特表 2023-512684 ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２に対する抗体およびそれを使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-28

(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２に対する抗体およびそれを使用する方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20230320BHJP

   C07K 16/10 20060101ALI20230320BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20230320BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20230320BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20230320BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20230320BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20230320BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230320BHJP

   C12N 5/0781 20100101ALI20230320BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20230320BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20230320BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20230320BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230320BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230320BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20230320BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230320BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20230320BHJP

   G01N 33/569 20060101ALI20230320BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20230320BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13

C07K16/10 ZNA

C07K16/46

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12N5/0781

A61K35/76

A61K35/17

A61K35/12

A61K39/395 N

A61K31/7088

A61K48/00

A61P31/12

G01N33/53 N

G01N33/569 L

C12P21/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022547086

(86)(22)【出願日】2021-02-02

(85)【翻訳文提出日】2022-09-29

(86)【国際出願番号】 US2021016172

(87)【国際公開番号】W WO2021158521

(87)【国際公開日】2021-08-12

(31)【優先権主張番号】62/969,592

(32)【優先日】2020-02-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/970,062

(32)【優先日】2020-02-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/971,552

(32)【優先日】2020-02-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/977,941

(32)【優先日】2020-02-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/016,228

(32)【優先日】2020-04-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/023,858

(32)【優先日】2020-05-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521268130

【氏名又は名称】ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】コルティ， ダビデ

(72)【発明者】

【氏名】フィンク， カーチャ

(72)【発明者】

【氏名】ベルトラメッロ， マルティナ

(72)【発明者】

【氏名】カメロニ， エリザベッタ

(72)【発明者】

【氏名】ピント， ドーラ

(72)【発明者】

【氏名】ビアンキ， シーロ

(72)【発明者】

【氏名】スネル， ジョルジュ

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B064DA13

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA72X

4B065AA87X

4B065AA92Y

4B065AA94X

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065BA05

4B065CA25

4B065CA44

4B065CA46

4C084AA13

4C084NA14

4C084ZB33

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB43

4C087BB65

4C087BC83

4C087CA12

4C087NA14

4C087ZB33

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA29

4H045EA53

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に結合することができ、ある特定の実施形態では、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を中和できる、抗体およびその抗原結合断片を提供する。抗体または抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含むベクターおよび宿主細胞、医薬組成物、ならびにここに開示される抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、および組成物を使用して、サルベコウイルスおよび／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置または診断する方法も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体または抗原結合断片が、宿主細胞の細胞表面上および／またはビリオン上に発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質に結合できる、抗体またはその抗原結合断片。

【請求項2】

前記抗体または抗原結合断片が、宿主細胞の細胞表面上に発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２および／もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶの表面糖タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）、ならびに／またはビリオン上に発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２および／もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶの表面糖タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に結合できる、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。

【請求項3】

感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、および／または感染のｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、および／またはヒトにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を中和できる、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項4】

ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗体またはその抗原結合断片であって、
（ｉ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、２９４、３１０、３２６、３４２、もしくは３５８のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つの酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；
（ｉｉ）前記ＣＤＲＨ２が、配列番号７、２３、３９、５５、７１、８７、１０３、１１９、１３５、１５１、１６７、１８３、１９９、２１５、２３１、２４７、２６３、２７９、２９５、３１１、３２７、３４３、３５９、もしくは４１６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；
（ｉｉｉ）前記ＣＤＲＨ３が、配列番号８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、２９６、３１２、３２８、３４４、３６０、３７５、３７８、もしく３９７のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；
（ｉｖ）前記ＣＤＲＬ１が、配列番号１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、３０２、３１８、３３４、３５０、３６６、３９８、３９９、４０１、４０３、もしくは４０５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；
（ｖ）前記ＣＤＲＬ２が、配列番号１５、３１、４７、６３、７９、９５、１１１、１２７、１４３、１５９、１７５、１９１、２０７、２２３、２３９、２５５、２７１、２８７、３０３、３１９、３３５、３５１、もしくは３６７のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；かつ／または
（ｖｉ）前記ＣＤＲＬ３が、配列番号１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、３０４、３２０、３３６、３５２、３５８、３８６、もしくは３９４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含む有するその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり、
前記抗体または抗原結合断片が、宿主細胞の細胞表面上および／またはビリオン上に発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質に結合できる、
抗体またはその抗原結合断片。

【請求項5】

感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、および／または感染のｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、および／またはヒトにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を中和できる、請求項４に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項6】

（ｉ）それぞれ、配列番号６～８および１４～１６；
（ｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４および３０～３２；
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９８、３１、および３２；
（ｉｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９９、３１、および３２；
（ｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０１、３１、および３２；
（ｖｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０３、３１、および３２；
（ｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０５、３１、および３２；
（ｖｉ）それぞれ、配列番号３８～４０および４６～４８；
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９８、４７、および４８；
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９９、４７、および４８；
（ｖｉｖ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０１、４７、および４８；
（ｘ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０３、４７、および４８；
（ｘｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０５、４７、および４８；
（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号５４～５６および６２～６４；
（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号７０～７２および７８～８０；
（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号８６～８８および９４～９６；
（ｘｖ）それぞれ、配列番号１０２～１０４および１１０～１１２；
（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号１１８～１２０および１２６～１２８；
（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号１３４～１３６および１４２～１４４；
（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号１５０～１５２および１５８～１６０；
（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号１６６～１６８および１７４～１７６；
（ｘｘ）それぞれ、配列番号１８２～１８４および１９０～１９２；
（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号１９８～２００および２０６～２０８；
（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２１４～２１６および２２２～２２４；
（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２３０～２３２および２３８～２４０；
（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２４６～２４８および２５４～２５６；
（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号２６２～２６４および２７０～２７２；
（ｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２７８～２８０および２８６～２８８；
（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２９４～２９６および３０２～３０４；
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３１０～３１２および３１８～３２０；
（ｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号３２６～３２８および３３４～３３６；
（ｘｘｘ）それぞれ、配列番号３４２～３４４および３５０～３５２；
（ｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号３５８～３６０および３６６～３６８；
（ｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、および３０～３２；
（ｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９８、３１、および３２；
（ｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９９、３１、および３２；
（ｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０１、３１、および３２；
（ｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０３、３１、および３２；
（ｘｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０５、３１、および３２；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、および３０～３２；
（ｘｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９８、３１、および３２；
（ｘｌ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９９、３１、および３２；
（ｘｌｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０１、３１、および３２；
（ｘｌｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０３、３１、および３２；
（ｘｌｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０５、３１、および３２；
（ｘｌｉｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、３０、３１、および３８６；
（ｘｌｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９８、３１、および３８６；
（ｘｌｖｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９９、３１、および３８６；
（ｘｌｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０１、３１、および３８６；
（ｘｌｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０３、３１、および３８６；
（ｘｌｉｘ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０５、３１、および３８６；
（ｌ）それぞれ、配列番号３８～４０、４６、４７、および３８６；
（ｌｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９８、４７、および３８６；
（ｌｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９９、４７、および３８６；
（ｌｉｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０１、４７、および３８６；
（ｌｉｖ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０３、４７、および３８６；
（ｌｖ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０５、４７、および３８６；
（ｌｖｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３０、３１、および３９４；
（ｌｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９８、３１、および３９４；
（ｌｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９９、３１、および３９４；
（ｌｉｘ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０１、３１、および３９４；
（ｌｘ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０３、３１、および３９４；
（ｌｘｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０５、３１、および３９４；
（ｌｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３０、３１、および３９４；
（ｌｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３０、３１、および３８６；
（ｌｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９８、３１、および３８６；
（ｌｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９９、３１、および３８６；
（ｌｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０１、３１、および３８６；
（ｌｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０３、３１、および３８６；
（ｌｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０５、３１、および３８６；
（ｌｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３０、３１、および３９４；
（ｌｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９８、３１、および３９４；
（ｌｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９９、３１、および３９４；
（ｌｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０１、３１、および３９４；
（ｌｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０３、３１、および３９４；
（ｌｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０５、３１、および３９４；
（ｌｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３０、３１、および３８６；
（ｌｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９８、３１、および３８６；
（ｌｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９９、３１、および３８６；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０１、３１、および３８６；
（ｌｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０３、３１、および３８６；
（ｌｘｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０５、３１、および３８６；
（ｌｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、および３０～３２；
（ｌｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９８、３１、および３２；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９９、３１、および３２；
（ｌｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０１、３１、および３２；
（ｌｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０３、３１、および３２；
（ｌｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０５、３１、および３２；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３０、３１、および３８６；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９８、３１、および３８６；
（ｌｘｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９９、３１、および３８６；
（ｘｃ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０１、３１、および３８６；
（ｘｃｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０３、３１、および３８６；
（ｘｃｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０５、３１、および３８６；
（ｘｃｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３０、３１、および３９４；
（ｘｃｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９８、３１、および３９４；
（ｘｃｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９９、３１、および３９４；
（ｘｃｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０１、３１、および３９４；
（ｘｃｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０３、３１、および３９４；
（ｘｃｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０５、３１、および３９４；
（ｘｃｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３０、３１、および３２；
（ｃ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３０、３１、および３８６；
（ｃｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３０、３１、および３９４；
（ｃｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９８、３１、および３２；
（ｃｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９８、３１、および３８６；
（ｃｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９８、３１、および３９４；
（ｃｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９９、３１、および３２；
（ｃｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９９、３１、および３８６；
（ｃｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９９、３１、および３９４；
（ｃｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０１、３１、および３２；
（ｃｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０１、３１、および３８６；
（ｃｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０１、３１、および３９４；
（ｃｘｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０３、３１、および３２；
（ｃｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０３、３１、および３８６；
（ｃｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０３、３１、および３９４；
（ｃｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０５、３１、および３２；
（ｃｘｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０５、３１、および３８６；
（ｃｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０５、３１、および３９４；
（ｃｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３０、３１、および３２；
（ｃｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９８、３１、および３８６；
（ｃｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９８、３１、および３９４；
（ｃｘｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９９、３１、および３８６；
（ｃｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９９、３１、および３９４；
（ｃｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０１、３１、および３８６；
（ｃｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０１、３１、および３９４；
（ｃｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３８６；
（ｃｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３９４；
（ｃｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０５、３１、および３８６；
（ｃｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０５、３１、および３９４；
（ｃｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３０、３１、および３２；
（ｃｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９８、３１、および３８６；
（ｃｘｘｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９８、３１、および３９４；
（ｃｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９９、３１、および３８６；
（ｃｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９９、３１、および３９４；
（ｃｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０１、３１、および３８６；
（ｃｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０１、３１、および３９４；
（ｃｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３８６；
（ｃｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０３、３１、および３９４；
（ｃｘｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０５、３１、および３８６；
（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０５、３１、および３９４；
（ｃｘｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３０、３１、および３２；
（ｃｘｌ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９８、３１、および３８６；
（ｃｘｌｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９８、３１、および３９４；
（ｃｘｌｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９９、３１、および３８６；
（ｃｃｘｌｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９９、３１、および３９４；
（ｃｘｌｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０１、３１、および３８６；
（ｃｘｌｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０１、３１、および３９４；
（ｃｘｌｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３８６；
（ｃｘｌｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０３、３１、および３９４；
（ｃｘｌｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０５、３１、および３８６；または
（ｃｘｌｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０５、３１、および３９４
に記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項7】

（ｉ）前記ＶＨが、配列番号５、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１７、１３３、１４９、１６５、１８１、１９７、２１３、２２９、２４５、２６１、２７７、２９３、３０９、３２５、３４１、３５７、３７４、３７７、３９６、および４１５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、変種が、存在する場合、必要に応じて１つまたは複数のフレームワーク領域に限定され、かつ／または前記変種が、存在する場合、生殖系列をコードするアミノ酸に対する１つまたは複数の置換を含み；かつ／または
（ｉｉ）前記ＶＬが、配列番号１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、２０５、２２１、２３７、２５３、２６９、２８５、３０１、３１７、３３３、３４９、３６５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、変種が、存在する場合、必要に応じて１つまたは複数のフレームワーク領域に限定され、かつ／または前記変種が、存在する場合、生殖系列をコードするアミノ酸に対する１つまたは複数の置換を含む、
請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項8】

前記ＶＨが、表１に記載される任意のＶＨアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、前記ＶＬが、表１に記載される任意のＶＬアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、必要に応じて、前記ＶＨおよび前記ＶＬが、
（ｉ）それぞれ、配列番号５および１３；
（ｉｉ）それぞれ、配列番号２１、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４１５、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；
（ｉｖ）それぞれ、配列番号３７、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；
（ｖ）それぞれ、配列番号５３および６１；
（ｖｉ）それぞれ、配列番号６９および７７；
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号８５および９３；
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号１０１および１０９；
（ｉｘ）それぞれ、配列番号１１７、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；
（ｘ）それぞれ、配列番号１３３、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；
（ｘｉ）それぞれ、配列番号１４９、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；
（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号１６５および１７３；
（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号１８１および１８９；
（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号１９７および２０５；
（ｘｖ）それぞれ、配列番号２１３および２２１；
（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２９および２３７；
（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２４５および２５３；
（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２６１および２６９；
（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２７７および２８５；
（ｘｘ）それぞれ、配列番号２９３および３０１；
（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号３０９および３１７；
（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号３２５および３３３；
（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号３４１および３４９；
（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号３５７および３６５；
（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号３７４、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；
（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号３７７、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；
（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号４１５、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；または
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３９６、ならびに２９、３７、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ
に記載のアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、
請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項9】

（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＡＣＥ２受容体結合モチーフ（ＲＢＭ、配列番号３９０）中のエピトープを認識するか；
（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＭ）およびＡＣＥ２の間の相互作用を遮断できるか；
（ｉｉ）ＳＡＲＳコロナウイルスのＳタンパク質に対するよりも高いアビディティーでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質に結合できるか；
（ｉｖ）前記抗体または抗原結合断片が１０μｇ／ｍｌで存在する場合に、およそ１００μＬ中の約５０，０００個の標的細胞を含む試料中で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質を発現する前記標的細胞の約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、またはそれより多くを染色することができるか；
（ｖ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＡＣＥ２のＲＢＭ中、およびＳＡＲＳコロナウイルスのＡＣＥ２のＲＢＭ中で保存されているエピトープを認識するか；
（ｖｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＳＡＲＳコロナウイルスに対して交差反応性であるか；
（ｖｉｉ）前記ＡＣＥ２のＲＢＭ中にはない、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質中のエピトープを認識するか；または
（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）の任意の組合せ
である、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項10】

ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、またはＩｇＤアイソタイプである、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項11】

ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択されるＩｇＧアイソタイプである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項12】

ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項13】

前記抗体または前記抗原結合断片が、ヒト抗体、モノクローナル抗体、精製された抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項14】

前記抗体または抗原結合断片が、多特異性抗体または抗原結合断片である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項15】

前記抗体または抗原結合断片が、二特異性抗体または抗原結合断片である、請求項１４に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項16】

（ｉ）第１のＶＨおよび第１のＶＬ；ならびに
（ｉｉ）第２のＶＨおよび第２のＶＬ
を含み、
前記第１のＶＨおよび前記第２のＶＨが、異なっており、それぞれ独立して、配列番号５、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１７、１３３、１４９、１６５、１８１、１９７、２１３、２２９、２４５、２６１、２７７、２９３、３０９、３２５、３４１、３５７、３７４、３７７、３９６、および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記第１のＶＬおよび前記第２のＶＬが、異なっており、それぞれ独立して、配列番号１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、２０５、２２１、２３７、２５３、２６９、２８５、３０１、３１７、３３３、３４９、３６５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記第１のＶＨおよび前記第１のＶＬが、第１の抗原結合部位を一緒に形成し、前記第２のＶＨおよび前記第２のＶＬが、第２の抗原結合部位を一緒に形成する、
請求項１４または１５に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項17】

（ｉ）前記第１のＶＨが、配列番号２１、３７、３７４、３７７、３９６、および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、前記第１のＶＬが、配列番号２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり；
（ｉｉ）前記第２のＶＨが、配列番号６９に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、前記第２のＶＬが、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、
請求項１６に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項18】

前記抗体または抗原結合断片が、Ｆｃポリペプチドまたはその断片をさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項19】

前記Ｆｃポリペプチドまたはその断片が：
（ｉ）変異であって、前記変異を含まない参照Ｆｃポリペプチドと比較して、ＦｃＲｎへの結合を増強する変異；および／または
（ｉｉ）変異であって、前記変異を含まない参照Ｆｃポリペプチドと比較して、ＦｃγＲへの結合を増強する変異
を含む、請求項１８に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項20】

ＦｃＲｎへの結合を増強する前記変異が：Ｍ４２８Ｌ；Ｎ４３４Ｓ；Ｎ４３４Ｈ；Ｎ４３４Ａ；Ｎ４３４Ｓ；Ｍ２５２Ｙ；Ｓ２５４Ｔ；Ｔ２５６Ｅ；Ｔ２５０Ｑ；Ｐ２５７Ｉ；Ｑ３１１Ｉ；Ｄ３７６Ｖ；Ｔ３０７Ａ；Ｅ３８０Ａ；またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１９に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項21】

ＦｃＲｎへの結合を増強する前記変異が：
（ｉ）Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；
（ｉｉ）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；
（ｉｉｉ）Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ；
（ｉｖ）Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ；
（ｖ）Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ；
（ｖｉ）Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ；
（ｖｉｉ）Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ；または
（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）の任意の組合せ
を含む、請求項１９または２０に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項22】

ＦｃＲｎへの結合を増強する前記変異が、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓを含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項23】

ＦｃγＲへの結合を増強する前記変異が：Ｓ２３９Ｄ；Ｉ３３２Ｅ；Ａ３３０Ｌ；Ｇ２３６Ａ；またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項24】

ＦｃγＲへの結合を増強する前記変異が：
（ｉ）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；
（ｉｉ）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；
（ｉｉｉ）Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；または
（ｉｖ）Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ
を含む、請求項１９～２３に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項25】

グリコシル化を変化させる変異を含み、グリコシル化を変化させる前記変異が、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、またはＮ２９７Ｇを含み、かつ／またはアグリコシル化および／またはアフコシル化されている、請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。

【請求項26】

請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片をコードするか、または前記抗体または前記抗原結合断片のＶＨ、重鎖、ＶＬ、および／または軽鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチド。

【請求項27】

前記ポリヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）を含み、前記ＲＮＡが、必要に応じて、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含む、請求項２８に記載のポリヌクレオチド。

【請求項28】

宿主細胞での発現のためにコドン最適化されている、請求項２６または２７に記載のポリヌクレオチド。

【請求項29】

配列番号１～４、９～１２、１７～２０、２５～２８、３３～３６、４１～４４、４９～５２、５７～６０、６５～６８、７３～７６、８１～８４、８９～９２、９７～１００、１０５～１０８、１１３～１１６、１２１～１２４、１２９～１３２、１３７～１４０、１４５～１４８、１５３～１５６、１６１～１６４、１６９～１７２、１７７～１８０、１８５～１８８、１９３～１９６、２０１～２０４、２０９～２１２、２１７～２２０、２２５～２２８、２３３～２３６、２４１～２４４、２４９～２５２、２５７～２６０、２６５～２６８、２７３～２７６、２８１～２８４、２８９～２９２、２９７～３００、３０５～３０８、３１３～３１６、３２１～３２４、３２９～３３２、３３７～３４０、３４５～３４８、３５３～３５６、３６１～３６４、３７２、３７３、３７６、３７９、３８１、３８４、３８７、３８９および４１７のいずれか１つまたは複数に記載のポリヌクレオチド配列に対して少なくとも５０％の同一性を有するポリヌクレオチドを含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項30】

請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、組換えベクター。

【請求項31】

請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、および／または請求項３０に記載のベクターを含む宿主細胞であって、前記ポリヌクレオチドが前記宿主細胞に対して異種である、宿主細胞。

【請求項32】

請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むヒトＢ細胞であって、前記ポリヌクレオチドが前記ヒトＢ細胞に対して異種であり、かつ／または、前記ヒトＢ細胞が不死化されている、ヒトＢ細胞。

【請求項33】

組成物であって：
（ｉ）請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片；
（ｉｉ）請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド；
（ｉｉｉ）請求項３０に記載の組換えベクター；
（ｉｖ）請求項３１に記載の宿主細胞；および／または
（ｖ）請求項３２に記載のヒトＢ細胞と、
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、組成物。

【請求項34】

請求項１～２５のいずれか一項に記載の２つまたはそれより多くの抗体または抗原結合断片を含む、請求項３３に記載の組成物。

【請求項35】

第１の抗体または抗原結合断片および第２の抗体または抗原結合断片を含み、
（ｉ）前記第１の抗体または抗原結合断片が、配列番号２１、３７、３７４、３７７、３９６および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含み；
（ｉｉ）前記第２の抗体または抗原結合断片が、配列番号６９に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含む、
請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

担体分子に被包された請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記担体分子が、必要に応じて、脂質、脂質由来の送達ビヒクル、例えば、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、油性懸濁液、サブミクロン脂質エマルジョン、脂質マイクロバブル、逆脂質ミセル、渦巻型リポソーム、脂質微小管、脂質マイクロシリンダー、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、またはナノスケールプラットフォームを含む、組成物。

【請求項37】

対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置する方法であって、有効量の、
（ｉ）請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片；
（ｉｉ）請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド；
（ｉｉｉ）請求項３０に記載の組換えベクター；
（ｉｖ）請求項３１に記載の宿主細胞；
（ｖ）請求項３２に記載のヒトＢ細胞；および／または
（ｖｉ）請求項３３～３６のいずれか一項に記載の組成物
を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項38】

前記対象に、
（ａ）前記対象が請求項１～２５のいずれか一項に記載の第２の抗体もしくは抗原結合断片を受けたことがある場合に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の第１の抗体もしくは抗原結合断片を投与すること；
（ｂ）前記対象が請求項１～２５のいずれか一項に記載の第１の抗体もしくは抗原結合断片を受けたことがある場合に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の第２の抗体もしくは抗原結合断片を投与すること；または
（ｃ）請求項１～２５のいずれか一項に記載の第１の抗体もしくは抗原結合断片および請求項１～２５のいずれか一項に記載の第２の抗体もしくは抗原結合断片を投与することを含み、
（ｉ）前記第１の抗体または抗原結合断片が、配列番号２１、３７、３７４、３７７、３９６および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含み；
（ｉｉ）前記第２の抗体または抗原結合断片が、配列番号６９に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含む、
請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置する方法において使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片、請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３０に記載の組換えベクター、請求項３１に記載の宿主細胞、請求項３２に記載のヒトＢ細胞、および／または請求項３３～３６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項40】

対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の処置のための医薬の調製において使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片、請求項２６～２９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３０に記載の組換えベクター、請求項３１に記載の宿主細胞、請求項３２に記載のヒトＢ細胞、および／または請求項３３～３６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項41】

サルベコウイルス感染のｉｎ ｖｉｔｒｏ診断のための方法であって、
（ｉ）対象由来の試料を請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片と接触させること；および
（ｉｉ）抗原および前記抗体を含むか、または抗原および前記抗原結合断片を含む複合体を検出すること
を含む、方法。

【請求項42】

前記サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記試料が、前記対象から単離された血液を含む、請求項４１または４２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表に関する陳述
本出願に関連する配列表は、紙の写しの代わりにテキストフォーマットで提供され、これにより参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、９３０５８５＿４０１ＷＯ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔである。テキストファイルは、２６９ＫＢであり、２０２１年１月３１日に作製され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。

【背景技術】

【0002】

背景
新規なベータコロナウイルスが、２０１９年後半に中国の武漢において明らかになった。２０２１年１月２３日現在、このウイルスによる感染のおよそ９８，５７３，０００の症例（とりわけ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と称される）が世界中で確認され、およそ２，１１６，０００人の死亡がもたらされた。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防または処置するための治療、ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を検出および診断するための診断ツールが必要とされている。

【図面の簡単な説明】

【0003】

【図1-1】図１Ａ～１Ｄは、ＥＬＩＳＡによって測定される、組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳ１タンパク質への例示的な本開示の抗体の結合を示す。抗体ｎＣｏＶ－１は、配列番号３２５のＶＨ配列と配列番号３３３のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－２は、配列番号２９３のＶＨ配列と配列番号３０１のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－２０は、配列番号１０１のＶＨ配列と配列番号１０９のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１８は、配列番号２４５のＶＨ配列と配列番号２５３のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１９は、配列番号３０９のＶＨ配列と配列番号３１７のＶＬ配列とを含む。（図１Ａ）。抗体ｎＣｏＶ－１６は、配列番号８５のＶＨ配列と配列番号９３のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１０は、配列番号２１のＶＨ配列と配列番号２９のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－６は、配列番号６９のＶＨ配列と配列番号７７のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－３は、配列番号５のＶＨ配列と配列番号１３のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１４は、配列番号２１３のＶＨ配列と配列番号２２１のＶＬ配列とを含む。（図１Ｂ）。抗体ｎＣｏＶ－４は、配列番号１１７のＶＨ配列と配列番号１２５のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－５は、配列番号１９７のＶＨ配列と配列番号２０５のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１２は、配列番号１８１のＶＨ配列と配列番号１８９のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－９は、配列番号２２９のＶＨ配列と配列番号２３７のＶＬ配列とを含む。（図１Ｃ）。抗体ｎＣｏＶ－８は、配列番号２６１のＶＨ配列と配列番号２６９のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－７は、配列番号２７７のＶＨ配列と配列番号２８５のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１１は、配列番号３４１のＶＨ配列と配列番号３４９のＶＬ配列とを含む。（図１Ｄ）。

【図1-2】同上。

【図1-3】同上。

【図1-4】同上。

【0004】

【図2-1】図２Ａおよび２Ｂは、組換えＩｇＧ１として発現される例示的なヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）のパネルを使用した、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－Ｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ－Ｓおよびモックトランスフェクト細胞の染色を示す。すべてのｍＡｂは、以下を除いて、１０μｇ／ｍｌで試験した：ｎＣｏＶ－５（１μｇ／ｍｌ）；ｎＣｏＶ－７（２μｇ／ｍｌ）；ｎＣｏＶ－８（１．５μｇ／ｍｌ）；ｎＣｏＶ－９（８．５μｇ／ｍｌ）；ｎＣｏＶ－１２（０．８μｇ／ｍｌ）；ｎＣｏＶ－１３（７μｇ／ｍｌ）；およびｎＣｏＶ－１５（０．８μｇ／ｍｌ）。抗体ｎＣｏＶ－１３は、配列番号３５７のＶＨ配列と配列番号３６５のＶＬ配列とを含む。抗体ｎＣｏＶ－１５は、配列番号１６５のＶＨ配列と配列番号１７３のＶＬ配列とを含む。（Ａ）染色陽性細胞のパーセンテージ。（Ｂ）モードに対して正規化された染色陽性細胞のパーセンテージ。

【図2-2】同上。

【0005】

【図3-1】図３Ａおよび３Ｂは、ウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからの表面で発現されたＳタンパク質への異なる濃度での例示的な抗体ｎＣｏＶ－１０による結合を示す。（Ａ）ヒストグラムは、Ｓトランスフェクト細胞への抗体結合の蛍光強度に対する細胞の数を表す。（Ｂ）モックトランスフェクタントに対するＣｏＶ－Ｓトランスフェクタントの分染によって定義される、ｎＣｏｖ－１０抗体の１２濃度（１０μｇ／ｍｌから０．００４μｇ／ｍｌまで低下させる）での陽性結合のパーセンテージ。

【図3-2】同上。

【0006】

【図4-1】図４Ａおよび４Ｂは、ウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからの表面で発現されたＳタンパク質への異なる濃度での例示的な抗体ｎＣｏＶ－６による結合を示す。（Ａ）ヒストグラムは、Ｓトランスフェクト細胞への抗体結合の蛍光強度に対する細胞の数を表す。（Ｂ）グラフは、モックトランスフェクタントに対するＣｏＶ－Ｓトランスフェクタントの分染によって定義される、ｎＣｏｖ－６抗体の１２濃度（１０μｇ／ｍｌから０．００４μｇ／ｍｌまで低下させる）での陽性結合のパーセンテージを表す。

【図4-2】同上。

【0007】

【図4-3】図４Ｃは、トランスフェクション２４時間後の細胞上で発現されたＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳタンパク質またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質へのｎＣｏＶ－１０、ｎＣｏＶ－６、およびｎＣｏＶ－１による結合を示す。

【0008】

【図5-1】図５Ａ～５Ｆは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２交差反応性抗体ｎＣｏＶ－６およびｎＣｏＶ－１０、ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ特異的抗体ｎＣｏＶ－４およびｎＣｏＶ－１によって認識されるエピトープを調査するためのＯｃｔｅｔ（ＢＬＩ）を使用する交差競合アッセイの結果を示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶの受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を、最初に抗Ｈｉｓセンサー上に固定し（ステップ１）、次いで、センサーを、抗体１を含有するウェルに移し（ステップ２）、最後に抗体２を含有するウェルに移した（ステップ３）。結合事象がステップ３で検出される場合、抗体２は、抗体１によって認識されるエピトープよりも非重複エピトープを有し、結合がステップ３で検出されない場合、抗体１および２は、重複エピトープを共有する。ステップ２および３で使用される抗体の順序は、（Ａ）～（Ｆ）のそれぞれのグラフの上部に示される通りである。図５Ａ～５Ｄは、ｎＣｏＶ－６およびｎＣｏＶ－１０を使用する交差競合アッセイを示す。図５Ｅにおいて、ｎＣｏＶ－４ Ｆａｂを抗体１として使用し、ｎＣｏＶ－６またはｎＣｏＶ－１０を抗体２として使用した。図５Ｆは、ｎＣｏＶ－１０、ｎＣｏＶ－６、およびｎＣｏＶ－１の間の交差競合アッセイからのデータを示す。抗体１として使用された抗体を図５Ｆの各パネルに示す。

【図5-2】同上。

【図5-3】同上。

【図5-4】同上。

【図5-5】同上。

【図5-6】同上。

【0009】

【図6-1】図６Ａは、複数のＳＡＲＳ－ＣｏＶ分離株（Ｕｒｂａｎｉ、ＣＨＵＫ－１、ＧＺ０２、ＨＣ＿ＳＺ＿６１＿０３、Ａ０３１Ｇ）、ＳＡＲＳ様コウモリＣｏＶ ＷＩＶ１、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からのＳタンパク質のＲＢＤのアラインメントを示す。残基Ｌ４４３（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２におけるＦ４５５）、Ｆ４６０（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２におけるＹ４７３）およびＰ４６２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２におけるＡ４７５）が暗灰色で示される。受容体結合モチーフ（ＲＢＭ）が淡灰色で示される。図の各列に示される残基の番号付けは、全Ｓタンパク質ではなく、ＲＢＤに関する。

【0010】

【図6-2】図６Ｂは、ＲＢＤがヒトＡＣＥ２（ｐｄｂ、２ＡＪＦ）との複合体中にある場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＲＢＤ）の残基Ｐ４６２、Ｆ４６０、およびＬ４４３の位置を示す。

【0011】

【図7】図７は、示される残基Ｐ４６２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２における残基４７５に対応する）およびＶ３５４（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２における残基３７６に対応する）を有するヒトＡＣＥ２（ｐｄｂ、２ＡＪＦ）に結合したＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤの図を提供する。

【0012】

【図8】図８は、以下を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤを示す：（左上）同定されたｎＣｏＶ－１０ ＳＡＲＳ ＣｏＶ逃避変異残基を有する、示されるＲＢＤ上のＡＣＥ２のフットプリント；（中央上）示されるＲＢＤ上のｎＣｏＶ－１のフットプリント；ならびに（右上）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤの間のアミノ酸残基の相違。下は、ＳＡＲＳ ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＭアミノ酸配列を示すアラインメントである。

【0013】

【図9】図９は、本開示の例示的抗体ｎＣｏＶ－１０が、ヒトＡＣＥ２へのコロナウイルスのＲＢＤの結合を阻害できることを示す。

【0014】

【図10】図１０は、ＳＡＲＳ ＣｏＶのＲＢＤ（中心の３－ｄ空間充填モデル）およびヒトＡＣＥ２（リボン図、中心に対して外側）の構造の図を示す。

【0015】

【図11-1】図１１Ａおよび１１Ｂは、Ｏｃｔｅｔ（ＢＬＩ）によってアッセイされる、ＳＡＲＳ－Ｓ１タンパク質のヒトＡＣＥ２との会合を阻害するモノクローナル抗体ｎＣｏＶ－１およびｎＣｏＶ－１０の能力を示す。図１１Ａは、ｙ軸に阻害％を示す。図１１Ｂは、ｙ軸に応答を示す。

【図11-2】同上。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ビリオン中の、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞の表面上に発現される、本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質および／またはＲＢＤ）に結合する抗体および抗原結合断片が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、および／またはヒト対象において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を中和することができる抗体および抗原結合断片がここに開示される。抗体および抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、および関連する組成物を提供する、ならびに抗体、核酸、ベクター、宿主細胞、および関連する組成物を、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置する（例えば、低減する、遅延させる、排除する、または予防する）ために、かつ／または対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置するもしくは予防するための医薬の製造において、使用する方法も提供する。

【0017】

本開示をより詳細に記載する前に、本明細書で使用されるある特定の用語の定義を提供することはその理解を助け得る。追加の定義は、本開示全体を通して記載される。

【0018】

本明細書で使用される場合、本明細書で、「武漢海鮮市場肺炎ウイルス」、または「武漢コロナウイルス」、または「武漢ＣｏＶ」、または「新型ＣｏＶ」、または「ｎＣｏＶ」、または「２０１９ ｎＣｏＶ」、または「武漢ｎＣｏＶ」とも称される「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、Ｂ系統と考えられるベータコロナウイルス（サルベコウイルス）である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、２０１９年後半に中国、湖北省武漢において最初に同定され、２０２０年初めに中国内および世界の他の場所に広がった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状としては、発熱、乾性咳、呼吸困難、疲労、体の痛み、頭痛、新たな味覚または嗅覚の喪失、咽喉痛、鼻閉または鼻汁、悪心または嘔吐、下痢、持続的な胸部の圧迫感または痛み、新たな錯乱、起きられないまたは起きていられない、および青みを帯びた唇または顔が挙げられる。

【0019】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１のゲノム配列は、配列番号３６９に提供され（ＧｅｎＢａｎｋ ＭＮ９０８９４７．３、２０２０年１月２３日も参照されたい）、ゲノムのアミノ酸翻訳は、配列番号３７０に提供される（ＧｅｎＢａｎｋ ＱＨＤ４３４１６．１、２０２０年１月２３日も参照されたい）。他のコロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ ＣｏＶ）と同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を含有する「スパイク」または表面（「Ｓ」）Ｉ型膜貫通糖タンパク質を含む。ＲＢＤは、細胞表面受容体であるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合することによって、系統ＢのＳＡＲＳコロナウイルスの呼吸上皮細胞への侵入を媒介すると考えられる。特に、ウイルスのＲＢＤ中の受容体結合モチーフ（ＲＢＭ）は、ＡＣＥ２と相互作用すると考えられる。

【0020】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１の表面糖タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号３７１に提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤのアミノ酸配列は、配列番号３８２に提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶとおよそ７３％のアミノ酸配列同一性を有する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＭのアミノ酸配列は、配列番号３９０に提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤは、ＳＡＲＳコロナウイルスのＲＢＤに対しておよそ７５％～７７％のアミノ酸配列類似性を有し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＭは、ＳＡＲＳコロナウイルスのＲＢＭに対しておよそ５０％のアミノ酸配列類似性を有する。

【0021】

本明細書で他に指示されない限り、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、必要に応じて配列番号３６９に記載されるゲノム配列を有する、配列番号３７０、３７１、および３８２のいずれか１つまたは複数に記載されるアミノ酸配列を含むウイルスを指す。

【0022】

いくつかの出現しているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントがある。一部のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントは、Ｎ４３９Ｋ変異を含有し、これは、ヒトＡＣＥ２受容体への結合親和性を増強する（Ｔｈｏｍｓｏｎ， Ｅ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｓｐｉｋｅ ｖａｒｉａｎｔ Ｎ４３９Ｋ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｆｉｔｎｅｓｓ ｗｈｉｌｅ ｅｖａｄｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ｂｉｏＲｘｉｖ， ２０２０）。一部のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントは、Ｎ５０１Ｙ変異を含有し、これは、感染性の増加に関連し、系統Ｂ．１．１．７（２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１およびＶＯＣ ２０２０１２／０１としても公知）および系統Ｂ．１．３５１（２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２としても公知）を含み、これらは、それぞれ、英国および南アフリカで発見された（Ｔｅｇａｌｌｙ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ａｎｄ ｒａｐｉｄ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２ （ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２） ｌｉｎｅａｇｅ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｐｉｋｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａ． ｍｅｄＲｘｉｖ， ２０２０： ｐ． ２０２０．１２．２１．２０２４８６４０；Ｌｅｕｎｇ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅａｒｌｙ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎ５０１Ｙ ｍｕｔａｎｔ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ｔｏ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０２０． ｍｅｄＲｘｉｖ， ２０２０： ｐ． ２０２０．１２．２０．２０２４８５８１）。Ｂ．１．３５１はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２スパイクタンパク質のＲＢＤドメインに２つの他の変異、Ｋ４１７ＮおよびＥ４８４Ｋを含む（Ｔｅｇａｌｌｙ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ａｎｄ ｒａｐｉｄ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２ （ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２） ｌｉｎｅａｇｅ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｐｉｋｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａ． ｍｅｄＲｘｉｖ， ２０２０： ｐ． ２０２０．１２．２１．２０２４８６４０）。他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントとしては、最初にブラジルで報告された系統Ｂ．１．１．２８；最初に日本で報告されたバリアントＰ．１、系統Ｂ．１．１．２８（２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３としても公知）；最初に米国のカリフォルニア州で報告されたバリアントＬ４５２Ｒ（Ｐａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｕｐｄａｔｅ： Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｖａｒｉａｎｔｓ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｓ， Ｊａｎｕａｒｙ ２０， ２０２１， ｈｔｔｐｓ：／／ｒｅｌｉｅｆｗｅｂ．ｉｎｔ／ｓｉｔｅｓ／ｒｅｌｉｅｆｗｅｂ．ｉｎｔ／ｆｉｌｅｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／２０２１－ｊａｎ－２０－ｐｈｅ－ｅｐｉ－ｕｐｄａｔｅ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２．ｐｄｆで利用可能）が挙げられる。他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントとしては、系統群１９ＡのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群１９ＢのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群２０ＡのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群２０ＢのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群２０ＣのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群２０ＤのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群２０ＥのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２（ＥＵ１）；系統群２０ＦのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；系統群２０ＧのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２；およびＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｂ１．１．２０７；ならびにＲａｍｂａｕｔ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｌｉｎｅａｇｅｓ ｔｏ ａｓｓｉｓｔ ｇｅｎｏｍｉｃ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ． Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ５， １４０３－１４０７ （２０２０）に記載される他のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２系統が挙げられる。

【0023】

他のコロナウイルスは、他の受容体（例えば、９－Ｏ－Ａｃ－Ｓｉａ受容体アナログ；ＤＰＰ４；ＡＰＮ）への結合によって細胞に侵入すると考えられる。

【0024】

本明細書では、任意の濃度範囲、パーセンテージの範囲、比の範囲、または整数の範囲は、他に指示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合には、その分数（整数の１０分の１、および１００分の１など）を含むことが理解されるべきである。また、ポリマーサブユニット、サイズ、または厚さなどの任意の物理的特性に関して本明細書に列挙される任意の数の範囲は、他に指示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に指示されない限り、示された範囲、値、または構造の±２０％を意味する。「ａ」および「ａｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、数え上げられている構成成分の「１つまたは複数」を指すことが理解されるべきである。代替物（例えば、「または」）の使用は、代替物のいずれか１つ、その両方、またはこれらの任意の組合せを意味することが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、同意語として使用され、これらの用語およびその変形は、非限定的と解釈されることが意図される。

【0025】

「必要に応じた」または「必要に応じて」は、それに続いて記載される要素、構成成分、事象、または状況が存在してもよく、または存在しなくてもよいこと、ならびにその記載が、その要素、構成成分、事象、または状況が存在する例、およびそれらが存在しない例を含むことを意味する。

【0026】

加えて、本明細書に記載される構造およびサブユニットのさまざまな組合せに由来する個々の構築物または構築物の群が、各構築物または構築物の群が個々に記載されたのと同じ程度に、本出願により開示されることが理解されるべきである。そのため、特定の構造または特定のサブユニットの選択は、本開示の範囲内である。

【0027】

「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と等価ではなく、特許請求の範囲の指定される材料もしくはステップ、または特許請求の範囲に記載された主題の基本的な特徴に実質的に影響を及ぼさないものを指す。例えば、タンパク質ドメイン、領域、またはモジュール（例えば、結合ドメイン）、またはタンパク質は、ドメイン、領域、モジュール、またはタンパク質のアミノ酸配列が、組み合わせて、ドメイン、領域、モジュール、またはタンパク質の長さの多くて２０％（例えば、多くて１５％、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％または１％）に寄与し、ドメイン（複数可）、領域（複数可）、モジュール（複数可）、またはタンパク質の活性（例えば、結合タンパク質の標的結合親和性）に実質的に影響を及ぼさない（すなわち、活性を、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％以下など、５０％よりも大きくは低減しない）、伸長、欠失、変異、またはこれらの組合せ（例えば、アミノもしくはカルボキシ末端の、またはドメイン間のアミノ酸）を含む場合、特定のアミノ酸配列「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と類似の様式で機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸ミメティックを指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸アナログは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合しているα－炭素を有する化合物を指す。そのようなアナログは、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸ミメティックは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似の様式で機能する化合物を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「変異」は、それぞれ、参照または野生型核酸分子またはポリペプチド分子と比較して、核酸分子またはポリペプチド分子の配列における変化を指す。変異は、ヌクレオチド（複数可）またはアミノ酸（複数可）の置換、挿入または欠失を含む、いくつかの異なる種類の配列の変化をもたらし得る。

【0030】

「保存的置換」は、特定のタンパク質の結合特徴に有意に影響を及ぼさないか、またはそれを有意に変更しない、アミノ酸置換を指す。一般に、保存的置換は、置換されたアミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。保存的置換は、以下の群の１つにおいて見出される置換を含む：群１：アラニン（ＡｌａまたはＡ）、グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、セリン（ＳｅｒまたはＳ）、トレオニン（ＴｈｒまたはＴ）；群２：アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）、グルタミン酸（ＧｌｕまたはＺ）；群３：アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）；群４：アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、リシン（ＬｙｓまたはＫ）、ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）；群５：イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）；および群６：フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、トリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）。加えて、または代わりに、アミノ酸は、類似の機能、化学構造、または組成（例えば、酸性、塩基性、脂肪族、芳香族、または硫黄含有）によって保存的置換の群に分類することができる。例えば、脂肪族の分類は、置換の目的について、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅを含み得る。他の保存的置換群としては、硫黄含有：Ｍｅｔおよびシステイン（ＣｙｓまたはＣ）；酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、およびＧｌｎ；小さな脂肪族の、非極性の、またはわずかに極性の残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、およびＧｌｙ；極性の、負に荷電した残基、およびそれらのアミド：Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、およびＧｌｎ；極性の、正に荷電した残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ、およびＬｙｓ；大きな脂肪族の、非極性の残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、およびＣｙｓ；ならびに大きな芳香族の残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐが挙げられる。追加の情報は、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ （１９８４） Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙに見出すことができる。

【0031】

本明細書で使用される場合、「タンパク質」または「ポリペプチド」は、アミノ酸残基のポリマーを指す。タンパク質は、天然に存在するアミノ酸ポリマー、ならびに１つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸のポリマーの人工的な化学ミメティックであるアミノ酸ポリマーに適用される。本開示のタンパク質、ペプチド、およびポリペプチドのバリアントも企図される。ある特定の実施形態では、バリアントのタンパク質、ペプチド、およびポリペプチドは、本明細書に記載される定義されたアミノ酸配列または参照アミノ酸配列のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％同一であるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。

【0032】

「核酸分子」または「ポリヌクレオチド」または「ポリ核酸」は、共有結合的に連結したヌクレオチドを含むポリマー化合物を指し、これは、天然のサブユニット（例えば、プリンまたはピリミジン塩基）または非天然サブユニット（例えば、モルホリン環）で構成され得る。プリン塩基としては、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、およびキサンチンが挙げられ、ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、およびシトシンが挙げられる。核酸分子は、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ウイルスゲノムＲＮＡ、および合成ＲＮＡを含むポリリボ核酸（ＲＮＡ）、ならびにｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、および合成ＤＮＡを含むポリデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含み、これらはいずれも一本鎖または二本鎖であり得る。一本鎖の場合、核酸分子は、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。アミノ酸配列をコードする核酸分子は、同じアミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列を含む。ヌクレオチド配列の一部のバージョンは、イントロン（複数可）が共転写の機構または転写後の機構により除去されるであろう程度にイントロン（複数可）も含み得る。言い換えれば、異なるヌクレオチド配列は、遺伝コードの重複性もしくは縮重の結果として、またはスプライシングにより、同じアミノ酸配列をコードし得る。

【0033】

本開示の核酸分子のバリアントも企図される。バリアント核酸分子は、本明細書に記載される定義されたまたは参照ポリヌクレオチドの核酸分子と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％同一であり、好ましくは、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％同一であり、またはこれは、約６５～６８℃での、０．０１５Ｍの塩化ナトリウム、０．００１５Ｍのクエン酸ナトリウム、または、約４２℃での、０．０１５Ｍの塩化ナトリウム、０．００１５Ｍのクエン酸ナトリウム、および５０％ホルムアミドのストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でポリヌクレオチドにハイブリダイズする。核酸分子バリアントは、標的分子の結合などの本明細書に記載される機能性を有するその結合ドメインをコードする能力を保持する。

【0034】

「配列同一性パーセント」は、配列を比較することによって決定される、２つまたはそれより多くの配列間の関係を指す。配列同一性を決定するための好ましい方法は、比較される配列間の最良の一致を与えるように設計される。例えば、最適な比較の目的で、配列を整列させる（例えば、最適なアラインメントのために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができる）。さらに、非相同配列は、比較の目的で、無視してもよい。本明細書において言及される配列同一性パーセントは、他に指示されない限り、参照配列の長さにわたって算出される。配列同一性および類似性を決定する方法は、公に利用可能なコンピュータープログラムに見出すことができる。配列のアラインメントおよび同一性パーセントの算出は、ＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ ２．０、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、またはＢＬＡＳＴＸ）を使用して行ってもよい。ＢＬＡＳＴプログラムにおいて使用される数学アルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９－３４０２， １９９７に見出すことができる。本開示の文脈内では、配列解析ソフトウェアを解析のために使用する場合、解析の結果は、言及されるプログラムの「デフォルト値」に基づくことが理解される。「デフォルト値」は、最初に初期化された場合に、ソフトウェアに元々ロードされた任意の値またはパラメーターのセットを意味する。

【0035】

「単離された」という用語は、材料が、その元々の環境（例えば、それが天然に存在する場合、天然の環境）から取り出されていることを意味する。例えば、生きている動物中に存在する天然に存在する核酸またはポリペプチドが単離されていないが、同じ核酸またはポリペプチドが、天然の系中で共存している材料の一部または全部から分離されている場合、単離されている。そのような核酸は、ベクターの部分であり得、かつ／または、そのような核酸またはポリペプチドは、組成物（例えば、細胞溶解物）の部分であり得、それでもなお、そのようなベクターまたは組成物が核酸またはポリペプチドの天然の環境の一部ではないという点で、単離されている。ここに開示される組成物のいずれか（例えば、抗体、抗原結合断片、医薬組成物、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞）は、単離された形態で提供され得る。

【0036】

「遺伝子」という用語は、ポリペプチド鎖の生成に関与するＤＮＡまたはＲＮＡのセグメントを意味し、ある特定の文脈では、これは、コード領域の前後の領域（例えば、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）および３’ＵＴＲ）、ならびに個々のコードセグメント（エクソン）の間の介在配列（イントロン）を含む。

【0037】

「機能的バリアント」は、本開示の親化合物または参照化合物と構造的に類似しているか、または実質的に構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる（例えば、１つの塩基、原子または官能基が異なる、付加されている、または除去されている）ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを指し、その結果、ポリペプチドまたはコードされるポリペプチドは、親ポリペプチドの少なくとも１つの機能を、少なくとも５０％の効率で、好ましくは、親ポリペプチドの活性の少なくとも５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％のレベルで行うことができる。言い換えれば、本開示のポリペプチドまたはコードされるポリペプチドの機能的バリアントは、結合親和性を測定するためのアッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）または会合定数（Ｋａ）または解離定数（ＫＤ）を測定する四量体染色）などの選択されたアッセイにおいて、親ポリペプチドまたは参照ポリペプチドと比較して、機能的バリアントが性能の５０％以下の低減を示す場合、「類似の結合性」、「類似の親和性」、または「類似の活性」を有する。

【0038】

本明細書で使用される場合、「機能的部分」または「機能的断片」は、親化合物または参照化合物のドメイン、部分または断片のみを含むポリペプチドまたはポリヌクレオチドを指し、ポリペプチドまたはコードされるポリペプチドは、親化合物または参照化合物のドメイン、部分または断片に関連する少なくとも５０％の活性、好ましくは、親ポリペプチドの活性の少なくとも５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％のレベルを保持するか、または生物学的利益（例えば、エフェクター機能）を提供する。本開示のポリペプチドまたはコードされるポリペプチドの「機能的部分」または「機能的断片」は、選択されたアッセイにおいて、親ポリペプチドまたは参照ポリペプチドと比較して、機能的部分または断片が、５０％以下（好ましくは、２０％以下または１０％以下、または親和性に関して、親または参照と比較して対数差以下）の性能の低減を示す場合、「類似の結合性」または「類似の活性」を有する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「操作された」、「組換え」、または「非天然」という用語は、少なくとも１つの遺伝的変更を含むか、または外因性または異種核酸分子の導入によって改変された、生物体、微生物、細胞、核酸分子、またはベクターを指し、そのような変更または改変は、遺伝子操作（すなわち、人為的な介入）によって導入される。遺伝的変更としては、例えば、機能的ＲＮＡ、タンパク質、融合タンパク質または酵素をコードする発現可能な核酸分子を導入する改変、または他の核酸分子の付加、欠失、置換、または細胞の遺伝子材料の他の機能的破壊が挙げられる。追加の改変には、例えば、改変がポリヌクレオチド、遺伝子、またはオペロンの発現を変更する、非コード調節領域を含む。

【0040】

本明細書で使用される場合、「異種」、または「非内因性」、または「外因性」は、宿主細胞または対象に対してネイティブではない任意の遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、または活性、または宿主細胞または対象に対してネイティブであるが変更されている任意の遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、または活性を指す。異種、非内因性、または外因性としては、ネイティブなおよび変更された遺伝子、タンパク質、化合物、または核酸分子の間で構造、活性、またはその両方が異なるように変異しているか、またはそうでなければ変更されている、遺伝子、タンパク質、化合物、または核酸分子が挙げられる。ある特定の実施形態では、異種、非内因性、または外因性の遺伝子、タンパク質、または核酸分子（例えば、受容体、リガンドなど）は、宿主細胞または対象に対して内因性でなくてもよいが、代わりに、そのような遺伝子、タンパク質、または核酸分子をコードする核酸が、コンジュゲーション、形質転換、トランスフェクション、電気穿孔などによって宿主細胞に付加されていてもよく、ここで、付加された核酸分子は、宿主細胞のゲノムに組み込まれていてもよく、または染色体外遺伝子材料として（例えば、プラスミド、または他の自己複製ベクターとして）存在することができる。「相同な」または「ホモログ」という用語は、宿主細胞、種、または株において見出されるか、またはそれに由来する、遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、または活性を指す。例えば、ポリペプチドをコードする異種または外因性のポリヌクレオチドまたは遺伝子は、ネイティブなポリヌクレオチドまたは遺伝子と相同であってもよく、相同なポリペプチドまたは活性をコードするが、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、変更された構造、配列、発現レベル、またはこれらの任意の組合せを有していてもよい。非内因性のポリヌクレオチドまたは遺伝子、ならびにコードされるポリペプチドまたは活性は、同じ種、異なる種、またはこれらの組合せ由来であってもよい。

【0041】

ある特定の実施形態では、変更されているか、または変異している場合、宿主細胞に対してネイティブな核酸分子またはその部分は、宿主細胞に対して異種とみなされるか、または異種発現制御配列を用いて変更されているか、または宿主細胞に対してネイティブな核酸分子に通常は関連しない内因性発現制御配列を用いて変更されている場合、宿主細胞に対してネイティブな核酸分子は、異種とみなされてもよい。加えて、「異種」という用語は、宿主細胞に対して異なる、変更された、または内因性ではない、生物活性を指し得る。本明細書に記載されるように、１つより多くの異種核酸分子は、別々の核酸分子として、複数の個々に制御される遺伝子として、ポリシストロニックな核酸分子として、抗体もしくは抗原結合断片または他のポリペプチドをコードする単一の核酸分子として、またはこれらの任意の組合せで、宿主細胞に導入することができる。

【0042】

本明細書で使用される場合、「内因性」または「ネイティブ」という用語は、宿主細胞または対象に通常存在する、ポリヌクレオチド、遺伝子、タンパク質、化合物、分子、または活性を指す。

【0043】

「発現」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子などの核酸分子のコード配列に基づいてポリペプチドが産生されるプロセスを指す。プロセスは、転写、転写後制御、転写後修飾、翻訳、翻訳後制御、翻訳後修飾、またはこれらの任意の組合せを含み得る。発現される核酸分子は、典型的には、発現制御配列（例えば、プロモーター）に作動可能に連結されている。

【0044】

「作動可能に連結される」という用語は、一方の機能が他方によって影響を受けるような、単一の核酸断片上の２つまたはそれより多くの核酸分子の関連を指す。例えば、プロモーターは、コード配列の発現に影響を及ぼすことができる場合、コード配列と作動可能に連結されている（すなわち、コード配列は、プロモーターの転写制御下にある）。「連結されていない」とは、関連する遺伝エレメントが互いに密接に関連せず、一方の機能が他方に影響を及ぼさないことを意味する。

【0045】

本明細書に記載されるように、１つより多くの異種核酸分子は、別々の核酸分子として、複数の個々に制御される遺伝子として、ポリシストロニックな核酸分子として、タンパク質（例えば、抗体の重鎖）をコードする単一の核酸分子として、またはこれらの任意の組合せで、宿主細胞に導入することができる。２つまたはそれより多くの異種核酸分子が宿主細胞に導入される場合、２つまたはそれより多くの異種核酸分子を、単一の核酸分子として（例えば、単一のベクターにおいて）、別々のベクターにおいて、宿主染色体に単一の部位または複数の部位で組み込んで、またはこれらの任意の組合せで導入することができることが理解される。言及される異種核酸分子、またはタンパク質活性の数は、宿主細胞に導入される別々の核酸分子の数ではなく、コードする核酸分子の数またはタンパク質活性の数を指す。

【0046】

「構築物」という用語は、組換え核酸分子（または、文脈が明確に指示する場合、本開示の融合タンパク質）を含有する任意のポリヌクレオチドを指す。（ポリヌクレオチド）構築物は、ベクター（例えば、細菌ベクター、ウイルスベクター）中に存在していてもよく、またはゲノムに組み込まれていてもよい。「ベクター」は、別の核酸分子を輸送できる核酸分子である。ベクターは、例えば、染色体、非染色体、半合成または合成核酸分子を含み得る、プラスミド、コスミド、ウイルス、ＲＮＡベクター、または直鎖状もしくは環状のＤＮＡもしくはＲＮＡ分子であり得る。本開示のベクターは、トランスポゾン系も含む（例えば、スリーピング・ビューティー（Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙ）、例えば、Ｇｅｕｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ． ８：１０８， ２００３： Ｍａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ４１：７５３， ２００９を参照されたい）。例示的なベクターは、自律複製できるベクター（エピソームベクター）、ポリヌクレオチドを細胞ゲノムに送達できるベクター（例えば、ウイルスベクター）、または連結された核酸分子を発現させることができるベクター（発現ベクター）である。

【0047】

本明細書で使用される場合、「発現ベクター」または「ベクター」は、好適な宿主における核酸分子の発現をもたらすことができる適切な制御配列に作動可能に連結されている核酸分子を含有するＤＮＡ構築物を指す。そのような制御配列は、転写をもたらすためのプロモーター、そのような転写を制御するための必要に応じたオペレーター配列、好適なｍＲＮＡリボソーム結合部位をコードする配列、ならびに転写および翻訳の終結を制御する配列を含む。ベクターは、プラスミド、ファージ粒子、ウイルス、または単なる潜在的なゲノム挿入であってもよい。好適な宿主に形質転換されたら、ベクターは、宿主ゲノムとは独立して複製および機能してもよく、または一部の例では、ゲノムにそれ自体が組み込まれてもよく、またはベクターに含有されるポリヌクレオチドをベクター配列なしのゲノムに送達してもよい。本明細書では、「プラスミド」、「発現プラスミド」、「ウイルス」、および「ベクター」は、多くの場合、互換的に使用される。

【0048】

核酸分子を細胞に挿入する文脈における「導入される」という用語は、「トランスフェクション」、「形質転換」、または「形質導入」を意味し、核酸分子の真核細胞または原核細胞への組込みへの言及を含み、ここで、核酸分子は、細胞のゲノム（例えば、染色体、プラスミド、色素体、またはミトコンドリアＤＮＡ）に組み込まれ得るか、自律レプリコンに変換され得るか、または一過性に発現され得る（例えば、トランスフェクトされたｍＲＮＡ）。

【0049】

ある特定の実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ベクターのある特定のエレメントに機能的に連結されていてもよい。例えば、ライゲーションされるコード配列の発現およびプロセシングをもたらすのに必要なポリヌクレオチド配列が、機能的に連結されていてもよい。発現制御配列は、適切な転写開始配列、終結配列、プロモーター配列、およびエンハンサー配列；スプライシングおよびポリアデニル化シグナルなどの効率的なＲＮＡプロセシングシグナル；細胞質ｍＲＮＡを安定化する配列；翻訳効率を増強する配列（すなわち、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）；タンパク質安定性を増強する配列；ならびに場合により、タンパク質分泌を増強する配列を含んでいてもよい。発現制御配列は、それらが、目的の遺伝子と隣接する場合、またはそれらが、目的の遺伝子とトランスにもしくは目的の遺伝子が制御される距離で作用する場合、目的の遺伝子に機能的に連結され得る。

【0050】

ある特定の実施形態では、ベクターは、プラスミドベクター、またはウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター、またはγ－レトロウイルスベクター）を含む。ウイルスベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）などのマイナス鎖ＲＮＡウイルス、ラブドウイルス（例えば、狂犬病および水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、麻疹およびセンダイ）、ピコルナウイルスおよびアルファウイルスなどのプラス鎖ＲＮＡウイルス、ならびにアデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型および２型、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス）、およびポックスウイルス（例えば、ワクシニア、鶏痘、およびカナリアポックス）を含む二本鎖ＤＮＡウイルスが挙げられる。他のウイルスとしては、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、および肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例としては、トリ白血症肉腫、哺乳動物Ｃ型、Ｂ型ウイルス、Ｄ型ウイルス、ＨＴＬＶ－ＢＬＶ群、レンチウイルス、スプーマウイルスが挙げられる（Ｃｏｆｆｉｎ， Ｊ． Ｍ．， Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ： Ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｂ． Ｎ． Ｆｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， １９９６）。

【0051】

「レトロウイルス」は、ＲＮＡゲノムを有するウイルスであり、これは、逆転写酵素を使用してＤＮＡに逆転写され、次いで、逆転写されたＤＮＡは、宿主細胞のゲノムに組み込まれる。「ガンマレトロウイルス」は、レトロウイルス科の属を指す。ガンマレトロウイルスの例としては、マウス幹細胞ウイルス、マウス白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、およびトリ細網内皮症ウイルスが挙げられる。

【0052】

「レンチウイルスベクター」は、遺伝子送達のためのＨＩＶに基づくレンチウイルスベクターを含み、これは、組込みまたは非組込みであり得、比較的大きなパッケージング容量を有し、異なる細胞型の範囲に形質導入することができる。レンチウイルスベクターは、通常、３つ（パッケージング、エンベロープ、および移入）またはそれより多くのプラスミドの産生細胞への一過性トランスフェクション後に生成される。ＨＩＶと同様に、レンチウイルスベクターは、標的細胞に、ウイルス表面糖タンパク質と細胞表面上の受容体との相互作用により侵入する。侵入したら、ウイルスＲＮＡは、ウイルス逆転写酵素複合体によって媒介される逆転写を受ける。逆転写の産物は、二本鎖直鎖状ウイルスＤＮＡであり、これは、感染細胞のＤＮＡへのウイルス組込みの基質である。

【0053】

ある特定の実施形態では、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルス、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）由来ベクターであり得る。他の実施形態では、ウイルスベクターは、より複雑なレトロウイルス由来ベクター、例えば、レンチウイルス由来ベクターであり得る。ＨＩＶ－１由来ベクターは、このカテゴリーに属する。他の例としては、ＨＩＶ－２、ＦＩＶ、ウマ伝染性貧血ウイルス、ＳＩＶ、およびマエディビスナウイルス（ヒツジレンチウイルス）に由来するレンチウイルスベクターが挙げられる。導入遺伝子を含有するウイルス粒子を用いて哺乳動物宿主細胞を形質導入するために、レトロウイルスベクターおよびレンチウイルスベクター、ならびにパッケージング細胞を使用する方法は当技術分野において公知であり、以前に、例えば、米国特許第８，１１９，７７２号；Ｗａｌｃｈｌｉ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６：３２７９３０， ２０１１；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７４：４４１５， ２００５；Ｅｎｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． １４：１１５５， ２００３；Ｆｒｅｃｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ． １８：１７４８， ２０１０；およびＶｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ５０６：９７， ２００９に記載されている。レトロウイルスベクターおよびレンチウイルスベクターの構築物および発現系も市販されている。他のウイルスベクターはまた、ポリヌクレオチド送達のために使用することができ、例えば、アデノウイルスに基づくベクターおよびアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に基づくベクターを含むＤＮＡウイルスベクター；アンプリコンベクター、複製欠損ＨＳＶおよび弱毒化ＨＳＶを含む単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に由来するベクターを含む（Ｋｒｉｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． ５：１５１７， １９９８）。

【0054】

本開示の組成物および方法とともに使用することができる他のベクターとしては、バキュロウイルスおよびα－ウイルスに由来するベクター（Ｊｏｌｌｙ， Ｄ Ｊ． １９９９． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ． ｐｐ ２０９－４０ ｉｎ Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ Ｔ． ｅｄ． Ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ）、またはプラスミドベクター（スリーピング・ビューティー、または他のトランスポゾンベクターなど）が挙げられる。

【0055】

ウイルスベクターゲノムが、宿主細胞において発現される複数のポリヌクレオチドを別々の転写物として含む場合、ウイルスベクターはまた、バイシストロン性またはマルチシストロン性発現を可能にする２つ（またはそれより多くの）転写物の間に追加の配列を含んでいてもよい。ウイルスベクターにおいて使用されるそのような配列の例としては、配列内リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、フューリン切断部位、ウイルス２Ａペプチド、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。

【0056】

対象への直接投与のためのＤＮＡに基づく抗体または抗原結合断片をコードするプラスミドベクターを含むプラスミドベクターは、本明細書でさらに記載される。

【0057】

本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、目的のポリペプチド（例えば、本開示の抗体）を産生する異種核酸分子による遺伝子改変のために標的にされる細胞または微生物を指す。

【0058】

宿主細胞は、ベクター、または核酸の組込みを受け入れ得るか、またはタンパク質を発現し得る、任意の個々の細胞または細胞培養物を含み得る。この用語は、遺伝学的にまたは表現型的に同じまたは異なるかにかかわらず、宿主細胞の子孫も包含する。好適な宿主細胞は、ベクターに依存してもよく、哺乳動物細胞、動物細胞、ヒト細胞、サル細胞、昆虫細胞、酵母細胞、および細菌細胞が挙げられ得る。これらの細胞は、ウイルスベクター、リン酸カルシウム沈殿による形質転換、ＤＥＡＥ－デキストラン、電気穿孔、マイクロインジェクション、または他の方法の使用によって、ベクターまたは他の材料を組み込むように誘導されてもよい。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｄ ｅｄ． （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， １９８９）を参照されたい。

【0059】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の文脈では、「宿主」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞または対象を指す。

【0060】

「抗原」または「Ａｇ」は、本明細書で使用される場合、免疫応答を起こさせる免疫原性分子を指す。この免疫応答は、抗体産生、特定の免疫学的適格細胞の活性化、補体の活性化、抗体依存性細胞傷害、またはこれらの任意の組合せを含み得る。抗原（免疫原性分子）は、例えば、ペプチド、糖ペプチド、ポリペプチド、糖ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖、脂質などであり得る。抗原が、合成され得るか、組換えで産生され得るか、または生体試料に由来し得ることは、容易に明らかである。１つまたは複数の抗原を含有し得る例示的な生体試料としては、組織試料、糞便試料、細胞、生体液、またはこれらの組合せが挙げられる。抗原は、抗原を発現するように改変または遺伝子操作されている細胞によって産生され得る。抗原はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、表面糖タンパク質、またはその部分）に存在することができ、例えば、ビリオン中に存在することができ、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞の表面上で発現または提示され得る。

【0061】

「エピトープ」または「抗原エピトープ」という用語は、免疫グロブリン、または他の結合分子、ドメイン、またはタンパク質などの同族の結合分子によって認識され、および特異的に結合する、任意の分子、構造、アミノ酸配列、またはタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、一般に、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面の基を含有し、特定の三次元構造の特徴だけでなく、特定の電荷特徴を有することができる。抗原が、ペプチドまたはタンパク質であるか、またはこれを含む場合、エピトープは、連続したアミノ酸で構成され得るか（例えば、直鎖状エピトープ）、またはタンパク質フォールディングによって近接するタンパク質の異なる部分または領域由来のアミノ酸で構成され得るか（例えば、不連続もしくは立体構造エピトープ）、またはタンパク質フォールディングとは無関係に極めて近接する非連続アミノ酸で構成され得る。
抗体および抗原結合断片

【0062】

一態様では、本開示は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含み、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質に結合できる、単離された抗体またはその抗原結合断片を提供する。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、宿主細胞の細胞表面上および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のビリオン上に発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質に結合できる。

【0063】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質のエピトープ、またはエピトープを含む抗原に会合するか、またはそれと合体する一方で、試料中の任意の他の分子または構成成分と有意に会合または合体しない。

【0064】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質のエピトープに会合または合体し（例えば、結合し）、試料中の任意の他の分子または構成成分に有意に会合または合体しないが、試料中に存在する別のコロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ ＣｏＶ）由来のエピトープにも会合または合体することができる。言い換えれば、ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、および１つまたは複数の追加のコロナウイルスに対して交差反応性であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、および１つまたは複数の追加のコロナウイルスに特異的である。

【0065】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質に特異的に結合する。本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」は、試料中の任意の他の分子または構成成分と有意に会合または合体しないが、１０^５Ｍ^－１（この会合反応のオンレート［Ｋ_ｏｎ］のオフレート［Ｋ_ｏｆｆ］に対する比と等しい）と等しいまたはそれより大きい親和性またはＫ_ａ（すなわち、単位１／Ｍの特定の結合相互作用の平衡会合定数）での抗体または抗原結合断片の抗原への会合または合体を指す。あるいは、親和性は、単位Ｍの特定の結合相互作用の平衡解離定数（Ｋ_ｄ）として定義され得る（例えば、１０^－５Ｍ～１０^－１３Ｍ）。抗体は、「高親和性」抗体または「低親和性」抗体に分類され得る。「高親和性」抗体は、少なくとも１０^７Ｍ^－１、少なくとも１０^８Ｍ^－１、少なくとも１０^９Ｍ^－１、少なくとも１０^１０Ｍ^－１、少なくとも１０^１１Ｍ^－１、少なくとも１０^１２Ｍ^－１、または少なくとも１０^１３Ｍ^－１のＫ_ａを有する抗体を指す。「低親和性」抗体は、１０^７Ｍ^－１まで、１０^６Ｍ^－１まで、１０^５Ｍ^－１までのＫ_ａを有する抗体を指す。あるいは、親和性は、単位Ｍの特定の結合相互作用の平衡解離定数（Ｋ_ｄ）として定義され得る（例えば、１０^－５Ｍ～１０^－１３Ｍ）。

【0066】

特定の標的に結合する本開示の抗体を同定するため、および結合ドメインまたは結合タンパク質の親和性を決定するための種々のアッセイ、例えば、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、分析超遠心分離、分光法、および表面プラズモン共鳴（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標））分析が公知である（例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ５１：６６０， １９４９；Ｗｉｌｓｏｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９５：２１０３， ２００２；Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３：２５６０， １９９３；および米国特許第５，２８３，１７３号、同第５，４６８，６１４号、または等価物を参照されたい）。親和性、または見かけの親和性、または相対的な親和性を評価するためのアッセイも公知である。

【0067】

ある特定の例では、結合は、宿主細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を組換えで発現させること（例えば、トランスフェクションにより）、および抗体で宿主細胞を免疫染色すること（例えば、固定する、または固定および透過処理する）、およびフローサイトメトリー（例えば、ＺＥ５ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢｉｏＲａｄ（登録商標））およびＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用する）により結合を分析することによって、決定することができる。一部の実施形態では、正の結合は、対照（例えば、モック）細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２発現細胞の抗体による分染によって定義することができる。

【0068】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染を中和できる。本明細書で使用される場合、「中和抗体」は、宿主における感染を開始および／または持続させる病原体の能力を、中和することができる抗体、すなわち、防止することができる抗体、阻害することができる抗体、低減することができる抗体、妨げることができる抗体、または妨害することができる抗体である。「中和抗体」および「中和する抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈａｔ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｓ）」または「中和する抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｈａｔ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅ）」という用語は、本明細書では、互換的に使用される。ここに開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、および／または感染のｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、および／またはヒトにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防できる、かつ／または中和できる。

【0069】

ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＡＣＥ２受容体結合モチーフ（ＲＢＭ、配列番号３９０）中のエピトープを認識するか；（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＡＣＥ２の間の相互作用を遮断できるか；（ｉｉ）ＳＡＲＳコロナウイルスのＳタンパク質に対するよりも高いアビディティーでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質に結合できるか；（ｉｖ）抗体または抗原結合断片が１０μｇ／ｍｌで存在する場合に、およそ１００μＬ中の約５０，０００個の標的細胞（例えば、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞）を含む試料中で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質を発現する標的細胞の約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、またはそれより多くを染色する（例えば、フローサイトメトリーＥＬＩＳＡによって決定されるように染色する）ことができるか；（ｖ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＡＣＥ２のＲＢＭ中、およびＳＡＲＳコロナウイルスのＡＣＥ２のＲＢＭ中で保存されているエピトープを認識するか；（ｖｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＳＡＲＳコロナウイルスに対して交差反応性であるか；（ｖｉｉ）ＡＣＥ２のＲＢＭ中にはない、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質中のエピトープを認識するか；または（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）の任意の組合せである。

【0070】

抗体技術の当業者によって理解される用語は、本明細書で明らかに異なって定義されない限り、当技術分野において得られる意味をそれぞれ示す。例えば、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む無傷抗体、ならびに無傷抗体によって認識される抗原標的分子に結合する能力を有するか、またはこれを保持する、無傷抗体の任意の抗原結合部分または断片、例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、またはＦａｂ’２断片を指す。そのため、本明細書の「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含み、無傷抗体、ならびに断片抗原結合（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む一本鎖抗体断片、およびシングルドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）断片を含むその機能的（抗原結合）抗体断片を含む。この用語は、免疫グロブリンの遺伝子操作された形態および／または他の方法で改変された形態、例えば、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多特異性、例えば、二特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、タンデムジ－ｓｃＦｖ、ならびにタンデムトリ－ｓｃＦｖを包含する。他に言及されない限り、「抗体」という用語は、その機能的抗体断片を包含することが理解されるべきである。この用語は、無傷抗体または全長抗体も包含し、ＩｇＧおよびそのサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ならびにＩｇＤを含む、任意のクラスまたはサブクラスの抗体を含む。

【0071】

「Ｖ_Ｌ」または「ＶＬ」、および「Ｖ_Ｈ」または「ＶＨ」という用語は、それぞれ、抗体軽鎖および抗体重鎖由来の可変結合領域を指す。ある特定の実施形態では、ＶＬは、カッパ（κ）クラス（また、本明細書では「ＶＫ」）である。ある特定の実施形態では、ＶＬは、ラムダ（λ）クラスである。可変結合領域は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）および「フレームワーク領域」（ＦＲ）として公知の明確に異なる十分に定義されたサブ領域を含む。「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、一般に、抗体の抗原特異性および／または結合親和性を一緒に付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指し、ここで、連続ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）は、フレームワーク領域によって、一次構造が互いに分離されている。各可変領域中に３つのＣＤＲが存在する（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３；ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３；それぞれ、ＣＤＲＨおよびＣＤＲＬとも称される）。ある特定の実施形態では、抗体ＶＨは、以下の通り４つのＦＲおよび３つのＣＤＲを含み：ＦＲ１－ＨＣＤＲ１－ＦＲ２－ＨＣＤＲ２－ＦＲ３－ＨＣＤＲ３－ＦＲ４；抗体ＶＬは、以下の通り４つのＦＲおよび３つのＣＤＲを含む：ＦＲ１－ＬＣＤＲ１－ＦＲ２－ＬＣＤＲ２－ＦＲ３－ＬＣＤＲ３－ＦＲ４。一般に、ＶＨおよびＶＬは、それらのそれぞれのＣＤＲを通して抗原結合部位を一緒に形成する。

【0072】

本明細書で使用される場合、ＣＤＲの「バリアント」は、１～３つまでのアミノ酸置換（例えば、保存的置換または非保存的置換）、欠失、またはこれらの組合せを有するＣＤＲ配列の機能的バリアントを指す。

【0073】

ＣＤＲおよびフレームワーク領域の番号付けは、任意の公知の方法またはスキーム、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＥＵ、ＩＭＧＴ、およびＡＨｏの番号付けスキーム（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， ”Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ＵＳ Ｄｅｐｔ． Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， １９９１， ５^ｔｈ ｅｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７ （１９８７））；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ． Ｃｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７：５５， ２００３；Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏ． ３０９：６５７－６７０ （２００１）を参照されたい）に従い得る。等価の残基位置を、抗原受容体の番号付けと受容体の分類（Ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ Ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＡＮＡＲＣＩ）ソフトウェアツール（２０１６， Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １５：２９８－３００）を使用して、比較される異なる分子についてアノテートすることができる。したがって、ある番号付けスキームに従う本明細書に提供される例示的な可変ドメイン（ＶＨまたはＶＬ）配列のＣＤＲの同定は、異なる番号付けスキームを使用して決定される同じ可変ドメインのＣＤＲを含む抗体を除外しない。ある特定の実施形態では、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＥＵ、ＩＭＧＴ、Ｍａｒｔｉｎ（強化したＣｈｏｔｈｉａ）、Ｃｏｎｔａｃｔ、およびＡＨｏの番号付け方法を含む任意の公知のＣＤＲ番号付け方法を使用して決定されるように、配列番号５、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１７、１３３、１４９、１６５、１８１、１９７、２１３、２２９、２４５、２６１、２７７、２９３、３０９、３２５、３４１、３５７、３７４、３７７、３９５、もしくは４１５のいずれか１つに記載のＶＨ配列の３つのＣＤＲ、ならびに／または配列番号１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、２０５、２２１、２３７、２５３、２６９、２８５、３０１、３１７、３３３、３４９、３６５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載のＶＬ配列の３つのＣＤＲとを含む抗体または抗原結合断片が提供される。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け方法に従う。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、例えば、分子操作環境（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）（ＭＯＥ）ソフトウェア（ｗｗｗ．ｃｈｅｍｃｏｍｐ．ｃｏｍ）を使用して、ケミカルコンピューティンググループ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）（ＣＣＧ）によって開発された抗体の番号付け方法に従う。

【0074】

ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗体またはその抗原結合断片であって、（ｉ）ＣＤＲＨ１が、配列番号６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、２９４、３１０、３２６、３４２、もしくは３５８のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つの酸置換（ａｃｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；（ｉｉ）ＣＤＲＨ２が、配列番号７、２３、３９、５５、７１、８７、１０３、１１９、１３５、１５１、１６７、１８３、１９９、２１５、２３１、２４７、２６３、２７９、２９５、３１１、３２７、３４３、３５９、もしくは４１６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３が、配列番号８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、２９６、３１２、３２８、３４４、３６０、３７５、３７８、もしく３９７のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；（ｉｖ）ＣＤＲＬ１が、配列番号１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、３０２、３１８、３３４、３５０、３６６、３９８、３９９、４０１、４０３、もしくは４０５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；（ｖ）ＣＤＲＬ２が、配列番号１５、３１、４７、６３、７９、９５、１１１、１２７、１４３、１５９、１７５、１９１、２０７、２２３、２３９、２５５、２７１、２８７、３０３、３１９、３３５、３５１、もしくは３６７のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含むその配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり；かつ／または（ｖｉ）ＣＤＲＬ３が、配列番号１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、３０４、３２０、３３６、３５２、３５８、３８６、もしくは３９４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３つのアミノ酸置換を含む有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｈａｖｉｎｇ）その配列バリアントを含むか、またはこれからなり、この置換の１つまたは複数が、必要に応じて保存的置換であり、かつ／または生殖系列をコードするアミノ酸に対する置換であり、抗体または抗原結合断片が、宿主細胞の細胞表面上に発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面糖タンパク質に結合できる、抗体またはその抗原結合断片が提供される。

【0075】

ここに開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、および／または感染のｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、および／またはヒトにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防できる、かつ／または中和できる。

【0076】

ここに開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、（ｉ）それぞれ、配列番号６～８および１４～１６；（ｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４および３０～３２；（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９８、３１、および３２；（ｉｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９９、３１、および３２；（ｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０１、３１、および３２；（ｖｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０３、３１、および３２；（ｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０５、３１、および３２；（ｖｉ）それぞれ、配列番号３８～４０および４６～４８；（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９８、４７、および４８；（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９９、４７、および４８；（ｖｉｖ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０１、４７、および４８；（ｘ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０３、４７、および４８；（ｘｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０５、４７、および４８；（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号５４～５６および６２～６４；（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号７０～７２および７８～８０；（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号８６～８８および９４～９６；（ｘｖ）それぞれ、配列番号１０２～１０４および１１０～１１２；（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号１１８～１２０および１２６～１２８；（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号１３４～１３６および１４２～１４４；（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号１５０～１５２および１５８～１６０；（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号１６６～１６８および１７４～１７６；（ｘｘ）それぞれ、配列番号１８２～１８４および１９０～１９２；（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号１９８～２００および２０６～２０８；（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２１４～２１６および２２２～２２４；（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２３０～２３２および２３８～２４０；（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２４６～２４８および２５４～２５６；（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号２６２～２６４および２７０～２７２；（ｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２７８～２８０および２８６～２８８；（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２９４～２９６および３０２～３０４；（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３１０～３１２および３１８～３２０；（ｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号３２６～３２８および３３４～３３６；（ｘｘｘ）それぞれ、配列番号３４２～３４４および３５０～３５２；（ｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号３５８～３６０および３６６～３６８；（ｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、および３０～３２；（ｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９８、３１、および３２；（ｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９９、３１、および３２；（ｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０１、３１、および３２；（ｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０３、３１、および３２；（ｘｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０５、３１、および３２；（ｘｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、および３０～３２；（ｘｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９８、３１、および３２；（ｘｌ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９９、３１、および３２；（ｘｌｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０１、３１、および３２；（ｘｌｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０３、３１、および３２；（ｘｌｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０５、３１、および３２；（ｘｌｉｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、３０、３１、および３８６；（ｘｌｖ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９８、３１、および３８６；（ｘｌｖｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９９、３１、および３８６；（ｘｌｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０１、３１、および３８６；（ｘｌｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０３、３１、および３８６；（ｘｌｉｘ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０５、３１、および３８６；（ｌ）それぞれ、配列番号３８～４０、４６、４７、および３８６；（ｌｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９８、４７、および３８６；（ｌｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、３９９、４７、および３８６；（ｌｉｉｉ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０１、４７、および３８６；（ｌｉｖ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０３、４７、および３８６；（ｌｖ）それぞれ、配列番号３８～４０、４０５、４７、および３８６；（ｌｖｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３０、３１、および３９４；（ｌｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９８、３１、および３９４；（ｌｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、３９９、３１、および３９４；（ｌｉｘ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０１、３１、および３９４；（ｌｘ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０３、３１、および３９４；（ｌｘｉ）それぞれ、配列番号２２～２４、４０５、３１、および３９４；（ｌｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３０、３１、および３９４；（ｌｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３０、３１、および３８６；（ｌｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９８、３１、および３８６；（ｌｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、３９９、３１、および３８６；（ｌｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０１、３１、および３８６；（ｌｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０３、３１、および３８６；（ｌｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７５、４０５、３１、および３８６；（ｌｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３０、３１、および３９４；（ｌｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９８、３１、および３９４；（ｌｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９９、３１、および３９４；（ｌｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０１、３１、および３９４；（ｌｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０３、３１、および３９４；（ｌｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０５、３１、および３９４；（ｌｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３０、３１、および３８６；（ｌｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９８、３１、および３８６；（ｌｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、３９９、３１、および３８６；（ｌｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０１、３１、および３８６；（ｌｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０３、３１、および３８６；（ｌｘｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３７８、４０５、３１、および３８６；（ｌｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、および３０～３２；（ｌｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９８、３１、および３２；（ｌｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９９、３１、および３２；（ｌｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０１、３１、および３２；（ｌｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０３、３１、および３２；（ｌｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０５、３１、および３２；（ｌｘｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３０、３１、および３８６；（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９８、３１、および３８６；（ｌｘｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９９、３１、および３８６；（ｘｃ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０１、３１、および３８６；（ｘｃｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０３、３１、および３８６；（ｘｃｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０５、３１、および３８６；（ｘｃｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３０、３１、および３９４；（ｘｃｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９８、３１、および３９４；（ｘｃｖ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、３９９、３１、および３９４；（ｘｃｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０１、３１、および３９４；（ｘｃｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０３、３１、および３９４；（ｘｃｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２３、３９７、４０５、３１、および３９４；（ｘｃｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３０、３１、および３２；（ｃ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３０、３１、および３８６；（ｃｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３０、３１、および３９４；（ｃｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９８、３１、および３２；（ｃｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９８、３１、および３８６；（ｃｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９８、３１、および３９４；（ｃｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９９、３１、および３２；（ｃｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９９、３１、および３８６；（ｃｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、３９９、３１、および３９４；（ｃｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０１、３１、および３２；（ｃｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０１、３１、および３８６；（ｃｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０１、３１、および３９４；（ｃｘｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０３、３１、および３２；（ｃｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０３、３１、および３８６；（ｃｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０３、３１、および３９４；（ｃｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０５、３１、および３２；（ｃｘｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０５、３１、および３８６；（ｃｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、２４、４０５、３１、および３９４；（ｃｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３０、３１、および３２；（ｃｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９８、３１、および３８６；（ｃｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９８、３１、および３９４；（ｃｘｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９９、３１、および３８６；（ｃｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、３９９、３１、および３９４；（ｃｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０１、３１、および３８６；（ｃｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０１、３１、および３９４；（ｃｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３８６；（ｃｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３９４；（ｃｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０５、３１、および３８６；（ｃｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０５、３１、および３９４；（ｃｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３０、３１、および３２；（ｃｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９８、３１、および３８６；（ｃｘｘｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９８、３１、および３９４；（ｃｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９９、３１、および３８６；（ｃｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、３９９、３１、および３９４；（ｃｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０１、３１、および３８６；（ｃｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０１、３１、および３９４；（ｃｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３８６；（ｃｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０３、３１、および３９４；（ｃｘｘｘｖｉｉ）それ

ぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０５、３１、および３８６；（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７８、４０５、３１、および３９４；（ｃｘｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３０、３１、および３２；（ｃｘｌ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９８、３１、および３８６；（ｃｘｌｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９８、３１、および３９４；（ｃｘｌｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９９、３１、および３８６；（ｃｃｘｌｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、３９９、３１、および３９４；（ｃｘｌｉｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０１、３１、および３８６；（ｃｘｌｖ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０１、３１、および３９４；（ｃｘｌｖｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３７５、４０３、３１、および３８６；（ｃｘｌｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０３、３１、および３９４；（ｃｘｌｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０５、３１、および３８６；または（ｃｘｌｉｘ）それぞれ、配列番号２２、４１６、３９７、４０５、３１、および３９４に記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。

【0077】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含み、各ＣＤＲは、表１に提供される、ｎＣｏＶ－３ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１７ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－６ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１６ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－２０ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－４ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－４－ｖ２ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－４－ｖ３ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１５ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１２ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－５ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１４ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－９ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１８ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－８ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－７ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－２ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１９ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１１ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１３ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１０－ｖ２ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ３、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ４、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ５、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ６、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ７、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ８、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ９、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１０、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１１、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１２、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１３、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１４、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１５、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１６、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１７、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１８、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ１９、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＬ－ｖ２０、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＨ－ｖ３、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＨ－ｖ４、ｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＨ－ｖ５、またはｎＣｏＶ－１０ ｍＡｂ ＶＨ－ｖ２１の対応するＣＤＲから独立して選択される。すなわち、表１に提供されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｍＡｂおよびそのバリアント配列由来のＣＤＲのすべての組合せが企図される。抗体についてのいくつかの異なる命名規則が本明細書で使用され得る。例えば、抗体ｎＣｏＶ－ｘ ｍＡｂは、ｎＣｏＶ－ｘ、ｎＣｏＶｘ、またはｎＣｏＶｘ ｍＡｂとも称され得る。抗体ｎＣｏＶ－ｘ－ｖ２ ｍＡｂは、ｎＣｏＶ－ｘ－ｖ２、ｎＣｏＶｘ－ｖ２、ｎＣｏＶｘ－ｖ２ ｍＡｂ、ｎＣｏＶ－ｘ ｍＡｂ ｖ２、またはｎＣｏＶｘ ｍＡｂ ｖ２とも称され得る。抗体ｎＣｏＶ－ｘ ｍＡｂ ＶＨ－ｖ２は、ｎＣｏＶ－ｘ ＶＨ－ｖ２またはｎＣｏＶ－ｘ ＶＨ－ｖ２ ｍＡｂとも称され得る。

【0078】

「ＣＬ」という用語は、「免疫グロブリン軽鎖定常領域」または「軽鎖定常領域」、すなわち、抗体軽鎖由来の定常領域を指す。「ＣＨ」という用語は、「免疫グロブリン重鎖定常領域」または「重鎖定常領域」を指し、これは、抗体のアイソタイプに応じて、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３ドメイン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ）、またはＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４ドメイン（ＩｇＥ、ＩｇＭ）にさらに分けられる。抗体重鎖のＦｃ領域は、本明細書にさらに記載される。ここに開示される実施形態のいずれかでは、本開示の抗体または抗原結合断片は、ＣＬ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３のいずれか１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、ＣＬは、配列番号３９１のアミノ酸配列に対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３は、配列番号３９５のアミノ酸配列に対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0079】

「Ｆａｂ」（抗原に結合する断片）は、抗原に結合する抗体の部分であり、鎖間ジスルフィド結合を介して軽鎖に連結された重鎖の可変領域およびＣＨ１を含む。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。全長抗体のペプシン処理は、二価の抗原結合活性を有し、さらに抗原と架橋できる、２つのジスルフィド連結されたＦａｂ断片におおよそ対応する単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片を生じる。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２は両方とも、「抗原結合断片」の例である。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端において、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含む追加のいくつかの残基を有することによって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離のチオール基を持つＦａｂ’についての本明細書での表示である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成され得る。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。

【0080】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含有する小さな抗体断片である。この断片は、密接に非共有結合的に会合した１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、抗原を認識し、それに結合する能力を有するが、典型的には、結合部位全体よりも親和性が低い。「Ｆｄ」は、ＶＨ＋ＣＨ１を指す。

【0081】

「一本鎖Ｆｖ」は、「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略され、単一のポリペプチド鎖に好ましくは接続されたＶ_ＨおよびＶ_Ｌ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成することを可能にする、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。加えて、または代わりに、Ｆｖは、ＶＨおよびＶＬの間で形成されるジスルフィド結合を有し得る。ｓＦｖの概説について、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ｖｏｌ． １１３， Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ２６９－３１５ （１９９４）；以下のＢｏｒｒｅｂａｅｃｋ １９９５を参照されたい。

【0082】

抗体発生の間、生殖系列可変（Ｖ）、接合（Ｊ）、および多様性（Ｄ）遺伝子の遺伝子座におけるＤＮＡが再構成され得、コード配列においてヌクレオチドの挿入および／または欠失が起こり得る。体細胞変異は、得られる配列によってコードされてもよく、対応する公知の生殖系列配列を参照することによって同定することができる。一部の文脈では、抗体の所望の性質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原への結合）に重要ではないか、または抗体に望ましくない性質（例えば、抗体が投与される対象における免疫原性のリスクの増加）を付与するか、またはその両方である体細胞変異を、対応する生殖系列をコードするアミノ酸によって、または異なるアミノ酸によって置き換えることができ、その結果、抗体の望ましい性質が、改善または維持され、抗体の望ましくない性質が減少または抑止される。そのため、一部の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、親抗体または抗原結合断片が１つまたは複数の体細胞変異を含むならば、親抗体または抗原結合断片と比較して、可変領域中に、少なくとももう１つ多くの生殖系列をコードするアミノ酸を含む。本開示の例示的な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の可変領域およびＣＤＲアミノ酸配列は、本明細書の表１に提供される。

【0083】

ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、酸化、脱アミド化、および／または異性化の望ましくないリスクを除去するアミノ酸改変（例えば、置換変異）を含む。

【0084】

ここに開示される（「親」または「参照」）抗体と比較して、可変領域（例えば、ＶＨ、ＶＬ、フレームワーク、またはＣＤＲ）中に１つまたは複数のアミノ酸の変更（例えば、置換）を含むバリアント抗体であって、バリアント抗体が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に結合できる、バリアント抗体も本明細書に提供される。

【0085】

ある特定の実施形態では、ＶＨは、配列番号５、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１７、１３３、１４９、１６５、１８１、１９７、２１３、２２９、２４５、２６１、２７７、２９３、３０９、３２５、３４１、３５７、３７４、３７７、３９６、または４１５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％（すなわち、８５％、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、参照ＶＨ配列番号と比較して変種（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）は、存在する場合、必要に応じて１つまたは複数のフレームワーク領域に限定され、かつ／または変種は、存在する場合、生殖系列をコードするアミノ酸に対する１つまたは複数の置換を含み；かつ／または（ｉｉ）ＶＬは、配列番号１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、２０５、２２１、２３７、２５３、２６９、２８５、３０１、３１７、３３３、３４９、３６５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％（すなわち、８５％、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、参照ＶＬ配列番号と比較して変種は、存在する場合、必要に応じて１つまたは複数のフレームワーク領域に限定され、かつ／または変種は、存在する場合、生殖系列をコードするアミノ酸に対する１つまたは複数の置換を含む。

【0086】

一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、（ｉ）それぞれ、配列番号５および１３；（ｉｉ）それぞれ、配列番号２１、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４１５、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｉｖ）それぞれ、配列番号３７、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｖ）それぞれ、配列番号５３および６１；（ｖｉ）それぞれ、配列番号６９および７７；（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号８５および９３；（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号１０１および１０９；（ｉｘ）それぞれ、配列番号１１７、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；（ｘ）それぞれ、配列番号１３３、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；（ｘｉ）それぞれ、配列番号１４９、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号１６５および１７３；（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号１８１および１８９；（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号１９７および２０５；（ｘｖ）それぞれ、配列番号２１３および２２１；（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２９および２３７；（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２４５および２５３；（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２６１および２６９；（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２７７および２８５；（ｘｘ）それぞれ、配列番号２９３および３０１；（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号３０９および３１７；（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号３２５および３３３；（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号３４１および３４９；（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号３５７および３６５；（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号３７４、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号３７７、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号４１５、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；または（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３９６、ならびに２９、３７、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。

【0087】

ある特定の実施形態では、ＶＨは、表１に記載される任意のＶＨアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、ＶＬは、表１に記載される任意のＶＬアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。特定の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、（ｉ）それぞれ、配列番号５および１３；（ｉｉ）それぞれ、配列番号２１、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号４１５、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｉｖ）それぞれ、配列番号３７、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｖ）それぞれ、配列番号５３および６１；（ｖｉ）それぞれ、配列番号６９および７７；（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号８５および９３；（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号１０１および１０９；（ｉｘ）それぞれ、配列番号１１７、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；（ｘ）それぞれ、配列番号１３３、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；（ｘｉ）それぞれ、配列番号１４９、ならびに１２５、１４１、および１５７のいずれか１つ；（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号１６５および１７３；（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号１８１および１８９；（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号１９７および２０５；（ｘｖ）それぞれ、配列番号２１３および２２１；（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２９および２３７；（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２４５および２５３；（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２６１および２６９；（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２７７および２８５；（ｘｘ）それぞれ、配列番号２９３および３０１；（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号３０９および３１７；（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号３２５および３３３；（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号３４１および３４９；（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号３５７および３６５；（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号３７４、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号３７７、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号４１５、ならびに２９、４５、３８０、３８３、３８５、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つ；または（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号３９６、ならびに２９、３７、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、および４１４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。

【0088】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、二特異性抗体または三特異性抗体などの多特異性抗体である。二特異性抗体についてのフォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２）：９５ （２０１５）およびＢｒｉｎｋｍａｎｎ ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ， ｍＡｂｓ ９（２）：１８２－２１２ （２０１７）に開示され、この二特異性フォーマットおよびそれを作製する方法は、参照により本明細書に組み込まれ、例えば、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）、ＤＡＲＴ、ノブイントゥホール（ＫＩＨ）アセンブリー、ｓｃＦｖ－ＣＨ３－ＫＩＨアセンブリー、ＫＩＨ共通軽鎖抗体、ＴａｎｄＡｂ、トリプルボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ２、四価ＨＣａｂ、イントラボディ、クロスマブ、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）（ツーインワンまたはフォーインワン）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、チャージペア（Ｃｈａｒｇｅ Ｐａｉｒ）、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤボディ、トリオマブ、ＬＵＺ－Ｙアセンブリー、Ｆｃａｂ、κλボディ、オルソゴナルＦａｂ、ＤＶＤ－Ｉｇ（例えば、米国特許第８，２５８，２６８号、このフォーマットは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、およびＤＶＩ－ＩｇＧ（フォーインワン）、ならびに、いわゆるＦＩＴ－Ｉｇ（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１０３０７２号、このフォーマットは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）、いわゆるＷｕｘｉＢｏｄｙフォーマット（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／０５７１２２号、このフォーマットは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）、およびいわゆるＩｎ－Ｅｌｂｏｗ－Ｉｎｓｅｒｔ Ｉｇフォーマット（ＩＥＩ－Ｉｇ；例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／０２４９７９号およびＷＯ２０１９／０２５３９１号、このフォーマットは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を含む。

【0089】

二特異性抗体または多特異性抗体は、本開示の１つ、２つ、またはそれより多くのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原結合ドメインまたは配列（例えば、ＣＤＲＳ、ならびに／またはＶＨおよびＶＬ）を、必要に応じて、本開示の別のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合ドメインと組み合わせて、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に特異的に結合する異なる結合ドメイン（例えば、同じまたは異なるエピトープ）と組み合わせて、または異なる抗原に結合する結合ドメインとともに、含み得る。

【0090】

ここに開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、多特異性、例えば、二特異性、三特異性などであり得る。

【0091】

ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、（ｉ）第１のＶＨおよび第１のＶＬ；ならびに（ｉｉ）第２のＶＨおよび第２のＶＬを含み、第１のＶＨおよび第２のＶＨが、異なっており、それぞれ独立して、配列番号５、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１７、１３３、１４９、１６５、１８１、１９７、２１３、２２９、２４５、２６１、２７７、２９３、３０９、３２５、３４１、３５７、３７４、３７７、３９６、または４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％（すなわち、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含み、第１のＶＬおよび第２のＶＬが、異なっており、それぞれ独立して、配列番号１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、２０５、２２１、２３７、２５３、２６９、２８５、３０１、３１７、３３３、３４９、３６５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％（すなわち、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、第１のＶＨおよび第１のＶＬが、第１の抗原結合部位を一緒に形成し、第２のＶＨおよび第２のＶＬが、第２の抗原結合部位を一緒に形成する。

【0092】

特定の実施形態では、（ｉ）第１のＶＨは、配列番号２１、３７、３７４、３７７、３９６、および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、第１のＶＬは、配列番号２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり；（ｉｉ）第２のＶＨは、配列番号６９に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなり、第２のＶＬは、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。

【0093】

ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、Ｆｃポリペプチドまたはその断片を含む。「Ｆｃ」断片またはＦｃポリペプチドは、ジスルフィドによって一緒に保持された両方の抗体のＨ鎖のカルボキシ末端部分（すなわち、ＩｇＧのＣＨ２およびＣＨ３ドメイン）を含む。抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントのＦｃ領域）に起因するそれらの生物活性を指し、抗体アイソタイプにより変わる。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。本明細書で議論されるように、Ｆｃ含有ポリペプチド（例えば、本開示の抗体）の１つまたは複数の機能性を改変する（例えば、改善する、低減する、または取り除く）ために、改変（例えば、アミノ酸置換）がＦｃドメインに行われてもよい。そのような機能としては、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体の半減期のモジュレーション（例えば、ＦｃＲｎへの結合による）、ＡＤＣＣ機能、プロテインＡ結合、プロテインＧ結合、および補体結合が挙げられる。Ｆｃ機能性を改変する（例えば、改善する、低減する、または取り除く）アミノ酸改変としては、例えば、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＋Ａ３２７Ｇ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３３３Ａ、Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ＋Ｅ３１８Ａ／Ｋ３２０Ａ／Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（本明細書で「ＬＡＬＡ」とも称される）、およびＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ変異が挙げられ、この変異は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ （２０１１）によって公開され、ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ＰＤＦ／ｒｅｖｉｅｗ／ｒｅｖｉｅｗ－Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ－Ｆｃ－Ｒｅｇｉｏｎｓ－ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｐｄｆ？ｕｔｍ＿ｓｏｕｒｃｅ＝ｒｅｖｉｅｗ＆ｕｔｍ＿ｍｅｄｉｕｍ＝ｐｄｆ＆ｕｔｍ＿ｃａｍｐａｉｇｎ＝ｒｅｖｉｅｗ＆ｕｔｍ＿ｃｏｎｔｅｎｔ＝Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ－Ｆｃ－Ｒｅｇｉｏｎｓにおいてオンラインで利用可能な”Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｆｃ Ｒｅｇｉｏｎｓ”に概説および注釈付けされており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0094】

例えば、補体カスケードを活性化するために、Ｃ１ｑタンパク質複合体は、免疫グロブリン分子（複数可）が抗原標的に結合する場合、少なくとも２分子のＩｇＧ１または１分子のＩｇＭに結合することができる（Ｗａｒｄ， Ｅ． Ｓ．， ａｎｄ Ｇｈｅｔｉｅ， Ｖ．， Ｔｈｅｒ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２ （１９９５） ７７－９４）。Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．は、アミノ酸残基３１８～３３７を含む重鎖領域が補体固定に関与することを記載した（Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２ （１９８５） １６１－２０６）。Ｄｕｎｃａｎ， Ａ． Ｒ．， ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ， Ｇ． （Ｎａｔｕｒｅ ３３２ （１９８８） ７３８－７４０）は、部位特異的変異誘発を使用して、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０、およびＬｙｓ３２２がＣ１ｑに対する結合部位を形成することを報告した。Ｃ１ｑの結合におけるＧｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０、およびＬｙｓ３２２残基の役割は、これら残基を含有する短い合成ペプチドの補体媒介性溶解を阻害する能力によって確認された。

【0095】

例えば、ＦｃＲ結合は、（抗体の）Ｆｃ部分と、造血細胞を含む細胞上の特殊な細胞表面受容体であるＦｃ受容体（ＦｃＲ）との相互作用によって媒介され得る。Ｆｃ受容体は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、免疫複合体のファゴサイトーシスによる抗体被覆病原体の除去、および抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ；Ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ， Ｊ． Ｇ．， ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃ． Ｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ４９ （１９９１） ５１１－５２４）を介した、対応する抗体で被覆された赤血球およびさまざまな他の細胞標的（例えば、腫瘍細胞）の溶解の両方を媒介することを示した。ＦｃＲは、免疫グロブリンクラスに対するそれらの特異性によって定義され、ＩｇＧ抗体に対するＦｃ受容体はＦｃγＲと称され、ＩｇＥに対するＦｃ受容体はＦｃεＲと称され、ＩｇＡに対するＦｃ受容体はＦｃαＲなどと称され、新生児のＦｃ受容体はＦｃＲｎと称される。Ｆｃ受容体結合は、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ， Ｊ． Ｖ．， ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ， Ｊ． Ｐ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９ （１９９１） ４５７－４９２；Ｃａｐｅｌ， Ｐ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４ （１９９４） ２５－３４；ｄｅ Ｈａａｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １２６ （１９９５） ３３０－３４１；およびＧｅｓｓｎｅｒ， Ｊ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ７６ （１９９８） ２３１－２４８に記載されている。

【0096】

ネイティブＩｇＧ抗体のＦｃドメイン（ＦｃγＲ）による受容体の架橋は、ファゴサイトーシス、抗体依存性細胞傷害、および炎症性メディエーターの放出、ならびに免疫複合体のクリアランス、および抗体産生の調節を含む多種多様なエフェクター機能を引き起こす。受容体の架橋を提供するＦｃ部分（例えば、ＦｃγＲ）が本明細書で企図される。ヒトでは、これまでに、ＦｃγＲの３つのクラスが特徴付けられており、以下である：（ｉ）ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、これは、単量体ＩｇＧに高い親和性で結合し、マクロファージ、単球、好中球、および好酸球上で発現される；（ｉｉ）ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、これは、中から低い親和性で複合体化ＩｇＧに結合し、特に、白血球上で広く発現され、抗体媒介性免疫の中心的なプレーヤーであると考えられ、これは、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、およびＦｃγＲＩＩＣに分けることができ、これらは、免疫系において異なる機能を行うが、ＩｇＧ－Ｆｃに対する類似の低い親和性で結合し、これらの受容体の細胞外ドメインは高度に相同である；ならびに（ｉｉｉ）ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、これは、中から低い親和性でＩｇＧに結合し、２つの形態で見出されている：ＦｃγＲＩＩＩＡ、これは、ＮＫ細胞、マクロファージ、好酸球、ならびに一部の単球およびＴ細胞において見出されており、ＡＤＣＣを媒介すると考えられる；ならびにＦｃγＲＩＩＩＢ、これは、好中球において高度に発現される。

【0097】

ＦｃγＲＩＩＡは、殺傷に関与する多くの細胞（例えば、マクロファージ、単球、好中球）において見出され、殺傷プロセスを活性化することができるようである。ＦｃγＲＩＩＢは、阻害プロセスにおいて役割を果たすようであり、Ｂ細胞、マクロファージ、ならびに、肥満細胞および好酸球において見出される。重要なことには、全ＦｃγＲＩＩＢの７５％が肝臓中で見出されることが示されている（Ｇａｎｅｓａｎ， Ｌ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， ２０１２： ”ＦｃγＲＩＩｂ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｃｌｅａｒｓ ｓｍａｌｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８９： ４９８１－４９８８）。ＦｃγＲＩＩＢは、ＬＳＥＣと呼ばれる肝臓の類洞内皮、および肝臓におけるクッパー細胞において多量に発現され、ＬＳＥＣは、小さな免疫複合体のクリアランスの主要部位である（Ｇａｎｅｓａｎ， Ｌ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， ２０１２： ＦｃγＲＩＩｂ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｃｌｅａｒｓ ｓｍａｌｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８９： ４９８１－４９８８）。

【0098】

一部の実施形態では、本明細書に開示される抗体およびその抗原結合断片は、ＦｃγＲＩＩｂへの結合のためのＦｃポリペプチドまたはその断片、特に、例えばＩｇＧ型抗体などのＦｃ領域を含む。また、Ｃｈｕ， Ｓ． Ｙ． ｅｔ ａｌ．， ２００８： Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｏｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ１９ ａｎｄ ＦｃｇａｍｍａＲＩＩｂ ｗｉｔｈ Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４５， ３９２６－３９３３に記載されるように、変異Ｓ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆを導入することによって、ＦｃγＲＩＩＢ結合を増強するためにＦｃ部分を操作することが可能である。それによって、免疫複合体のクリアランスを増強することができる（Ｃｈｕ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１４： Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ＩｇＥ Ｉｎ Ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ Ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｂｙ Ｘｍａｂ７１９５， Ａｎ Ｆｃ－Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｗｉｔｈ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦｃγＲＩＩｂ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。一部の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合断片は、特に、Ｃｈｕ， Ｓ． Ｙ． ｅｔ ａｌ．， ２００８： Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｏｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ１９ ａｎｄ ＦｃｇａｍｍａＲＩＩｂ ｗｉｔｈ Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４５， ３９２６－３９３３によって記載されるように、変異Ｓ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆを有する操作されたＦｃ部分を含む。

【0099】

Ｂ細胞において、ＦｃγＲＩＩＢは、さらなる免疫グロブリン産生、および例えば、ＩｇＥクラスへのアイソタイプスイッチングを抑制するように機能し得る。マクロファージにおいて、ＦｃγＲＩＩＢは、ＦｃγＲＩＩＡを通して媒介されるファゴサイトーシスを阻害すると考えられる。好酸球および肥満細胞において、Ｂ形態は、ＩｇＥのその別々の受容体への結合を通して、これら細胞の活性化を抑制するのに役立ち得る。

【0100】

ＦｃγＲＩ結合に関して、ネイティブＩｇＧのＥ２３３～Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、およびＰ３２９の少なくとも１つの改変は、ＦｃγＲＩへの結合を低減する。２３３～２３６位のＩｇＧ２残基は、対応するＩｇＧ１およびＩｇＧ４の位置に置換され、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４のＦｃγＲＩへの結合を１０^３倍低減し、抗体感作赤血球に対するヒト単球の応答を排除した（Ａｒｍｏｕｒ， Ｋ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２９ （１９９９） ２６１３－２６２４）。

【0101】

ＦｃγＲＩＩ結合に関して、例えば、Ｅ２３３～Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｄ２７０、Ｑ２９５、Ａ３２７、Ｒ２９２、およびＫ４１４の少なくとも１つのＩｇＧ変異について、ＦｃγＲＩＩＡに対する結合の低減が見出される。

【0102】

ヒトＦｃγＲＩＩＡの２つの対立形質は、高親和性でＩｇＧ１ Ｆｃに結合する「Ｈ１３１」バリアント、および低親和性でＩｇＧ１ Ｆｃに結合する「Ｒ１３１」バリアントである。例えば、Ｂｒｕｈｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１３：３７１６－３７２５ （２００９）を参照されたい。

【0103】

ＦｃγＲＩＩＩ結合に関して、例えば、Ｅ２３３～Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｄ２７０、Ｑ２９５、Ａ３２７、Ｓ２３９、Ｅ２６９、Ｅ２９３、Ｙ２９６、Ｖ３０３、Ａ３２７、Ｋ３３８、およびＤ３７６の少なくとも１つの変異について、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する結合の低減が見出される。Ｆｃ受容体についてのヒトＩｇＧ１上の結合部位のマッピング、上記で言及された変異部位、ならびにＦｃγＲＩおよびＦｃγＲＩＩＡへの結合を測定するための方法は、Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６ （２００１） ６５９１－６６０４に記載されている。

【0104】

ヒトＦｃγＲＩＩＩＡの２つの対立形質は、低親和性でＩｇＧ１ Ｆｃに結合する「Ｆ１５８」バリアント、および高親和性でＩｇＧ１ Ｆｃに結合する「Ｖ１５８」バリアントである。例えば、Ｂｒｕｈｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１３：３７１６－３７２５ （２００９）を参照されたい。

【0105】

ＦｃγＲＩＩへの結合に関して、ネイティブＩｇＧ Ｆｃの２つ領域、すなわち、（ｉ）ＩｇＧ Ｆｃの下部ヒンジ部位、特に、アミノ酸残基Ｌ、Ｌ、Ｇ、Ｇ（２３４～２３７、ＥＵ番号付け）、ならびに（ｉｉ）ＩｇＧ ＦｃのＣＨ２ドメインの隣接領域、特に、例えば、Ｐ３３１の領域における、下部ヒンジ領域に隣接する上部ＣＨ２ドメインにおけるループおよび鎖が、ＦｃγＲＩＩおよびＩｇＧの間の相互作用に関与すると思われる（Ｗｉｎｅｓ， Ｂ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００； １６４： ５３１３ － ５３１８）。また、ＦｃγＲＩは、ＩｇＧ Ｆｃ上の同じ部位に結合すると思われるが、ＦｃＲｎおよびプロテインＡは、ＣＨ２－ＣＨ３境界面であるように見えるＩｇＧ Ｆｃ上の異なる位置に結合する（Ｗｉｎｅｓ， Ｂ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００； １６４： ５３１３ － ５３１８）。

【0106】

本開示のＦｃポリペプチドまたはその断片の（すなわち、１つまたは複数の）Ｆｃγ受容体への結合親和性を増加させる（例えば、参照Ｆｃポリペプチドまたはその断片、または変異（複数可）を含まないそれを含有するものと比較して）変異も企図される。例えば、Ｄｅｌｉｌｌｏ ａｎｄ Ｒａｖｅｔｃｈ， Ｃｅｌｌ １６１（５）：１０３５－１０４５ （２０１５）およびＡｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｓｔｒｕｃ． Ｂｉｏｌ． １９４（１）：７８ （２０１６）を参照されたく、このＦｃ変異および技法は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0107】

本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、Ｇ２３６Ａ；Ｓ２３９Ｄ；Ａ３３０Ｌ；およびＩ３３２Ｅ；またはそのいずれか２つもしくはそれより多くを含む組合せ；例えば、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ（本明細書では「ＧＡＡＬＩＥ」とも称される）；もしくはＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅから選択される変異を含むＦｃポリペプチドまたはその断片を含むことができる。一部の実施形態では、Ｆｃポリペプチドまたはその断片は、Ｓ２３９Ｄを含まない。一部の実施形態では、Ｆｃポリペプチドまたは断片は、２３９位にＳｅｒを含む（ＥＵ番号付け）。

【0108】

ある特定の実施形態では、Ｆｃポリペプチドまたはその断片は、ＦｃＲｎ結合への結合に関与するＦｃポリペプチドまたはその断片の少なくとも一部を含み得るか、またはこれからなり得る。ある特定の実施形態では、Ｆｃポリペプチドまたはその断片は、ＦｃＲｎ（例えば、約６．０のｐＨで）に対する結合親和性を改善する（例えば、結合を増強する）１つまたは複数のアミノ酸改変を含み、一部の実施形態では、それによって、Ｆｃポリペプチドまたはその断片を含む分子のｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長される（例えば、参照Ｆｃポリペプチドまたはその断片、または別段同じであるが改変（複数可）を含まない抗体と比較して）。ある特定の実施形態では、Ｆｃポリペプチドまたはその断片は、ＩｇＧ Ｆｃを含むか、またはこれに由来し、半減期を延長する変異は、Ｍ４２８Ｌ；Ｎ４３４Ｓ；Ｎ４３４Ｈ；Ｎ４３４Ａ；Ｎ４３４Ｓ；Ｍ２５２Ｙ；Ｓ２５４Ｔ；Ｔ２５６Ｅ；Ｔ２５０Ｑ；Ｐ２５７Ｉ；Ｑ３１１Ｉ；Ｄ３７６Ｖ；Ｔ３０７Ａ；Ｅ３８０Ａ（ＥＵ番号付け）のいずれか１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（本明細書では「ＭＬＮＳ」とも称される）を含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅを含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌを含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉを含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈを含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈを含む。ある特定の実施形態では、半減期を延長する変異は、Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａを含む。

【0109】

一部の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、置換変異Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓを含むＦｃ部分を含む。一部の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、置換変異Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅを含むＦｃポリペプチドまたはその断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、Ｇ２３６Ａ変異、Ａ３３０Ｌ変異、およびＩ３３２Ｅ変異（ＧＡＡＬＩＥ）を含み、Ｓ２３９Ｄ変異を含まない（例えば、２３９位にネイティブＳを含む）、（例えば、ＩｇＧ）Ｆｃ部分を含む。特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、置換変異：Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳおよびＧ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅを含み、必要に応じてＳ２３９Ｄを含まない（例えば、２３９位にＳｅｒを含む）、Ｆｃポリペプチドまたはその断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、置換変異：Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳおよびＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅを含み、必要に応じて任意のさらなる他の置換変異を含む、Ｆｃポリペプチドまたはその断片を含む。

【0110】

ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、グリコシル化を変更する変異を含み、ここで、グリコシル化を変更する変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、またはＮ２９７Ｇを含み、かつ／または抗体または抗原結合断片は、部分的にもしくは完全にアグリコシル化されており、かつ／または部分的にもしくは完全にアフコシル化されている。宿主細胞系、および部分的にもしくは完全にアグリコシル化されたか、または部分的にもしくは完全にアフコシル化された抗体および抗原結合断片を作製する方法は公知である（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／１８１３５７号；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３（６）：１８７５－８２ （２００７）；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． ＭＡｂｓ ６：１－１２ （２０１８）を参照されたい）。

【0111】

ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、検出可能なレベルの抗体または抗原結合断片が対象において見出すことができない場合であっても（すなわち、抗体または抗原結合断片が、投与後に対象から除去されている場合）、対象において、ｉｎ ｖｉｖｏでの継続的な保護を誘発できる。そのような保護は、本明細書ではワクチン効果と称される。理論に縛られることを望まないが、樹状細胞が、抗体および抗原の複合体を内部移行することができ、その後、抗原に対する内因性の免疫応答を誘導またはこれに寄与することができると考えられる。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、例えば、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、およびＩ３３２Ｅを含むＦｃ中の変異などの１つまたは複数の改変を含み、これは、抗原に対して、例えばＴ細胞免疫を誘導し得る樹状細胞を活性化できる。

【0112】

ここに開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、ＣＨ２（またはその断片）、ＣＨ３（またはその断片）、またはＣＨ２およびＣＨ３を含むＦｃポリペプチドまたはその断片を含み、ここで、ＣＨ２、ＣＨ３、またはその両方は、任意のアイソタイプのものであり得、それぞれ、対応する野生型ＣＨ２またはＣＨ３と比較して、アミノ酸置換または他の改変を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、本開示のＦｃポリペプチドは、会合して二量体を形成する２つのＣＨ２－ＣＨ３ポリペプチドを含む。

【0113】

ここに開示される実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、モノクローナルであり得る。「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、一部の場合では、微量で存在し得る可能な天然に存在する変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられている。さらにまた、異なるエピトープに向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単一のエピトープに向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが、他の抗体によって汚染されずに合成され得るという点で有利である。「モノクローナル」という用語は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするとして解釈されるべきではない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５ （１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ方法論によって調製されてもよく、または細菌細胞、真核細胞、動物細胞、または植物細胞において組換えＤＮＡ法を使用して作製されてもよい（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。モノクローナル抗体はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４－６２８ （１９９１）およびＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１－５９７ （１９９１）に記載されている技法を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。モノクローナル抗体はまた、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０７６６７７Ａ２号に開示される方法を使用して得てもよい。

【0114】

本開示の抗体および抗原結合断片は、「キメラ抗体」を含み、ここで、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種に由来する抗体、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する１つまたは複数の配列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残部は、それらが所望の生物活性を示す限り、別の種に由来する抗体、または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片中の対応する配列と同一または相同である（米国特許第４，８１６，５６７号；同第５，５３０，１０１号および同第７，４９８，４１５号；ならびにＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１－６８５５ （１９８４）を参照されたい）。例えば、キメラ抗体は、ヒトおよび非ヒト残基を含んでいてもよい。さらにまた、キメラ抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見出されない残基を含んでいてもよい。これらの改変は、抗体の性能をさらに改良するために行われる。さらなる詳細について、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５ （１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９ （１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ２：５９３－５９６ （１９９２）を参照されたい。キメラ抗体は、霊長類化抗体およびヒト化抗体も含む。

【0115】

「ヒト化抗体」は、一般に、非ヒトである起源からヒト抗体に導入された１つまたは複数のアミノ酸残基を有するヒト抗体であると考えられる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、典型的には、可変ドメインから取得される。ヒト化は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２１：５２２－５２５ （１９８６）；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３３２：３２３－３２７ （１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３９：１５３４－１５３６ （１９８８））の方法に従って、非ヒト可変配列でヒト抗体の対応する配列を置換することによって行われてもよい。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；同第５，５３０，１０１号および同第７，４９８，４１５号）、ここで、無傷ヒト可変ドメインよりも実質的に少ない配列が、非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている。一部の例では、「ヒト化」抗体は、非ヒト細胞または動物によって産生され、ヒト配列、例えば、Ｈｃドメインを含むものである。

【0116】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体中に存在する配列のみを含有する抗体である。しかしながら、本明細書で使用される場合、ヒト抗体は、本明細書に記載される改変およびバリアント配列を含む天然に存在するヒト抗体（例えば、ヒトから単離されている抗体）中で見出されない残基または改変を含んでいてもよい。これらは、抗体の性能をさらに改良または増強するために行われ得る。一部の例では、ヒト抗体は、トランスジェニック動物によって産生される。例えば、米国特許第５，７７０，４２９号；同第６，５９６，５４１号および同第７，０４９，４２６号を参照されたい。

【0117】

ある特定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、キメラ、ヒト化、またはヒトである。
ポリヌクレオチド、ベクター、および宿主細胞

【0118】

別の態様では、本開示は、ここに開示される抗体もしくはその抗原結合断片、またはその一部（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖または軽鎖）のいずれかをコードする、単離されたポリヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、宿主細胞における発現のためにコドン最適化される。コード配列が公知であるか、または同定されると、公知の技法およびツールを使用して、例えば、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＯｐｔｉｍｉｕｍＧｅｎｅ（商標）ツールを使用して、コドン最適化を行うことができる；Ｓｃｈｏｌｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１９：１３５， ２００６も参照されたい。コドン最適化配列は、部分的にコドン最適化されている（すなわち、１つまたは複数のコドンが宿主細胞における発現のために最適化されている）配列、および完全にコドン最適化されている配列を含む。

【0119】

本開示の抗体および抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、異なるヌクレオチド配列を有し得るが、同じ抗体または抗原結合断片を、例えば、遺伝コードの縮重、スプライシングなどに起因して、さらにコードし得ることも認識される。

【0120】

ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１～４、９～１２、１７～２０、２５～２８、３３～３６、４１～４４、４９～５２、５７～６０、６５～６８、７３～７６、８１～８４、８９～９２、９７～１００、１０５～１０８、１１３～１１６、１２１～１２４、１２９～１３２、１３７～１４０、１４５～１４８、１５３～１５６、１６１～１６４、１６９～１７２、１７７～１８０、１８５～１８８、１９３～１９６、２０１～２０４、２０９～２１２、２１７～２２０、２２５～２２８、２３３～２３６、２４１～２４４、２４９～２５２、２５７～２６０、２６５～２６８、２７３～２７６、２８１～２８４、２８９～２９２、２９７～３００、３０５～３０８、３１３～３１６、３２１～３２４、３２９～３３２、３３７～３４０、３４５～３４８、３５３～３５６、３６１～３６４、３７２、３７３、３７６、３７９、３８１、３８４、３８７、３８９、および４１７のいずれか１つまたは複数に記載のポリヌクレオチド配列に対して少なくとも５０％（すなわち、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有するポリヌクレオチドを含む。

【0121】

ここに開示される実施形態のいずれかでは、ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）を含み得る。一部の実施形態では、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含む。

【0122】

本明細書に開示されるポリヌクレオチド（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合する抗体または抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド）を含むか、またはそれを含有するベクターも、提供される。ベクターは、本明細書に開示されるベクターのいずれか１つまたは複数を含み得る。特定の実施形態では、抗体もしくは抗原結合断片またはその一部をコードするＤＮＡプラスミド構築物（例えば、いわゆる「ＤＭＡｂ」；例えば、Ｍｕｔｈｕｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２１４（３）：３６９－３７８ （２０１６）；Ｍｕｔｈｕｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ９：２２５３－２２６２ （２０１３））；Ｆｌｉｎｇａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ５：１２６１６ （２０１５）；およびＥｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， ＮＰＪ Ｖａｃｃｉｎｅｓ １８ （２０１７）を参照されたく、これらの抗体コードＤＮＡ構築物および関連使用方法は、その投与を含めて、参照により本明細書に組み込まれる）を含むベクターが、提供される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡプラスミド構築物は、抗体または抗原結合断片の重鎖および軽鎖（またはＶＨおよびＶＬ）をコードする単一のオープンリーディングフレームであって、重鎖をコードする配列と軽鎖をコードする配列が、必要に応じて、プロテアーゼ切断部位をコードするポリヌクレオチドによって、および／または自己切断性ペプチドをコードするポリヌクレオチドによって、分離されている、オープンリーディングフレームを含む。一部の実施形態では、抗体または抗原結合断片の置換基構成成分は、単一のプラスミドに含まれているポリヌクレオチドによってコードされる。他の実施形態では、抗体または抗原結合断片の置換基構成成分は、２つまたはそれより多くのプラスミドに含まれているポリヌクレオチドによってコードされる（例えば、第１のプラスミドは、重鎖、ＶＨ、またはＶＨ＋ＣＨをコードするポリヌクレオチドを含み、第２のプラスミドは、同族の軽鎖、ＶＬ、またはＶＬ＋ＣＬをコードするポリヌクレオチドを含む）。ある特定の実施形態では、単一のプラスミドは、本開示の２つまたはそれより多くの抗体または抗原結合断片からの重鎖および／または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。例示的な発現ベクターは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）から入手可能なｐＶａｘ１である。本開示のＤＮＡプラスミドを、対象に、例えば、電気穿孔（例えば、筋肉内電気穿孔）によって、または適切な製剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）を用いて、送達することができる。

【0123】

さらなる態様では、本開示は、本開示による抗体もしくは抗原結合断片を発現する宿主細胞、または本開示によるベクターもしくはポリヌクレオチドを含むか、もしくは含有する宿主細胞も提供する。

【0124】

そのような細胞の例としては、限定されるものではないが、真核細胞、例えば、酵母細胞、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞；およびＥ．ｃｏｌｉを含む原核細胞が挙げられる。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。ある特定のそのような実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞系、例えば、ＣＨＯ細胞（例えば、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ７７：４２１６ （１９８０））、ヒト胎児腎細胞（例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞）、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、Ｙ０細胞、Ｓｐ２／０細胞、ＮＳ０細胞、ヒト肝細胞、例えばＨｅｐａ ＲＧ細胞、骨髄腫細胞、またはハイブリドーマ細胞である。哺乳動物宿主細胞系の他の例としては、マウスセルトリ細胞（例えば、ＴＭ４細胞）；ＳＶ４０により形質転換されたサル腎ＣＶ１系（ＣＯＳ－７）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６）；サル腎細胞（ＣＶ１）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；ＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞が挙げられる。抗体産生に好適な哺乳動物宿主細胞系は、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４８ （Ｂ． Ｋ． Ｃ． Ｌｏ， ｅｄ．， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．）， ｐｐ． ２５５－２６８ （２００３）に記載されているものも含む。

【0125】

ある特定の実施形態では、宿主細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉなどの原核細胞である。Ｅ．ｃｏｌｉなどの原核細胞におけるペプチドの発現は、十分に確証されている（例えば、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ， Ａ． Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：５４５－５５１ （１９９１）を参照されたい）。例えば、特に、グリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要とされない場合、抗体を細菌において産生させることができる。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号；同第５，７８９，１９９号；および同第５，８４０，５２３号を参照されたい。

【0126】

特定の実施形態では、発現ベクターに関する本説明に従って、細胞にベクターをトランスフェクトすることができる。「トランスフェクション」という用語は、核酸分子、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）分子の、細胞への、例えば、真核細胞への導入を指す。本説明の文脈では、「トランスフェクション」という用語は、核酸分子の細胞への導入、例えば、哺乳動物細胞への導入を含む真核細胞への導入のための、当業者に公知の任意の方法を包含する。そのような方法は、例えば、電気穿孔、リポフェクション、例えばカチオン性脂質および／もしくはリポソームに基づくリポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ナノ粒子に基づくトランスフェクション、ウイルスに基づくトランスフェクション、またはカチオン性ポリマー、例えばＤＥＡＥ－デキストランもしくはポリエチレンイミンに基づくトランスフェクションなどを包含する。ある特定の実施形態では、導入は、非ウイルス性である。

【0127】

また、本開示の宿主細胞に、本開示によるベクターを、例えば、本開示による抗体またはその抗原結合断片の発現のために、安定にまたは一過性にトランスフェクトすることができる。そのような実施形態では、細胞に、本明細書に記載されるベクターを安定にトランスフェクトすることができる。あるいは、細胞に、本明細書に開示される抗体または抗原結合断片をコードする本開示によるベクターを一過性にトランスフェクトすることができる。ここに開示される実施形態のいずれかでは、ポリヌクレオチドは、宿主細胞に対して異種であり得る。

【0128】

したがって、本開示は、本開示の抗体または抗原結合断片を異種発現する組換え宿主細胞も提供する。例えば、細胞は、抗体を完全にまたは部分的に得た種とは異なる種の細胞（例えば、ヒト抗体または操作されたヒト抗体を発現するＣＨＯ細胞）であり得る。一部の実施形態では、宿主細胞の細胞型は、抗体または抗原結合断片を天然で発現しない。また、宿主細胞は、ネイティブ状態の抗体または抗原結合断片に（または抗体もしくは抗原結合断片が親抗体から操作されたもしくはそれに由来する該親抗体のネイティブ状態に）存在しない翻訳後修飾（ＰＴＭ；例えば、グリコシル化もしくはフコシル化、またはグリコシル化もしくはフコシル化の低減）を抗体または抗原結合断片に付与し得る。そのようなＰＴＭは、機能差（例えば、免疫原性の低下）を生じさせ得る。したがって、本明細書に開示される宿主細胞により産生される本開示の抗体または抗原結合断片は、そのネイティブ状態の抗体（または親抗体）とは明確に異なる１つまたは複数の翻訳後修飾を含み得る（例えば、ＣＨＯ細胞によって産生されるヒト抗体は、ヒトから単離されたか、および／またはネイティブヒトＢ細胞もしくは形質細胞によって産生された場合の抗体とは明確に異なる、１つまたは複数の翻訳後修飾を含むことができる）。

【0129】

本開示の抗体または抗原結合断片の発現に有用な昆虫細胞は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒａ Ｓｆ９細胞、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ ＢＴＩ－ＴＮ５Ｂ１－４細胞、およびＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒａ ＳｆＳＷＴ０１「Ｍｉｍｉｃ（商標）」細胞が挙げられる。例えば、Ｐａｌｍｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １５３（３－４）：１６０－１６６ （２０１１）を参照されたい。非常に多くのバキュロウイルス株が同定されており、それらは、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と併用され得る。

【0130】

糸状菌または酵母などの真核微生物も、タンパク質コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主であり、部分的にまたは完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす「ヒト化」グリコシル化経路を有する真菌株および酵母株が挙げられる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４ （２００４）；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２４：２１０－２１５ （２００６）を参照されたい。

【0131】

植物細胞も、本開示の抗体または抗原結合断片の発現のための宿主として利用することができる。例えば、ＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号；同第６，０４０，４９８号；同第６，４２０，５４８号；同第７，１２５，９７８号；および同第６，４１７，４２９号に記載されている）は、トランスジェニック植物を利用して抗体を産生する。

【0132】

ある特定の実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物細胞を含む。特定の実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、Ｙ０細胞、Ｓｐ２／０細胞、ＮＳ０細胞、ヒト肝細胞、骨髄腫細胞、またはハイブリドーマ細胞である。

【0133】

関連態様では、本開示は、抗体または抗原結合断片を産生するための方法であって、本開示の宿主細胞を、抗体または抗原結合断片が産生されるのに十分な条件下で、十分な時間にわたって培養することを含む、方法を提供する。組換えで産生された抗体を単離および精製するために有用な方法は、例として、組換え抗体を培養培地に分泌する好適な宿主細胞／ベクター系から上清を得ること、および次いで、市販のフィルターを使用して培地を濃縮することを含み得る。濃縮後、濃縮物を、単一の好適な精製マトリックスに、または一連の好適なマトリックス、例えば、親和性マトリックスもしくはイオン交換樹脂に適用することができる。１つまたは複数の逆相ＨＰＬＣステップを利用して、組換えポリペプチドをさらに精製することができる。これらの精製方法を、免疫原をその天然環境から単離する場合に利用することもできる。本明細書に記載される単離された／組換え抗体または抗原結合断片の１つまたは複数についての大規模産生のための方法は、適切な培養条件を維持するためにモニターおよび制御される、バッチ細胞培養を含む。可溶性抗体の精製は、本明細書に記載される方法および当技術分野において公知の方法であって、自国および外国の規制機関の法律およびガイドラインに適合する方法に従って、行うことができる。
組成物

【0134】

ここに開示される抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクターまたは宿主細胞のいずれか１つまたは複数を単独でまたは任意の組合せで含む組成物であって、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含み得る組成物も、本明細書に提供される。担体、賦形剤および希釈剤は、本明細書でさらに詳細に議論される。

【0135】

ある特定の実施形態では、組成物は、本開示による２つまたはそれより多くの異なる抗体または抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、第１の抗体または抗原結合断片および第２の抗体または抗原結合断片を含み、（ｉ）第１の抗体または抗原結合断片は、配列番号２１、３７、３７４、３７７、３９６、および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含み；（ｉｉ）第２の抗体または抗原結合断片は、配列番号６９に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含む。

【0136】

ある特定の実施形態では、組成物は、第１のプラスミドを含む第１のベクター、および第２のプラスミドを含む第２のベクターを含み、第１のプラスミドは、重鎖、ＶＨ、またはＶＨ＋ＣＨをコードするポリヌクレオチドを含み、第２のプラスミドは、抗体またはその抗原結合断片の同族の軽鎖、ＶＬ、またはＶＬ＋ＣＬをコードするポリヌクレオチドを含む。

【0137】

ある特定の実施形態では、組成物は、好適な送達ビヒクルまたは担体に結合させたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。ヒト対象への投与のための例示的なビヒクルまたは担体としては、脂質または脂質由来の送達ビヒクル、例えば、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、油性懸濁液、サブミクロン脂質エマルジョン、脂質マイクロバブル、逆脂質ミセル、渦巻型リポソーム（ｃｏｃｈｌｅａｒ ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、脂質微小管、脂質マイクロシリンダー、または脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）もしくはナノスケールプラットフォーム（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｗｉｌｅｒｙ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ Ｒｅｖ． Ｎａｎｏｍｅｄ Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １１（２）：ｅ１５３０ （２０１９）を参照されたい）が挙げられる。適切なｍＲＮＡを設計するための、およびｍＲＮＡ－ＬＮＰを製剤化するための、およびそれを送達するための、原理、試薬および技法は、例えば、Ｐａｒｄｉ ｅｔ ａｌ． （Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２１７３４５－３５１ （２０１５））；Ｔｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ． （Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２３： １４５６－１４６４ （２０１５））；Ｔｈｒａｎ ｅｔ ａｌ． （ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ９（１０）：１４３４－１４４８ （２０１７）；Ｋｏｓｅ ｅｔ ａｌ． （Ｓｃｉ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４ ｅａａｗ６６４７ （２０１９）；およびＳａｂｎｉｓ ｅｔ ａｌ． （Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ． ２６：１５０９－１５１９ （２０１８））に記載されており、ｍＲＮＡのキャッピング、コドン最適化、ヌクレオシド改変、精製、ｍＲＮＡの安定した脂質ナノ粒子（例えば、イオン化可能なカチオン性脂質／ホスファチジルコリン／コレステロール／ＰＥＧ－脂質；イオン化可能な脂質：ジステアロイルＰＣ：コレステロール：ポリエチレングリコール脂質）への組込み、ならびにそれらの皮下、筋肉内、皮内、静脈内、腹腔内および気管内投与を含む、これらの技法は、参照により本明細書に組み込まれる。
方法および使用

【0138】

サルベコウイルスおよび／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、ヒト対象における、またはヒト対象から得られた試料における）の診断に本開示の抗体もしくは抗原結合断片、核酸、ベクター、細胞、または組成物を使用するための方法も、本明細書に提供される。

【0139】

診断（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ）の方法は、抗体、抗体断片（例えば、抗原結合断片）と試料を接触させることを含み得る。そのような試料は、対象から単離することができ、例えば、そのような試料は、例えば、鼻腔、副鼻腔、唾液腺、肺、肝臓、膵臓、腎臓、耳、眼、胎盤、消化管、心臓、卵巣、下垂体、副腎、甲状腺、脳、皮膚または血液から採取された、単離された組織試料であり得る。診断の方法は、特に、抗体または抗体断片と試料の接触後の、抗原／抗体複合体の検出も含み得る。そのような検出ステップは、ベンチで、すなわち、人体または動物体と一切接触することなく、行うことができる。検出方法の例は、当業者に周知であり、例えば、直接的、間接的およびサンドイッチＥＬＩＳＡを含むＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）が挙げられる。

【0140】

本開示の抗体もしくは抗原結合断片、またはそれを含む組成物を使用して対象を処置する方法であって、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているか、感染していると考えられるか、または感染するリスクがある、方法も本明細書に提供される。「処置する」、「処置」、または「回復させる」は、対象（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、ウマ、ネコ、イヌ、ヤギ、マウス、もしくはラット）の疾患、障害または状態の医学的管理を指す。一般に、本開示の抗体または組成物を含む適切な用量または処置レジメンは、治療的また予防的な利益を引き出すのに十分な量で投与される。治療的または予防的／予防上の利益は、臨床転帰の改善；疾患に関連する症状の軽減もしくは緩和；症状の発生の減少；生活の質の向上；より長い無病状態；疾患の範囲の縮小、病態の安定化；疾患進行の遅延もしくは防止；寛解；生存；生存期間の延長；またはこれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施形態では、治療的または予防的／予防上の利益は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の処置のための入院の低減または防止を含む（すなわち、統計的に有意な形で）。ある特定の実施形態では、治療的または予防的／予防上の利益は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の処置のための入院期間の短縮を含む（すなわち、統計的に有意な形で）。ある特定の実施形態では、治療的または予防的／予防上の利益は、挿管、および／または人工呼吸器デバイスの使用などの、呼吸介入の必要性の低減または解消を含む。ある特定の実施形態では、治療的または予防的／予防上の利益は、後期疾患病状を好転させること、および／または死亡率を低下させることを含む。

【0141】

本開示の抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞または組成物の「治療有効量」または「有効量」は、統計的に有意な形での、臨床転帰の改善；疾患に関連する症状の軽減もしくは緩和；症状の発生の減少；生活の質の向上；より長い無病状態；疾患の範囲の縮小、病態の安定化；疾患進行の遅延；寛解；生存；または生存期間の延長を含む、治療効果をもたらすのに十分な、組成物または分子の量を指す。単独で投与される個々の活性成分に言及する場合、治療有効量は、その成分の効果、または単独でその成分を発現する細胞の効果を指す。組合せに言及する場合、治療有効量は、連続的に、逐次的に、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす、活性成分の合わせた量、または活性成分を発現する細胞と合わせた補助活性成分の合わせた量を指す。組合せは、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に特異的に結合する２つの異なる抗体を含み得、これは、ある特定の実施形態では、同じもしくは異なるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原であり得るか、および／または同じもしくは異なるエピトープを含み得る。

【0142】

したがって、ある特定の実施形態では、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置するための方法であって、有効量の、本明細書に開示される抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、もしくは組成物、またはその任意の組合せを対象に投与することを含む方法が、提供される。

【0143】

本開示により処置され得る対象は、一般に、ヒトおよび他の霊長類対象、例えば、獣医学目的のためのサルおよび類人猿である。マウスおよびラットなどの他のモデル生物体も、本開示に従って処置することができる。上述の実施形態のいずれかでは、対象は、ヒト対象であり得る。対象は、男性または女性であり得、任意の好適な年齢であり得、乳児、若年、青年、成人および老年の対象を含む。

【0144】

いくつかの基準が、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染に関連する重症症状または死亡の高いリスクの一因となると考えられる。これらとしては、限定されるものではないが、年齢、職業、一般的健康、既存の健康状態、および生活習慣が挙げられる。一部の実施形態では、本開示に従って処置される対象は、１つまたは複数のリスク因子を含む。

【0145】

ある特定の実施形態では、本開示に従って処置されるヒト対象は、乳児、小児、若年成人、中年成人、または高齢者である。ある特定の実施形態では、本開示に従って処置されるヒト対象は、１歳未満であるか、または１～５歳であるか、または５～１２５歳の間（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２５歳、それらのうちのまたはそれらの間のありとあらゆる年齢を含む）である。ある特定の実施形態では、本開示に従って処置されるヒト対象は、０～１９歳、２０～４４歳、４５～５４歳、５５～６４歳、６５～７４歳、７５～８４歳、もしくは８５歳、またはそれより高齢である。中年の、特に高齢の人は、特にリスクがあると考えられる。特定の実施形態では、ヒト対象は、４５～５４歳、５５～６４歳、６５～７４歳、７５～８４歳、もしくは８５歳、またはそれより高齢である。一部の実施形態では、ヒト対象は、男性である。一部の実施形態では、ヒト対象は、女性である。

【0146】

ある特定の実施形態では、本開示に従って処置されるヒト対象は、ナーシングホームもしくは長期療養施設の入居者である；ホスピス介護福祉士である；医療提供者もしくは医療従事者である；ファーストレスポンダーである；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していると診断されたもしくは感染している疑いがある対象の家族の一員もしくは他の濃厚接触者である；過体重もしくは医学的に肥満である；喫煙者である、または喫煙者であった；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患している、もしくは罹患したことがある；喘息である（例えば、中等度から重度の喘息に罹患している）；自己免疫疾患もしくは状態（例えば、糖尿病）に罹患している；および／または免疫系に欠陥がある、もしくは免疫系が枯渇している（例えば、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ感染、がん、例えば血液がん、リンパ球除去療法、例えば化学療法、骨髄もしくは臓器移植、または遺伝性免疫状態に起因して）；慢性肝疾患に罹患している；心血管疾患に罹患している；肺もしくは心臓に欠陥がある；例えば、工場、配送センター、病院などで、他人と極めて近接して仕事をする、もしくは別様に時間を過ごす。

【0147】

ある特定の実施形態では、本開示に従って処置される対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のワクチンを受けたことがあるが、このワクチンは、例えば、対象におけるワクチン後の感染または症状によって、臨床診断、または科学的なもしくは規制基準により、効果がないと判定されたものである。

【0148】

ある特定の実施形態では、処置は、曝露前後の予防として投与される。ある特定の実施形態では、処置は、軽度から中等度の疾患に罹患している対象に投与され、これは外来の状況においてであり得る。例えば、軽度のＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているヒト対象は、さまざまな徴候および症状、例えば、息切れ、呼吸困難または異常なイメージングなしの、発熱、咳、咽喉痛、不快感、頭痛、筋肉痛のいずれかを有する個体を含み得る。中等度のＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているヒト対象は、臨床的評価またはイメージング、および海水位での室内の空気において９３パーセント（％）より高い（＞）酸素飽和度（ＳａＯ２）による下気道疾患の証拠を有する個体を含み得る。一部の実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹るリスクがある。一部の実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する、例えば、陽性のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス検査の結果を有する対象である。一部の実施形態では、ヒト対象は、重度のＣＯＶＩＤ－１９および／または入院に進行する高いリスクがある、例えば、ヒト対象は、（ｉ）６５歳またはそれよりも高齢（≧６５歳）である；（ｉｉ）３５またはそれよりも大きい（≧３５）肥満度指数（ＢＭＩ）を有する；（ｉｉｉ）慢性腎疾患を有する；（ｉｖ）糖尿病を有する；（ｖ）免疫抑制疾患を有する；（ｖｉ）免疫抑制処置を受けている；（ｖｉｉ）５５歳またはそれよりも高齢（≧５５歳）であり、心臓血管疾患、高血圧、慢性閉塞性肺疾患、もしくは他の慢性呼吸器疾患を有する；または（ｖｉｉｉ）１２～１７歳であり、その年齢および性別に対して≧８５％のＢＭＩを有するか、または鎌状赤血球症、先天性もしくは後天性心疾患、神経発達障害（例えば、脳性麻痺）、医療関連技術の依存（例えば、気管開口術、胃瘻造設術、またはＣＯＶＩＤ－１９に関係しない陽圧換気法）、または制御のための毎日の薬物治療を必要とする喘息、反応性気道疾患もしくは他の慢性呼吸器疾患を有する。

【0149】

ある特定の実施形態では、処置は、中等度から重度の疾患に罹患している対象、例えば、入院を必要とする対象に投与される。

【0150】

したがって、ここに開示される組成物を投与する典型的な経路としては、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む。ある特定の実施形態では、投与は、経口、静脈内、非経口、胃内、胸膜内、肺内、直腸内、皮内、腹腔内、腫瘍内、皮下、局所、経皮、大槽内、髄腔内、鼻腔内、および筋肉内から選択される経路による投与を含む。特定の実施形態では、方法は、抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または組成物を対象に経口投与することを含む。

【0151】

本発明のある特定の実施形態による医薬組成物は、患者への組成物の投与の際にその中に含有される活性成分が生物学的に利用可能となるようにするために製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投薬単位の形態をとることができ、例えば、錠剤が単一投薬単位であってもよく、エアロゾル形態の本明細書に記載の抗体または抗原結合（ａｎｔｉｇｅｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ）の容器は、複数の投薬単位を保持することができる。そのような剤形の実際の調製方法は、当業者には公知であるか、明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００）を参照されたい。いずれにせよ、投与される組成物は、有効量の、本明細書の教示に従って目的の疾患または状態を処置するための有効量の本開示の抗体もしくは抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞または組成物を含有する。

【0152】

組成物は、固体または液体の形態であってもよい。一部の実施形態では、組成物が例えば錠剤または粉末形態であるために、担体（複数可）は微粒子状である。組成物が、例えば、経口油、注射可能な液体、または例えば吸入投与に有用であるエアロゾルである場合、担体（複数可）は液体であり得る。経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは、固体形態または液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態は、本明細書で固体または液体のいずれかとみなされる形態の中に含まれる。

【0153】

経口投与のための固体組成物として、医薬組成物を、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、カシェ剤などに製剤化することができる。そのような固体組成物は、典型的には、１つまたは複数の不活性希釈剤または可食性担体を含有する。加えて、以下のうちの１つまたは複数が存在していてもよい：結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、ラクトースまたはデキストリン；崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘ；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料；ならびに着色剤。組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態である場合、その組成物は、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは油を含有していてもよい。

【0154】

組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与のためのもの、または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤および風味増強剤のうちの１つまたは複数を含有する。注射により投与することが意図される組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、バッファー、安定剤および等張剤のうちの１つまたは複数が含まれていてもよい。

【0155】

液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液などの形態であるかどうかにかかわらず、以下のアジュバントのうちの１つまたは複数を含み得る：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、固定油、例えば、溶媒もしくは懸濁媒体として役立ち得る合成モノもしくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えば、アセテート、シトレートまたはホスフェート；および等張性の調整用の剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに封入することができる。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは無菌である。

【0156】

非経口投与または経口投与のいずれかが意図される液体組成物は、本明細書に開示される抗体または抗原結合断片の量を、好適な投与量が得られるように、含有するべきである。典型的には、この量は、組成物中、少なくとも０．０１％の抗体または抗原結合断片である。経口投与が意図される場合、この量を、組成物の重量の０．１％～約７０％の間になるように変動させることができる。ある特定の経口医薬組成物は、約４％～約７５％の間の抗体または抗原結合断片を含有する。ある特定の実施形態では、本発明による医薬組成物および調製物は、非経口投薬単位が希釈前に０．０１～１０重量％の間の抗体または抗原結合断片を含有するように調製される。

【0157】

組成物は、局所投与が意図されたものであってもよく、その場合、担体は、溶液、乳液、軟膏またはゲル基剤を好適に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、希釈剤、例えば、水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤が局所投与のための組成物中に存在していてもよい。経皮投与が意図される場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含み得る。医薬組成物は、直腸内で融解して薬物を放出する形態、例えば坐剤の形態の、直腸投与が意図されたものであってもよい。直腸投与のための組成物は、脂肪性基剤を好適な無刺激賦形剤として含有し得る。そのような基剤としては、限定されないが、ラノリン、カカオ脂、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0158】

組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を改変するさまざまな材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には、不活性であり、例えば、糖、セラック、および他の腸溶コーティング剤から選択され得る。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセルに封入されていてもよい。固体または液体形態の組成物は、本開示の抗体または抗原結合断片に結合し、それによって、化合物の送達を補助する、剤を含んでいてもよい。この能力で作用し得る好適な剤としては、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、１つもしくは複数のタンパク質、またはリポソームが挙げられる。組成物は、エアロゾルとして投与することができる投薬単位から本質的になっていてもよい。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質のものから、加圧パッケージからなる系までの範囲の各種の系を示すために使用される。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによってであってもよく、または活性成分を分注する好適なポンプシステムによってであってもよい。エアロゾルは、活性成分（複数可）を送達するために、単相、二相または三相系で送達されてもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、弁、補助容器などを含み、これらが一緒にキットを形成してもよい。当業者は、過度の実験をしなくても、好ましいエアロゾルを決定することができる。

【0159】

本開示の組成物が、本明細書に記載されるようなポリヌクレオチドのための担体分子（例えば、脂質ナノ粒子、ナノスケール送達プラットフォームなど）も包含することが理解される。

【0160】

医薬組成物は、製薬技術分野において周知の方法論によって調製することができる。例えば、注射により投与されることが意図される組成物は、本明細書に記載される抗体、その抗原結合断片、または抗体コンジュゲートと、必要に応じて塩、緩衝液および／または安定剤のうちの１つまたは複数とを含む組成物を、溶液を形成するための滅菌蒸留水と合わせることによって、調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にし得る。界面活性剤は、ペプチド組成物と非共有結合的に相互作用して水性送達系への抗体またはその抗原結合断片の溶解または均一な懸濁を容易にする化合物である。

【0161】

一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的利益（例えば、臨床転帰の改善（例えば、下痢もしくは関連する脱水症または炎症の頻度の低下、継続期間の短縮、または重症度の低下、またはより長い無病および／もしくは全生存期間、または症状重症度の軽減）を含む、本明細書に記載されるもの）をもたらすのに十分な量の組成物（複数可）を提供する。予防的使用のために、用量は、疾患もしくは障害に関連する疾患を予防するのに、その開始を遅延するのに、またはその重症度を低下させるのに十分な用量であるべきである。本明細書に記載される方法に従って投与される組成物の予防的利益を、前臨床研究（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物研究を含む）および臨床研究を行うこと、およびそこから得られたデータを、適切な統計学的、生物学的および臨床的方法および技法によって分析することによって、決定することができ、これらのすべてを当業者は容易に実行することができる。

【0162】

組成物は、有効量（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置するための）で投与され、これは、利用される具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与の方法および時間；排泄率；薬物の組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに治療を受けている対象を含む、各種の因子に依存して変わる。ある特定の実施形態では、本開示の製剤および方法による治療の投与後、試験対象は、プラセボで処置される対象または他の好適な対照対象と比較して、処置される疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状の約１０％から約９９％までの低減を示す。

【0163】

一般に、抗体または抗原結合断片の治療有効１日量は、（７０ｋｇの哺乳動物について）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、０．０７ｍｇ）～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７．０ｇ）であり；好ましくは、治療有効用量は、（７０ｋｇの哺乳動物について）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）～約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）であり；より好ましくは、治療有効用量は、（７０ｋｇの哺乳動物について）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）～約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）である。本開示のポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、および関連組成物について、治療有効用量は、抗体または抗原結合断片についての治療有効用量とは異なり得る。

【0164】

ある特定の実施形態では、方法は、抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または組成物を対象に２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれより多くの回数投与することを含む。

【0165】

ある特定の実施形態では、方法は、抗体、抗原結合断片、または組成物を対象に複数回投与することを含み、第２のまたは次に続く投与は、それぞれ、第１のまたは前の投与の約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約４８、約７４、約９６時間後またはそれより後に行われる。

【0166】

ある特定の実施形態では、方法は、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染する前に少なくとも１回、抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または組成物を投与することを含む。

【0167】

本開示の抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞または組成物を含む組成物を、１つもしくは複数の他の治療剤の投与と同時に、その前に、またはその後に投与することもできる。そのような併用療法は、本発明の化合物と１つまたは複数の追加の活性薬剤とを含有する単一の医薬投与製剤の投与だけでなく、本開示の抗体または抗原結合断片および各活性薬剤を含む組成物のその独自の別々の投与製剤での投与も含み得る。例えば、本明細書に記載される抗体もしくはその抗原結合断片と他の活性薬剤とを、患者に、錠剤もしくはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与することができ、または各薬剤を別々の経口投与製剤で投与することができる。同様に、本明細書に記載される抗体もしくは抗原結合断片と他の活性薬剤とを、対象に、単一非経口投与組成物で、例えば、食塩溶液もしくは他の生理的に許容される溶液で、一緒に投与することができ、または各薬剤を別々の非経口投与製剤で投与することができる。別々の投与製剤が使用される場合、抗体または抗原結合断片を含む組成物と、１つまたは複数の追加の活性薬剤を含む組成物とを、本質的に同時に、すなわち併せて、投与することができ、または別々にずらした時間で、すなわち、逐次的におよび任意の順序で投与することができ、併用療法は、これらのレジメンすべてを含むと理解される。

【0168】

ある特定の実施形態では、本開示の１つもしくは複数の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体または抗原結合断片（または１つもしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクターもしくは組成物）と、１つもしくは複数の抗炎症剤および／または１つもしくは複数の抗ウイルス剤とを含む、併用療法が提供される。特定の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症剤は、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンなどのようなコルチコステロイドを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗炎症剤は、例えば、ＩＬ６に結合する抗体または抗原結合断片（例えば、シルツキシマブ）、またはＩＬ－６Ｒに結合する抗体（例えば、トシリズマブ）、またはＩＬ－１β、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１Ａ、ＭＩＰ１－Ｂ、ＰＤＧＲ、ＴＮＦ－αもしくはＶＥＧＦに結合する抗体などのサイトカインアンタゴニストを含む。一部の実施形態では、抗炎症剤、例えば、ルキソリチニブおよび／またはアナキンラが使用される。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗ウイルス剤は、例えば、レムデシビル、ソホスブビル、アシクロビルおよびジドブジンなどの、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチドアナログプロドラッグを含む。特定の実施形態では、抗ウイルス剤は、ロピナビル、リトナビル、ファビピラビル、レロンリマブ、またはこれらの任意の組合せを含む。本開示の併用療法で使用するための他の抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。そのような併用療法において、１つまたは複数の抗体または抗原結合断片（または１つもしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクター、もしくは組成物）と、１つもしくは複数の抗炎症剤および／または１つもしくは複数の抗ウイルス剤とを、任意の順序および任意の順番で、または一緒に投与することができることは、理解される。

【0169】

一部の実施形態では、抗体または抗原結合断片（または１つもしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクター、もしくは組成物）は、１つもしくは複数の抗炎症剤および／または１つもしくは複数の抗ウイルス剤を以前に受けたことがある対象に投与される。一部の実施形態では、１つもしくは複数の抗炎症剤および／または１つもしくは複数の抗ウイルス剤は、抗体（または１つもしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクター、もしくは組成物）を以前に受けたことがある対象に投与される。

【0170】

ある特定の実施形態では、本開示の１つもしくは複数の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体またはその抗原結合断片（または１つもしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクターもしくは組成物）と、レロンリマブなどの抗ＣＣＲ５抗体または抗原結合断片とを含む、併用療法が提供される。

【0171】

ある特定の実施形態では、本開示の２つまたはそれより多くの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を含む併用療法が提供される。方法は、第１の抗体を、第２の抗体を受けたことがある対象に投与することを含むことができ、または２つもしくはそれより多くの抗体を一緒に投与することを含むことができる。例えば、特定の実施形態では、対象に、（ａ）対象が第２の抗体もしくは抗原結合断片を受けたことがある場合に第１の抗体もしくは抗原結合断片を投与すること；（ｂ）対象が第１の抗体もしくは抗原結合断片を受けたことがある場合に第２の抗体もしくは抗原結合断片を投与すること；または（ｃ）第１の抗体もしくは抗原結合断片および第２の抗体もしくは抗原結合断片を投与することを含む方法が、提供される。ある特定のさらなる実施形態では、（ｉ）第１の抗体または抗原結合断片は、配列番号２１、３７、３７４、３７７、３９６および４１５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号２９、４５、３８０、３８３、３８５、３８８、３９２、３９３、４００、４０２、４０４、および４０６～４１４のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含み；（ｉｉ）第２の抗体または抗原結合断片は、配列番号６９に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＨと、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＶＬとを含む。ある特定の実施形態では、第１の抗体または抗原結合断片は、本明細書に開示される第１の抗体の３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲとを含み、第２の抗体または抗原結合断片は、独立して、本明細書に開示される第２の異なる抗体の３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲとを含む。

【0172】

関連態様では、ここに開示される抗体、抗原結合断片、ベクター、宿主細胞、および組成物の使用が、提供される。

【0173】

ある特定の実施形態では、抗体、抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または組成物は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置する方法において使用するために提供される。

【0174】

ある特定の実施形態では、抗体、抗原結合断片、または組成物は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置するための医薬を製造または調製する方法において使用するために提供される。
表１． 配列

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【表1-24】

【表1-25】

【表1-26】

【表1-27】

【表1-28】

【表1-29】

【表1-30】

【表1-31】

【表1-32】

【表1-33】

【表1-34】

【表1-35】

【表1-36】

【表1-37】

【表1-38】

【表1-39】

【表1-40】

【表1-41】

【表1-42】

【表1-43】

【表1-44】

【表1-45】

【表1-46】

【表1-47】

【表1-48】

【表1-49】

【表1-50】

【表1-51】

【表1-52】

【表1-53】

【表1-54】

【表1-55】

【表1-56】

【表1-57】

【表1-58】

【表1-59】

【表1-60】

【実施例】

【0175】

（実施例１）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に対するヒトモノクローナル抗体の交差反応性

【0176】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤを認識する２０のヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ中和モノクローナル抗体のパネルを、最初に、ＥＬＩＳＡによってＳＡＲＳ－ＣｏＶスパイクタンパク質への結合について試験した（図１Ａ～１Ｄ）。すべての抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶスパイクタンパク質に結合することが確認された。抗体は、表２に示されるＶＨおよびＶＬ配列を含む。

【0177】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイク（Ｓ）タンパク質と交差反応する２０の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ抗体の能力を試験するために、フローサイトメトリーに基づくアッセイを利用した。 ＥｘｐｉＣＨＯ細胞に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＭＥＲＳ－ＣｏＶのＳタンパク質を、または陰性対照として空のプラスミドを、トランスフェクトした。次いで、２０のモノクローナル抗体を、１０μｇ／ｍｌで、フローサイトメトリーによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶまたはモック細胞トランスフェクタントのＳタンパク質を発現するＥｘｐｉＣＨＯ細胞を染色するそれらの能力について試験した。予想通り、２０の抗体はすべて、細胞上のＳＡＲＳ－ＣｏＶスパイクタンパク質を認識し、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもモックトランスフェクタントも認識しなかった（図２Ａおよび２Ｂ）。２つの抗体ｎＣｏＶ－６およびｎＣｏＶ－１０は、このアッセイを使用して、細胞の３０％を十分に上回って（ｎＣｏＶ－６、およそ４０％；ｎＣｏＶ－１０、およそ６０％）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質を認識した。

【0178】

ｎＣｏＶ－６およびｎＣｏＶ－１０の細胞上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶのＳタンパク質への結合を、複数の濃度の各抗体を試験することによってさらに調査した。図３Ａおよび３Ｂに示されるように、抗体ｎＣｏＶ－１０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶへのその結合よりも高いアビディティーおよび類似性で、トランスフェクション２４時間後に提示されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質を認識する。図４Ａおよび４Ｂに示されるように、抗体ｎＣｏＶ－６は、それがＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳに結合するよりも低いアビディティーでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳに結合する。

【0179】

同じ実験を、トランスフェクション２４時間後の細胞に対して繰り返し、類似の結果を得た（図４Ｃ）。

【0180】

抗体ｎＣｏＶ－１０および抗体ｎＣｏＶ－２のバリアントを構築した。バリアント抗体は、表３に示されるＶＨおよびＶＬ配列を含む。ある特定のｎＣｏＶ－１０バリアントは、ｎＣｏＶ－１０野生型ＶＬまたは任意のｎＣｏＶ－１０バリアントＶＬと組み合わされ得るバリアントＶＨを含み、他のものは、ｎＣｏＶ－１０野生型ＶＨまたは任意のｎＣｏＶ－１０バリアントＶＨと組み合わされ得るバリアントＶＬを含む。
表２．

【表2】

表３．

【表3-1】

【表3-2】

（実施例２）
ｎＣｏＶ－１モノクローナル抗体のエピトープ研究

【0181】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤについてのモノクローナル抗体ｎＣｏＶ－１のエピトープ分析を、低解像度クライオ－ＥＭおよびＳＡＲＳ ＣｏＶのＳ糖タンパク質（結晶構造６ＮＢ７）を使用して行った。これらの研究に基づいて、ｎＣｏＶ１のＳＡＲＳ ＣｏＶのＳ糖タンパク質エピトープ残基は、Ｔｈｒ４０２、Ｇｌｙ４０３、Ｖａｌ４０４、Ａｓｐ４０７、Ｔｙｒ４０８、Ｔｙｒ４４２、Ａｒｇ４４４、Ｈｉｓ４４５、Ｇｌｙ４４６、Ｌｙｓ４４７、Ｓｅｒ４６１、Ｐｒｏ４６２、Ａｓｐ４６３、Ｇｌｙ４６４、Ｃｙｓ４６７、Ｌｅｕ４７２、Ａｓｎ４７３、Ｃｙｓ４７４、Ｔｙｒ４７５、Ｌｅｕ４７８、およびＡｓｎ４７９を含む。
（実施例３）
抗体ｎＣｏＶ－６およびｎＣｏＶ－１０のＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤへの結合の交差競合分析

【0182】

２つの抗体ｎＣｏＶ－６およびｎＣｏＶ－１０が明確に異なるエピトープに結合するかどうかを試験するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶの受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を使用して、競合実験を実施した。Ｏｃｔｅｔ結合プロファイルは、ｎＣｏＶ－１０がｎＣｏＶ－６と競合しないことを実証し、このことは、２つの抗体がＲＢＤ上の異なる部位に結合することを示す。対照として、抗体の相同競合を実施した。ｎＣｏＶ－４ではなくｎＣｏＶ－１０が２０１９－ｎＣｏＶに結合した観察に基づいて、ｎＣｏＶ－４のＦａｂ断片のｎＣｏＶ－１０またはｎＣｏＶ－６との競合も実施した。ｎＣｏＶ－１０は、ｎＣｏＶ－４と競合するが、ｎＣｏＶ－６と競合しない。この実験を、エピトープが低解像度クライオ－ＥＭおよびＳＡＲＳ ＣｏＶのＳ糖タンパク質を使用して定義されたモノクローナル抗体ｎＣｏＶ－１を使用して繰り返し、受容体結合モチーフ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳタンパク質上のヒトＡＣＥ２受容体のフットプリントに対応する）にマッピングされることを見出した。この実験では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳ１ドメイン（ＲＢＤを含む）を使用した。結果は、ｎＣｏＶ－１０がｎＣｏＶ－６と競合しないことを確認し、ｎＣｏＶ－１０がｎＣｏＶ－１と競合することも示した（図５Ａ～５Ｆ）。この知見は、ｎＣｏＶ－１０が、受容体結合モチーフに位置するＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ糖タンパク質上のエピトープを認識することをさらに示唆する。

【0183】

注目すべきは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤは、ある特定のアミノ酸配列位置に相違を有する。同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ逃避変異体（すなわち、Ｐ４６２Ｈ）の誘導と一致して、ｎＣｏＶ－１０およびｎＣｏＶ４は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤにおける重複エピトープを認識する。注目すべきは、ｎＣｏＶ－１０中和のために重要であることが見出されたＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤのＬ４４３、Ｆ４６０およびＰ４６２残基（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ逃避変異体Ｌ４４３Ｒ、Ｆ４６０ＣおよびＰ４６２Ｈの中和の欠如に基づく）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２において保存されていない。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ逃避変異体Ｌ４４３Ｒは、ｎＣｏＶ－１を使用して選択された。特に、残基４４３（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２番号付けによれば４５５）は、ロイシンの代わりにフェニルアラニンであり、残基４６０（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２番号付けによれば４７３）は、フェニルアラニンの代わりにチロシンであり、残基４６２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２番号付けによれば４７５）は、プロリンの代わりにアラニンである（図６Ａおよび６Ｂ）。これら３つの重要な残基（４４３、４６０および４６２）はすべて、ＡＣＥ２との境界面にあり、したがって、受容体結合モチーフの一部である（図６Ａ、６Ｂ、および７）。これらのデータは、ｎＣｏＶ－１０およびｎＣｏＶ－１の間の競合データと組み合わせて（その抗体について、エピトープは構造レベルで定義される）、ｎＣｏＶ－１０がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の受容体結合モチーフ中のエピトープを認識するさらなる証拠を提供する（図８）。

【0184】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳの間の全体的な配列類似性は、ＲＢＤについておよそ７５％～７７％、ＲＢＭについておよそ５０％だけである（図６Ａ）。総合すれば、これらの知見は、ｎＣｏＶ－１０が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の両方の受容体結合モチーフ中のエピトープと（すなわち、ＲＢＤおよびＡＣＥ２の間の境界面で）ユニークに交差反応することができることを示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ中和抗体ｎＣｏＶ－６は、ＲＢＤの外側の明確に異なるエピトープを認識する可能性があり、ｎＣｏＶ－１０との競合の欠如に起因して、それと組み合わせて（ミックスとして、または複数特異的フォーマットで）、耐性に対する障壁を増加させ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和に対する潜在的な相加的なまたは相乗的な効果を提供することができるであろう。
（実施例４）
ＲＢＤのヒトＡＣＥ２受容体への結合の遮断

【0185】

ｎＣｏＶ－１０およびｎＣｏＶ－６がＲＢＤのヒトＡＣＥ２受容体への結合を阻害することができるかどうかを試験するために、Ｏｃｔｅｔ実験を実施し、ここで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤを、ｎＣｏＶ－６またはｎＣｏＶ－１０抗体とともにインキュベートし、次いで、形成された複合体を固相ｈＡＣＥ２への結合について評価した（すなわち、Ｏｃｔｅｔピンにおいて）。この分析によって、ｎＣｏＶ－６ではなくｎＣｏＶ－１０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤのｈＡＣＥ２への結合を明確に遮断することができた（図９）。このｎＣｏＶ－１０の阻害活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに対する抗体の中和活性と相関すると予想され（ｈＡＣＥ２は、ウイルス侵入のための主要な受容体である）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対しても可能性があると予想される（ｈＡＣＥ２は、ウイルス侵入のための主要な受容体であるとも現在説明されている）。
（実施例５）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２配列におけるＲＢＤの保存

【0186】

２０２０年２月７日現在のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の公に利用可能な全ゲノム配列すべての解析（ｎ＝７１）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤが高度に保存されていることを明らかにした。唯一の例外は、フランスからの２つの分離株（ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７２／２０２０およびＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７３／２０２０）における変異Ｖ３６７Ｆ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＲＢＤにおける番号付けでＶ３５４）、および他の最近公開された分離株におけるＤ３６４Ｙ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ＲＢＤにおける番号付けでＶ３５１）（図７）の出現である。残基Ｖ３６７（ＳＡＲＳ－ＣｏＶにおけるＶ３５４）を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤ（ｐｄｂ、２ＡＪＦ）の構造に対して分析した。残基Ｄ３６４およびＶ３６７は両方とも、受容体結合モチーフの外側、ならびにＲＢＤにおいて残基Ｌ４４３、Ｆ４６０およびＰ４６２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２における４７５）と逆側に位置することがわかった（図１０）。
（実施例６）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和アッセイ

【0187】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ遺伝子でシュードタイプ化された複製能力のないウイルス（分離株ＢｅｔａＣｏＶ／Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１／２０１９；受託番号ＭＮ９０８９４７）を、以前に記載されたような方法（Ｔｅｍｐｅｒｔｏｎ ＮＪ， ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｌｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｗｉｔｈ ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｓ． Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １１（３）：４１１－４１６）を使用して生成した。手短に述べると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳを発現するプラスミド（ｐｈＣＭＶ１、Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ）と、補完ウイルス－ゲノムレポーター遺伝子ベクター、ｐＮＬ４－３．Ｌｕｃ＋．Ｅ－Ｒ＋とを、ＨＥＫ２９３Ｔ／１７にコトランスフェクトした。シングルサイクル感染力アッセイを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質でシュードタイプ化されたルシフェラーゼをコードするビリオンの中和を、以前に記載されたように（Ｔｅｍｐｅｒｔｏｎ ＮＪ， ｅｔ ａｌ． （２００７）． Ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｈ５Ｎ１－ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｏｔｈｅｒ Ｒｅｓｐｉ Ｖｉｒｕｓｅｓ １（３）：１０５－１１２．）測定した。手短に述べると、ビリオンを含有する培養上清の適切な希釈物を、３７℃で１時間、さまざまな濃度の抗体とともにプレインキュベートし、次いで、ウイルス－ｍＡｂ混合物を、感染の前日に播種したＶｅｒｏ Ｅ６細胞に添加した。次いで、細胞をＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ２５２０）で溶解し、細胞溶解物の相対発光量（ＲＬＵ）をルミノメーターマイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１ Ｈｙｂｒｉｄ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｒｅａｄｅｒ；Ｂｉｏｔｅｋ）で決定した。感染力の低下を、抗体の存在下でのＲＬＵと非存在下でのＲＬＵとを比較することにより決定し、中和のパーセンテージとして表した。
（実施例７）
ＡＣＥ２とのＳＡＲＳ－Ｓ１会合の阻害

【0188】

ＳＡＲＳ－Ｓ１タンパク質のＡＣＥ２への会合を阻害するモノクローナル抗体ｎＣｏＶ－１およびｎＣｏＶ－１０の能力を、Ｏｃｔｅｔ（ＢＬＩ）によってアッセイした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳ１をｎＣｏＶ－１またはｎＣｏＶ－１０抗体とともにインキュベートし、次いで、形成された複合体を固相ｈＡＣＥ２への結合について評価した（すなわち、Ｏｃｔｅｔピンにおいて）。結果を図１１Ａおよび１１Ｂ、ならびに表４に示す。図１１Ａは、ｙ軸に阻害％を示す。図１１Ｂは、ｙ軸に応答を示す。これらの実験では、ｎＣｏＶ－１に対するＩＣ５０は１１２９ｎｇ／ｍｌであると算出された。ｎＣｏＶ－１０に対するＩＣ５０は２６８８ｎｇ／ｍｌであると算出された。
表４．

【表4】

（実施例８）
材料および方法
組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の一過性発現

【0189】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｓ）分離株ＢｅｔａＣｏＶ／Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１／２０１９（受託番号ＭＮ９０８９４７）の全長Ｓ遺伝子を、ヒト細胞発現のためにコドン最適化し、ｐｈＣＭＶ１発現ベクター（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ）にクローニングした。Ｅｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＣＨＯエンハンサーを使用して、ｐｈＣＭＶ１－２０１９－ｎＣｏＶ－Ｓ、ｐｈＣＭＶ１－ＭＥＲＳ－ＣｏＶ－Ｓ（Ｌｏｎｄｏｎ１／２０１２）、ｐｌ．１８－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－Ｓ（Ｕｒｂａｎｉ株）または空のｐｈＣＭＶ１（モック）をＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞に一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの１日および２日後、細胞を収集し、固定したか、または固定して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶの受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に反応する２１のモノクローナル抗体のパネルでの免疫染色のためにサポニンで透過処理した。Ａｌｅｘａ６４７標識二次抗体抗ヒトＩｇＧ Ｆｃを検出に使用した。トランスフェクト細胞への抗体の結合を、ＺＥ５ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｉｏｒａｄ）およびＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用してフローサイトメトリーにより分析した。陽性結合を、ＣｏＶ－Ｓトランスフェクタントのモックトランスフェクタントに対する分染により定義した。
Ｏｃｔｅｔ（ＢＬＩ、バイオレイヤー干渉法）を使用する競合実験

【0190】

抗Ｈｉｓセンサー（ＢＩＯＳＥＮＳＯＲ ＡＮＴＩ－ＰＥＮＴＡ－ＨＩＳ（ＨＩＳ１Ｋ））を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳ１サブユニットタンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ）を固定した。センサーを、１０分間、キネティクス緩衝液（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｂｕｆｆｅｒ）（ＫＢ；ＰＢＳ中、０．０１％のエンドトキシン不含のＢＳＡ、０．００２＾ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０、０．００５％ＮａＮ３）で水和した。次いで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＳ１サブユニットタンパク質を、８分間、ＫＢ中１０μｇ／ｍｌの濃度で負荷した。抗体を、全長ｍＡｂ ｎＣｏＶ－１０およびｎＣｏｖ－６ ｍＡｂについては１５μｇ／ｍｌで、またはＦａｂ ｎＣｏＶ－４については５μｇ／ｍｌで、ならびにｎＣｏＶ－１を含む後続の実験ではすべて１０μｇ／ｍｌで、６分間、会合させた。次いで、競合抗体を同じ濃度でさらに６分間、会合させた。
Ｏｃｔｅｔ（ＢＬＩ、バイオレイヤー干渉法）を使用する競合実験

【0191】

抗Ｈｉｓセンサー（ＢＩＯＳＥＮＳＯＲ ＡＮＴＩ－ＰＥＮＴＡ－ＨＩＳ（ＨＩＳ１Ｋ））を使用して、ヒトＡＣＥ２（５μｇ／ｍｌで；Ｒ＆Ｄ）を固定した。センサーを、１０分間、キネティクス緩衝液（ＫＢ；ＰＢＳ中、０．０１％のエンドトキシン不含のＢＳＡ、０．００２＾ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０、０．００５％ＮａＮ３）で水和した。次いで、ヒトＡＣＥ２を、ＫＢ中５μｇ／ｍｌの濃度で３０分間負荷した。抗体（２μｇ／ｍｌ）をＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤ－Ｆｃ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ、２μｇ／ｍｌ）と混合し、１５分の会合時間の間ヒトＡＣＥ２を負荷したセンサーに曝露し、続いて６分の解離ステップを行った。
ＥＬＩＳＡ結合

【0192】

ｍＡｂとＳＡＲＳ－ＣｏＶのスパイクＳ１サブユニットタンパク質（ＷＨ２０株）タンパク質の反応性を、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）により決定した。手短に述べると、９６ウェルプレートを３μｇ／ｍｌの組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶのスパイクＳ１サブユニットタンパク質（Ｓｉｎｏ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）で被覆した。ウェルを洗浄し、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡで１時間、室温でブロッキングし、次いで、段階希釈したｍＡｂとともに１時間、室温でインキュベートした。結合したｍＡｂを、アルカリホスファターゼコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：２０４０－０４）を１時間、室温でインキュベートすることにより検出し、０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ１０．４）中の１ｍｇ／ｍｌのｐ－ニトロフェニルリン酸基質により３０分間、室温で展開した。光学密度（ＯＤ）値をＥＬＩＳＡリーダー（Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ ３４０／９６分光光度計、ＢｉｏＴｅｋ）において４０５ｎｍの波長で測定した。
（実施例９）
追加実験

【0193】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤ（２バリアント）を、精製および標識化のためのＣ－末端ペプチドタグ（Ｓｔｒｅｐ－Ｔａｇ ＩＩ；Ｈｉｓ－Ｔａｇ）を用いて合成する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の全長スパイクタンパク質を合成して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２シュードウイルスを生成し、シュードウイルスを中和アッセイおよび膜発現研究において使用する。

【0194】

上記に記載されるさまざまな実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。２０２０年２月３日に出願された米国特許出願第６２／９６９，５９２号、２０２０年２月４日に出願された米国特許出願第６２／９７０，０６２号、２０２０年２月７日に出願された米国特許出願第６２／９７１，５５２号、２０２０年２月１８日に出願された米国特許出願第６２／９７７，９４１号、２０２０年４月２７日に出願された米国特許出願第６３／０１６，２２８号、および２０２０年５月１２日に出願された米国特許出願第６３／０２３，８５８号を含む、本明細書で言及するおよび／または本出願データシートに列挙する米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公表文献のすべては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。さまざまな特許、出願および公表文献の概念を利用するために必要に応じて実施形態の態様を改変して、またさらなる実施形態を提供することができる。

【0195】

上記の詳細な説明に照らして、これらおよび他の変更を実施形態に行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈すべきでなく、当該特許請求の範囲に権利がある均等物の全範囲とともにすべての可能な実施形態を含むように解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図5-1】

【図5-2】

【図5-3】

【図5-4】

【図5-5】

【図5-6】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【配列表】

2023512684000001.app

【国際調査報告】