特表 2023-513793 大環状ＵＬＫ１／２阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-03

(54)【発明の名称】大環状ＵＬＫ１／２阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/08 20060101AFI20230327BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230327BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230327BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230327BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230327BHJP

   A61K 31/529 20060101ALI20230327BHJP

【ＦＩ】

C07D498/08 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/282

A61K31/529

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022549144

(86)(22)【出願日】2021-02-12

(85)【翻訳文提出日】2022-09-30

(86)【国際出願番号】 US2021018038

(87)【国際公開番号】W WO2021163627

(87)【国際公開日】2021-08-19

(31)【優先権主張番号】62/977,039

(32)【優先日】2020-02-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513037649

【氏名又は名称】ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ

(71)【出願人】

【識別番号】517006821

【氏名又は名称】サンフォード バーナム プレビーズ メディカル ディスカバリー インスティテュート

(74)【代理人】

【識別番号】100083806

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 秀和

(74)【代理人】

【識別番号】100095500

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 正和

(74)【代理人】

【識別番号】100111235

【弁理士】

【氏名又は名称】原 裕子

(74)【代理人】

【識別番号】100195257

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 一志

(72)【発明者】

【氏名】コスフォード、 ニコラス ディー．ピー．

(72)【発明者】

【氏名】バカス、 ニコル エー．

(72)【発明者】

【氏名】ショー、 ルーベン ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】リンパート、 アリソン エス．

(72)【発明者】

【氏名】ブラン、 ソーニャ エヌ．

【テーマコード（参考）】

4C072

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C072AA03

4C072AA06

4C072BB02

4C072BB07

4C072CC04

4C072CC12

4C072EE09

4C072FF09

4C072GG01

4C072GG07

4C072GG09

4C072UU01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZC201

4C084ZC202

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

4C206AA01

4C206JB16

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC20

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、がんを含むＵＬＫ媒介性疾患の処置および予防における化合物、組成物、製剤およびそれらの使用方法を対象とする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、水素、１つもしくは複数のＲ^１０で任意選択で置換されたアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^２１、－ＳＲ^２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２１ＯＲ^２１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されており；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ独立して、存在しないか、アルキレン、－Ｏ－、－ＮＲ^５－、または－Ｓ－であり；
Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、炭素環または複素環であり；
各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－ＳＲ^４１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４１ＯＲ^４１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^４０で独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^５０で独立して任意選択で置換されており；
Ｌは、３～１２個の原子の鎖であり、ここで、前記鎖は、１つもしくは複数のＲ^６０で任意選択で置換されているアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖であり、ここで、前記ヘテロアルキレン鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－、－ＮＲ^８－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^６０で独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素と一緒になって、１つもしくは複数のＲ^６０で任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になってオキソを形成するか、あるいは、隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成するか、あるいはＲ^６が、鎖中の異なる原子からのＲ^６またはＲ^８と結合して、１つもしくは複数のＲ^６０で任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^８は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^８０で独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^８が、鎖中の異なる原子からのＲ^６またはＲ^８と結合して、１つもしくは複数のＲ^８０で任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^２１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つのＲ^１ａで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ^２２は、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^３０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^３１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ａで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^３２は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^４０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^４１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ａで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^４２は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^４３およびＲ^４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^５０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^６０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^８０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは、０～４の整数であり；ならびに
ｍは、０～４の整数である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、水素またはフッ素である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

各Ｒ^１０が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

各Ｒ^１０が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２が、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２１ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２が、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１つまたは複数のＲ^２０で任意選択で置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２が、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＣＦ_３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^２が、Ｂｒ、Ｃｌ、または－ＣＦ_３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^２が、－ＣＦ_３である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

各Ｒ^２０が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

各Ｒ^２０が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ａ^１が、ｎ個のＲ^４置換基で置換された６員アリールまたは６員ヘテロアリールである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ａ^１が、ｎ個のＲ^４置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ａ^１が、

【化2】

である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

ｎが１または２である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

ｎが１である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

各Ｒ^４が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、および前記シクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^４０で独立して任意選択で置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

各Ｒ^４が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

各Ｒ^４が独立して、フッ素、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

各Ｒ^４が独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^４３、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

ｎが、１であり；
Ｒ^４が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^４が、

【化3】

である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

各Ｒ^４０が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

各Ｒ^４０が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ａ^１が、

【化4】

である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ａ^２が、ｍ個のＲ^３置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ａ^２が、ｍ個のＲ^３置換基で置換されたフェニルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ａ^２が、

【化5】

である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

各Ｒ^３が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＯ_２、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

各Ｒ^３が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記アリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

各Ｒ^３が独立して、ハロゲン、－ＯＲ^３１、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

各Ｒ^３が独立して、フッ素、塩素、臭素、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

各Ｒ^３が独立して、フッ素、塩素、臭素、または－ＯＭｅである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^３が、－ＯＭｅである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

ｍが１または２である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

ｍが１である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

各Ｒ^３０が独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

各Ｒ^３０が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

Ａ^２が、

【化6】

である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｘ^１が、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｘ^１が、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｍｅ）－である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｘ^１が、－ＮＨ－である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

Ｘ^２が、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｘ^２が、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｍｅ）－である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｘ^２が、－ＮＨ－である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項48】

Ｘ^３が、－Ｏ－である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項49】

Ｘ^４が、－Ｏ－である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項50】

Ｌが３～８個の原子の鎖であり、前記鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－または－Ｏ－から独立して選択される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項51】

各Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^６０で独立して任意選択で置換されているか；または
隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項52】

各Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはシクロアルキルであるか；または
隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項53】

Ｌが、

【化7】

から選択される、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項54】

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項55】

請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項56】

それを必要とする対象におけるＵＬＫ媒介性疾患を処置する方法であって、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項５５に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項57】

前記ＵＬＫ媒介性疾患が、異常なオートファジーを特徴とする、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記異常なオートファジーが、治療的に誘発されたものである、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記疾患ががんである、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記がんが、肺がん、乳がん、または膵臓がんである、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記膵臓がんが、膵管腺癌である、請求項６０に記載の方法。

【請求項63】

前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記疾患が、結節性硬化症（ＴＳＣ）またはリンパ管平滑筋腫症（ＬＡＭ）である、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記化合物が、追加の治療剤と同時投与される、請求項５６から６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記追加の治療剤が、ｍＴＯＲ阻害剤、カルボプラチン、ＭＥＫ阻害剤、およびＰＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記追加の治療剤が、標準治療薬である、請求項６５または６６に記載の方法。

【請求項68】

前記化合物または前記医薬組成物を投与することにより、前記対象においてＡＴＧ１３が分解される、請求項５６から６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

ＵＬＫ媒介性疾患の前記処置のための医薬の調製における、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項70】

ＵＬＫ媒介性疾患の処置に使用するための、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１４日出願の「Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ＵＬＫ１／２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（大環状ＵＬＫ１／２阻害剤）」と題する米国特許仮出願第６２／９７７，０３９号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府支援研究に関する声明
本発明は、ＮＩＨ／ＮＣＩにより付与されたＴ３２助成金番号１Ｔ３２ＣＡ２１１０３６に基づく政府の支援によってなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

オートファジーは、損傷したタンパク質、タンパク質複合体およびオルガネラの排除のための中心的な細胞機構である。この保存されたプロセスは、胚発生中の適切な細胞および組織の恒常性ならびに病原体に対する防御に必要であることに加えて、栄養素欠乏およびその他のストレスに対する細胞の応答において重要な役割を果たす。オートファジー経路における欠陥は、感染症、神経変性障害およびがんを含むある特定のヒト病状に関連している。これらの高度に保存された基本的な細胞機能にもかかわらず、オートファジーが異なるカーゴについてどのように始動されるかという分子のおよび生化学的詳細、ならびにリソソームとの最終的な融合のためのオートファゴソーム始動から始まるステップの調整は、あまり理解されないままである

【発明の概要】

【0004】

本明細書で提供されるのは、ｕｎｃ－５１様オートファジー活性化キナーゼ（ＵＬＫ）タンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤はＵＬＫ１に特異的である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。場合によっては、本明細書で提供される阻害剤は、がんを含む種々の疾患の処置に有用である。

【0005】

多くの場合には、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２は、哺乳動物細胞におけるオートファジーを制御する重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの始動におけるＵＬＫ１およびＵＬＫ２の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。ＵＬＫ１は、オートファジーにとって最も重要であるように見えるが、場合によっては、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２は、高い機能的冗長性を示す。ＵＬＫ１とＵＬＫ２のキナーゼドメインは、７８％の配列相同性を共有しており、場合によっては、ＵＬＫ２がＵＬＫ１の損失を補償し得ることを示唆している。場合によっては、ＵＬＫ１とＵＬＫ２の両方が阻害されている場合にのみ、栄養素依存性オートファジーが排除されることがある。場合によっては、例えば、治療的利益を提供するのに、本明細書で提供される任意の方法などで、がん細胞におけるオートファジーを正常化するのに、または他の有益な結果を提供するのに、ＵＬＫ１のみの阻害で十分である。その他の場合には、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２の阻害は、腫瘍縮小、腫瘍細胞死、または腫瘍増殖速度の低下などの治療的利益をもたらす。

【0006】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はＵＬＫの阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１に特異的である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患は、ＵＬＫ１に特異的な阻害剤で処置可能である。場合によっては、ＵＬＫ２は、ＵＬＫ１機能の損失を補償することがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患は、ＵＬＫ１とＵＬＫ２の両方を阻害する化合物による処置を必要とする。

【0007】

本明細書において、ある特定の実施形態で提供されるのは、ＵＬＫ阻害剤として有用な化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、がんを含む種々の疾患の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：

【化1】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0008】

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、－ＮＯ_２、－ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ独立して、存在しないか、アルキレン、－Ｏ－、－ＮＲ^５－、または－Ｓ－であり；
Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、炭素環または複素環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であり；
各Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、－ＮＯ_２、－ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ^５は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、３～１２個（例えば、３～８個）の原子の鎖であり、この鎖は、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり；
各Ｒは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは、０～４の整数（または０～Ａ^１の環サイズから２を引いた値）であり；
ｍは、０～４の整数（または０～Ａ^２の環サイズから２を引いた値）である）

【0009】

ある特定の実施形態では、任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換された任意の基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、本明細書で置換された任意の基は、１つまたは複数の置換基で置換されている。本明細書のある特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびフェニルから独立して選択される。特定の実施形態では、置換基のＲ基はさらに置換されていない。

【0010】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、水素、１つまたは複数のＲ^１０で任意選択で置換されたアルキル、またはハロゲンである。

【0011】

ある特定の実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^２１、－ＳＲ^２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２１ＯＲ^２１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されている。

【0012】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＲ^５－、または－Ｓである。

【0013】

ある特定の実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、６員アリールまたは６員ヘテロアリールである。

【0014】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている。

【0015】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－ＳＲ^４１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４１ＯＲ^４１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^４０で独立して任意選択で置換されている。

【0016】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^５は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^５０で独立して任意選択で置換されている。

【0017】

いくつかの実施形態では、Ｌは、３～８個の原子の鎖である。特定の実施形態では、鎖は、アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖であり、そのいずれも、１つまたは複数のＲ^６０で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレン鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－、－ＮＲ^８－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択される。

【0018】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。特定の実施形態では、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^６０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素と一緒になって、１つまたは複数のＲ^６０で任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になってオキソを形成するか、または、隣接する(ａｄｊａｃｅｎｔ)Ｒ^６が一緒になって二重結合を形成するか、またはＲ^６が、鎖中の異なる原子からのＲ^６またはＲ^８と結合して、１つもしくは複数のＲ^６０で任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する；

【0019】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^８０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、鎖中の異なる原子からのＲ^６またはＲ^８と結合して、１つもしくは複数のＲ^８０で任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。

【0020】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。

【0021】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^２１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つのＲ^１ａで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２２は、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されている。

【0022】

ある特定の実施形態では、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する；

【0023】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。

【0024】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^３１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ａで独立して任意選択で置換されている。

【0025】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３２は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、各Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。

【0026】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^４０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ａで独立して任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、各Ｒ^４２は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４３およびＲ^４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。

【0027】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^５０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ^６０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^８０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。

【0028】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態では、ｎは、０～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、０～４の整数である。

【0029】

特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素またはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２１ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つもしくは複数のＲ^２０で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｂｒ、Ｃｌ、または－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＦ_３である。

【0032】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。

【0033】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、フェニルまたはピリジル置換である。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、ｎ個のＲ^４置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、

【化2】

である。

【0034】

特定の実施形態では、ｎは１または２である。より特定の実施形態では、ｎは１である。

【0035】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキル、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^４０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、フッ素、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^４３、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、

【化3】

である。

【0036】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。

【0037】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、

【化4】

である。

【0038】

いくつかの実施形態では、Ａ^２は、フェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、

【化5】

である。

【0039】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＯ_２、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ^３１、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、フッ素、塩素、臭素、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、フッ素、塩素、臭素、または－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は、－ＯＭｅである。

【0040】

いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。

【0041】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、

【化6】

である。

【0042】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｍｅ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨ－である。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｍｅ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－ＮＨ－である。

【0044】

いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｏ－である。

【0045】

いくつかの実施形態では、Ｌは、３～８個の原子の鎖であり、鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－または－Ｏ－から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^６０で独立して任意選択で置換されており；あるいは隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはシクロアルキルであり；あるいは隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する。特定の実施形態では、Ｌは、（置換または非置換）

【化7】

から選択される。

【0046】

一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内または腹腔内注射用に製剤化される。

【0047】

一態様では、本明細書で提供されるのは、ＵＬＫ１またはＵＬＫ２媒介性疾患の処置を必要とする対象においてＵＬＫ１またはＵＬＫ２媒介性疾患を処置する方法であって、本明細書に提供される化合物のいずれか１つの化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ１またはＵＬＫ２媒介性疾患は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは治療的に誘発されたものである。

【0048】

いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がん、乳がん、または膵臓がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。

【0049】

いくつかの実施形態では、疾患は、結節性硬化症（ＴＳＣ）またはリンパ管平滑筋腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ）（ＬＡＭ）である。

【0050】

いくつかの実施形態では、化合物は追加の治療剤と同時投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシンの機械的標的（ｍＴＯＲ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オラパリブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、標準治療薬である。

【0051】

いくつかの実施形態では、化合物を投与することにより、対象におけるオートファジー関連タンパク質１３（ＡＴＧ１３）を分解する。

【発明を実施するための形態】

【0052】

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。

【0053】

本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

【0054】

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、任意選択で、１つまたは複数の二重結合または三重結合により不飽和であってもよく、好ましくは１～１５個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_１５アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。特に明記しない限り、用語「アルキル」およびその等価物は、直鎖、分岐鎖、および／または環式アルキル基を包含する。場合によっては、「アルキル」は、環式および非環式（直鎖および／または分岐鎖）アルキル成分の両方を含む。アルキル基が「直鎖」と記載されている場合、言及されたアルキル基は追加のアルキル基で置換されておらず、非分岐鎖である。アルキル基が「飽和」と記載されている場合、言及されたアルキル基は、二重または三重の炭素－炭素結合（例えば、アルケンまたはアルキン）を含有しない。

【0055】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、二価アルキル基を指し、これは、飽和していても、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有していて不飽和であってもよい。

【0056】

「アリール」は、芳香族単環式または芳香族多環式炭化水素環系を指す。芳香族単環式または芳香族多環式炭化水素環系は、水素および炭素のみを含有し、５～１８個の炭素原子を含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による、環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基が由来する環系としては、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0057】

「Ｃ_ｘ～ｙ」または「Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ_ｘ～ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む飽和または不飽和炭化水素基を指す。「Ｃ_ｘ～ｙアルケニル」および「Ｃ_ｘ～ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換が上記のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。

【0058】

「シクロアルキル」は、環の各原子が炭素である飽和環を指す。シクロアルキルは、単環および多環、例として、３～１０員の単環式環、６～１２員の縮合二環式環、６～１２員のスピロ環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合してもよい。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。

【0059】

「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。

【0060】

「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－クロロメチル－２－フルオロエチルなどで置換された、上で定義したアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換されている。

【0061】

「ヘテロアルキル」は、アルキル基の炭素の１つまたは複数がヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれ、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳである。ヘテロ原子の原子価は炭素原子の原子価と同一でなくてもよく、例えば、アルキルのメチレン（ＣＨ_２）は、ヘテロアルキルにおいてＮＨ基、Ｓ基、Ｏ基などで置き換えられ得ることに留意されたい。

【0062】

「ヘテロアルキレン」は、アルキレン基の炭素の１つまたは複数がヘテロ原子で置き換えられているアルキレン基を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれ、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳである。

【0063】

「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和（例えば、非芳香族）環（例えば、１つまたは複数の炭素基がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル）を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれる。ヘテロシクロアルキルは、単環式環および多環式環、例として、３～１０員の単環式環、６～１２員の縮合二環式環、６～１２員のスピロ環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されている。１つまたは複数の窒素原子が存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクロアルキルは、原子価が許す限り、ヘテロシクロアルキルの任意の炭素原子または窒素原子など、ヘテロシクロアルキルの任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0064】

「ヘテロアリール」は、炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子を含む芳香環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれる。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、単環式または二環式および縮合環系または架橋環系環から選択することができ、ここで、環系の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による、環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。１つまたは複数の窒素原子が存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子など、原子価が許す限り、ヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）、が挙げられるが、これらに限定されない。

【0065】

「塩」または「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩」という用語は、当技術分野で周知のさまざまな有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。塩の由来のもととなる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩の由来のものとなる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成され得る。塩の由来のもととなる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩の由来のもととなる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。

【0066】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしく合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を意味するために使用される。

【0067】

本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質、が挙げられる。

【0068】

ある特定の実施形態では、疾患または障害に関連する「予防する」または「予防すること」という用語は、統計試料において、未処置対照試料と比較して、処置試料における障害または状態の発生を低減するか、または未処置対照試料と比較して、障害または状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるかまたはその重症度を低減する化合物を指し得る。

【0069】

「置換された」という用語は、構造の１つもしくは複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の但し書きを含み、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に転換されない化合物がもたらされることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式置換基、分岐鎖および非分岐鎖置換基、炭素環式および複素環式置換基、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは複数であり、同じであっても異なっていてもよい。本開示での目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。基が置換されているか非置換であるかが特定されていない実施形態では、基は、非置換であることが意図される。

【0070】

置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族部分、が挙げられる。いくつかの実施形態では、置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ），チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ_２）、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであって、それらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ），チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ_２）、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２）、によって任意選択で置換されていてもよいもの；を含めてもよく；、式中、各Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、式中、各Ｒ^ａは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ），チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ_２）、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２）、によって任意選択で置換されていてもよく；式中、各Ｒ^ｂは、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され、各Ｒ^ｃは、直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。

【0071】

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防的におよび／または治療的に、のいずれかで、疾患もしくは状態症状を緩和すること、軽減すること、または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な原因を改善することもしくは予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を停止させること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含み得る。

【0072】

種々の場合に、「してもよい（ｍａｙ）」は、他の指定された構成成分の代替として、またはそれに加えて使用され得る任意の代替物を指す。

【0073】

本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶および非晶質形態、薬学的に許容される塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物を含み、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

【0074】

オートファジー
ある特定の場合には、オートファジーは、細胞が種々のタンパク質およびオルガネラを異化して、細胞生存に必要なビルディングブロックおよび重要な代謝産物を提供する栄養素の損失に対する細胞応答である。場合によっては、オートファジーは、時間の経過と共に細胞の損傷に伴って蓄積するタンパク質凝集体および欠陥オルガネラを除去することにより、多くの組織において重要な恒常性維持の役割を果たす。遺伝学では、すべての真核生物にわたって保存されているオートファジーのコア構成成分を最初に定義したが、異なるオートファジー複合体が互いをどのように制御するか、ならびにオートファジー誘導に関与する生化学的イベントの正確な時間的および空間的順序の分子レベルでの詳細は、現在のところあまり理解されていないと、通常考えられている。

【0075】

健康な個体において、正常なオートファジーは、ある特定の場合には、発生の重要な時期に栄養ストレスに応答してエネルギー源のバランスを取るための重要なプロセスである。ある特定の場合には、オートファジーは、ミスフォールドまたは凝集したタンパク質の除去、ミトコンドリア、小胞体、およびペルオキシソームなどの損傷したオルガネラの除去、ならびに細胞内病原体の排除においてハウスキーピングの役割も果たす。したがって、オートファジーは多くの場合、生存機構と考えられている。種々の場合に、オートファジーは、特定のオルガネラ、リボソーム、およびタンパク質凝集体の除去において、非選択的または選択的である。細胞内凝集体および損傷したオルガネラの排除に加えて、ある特定の場合には、オートファジーは細胞老化および細胞表面抗原提示を促進し、ゲノム不安定性から保護し、壊死を防止または阻害し、それによりがん、神経変性、心筋症、糖尿病、肝臓病、自己免疫疾患、および感染などの疾患の予防、処置、または阻害に重要な役割を果たす。

【0076】

場合によっては、オートファジー経路における欠陥は、感染症、神経変性障害、およびがんを含む多くのヒトの病状に関連している。場合によっては、オートファジーの役割は、がんのさまざまな発生段階において異なっており；例えば、場合によっては、最初はオートファジーががんに対する予防効果を有するが、腫瘍が発生すると、がん細胞は、ある特定の場合には、オートファジーを自身の細胞保護のために利用する。一部のがんでは、制御不能な細胞増殖を引き起こし、結果として腫瘍またはその他のがん組織が形成される突然変異も、オートファジーの変化に影響を与える。場合によっては、がん細胞におけるオートファジー経路のこれらの変化により、がん細胞の生存性および永続性が向上する。場合によっては、これにより、標準的がん処置に応答して、細胞がアポトーシスおよび細胞死に抵抗するようになり、がん治療の有効性が低下する。ある特定の場合には、がん細胞を殺傷するのではなく、治療薬は、がん組織の増殖を停止させる効果しかなく、がん組織は処置により細胞増殖抑制期に入る。したがって、場合によっては、がん組織は処置中に殺傷されず、増殖が単に停止するだけである。処置が中止されると、がん組織は増殖を再開できるため、患者の症状および合併症が増加する。これを考慮すれば、場合によっては、オートファジーを破壊する治療薬を追加すると、がん細胞の細胞増殖抑制反応をがん細胞死に変換する効果がある。

【0077】

ある特定のがんでは、がんによって引き起こされるオートファジーの変化が、がん細胞の生存にとって重要である。がんの原因となる突然変異は制御不能な細胞増殖をもたらすため、場合によっては、これらの細胞はオートファジーに依存して栄養素の消費を適切に制御し、健康な細胞の死を引き起こす状況で細胞の生存を確保する。したがって、細胞内のオートファジーを阻害する方法は、ある特定の場合には、追加のがん治療薬を必要とせずにがんを処置する方法を提供する。したがって、細胞内のオートファジーを阻害する方法は、ある特定の場合には、追加のがん治療を必要としないがんの処置方法を提供する。

【0078】

ＵＬＫ１およびＵＬＫ２
多くの場合には、ＵＬＫ１および／またはＵＬＫ２は、哺乳動物細胞におけるオートファジーの制御において重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ＵＬＫ１および／またはＵＬＫ２は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの開始におけるＵＬＫ１および／またはＵＬＫ２の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。

【0079】

ある特定の場合には、ＵＬＫ１、ＡＴＧ１３、ＦＩＰ２００（２００ｋＤａの接着斑キナーゼファミリー相互作用タンパク質）、およびオートファジー関連タンパク質１０１（ＡＴＧ１０１）を組み合わせたＵＬＫ１複合体は、オートファジー応答が開始されたときのオートファゴソームの始動および形成に関与する第１のタンパク質複合体の１つである。さらに、ＵＬＫ１は、セリン／スレオニンキナーゼであるオートファジー経路のコア保存構成成分として固有のものであると考えられており、オートファジーを制御する化合物を開発する機会の特に固有の標的となっている。ＵＬＫ１を阻害する薬剤の臨床治療指数にとって同様に重要なことに、ＵＬＫ１を完全に欠くように遺伝子操作されたマウスは、重大な病状を伴わないで生存可能である。したがって、多くの場合、ＵＬＫ１選択的キナーゼ阻害剤は、正常な組織では耐容性が良いが、生存のためにＵＬＫ１媒介性オートファジーに依存するようになった腫瘍細胞ではそうではない。

【0080】

場合によっては、ＵＬＫ１機能が阻害されると、ＵＬＫ２はＵＬＫ１の機能的役割を引き継ぐ。したがって、場合によっては、ＵＬＫ１とＵＬＫ２の両方に有効な阻害剤が、この影響を緩和するために望ましい。

【0081】

化合物
本開示は、種々の疾患の処置に使用するための化合物および塩、ならびにそれらの製剤を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＬＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特異的ＵＬＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方の阻害剤である。

【0082】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）：

【化8】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、を提供する。

【0083】

このような化合物の置換基は、以下のように本明細書に記載されている；
Ｒ^１は、水素、１つもしくは複数のＲ^１０で任意選択で置換されたアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^２１、－ＳＲ^２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２１ＯＲ^２１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されており；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ独立して、存在しないか、アルキレン、－Ｏ－、－ＮＲ^５－、または－Ｓ－であり；
Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ独立して、炭素環または複素炭素環（ｈｅｔｅｒｏｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であり；
各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－ＳＲ^４１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４１ＯＲ^４１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^４０で独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^５０で独立して任意選択で置換されており；
Ｌは、３～１２個の原子の鎖であり、鎖は、アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖であり、ヘテロアルキレン鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－、－ＮＲ^８－、－Ｏ－、または－Ｓ－から独立して選択され；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^６０で独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素と一緒になって、１つもしくは複数のＲ^６０で任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になってオキソを形成するか、あるいは、隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成するか、あるいはＲ^６が、鎖中の異なる原子からのＲ^６またはＲ^８と結合して、１つもしくは複数のＲ^６０で任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^８は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^８０で独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^８が、鎖中の異なる原子からのＲ^６またはＲ^８と結合して、１つもしくは複数のＲ^８０で任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^２１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つのＲ^１ａで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ^２２は、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されている。
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^３０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^３１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ａで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^３２は、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^４０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^４１は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ａで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ^４２は、水素、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｂで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ^４３およびＲ^４４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^１ｃで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１つもしくは複数のＲ^１ｄで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^５０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^６０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^８０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^ｂは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは、０～４の整数であり；ならびに
ｍは、０～４の整数である。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素またはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

【0085】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、または－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２２、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２１ＯＲ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つもしくは複数のＲ^２０で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｂｒ、Ｃｌ、または－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＦ_３である。

【0087】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。

【0088】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、ｎ個のＲ^４置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、ｎ個のＲ^４置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、ｎ個のＲ^４置換基で置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、ｎ個のＲ^４置換基で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ^１は、

【化9】

である。

【0089】

いくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。

【0090】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキル、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^４０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、フッ素、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_ｃアルキル）、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、フッ素、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^４３、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、

【化10】

である。

【0091】

いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である。

【0092】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。

【0093】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、

【化11】

である。

【0094】

いくつかの実施形態では、Ａ^２は、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、ｍ個のＲ^３置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、ｍ個のＲ^３置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、ｍ個のＲ^３置換基で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、ｍ個のＲ^３置換基で置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、

【化12】

である。

【0095】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＯ_２、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、１つもしくは複数のＲ^３０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ^３１、－ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、フッ素、塩素、臭素、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は独立して、フッ素、塩素、臭素、または－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３は、－ＯＭｅである。

【0096】

いくつかの実施形態では、ｍは０、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。

【0097】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^３０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^３０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、

【化13】

である。

【0098】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｓ－ －Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｍｅ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、存在していない。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、アルキレンである。

【0099】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｍｅ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、存在していない。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、アルキレンである。

【0100】

いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、存在していない。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、アルキレンである。

【0101】

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｏ－または－ＮＲ^５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、存在していない。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、アルキレンである。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｌは、３～１２個の原子の鎖である。いくつかの実施形態では、Ｌは、３～１２個の原子の鎖であり、鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－または－Ｏ－から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、３～８個の原子の鎖であり、鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－または－Ｏ－から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、３～８個の原子のアルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｌは、３～６個の原子の鎖であり、鎖中の各原子は、－ＣＲ^６Ｒ^７－または－Ｏ－から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、３～６個の原子のアルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｌは、単一の二重結合を含有する３～８個の原子のアルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｌは、単一の二重結合を任意選択で含有する３～８個の原子のアルキレン鎖である。

【0103】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^６０で独立して任意選択で置換されており；あるいは隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはシクロアルキルであるか；または隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素であるか；または隣接するＲ^６が一緒になって二重結合を形成する。

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｌは、（置換または非置換）

【化14】

から選択される。

【0105】

特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）：

【化15】

の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0106】

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、またはハロアルキル（例えば、－ＣＦ^３）であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｘ^１は、－Ｏ－、－ＮＲ^５－、または－Ｓ－であり；
各Ｒ^３およびＲ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＯ_２、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ^５は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｌは、Ｃ_３～Ｃ_８鎖置換または非置換アルキレンであり；
各Ｒは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは、０～４の整数であり；ならびに
ｍは、０～４の整数である。

【0107】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、水素またはハロゲンである。

【0108】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ^２０で独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２０は独立して、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0109】

ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｏ－、－ＮＲ^５－、または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。

【0110】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^３１、－ＳＲ^３１、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、－ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルである。

【0111】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^４１、－ＳＲ^４１、－ＮＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４２、－ＮＲ^４１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４１、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはシクロアルキルである。

【0112】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４は独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0113】

いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ_３～Ｃ_８アルキレン鎖である。

【0114】

ある特定の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。

【0115】

特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩である。

【0116】

いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または立体異性体であって、化合物は、

【化16-1】

【化16-2】

【化16-3】

【化16-4】

から選択される。

【0117】

本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、安定な部分および化合物を提供するために、基およびそれらの置換基を選択する。

【0118】

例示的な化合物を表１に示す（ＵＬＫ１阻害アッセイについてのそれぞれのＩＣ_５０値とともに）。

【0119】

ＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイによって測定されたＩＣ_５０はｎＭで提示され、ＡはＩＣ_５０＜２０ｎＭを表し、ＢはＩＣ_５０＞２０ｎＭを表す。ＮＴは、化合物が試験されていないことを示す。ＵＬＫ１阻害アッセイは、２５ｕＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７６９９）の存在下で、２ｕｇ／ｍＬ組換えヒトＵＬＫ１タンパク質（１－６４９、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ ＃Ｕ０１－１１Ｇ）および８０ｕｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｍ１８９１）を含有する５ｕＬの反応量で実施した。１時間後にＵＬＫ１阻害を評価した。化合物は、３倍連続希釈および３０μＭの開始用量を用いて、１６用量ＩＣ_５０モードで３回試験した。非選択的タンパク質キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンを、陽性対照としてアッセイに使用した。３つの別々の実験を行った。

【0120】

ＩＣ_５０は、以下のプロトコルに従ってＵＬＫ１ ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイによっても測定した。ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）に、ｊｅｔＰＲＩＭＥトランスフェクション試薬（Ｐｏｌｙｐｌｕｓ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ＃１１４－１５）を使用して、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）－ＵＬＫ１ Ｆｕｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃ＮＶ２２１１）をトランスフェクトした。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（１Ｘ）、還元血清培地（Ｇｉｂｃｏ、＃１１０５８－０２１）に再懸濁した。約７，０００細胞／ウェル（総量３４μＬ）を非結合表面３８４ウェルプレートに、再プレーティングした。完全ＮａｎｏＢＲＥＴ ２０Ｘ Ｔｒａｃｅｒ

【0121】

Ｋ－５試薬を製造元の指示に従って調製し、２μＬを３８４プレート（アッセイプレート）の各ウェルに加えた。アッセイプレートを、オービタルシェーカーで１５秒間、７００ｒｐｍで混合した。化合物を、１００％ＤＭＳＯで最終濃度２００倍に連続希釈し、次いでアッセイ培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ、血清低減培地）で最終濃度１０倍に希釈した。次に、４μＬの１０×試験化合物を、アッセイプレートの各ウェルに加え、続いて７００ｒｐｍで１５秒間混合した。アッセイプレートを、３７Ｃインキュベーターで５％ＣＯ２により２時間インキュベートし、ＲＴで１５分間平衡化した。３×完全Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｌｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液は、製造元の指示に従って、濃度６０μＭのＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで調製し、使用濃度２０μＭで使用した。３×完全Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｌｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液を混合し、ウェルあたり２０μＬをアッセイプレートに加え、ＲＴで２～３分間インキュベートした。ドナー発光波長（４５０ｎｍ）およびアクセプター発光波長（６１０ｎｍ）は、アッセイ準拠ルミノメーターを使用して測定した（製造元の仕様を参照のこと）。

【0122】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【0123】

本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つの塩を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。いくつかの実施形態では、酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸である。いくつかの実施形態では、塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。

【0124】

いくつかの実施形態では、金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加から生じる。無機塩基は、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。いくつかの実施形態では、金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属である。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。

【0125】

いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。

【0126】

いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じる。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。

【0127】

いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。

【0128】

いくつかの実施形態では、酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加から生じる。いくつかの実施形態では、酸は有機物である。いくつかの実施形態では、酸は無機物である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン（ｓａｃｃａｒｉｃ）酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。

【0129】

いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）塩、グルコン酸塩、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）塩、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒａｔｅ）塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。

【0130】

本明細書に記載の化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体形態として存在し得る。本明細書に示される化合物および塩は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶、もしくはクロマトグラフィー、もしくはそれらの任意の組み合わせによって分離することによって行うことができる。（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１年、本開示のために参照により本明細書に組み込まれる）。立体異性体は、立体選択的合成によっても得ることができる。

【0131】

別の実施形態によれば、本開示は、上で定義した化合物を生成する方法を提供する。化合物は、任意の好適な技術を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から、簡便に合成される。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および方法論は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９）；Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ． Ｅｄ． （１９９１）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９５）に記載されているものが挙げられる。一般に、本明細書に記載の化合物の合成およびＵＬＫ１阻害活性の測定は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４６７７７号に以前に記載された方法と類似の方法を使用して実施した。

【0132】

医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）
本発明の化合物は、本明細書に詳述されるものを含む種々の形態で投与され得る。化合物による処置は、併用療法または補助療法の構成成分であってもよく、すなわち、薬物を必要とする対象または患者は、本化合物の１つまたは複数と組み合わせて、疾患のための別の薬物で処置されるかまたは別の薬物が与えられる。いくつかの実施形態では、この併用療法は、患者が最初に一方の薬物で処置され、次に他方の薬物で処置されるか、または２つの薬物が同時に与えられる逐次療法である。いくつかの実施形態では、これらは、使用される剤形に応じて、同じ投与経路によって、または２つ以上の異なる投与経路によって独立して投与される。

【0133】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本化合物を動物またはヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルである。担体は、液体であってもまたは固体であってもよく、計画された投与様式を念頭に置いて選択される。リポソームも薬学的に許容される担体である。

【0134】

処置において投与される化合物の投薬量は、特定の化学療法剤の薬力学的特性、およびその投与様式および経路；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康状態および体重；症状の性質および程度；投与される同時処置の種類；処置の頻度；および所望の治療効果などの要因によって異なる。

【0135】

本発明の方法で使用される化合物の投薬単位は、単一の化合物または追加の薬剤とのそれらの混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンとして経
口投薬形態で投与される。化合物は、すべて、製薬技術の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与することもでき、または、例えば、感染部位内への、もしくは感染部位への注射、局所適用、もしくはその他の方法により、直接導入することもできる。

【0136】

本発明の方法で使用される化合物は、意図する投与形態に関して、従来の薬務と一致して好適に選択された好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（本明細書ではまとめて薬学的に許容される担体と呼ばれる）との混合体で投与することができる。単位は、経口、直腸、局所、静脈内もしくは直接注射または非経口投与に好適な形態である。いくつかの実施形態では、化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体と混合して投与される。いくつかの実施形態では、この担体は固体または液体であり、担体のタイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。いくつかの実施形態では、活性剤は、錠剤またはカプセル剤、リポソームの形態で、凝集粉末として、または液体形態で同時投与される。好適な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化され、嚥下または咀嚼がしやすくなっており；他の固体形態には、顆粒、および原末が含まれる。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（ｆｌｏｗ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、および溶融助剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含有してもよい。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される油脂、アルコールまたは他の有機溶媒中の溶液または懸濁液、例としてエステル、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液および発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、および溶融助剤を含有してもよい。経口投薬形態は、任意選択で香味剤および着色剤を含有する。非経口形態および静脈内形態には、選択されたタイプの注射または送達系に適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含めてもよい。

【0137】

本発明の態様には、本明細書に記載の活性剤を含む製造物品またはキット、およびその処方、ならびに使用説明書が含まれる。製造物品またはキットには、少なくとも１つの追加の試薬、例えば化学療法薬などをさらに含めることができる。製造物品およびキットには通常、内容物の使用目的を示すラベルが含まれている。本明細書で使用される「ラベル」という用語は、キット上またはキットと共に提供される、または別様にキットに付随する任意の書き込みまたは記録された材料を含む。

【0138】

本発明において有用な剤形を作製するための技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：７ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９および１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１年）；Ａｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ 第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．、１９８５年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ編、１９９２年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第７巻（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ， Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ， Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ編１９９５年）；Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｅｒｉｅｓ ３６ （Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３年）；Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ （Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｊ． Ｇ． Ｈａｒｄｙ， Ｓ． Ｓ． Ｄａｖｉｓ， Ｃｌｉｖｅ Ｇ． Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）。前述の出版物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。

【0139】

本発明の方法で使用される化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成することができる。化合物は、組織標的エマルジョンの構成成分として投与することができる。

【0140】

本発明の方法で使用される化合物はまた、標的化可能な薬物担体としてまたはプロドラッグとして可溶性ポリマーに結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンが挙げられる。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに、結合させてもよい。

【0141】

非経口形態および静脈内形態には、選択されたタイプの注射または送達系に適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含めてもよい。

【0142】

本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用可能であることが企図される。したがって、本明細書に記載された種々の要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲内にある。

【0143】

本開示の方法
場合によっては、ＵＬＫ阻害剤は、がんおよび／またはＵＬＫ媒介障害の処置に使用される、および／または有用である。驚くべきことに、ある特定の場合には、ＵＬＫ阻害剤は単剤療法として効果的である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。その他の場合、ＵＬＫ阻害剤が標準治療薬の増強または改善に使用される／有用であることも、驚くべきことである。

【0144】

単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）
一態様では、本明細書で提供されるのは、ＵＬＫ阻害剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。種々の実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、疾患または障害を処置するために単独で投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のＵＬＫ阻害剤を投与することを含む。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0145】

いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、疾患または障害の処置のために患者に投与される唯一の治療剤である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、患者に投与される唯一の抗がん剤である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、医薬製剤の一部として追加の不活性成分と共に単剤療法として投与される。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0146】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは、治療的に誘発される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、非ＵＬＫ阻害剤治療剤による処置に抵抗性である。実施形態では、疾患または障害は、非ＵＬＫ阻害剤治療剤による処置に耐性がある。

【0147】

いくつかの実施形態では、単剤療法としてＵＬＫ阻害剤で処置される疾患または障害はがんである。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは進行期のＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、肺がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは抵抗性である。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。

【0148】

いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、膵臓がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。いくつかの実施形態では、膵臓がんはＰＤＡＣである。

【0149】

いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、乳がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、乳がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、乳がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。いくつかの実施形態では、乳がんはＴＮＢＣである。

【0150】

いくつかの実施形態では、単剤療法としてＵＬＫ阻害剤で処置される疾患または障害は、ＬＡＭである。いくつかの実施形態では、単剤療法としてＵＬＫ阻害剤で処置される疾患または障害は、ＴＳＣである。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0151】

いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、進行は、腫瘍増殖によって測定される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、がん細胞の増殖が停止する。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、腫瘍体積が減少する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0152】

いくつかの実施形態では、処置方法は、対象におけるＡＴＧ１３のリン酸化を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の罹患組織においてＡＴＧ１３を分解することを含む。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、ＡＴＧ１３を分解する。

【0153】

いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＩｋ３ＣＡ、Ｐ５３、ＳＴＫ１１（別名ＬＫＢ１）、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２、ＡＬＫ４、ＧＮＡＳ、またはＥＧＦＲのうちの少なくとも１つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＭＡＤ４、ｐ１６／ＣＤＫＭ２Ａ、またはＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つに突然変異を含む。

【0154】

併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与することができる。

【0155】

併用療法もまた、本明細書に記載されている。場合によっては、本発明の併用療法は、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤を含む。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤のみによる処置と比較した場合、追加の治療的利益がある。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤と追加の治療剤の組み合わせは、オートファジーの経路を遮断する。ＵＬＫ阻害剤で経路が遮断されると、罹患細胞は生存のためにオートファジープロセスに頼ることができなくなるため、これにより、罹患組織の細胞死が促進される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の追加により、そうでなければ追加の治療剤単独での処置に抵抗性である疾患の処置を成功させることができる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の追加により、追加の治療剤の有効性が増強する。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の追加により、追加の治療剤との相乗効果がある。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、標準治療薬である。

【0156】

一態様では、本明細書で提供されるのは、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のＵＬＫ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のＵＬＫ阻害剤および治療有効量の追加の治療剤を投与することを含む。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0157】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＬＡＭである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＴＳＣである。

【0158】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性のがんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、トラメチニブに抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはＭＥＫ阻害剤に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんはｍＴＯＲ阻害剤に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ラパマイシンに抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ラパマイシン類似体による処置に抵抗性である。

【0159】

いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はトラメチニブである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはセルメチニブである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はゲムシタビン、エベロリムス、エルロチニブ、またはスニチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）（５－フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン）、ゲムシタビン、またはゲムシタビン／アブラキサンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン（ｃａｐｅｄｉｔａｂｉｎｅ）、ロイコボリン、ｎａｂ－パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン（ｃａｐｅｄｉｔａｂｉｎｅ）、ロイコボリン、ｎａｂ－パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。いくつかの実施形態では、膵臓がんはＰＤＡＣである。いくつかの実施形態では、膵臓がんを有する対象は、ＳＭＡＤ４、ｐ１６／ＣＤＫＭ２Ａ、またはＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤は、標準治療薬である。

【0160】

いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、標準治療薬である。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。

【0161】

いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、追加の治療剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、追加の治療剤はカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、カルボプラチン類似体はシスプラチンまたはジシクロプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、追加の治療剤はエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、またはペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、またはペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤は、ゲムシタビン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｘｏｍｉｂ）、トラスツズマブ、ビノレルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、テムシロリムス、スニチニブ、ニボルマブ、またはベバシズマブである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤は、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシムア（ｃｅｔｕｘｉｍｕａ）、シスプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ドセタキセル／ベバシズマブ、エベロリムス／ｎａｂ－パクリタキセル、またはトレメリムマブ／デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、追加の治療剤は、ゲムシタビン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｘｏｍｉｂ）、トラスツズマブ、ビノレルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、テムシロリムス、スニチニブ、ニボルマブ、またはベバシズマブである。いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、追加の治療剤は、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシムア（ｃｅｔｕｘｉｍｕａ）、シスプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ドセタキセル／ベバシズマブ、エベロリムス／ｎａｂ－パクリタキセル、またはトレメリムマブ／デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、肺がんを有する対象は、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＩｋ３ＣＡ、Ｐ５３、ＳＴＫ１１（別名ＬＫＢ１）、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２、ＡＬＫ４、ＧＮＡＳ、またはＥＧＦＲに突然変異を含む。

【0162】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンまたはカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、カルボプラチン類似体はシスプラチンまたはジシクロプラチンである。

【0163】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、またはペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍｕａ）、シスプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ドセタキセル／ベバシズマブ、エベロリムス／ｎａｂ－パクリタキセル、またはトレメリムマブ／デュルバルマブである。

【0164】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブである。

【0165】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビン、エベロリムス、エルロチニブ、またはスニチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）、ゲムシタビン、またはゲムシタビン／アブラキサンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン（ｃａｐｅｄｉｔａｂｉｎｅ）、ロイコボリン、ｎａｂ－パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。

【0166】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはセルメチニブである。

【0167】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。

【0168】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシンである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＮＶＰＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１ １２６、ＰＫＩ５８７、ＰＦＯ４６９１５０２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＩＮＫ１２８、ＴＯＲＫｉＣＣ２２３、ＯＳＩ０２７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、およびパロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）５２９、メトホルミン、またはＡＩＣＡＲ（５－アミノ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－イミダゾール－４－カルボキサミド）（５－ａｍｉｎｏ－ｌ－Ｐ－Ｄ－ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙ１－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシン類似体である。

【0169】

いくつかの実施形態では、疾患または障害はリンパ管筋腫症（ｌｙｍｐｈｏａｎｇｉｏｍｙｏｌｅｉｏｍａｔｏｓｉｓ）であり、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は結節性硬化症であり、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。

【0170】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＵＬＫ阻害剤を伴わないで対象に以前に投与された。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＵＬＫ阻害剤を伴わないで投与された場合、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、疾患組織において、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤がＵＬＫ阻害剤を伴わないで投与された場合、追加の治療剤は、疾患組織において細胞増殖抑制応答を誘発する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0171】

いくつかの実施形態では、対象は、ＵＬＫ阻害剤による処置の前に、追加の治療剤で処置される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の投与前に、追加の治療剤による処置を中止する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤による処置によって、罹患組織において細胞増殖抑制応答が生じる。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤は、付随的に投与される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤は、処置の開始時に一緒に投与される。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0173】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは、治療的に誘発される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、追加の治療剤による処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、追加の治療剤による処置に耐性がある。

【0174】

いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を伴わずに追加の治療剤を投与する場合と比較して、ＵＬＫを投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、疾患または障害の進行は、腫瘍の増殖を含む。いくつかの実施形態では、進行は、腫瘍増殖によって測定される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、がん細胞の増殖が停止する。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、腫瘍体積が減少する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0175】

いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、追加の治療剤の有効性が増強される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、追加の治療剤の有効性が増強される。いくつかの実施形態では、有効性は、腫瘍増殖速度の変化によって測定される。いくつかの実施形態では、有効性は、腫瘍体積の減少によって測定される。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。

【0176】

いくつかの実施形態では、処置方法は、対象におけるＡＴＧ１３のリン酸化を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の罹患組織においてＡＴＧ１３を分解することを含む。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、ＡＴＧ１３の分解がもたらされる。

【0177】

いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＩｋ３ＣＡ、Ｐ５３、ＳＴＫ１１（別名ＬＫＢ１）、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２、ＡＬＫ４、ＧＮＡＳ、またはＥＧＦＲのうちの少なくとも１つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＭＡＤ４、ｐ１６／ＣＤＫＭ２Ａ、またはＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つに突然変異を含む。

【0178】

ＵＬＫ１阻害剤が有用であるさらなる適応症は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４６７７７号に記載されている。

【実施例】

【0179】

化学合成
反応は、オーブンで乾燥させたガラス器具内で、窒素雰囲気下にて磁気撹拌しながら実施した。すべての溶媒および化学物質は商業的供給元から購入し、特に指定がない限り、さらに精製することなく使用した。マイクロ波照射下で行った反応は、１０ｍＬ反応容器を使用して、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施した。反応の進行を、逆相ＨＰＬＣおよび／または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。クロマトグラフィー精製を、充填済みシリカまたはＣ１８カートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐおよびＬｕｋｎｏｖａ製）を使用して行い、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して溶出した。逆相精製は、水および０．１％ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して行った。化合物の純度および特性評価を、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析技術の組み合わせによって確立した。ＨＰＬＣ－ＭＳ分析を、以下の条件を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ＥＶ ＬＣＭＳで実施した：Ｋｒｏｍｉｓｉｌ Ｃ１８カラム（逆相、４．６ｍｍ＿５０ｍｍ）；１０％アセトニトリルおよび９０％水～９５％アセトニトリルおよび５％水の４．５分にわたる直線勾配；１ｍＬ／分の流速；２００～３００ｎｍのＵＶフォトダイオードアレイ検出。プロトン（１Ｈ）および炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび１０１ＭＨｚでＪｏｅｌ ４００分光計において得た。化学シフトを、δ（ｐｐｍ）で報告し、重水素化溶媒シグナルを内部的に参照した。１Ｈ－ＮＭＲのデータを、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度、結合定数（Ｈｚ）、およびプロトン積分に関して報告する。１３Ｃ－ＮＭＲのデータを、化学シフト（δｐｐｍ）および結合定数（Ｈｚ）に関して報告する。

【0180】

使用した略語：質量分析法（ＭＳ）、パラジウム炭素（Ｐｄ－Ｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。

【0181】

以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する：
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ＝時間
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｋｇまたはＫｇ＝キログラム
Ｌまたはｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｍ／ｚ＝質量電荷比
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線

【0182】

（実施例１）
一般的合成スキームおよび共通中間体の合成

【0183】

【化17】

一般的スキーム１：アルケニル－メトキシ置換アニリン中間体の合成。

【0184】

方法１ アルケニル－メトキシ置換アニリン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム１に示した）。ｔｅｒｔ－ブチル（ヒドロキシ－メトキシフェニル）カルバメート（１．０当量）のアセトニトリル溶液に、炭酸カリウム（３．０当量）および臭化アリル（１．２当量）を加え、８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、次いで真空で濃縮した。粗生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（（アリルオキシ）－メトキシフェニル）カルバメート）を、自動順相クロマトグラフィーにより精製した（方法１ａ）。置換アニリンのＢｏｃアミノ保護基（ｔｅｒｔ－ブチル（（アリルオキシ）－メトキシフェニル）カルバメート）を、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）で室温にて１時間処理することにより除去し、次いで真空で濃縮した。対応する塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。水性反応混合物を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、表題化合物を得た（方法１ｂ）。

【0185】

【化18】

一般的スキーム２：アルケニル－メチルアミド置換アニリン中間体の合成。

【0186】

方法２ アルケニル－メチルアミド置換アニリン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム２に示した）。メチル２－アミノ－ヒドロキシベンゾエート（１．０当量）のＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および対応するアルケニルアルコール（１．５当量）を加え、室温で撹拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１．５当量）を滴下添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、自動順相クロマトグラフィーにより精製した（方法２ａ）。
密封ガラス容器中メチルアミン（３３％エタノール溶液）で８５℃にて２４～７２時間処理することにより、エステルを対応するアミドに変換した。反応混合物を濃縮し、自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（方法２ｂ）。

【0187】

【化19】

一般的スキーム３：大環状ＵＬＫ阻害剤の合成。

【0188】

【化20】

【0189】

方法３ ４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム３Ａに示した）。２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０当量）の１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１）溶液に、０℃で塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。１時間後、１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、１０ｍＬ）中の適切なアルケニル－メトキシ置換アニリン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）を反応混合物に加えた。３時間後、反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体を得た。

【0190】

【化21】

【0191】

方法４ Ｎ^２，Ｎ^４－ジアリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム３Ｂに示した、反応条件４ａおよび４ｂを使用）。４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体（１．０当量）および適切なアルケニル－メチルアミド置換アニリン（１．１当量）の酢酸（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製した（方法４ａ）。４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体（１．０当量）および適切なアミドアニリン（１．１当量）の酢酸溶液を６０℃で加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ^２，Ｎ^４－ジアリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体を得た（方法４ｂ）。

【0192】

【化22】

【0193】

方法５ Ｇｒｕｂｂｓ媒介閉環メタセシスを使用するｔｒａｎｓ－およびｃｉｓ－（Ｅ／Ｚ）不飽和ピリミジニル大環状誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム３Ｃに示した）。Ｎ^２，Ｎ^４－ジアリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、４５℃でＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（０．１０当量）のジクロロメタン中還流溶液（０．５０ｍＭ）に滴下添加した。１６時間後、追加のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（０．１０当量）を反応混合物に加えた。追加の８時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。Ｅ／Ｚ異性体を分離し、自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の不飽和ピリミジニル大環状誘導体を得た。

【0194】

【化23】

【0195】

方法６ 飽和ピリミジニル大環状誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム３Ｄに示した）。Ｅ／Ｚ不飽和ピリミジニル大環状誘導体（１．０当量）のメタノール溶液に、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素の雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の飽和ピリミジニル大環状誘導体を得た。

【0196】

【化24】

【0197】

４－（アリルオキシ）－３－メトキシアニリン。方法１ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）カルバメート（１．３００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．５６ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２５３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中で２０時間反応させることによりＢｏｃ保護化アニリン中間体を調製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）カルバメートを白色固体として得た（１．４９０ｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，１．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【0198】

方法２ｂに従い、Ｂｏｃ保護化アニリン中間体ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）カルバメート（１．４９０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および塩酸（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を１時間反応させ、処理することにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（８６８ｍｇ、９１％）。Ｃ_１０Ｈ_１４ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１８０．１０；実測値：１８０．４０。

【0199】

【化25】

【0200】

３－（アリルオキシ）－４－メトキシアニリン。方法１ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）カルバメート（４．４０１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．３９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．６２６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で３時間反応させることによりＢｏｃ保護化アニリン中間体を調製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）カルバメートを白色固体として得た（３．３９７ｇ、６６％）。Ｃ_１１Ｈ_１４ＮＯ_４［（Ｍ－^ｔＢｕ）＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２４．０９；実測値：２２４．３５。

【0201】

方法２ｂに従い、Ｂｏｃ保護化アニリン中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）カルバメート（３．３８７ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）および塩酸（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を１時間反応させ、処理することにより塩酸塩を調製して、表題化合物の塩酸塩を茶褐色固体として得た（２．３８４ｍｇ、９１％）。Ｃ_１０Ｈ_１４ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１８０．１０；実測値：１８０．４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１８（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。

【0202】

方法２ｂに従い、塩酸塩（２５７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を中和することにより表題化合物を調製して、粘着性茶褐色固体（２０９ｍｇ、９８％）を得た。Ｃ_１０Ｈ_１４ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１８０．１０；実測値：１８０．００。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８～５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）。

【0203】

【化26】

【0204】

２－アミノ－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法２ａに従い、メチル２－アミノ－５－ヒドロキシベンゾエート（１．２００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、ブタ－３－エン－１－オール（０．９３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８２４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．７０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させることによりメチルエステル中間体を調製して、メチル２－アミノ－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）ベンゾエートを黄色固体として得た（１．２０４ｇ、７６％）。Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２２．１１；実測値：２２２．４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１～５．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0205】

方法２ｂに従い、メチルエステル中間体メチル２－アミノ－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）ベンゾエート（１．０６２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（１０ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ、エタノール中３３％）を２４時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（７４７ｍｇ、７１％）。Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２１．１３；実測値：２２１．４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｑ，Ｊ＝１７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０～５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0206】

【化27】

【0207】

２－アミノ－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド。方法２ａに従い、メチル２－アミノ－５－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ペンタ－４－エン－１－オール（０．４６ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１８５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．７１ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で反応させることによりメチルエステル中間体を調製して、メチル２－アミノ－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンゾエートを白色固体として得た（５７０ｍｇ、８１％）。Ｃ_１３Ｈ_１８ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２３６．１３；実測値：２３６．４５。

【0208】

方法２ｂに従い、メチルエステル中間体メチル２－アミノ－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンゾエート（５６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、エタノール中３３％）を４８時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（２８６ｍｇ、５１％）。Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２３５．１４；実測値：２３５．４５。

【0209】

【化28】

【0210】

２－アミノ－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法２ａに従い、メチル２－アミノ－４－ヒドロキシベンゾエート（１．２００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、ブタ－３－エン－１－オール（０．９３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８２４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．７０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中で反応させることによりメチルエステル中間体を調製して、メチル２－アミノ－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）ベンゾエートを白色固体として得た（１．３７４ｍｇ、８７％）。Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２２．１１；実測値：２２２．４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９～５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．１７～５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５６～２．４０（ｍ，２Ｈ）。

【0211】

方法２ｂに従い、メチルエステル中間体メチル２－アミノ－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）ベンゾエート（１．１８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（８ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ、エタノール中３３％）を７２時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（４４６ｍｇ、３８％）。Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２１．１３；実測値：２２１．４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｑ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６～５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．１０～４．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８～２．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0212】

【化29】

【0213】

２－アミノ－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド。方法２ａに従い、メチル２－アミノ－４－ヒドロキシベンゾエート（１．１００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ペンタ－４－エン－１－オール（１．０ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５９８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．５５ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）中で反応させることによりメチルエステル中間体を調製して、メチル２－アミノ－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンゾエートを黄色固体として得た（１．３０２ｍｇ、８４％）。Ｃ_１３Ｈ_１８ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２３６．１３；実測値：２３６．４５。

【0214】

方法２ｂに従い、メチルエステル中間体メチル２－アミノ－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンゾエート（１．２９１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（８ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ、エタノール中３３％）を７２時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（３１９ｍｇ、２５％）。Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２３５．１４；実測値：２３５．４５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２～６．０７（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４～４．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0215】

【化30】

【0216】

Ｎ－（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン。方法３に従い、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６２８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、４－（アリルオキシ）－３－メトキシアニリン（５４０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４７４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、３０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（９３９ｍｇ、９０％）。Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６０．０７；実測値：３６０．１０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８～６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．６，１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0217】

【化31】

【0218】

Ｎ－（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン。方法３に従い、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３１６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、３－（アリルオキシ）－４－メトキシアニリン（１．１３０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．９９２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、６０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．９８５ｇ、９１％）。Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６０．０７；実測値：３６０．４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｑ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0219】

（実施例２）
化合物２の合成

【0220】

【化32】

【0221】

２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２）。方法４ａに従い、Ｎ－（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２－アミノ－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（３３９ｍｇ、９４％）。Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４４．２２；実測値：５４４．８０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６～７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２～５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２６～５．０６（ｍ，３Ｈ）、４．５６～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５～２．４６（ｍ，１Ｈ）。

【0222】

【化33】

【0223】

（実施例３）
化合物５の合成
２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（化合物５）。方法４ａに従い、Ｎ－（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（１３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（８２ｍｇ、２９％）。Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５８．２３；実測値：５５８．７５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄｑ，Ｊ＝１７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５～４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0224】

【化34】

【0225】

２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法４ｂに従い、Ｎ－（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）中で４時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（１１３ｍｇ、４７％）。Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４４．２２；実測値：５４５．００。

【0226】

【化35】

【0227】

２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド。方法４ｂに従い、Ｎ－（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で４時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（２７９ｍｇ、８４％）。Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５８．２３；実測値：５５９．１５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝２２．４，１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３～４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３～１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６７～１．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0228】

（実施例４）
化合物８の合成

【化36】

【0229】

２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物８）。方法４ｂに従い、Ｎ－（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２－アミノ－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で１時間反応させることにより表題化合物を調製した。粗製の反応混合物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（９：１）を使用して結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た（４０１ｍｇ、９３％）。Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４４．２２；実測値：５４４．８０。

【0230】

【化37】

【0231】

２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド。方法４ｂに従い、Ｎ－（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（１３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で４５℃にて２時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（１４３ｍｇ、５１％）。Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５８．２３；実測値：５５８．７０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５～７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９９～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５～５．８１（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｑ，Ｊ＝１７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５～４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３５～４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｑｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0232】

【化38】

【0233】

２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法４ｂに従い、Ｎ－（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で５０℃にて４時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（１４６ｍｇ、３９％）。Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４４．２２；実測値：５４５．００。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４～５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．７５～５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）。

【0234】

【化39】

【0235】

２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド。方法４ｂに従い、Ｎ－（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で８５℃にて５時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（２５４ｍｇ、７６％）。Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５８．２３；実測値：５５８．７５。

【0236】

（実施例５）
化合物３および４の合成

【化40】

【0237】

（Ｅ／Ｚ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（化合物３および４）。方法５に従い、２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（７３．５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（１１ｍｇ、１４μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（２７０ｍＬ）中で合計３６時間反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（白色固体、１６ｍｇ、２３％）、Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１６．１９；実測値：５１６．６５（保持時間１．８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５～６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；および（Ｚ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（白色固体、１６ｍｇ、２２％）。Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１６．１９；実測値：５１６．６５（保持時間１．９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．７１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６～２．５２（ｍ，２Ｈ）。

【0238】

（実施例６）
化合物１の合成

【化41】

【0239】

１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－５^２－カルボキサミド（化合物１）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（４１ｍｇ、８０μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、４７μｍｏｌ）を用いメタノール（５ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、６３％）。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１８．２０；実測値：５１８．６０（保持時間１．９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２～６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１３～４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０４～３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３～１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５６～１．５３（ｍ，４Ｈ）。

【0240】

（実施例７）
化合物６の合成

【化42】

【0241】

（Ｅ／Ｚ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（化合物６）。方法５に従い、２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（７０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（２５０ｍＬ）中で合計２２時間反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（白色固体、１２ｍｇ、１９％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．７５（保持時間２．０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１５（ｑ，Ｊ＝６．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；および異性体の混合物（Ｅ／Ｚ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（白色固体、３０ｍｇ、４６％）。

【0242】

（実施例８）
化合物７の合成

【化43】

【0243】

１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－５^２－カルボキサミド（化合物７）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－１^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、９４μｍｏｌ）を用いメタノール（１０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、６７％）。Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３２．２２；実測値：５３２．３０（保持時間２．０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０～６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１～１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４８～１．４３（ｍ，４Ｈ）。

【0244】

（実施例９）
化合物１５および１６の合成

【化44】

【0245】

（Ｅ／Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（化合物１５および１６）。方法５に従い、２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（１５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（３５９ｍＬ）中で合計４０時間反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロ－トリデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（白色固体、１２ｍｇ、１３％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．６０（保持時間２．４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４～１．５４（ｍ，１Ｈ）；（Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロ－トリデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（白色固体、６ｍｇ、６％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．６５（保持時間２．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈｆ）。；および異性体の混合物（Ｅ／Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（白色固体、７３ｍｇ、７７％）。

【0246】

（実施例１０）
化合物１７の合成

【化45】

【0247】

５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１^６－カルボキサミド（化合物１７）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（６８ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を用いメタノール（１０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（５８ｍｇ、８４％）。Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３２．２２；実測値：５３２．２０（保持時間２．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５～６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７～１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４８～１．３５（ｍ，４Ｈ）。

【0248】

（実施例１１）
化合物１８および１９の合成

【化46】

【0249】

（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（化合物１８および１９）。方法５に従い、２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（６１ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（２２０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（黄色固体、１２ｍｇ、２１％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．７０（保持時間２．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｄｑ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ）；および（Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（黄色固体、３ｍｇ、５％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．６５（保持時間２．２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｑ，Ｊ＝７．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。；ならびに異性体の混合物（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（黄色固体、４２ｍｇ、７２％）。

【0250】

（実施例１２）
化合物２０の合成

【化47】

【0251】

１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－５^２－カルボキサミド（化合物２０）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^２－カルボキサミド（４２ｍｇ、７９μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（４ｍｇ、４０μｍｏｌ）を用いメタノール（１０ｍＬ）中で６時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、５２％）。Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３２．２２；実測値：５３２．２０（保持時間２．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９～１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６０～１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５０～１．３７（ｍ，４Ｈ）。

【0252】

（実施例１３）
化合物９の合成

【化48】

【0253】

（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（化合物９）。方法５に従い、２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１０２ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（３７５ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（白色固体、３２ｍｇ、３３％）、Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１６．１９；実測値：５１６．７０（保持時間２．２分）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９～２．４０（ｍ，２Ｈ）；および（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（白色固体、４７ｍｇ、４８％）。

【0254】

（実施例１４）
化合物１０の合成

【化49】

【0255】

１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－５^２－カルボキサミド（化合物１０）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^２－カルボキサミド（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、４５μｍｏｌ）を用いメタノール（１０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、３３％）。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１８．２０；実測値：５１８．１５（保持時間２．１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６～１．５６（ｍ，６Ｈ）。

【0256】

（実施例１５）
化合物２４の合成

【化50】

【0257】

（Ｅ／Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（化合物２４）。方法５に従い、２－（（２－（（４－（アリルオキシ）－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（４０ｍｇ、７４μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（６ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（１４７ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（白色固体、３３ｍｇ、８７％）、Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１６．１９；実測値：５１６．１５（保持時間２．１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｔｄ，Ｊ＝１５．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；および（Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（白色固体、１ｍｇ、２％）。

【0258】

（実施例１６）
化合物２５の合成

【化51】

【0259】

５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－１^６－カルボキサミド（化合物２５）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－５^３－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（４，２）－ピリミジナ－１（１，３），５（１，４）－ジベンゼナシクロドデカファン－８－エン－１^６－カルボキサミド（２１ｍｇ、４１μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（３ｍｇ、２０μｍｏｌ）を用いメタノール（５ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４７％）。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１８．２０；実測値：５１８．６５（保持時間２．１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１～６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０～１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５６～１．４８（ｍ，２Ｈ）。

【0260】

（実施例１７）
化合物１２および１３の合成

【化52】

【0261】

（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^６－カルボキサミド（化合物１２および１３）。方法５に従い、２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（１５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（３５９ｍＬ）中で４０時間反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^６－カルボキサミド（白色固体、７ｍｇ、７％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．２５（保持時間２．２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６～５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７（ｑ，Ｊ＝７．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；および（Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^６－カルボキサミド（白色固体、６ｍｇ、６％）、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３０．２０；実測値：５３０．６０（保持時間２．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８～５．３９（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２１～３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３～１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６９～１．６５（ｍ，２Ｈ）；ならびに（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^６－カルボキサミドの混合物（白色固体、６２ｍｇ、６５％）。

【0262】

（実施例１８）
化合物１４の合成

【化53】

【0263】

１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロトリデカファン－５^６－カルボキサミド（化合物１４）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１３－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロトリデカファン－１０－エン－５^６－カルボキサミド（６２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（６ｍｇ、５８μｍｏｌ）を用いメタノール（１０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、７７％）。Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３２．２２；実測値：５３２．７０（保持時間２．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９～６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０～１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。

【0264】

（実施例１９）
化合物２１および２２の合成

【化54】

【0265】

（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^６－カルボキサミド（化合物２１および２２）。
方法５に従い、２－（（２－（（３－（アリルオキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（９８ｍｇ、１８１μｍｏｌ）を触媒のＧｒｕｂｂｓ Ｉ触媒（１５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を用いジクロロメタン（３６２ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、以下を得た：（Ｅ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^６－カルボキサミド（白色固体、１６ｍｇ、１７％）、Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１６．１９；実測値：５１６．５５（保持時間２．１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７～６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；および（Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^６－カルボキサミド（白色固体、１０ｍｇ、１１％）、Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１６．１９；実測値：５１６．６０（保持時間２．２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ならびに（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^６－カルボキサミドの混合物（白色固体、３２ｍｇ、３４％）。

【0266】

（実施例２０）
化合物２３の合成

【化55】

【0267】

１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロドデカファン－５^６－カルボキサミド（化合物２３）。方法６に従い、（Ｅ／Ｚ）－１^４－メトキシ－Ｎ－メチル－３^５－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－２，４－ジアザ－３（２，４）－ピリミジナ－１，５（１，３）－ジベンゼナシクロドデカファン－９－エン－５^６－カルボキサミド（３１ｍｇ、６０μｍｏｌ）を触媒のＰｄ／Ｃ（３ｍｇ、３０μｍｏｌ）を用いメタノール（５ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、９３％）。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１８．２０；実測値：５１８．２５（保持時間２．１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３～１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７３～１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６５～１．５８（ｍ，２Ｈ）。

【0268】

合成プロトコルが提供されていない化合物は、上記の方法と類似の方法を使用して調製した。

【0269】

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変化および置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解すべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構成は、それによって包含されることが、意図される。

【国際調査報告】