関連する肺高血圧症である。本発明のある実施形態において、肺疾患および／または肺関連の状態は、特発性肺線維症と関連する肺高血圧症である。本発明のある実施形態において、ＩＬＤに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが高い。本発明の別の実施形態において、ＩＬＤに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが低い。本発明のある実施形態において、ＩＬＤに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが中程度である。本発明のある実施形態において、ＩＰＦに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが高い。本発明のある実施形態において、ＩＰＦに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが中程度である。本発明の別の実施形態において、ＩＰＦに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが低い。本発明のある実施形態において、ＩＬＤに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが高い。本発明のある実施形態において、ＰＦに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが高い。本発明のある実施形態において、ＰＦに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが中程度である。本発明のある実施形態において、ＰＦに罹患している患者は、肺高血圧症を発症するリスクが低い。

【0054】

[0060]肺動脈コンプライアンス（ＰＡＣ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、および肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の改善
[0061]肺線維症（ＰＦ）は、多種多様な線維性間質性肺疾患（ＩＬＤ）からなる。肺高血圧症（ＰＨ）は、肺線維症を高頻度で合併し（ＰＨ－ＰＦ）、著しい臨床転帰の悪化に関連する。現時点で、ＰＨ－ＰＦを治療するための既承認の療法は存在しない。ＰＡＣは、全右心室（ＲＶ）後負荷の約２５％を占める拍動性後負荷を描出し、ＰＡＣの低下は、遠位肺血管障害および右心室－肺動脈（ＲＶ－ＰＡ）脱共役を生じさせ、かつ／または悪化させる可能性がある。ＰＡＣは、ＰＡＨにおける転帰の強力な予測因子であることが示されており、１単位（ｍＬ／ｍｍＨｇ）低下ごとに死亡リスクが１７倍増加する結果となる。ＰＡＣにおける一貫して有意義な改善をもたらす、現時点で利用可能なＰＡＨ肺血管拡張療法はない。ＰＨ－ＰＦ患者のＰＡＣにおける変化に関するデータは限られている。吸入ＮＯは、長期酸素療法中であり、心エコー検査によって判定される通りＰＨの中程度の可能性または高い可能性を有するＰＨ－ＰＦ患者のＰＡＣを改善する。

【0055】

[0062]肺動脈圧を低下させ、肺血管抵抗を低下させ、また肺動脈コンプライアンスを向上させる方法が本明細書に記載される。前記方法は、ある時間にわたって１回または複数回の用量のｉＮＯを患者に送達するステップを含む。本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、１回または複数回のパルス用量で送達される。本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、１回または複数回の用量漸増パルス用量で送達される。本発明のある実施形態において、ｉＮＯの１回または複数回のパルス用量は、１８０分間、１７０分間、１６０分間、１５０分間、１４０分間、１３０分間、１２０分間、１１０分間、１００分間、９０分間、８０分間、７０分間、６０分間、５０分間、４０分間、３０分間、２０分間、１０分間の時間にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ｉＮＯの単回用量は、１０分間、３０分間、６０分間、または９０分間にわたって送達される。別の実施形態において、ｉＮＯの単回用量は、約１０分間の時間送達される。別の実施形態において、ｉＮＯの複数回用量は、１０分間～約９０分間の時間にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ｉＮＯの複数回用量は、図１に記載される通りに送達される。

【0056】

[0063]別の実施形態において、ｉＮＯの各用量の後にウォッシュアウト期間が続く。一実施形態において、ウォッシュアウト期間は、約１分間～約３０分間である。別の実施形態において、ウォッシュアウト期間は、約５分間～約２５分間である。別の実施形態において、ウォッシュアウト期間は、約１０分間～約２０分間である。別の実施形態において、ウォッシュアウト期間は、約１５分間である。別の実施形態において、ウォッシュアウト期間は、約１０分間である。別の実施形態において、ウォッシュアウト期間は、約５、１０、１５、２０、２５、または３０分間である。

【0057】

[0064]本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間の用量で送達される。別の実施形態において、ｉＮＯは、４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間の用量で送達される。別の実施形態において、ｉＮＯは、７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間の用量で送達される。実施例１は、この発見をより詳細に考察している。

【0058】

[0065]以下の係属中の特許出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている：２０１９年５月１７日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３２８８７、２０１９年８月８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５８０６、２０２０年１月１４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１３４４６、および２０２０年１月３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１２１３８。

【0059】

[0066]本発明の好ましい実施形態は、本明細書で示され、説明されているが、このような実施形態は、例としてのみ提供されており、その他に本発明の範囲を限定することを意図するものではない。記載される本発明の実施形態に対する種々の代替は、本発明を実施する際に採用されることがある。

【実施例】

【0060】

[0067]本明細書に包含される実施形態は、以下の実施例を参照しつつ、ここで説明される。これらの実施例は、例示のみの目的で提供され、本明細書に包含される開示は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提示される教示の結果として明らかとなるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。

【0061】

[0068]
実施例１
ＰＦと関連するＰＨ（ＰＨ－ＰＦ）患者における右心カテーテル法（ＲＨＣ）で測定しながらのＰＡＣに対するパルスｉＮＯの用量漸増
[0069]本試験は、パルスｉＮＯの用量を増加することによって、長期酸素療法中であり、心エコー検査によって判定される通り肺高血圧症（ＰＨ）の中程度の可能性または高い可能性を有するＰＨ－ＰＦ患者のＰＡＣを改善することができるかどうかを判定するために実施された。９名の患者に対し、９０分間にわたって急速にｉＮＯの用量漸増を試みた（ｉＮＯ３０、ｉＮＯ４５、およびｉＮＯ７５）。各用量を１０分間投与し、用量間の「ウォッシュアウト」期間を１０分間とした。０～３０分の時点でベースライン測定を行った。３０～４０分の時点でｉＮＯ３０を３０μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与し、５０～６０分の時点でｉＮＯ４５を４５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与し、７０～８０分の時点でｉＮＯ７５を７５μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間で投与した（図１参照）。患者集団の背景因子は表１に記載されており、ベースライン血行動態は以下の表２に記載されている。

【0062】

[0070]

【0063】

【表1】

【0064】

[0071]

【0065】

【表2】

【0066】

[0072]ＰＡＣは、右心カテーテル法（ＲＨＣ）の間に収集された（ＳＰＡＰ－ＤＰＡＰ）で除された１回拍出量によって得られた。患者は、安静時のＳｐＯ２が少なくとも９２％を維持するように、ベースラインで十分な酸素補給を受けていた。ＲＨＣが完了した際に、対象者は、延長試験で長期ｉＮＯ療法を継続する機会を提示された。延長試験におけるＲＨＣ処置の前に６分間歩行距離（６ＭＷＤ）が測定された。

【0067】

[0073]図２Ａ～２Ｃは、本試験の結果を明示している。パルスｉＮＯ投与中の全対象者は、表２に示される該対象者の平均ベースライン値に対して、ＰＶＲおよびｍＰＡＰの低下と共に、対応するＰＡＣにおける向上を明示した。図２Ａは、ｉＮＯ３０およびｉＮＯ４５用量における平均ベースラインＰＡＣからの変化が有意に改善されたことを示す。図２Ｂは、３つの用量全てにおける平均ベースラインＰＶＲからの変化が有意に改善され、ｉＮＯ３０とｉＮＯ４５用量の間ではさらに有意に改善されたことを示す。図２Ｃは、３つの用量全てにおける平均ベースラインｍＰＡＰからの変化が有意に改善されたことを示す。図３の抵抗コンプライアンス時間曲線は、２ｍＬ／ｍｍＨｇを超えるＰＡＣが、患者を前記曲線のより望ましい部分に移行することを示す。この実施例において、患者は、ＰＡＣの平均的な改善が２ｍＬ／ｍｍＨｇを上回ることを明示した。ＰＡＣの改善は、ＰＶＲおよびｍＰＡＰの統計的および臨床的に有意な改善によって明白に示された。

【0068】

[0074]ＰＶＲが正常な患者におけるＰＡＣを評価することは、ＰＨの早期予測を可能にする場合がある。ＰＡＣの低下は、いくらかの患者において、ＰＶＲが正常であっても死亡リスクの上昇が予測されることが示された。これまでに、一貫して有意にＰＡＣを改善することが認められた肺血管拡張剤はない。本試験は、ｉＮＯ投与中の対象者が、２ｍＬ／ｍｍＨｇを上回るＰＡＣの平均的な改善を示したことを明示している。集団内で、Ｖ／Ｑ不均衡を悪化させるリスクを伴わずにＰＡＣを改善する３つのＰＨ患者の療法は、ＲＶ機能を改善することにおいて有益である場合がある。

【図1】

【図2A-B】

【図2C】

【図3】

【国際調査報告】