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特表2023-513176ＥＰ４受容体アンタゴニストの多形体、その調製方法および用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-30
(54)【発明の名称】ＥＰ４受容体アンタゴニストの多形体、その調製方法および用途
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20230323BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20230323BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230323BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230323BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230323BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230323BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230323BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20230323BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 101
C07D495/04 CSP
A61K31/381
A61P25/04
A61P29/00
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/08
A61P19/08
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022547850
(86)(22)【出願日】2021-01-29
(85)【翻訳文提出日】2022-10-05
(86)【国際出願番号】 CN2021074485
(87)【国際公開番号】W WO2021155766
(87)【国際公開日】2021-08-12
(31)【優先権主張番号】202010080620.6
(32)【優先日】2020-02-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520186015
【氏名又は名称】シャンハイ ユーヤオ バイオテック リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＹＵＹＡＯ ＢＩＯＴＥＣＨ ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １００１，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １，Ｎｏ．５８，Ｔａｎｚｈｕ Ｒｏａｄ，Ｍｉｎｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１１００，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ハンクン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，ジュンジー
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ミンヤオ
(72)【発明者】
【氏名】チョウ，ウェンボー
(72)【発明者】
【氏名】ペン，シーホン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，フアン
(72)【発明者】
【氏名】リュー，ジアン
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC11
4C071CC21
4C071DD13
4C071EE13
4C071FF17
4C071GG02
4C071HH28
4C071JJ01
4C071LL01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CA05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZA08
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC42
(57)【要約】
本発明は、ＥＰ４受容体アンタゴニストの多形体、その調製方法および用途を提供し、具体的には、ＥＰ４受容体アンタゴニストである（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸の多形体、その調製方法および用途に関する。式Ｉの化合物の非晶質物と比較して、本発明の多形体は、より高い安定性およびより優れた加工性を有し、成薬に非常に適する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物の多形であって、【化1】
【請求項2】
前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、４．２３４±０．２°、８．５０５±０．２°、８．９６±０．２°、１１．１７７±０．２°、１２．８９２±０．２°、１８．０５±０．２°、２３．３３３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項3】
前記多形Ｉは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図６の曲線１に示されたとおりであり、
２）前記多形ＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図８のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図８のＤＳＣ曲線に示されたとおりであり、
４）前記多形ＩのＤＶＳスペクトルは、基本的に図９に示されたとおりであり、および／または
５）前記多形Ｉの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図７に示されたとおりであることを特徴とする、
請求項２に記載の多形。
【請求項4】
前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、４．０１８±０．２°、８．７２２±０．２°、９．３８２±０．２°、１１．５３９±０．２°、１７．７３２±０．２°、１８．０３８±０．２°、１９．１３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項5】
前記多形ＩＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１１の曲線２に示されたとおりであり、
２）前記多形ＩＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１３のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１３のＤＳＣ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図１２に示されたとおりであることを特徴とする、
請求項４に記載の多形。
【請求項6】
前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、３．８８８±０．２°、４．２４７±０．２°、７．２６９±０．２°、１０．９５４±０．２°、１８．３４３±０．２°、１９．００９±０．２°、２２．０４±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項7】
前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、８．５２９±０．２°、９．１７７±０．２°、９．６９６±０．２°、１１．３２４±０．２°、１７．５５６±０．２°、１７．８２４±０．２°、２８．１０７±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項8】
前記多形ＩＶは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記多形ＩＶにおいて、水と化合物Ｉとのモル比は、１：０．９５～１．０５、より好ましくは１：１であり、
２）前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２１に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＶのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２２のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＶのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２２のＤＳＣ曲線に示されたとおりであることを特徴とする、
請求項１に記載の多形。
【請求項9】
前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、７．３３５±０．２°、８．３０４±０．２°、１１．０１±０．２°、１４．７３３±０．２°、１５．１３２±０．２°、１９．１４２±０．２°、２２．２±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項10】
前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、８．８３９±０．２°、１１．３２６±０．２°、１６．６３８±０．２°、１７．４７４±０．２°、１７．８２７±０．２°、１８．７９９±０．２°、２１．３０６±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項11】
請求項１に記載の多形の調製方法であって、前記多形Ｉの調製方法は、第１の溶媒における式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合液をスラリー化、攪拌または揮発させることにより、前記結晶形Ｉを得る段階を含み、ここで、
前記第１の溶媒は、メタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２－ブタノン、アセトニトリル、メチルｔ－ブチルエーテル、水、アクリル酸エチル、アセトン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ｎ－ヘプタン、１，４－ジオキサン、酢酸ブチル、４－メチル－２－ペンタノン、トルエン、２－ブタノン、シクロヘキサン、ＴＨＦと水との混合溶液、またはその組み合わせからなる群から選択され、好ましくはメタノールまたはアセトンであることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項12】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
（ａ）式Ｉの化合物の多形を含む有効成分、および
（ｂ）薬学的に許容される担体
を含み、
ここで、前記多形は、多形Ｉ、多形ＩＩ、多形ＩＩＩ、多形ＩＶ、多形Ｖ、多形ＶＩ、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項13】
請求項１のいずれか１種に記載の式Ｉの化合物の多形またはそれを含む医薬組成物の使用であって、薬物または製剤の調製のために用いられ、前記薬物または製剤はＥＰ４受容体活性が介在する疾患を予防および／または治療するために用いられることを特徴とする、前記使用。
【請求項14】
前記ＥＰ４受容体活性が介在する疾患は、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、腎臓がん、口腔がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん等の悪性腫瘍、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項15】
ＥＰ４受容体活性が介在する疾患を予防および／または治療するための方法であって、前記方法は、必要とする対象に治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形またはそれを含む医薬組成物を投与する段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、ＥＰ４受容体アンタゴニストである（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸の多形体、その調製方法および用途に関する。
【背景技術】
【0002】
（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸（式Ｉの化合物）は、高活性かつ高選択性のプロスタダランジンＥ２受容体ＥＰ４アンタゴニストである。当該ＥＰ４受容体アンタゴニストは、正常細胞および腫瘍細胞に対して阻害活性を有さないが、ＥＰ４受容体活性、特にＥＰ４受容体アゴニスト活性が介在する疾患および病症の治療または緩和に有用であり、代謝がより安定し、親水性が良好で、基本的に成薬の要件を満たす。前記疾患は、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、腎臓がん、口腔がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん等の悪性腫瘍、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性疼痛である。構造式は、次のとおりである。
【化1】
【0003】
当該化合物の調製方法は、出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１７２３５の国際出願に記載されたが、化合物の結晶形の状況は言及されず、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸の結晶形を報告した文献は他にない。薬物の多形は、薬物の物理化学的特性、薬物動態学的特性、製剤の品質、インビボおよびインビトロでの薬理学的特性、ならびにプロセスにとって非常に重要であり、薬物の結晶形が異なるため、物理的および科学的特性の違いが、薬物の溶解度、安定性、薬物放出速度、安全性、インビボバイオアベイラビリティおよび良好な有効性に影響を与え、また、異なる結晶形の表面自由エネルギーの違いは、薬物の粒子の大きさ、均一性、分布の均一性、物理的安定性に影響を与える。
【0004】
従って、当技術分野では、より安定で成薬により適した式Ｉの化合物の多形体を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸の多形体、その調製方法および用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物の多形を提供し、ここで、前記多形は、多形Ｉ、多形ＩＩ、多形ＩＩＩ、多形ＩＶ、多形Ｖおよび多形ＶＩからなる群から選択される。
【化2】
【0007】
別の好ましい例において、前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、４．２３４±０．２°、８．５０５±０．２°、８．９６±０．２°、１１．１７７±０．２°、１２．８９２±０．２°、１８．０５±０．２°、２３．３３３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0008】
別の好ましい例において、前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、１０．０５±０．２°、１６．４３８±０．２°、１７．０９３±０．２°、１９．２２９±０．２°、２０．２５９±０．２°、２１．５４４±０．２°、２５．６１３±０．２°、２６．０５１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0009】
別の好ましい例において、前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、１８．８５１±０．２°、１９．４０６±０．２°、２２±０．２°、２２．５４３±０．２°、２４．２８５±０．２°、２６．７７４±０．２°、２７．３３１±０．２°、２８．４４１±０．２°、２９．０４±０．２°、２９．５２９±０．２°、３０．１８５±０．２°、３３．１９６±０．２°、３４．０４９±０．２°、３４．７１４±０．２°、３６．１０９±０．２°、３７．０７６±０．２°、３８．９３６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0010】
別の好ましい例において、前記多形Ｉは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ａ）前記多形Ｉは、無水で無溶媒の結晶形であり、
ｂ）前記多形ＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２３０℃まで約０．１～１％、好ましくは、０．２～０．５％の重量を損失し、
ｃ）前記多形ＩのＤＳＣスペクトルは、ショルダーを有する吸熱ピークを有し、前記吸熱ピークの初期温度は、２５１．５５±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）であり、ショルダーのピーク温度は、２４１．６７±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）であり、および／または
ｄ）前記結晶形Ｉは、ＤＶＳスペクトルにおいて８０％ＲＨ下で＜２％の吸湿を有する。
ａ）前記多形Ｉは、無水で無溶媒の結晶形であり、
ｂ）前記多形ＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２３０℃まで約０．１～１％、好ましくは、０．２～０．５％の重量を損失し、
ｃ）前記多形ＩのＤＳＣスペクトルは、ショルダーを有する吸熱ピークを有し、前記吸熱ピークの初期温度は、２５１．５５±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）であり、ショルダーのピーク温度は、２４１．６７±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）であり、および／または
ｄ）前記結晶形Ｉは、ＤＶＳスペクトルにおいて８０％ＲＨ下で＜２％の吸湿を有する。
【0011】
別の好ましい例において、前記多形Ｉは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図６の曲線１に示されたとおりであり、
２）前記多形ＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図８のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図８のＤＳＣ曲線に示されたとおりであり、
４）前記多形ＩのＤＶＳスペクトルは、基本的に図９に示されたとおりであり、および／または
５）前記多形Ｉの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図７に示されたとおりである。
１）前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図６の曲線１に示されたとおりであり、
２）前記多形ＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図８のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図８のＤＳＣ曲線に示されたとおりであり、
４）前記多形ＩのＤＶＳスペクトルは、基本的に図９に示されたとおりであり、および／または
５）前記多形Ｉの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図７に示されたとおりである。
【0012】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、４．０１８±０．２°、８．７２２±０．２°、９．３８２±０．２°、１１．５３９±０．２°、１７．７３２±０．２°、１８．０３８±０．２°、１９．１３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0013】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、８．１５３±０．２°、９．８８２±０．２°、１２．３３３±０．２°、１９．９１±０．２°、２０．７４７±０．２°、２３．６３８±０．２°、２６．１６４±０．２°、２８．３４１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0014】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ａ）前記多形ＩＩは、無水で無溶媒の結晶形であり、
ｂ）前記多形ＩＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約０．０１～０．１％の重量を損失し、および／または
ｃ）前記多形ＩＩのＤＳＣスペクトルは、吸熱ピークおよび発熱ピークを有し、吸熱ピークの初期温度は、２５２．３９±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）であり、発熱ピークの初期温度は、１５１．７５±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である。
ａ）前記多形ＩＩは、無水で無溶媒の結晶形であり、
ｂ）前記多形ＩＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約０．０１～０．１％の重量を損失し、および／または
ｃ）前記多形ＩＩのＤＳＣスペクトルは、吸熱ピークおよび発熱ピークを有し、吸熱ピークの初期温度は、２５２．３９±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）であり、発熱ピークの初期温度は、１５１．７５±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である。
【0015】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１１の曲線２に示されたとおりであり、
２）前記多形ＩＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１３のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１３のＤＳＣ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図１２に示されたとおりである。
１）前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１１の曲線２に示されたとおりであり、
２）前記多形ＩＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１３のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１３のＤＳＣ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図１２に示されたとおりである。
【0016】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、３．８８８±０．２°、４．２４７±０．２°、７．２６９±０．２°、１０．９５４±０．２°、１８．３４３±０．２°、１９．００９±０．２°、２２．０４±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0017】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、８．２５１±０．２°、８．５８９±０．２°、１０．３５２±０．２°、１１．２４８±０．２°、１７．２４８±０．２°、１７．８５５±０．２°、１８．０６８±０．２°、１９．６０５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0018】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ａ）前記多形ＩＩＩは、化合物ＩのＥｔＯＨ溶媒和物であり、
ｂ）前記多形ＩＩＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約３．０～３．５％の重量を損失し、
ｃ）前記多形ＩＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、針状結晶を示し、および／または
ｄ）前記多形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは、初期温度がそれぞれ１０５．６４±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）および２５４±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である吸熱ピークを有する。
ａ）前記多形ＩＩＩは、化合物ＩのＥｔＯＨ溶媒和物であり、
ｂ）前記多形ＩＩＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約３．０～３．５％の重量を損失し、
ｃ）前記多形ＩＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、針状結晶を示し、および／または
ｄ）前記多形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは、初期温度がそれぞれ１０５．６４±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）および２５４±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である吸熱ピークを有する。
【0019】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記多形ＩＩＩにおいて、ＥｔＯＨと化合物Ｉとのモル比は、１：０．２５～０．３５、好ましくは１０：３であり、
２）前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１５の曲線３に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＩＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１７のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１７のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
１）前記多形ＩＩＩにおいて、ＥｔＯＨと化合物Ｉとのモル比は、１：０．２５～０．３５、好ましくは１０：３であり、
２）前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１５の曲線３に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＩＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１７のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１７のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
【0020】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは、２１１．７９±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）の吸熱ピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図１６に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩの偏光顕微鏡解析パターンは、基本的に図１６に示されたとおりである。
【0021】
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、８．５２９±０．２°、９．１７７±０．２°、９．６９６±０．２°、１１．３２４±０．２°、１７．５５６±０．２°、１７．８２４±０．２°、２８．１０７±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、５．５１８±０．２°、７．９０３±０．２°、１２．１５２±０．２°、１７．３３８±０．２°、１８．０８５±０．２°、１８．９０９±０．２°、２０．５４７±０．２°、２５．９５５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、５．５１８±０．２°、７．９０３±０．２°、１２．１５２±０．２°、１７．３３８±０．２°、１８．０８５±０．２°、１８．９０９±０．２°、２０．５４７±０．２°、２５．９５５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0022】
別の好ましい例において、前記多形ＩＶは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ａ）前記多形ＩＶは、化合物Ｉの水和物であり、および／または
ｂ）前記多形ＩＶのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約４．６～５．０％の重量を損失する。
ａ）前記多形ＩＶは、化合物Ｉの水和物であり、および／または
ｂ）前記多形ＩＶのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約４．６～５．０％の重量を損失する。
【0023】
別の好ましい例において、前記多形ＩＶは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記多形ＩＶにおいて、水と化合物Ｉとのモル比は、１：０．９５～１．０５、より好ましくは１：１であり、
２）前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２１に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＶのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２２のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＶのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２２のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＤＳＣスペクトルにはより広いふた２の吸熱ピークと一つの発熱ピークがある。
１）前記多形ＩＶにおいて、水と化合物Ｉとのモル比は、１：０．９５～１．０５、より好ましくは１：１であり、
２）前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２１に示されたとおりであり、
３）前記多形ＩＶのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２２のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＩＶのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２２のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＤＳＣスペクトルにはより広いふた２の吸熱ピークと一つの発熱ピークがある。
【0024】
別の好ましい例において、前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、７．３３５±０．２°、８．３０４±０．２°、１１．０１±０．２°、１４．７３３±０．２°、１５．１３２±０．２°、１９．１４２±０．２°、２２．２±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0025】
別の好ましい例において、前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、４．２４８±０．２°、７．７１２±０．２°、８．６４３±０．２°、１１．２７２±０．２°、１６．７１２±０．２°、１８．４０２±０．２°、３０．３１８±０．２°、３０．６２１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0026】
別の好ましい例において、前記多形Ｖは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ａ）前記多形Ｖは、化合物ＩのＥｔＯＨ溶媒和物であり、
ｂ）前記多形ＶのＴＧＡスペクトルは、１８０℃の前に約８．５～８．９％の重量を損失し、および／または
ａ）前記多形Ｖは、化合物ＩのＥｔＯＨ溶媒和物であり、
ｂ）前記多形ＶのＴＧＡスペクトルは、１８０℃の前に約８．５～８．９％の重量を損失し、および／または
【0027】
ｃ）前記多形ＶのＤＳＣスペクトルは、三つの吸熱ピークを有し、初期温度は、それぞれ５９．１９±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）、１０３．１６±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）および２３７．８２±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である。
【0028】
別の好ましい例において、前記多形Ｖは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記多形Ｖにおいて、ＥｔＯＨと化合物Ｉとのモル比は、１：０．４５～０．５５、好ましくは２：１であり、
２）前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２３の曲線５に示されたとおりであり、
３）前記多形ＶのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２４のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＶのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２４のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
１）前記多形Ｖにおいて、ＥｔＯＨと化合物Ｉとのモル比は、１：０．４５～０．５５、好ましくは２：１であり、
２）前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２３の曲線５に示されたとおりであり、
３）前記多形ＶのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２４のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＶのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２４のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
【0029】
別の好ましい例において、前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、８．８３９±０．２°、１１．３２６±０．２°、１６．６３８±０．２°、１７．４７４±０．２°、１７．８２７±０．２°、１８．７９９±０．２°、２１．３０６±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0030】
別の好ましい例において、前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、９．９１８±０．２°、１０．７７２±０．２°、１２．９４８±０．２°、１７．１１±０．２°、１９．２１５±０．２°、２１．６０８±０．２°、２２．８６±０．２°、２６．９０８±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0031】
別の好ましい例において、前記多形ＶＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ａ）前記多形ＶＩは、化合物ＩのＤＭＦ溶媒和物であり、
ｂ）前記多形ＶＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約１．４～１．６％の重量を損失し、
ｃ）前記多形ＶＩのＤＳＣスペクトルは、初期温度が２５１．８±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である吸熱ピークを有し、さらに初期温度が２１４．１４±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である発熱ピークも有し、
ｄ）前記多形ＶＩの偏光顕微鏡解析パターンは、小粒子結晶を示し、および／または
ｅ）前記多形ＶＩのＤＳＣスペクトルは、初期温度がそれぞれ９１～９４℃および１７９～１８１℃である吸熱ピークも有する。
ａ）前記多形ＶＩは、化合物ＩのＤＭＦ溶媒和物であり、
ｂ）前記多形ＶＩのＴＧＡスペクトルは、室温から２００℃まで約１．４～１．６％の重量を損失し、
ｃ）前記多形ＶＩのＤＳＣスペクトルは、初期温度が２５１．８±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である吸熱ピークを有し、さらに初期温度が２１４．１４±３℃（好ましくは±２℃または±１℃）である発熱ピークも有し、
ｄ）前記多形ＶＩの偏光顕微鏡解析パターンは、小粒子結晶を示し、および／または
ｅ）前記多形ＶＩのＤＳＣスペクトルは、初期温度がそれぞれ９１～９４℃および１７９～１８１℃である吸熱ピークも有する。
【0032】
別の好ましい例において、前記多形ＶＩは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記多形ＶＩにおいて、ＤＭＦと化合物Ｉとのモル比は、１：０．０９～０．１１、より好ましくは、１：０．１であり、
２）前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２７の曲線６に示されたとおりであり、
３）前記多形ＶＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２９のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＶＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２９のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
１）前記多形ＶＩにおいて、ＤＭＦと化合物Ｉとのモル比は、１：０．０９～０．１１、より好ましくは、１：０．１であり、
２）前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２７の曲線６に示されたとおりであり、
３）前記多形ＶＩのＴＧＡスペクトルは、基本的に図２９のＴＧＡ曲線に示されたとおりであり、および／または
４）前記多形ＶＩのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２９のＤＳＣ曲線に示されたとおりである。
【0033】
本発明の第２の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、
（ａ）式Ｉの化合物の多形を含む有効成分と、
（ｂ）薬学的に許容される担体とを含み、
ここで、前記多形は、多形Ｉ、多形ＩＩ、多形ＩＩＩ、多形ＩＶ、多形Ｖ、多形ＶＩ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記有効成分において、多形Ｉは、５０～１００ｗｔ％、好ましくは、７０～９９．５ｗｔ％、より好ましくは、８０～９９ｗｔ％である。
別の好ましい例において、前記有効成分において、多形ＩＩは、５０～１００ｗｔ％、好ましくは、７０～９９．５ｗｔ％、より好ましくは、８０～９９ｗｔ％である。
（ａ）式Ｉの化合物の多形を含む有効成分と、
（ｂ）薬学的に許容される担体とを含み、
ここで、前記多形は、多形Ｉ、多形ＩＩ、多形ＩＩＩ、多形ＩＶ、多形Ｖ、多形ＶＩ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記有効成分において、多形Ｉは、５０～１００ｗｔ％、好ましくは、７０～９９．５ｗｔ％、より好ましくは、８０～９９ｗｔ％である。
別の好ましい例において、前記有効成分において、多形ＩＩは、５０～１００ｗｔ％、好ましくは、７０～９９．５ｗｔ％、より好ましくは、８０～９９ｗｔ％である。
【0034】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の多形または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の用途を提供し、薬物または製剤の調製のために使用され、前記薬物または製剤ＥＰ４受容体活性が介在する疾患を予防および／または治療するために使用される。
【0035】
別の好ましい例において、前記ＥＰ４受容体活性が介在する疾患は、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、腎臓がん、口腔がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん等の悪性腫瘍、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0036】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の前記多形Ｉの調製方法を提供し、第１の溶媒における式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合液をスラリー化、攪拌または揮発させることにより、前記結晶形Ｉを得る段階を含み、ここで、
【0037】
前記第１の溶媒は、メタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２－ブタノン、アセトニトリル、メチルｔ－ブチルエーテル、水、アクリル酸エチル、アセトン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ｎ－ヘプタン、１，４－ジオキサン、酢酸ブチル、４－メチル－２－ペンタノン、トルエン、２－ブタノン、シクロヘキサン、ＴＨＦと水との混合溶液、またはその組み合わせからなる群から選択され、好ましくはメタノールまたはアセトンである。
【0038】
別の好ましい例において、前記第１の溶媒がＴＨＦと水との混合溶液である場合、前記混合溶液において、ＴＨＦの体積比率は、４０％未満、好ましくは、３０％未満、より好ましくは、２５％未満、最も好ましくは、２０％である。
【0039】
別の好ましい例において、前記多形Ｉの調製方法は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ｉ）前記原料と第１の溶媒との質量体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：３～５０、好ましくは１：５～４０、好ましくは、１：８～３５であり、
ｉｉ）前記原料は、式Ｉの化合物の非晶質物、結晶形、またはその組み合わせからなる群から選択され、
ｉｉｉ）前記スラリー化または攪拌の時間は、０．５～２４時間、好ましくは、１～１２時間、より好ましくは、２～６時間であり、および／または
ｉｖ）前記スラリー化、攪拌または揮発の温度は、０～１００℃、好ましくは、１０～８０℃、より好ましくは、１５～７０℃、最も好ましくは、２０～６５℃である。
ｉ）前記原料と第１の溶媒との質量体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：３～５０、好ましくは１：５～４０、好ましくは、１：８～３５であり、
ｉｉ）前記原料は、式Ｉの化合物の非晶質物、結晶形、またはその組み合わせからなる群から選択され、
ｉｉｉ）前記スラリー化または攪拌の時間は、０．５～２４時間、好ましくは、１～１２時間、より好ましくは、２～６時間であり、および／または
ｉｖ）前記スラリー化、攪拌または揮発の温度は、０～１００℃、好ましくは、１０～８０℃、より好ましくは、１５～７０℃、最も好ましくは、２０～６５℃である。
【0040】
本発明の第５の態様は、式Ｉの化合物の前記多形ＩＩの調製方法を提供し、エタノールにおける式Ｉの化合物の混濁液を提供し、４～４０℃下で前記混濁液を攪拌し、分離して、前記多形ＩＩを得る段階を含む。
【0041】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩの調製方法において、前記攪拌は、以下の一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記攪拌の時間は、６時間～５日、好ましくは、１２時間～４日、より好ましくは、１～４日、最も好ましくは、２～４日であり、および／または
２）別の好ましい例において、前記攪拌の温度は、１０～３０℃、より好ましくは、２５±５℃である。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の前記多形ＩＩの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の飽和溶液を提供し、冷却および結晶化し、分離して、前記多形ＩＩを得る段階を含む。
別の好ましい例において、前記飽和溶液は、４０～８０℃、好ましくは４５～６０℃の熱飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記冷却および結晶化は、自然条件下で室温に冷却することである。
１）前記攪拌の時間は、６時間～５日、好ましくは、１２時間～４日、より好ましくは、１～４日、最も好ましくは、２～４日であり、および／または
２）別の好ましい例において、前記攪拌の温度は、１０～３０℃、より好ましくは、２５±５℃である。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の前記多形ＩＩの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の飽和溶液を提供し、冷却および結晶化し、分離して、前記多形ＩＩを得る段階を含む。
別の好ましい例において、前記飽和溶液は、４０～８０℃、好ましくは４５～６０℃の熱飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記冷却および結晶化は、自然条件下で室温に冷却することである。
【0042】
本発明の第６の態様は、式Ｉの化合物の前記多形ＩＩＩの調製方法を提供し、エタノールにおける式Ｉの化合物の混濁液を提供し、４５～６５℃下で前記混濁液を攪拌またはスラリー化し、分離して前記多形ＩＩＩを得る段階を含む。
【0043】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩの調製方法は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ｉ）前記攪拌の温度は、５０～６０℃、好ましくは、５０～５５℃であり、および／または
ｉｉ）前記攪拌の時間は、０．５～３日、好ましくは、１～２日である。
ｉ）前記攪拌の温度は、５０～６０℃、好ましくは、５０～５５℃であり、および／または
ｉｉ）前記攪拌の時間は、０．５～３日、好ましくは、１～２日である。
【0044】
本発明の第７の態様は、式Ｉの化合物の前記多形ＩＶの調製方法を提供し、メタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、室温下で前記混合液を揮発することにより、前記結晶形ＩＶを得る段階を含む。
【0045】
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の前記多形ＩＶの調製方法は、メタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合液に水を加えた後に室温環境下で揮発させることにより、前記結晶形ＩＶを得る段階を含む。
【0046】
別の好ましい例において、前記混合液において、式Ｉの化合物の濃度は、８～２０ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
【0047】
本発明の第８の態様は、式Ｉの化合物の前記多形Ｖの調製方法を提供し、エタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、室温下で前記混合液から溶媒を揮発させることにより、前記結晶形Ｖを得る段階を含む。
【0048】
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の前記多形Ｖの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合物にメタノールを加えた後に室温下で溶媒を揮発させることにより、前記結晶形Ｖを得る段階を含む。
【0049】
別の好ましい例において、メタノールとエタノールとの比例は、１：０．５～１０、好ましくは、１：０．５～５である。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
【0050】
本発明の第９の態様は、式Ｉの化合物の前記多形ＶＩの調製方法を提供し、ＤＭＦとＨ２Ｏとで構成された混合溶媒における式Ｉの化合物の混濁液を提供し、得られた混濁液を攪拌し、分離して前記結晶形ＶＩを得る段階を含む。
【0051】
別の好ましい例において、前記多形ＶＩの調製方法は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ｉ）前記ＤＭＦとＨ２Ｏとの混合溶媒において、ＤＭＦとＨ２Ｏとの体積比は、１：０．５～２、好ましくは、１：０．８～１．２、より好ましくは、１：１であり、
ｉｉ）前記攪拌の温度は、４０～８０℃、好ましくは、５０～７０℃、より好ましくは、６０～７０℃であり、
ｉｉｉ）前記攪拌の時間は、１～５日、好ましくは、２～４日である。
ｉ）前記ＤＭＦとＨ２Ｏとの混合溶媒において、ＤＭＦとＨ２Ｏとの体積比は、１：０．５～２、好ましくは、１：０．８～１．２、より好ましくは、１：１であり、
ｉｉ）前記攪拌の温度は、４０～８０℃、好ましくは、５０～７０℃、より好ましくは、６０～７０℃であり、
ｉｉｉ）前記攪拌の時間は、１～５日、好ましくは、２～４日である。
【0052】
本発明の第１０の態様は、ＥＰ４受容体活性が介在する疾患を予防および／または治療するための方法を提供し、前記方法は、必要とする対象に治療有効量の少なくとも１種の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の多形または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物を投与する段階を含む。
【0053】
別の好ましい例において、前記対象は、哺乳動物である。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒト、マウス、ネコおよびイヌからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒト、マウス、ネコおよびイヌからなる群から選択される。
【発明の効果】
【0054】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【0055】
【図1】初期原料のＸ線粉末回折スペクトルである。
【図2】初期原料の偏光顕微鏡解析スペクトルである。
【図3】初期原料のＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図4】初期原料を１９０℃に加熱して得られたサンプルの偏光顕微鏡解析スペクトルである。
【図5】初期原料を１９０℃に加熱して得られたサンプルのＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図6】多形ＩのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図7】多形Ｉの偏光顕微鏡解析スペクトルである。
【図8】多形Ｉの熱重量分析－示差走査熱量分析（ＴＧＡ－ＤＳＣ）スペクトルである。
【図9】多形ＩのＤＶＳスペクトルである。
【図10】室温下で懸濁し、攪拌し、調製して得られたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図11】多形ＩＩのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図12】多形ＩＩの偏光顕微鏡解析スペクトルである。
【図13】多形ＩＩのＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図14】５０℃下で懸濁し、攪拌して調製されたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図15】多形ＩＩＩのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図16】多形ＩＩＩの偏光顕微鏡解析スペクトルである。
【図17】多形ＩＩＩのＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図18】冷却および結晶化して得られたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図19】貧溶媒沈殿によって得られたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図20】揮発法によって得られたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図21】多形ＩＶのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図22】多形ＩＶのＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図23】多形ＶのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図24】多形ＶのＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図25】６５℃下で１日間懸濁および攪拌して得られたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図26】６５℃下で結晶転換を３日間懸濁して得られたサンプルのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図27】多形ＶＩのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図28】多形ＶＩの偏光顕微鏡解析スペクトルである。
【図29】多形ＶＩのＴＧＡ－ＤＳＣスペクトルである。
【図30】ＤＳＣ熱処理スペクトルである。
【図31】ＤＳＣ熱処理Ｘ線粉末回折スペクトルである。
【図32】２５℃／９２．５％ＲＨ環境下で９日間の多形ＩのＸ線粉末回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【0056】
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の後、多数のスクリーニングおよび試験を通じて、初めてＥＰ４受容体アンタゴニストである（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸の多形体を取得した。驚くべきことに、本発明の多形体は、優れた安定性を有し、薬物の処理および保管にとってより有利する。これに基づいて、本発明を完成させた。
【0057】
用語
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【0058】
本明細書に使用されるように、具体的に記載された値に関連して使用される場合、「約」という用語は、当該値が記載された値から１％以下しか変化しない可能性があることを指す。例えば、本明細書に使用されるように、「約１００」という表現は、９９から１０１までの間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
【0059】
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括（含む）」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
【0060】
本明細書に使用されるように、「多形」、「多形体」、「結晶形」という用語は、交換可能に使用され、結晶形形態で存在する物質を指す。
本明細書に使用されるように、「室温」という用語は、温度が４～４０℃、好ましくは、２５±５℃であることを指す。
本明細書に使用されるように、「室温」という用語は、温度が４～４０℃、好ましくは、２５±５℃であることを指す。
【0061】
本明細書に使用されるように、「ｎ個またはｎ個以上」という用語は、ｎおよびｎより大きい任意の正の整数（例えば、ｎ、ｎ＋１、…．）を含むことを指し、ここで、上限Ｎｕｐは、当該グループ内のすべての値の数である。例えば、「１個または１個以上」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０…上限Ｎｕｐのそれぞれの正の整数だけでなく、「２個または２個以上」、「３個または３個以上」、「４個または４個以上」、「５個または５個以上」、「６個または６個以上」、「７個または７個以上」、「８個または８個以上」、「９個または９個以上」、「１０個または１０個以上」等の範囲をさらに含む。
【0062】
有効成分
本明細書に使用されるように、「有効成分」または「有効成分」という用語は、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸（式Ｉの化合物）、特に本発明の多形体形態で存在する式Ｉの化合物、例えば、多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはその組み合わせを指す。
好ましくは、前記有効成分において、多形Ｉは、５０～１００ｗｔ％、好ましくは、７０～９９．５ｗｔ％、より好ましくは、８０～９９ｗｔ％である。
本明細書に使用されるように、「有効成分」または「有効成分」という用語は、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸（式Ｉの化合物）、特に本発明の多形体形態で存在する式Ｉの化合物、例えば、多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはその組み合わせを指す。
好ましくは、前記有効成分において、多形Ｉは、５０～１００ｗｔ％、好ましくは、７０～９９．５ｗｔ％、より好ましくは、８０～９９ｗｔ％である。
【0063】
多形体
本発明においては、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸は、多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩで存在することが実験により見出された。前記６種の多形において、多形Ｉおよび多形ＩＩは、無水結晶形であり、多形ＩＩＩ、多形Ｖおよび多形ＶＩは、溶媒結晶形であり、多形ＩＶは、水和物である。
本発明においては、（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸は、多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩで存在することが実験により見出された。前記６種の多形において、多形Ｉおよび多形ＩＩは、無水結晶形であり、多形ＩＩＩ、多形Ｖおよび多形ＶＩは、溶媒結晶形であり、多形ＩＶは、水和物である。
【0064】
多形Ｉ
前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、４．２３４±０．２°、８．５０５±０．２°、８．９６±０．２°、１１．１７７±０．２°、１２．８９２±０．２°、１８．０５±０．２°、２３．３３３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、４．２３４±０．２°、８．５０５±０．２°、８．９６±０．２°、１１．１７７±０．２°、１２．８９２±０．２°、１８．０５±０．２°、２３．３３３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0065】
別の好ましい例において、前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、１０．０５±０．２°、１６．４３８±０．２°、１７．０９３±０．２°、１９．２２９±０．２°、２０．２５９±０．２°、２１．５４４±０．２°、２５．６１３±０．２°、２６．０５１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0066】
別の好ましい例において、前記多形ＩのＸ線粉末回折パターンは、１８．８５１±０．２°、１９．４０６±０．２°、２２±０．２°、２２．５４３±０．２°、２４．２８５±０．２°、２６．７７４±０．２°、２７．３３１±０．２°、２８．４４１±０．２°、２９．０４±０．２°、２９．５２９±０．２°、３０．１８５±０．２°、３３．１９６±０．２°、３４．０４９±０．２°、３４．７１４±０．２°、３６．１０９±０．２°、３７．０７６±０．２°、３８．９３６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0067】
多形Ｉは、下記の方法によって調製されることができる。
第１の溶媒における式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合液をスラリー化、攪拌または揮発させることにより、前記結晶形Ｉを得、ここで、
第１の溶媒における式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合液をスラリー化、攪拌または揮発させることにより、前記結晶形Ｉを得、ここで、
【0068】
前記第１の溶媒は、メタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２－ブタノン、アセトニトリル、メチルｔ－ブチルエーテル、水、アクリル酸エチル、アセトン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ｎ－ヘプタン、１，４－ジオキサン、酢酸ブチル、４－メチル－２－ペンタノン、トルエン、２－ブタノン、シクロヘキサン、ＴＨＦと水との混合溶液、またはその組み合わせからなる群から選択され、好ましくはメタノールまたはアセトンである。
【0069】
別の好ましい例において、前記第１の溶媒がＴＨＦと水との混合溶液である場合、前記混合溶液において、ＴＨＦの体積比率は、４０％未満、好ましくは、３０％未満、より好ましくは、２５％未満、最も好ましくは、２０％である。
【0070】
別の好ましい例において、前記多形Ｉの調製方法は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ｉ）前記原料と第１の溶媒との質量体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：３～５０、好ましくは１：５～４０、好ましくは、１：８～３５であり、
ｉｉ）前記原料は、式Ｉの化合物の非晶質物、結晶形、またはその組み合わせからなる群から選択され、
ｉｉｉ）前記スラリー化または攪拌の時間は、０．５～２４時間、好ましくは、１～１２時間、より好ましくは、２～６時間であり、および／または
ｉｖ）前記スラリー化、攪拌または揮発の温度は、０～１００℃、好ましくは、１０～８０℃、より好ましくは、１５～７０℃、最も好ましくは、２０～６５℃である。
ｉ）前記原料と第１の溶媒との質量体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：３～５０、好ましくは１：５～４０、好ましくは、１：８～３５であり、
ｉｉ）前記原料は、式Ｉの化合物の非晶質物、結晶形、またはその組み合わせからなる群から選択され、
ｉｉｉ）前記スラリー化または攪拌の時間は、０．５～２４時間、好ましくは、１～１２時間、より好ましくは、２～６時間であり、および／または
ｉｖ）前記スラリー化、攪拌または揮発の温度は、０～１００℃、好ましくは、１０～８０℃、より好ましくは、１５～７０℃、最も好ましくは、２０～６５℃である。
【0071】
ＤＳＣ熱処理ならびに多形Ｉおよび結晶転換実験によって、多形Ｉが安定結晶形であることを示す。
【0072】
多形ＩＩ
別の好ましい例において、前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、４．０１８±０．２°、８．７２２±０．２°、９．３８２±０．２°、１１．５３９±０．２°、１７．７３２±０．２°、１８．０３８±０．２°、１９．１３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、４．０１８±０．２°、８．７２２±０．２°、９．３８２±０．２°、１１．５３９±０．２°、１７．７３２±０．２°、１８．０３８±０．２°、１９．１３±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0073】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、８．１５３±０．２°、９．８８２±０．２°、１２．３３３±０．２°、１９．９１±０．２°、２０．７４７±０．２°、２３．６３８±０．２°、２６．１６４±０．２°、２８．３４１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0074】
多形ＩＩの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混濁液を提供し、４～４０℃下で前記混濁液を攪拌し、分離して、前記多形ＩＩを得る段階を含む。
【0075】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩの調製方法において、前記攪拌は、以下の一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記攪拌の時間は、６時間～５日、好ましくは、１２時間～４日、より好ましくは、１～４日、最も好ましくは、２～４日であり、および／または
２）別の好ましい例において、前記攪拌の温度は、１０～３０℃、より好ましくは、２５±５℃である。
式Ｉの化合物の前記多形ＩＩの別の調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の飽和溶液を提供し、冷却および結晶化し、分離して、前記多形ＩＩを得る段階を含む。
別の好ましい例において、前記飽和溶液は、４０～８０℃、好ましくは４５～６０℃の熱飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記冷却および結晶化は、自然条件下で室温に冷却することである。
１）前記攪拌の時間は、６時間～５日、好ましくは、１２時間～４日、より好ましくは、１～４日、最も好ましくは、２～４日であり、および／または
２）別の好ましい例において、前記攪拌の温度は、１０～３０℃、より好ましくは、２５±５℃である。
式Ｉの化合物の前記多形ＩＩの別の調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の飽和溶液を提供し、冷却および結晶化し、分離して、前記多形ＩＩを得る段階を含む。
別の好ましい例において、前記飽和溶液は、４０～８０℃、好ましくは４５～６０℃の熱飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記冷却および結晶化は、自然条件下で室温に冷却することである。
【0076】
多形ＩＩＩ
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、３．８８８±０．２°、４．２４７±０．２°、７．２６９±０．２°、１０．９５４±０．２°、１８．３４３±０．２°、１９．００９±０．２°、２２．０４±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、３．８８８±０．２°、４．２４７±０．２°、７．２６９±０．２°、１０．９５４±０．２°、１８．３４３±０．２°、１９．００９±０．２°、２２．０４±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0077】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、８．２５１±０．２°、８．５８９±０．２°、１０．３５２±０．２°、１１．２４８±０．２°、１７．２４８±０．２°、１７．８５５±０．２°、１８．０６８±０．２°、１９．６０５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0078】
前記多形ＩＩＩは、化合物ＩのＥｔＯＨ溶媒和物であり、好ましくは、前記多形ＩＩＩにおいて、ＥｔＯＨと化合物Ｉとのモル比は、１：０．２５～０．３５、好ましくは１０：３である。
前記多形ＩＩＩの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混濁液を提供し、４５～６５℃下で前記混濁液を攪拌またはスラリー化し、分離して前記多形ＩＩＩを得る段階を含む。
前記多形ＩＩＩの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混濁液を提供し、４５～６５℃下で前記混濁液を攪拌またはスラリー化し、分離して前記多形ＩＩＩを得る段階を含む。
【0079】
別の好ましい例において、前記多形ＩＩＩの調製方法は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ｉ）前記攪拌の温度は、５０～６０℃、好ましくは、５０～５５℃であり、および／または
ｉｉ）前記攪拌の時間は、０．５～３日、好ましくは、１～２日である。
ｉ）前記攪拌の温度は、５０～６０℃、好ましくは、５０～５５℃であり、および／または
ｉｉ）前記攪拌の時間は、０．５～３日、好ましくは、１～２日である。
【0080】
多形ＩＶ
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、８．５２９±０．２°、９．１７７±０．２°、９．６９６±０．２°、１１．３２４±０．２°、１７．５５６±０．２°、１７．８２４±０．２°、２８．１０７±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、８．５２９±０．２°、９．１７７±０．２°、９．６９６±０．２°、１１．３２４±０．２°、１７．５５６±０．２°、１７．８２４±０．２°、２８．１０７±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0081】
別の好ましい例において、別の好ましい例において、前記多形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、５．５１８±０．２°、７．９０３±０．２°、１２．１５２±０．２°、１７．３３８±０．２°、１８．０８５±０．２°、１８．９０９±０．２°、２０．５４７±０．２°、２５．９５５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0082】
前記多形ＩＶは、化合物Ｉの水和物であり、好ましくは、前記多形ＩＶにおいて、水と化合物Ｉとのモル比は、１：０．９５～１．０５、より好ましくは１：１である。
前記多形ＩＶの調製方法は、メタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、室温下で前記混合液を揮発することにより、前記結晶形ＩＶを得る段階を含む。
前記多形ＩＶの調製方法は、メタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、室温下で前記混合液を揮発することにより、前記結晶形ＩＶを得る段階を含む。
【0083】
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の前記多形ＩＶの調製方法は、メタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合液に水を加えた後に室温環境下で揮発させることにより、前記結晶形ＩＶを得る段階を含む。
別の好ましい例において、前記混合液において、式Ｉの化合物の濃度は、８～２０ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
別の好ましい例において、前記混合液において、式Ｉの化合物の濃度は、８～２０ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
【0084】
多形Ｖ
別の好ましい例において、前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、７．３３５±０．２°、８．３０４±０．２°、１１．０１±０．２°、１４．７３３±０．２°、１５．１３２±０．２°、１９．１４２±０．２°、２２．２±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、７．３３５±０．２°、８．３０４±０．２°、１１．０１±０．２°、１４．７３３±０．２°、１５．１３２±０．２°、１９．１４２±０．２°、２２．２±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0085】
別の好ましい例において、別の好ましい例において、前記多形ＶのＸ線粉末回折パターンは、４．２４８±０．２°、７．７１２±０．２°、８．６４３±０．２°、１１．２７２±０．２°、１６．７１２±０．２°、１８．４０２±０．２°、３０．３１８±０．２°、３０．６２１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0086】
前記多形Ｖは、化合物ＩのＥｔＯＨ溶媒和物であり、好ましくは、前記多形Ｖにおいて、ＥｔＯＨと化合物Ｉとのモル比は、１：０．４５～０．５５、好ましくは２：１である。
前記多形Ｖの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、室温下で前記混合液から溶媒を揮発させることにより、前記結晶形Ｖを得る段階を含む。
前記多形Ｖの調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、室温下で前記混合液から溶媒を揮発させることにより、前記結晶形Ｖを得る段階を含む。
【0087】
別の式Ｉの化合物の前記多形Ｖの別の調製方法は、エタノールにおける式Ｉの化合物の混合液を提供し、前記混合物にメタノールを加えた後に室温下で溶媒を揮発させることにより、前記結晶形Ｖを得る段階を含む。
別の好ましい例において、メタノールとエタノールとの比例は、１：０．５～１０、好ましくは、１：０．５～５である。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
別の好ましい例において、メタノールとエタノールとの比例は、１：０．５～１０、好ましくは、１：０．５～５である。
別の好ましい例において、前記混合液は、固体形態の化合物Ｉを含まず、好ましくは、前記混合液は、式Ｉの化合物の飽和溶液である。
【0088】
多形ＶＩ
別の好ましい例において、前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、８．８３９±０．２°、１１．３２６±０．２°、１６．６３８±０．２°、１７．４７４±０．２°、１７．８２７±０．２°、１８．７９９±０．２°、２１．３０６±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、８．８３９±０．２°、１１．３２６±０．２°、１６．６３８±０．２°、１７．４７４±０．２°、１７．８２７±０．２°、１８．７９９±０．２°、２１．３０６±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
【0089】
別の好ましい例において、別の好ましい例において、前記多形ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、９．９１８±０．２°、１０．７７２±０．２°、１２．９４８±０．２°、１７．１１±０．２°、１９．２１５±０．２°、２１．６０８±０．２°、２２．８６±０．２°、２６．９０８±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特徴的なピークをさらに有する。
【0090】
前記多形ＶＩは、化合物ＩのＤＭＦ溶媒和物であり、好ましくは、前記多形ＶＩにおいて、ＤＭＦと化合物Ｉとのモル比は、１：０．０９～０．１１、より好ましくは、１：０．１である。前記多形ＶＩの調製方法は、ＤＭＦとＨ２Ｏとで構成された混合溶媒における式Ｉの化合物の混濁液を提供し、得られた混濁液を攪拌し、分離して前記結晶形ＶＩを得る段階を含む。
【0091】
別の好ましい例において、前記多形ＶＩの調製方法は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
ｉ）前記ＤＭＦとＨ２Ｏとの混合溶媒において、ＤＭＦとＨ２Ｏとの体積比は、１：０．５～２、好ましくは、１：０．８～１．２、より好ましくは、１：１であり、
ｉｉ）前記攪拌の温度は、４０～８０℃、好ましくは、５０～７０℃、より好ましくは、６０～７０℃であり、
ｉｉｉ）前記攪拌の時間は、１～５日、好ましくは、２～４日である。
ｉ）前記ＤＭＦとＨ２Ｏとの混合溶媒において、ＤＭＦとＨ２Ｏとの体積比は、１：０．５～２、好ましくは、１：０．８～１．２、より好ましくは、１：１であり、
ｉｉ）前記攪拌の温度は、４０～８０℃、好ましくは、５０～７０℃、より好ましくは、６０～７０℃であり、
ｉｉｉ）前記攪拌の時間は、１～５日、好ましくは、２～４日である。
【0092】
医薬組成物および投与方法
本発明の多形体は、高活性かつ高選択性のプロスタダランジンＥ２受容体ＥＰ４アンタゴニストである。従って、本発明の多形体および本発明の多形体を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＥＰ４受容体活性が介在する疾患および病症の治療、予防および緩和に使用されることができる。先行技術によれば、本発明に記載の多形体は、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、腎臓がん、口腔がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん等の悪性腫瘍、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性疼痛、またはその組み合わせ等の疾患（これらに限定されない）の治療に使用されることができる。
本発明の多形体は、高活性かつ高選択性のプロスタダランジンＥ２受容体ＥＰ４アンタゴニストである。従って、本発明の多形体および本発明の多形体を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＥＰ４受容体活性が介在する疾患および病症の治療、予防および緩和に使用されることができる。先行技術によれば、本発明に記載の多形体は、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、腎臓がん、口腔がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん等の悪性腫瘍、アレルギー、炎症、骨疾患、急性または慢性疼痛、またはその組み合わせ等の疾患（これらに限定されない）の治療に使用されることができる。
【0093】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量範囲の本発明の多形体および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物（または多形体）の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の多形体／剤、より好ましくは、１０～２００ｍｇの本発明の多形体／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物（または多形体）の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の多形体／剤、より好ましくは、１０～２００ｍｇの本発明の多形体／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【0094】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の有効成分およびそれらの間で、有効成分の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
【0095】
本発明の多形体または医薬組成物の登用方法は、特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
【0096】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、有効成分は、例えば、クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）またはリン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）微結晶性セルロース、テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、クロスポビドン、架橋ビカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【0097】
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の有効成分の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、有効成分は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
【0098】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【0099】
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
有効成分に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
有効成分に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
【0100】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与に使用される本発明の多形体の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。
局所投与に使用される本発明の多形体の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。
【0101】
本発明の多形体は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と併用して投与することができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の多形体が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、１０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の多形体が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、１０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
【0102】
本発明の主な利点は、次のとおりである。
１．本発明は、２種の無水結晶形（多形Ｉおよび多形ＩＩ）、３種の溶媒和物（多形ＩＩＩ、多形Ｖおよび多形ＶＩ）ならびに１種の水和物（多形ＩＶ）を含み、かつ前記多形が非晶質よりも安定性が高く（熱安定性、吸湿安定性）、加工が容易で、成薬により適合する、化合物Ｉの６種の単一多形およびその調製方法を初めて提供する。
１．本発明は、２種の無水結晶形（多形Ｉおよび多形ＩＩ）、３種の溶媒和物（多形ＩＩＩ、多形Ｖおよび多形ＶＩ）ならびに１種の水和物（多形ＩＶ）を含み、かつ前記多形が非晶質よりも安定性が高く（熱安定性、吸湿安定性）、加工が容易で、成薬により適合する、化合物Ｉの６種の単一多形およびその調製方法を初めて提供する。
【0103】
２．多形ＩおよびＩＩは、無溶媒結晶形であり、ＴＧＡおよびＤＳＣの結果から、多形ＩおよびＩＩは、先行技術における白色固体よりも安定性が高く、多形ＩおよびＩＩは、凝集がなく、分散が容易で、製剤プロセスに適合することが分かる。
３．本発明の多形Ｉは、化合物Ｉの熱力学的に安定な結晶形であり、その高い熱安定性、高い湿度安定性、高い純度および良好な溶解性は、工業生産において顕著な利点を有する。
３．本発明の多形Ｉは、化合物Ｉの熱力学的に安定な結晶形であり、その高い熱安定性、高い湿度安定性、高い純度および良好な溶解性は、工業生産において顕著な利点を有する。
【0104】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。本発明の実施例で使用される原料または機器は、特に明記しない限り、すべて市販されている。
【0105】
分析方法および機器
１Ｈ ＮＭＲ分析
固体サンプルの構造およびサンプルに含まれる溶媒は、１Ｈ ＮＭＲによって確認される。１Ｈ ＮＭＲ分析に使用される機器は、Ｂ－ＡＣＳ １２０オートサンプラーシステムを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００である。
１Ｈ ＮＭＲ分析
固体サンプルの構造およびサンプルに含まれる溶媒は、１Ｈ ＮＭＲによって確認される。１Ｈ ＮＭＲ分析に使用される機器は、Ｂ－ＡＣＳ １２０オートサンプラーシステムを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００である。
【0106】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
実験から得られた固体サンプルをＤ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）で分析する。当該機器は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を装備され、放射線の種類は、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８４A）である。サンプルの２θスキャン角度は、３°～４０°であり、スキャンステップは、０．０２°である。サンプルを測定する場合の電球電圧および電球電流は、それぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡである。
実験から得られた固体サンプルをＤ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）で分析する。当該機器は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を装備され、放射線の種類は、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８４A）である。サンプルの２θスキャン角度は、３°～４０°であり、スキャンステップは、０．０２°である。サンプルを測定する場合の電球電圧および電球電流は、それぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡである。
【0107】
偏光顕微鏡解析（ＰＬＭ）
ＰＬＭ分析に使用される機器モデルは、ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ偏光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、日本）である。
ＰＬＭ分析に使用される機器モデルは、ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ偏光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、日本）である。
【0108】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析装置のモデルは、ＴＧＡ Ｑ５００（ＴＡ、米国）である。サンプルは、並行化された開口アルミニウム製サンプル皿に置かれ、質量は、ＴＧＡオーブンで自動的に計量される。サンプルは、１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度に加熱される。
熱重量分析装置のモデルは、ＴＧＡ Ｑ５００（ＴＡ、米国）である。サンプルは、並行化された開口アルミニウム製サンプル皿に置かれ、質量は、ＴＧＡオーブンで自動的に計量される。サンプルは、１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度に加熱される。
【0109】
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
示差走査熱量分析の機器モデルは、ＤＳＣ Ｑ２００（ＴＡ、米国）である。サンプルを正確に計量した後にＤＳＣ穿刺サンプル皿に入れ、サンプルの正確な質量を記録する。サンプルは、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で最終温度に加熱される。
示差走査熱量分析の機器モデルは、ＤＳＣ Ｑ２００（ＴＡ、米国）である。サンプルを正確に計量した後にＤＳＣ穿刺サンプル皿に入れ、サンプルの正確な質量を記録する。サンプルは、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で最終温度に加熱される。
【0110】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）法
動的水分吸脱着分析に使用される機器モデルは、ＩＧＡ Ｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｉｓｏｃｈｅｍａ）である。サンプルは、勾配モードで測定され、試験の相対湿度範囲は、０％～９０％であり、各勾配の湿度増分は、１０％である。具体的なパラメーターは、次のとおりである。
サンプル温度：２５℃
温度安定化：０．１℃／ｍｉｎ
流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ
スキャン：２
モデル：Ｆ１
最小時間：３０ｍｉｎ
最大時間：１２０ｍｉｎ
待機上限：９８％
開始：吸着スキャン
吸着湿度（％）：０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、
脱着湿度（％）：８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０。
動的水分吸脱着分析に使用される機器モデルは、ＩＧＡ Ｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｉｓｏｃｈｅｍａ）である。サンプルは、勾配モードで測定され、試験の相対湿度範囲は、０％～９０％であり、各勾配の湿度増分は、１０％である。具体的なパラメーターは、次のとおりである。
サンプル温度：２５℃
温度安定化：０．１℃／ｍｉｎ
流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ
スキャン：２
モデル：Ｆ１
最小時間：３０ｍｉｎ
最大時間：１２０ｍｉｎ
待機上限：９８％
開始：吸着スキャン
吸着湿度（％）：０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、
脱着湿度（％）：８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０。
【0111】
実施例１
非晶質化合物Ｉの調製
出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１７２３５の国際出願公開の実施例１～１４と同じ方法で（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸を調製し、シリカゲル（２００～３００メッシュ）クロマトグラフィーカラムによって精製された後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をくわえてｐＨ＝１２に調節し、生成物を水相に溶解させ、抽出および分離して水層を得、次いで水相に２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えてｐＨ＝３に調節し、生成物を析出し、吸引ろ過してフィルターケーキを得、真空乾燥炉に移し、温度を５５℃に制御し、真空で少なくとも１６時間乾燥させて、純度＞９９％である白色固体の化合物Ｉ（遊離酸形態）を得る。
非晶質化合物Ｉの調製
出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１７２３５の国際出願公開の実施例１～１４と同じ方法で（Ｓ）－４－（１－（２－（４－フルオロベンジル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド）エチル）安息香酸を調製し、シリカゲル（２００～３００メッシュ）クロマトグラフィーカラムによって精製された後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をくわえてｐＨ＝１２に調節し、生成物を水相に溶解させ、抽出および分離して水層を得、次いで水相に２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えてｐＨ＝３に調節し、生成物を析出し、吸引ろ過してフィルターケーキを得、真空乾燥炉に移し、温度を５５℃に制御し、真空で少なくとも１６時間乾燥させて、純度＞９９％である白色固体の化合物Ｉ（遊離酸形態）を得る。
【0112】
上記の白色固体に対して、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける。
結果は、図１～３に示されたとおりである。ＸＲＰＤ曲線（図１－初期原料曲線）およびＰＬＭから、得られた白色固体は、基本的に非晶質であり、凝集現象が存在し、製剤中に分散にくいことが分かる。
結果は、図１～３に示されたとおりである。ＸＲＰＤ曲線（図１－初期原料曲線）およびＰＬＭから、得られた白色固体は、基本的に非晶質であり、凝集現象が存在し、製剤中に分散にくいことが分かる。
【0113】
ＴＧＡ（図２）の結果は、前記白色固体が室温から高温までの加熱中に２段階の重量損失があり（１２０℃の前の重量損失２．９４％および１２０～２４５℃の間の重量損失２．５９％）、ＤＳＣには複数の熱イベントがあり、１５０℃以下では深刻な発熱および吸熱イベントが発生する。
その後の実施例において、前記白色固体を多形を調製するための原料（初期原料と呼ばれる）として使用する。
その後の実施例において、前記白色固体を多形を調製するための原料（初期原料と呼ばれる）として使用する。
【0114】
化合物Ｉの結晶形スクリーニング
実施例２
化合物Ｉの初期原料を軽く圧延した後に、ＸＲＰＤ特徴付ける。
ＸＲＰＤ結果は、図１に示されたとおりであり、対応するＸＲＰＤ曲線によると、圧延によって結晶化が非常に低い物質しか得られないことが分かる。
実施例２
化合物Ｉの初期原料を軽く圧延した後に、ＸＲＰＤ特徴付ける。
ＸＲＰＤ結果は、図１に示されたとおりであり、対応するＸＲＰＤ曲線によると、圧延によって結晶化が非常に低い物質しか得られないことが分かる。
【0115】
化合物Ｉの初期原料を１９０℃に加熱し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける。
結果は、図１、４～５に示されたとおりである。図１の対応するＸＲＰＤ曲線から、結晶性の高い化合物Ｉは、加熱によっても得られないことが分かる。
結果は、図１、４～５に示されたとおりである。図１の対応するＸＲＰＤ曲線から、結晶性の高い化合物Ｉは、加熱によっても得られないことが分かる。
【0116】
実施例３
化合物Ｉの初期原料をアセトン中で４時間スラリー化し、ろ過し、かつ得られた固体に対してＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびＤＶＳ特徴付ける。
ＸＲＰＤ結果は、図６に示されたとおりであり、結晶化度の高い多形物が得られ、多形Ｉと名付けられる。
化合物Ｉの初期原料をアセトン中で４時間スラリー化し、ろ過し、かつ得られた固体に対してＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびＤＶＳ特徴付ける。
ＸＲＰＤ結果は、図６に示されたとおりであり、結晶化度の高い多形物が得られ、多形Ｉと名付けられる。
【0117】
前記アセトンで調製された多形ＩのＸ線粉末回折スペクトルは、図６の曲線１に示されたとおりであり、ピーク表は、表１に示されたとおりであり、ＰＬＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびＤＶＳスペクトルは、図７～９に示されたとおりである。
【0118】
ＴＧＡ結果は、多形Ｉが２３０℃の前に約０．３４％の重量を損失し（図８）、ＤＳＣには、ショルダーを有する吸熱ピークがあり、初期温度は、２５１．５５℃であり、ピーク値は、２５３．９６であり、ショルダーピーク温度は、２４１．７℃であることを示す（図８）。ＤＶＳは、多形Ｉが８０％ＲＨ下で吸湿＜２％であり（図９）、吸湿の前後で、サンプルの多形は、変化しない。
【0119】
【表1】
【0120】
実施例４
室温下での懸濁および攪拌によるスクリーニング
様々な溶媒において、室温下で懸濁および攪拌して、合計２０個のサンプルを調製し、結果は、表２および図１０に示されたとおりであり、ここで、溶媒体積比は、初期原料と溶媒との質量体積比（ｇ／ｍＬ）を表し、以下同様である。
室温下での懸濁および攪拌によるスクリーニング
様々な溶媒において、室温下で懸濁および攪拌して、合計２０個のサンプルを調製し、結果は、表２および図１０に示されたとおりであり、ここで、溶媒体積比は、初期原料と溶媒との質量体積比（ｇ／ｍＬ）を表し、以下同様である。
【0121】
【表2】
【0122】
図１０から、本実験のほとんどの結晶形は、多形Ｉであることが分かるが、ＥｔＯＨが溶媒である場合に得られた多形は、多形Ｉとは異なり（図１１）、多形ＩＩと命名される。
多形ＩＩに対して、ＰＬＭ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける（図１２～１３）。
多形ＩＩに対して、ＰＬＭ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける（図１２～１３）。
【0123】
ＰＬＭ（図１１）結果は、多形ＩＩの結晶粒子がより小さく、分散性が良好であることを示す。
ＴＧＡ（図１２）は、多形ＩＩが２００℃の前に約０．０４５％の重量損失しかないことを示し、多形ＩＩが無水結晶形であることを示し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、サンプルにＥｔＯＨ残留物がないことを示す。
ＴＧＡ（図１２）は、多形ＩＩが２００℃の前に約０．０４５％の重量損失しかないことを示し、多形ＩＩが無水結晶形であることを示し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、サンプルにＥｔＯＨ残留物がないことを示す。
【0124】
ＤＳＣ（図１２）には一つの吸熱ピークおよび一つの発熱ピークがあり、初期温度は、それぞれ２５２．３９℃（結晶形Ｉの融点）および１５１．７５℃である。
さらに、多形ＩＩを２００℃に加熱した後にＸＲＰＤ特徴付け、結果は、図１１に示されたとおりであり、多形ＩＩは、２００℃に加熱した後に多形Ｉに変換されることが分かる。
多形ＩＩのＸ線粉末回折スペクトルのピーク表は、表３に示されたとおりである。
さらに、多形ＩＩを２００℃に加熱した後にＸＲＰＤ特徴付け、結果は、図１１に示されたとおりであり、多形ＩＩは、２００℃に加熱した後に多形Ｉに変換されることが分かる。
多形ＩＩのＸ線粉末回折スペクトルのピーク表は、表３に示されたとおりである。
【0125】
【表3】
【0126】
実施例５
５０℃下での懸濁および攪拌によるスクリーニング
一定量の化合物Ｉサンプルに表４に示されるような様々な溶媒を加えて混濁液を調製する。混濁液を５０℃下で攪拌してスラリー化する。ろ過し、かつ得られた固体に対してＸＲＰＤ特徴付ける。
５０℃下で懸濁および攪拌して、合計１１個のサンプルを調製し（表４）、ほとんどのサンプルは、多形Ｉ（図１４）であり、ＥｔＯＨが溶媒である場合にのみ新しい結晶形を得、多形ＩＩＩと命名される（図１５）。
５０℃下での懸濁および攪拌によるスクリーニング
一定量の化合物Ｉサンプルに表４に示されるような様々な溶媒を加えて混濁液を調製する。混濁液を５０℃下で攪拌してスラリー化する。ろ過し、かつ得られた固体に対してＸＲＰＤ特徴付ける。
５０℃下で懸濁および攪拌して、合計１１個のサンプルを調製し（表４）、ほとんどのサンプルは、多形Ｉ（図１４）であり、ＥｔＯＨが溶媒である場合にのみ新しい結晶形を得、多形ＩＩＩと命名される（図１５）。
【0127】
【表4】
【0128】
多形ＩＩＩに対して、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける（図１５－１７）。
ＰＬＭ（図１６）結果は、多形ＩＩＩが針状結晶であることを示す。
ＴＧＡ（図１７）は、多形ＩＩＩが２００℃の前に約３．２３６％の重量損失があるため、多形ＩＩＩがＥｔＯＨの溶媒和物（～０．３ｍｏｌ）であることを示し、１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに３．１％のＥｔＯＨ残留物があることを示す。
ＰＬＭ（図１６）結果は、多形ＩＩＩが針状結晶であることを示す。
ＴＧＡ（図１７）は、多形ＩＩＩが２００℃の前に約３．２３６％の重量損失があるため、多形ＩＩＩがＥｔＯＨの溶媒和物（～０．３ｍｏｌ）であることを示し、１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに３．１％のＥｔＯＨ残留物があることを示す。
【0129】
ＤＳＣ（図１７）スペクトルは、三つの初期温度（ｏｎｓｅｔ）がそれぞれ１０５．６４℃、２１１．７９および２５４℃である吸熱ピークを有する。
図１５から、多形ＩＩＩは、２４０℃に加熱した後に多形Ｉに変換されることが分かる。ＤＳＣ中の初期温度が２１１．８℃である発熱ピークは、結晶転換ピークである可能性がある。
多形ＩＩＩのＸ線粉末回折スペクトルのピーク表は、表５に示されたとおりである。
図１５から、多形ＩＩＩは、２４０℃に加熱した後に多形Ｉに変換されることが分かる。ＤＳＣ中の初期温度が２１１．８℃である発熱ピークは、結晶転換ピークである可能性がある。
多形ＩＩＩのＸ線粉末回折スペクトルのピーク表は、表５に示されたとおりである。
【0130】
【表5-1】
【表5-2】
【0131】
実施例６
冷却および結晶化法によるスクリーニング
化合物Ｉの初期原料を５０℃下で攪拌しながら溶媒に溶解させ、次いで、溶液をろ過し（溶解されない固体を分離して、化合物Ｉの飽和溶液を得る）、室温にゆっくりと冷却する。得られた固体サンプルをろ過した後にＸＲＰＤ測定を行う。
冷却および結晶化法によるスクリーニング
化合物Ｉの初期原料を５０℃下で攪拌しながら溶媒に溶解させ、次いで、溶液をろ過し（溶解されない固体を分離して、化合物Ｉの飽和溶液を得る）、室温にゆっくりと冷却する。得られた固体サンプルをろ過した後にＸＲＰＤ測定を行う。
【0132】
当該実験は、合計５個のサンプルを調製し（表６）、ＥｔＯＨで冷却および結晶化して多形ＩＩを得ることを除いて、他のサンプルは、すべて多形Ｉである（図１８）。
【0133】
【表6】
【0134】
実施例７
貧溶媒沈殿法に依るスクリーニング
室温条件下で、適切な量の化合物Ｉのサンプルを一定の体積のＴＨＦ、ＭｅＯＨ、アセトンおよび２－ブタノンに溶解させ、ろ過してろ液を調製する。次いで，室温下で攪拌しながら、異なる比率の貧溶媒を徐々に加える。得られた固体をろ過した後にＸＲＰＤ試験を行う。
貧溶媒沈殿法により合計１７個の実験（表７）を行い、合計８個のサンプルを得、すべて多形Ｉである（図１９）。
貧溶媒沈殿法に依るスクリーニング
室温条件下で、適切な量の化合物Ｉのサンプルを一定の体積のＴＨＦ、ＭｅＯＨ、アセトンおよび２－ブタノンに溶解させ、ろ過してろ液を調製する。次いで，室温下で攪拌しながら、異なる比率の貧溶媒を徐々に加える。得られた固体をろ過した後にＸＲＰＤ試験を行う。
貧溶媒沈殿法により合計１７個の実験（表７）を行い、合計８個のサンプルを得、すべて多形Ｉである（図１９）。
【0135】
【表7】
【0136】
実施例８
揮発法によるスクリーニング
単一溶媒揮発：適切な量の化合物Ｉの初期原料を、それぞれ表８の１～６に示される溶媒に溶解させて、濃度が８～２０ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。得られた溶液をろ過し、ろ液を室温下で揮発させ、得られた固体をＸＲＰＤ特徴付ける。
二成分溶媒揮発：適切な量の化合物Ｉの初期原料を、それぞれ表８の７～２５に示される溶媒に溶解させて、濃度が１０ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。ろ過し、得られたろ液をそれぞれ溶媒－２と混合し、次いで室温環境下で揮発させる。合計１９個の溶媒系を使用して、二成分溶媒の揮発実験を行い、得られた固体をＸＲＰＤ特徴付ける。
＊１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに分解があることを示し、これらのスペクトルは、命名されない。ＴＨＦは、サンプルの揮発中で分解される可能性がある。
揮発法によるスクリーニング
単一溶媒揮発：適切な量の化合物Ｉの初期原料を、それぞれ表８の１～６に示される溶媒に溶解させて、濃度が８～２０ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。得られた溶液をろ過し、ろ液を室温下で揮発させ、得られた固体をＸＲＰＤ特徴付ける。
二成分溶媒揮発：適切な量の化合物Ｉの初期原料を、それぞれ表８の７～２５に示される溶媒に溶解させて、濃度が１０ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。ろ過し、得られたろ液をそれぞれ溶媒－２と混合し、次いで室温環境下で揮発させる。合計１９個の溶媒系を使用して、二成分溶媒の揮発実験を行い、得られた固体をＸＲＰＤ特徴付ける。
【表8】
【0137】
結果は、表８に示されたとおりであり、揮発法により、合計２５個のサンプルが得られ、ＸＲＰＤスペクトルは、図２０に示されたとおりである。
ＴＨＦ、ＭｅＯＨ－ＴＨＦ、ＴＨＦ－水、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ－水およびＭｅＯＨ－ＥｔＯＨで揮発させて得られたサンプルのＸＲＰＤスペクトル（図２０）は、上記の既知の多形のスペクトルとは異なる。
ＴＨＦ、ＭｅＯＨ－ＴＨＦ、ＴＨＦ－水、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ－水およびＭｅＯＨ－ＥｔＯＨで揮発させて得られたサンプルのＸＲＰＤスペクトル（図２０）は、上記の既知の多形のスペクトルとは異なる。
【0138】
１Ｈ ＮＭＲは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ－ＴＨＦおよびＴＨＦ－ｗａｔｅｒにおけるサンプルの分解があることを示し、ＴＨＦが揮発中で分解される可能性があるため、これらのスペクトルは、命名されない。
ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ－水中で揮発させて得られたサンプルの結晶形は同じであり、多形ＩＶと命名され、ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中で揮発させて得られたサンプルは、多形ＩＶおよび多形Ｉの混合物である。
ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ－水中で揮発させて得られたサンプルの結晶形は同じであり、多形ＩＶと命名され、ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中で揮発させて得られたサンプルは、多形ＩＶおよび多形Ｉの混合物である。
【0139】
多形ＩＶに対して、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける（図２１－２２）。
ＴＧＡスペクトル（図２２）は、多形ＩＶが２００℃の前に～４．８３％の重量損失があることを示す。１Ｈ ＮＭＲは、サンプル中に有機溶媒が残留されていないことを示す。多形ＩＶは、水和物（～１ｍｏｌの水）であり得る。
ＴＧＡスペクトル（図２２）は、多形ＩＶが２００℃の前に～４．８３％の重量損失があることを示す。１Ｈ ＮＭＲは、サンプル中に有機溶媒が残留されていないことを示す。多形ＩＶは、水和物（～１ｍｏｌの水）であり得る。
【0140】
ＤＳＣスペクトル（図２２）は、二つのより広い吸熱ピークおよび一つの発熱ピークを有する。当該結晶形は、２００℃に加熱した後に多形Ｉに変換される。
番号１の実験で得られた多形ＩＶのＸ線粉末回折スペクトルは、図２１に示されたとおりであり、ピーク表は、表９に示されたとおりである。
番号１の実験で得られた多形ＩＶのＸ線粉末回折スペクトルは、図２１に示されたとおりであり、ピーク表は、表９に示されたとおりである。
【0141】
【表9】
【0142】
ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨ－ＥｔＯＨで揮発させて得られたサンプルは、新しい結晶形であり、多形Ｖと命名される。
多形Ｖに対して、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける。
ＴＧＡスペクトル（図２４）は、サンプルが２００℃の前に８．６４％の重量損失を有することを示し、１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに５．２％ＥｔＯＨ（～０．５ｍｏｌ）および０．５１％ＭｅＯＨが残留していることを示し、多形Ｖは、混合溶媒の溶媒和物であり得る。
多形Ｖに対して、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける。
ＴＧＡスペクトル（図２４）は、サンプルが２００℃の前に８．６４％の重量損失を有することを示し、１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに５．２％ＥｔＯＨ（～０．５ｍｏｌ）および０．５１％ＭｅＯＨが残留していることを示し、多形Ｖは、混合溶媒の溶媒和物であり得る。
【0143】
ＤＳＣスペクトル（図２４）は、三つの吸熱ピークを有し、初期温度は、それぞれ５９．１９℃、１０３．１６℃および２３７．８２℃である。図２３から、多形Ｖは、２００℃に加熱した後に多形Ｉに変換されることが分かる。
番号７の実験で得られた多形ＶのＸ線粉末回折スペクトルは、図２３に示されたとおりであり、ピーク表は、表１０に示されたとおりである。
番号７の実験で得られた多形ＶのＸ線粉末回折スペクトルは、図２３に示されたとおりであり、ピーク表は、表１０に示されたとおりである。
【0144】
【表10】
【0145】
実施例９
６５℃下での懸濁および攪拌によるスクリーニング
多形Ｉの融解ピークにショルダーがあるため、より高い融点の結晶形が存在する可能性があると疑われる。この結晶形を得るために、化合物Ｉの６５℃下での懸濁および攪拌実験を行う。
一定の化合物Ｉのサンプルを秤量し、表１１に示される溶媒を加えて混濁液を調製する。得られた混濁液を６５℃下で３日間攪拌する。得られた固体サンプルをろ過および収集した後に、ＸＲＰＤ特徴付ける。
６５℃下での懸濁および攪拌によるスクリーニング
多形Ｉの融解ピークにショルダーがあるため、より高い融点の結晶形が存在する可能性があると疑われる。この結晶形を得るために、化合物Ｉの６５℃下での懸濁および攪拌実験を行う。
一定の化合物Ｉのサンプルを秤量し、表１１に示される溶媒を加えて混濁液を調製する。得られた混濁液を６５℃下で３日間攪拌する。得られた固体サンプルをろ過および収集した後に、ＸＲＰＤ特徴付ける。
【0146】
【表11】
【0147】
当該実験は、合計７個のサンプルを調製し（表１１）、ＸＲＰＤによると、ＤＭＦ／水で得られたサンプルの除いて（図２３～２４）、他のサンプルは、すべて多形Ｉであることを示す。ＤＭＦ／水で得られた結晶形を多形ＶＩと命名する。
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中で６５℃下で多形ＶＩを繰り返し調製し、それに対して、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける（図２７～２８）。
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中で６５℃下で多形ＶＩを繰り返し調製し、それに対して、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ特徴付ける（図２７～２８）。
【0148】
ＰＬＭ（図２８）は、多形ＶＩが小粒子結晶であることを示す。
ＴＧＡスペクトル（図２９）は、サンプルが２００℃の前に１．４７％の重量損失を有することを示し、１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに１．４７％のＤＭＦ残留物があることを示し、従って、多形ＶＩは、ＤＭＦの溶媒和物（～０．１ｍｏｌ）である。
ＴＧＡスペクトル（図２９）は、サンプルが２００℃の前に１．４７％の重量損失を有することを示し、１Ｈ ＮＭＲは、サンプルに１．４７％のＤＭＦ残留物があることを示し、従って、多形ＶＩは、ＤＭＦの溶媒和物（～０．１ｍｏｌ）である。
【0149】
ＤＳＣスペクトル（図２９）は、三つの吸熱ピークを有し、初期温度は、それぞれ９２．９３℃、１８０．４８℃および２５１．８０℃であり、さらに、初期温度が２１５．１７℃である発熱ピークを有する。当該結晶形は、約２３６℃に加熱した後に多形Ｉに変換される（図２７）。
多形ＶＩのＸ線粉末回折スペクトルは、図２７に示されたとおりであり、ピーク表は、表１２に示されたとおりである。
多形ＶＩのＸ線粉末回折スペクトルは、図２７に示されたとおりであり、ピーク表は、表１２に示されたとおりである。
【0150】
【表12】
【0151】
実施例１０
ＤＳＣ熱処理法によるスクリーニング
ＤＳＣ加熱－冷却－加熱サイクルにより、より高い融点の結晶形見出すことを企図する。
式Ｉの化合物の多形ＩをＤＳＣにより室温から２６０℃に１０℃／ｍｉｎで加熱し、次いで２６０℃から－３０℃に－５℃／ｍｉｎで冷却し、最後に－３０℃から３００℃に１０℃／ｍｉｎで加熱し、ＤＳＣスペクトルは、図３０に示されたとおりである。
ＤＳＣ熱処理法によるスクリーニング
ＤＳＣ加熱－冷却－加熱サイクルにより、より高い融点の結晶形見出すことを企図する。
式Ｉの化合物の多形ＩをＤＳＣにより室温から２６０℃に１０℃／ｍｉｎで加熱し、次いで２６０℃から－３０℃に－５℃／ｍｉｎで冷却し、最後に－３０℃から３００℃に１０℃／ｍｉｎで加熱し、ＤＳＣスペクトルは、図３０に示されたとおりである。
【0152】
冷却プロセスにおいて、明らかな発熱ピークが存在し、当該発熱ピークの初期温度は、２０６．８℃であり、これは、結晶形の変換によって引き起こされるはずである。ＤＳＣ処理プロセスにおいて、三つの異なる位置に対してＸＲＰＤ特徴付ける。
図３１に示されたとおりであり、結果は、１、２、３一の場合、サンプルの結晶形は、すべて多形Ｉであることを示す。
図３１に示されたとおりであり、結果は、１、２、３一の場合、サンプルの結晶形は、すべて多形Ｉであることを示す。
【0153】
実施例１１
多形Ｉおよび多形ＩＩの結晶転換実験
それぞれ室温および５０℃条件下で多形Ｉおよび多形ＩＩに対して、懸濁結晶転換実験を実施する（表１３）。得られた固体をＸＲＰＤ特徴付ける。
１日攪拌した後、すべてのサンプルは、すべて多形Ｉに変換される。これは、多形Ｉが熱力学的に安定な結晶形であることを示す。
多形Ｉおよび多形ＩＩの結晶転換実験
それぞれ室温および５０℃条件下で多形Ｉおよび多形ＩＩに対して、懸濁結晶転換実験を実施する（表１３）。得られた固体をＸＲＰＤ特徴付ける。
１日攪拌した後、すべてのサンプルは、すべて多形Ｉに変換される。これは、多形Ｉが熱力学的に安定な結晶形であることを示す。
【0154】
【表13】
【0155】
実施例１２
２５℃／９２．５％ＲＨでの多形Ｉの安定性測定
多形Ｉは、２５℃／９２．５％相対湿度（ＲＨ）環境下で９日間置かれる。結果は、図３２に示されたとおりであり、ＸＲＰＤは、多形Ｉが高湿環境下でその結晶形を長期間維持できることを示す。これは、多形Ｉが高湿環境下で良好な安定性を有することを示す。
２５℃／９２．５％ＲＨでの多形Ｉの安定性測定
多形Ｉは、２５℃／９２．５％相対湿度（ＲＨ）環境下で９日間置かれる。結果は、図３２に示されたとおりであり、ＸＲＰＤは、多形Ｉが高湿環境下でその結晶形を長期間維持できることを示す。これは、多形Ｉが高湿環境下で良好な安定性を有することを示す。
【0156】
実施例１３．医薬組成物
化合物Ｉの多形Ｉ：２０ｇ
テンプン：１４０ｇ
微結晶セルロース：６０ｇ
従来の方法に従って、正気の物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れて、１０００個のカプセル得る。
化合物Ｉの多形Ｉ：２０ｇ
テンプン：１４０ｇ
微結晶セルロース：６０ｇ
従来の方法に従って、正気の物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れて、１０００個のカプセル得る。
【0157】
要約すると、本発明は、式Ｉの化合物の多形Ｉ～ＶＩを提供する。多形形態の化合物Ｉは、高純度、高安定性、および良好な溶解性という特徴を有し、調製プロセスは、簡単で安定しており、工業生産において顕著な利点を有する。ここで、多形Ｉおよび多形ＩＩは、無水および無溶媒の結晶形である。特に多形Ｉは、熱力学的に安定な結晶形であり、特性が安定し、凝集がなく、分散が容易であり、製剤プロセスに特に適合する。
【0158】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10-1】
【図10-2】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20-1】
【図20-2】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【国際調査報告】