2023-513854 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

2023-513854大環状化合物およびその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-03

(54)【発明の名称】大環状化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

C07D 498/22 20060101AFI20230327BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20230327BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230327BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230327BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20230327BHJP

C07D 513/22 20060101ALI20230327BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20230327BHJP

A61K 31/541 20060101ALI20230327BHJP

C07D 519/00 20060101ALI20230327BHJP

A61K 31/55 20060101ALI20230327BHJP

【ＦＩ】

C07D498/22 CSP

A61P11/00

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K31/519

C07D513/22

A61K31/5377

A61K31/541

C07D519/00 301

A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022575300

(86)(22)【出願日】2021-02-18

(85)【翻訳文提出日】2022-10-03

(86)【国際出願番号】 US2021018520

(87)【国際公開番号】W WO2021168074

(87)【国際公開日】2021-08-26

(31)【優先権主張番号】62/978,202

(32)【優先日】2020-02-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522327544

【氏名又は名称】テーセウスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ウェイ－シェン

(72)【発明者】

【氏名】シェイクスピア，ウィリアムシー．

(72)【発明者】

【氏名】アイアーマン，チャールズジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ダルガーノ，デイビッドシー．

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA03

4C072BB04

4C072CC06

4C072CC11

4C072CC16

4C072DD10

4C072EE09

4C072EE19

4C072FF04

4C072GG01

4C072GG06

4C072GG08

4C072GG09

4C072HH01

4C072HH02

4C072HH05

4C072HH07

4C072HH08

4C072JJ02

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086CB26

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

本明細書では、Ｔ７９０ＭＥＧＦＲ変異体などの変異型を含む、ＥＧＦＲなどのキナーゼを阻害することができる式（Ｉ）の大環状化合物が記載されている。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、またはその任意の薬学的に許容される形態、その調製のための方法、および癌の防止または治療のための療法における使用も本明細書に記載される。特に、本明細書に記載される化合物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含むＥＧＦＲ駆動癌の治療に有効であり得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、

【化183】

またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは、Ｃ_６－１０アリーレン、５～１２員のヘテロアリーレン、または５～１２員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^２はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^４はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^６はＮまたはＣＲ^Ｘ’であり、
Ｘ^７はＮまたはＣＲ^Ｘ’であり、
－－－－－－は、Ｘ^７およびＸ^４またはＸ^４およびＸ^６との間の任意の二重結合を表し、式中、唯一の二重結合が存在し、
Ｘ^５は、共有結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４、またはＮＲ^４Ｃ（Ｏ）であり、
Ｌ^１は、共有結合またはＣ（Ｒ^５）_２であり、Ｌ^２はＣ_１－４アルキレンであり、またはＬ^１およびＬ^２は結合してＣ_３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＯＲ^８、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^２は、存在しない、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ_１－６アルコキシであり、
各Ｒ^３は、存在する場合、独立してＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６アルコキシであり、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^Ｘは、独立してＨ、ＯＲ^Ｘ１、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ_１－６アルキルであり、式中、Ｒ^Ｘ１はＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^Ｘ’は、独立してＨ、ＯＲ^Ｘ１、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ_１－６アルキルであり、式中、Ｒ^Ｘ１は、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、またはＲ^Ｘ’は、それが結合される炭素が二重結合の一部である場合には存在せず、
各Ｒ^４およびＲ^５は、独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合する窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式Ｉ’の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化184】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ｎが０である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ^３がＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ^２がＮまたはＣＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｘ^１がＮまたはＣＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘ^１またはＸ^２のいずれか一方がＮであり、他方がＣＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｘ^４がＮまたはＣＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｌ^１がＣＨＲ^５であり、Ｒ^５がＨ、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｌ^１がＣ（ＣＨ_３）_２またはＣＨＣＨ_３である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｌ^２が、非置換Ｃ_１－４アルキレン、または非置換Ｃ_１－３アルキルで置換されたＣ_１－４アルキレンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｌ^２が、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｌ^１およびＬ^２が、結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｘ^５がＯまたはＮＲ^４である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｘ^５がＯ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３である、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

ＡがＣ_６－１０アリーレンまたは５～１２員のヘテロアリーレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ａが５～１２員のヘテロアリーレンまたは５～１２員のヘテロシクロアルキレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ａが、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダジオリル、

【化185】

であり、式中、各Ｘ^８、Ｘ^９、およびＸ^１０がＣＨまたはＮである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ａがメチルにより任意に置換されるピラゾリルである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

Ａがフェニルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^２が、存在しない、Ｈ、非置換Ｃ_１－３アルキル、または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されたＣ_１－３アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^１が、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｏ－（オキセタン－３－イル）、ＮＨ－（オキセタン－３－イル）、Ｏ－（テトラヒドロフラン－３－イル）、Ｏ－（１－Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノシクロヘキサン－４－イル）、ＮＨ－（テトラヒドロフラン－３－イル）、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＮＣＨ_３（Ｃ_１－６アルキル）であり、前記Ｃ_１－６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ_２、ピペリジニル、およびＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^１が、アゼチジン、ピロリジン、ピリロリル、またはピペラジニルであるＮ結合基であり、前記Ｎ結合基が、非置換であるか、またはＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、‐ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである置換基で置換され、
前記Ｃ_１－４アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である少なくとも一つの基で置換され、
各Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、それらが結合する窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｃ_１－６アルキルが、非置換であるか、またはアルコキシである基で置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^１がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^７で、かつＲ^７がシクロペンチル、シクロヘキシルである環式基であり、
前記環式基は、非置換であるか、またはＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、－ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである基によって置換され、
前記Ｃ_１－４アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である基で置換され、
各Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^１がＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^６は独立してＨまたは非置換Ｃ_１－３アルキルであり、かつ
Ｒ^７は独立してＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、または－ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^１が、置換または非置換の５または６員のヘテロアリーレン、置換または非置換の５または６員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換の５または６員のヘテロアリーレンで置換されたＣ_１－６アルキル、または置換または非置換である５または６員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１－６アルキル、もしくは置換フェニルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

式（Ｉ－Ａ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化186】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化187】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｒ^２が、ＣＨ_３または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されたＣ_１－３アルキルである、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、または（ＣＨ_２）_３－Ｏである、請求項２７または２８に記載の化合物。

【請求項30】

式（Ｉ－Ａ－１）の構造を有する請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、

【化188】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
ｃ１が、２または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

式（Ｉ－Ａ－１’）の構造を有する請求項３０に記載の化合物、

【化189】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

式（Ｉ－Ａ－１”）の構造を有する請求項３０に記載の化合物、

【化190】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

式（Ｉ－Ａ－２）の構造を有する請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、

【化191】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

式（Ｉ－Ａ－３）の構造を有する請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、

【化192】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

式（Ｉ－Ｂ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化193】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｘ^５はＯであり、および
ｃは、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

Ｒ^２がＣＨ_３である、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

式（Ｉ－Ｂ－１）の構造を有する請求項３５または３６に記載の化合物、

【化194】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

式（Ｉ－Ｂ－２）の構造を有する請求項３５または３６に記載の化合物、

【化195】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

式（Ｉ－Ｂ－３）の構造を有する請求項３５または３６に記載の化合物、

【化196】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

式（Ｉ－Ｃ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化197】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２は、Ｈ、非置換Ｃ_１－６アルキル、または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化198】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項４０に記載の化合物。

【請求項42】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３である、請求項４１に記載の化合物。

【請求項43】

式（Ｉ－Ｃ－１）の構造を有する請求項４０～４２のいずれか一項に記載の化合物、

【化199】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項44】

式（Ｉ－Ｃ－２）の構造を有する請求項４０～４２のいずれか一項に記載の化合物、

【化200】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^４がＨまたはＣＨ_３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項45】

式（Ｉ－Ｃ－３）の構造を有する請求項４０～４２のいずれか一項に記載の化合物、

【化201】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項46】

式（Ｉ－Ｃ－４）の構造を有する請求項４０～４２のいずれか一項に記載の化合物、

【化202】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

式（Ｉ－Ｄ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化203】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２はＨまたは非置換Ｃ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化204】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項48】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３である、請求項４７または４８に記載の化合物。

【請求項50】

式（Ｉ－Ｄ－１）の構造を有する請求項４７～４９のいずれか一項に記載の化合物、

【化205】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり、
ｏは１または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項51】

式（Ｉ－Ｅ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化206】

【化207】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項52】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項５１に記載の化合物。

【請求項53】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である、請求項５１または５２に記載の化合物。

【請求項54】

式（Ｉ－Ｅ－１）の構造を有する請求項５１～５３のいずれか一項に記載の化合物、

【化208】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
ｏは２または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項55】

式（Ｉ－Ｆ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化209】

【化210】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項56】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項５５に記載の化合物。

【請求項57】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５がＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である、請求項５５または５６に記載の化合物。

【請求項58】

式（Ｉ－Ｆ－１）の構造を有する請求項５５～５７のいずれか一項に記載の化合物、

【化211】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
ｏは１または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項59】

式（Ｉ－Ｇ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化212】

【化213】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項60】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項５９に記載の化合物。

【請求項61】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、または（ＣＨ_２）_３－Ｏである、請求項５９または６０に記載の化合物。

【請求項62】

式（Ｉ－Ｇ－１）の構造を有する請求項５９～６１のいずれか一項に記載の化合物、

【化214】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項63】

式（Ｉ－Ｈ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化215】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｘ^４はＣＨまたはＮであり、
Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化216】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項64】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項６３に記載の化合物。

【請求項65】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、または（ＣＨ_２）_３－Ｏである、請求項６３または６４に記載の化合物。

【請求項66】

式（Ｉ－Ｈ－１）の構造を有する請求項６３～６５のいずれか一項に記載の化合物、

【化217】

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項67】

式（Ｉ－Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化218】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２はＨまたは非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
各Ｘ^８およびＸ^９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化219】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項68】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項６７に記載の化合物。

【請求項69】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である、請求項６７または６８に記載の化合物。

【請求項70】

式（Ｉ－Ｉ－１）の構造を有する請求項６７～６９のいずれか一項に記載の化合物、

【化220】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
各Ｘ^８およびＸ^９は、ＣＨまたはＮである、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項71】

式（Ｉ－Ｊ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、

【化221】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ^２はＨまたは非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｘ^１０はＣＨまたはＮであり、
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化222】

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項72】

Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である、請求項７１に記載の化合物。

【請求項73】

Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５が、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である、請求項７１または７２に記載の化合物。

【請求項74】

式（Ｉ－Ｊ－１）の構造を有する請求項７１～７３のいずれか一項に記載の化合物、

【化223-1】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｘ^１０はＮまたはＣＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項75】

Ｒ^１が、Ｆ、ＣＮ、またはＮＨ_２である、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項76】

Ｒ^１が、サブ構造１の構造を有し、

【化223-2】

式中、
Ｘ^Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ_３、またはＯであり、
Ｒ^９は、３～６員の酸素含有または窒素含有のヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＭｅ_２、ピペリジニル、およびＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項77】

Ｒ^１が、以下のとおりである、請求項７６に記載の化合物。

【化223-3】

【請求項78】

Ｒ^１が、サブ構造２の構造を有し、

【化224-1】

式中、
Ｒ^１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣＯＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂであり、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＨおよびＣＮから選択される一つまたは二つの置換基を含み、
各Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、独立してＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、アルコキシで置換されたＣ_１－６アルキルであり、またはＲ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、非置換の３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項79】

Ｒ^１が以下のとおりである、請求項７８に記載の化合物。

【化224-2】

【請求項80】

Ｒ^１が、サブ構造３の構造を有し、

【化225-1】

式中、
Ｒ^１１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、モノ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、－ＣＨ_２－［ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ］、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、またはＣＯＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂであり、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＨ、Ｆ、およびＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂから選択される一つまたは二つの置換基を含み、
各Ｒ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、独立して非置換Ｃ_１－６アルキルであるか、またはＲ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、メチルまたはイソプロピルで置換された３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項81】

Ｒ^１が以下のとおりである、請求項８０に記載の化合物。

【化225-2】

【化225-3】

【化225-4】

【請求項82】

Ｒ^１が、サブ構造４の構造を有し、

【化226-1】

式中、
Ｘ^Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、
各Ｒ^１２は、存在する場合、オキソ、メチル、またはシクロプロピルであり、
ｐは０または１であり、
ｑは、０、１、または２であり、
ｕは０または１である、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項83】

Ｒ^１が以下のとおりである、請求項８２に記載の化合物。

【化226-2】

【請求項84】

Ｒ^１が、サブ構造５の構造を有し、

【化227-1】

式中、
ｒは１または２であり、および
各Ｒ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、独立して非置換なＣ_１－６アルキルであるか、またはＲ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂが、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ－メチル３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項85】

Ｒ^１が以下のとおりである、請求項８４に記載の化合物。

【化227-2】

【請求項86】

Ｒ^１が、サブ構造６の構造を有し、

【化228】

式中、
各Ｒ^１４ＡおよびＲ^１４Ｂは、独立してＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、またはＣＮで置換された５～６員のシクロアルキル環である、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項87】

Ｒ^１が、

【化229】

である、請求項８６に記載の化合物。

【請求項88】

Ｒ^１が、サブ構造７の構造を有し、

【化230】

式中、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｖは、０、１、２、または３であり、
Ａ１は、フェニル、５～６員のヘテロアリーレン、または５～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１５は、独立して
ハロゲン
非置換Ｃ_１－６アルキル、
Ｃ_３－６シクロアルキル、
ＯＨまたはＯＭｅで置換されたＣ_１－６アルキル、
ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、
ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルコキシル、
８～９員のヘテロシクロアルキル、
－（ＣＨ_２）_ｖ－（５～６員のヘテロシクロアルキル）、
－（ＣＨ_２）_ｖ－（５～６員のヘテロアリール）、
－（ＣＯ）－（５～６員のヘテロシクロアルキル）、
－（ＣＯ）－（５～６員のヘテロアリール）、
－Ｏ－（５～６員のヘテロシクロアルキル）、
－Ｏ－（５～６員のヘテロアリール）、
－（ＣＨ_２）_ｖ－ＮＨ－（ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル）、
－（ＣＨ_２）_ｖ－ＮＭｅ－（ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル）である、請求項１～２１および２７～７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項89】

Ａ１が、フラン、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、フェニル、ピリジル、または二環式の窒素含有８～９員のヘテロシクロアルキルである、請求項８８に記載の化合物。

【請求項90】

サブ構造７が、

【化231】

【化232】

である、請求項８８または８９に記載の化合物。

【請求項91】

各Ｒ^１５が、独立して
－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化233】

【化234】

である、請求項８８～９０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項92】

化合物（１）～（５８）、（６１）～（７１）、（７３）～（８０）、および（８２）～（１９３）のいずれか一つからなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項93】

請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項94】

それを必要とするヒトに、医薬組成物に含まれた有効な量の請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌の治療方法。

【請求項95】

前記癌が肺癌である、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記癌が非小細胞肺癌である、請求項９４または９５に記載の方法。

【請求項97】

前記癌がＥＧＦＲ駆動癌である、請求項９４～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記癌がＥＧＦＲ変異によって特徴付けられる、請求項９４～９７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１８日出願の米国仮出願第６２／９７８，２０２号の恩典を主張し、当該出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書では、キナーゼ阻害剤として使用することができる大環状化合物が記載されている。特に、本明細書に記載される化合物は、ＥＧＦＲの変異型を含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害することができる。本明細書に記載される化合物は、ＥＧＦＲ駆動癌（例えば、変異ＥＧＦＲによって特徴付けられる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの癌を含む様々な障害の治療に有効であり得る。

【背景技術】

【0003】

シグナル伝達は、細胞内および細胞内への刺激または阻害シグナルの伝達を指し、しばしばシグナル伝達事象のカスケードを介して、細胞内の生物学的応答を引き起こす。シグナル伝達経路の様々な構成要素における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管疾患および神経疾患を含む、多数の疾患の原因となることが見出されている。

【0004】

シグナル伝達は、多くの場合、キナーゼと呼ばれる特定のタンパク質によって媒介される。キナーゼは一般に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、特定のキナーゼは二重特異性を呈する。例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、およびＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーに属する。上皮成長因子（ＥＧＦ）などのリガンドの結合は、受容体のホモまたはヘテロ二量体形成を促進するＥＧＦＲの立体構造変化を誘導し、その結果、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活動の活性化をもたらす。活性化されたＥＧＦＲはその後その基質をリン酸化し、細胞生存に関与するＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路、および細胞増殖に関与するＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路を含む、細胞内の複数の下流経路の活性化をもたらす。（Ｃｈｏｎｇｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９－１４００）

【0005】

特定の癌は、ＥＧＦＲの突然変異を特徴とし、これは細胞増殖の増加をもたらす。ＥＧＦＲを阻害するチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法は、臨床応答をもたらす可能性があるが、ＥＧＦＲの変異は、そのような療法に対する耐性も与える可能性がある。
そのため、ＥＧＦＲ駆動癌を含む、欠陥のあるシグナル伝達経路に関連するがんの治療には、新しい治療方法が依然必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃｈｏｎｇｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９－１４００

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書では、ＥＧＦＲの有効な阻害剤となり得る新しい化合物が記載されている。かかる化合物は、変異ＥＧＦＲによって特徴付けられる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などのＥＧＦＲ駆動癌を含む、様々な疾患および障害の治療に有用であり得る。

【0008】

従って、一つの態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物、

【化1】

、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
Ａは、Ｃ_６－１０アリーレン、５～１２員のヘテロアリーレン、または５～１２員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^２はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^４はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^６はＮまたはＣＲ^Ｘ’であり、
Ｘ^７はＮまたはＣＲ^Ｘ’であり、
－－－－－－は、Ｘ^７およびＸ^４またはＸ^４およびＸ^６との間の任意の二重結合を表し、式中、唯一の二重結合が存在し、
Ｘ^５は、共有結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４、またはＮＲ^４Ｃ（Ｏ）であり、
Ｌ^１は、共有結合またはＣ（Ｒ^５）_２であり、Ｌ^２はＣ_１－４アルキレンであり、またはＬ^１およびＬ^２は結合してＣ_３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＯＲ^８、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^２は、存在しない、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ_１－６アルコキシであり、
各Ｒ^３は、存在する場合、独立してＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６アルコキシであり、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^Ｘは、独立してＨ、ＯＲ^Ｘ１、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ_１－６アルキルであり、式中、Ｒ^Ｘ１はＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^Ｘ’は、独立してＨ、ＯＲ^Ｘ１、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ_１－６アルキルであり、式中、Ｒ^Ｘ１は、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、またはＲ^Ｘ’は、それが結合される炭素が二重結合の一部である場合には存在せず、
各Ｒ^４およびＲ^５は、独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合する窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルである。

【0009】

複数の実施形態では、化合物は、式Ｉ’の構造、

【化2】

、
またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0010】

複数の実施形態では、ｎは０である。

【0011】

複数の実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。

【0012】

複数の実施形態では、Ｘ^２はＮまたはＣＨである。

【0013】

複数の実施形態では、Ｘ^１はＮまたはＣＨである。

【0014】

複数の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２のうちの一つはＮであり、他方はＣＨである。

【0015】

複数の実施形態では、Ｘ^４はＮまたはＣＨである。

【0016】

複数の実施形態では、Ｌ^１はＣＨＲ^５であり、Ｒ^５はＨ、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0017】

複数の実施形態では、Ｌ^１はＣ（ＣＨ_３）_２である。

【0018】

複数の実施形態では、Ｌ^１はＣＨＣＨ_３である。

【0019】

複数の実施形態では、Ｌ^２は、非置換Ｃ_１－４アルキレン、または非置換Ｃ_１－３アルキルで置換されたＣ_１－４アルキレンである。

【0020】

複数の実施形態では、Ｌ^２は、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）である。

【0021】

複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。

【0022】

複数の実施形態では、Ｘ^５は、ＯまたはＮＲ^４である。

【0023】

複数の実施形態では、Ｘ^５は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３である。

【0024】

複数の実施形態では、Ａは、Ｃ_６－１０アリーレンまたは５～１２員のヘテロアリーレンである。

【0025】

複数の実施形態では、Ａは、５～１２員のヘテロアリーレンまたは５～１２員のヘテロシクロアルキレンである。

【0026】

複数の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダジオリル、

【化3】

であり、各Ｘ^８、Ｘ^９、およびＸ^１０は、ＣＨまたはＮである。

【0027】

複数の実施形態では、Ａは、メチルで任意に置換されるピラゾリルである。

【0028】

複数の実施形態では、Ａは、フェニルである。

【0029】

複数の実施形態では、Ｒ^２は存在しない、Ｈ、非置換Ｃ_１－３アルキル、または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されたＣ_１－３アルキルである。

【0030】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｏ－（オキセタン－３－イル）、ＮＨ－（オキセタン－３－イル）、Ｏ－（テトラヒドロフラン－３－イル）、Ｏ－（１－Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノシクロヘキサン－４－イル）、ＮＨ－（テトラヒドロフラン－３－イル）、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＮＣＨ_３（Ｃ_１－６アルキル）であり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ピペリジニル、ＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む。

【0031】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、アゼチジン、ピロリジン、ピリロリル、またはピペラジニルであるＮ結合基であり、前述のＮ結合基は、非置換であるか、またはＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、‐ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである置換基で置換され、
前述のＣ_１－４アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である少なくとも一つの基で置換され、
各Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、それらが結合する窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前述のＣ_１－６アルキルが、非置換であるか、またはアルコキシである基で置換される。

【0032】

複数の実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^７であり、Ｒ^７はシクロペンチル、シクロヘキシルである環式基であり、
前述の環式基は、非置換であるか、またはＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、－ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである基によって置換され、
前述のＣ_１－４アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である基で置換され、
各Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0033】

複数の実施形態では、Ｒ^１はＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^６は独立してＨまたは非置換Ｃ_１－３アルキルであり、かつ
Ｒ^７は独立してＣ_１－６アルキルであり、前述のＣ_１－６アルキルは非置換であるか、または－ＯＨおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む。

【0034】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換または非置換の５または６員のヘテロアリーレン、置換または非置換の５または６員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換の５または６員のヘテロアリーレンで置換されたＣ_１－６アルキル、または置換または非置換の５または６員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１－６アルキル、もしくは置換フェニルである。

【0035】

複数の実施形態では、Ｒ^８は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２（ピペリジニル）などのピペリジニル置換Ｃ_１－６アルキル）である。

【0036】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）の構造、

【化4】

、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化5】

である。

【0037】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＣＨ_３または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されるＣ_１－３アルキルである。

【0038】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、または（ＣＨ_２）_３－Ｏである。

【0039】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－１）の構造、

【化6】

またはその薬学的に許容される塩を有し、ｃ１は２または３である。

【0040】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－１’）の構造、

【化7】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0041】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－１”）の構造、

【化8】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0042】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－２）の構造、

【化9】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0043】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－３）の構造、

【化10】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0044】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の構造、

【化11】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキル、または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基によって置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｘ^５はＯであり、ｃは、０、１、２、または３である。

【0045】

複数の実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_３である。

【0046】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ－１）の構造、

【化12】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0047】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ－２）の構造、

【化13】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0048】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ－３）の構造、

【化14】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0049】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）の構造、

【化15】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｒ^２は、Ｈ、非置換Ｃ_１－６アルキル、または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化16】

である。

【0050】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0051】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５はＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３である。

【0052】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－１）の構造、

【化17】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0053】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－２）の構造、

【化18】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３である。

【0054】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－３）の構造、

【化19】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0055】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－４）の構造、

【化20】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0056】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ）の構造、

【化21】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｒ^２はＨまたは非置換Ｃ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化22】

である。

【0057】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0058】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３である。

【0059】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ－１）の構造、

【化23】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり、ｏは１または２である。

【0060】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ＤＥ）の構造、

【化24】

【化25】

である。

【0061】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0062】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0063】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｅ－１）の構造、

【化26】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
ｏは２または３である。

【0064】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｆ）の構造、

【化27】

【化28】

である。

【0065】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0066】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0067】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｆ－１）の構造、

【化29】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｏは１または２である。

【0068】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｇ）の構造、

【化30】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化31】

である。

【0069】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0070】

【0071】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｇ－１）の構造、

【化32】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0072】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｈ）の構造、

【化33】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｘ^４はＣＨまたはＮであり、
Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換Ｃ_３－６シクロアルキルである基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、かつ
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化34】

である。

【0073】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0074】

【0075】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｈ－１）の構造、

【化35】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0076】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｉ）による構造、

【化36】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｒ^２はＨまたは非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
各Ｘ^８およびＸ^９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化37】

である。

【0077】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0078】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0079】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｉ－１）の構造、

【化38】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｘ^８およびＸ^９はＣＨまたはＮである。

【0080】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｊ）の構造、

【化39】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
Ｒ^２はＨまたは非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｘ^１０はＣＨまたはＮであり、
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４であり、または
Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、

【化40】

である。

【0081】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0082】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0083】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｊ－１）の構造、

【化41】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ^１０はＣＨまたはＮである。

【0084】

複数の実施形態では、Ｒ^１はＦ、ＣＮ、またはＮＨ_２である。

【0085】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造１の構造を有し、

【化42】

式中、
Ｘ^Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ_３、またはＯであり、Ｒ^９は、３～６員の酸素含有または窒素含有のヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_１－６アルキルであり、前述のＣ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＭｅ_２、ピペリジニル、およびＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む。

【0086】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、以下のとおりである。

【化43】

【0087】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造２の構造を有し、

【化44】

式中、
Ｒ^１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣＯＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂであり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨおよびＣＮから選択される一つまたは二つの置換基を含み、
各Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、独立してＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、アルコキシで置換されたＣ_１－６アルキルであり、またはＲ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、非置換の３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0088】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、以下のとおりである。

【化45】

【0089】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造３の構造を有し、

【化46】

式中、
Ｒ^１１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、モノ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、－ＣＨ_２－［ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ］、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、またはＣＯＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂであり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、Ｆ、およびＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂから選択される一つまたは二つの置換基を含み、
各Ｒ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、独立して非置換Ｃ_１－６アルキルであるか、またはＲ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、メチルまたはイソプロピルで置換された３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0090】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、以下のとおりである。

【化47】

【0091】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造４の構造を有し、

【化48】

式中、
Ｘ^Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、各Ｒ^１２は、存在する場合、オキソ、メチル、またはシクロプロピルであり、ｐは０または１であり、ｑは０、１、または２であり、ｕは０または１である。

【0092】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、以下のとおりである。

【化49】

【0093】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造５の構造を有し、

【化50】

式中、
ｒは１または２であり、各Ｒ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、独立して非置換Ｃ_１－６アルキルであり、またはＲ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ－メチル３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0094】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、以下のとおりである。

【化51】

【0095】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造６の構造を有し、

【化52】

式中、
各Ｒ^１４ＡおよびＲ^１４Ｂは、独立してＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、またはＣＮで置換された５～６員のシクロアルキル環である。

【0096】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、

【化53】

である。

【0097】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造７の構造を有し、

【化54】

【0098】

複数の実施形態では、Ａ１は、フラン、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、フェニル、ピリジル、または二環式の窒素を含む８～９員のヘテロシクロアルキルである。

【0099】

複数の実施形態では、サブ構造７は以下のとおりである。

【化55-1】

【化55-2】

【0100】

複数の実施形態では、各Ｒ^１５は独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化56-1】

【化56-2】

である。

【0101】

複数の実施形態では、化合物は、化合物（１）－（５８）、（６１）－（７１）、（７３）－（８０）、および（８２）－（１９３）のうちのいずれか一つからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【0102】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を特徴とする。

【0103】

別の態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌の治療方法を特徴とする。

【0104】

複数の実施形態では、癌は肺癌である。

【0105】

複数の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌である。

【0106】

複数の実施形態では、癌（例えば、非小細胞肺癌などの肺癌）は、ＥＧＦＲ駆動癌である。

【0107】

複数の実施形態では、癌（例えば、非小細胞肺癌などの肺癌）は、ＥＧＦＲ変異によって特徴付けられる。

【発明を実施するための形態】

【0108】

定義
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0109】

動物：本明細書で使用される「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫、および／または寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、および／またはクローンであり得る。

【0110】

およそまたは約：本明細書で使用される場合、目的とする一つ以上の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、明記された参照値と同様の値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途提示されない限り、または文脈から明らかではない限り（かかる数が可能な値の１００％を超える場合を除く）、提示される参照値のいずれか（それよりも大きいまたは小さい）の方向で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満内に収まる値の範囲を指す。

【0111】

本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、および「当該（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」という用語は、二つ以上のこうした組成物の混合物を含む。

【0112】

本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの他の形態の単語は、含むを意味するが、これに限定されず、例えば、他の添加物、構成要素、整数、または工程を除外することを意図しない。

【0113】

「任意の」または「任意に」は、その後に記載された事象または状況が発生する可能性があるかないか、および説明には事象または状況が発生する場合および発生しない場合が含まれることを意味する。

【0114】

改善する、増加する、または低減する：本明細書で使用される「改善する」、「増加する」、もしくは「減少する」、または文法的同義語は、ベースライン測定、例えば、本明細書に記載される治療の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載される治療の不在下での対照対象（または複数の対照対象）における測定と比較した値を示す。「対照対象」は、治療されている対象と同じ疾患形態に罹患しており、治療されている対象とほぼ同じ年齢である対象である。

【0115】

インビトロ：本明細書で使用される「インビトロ」という用語は、多細胞生命体内ではなく、例えば試験管内または反応容器内、細胞培養液中などの人工的な環境で生じる事象を指す。

【0116】

インビボ：本明細書で使用される「インビボ」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物などの多細胞生物内で生じる事象を指す。細胞ベースの系の文脈において、この用語は、（例えば、インビトロ系とは対照的に）生細胞内で生じる事象を指すために使用され得る。

【0117】

患者：本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療目的のために投与され得る任意の生物体を意味する。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。

【0118】

薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う物質を指す。従って、薬学的に許容されるとは、生物学的にまたはそれ以外で望ましくなくない物質に関連し、すなわち、材料は、臨床的に許容できない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含有される医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、関連する活性化合物と共に個人に投与されてもよい。

【0119】

薬学的に許容される塩：薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩についてＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１－４－アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な求電子剤、例えば、ハロゲン化アルキルを使用して四級化アルキル化アミノ塩を形成する、アミンの四級化から形成される塩が挙げられる。

【0120】

対象：本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を指す。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者であり得、疾患の診断または治療のために医療提供者を受診するヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書で「個体」または「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患または障害に罹患し得るか、またはそれに罹り易いが、疾患または障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。

【0121】

実質的に：本明細書で使用される「実質的に」という用語は、目的とする特徴または特性の全またはほぼ全範囲または程度を呈する質的状態を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的および化学的現象が、完了すること、および／または完了に至ること、または絶対的結果を達成もしくは回避することが、仮にあったとしてもめったにないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は本明細書において、多くの生物学的および化学的現象に固有の完了の潜在的な欠如を捉えるために使用される。

【0122】

治療有効量：本明細書で使用される場合、治療薬の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患しているか、またはそれに罹り易い対象に投与されたときに、その疾患、障害、および／または状態の症状を治療する、診断する、予防する、および／またはその発症を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者であれば、治療有効量が、典型的には、少なくとも一つの単位用量を含む投薬レジメンにより投与されることを理解する。

【0123】

治療すること：本明細書で使用される「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、および／もしくは状態の一つ以上の症状もしくは特徴を部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低減する、および／またはその発生率を低減するために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患の徴候を呈していない対象、および／または疾患の初期の徴候のみを呈している対象に、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させることを目的として施され得る。

【0124】

用語（例えば、アルキルまたはアリール）またはそのいずれかの接頭辞語根（例えばアルキ－（ａｌｋ）またはアリ－（ａｒ））が置換基の名称にある場合、その名称は、常に、本明細書に提供される制限を含むと解釈されるべきである。例えば、接尾辞「－エン（ｅｎｅ）」を基に付加すると、基が二価の部分であることを示し、例えばアリーレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分であり、ヘテロシクロアルキレンは、ヘテロシクロアルキルの二価部分である。同様に、接尾辞「－オキシ」を基に付加すると、基が酸素原子（－Ｏ－）を介して親分子構造に結合されていることを示す。

【0125】

アルキル：本明細書で使用される「アルキル」という用語は、非環状直鎖状および分岐状炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル」は、１－２０個の炭素を有するアルキル基を指し、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、１－４個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基には、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３アルキル）が含まれる。複数の実施形態では、アルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。アルキル基は、直鎖状または分岐状であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチルヘキシル、イソヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルのアルキル基を意味する。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮して、当業者に容易に明らかである。アルキル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載される一つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ_２Ｒ’、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＳＲ’、または－ＳＯ_２Ｒ’のうちの一つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つの、独立して選択される置換基）で置換され、式中、Ｒ’の各例は、独立してＣ_１－Ｃ_２０脂肪族（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、（例えば、本明細書に記載される１、２、３、４、５、または６つの置換基で）置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、－ＯＨ基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルキル」基とも称され得、ここで、接頭辞は、－ＯＨ基を示し、「アルキル」は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、ａ－ＯＲ’基で置換される。

【0126】

アルキレン：本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例示される。同様に、本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る一つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する不飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、本明細書における「アルキニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る一つ以上の不飽和炭素－炭素三重結合を有する不飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。ある特定の実施形態では、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基は、一つ以上の環状脂肪族および／または酸素、窒素、もしくは硫黄などの一つ以上のヘテロ原子を含み得、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、またはアミドなどの一つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。例えば、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ_２Ｒ’、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＳＲ’、または－ＳＯ_２Ｒ’のうちの一つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つの、独立して選択される置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２０脂肪族（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、非置換である。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、いずれのヘテロ原子も含まない。

【0127】

アルケニル：本明細書で使用される「アルケニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る一つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する任意の直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル」は、２－２０個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基には、プロプ－２－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロプ－２－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－５－エニル、２，３－ジメチルブタ－２－エニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１、２、または３つの炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、単一の炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、複数の二重結合（例えば、２つまたは３つ）が共役している。アルケニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載される一つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ_２Ｒ’、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＳＲ’、または－ＳＯ_２Ｒ’のうちの一つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つの、独立して選択される置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２０脂肪族（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニルは、（例えば、本明細書に記載される１、２、３、４、５、または６つの置換基で）置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、－ＯＨ基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルケニル」基とも称され得、ここで、接頭辞は、－ＯＨ基を示し、「アルケニル」は、本明細書に記載されるとおりである。

【0128】

アルキニル：本明細書で使用される「アルキニル」とは、鎖に沿って任意の安定した点で生じる一つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状配置または分岐状配置のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル」は、２－２０個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロプ－２－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－５－イニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、一つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載される一つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ_２Ｒ’、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＳＲ’、または－ＳＯ_２Ｒ’のうちの一つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つの、独立して選択される置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２０脂肪族（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して非置換Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルキニルは、（例えば、本明細書に記載される１、２、３、４、５、または６つの置換基で）置換されている。

【0129】

アルコキシ：用語「アルコキシ」は、酸素を介して親分子構造に結合される、直線状、分岐状、飽和環状構成およびそれらの組み合わせの１～１０個の炭素原子を含む、－Ｏ－アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、一から六個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－４アルコキシは、１～４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、一つ以上の置換基（例えば、アルキルについて本明細書に記載されるように）によって任意に置換され得る。用語「アルケノキシ」および「アルキノキシ」は、上記の「アルコキシ」の記述によく似ており、接頭辞「ａｌｋ」は「ａｌｋｅｎ」または「ａｌｋｙｎ」でそれぞれ置換され、親「アルケニル」または「アルキニル」の用語は本明細書に記載されるとおりである。

【0130】

アミド：用語「アミド」または「アミド」は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－を有する化学部分を指し、各Ｒ’は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各部分自体は、本明細書に記載されるように任意で置換されてもよく、または二つのＲ’は窒素原子と結合して、３、４、５、６、または７員の環を形成してもよい。

【0131】

アミノ：用語“アミノ”または“アミン”は、－Ｎ（Ｒ’）_２基を指し、各Ｒ’は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各部分自体は、本明細書に記載されるように任意で置換されてもよく、または二つのＲ’は窒素原子と結合して、３、４、５、６、または７員の環を形成してもよい。複数の実施形態では、アミノ基は、－ＮＨＲ’であり、Ｒ’はアリール（アリールアミノ）、ヘテロアリール（ヘテロアリールアリールアミノ）、またはアルキル（アルキルアミノ）である。

【0132】

アリール：「アラルキル」の場合と同様に、単独でまたはより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計六から十四個の環部材を持つ単環式、二環式、または三環式炭素環構造を意味し、ここにおいて、前述の環構造は、分子の残りと単一の結合点を有し、システム内の少なくとも一つの環は芳香族であり、およびここにおいて、システム内の各環は４～７個の環部材を含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。「アリール」は環系も含み、この場合において上記に定義されるようにアリール環は一つ以上の炭素環基またはヘテロシクリル基と縮合され、この場合において結合ラジカルまたは結合点はアリール環上にあり、そうした例では、炭素原子数は続いてアリール環系の炭素数を指定する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられる。

【0133】

アリールアルキル：用語「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキレンが本明細書に開示される通りであり、本明細書に記載される例示的置換基のうちの一つ以上によって任意に置換される、－（アルキレン）－アリールラジカルを指す。「アリールアルキル」基は、アルキレン部分を介して親分子構造に結合される。用語「アリールアルコキシ」は、酸素を介して親分子構造に結合される－Ｏ－［アリールアルキル］ラジカル（－Ｏ－［（アルキレン）－アリール］）を指す。

【0134】

アリーレン：本明細書で使用される用語「アリーレン」は、二価のアリール基を指す（すなわち、分子に対し、二つの結合点を有する）。アリーレンの例としては、フェニレン（例えば、非置換フェニレンまたは置換フェニレン）が挙げられる。

【0135】

環状：本明細書で使用される用語「環状」は、任意の共有結合で閉ざされた構造を指す。環状部分は、例えば、炭素環（例えば、アリールおよびシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル）、芳香族（例えば、アリールおよびヘテロアリール）、および非芳香族（例えば、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル）を含む。いくつかの実施形態では、環状部分は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、環状部分は環系の一部を形成する。

【0136】

脂環式：用語「脂環式」は、炭素および水素のみを含み、飽和または部分不飽和であり得る単環式または多環式ラジカルを指す。完全に飽和した脂環式は、「シクロアルキル」と呼んでもよい。部分的に不飽和なシクロアルキル基は、炭素環が少なくとも一つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」と呼んでもよく、または炭素環が少なくとも一つの三重結合を含有する場合、「シクロアルキニル」と呼んでよい。脂環式基は、３～１３個の環原子（例えば、Ｃ_３－１３シクロアルキル）を有する基を含む。本明細書で現れる時はいつでも、例えば、「３～１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「３～１０個の炭素原子」は、脂環式基（例えば、シクロアルキル）が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子など、１０個の炭素原子を上限として、それらを含むことができることを意味する。用語「脂環式」はまた、ヘテロ原子を含有しない架橋およびスピロ縮合環状構造を含む。この用語はまた、単環式または融合環式多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）基を含む。多環式脂環式基には、二環、三環、四環などが含まれる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ_３－８シクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ_３－５シクロアルキル基であってもよい。脂環式基の例には、限定されないが、以下の部分が含まれる。Ｃ_３－６脂環式基には、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ_３－７脂環式基の例としては、ノルボルニル（Ｃ_７）が挙げられる。Ｃ_３－８脂環式基の例としては、前述のＣ_３－７カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプト－アトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ_３－１３脂環式基の例としては、前述のＣ_３－８カルボシクリル基、ならびにオクタヒドロ－１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。

【0137】

シアノ：用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。

【0138】

重水素：用語「重水素」は、重水素とも呼ばれる。重水素は、一つのプロトンおよび一つの中性子からなる核を有する水素の同位体であり、これは、通常の水素の核の質量（一つのプロトン）の二倍である。複数の実施形態では、重水素はまた、^２Ｈとして識別されてもよい。

【0139】

エステル：用語「エステル」は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の基を指し、Ｒ’は、本明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択される。

【0140】

ハロゲンまたはハロ：本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

【0141】

ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子に加え、１～１４の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルは、三次アミン、二次アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、およびジスルフィドを含む。ヘテロアルキル基は、任意で、単環式、二環式、または三環式環を含む場合があり、各環は望ましくは三から六員を有する。ヘテロアルキルの例には、メトキシメチルおよびエトキシエチルなどのポリエーテルが含まれる。したがって、用語「ヘテロアルコキシ」は、基－Ｏ－ヘテロアルキルを指し、基は酸素を介して親分子構造に結合される。

【0142】

ヘテロアルキレン：本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書に記載されるヘテロアルキル基の二価形態を表す。

【0143】

ヘテロアリール：本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計六から十四個の環メンバーを有する単環式、二環式、または三環式炭素環系を指し、前述の環系は、残りの分子と単一の付着点を有し、系における少なくとも一つの環は芳香族であり、系の各環は４～７つの環員を含み、少なくとも一つの環原子は、窒素および酸素などであるがこれらに限定されない、ヘテロ原子である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル，ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル，イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。したがって、用語「ヘテロアリールオキシ」は、基－Ｏ－ヘテロアリールを指し、基は酸素を介して親分子構造に結合される。

【0144】

ヘテロアリールアルキル：用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキレンが本明細書に開示される通りであり、本明細書に記載される例示的置換基のうちの一つ以上によって任意に置換される、－（アルキレン）－ヘテロアリールラジカルを指す。「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレン部分を介して親分子構造に結合される。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素を介して親分子構造に結合される－Ｏ－［ヘテロアリールアルキル］ラジカル（－Ｏ－［（アルキレン）－ヘテロアリール］）を指す。

【0145】

ヘテロシクロアルキル：本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも一つの原子が窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるがこれらに限定されない、ヘテロ原子であり、残りの原子が炭素である、非芳香族環である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル，ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリルおよびキノリジニル、が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。

【0146】

複素環：用語「複素環」は、本明細書で使用されるヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを指し、各Ｏ、ＳおよびＮから選択される一から四個のヘテロ原子を含む基を指し、前述の基の環は二個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないという条件で、各複素環基はその環系に４～１０個の原子を有する。本明細書では、複素環中の炭素原子の数が示されるたびに（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６－複素環）、少なくとも一つの他の原子（複素原子）が環内に存在しなければならない。「Ｃ_１－Ｃ_６－複素環」などの指定は、環中の炭素原子の数のみを指し、環中の原子の総数を指すものではない。いくつかの実施形態では、複素環は、環内に追加のヘテロ原子を有することが理解される。「４～６員の複素環」などの指定は、環（すなわち、少なくとも一つの原子が炭素原子であり、少なくとも一つの原子が複素原子であり、残りの二から四個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれかである、四、五、または六員の環）に含まれる原子の総数を指す。いくつかの実施形態では、二つ以上のヘテロ原子を有する複素環において、それらの二つ以上のヘテロ原子は、互いに同一であるか、または異なっている。いくつかの実施形態では、複素環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、複素環との結合は、複素原子において、または炭素原子を介してである。ヘテロシクロアルキル基は、その環系に４個の原子のみを有する基を含むが、ヘテロアリール基は、その環系に少なくとも５個の原子を有する必要がある。複素環基は、ベンゾ融合環系を含む。４員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員の複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例はピリジルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。いくつかの実施形態では、上述の群は、上記に列挙された群に由来するため、それらが可能な場合、Ｃ結合またはＮ結合である。例えば、いくつかの実施形態では、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ－付着）またはピロール－３－イル（Ｃ－付着）である。さらに、いくつかの実施形態では、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルまたはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ－付着）またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イルまたはイミダゾール－５－イル（すべてＣ－付着）である。複素環基には、ベンゾ融合環系およびピロリジン－２－オンなどの一つまたは二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系が含まれる。いくつかの実施形態では、構造に応じて、複素環基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）である。本明細書に記載される複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、アミノ、およびアミド部分から独立して選択される、０、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

【0147】

同位体：用語「アイソトープ」は、中性子数、ひいては核子数が異なる特定の化学元素のバリアントを指す。所与の構成部分のすべての同位体は、同じ数のプロトンを有するが、各原子において異なる数の中性子を有する。

【0148】

ニトロ：用語「ニトロ」は、－ＮＯ_２基を指す。

【0149】

スルホンアミド：用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」は、以下の群を指す。－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｒ’）_２、－Ｎ（Ｒ’）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ’、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ’）－、または－Ｎ（Ｒ’）－Ｓ（＝Ｏ）_２－、各Ｒ^’は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各部分自体は、本明細書に記載されるように任意で置換されてもよく、または二つのＲ’は窒素原子と組み合わせて、３、４、５、６、または７員の環を形成する。

【0150】

部分：用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子内に埋め込まれた、または分子に付加された、化学実体として認識される。

【0151】

本明細書の分子基は、置換または非置換（例えば、本明細書に記載されるように）であってもよい。用語「置換された」は、指定された基または部分が一つ以上の置換基を有することを意味し、基原子上に存在する少なくとも一つの水素（例えば、炭素または窒素原子）は、許容可能な置換基、例えば、水素の置換時に安定した化合物、例えば、再構成、環化、除去、または他の反応などによって自発的に形質転換されない化合物、をもたらす置換基で置換される。用語「非置換」は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「任意に置換された」は、指定された基が非置換であるか、または一つ以上の置換基によって置換されることを意味する。用語「置換された」が構造システムを記述するために使用される場合、置換は、システム上の任意の原子価により許容される位置で起こることを意味する。複数の実施形態では、本明細書に記載される基は置換される。複数の実施形態では、本明細書に記載される基は非置換である。特定の部分または基が、任意に置換されるか、または任意の特定された置換基で置換されると明示的に記述されない場合、かかる部分または基は、非置換であることが意図されると理解される。

【0152】

幅広い置換基が周知であり、その形成および様々な親基への導入の方法も周知である。代表的な置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ－、ジ－およびトリハロアルキル、モノ－、ジ－およびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ（例えば、－Ｃｌおよび－Ｂｒ）、ニトロ、オキシミノ、－ＣＯＯＲ^５０、－ＣＯＲ^５０、－ＳＯ_０－２Ｒ^５０、－ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１、－ＮＲ^５２ＳＯ_２Ｒ^５０、＝Ｃ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、＝Ｎ－ＯＲ^５０、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）_２、＝Ｓ、＝Ｏ、－ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、－ＯＣＯＲ^５０、－ＯＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、－Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯ（Ｒ^５０）、－Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＯＲ^５０、－Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＮ（Ｒ^５０（Ｒ^５１）、－Ｐ（ＯＲ^５０）_２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^５０Ｒ^５１、および－Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５０ＯＲ^５１が挙げられ、Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して以下から選択され得る、水素原子、および置換基を有するまたは有さない、分岐鎖または直鎖Ｃ_１－６－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル、Ｃ_４－６－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール基。許容される場合、Ｒ^５０およびＲ^５１は一緒に結合されて、炭素環式または複素環式環系を形成することができる。

【0153】

好ましい実施形態では、置換基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ_２Ｒ’、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＳＲ’、および－ＳＯ_２Ｒ’から選択され、Ｒ’の各例は、独立的にＣ_１－Ｃ_２０脂肪族（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、独立的に非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル）である。好ましくは、Ｒ’は独立的に、非置換Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。

【0154】

本明細書に与えられる任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物ならびに特定の変形または形態を表すことが意図される。特に、本明細書に与えられた任意の式の化合物は、非対称な中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在する。一般式の化合物、およびそれらの混合物のすべての光学異性体および立体異性体は、式の範囲内で考慮される。ゆえに本明細書に与えられる任意の式は、ラセミ体、一つ以上のエナンチオマー形態、一つ以上のジアステレオマー形態、一つ以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことが意図される。さらに、特定の構造は、幾何学的異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書に与えられる任意の式は、水和物、溶媒和物、およびこのような化合物の多形体、ならびにそれらの混合物を包含することが意図される。

式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物

【0155】

例示的な化合物を本明細書に記載する。

【0156】

本明細書に記載される任意の構造的特徴（例えば、本明細書に記載される任意の例示的な式に対して）は、本明細書に記載される任意の例示的式に対して記載される任意の他の構造的特徴と組み合わせて使用することができる。

【0157】

一つの態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化57】

またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
Ａは、Ｃ_６－１０アリーレン、５～１２員のヘテロアリーレン、または５～１２員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^１はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^２はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^４はＮまたはＣＲ^Ｘであり、
Ｘ^６はＮまたはＣＲ^Ｘ’であり、
Ｘ^７はＮまたはＣＲ^Ｘ’であり、
－－－－－－は、Ｘ^７およびＸ^４またはＸ^４およびＸ^６との間の任意の二重結合を表し、式中、唯一の二重結合が存在し、
Ｘ^５は、共有結合、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４、またはＮＲ^４Ｃ（Ｏ）であり、
Ｌ^１は、共有結合またはＣ（Ｒ^５）_２であり、Ｌ^２はＣ_１－４アルキレンであり、またはＬ^１およびＬ^２は結合してＣ_３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＯＲ^８、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^２は、存在しない、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ_１－６アルコキシであり、
各Ｒ^３は、存在する場合、独立してＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６アルコキシであり、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^Ｘは、独立してＨ、ＯＲ^Ｘ１、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ_１－６アルキルであり、式中、Ｒ^Ｘ１はＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^Ｘ’は、独立してＨ、ＯＲ^Ｘ１、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ_１－６アルキルであり、式中、Ｒ^Ｘ１は、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、またはＲ^Ｘ’は、それが結合される炭素が二重結合の一部である場合には存在せず、
各Ｒ^４およびＲ^５は、独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合する窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８は、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルである。

【0158】

特定の例示的な構造特徴を本明細書に記載する。例示的な構造式および化合物は、本明細書に記載される特徴の任意の組み合わせを特徴とし得る。

【0159】

複数の実施形態では、－－－－－－は、Ｘ^７とＸ^４との間の二重結合を表し、Ｘ^６とＸ^４との間には単結合がある。複数の実施形態では、Ｘ^７はＮであり、Ｘ^４はＣＲ^Ｘである。複数の実施形態では、Ｘ^７はＣであり、Ｘ^４はＣＲ^Ｘである。複数の実施形態では、Ｘ^７はＮであり、Ｘ^４はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^６はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^６はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－Ｈ）である。

【0160】

複数の実施形態では、－－－－－－は、Ｘ^６とＸ^４との間の二重結合を表し、Ｘ^７とＸ^４との間には単結合がある。複数の実施形態では、Ｘ^６はＣであり、Ｘ^４はＣＲ^Ｘである。複数の実施形態では、Ｘ^６はＣであり、Ｘ^４はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^７はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^７はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－Ｈ）である。

【0161】

複数の実施形態では、Ａは、Ｃ_６－１０アリーレンである。複数の実施形態では、Ａは、非置換Ｃ_６－１０アリーレンである。複数の実施形態では、Ａは、置換Ｃ_６－１０アリーレン（例えば、本明細書に記載される１、２、３、または４個の置換基を含む）である。

【0162】

複数の実施形態では、Ａは、５～１２員ヘテロアリーレンである。複数の実施形態では、Ａは、非置換の５～１２員ヘテロアリーレンである。複数の実施形態では、Ａは、置換された５～１２員ヘテロアリーレン（例えば、本明細書に記載される１、２、３、または４個の置換基を含む）である。

【0163】

複数の実施形態では、Ａは、５～１２員ヘテロシクロアルキレンである。複数の実施形態では、Ａは、非置換の５～１２員ヘテロシクロアルキレンである。複数の実施形態では、Ａは、置換された５～１２員ヘテロシクロアルキレン（例えば、本明細書に記載される１、２、３、または４個の置換基を含む）である。

【0164】

複数の実施形態では、Ｘ^１はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－ＨまたはＣ－ＣＨ_３）である。

【0165】

複数の実施形態では、Ｘ^２はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^２はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－ＨまたはＣ－ＣＨ_３）である。

【0166】

複数の実施形態では、Ｘ^３はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^３はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－ＨまたはＣ－ＣＨ_３）である。

【0167】

複数の実施形態では、Ｘ^４はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^４はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－ＨまたはＣ－ＣＨ_３）である。

【0168】

複数の実施形態では、Ｘ^６はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^６はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－ＨまたはＣ－ＣＨ_３）である。

【0169】

複数の実施形態では、Ｘ^７はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^７はＣＲ^Ｘ（例えば、Ｃ－ＨまたはＣ－ＣＨ_３）である。

【0170】

複数の実施形態では、Ｘ^５は共有結合である。複数の実施形態では、Ｘ^５はＣＨ_２である。複数の実施形態では、Ｘ^５はＯである。複数の実施形態では、Ｘ^５はＮＲ^４（例えば、ＮＨまたはＮＣＨ_３）である。複数の実施形態では、Ｘ^５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_３）である。複数の実施形態では、Ｘ^５は、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）またはＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ））である。

【0171】

複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの構造、

【化58】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0172】

複数の実施形態では、Ｌ^１は共有結合またはＣ（Ｒ^５）_２であり、かつＬ^２はＣ_１－４アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ^１は、共有結合である。複数の実施形態では、Ｌ^１はＣ（Ｒ^５）_２（例えば、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、またはＣ（ＣＨ_３）_２）である。複数の実施形態では、Ｌ^２は、非置換Ｃ_１－４アルキレン（例えば、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、または（ＣＨ_２）_４）である。複数の実施形態では、Ｌ^２は、置換Ｃ_１－４アルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、または非置換Ｃ_１－３アルキルで置換されるＣ_１－４アルキレン）である。

【0173】

複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、Ｃ_３－６シクロアルキルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、シクロプロピルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、シクロブチルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、シクロペンチルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、シクロヘキシルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、非置換Ｃ_４－６シクロアルキルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、置換されたＣ_４－６シクロアルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３個の置換基を含む）を形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、テトラヒドロピラニルを形成するる。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、非置換４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、置換された４～６員のヘテロシクロアルキル（例えば、本明細書に記載されるように１、２または３個の置換基を含む）を形成する。

【0174】

複数の実施形態では、Ｒ^１はハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_６－１０アリールである。複数の実施形態では、Ｒ^１は、５～１０員のヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ^１は、３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ^１はＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ^１はＮＲ^６Ｒ^７である。複数の実施形態では、Ｒ^１はＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である。複数の実施形態では、Ｒ^１はＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。複数の実施形態では、Ｒ^１はＯＲ^８である。複数の実施形態では、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７である。

【0175】

複数の実施形態では、Ｒ^１は非置換Ｃ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^１は非置換Ｃ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^１は非置換Ｃ_６－１０アリールである。複数の実施形態では、Ｒ^１は、非置換５～１０員のヘテロアリール（例えば、非置換単環式または二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ^１は、非置換３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、非置換単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。

【0176】

複数の実施形態では、Ｒ^１は置換されたＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^１は置換されたＣ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^１は置換されたＣ_６－１０アリールである。複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換された５～１０員のヘテロアリール（例えば、置換された単環式または二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、置換された単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、置換された基は、本明細書に記載のとおり、１、２、または３個の置換基を含む。

【0177】

【0178】

複数の実施形態では、Ｒ^２は存在しない。複数の実施形態では、Ｒ^２はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ^２はＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ^２は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^２は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^２は、非置換のＣ_１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ^２は、置換されたＣ_１－６アルコキシ（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0179】

複数の実施形態では、Ｒ^３は存在しない。複数の実施形態では、Ｒ^３は存在する。複数の実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ^３はＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ^３はハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ^３は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^３は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^３は、非置換のＣ_１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ^３は、置換されたＣ_１－６アルコキシ（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0180】

複数の実施形態では、ｎは０である。複数の実施形態では、ｎは１である。複数の実施形態では、ｎは２である。

【0181】

複数の実施形態では、Ｒ^ＸはＨである。複数の実施形態では、Ｒ^ＸはＯＲ^Ｘ１である。複数の実施形態では、Ｒ^ＸはＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘはハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ^ＸはＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘは、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘは、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0182】

複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ’はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ’はＯＲ^Ｘ１である。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ’はＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ’はハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ’はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ’は、それが結合される炭素が二重結合の一部である場合、存在しない。

【0183】

複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ１はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ１はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0184】

複数の実施形態では、Ｒ^４はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^４は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^４は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0185】

複数の実施形態では、Ｒ^５はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^５は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0186】

複数の実施形態では、Ｒ^６はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^６は、３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^６は非置換のＣ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^６は、非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ^６は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^６は、置換されたＣ_３－７シクロアルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^６は、置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３個の置換基を含む単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。

【0187】

複数の実施形態では、Ｒ^７はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^７は、３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ^７は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^７は、非置換のＣ_３－７シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^７は、非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ^７は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^７は、置換されたＣ_３－７シクロアルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^７は、置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）である。

【0188】

複数の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する窒素原子と共に、３～８員のヘテロシクロアルキル環（例えば、単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）を形成する。

【0189】

複数の実施形態では、Ｒ^８はＨである。複数の実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^８は、４～６員のヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^８は、非置換のＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^８は、置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ^８は、ピペリジニル置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２（ピペリジニル））である置換されたＣ_１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^８は、非置換の４～６員のヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ^８は、置換された４～６員のヘテロシクロアルキル（例えば、本明細書に記載される１、２、または３つの置換基を含む）である。

【0190】

複数の実施形態では、ｎは０である。

【0191】

複数の実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。

【0192】

複数の実施形態では、Ｘ^２はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^２はＣＨである。

【0193】

複数の実施形態では、Ｘ^１はＮである。複数の実施形態では、Ｘ^１はＣＨである。

【0194】

複数の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２のうちの一つはＮであり、他方はＣＨである。

【0195】

複数の実施形態では、Ｘ^４はＮまたはＣＨである。

【0196】

複数の実施形態では、Ｌ^１はＣＨＲ^５であり、Ｒ^５はＨ、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0197】

複数の実施形態では、Ｌ^１はＣ（ＣＨ_３）_２である。

【0198】

複数の実施形態では、Ｌ^１はＣＨＣＨ_３である。

【0199】

複数の実施形態では、Ｌ^２は、非置換Ｃ_１－４アルキレン、または非置換Ｃ_１－３アルキルで置換されたＣ_１－４アルキレンである。

【0200】

複数の実施形態では、Ｌ^２は、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）である。

【0201】

複数の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。

【0202】

複数の実施形態では、Ｘ^５は、ＯまたはＮＲ^４である。

【0203】

複数の実施形態では、Ｘ^５は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３である。

【0204】

複数の実施形態では、Ａは、Ｃ_６－１０アリーレンまたは５～１２員のヘテロアリーレンである。

【0205】

複数の実施形態では、Ａは、５～１２員のヘテロアリーレンまたは５～１２員のヘテロシクロアルキレンである。

【0206】

複数の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダジオリル、

【化59】

であり、各Ｘ^８、Ｘ^９、およびＸ^１０は、ＣＨまたはＮである。

【0207】

複数の実施形態では、Ａは、メチルで任意に置換されるピラゾリルである。

【0208】

複数の実施形態では、Ａはメチルで置換されたピラゾリルである。

【0209】

複数の実施形態では、Ａは１－メチルピラゾリルである。

【0210】

複数の実施形態では、Ａは、フェニルである。

【0211】

【0212】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｏ－（オキセタン－３－イル）、ＮＨ－（オキセタン－３－イル）、Ｏ－（テトラヒドロフラン－３－イル）、Ｏ－（１－Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノシクロヘキサン－４－イル）、ＮＨ－（テトラヒドロフラン－３－イル）、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＮＣＨ_３（Ｃ_１－６アルキル）であり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ピペリジニル、およびＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を含む。

【0213】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、アゼチジン、ピロリジン、ピリロリル、またはピペラジニルであるＮ結合基であり、前述のＮ結合基は、非置換であるか、またはＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである置換基で置換される。
前述のＣ_１－４アルキルは、非置換であるか、またはＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である少なくとも一つの基で置換され、
各Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、それらが結合する窒素原子と共に３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前述のＣ_１－６アルキルが、非置換であるか、またはアルコキシである基で置換される。

【0214】

【0215】

【0216】

【0217】

複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の構造、

【化60】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0218】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0219】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換のＣ_３－６シクロアルキルである基によって置換されるＣ_１－６アルキルである。

【0220】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、Ｃ（ＣＨ_３）_２－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ，ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－Ｏ、ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0221】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化61】

である。

【0222】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＣＨ_３または非置換Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されるＣ_１－３アルキルである。

【0223】

複数の実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_３である。

【0224】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３－Ｏ、または（ＣＨ_２）_３－Ｏである。

【0225】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－１）の構造、

【化62】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0226】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0227】

複数の実施形態では、ｃ１は２または３である。複数の実施形態では、ｃ１は２である。複数の実施形態では、ｃ１は３である。

【0228】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－１’）の構造、

【化63】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0229】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0230】

複数の実施形態では、ｃ１は２または３である。複数の実施形態では、ｃ１は２である。複数の実施形態では、ｃ１は３である。

【0231】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－１”）の構造、

【化64】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0232】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0233】

複数の実施形態では、ｃ１は２または３である。複数の実施形態では、ｃ１は２である。複数の実施形態では、ｃ１は３である。

【0234】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－２）の構造、

【化65】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0235】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0236】

複数の実施形態では、Ｅｔで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0237】

複数の実施形態では、Ｅｔで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

【0238】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ－３）の構造、

【化66】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0239】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0240】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の構造、

【化67】

【0241】

複数の実施形態では、Ｒ^１、ｃ、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0242】

複数の実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_３である。

【0243】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ－１）の構造、

【化68】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0244】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0245】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ－２）の構造、

【化69】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0246】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0247】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ－３）の構造、

【化70】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0248】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【0249】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）の構造、

【化71】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0250】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0251】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、非置換Ｃ_１－６アルキルまたは非置換のＣ_３－６シクロアルキルである基で置換されるＣ_１－６アルキルである。

【0252】

【0253】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化72】

である。

【0254】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0255】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３－Ｏ、（ＣＨ_２）_３－Ｏ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－ＮＣＨ_３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３である。

【0256】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－１）の構造、

【化73】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0257】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0258】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0259】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

【0260】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－２）の構造、

【化74】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３である。

【0261】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0262】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0263】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

【0264】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－３）の構造、

【化75】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0265】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0266】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0267】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

【0268】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ－４）の構造、

【化76】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0269】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0270】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0271】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。
式（Ｉ－Ｄ）の化合物

【0272】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ）の構造、

【化77】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0273】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0274】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0275】

【0276】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化78】

である。

【0277】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0278】

【0279】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ－１）の構造、

【化79】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり、ｏは１または２である。

【0280】

複数の実施形態では、Ｒ^１の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0281】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0282】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

式（Ｉ－Ｅ）の化合物

【0283】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ＤＥ）の構造、

【化80】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0284】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0285】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0286】

【0287】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化81】

である。

【0288】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0289】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0290】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｅ－１）の構造、

【化82】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中
ｏは２または３である。

【0291】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0292】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0293】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。
式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【0294】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｆ）の構造、

【化83】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0295】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0296】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0297】

【0298】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化84】

である。

【0299】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0300】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0301】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｆ－１）の構造、

【化85】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｏは１または２である。

【0302】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

一般式（Ｉ－Ｇ）の化合物

【0303】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｇ）の構造、

【化86】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0304】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0305】

【0306】

【0307】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化87】

である。

【0308】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0309】

【0310】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｇ－１）の構造、

【化88】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0311】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0312】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0313】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

一般式（Ｉ－Ｈ）の化合物

【0314】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｈ）の構造、

【化89】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0315】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0316】

複数の実施形態では、Ｘ^４はＣＨまたはＮである。

【0317】

【0318】

【0319】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化90】

である。

【0320】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0321】

【0322】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｈ－１）の構造、

【化91】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0323】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0324】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。

【0325】

複数の実施形態では、Ｍｅで置換されたｓｐ^３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。

一般式（Ｉ－Ｉ）の化合物

【0326】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｉ）による構造、

【化92】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0327】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、Ｘ^８、Ｘ^９、およびＲ^２の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0328】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0329】

複数の実施形態では、各Ｘ^８およびＸ^９は、ＣＨまたはＮである。

【0330】

【0331】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化93】

である。

【0332】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0333】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0334】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｉ－１）の構造、

【化94】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｘ^８およびＸ^９はＣＨまたはＮである。

【0335】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

一般式（Ｉ－Ｊ）の化合物

【0336】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｊ）の構造、

【化95】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0337】

複数の実施形態では、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ^５、Ｒ^２、およびＸ^１０の各々は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

【0338】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0339】

複数の実施形態では、Ｘ^１０は、ＣＨまたはＮである。

【0340】

【0341】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は

【化96】

である。

【0342】

複数の実施形態では、Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0343】

複数の実施形態では、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｘ^５は、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_３、またはＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_４である。

【0344】

複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｊ－１）の構造、

【化97】

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ^１０はＣＨまたはＮである。

【0345】

複数の実施形態では、Ｒ^１は本明細書に記載される任意の実施形態に従う。

例示的なＲ^１基

【0346】

さらにさらなる例示的なＲ^１基が本明細書に記載される。すなわち、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、および／または（Ｉ－Ｊ）、ならびにその部分式の任意の化合物）の実施形態は、本明細書に記載される任意のＲ^１基を特徴とし得る。

【0347】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたまたは非置換の５または６員のヘテロアリーレンである。

【0348】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたまたは非置換の５または６員のヘテロシクロアルキルである。

【0349】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたまたは非置換の５または６員のヘテロアリーレンでで置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0350】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたまたは非置換の５または６員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0351】

複数の実施形態では、Ｒ^１は置換されたフェニルである。

【0352】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、Ｆ、ＣＮ、またはＮＨ_２である。
サブ構造１

【0353】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造１の構造を有し、

【化98】

【0354】

複数の実施形態では、Ｘ^ＡはＮＨである。複数の実施形態では、Ｘ^ＡはＮＣＨ_３である。複数の実施形態では、Ｘ^ＡはＯである。

【0355】

複数の実施形態では、Ｒ^９は、３～６員の酸素含有ヘテロシクロアルキルである。

【0356】

複数の実施形態では、Ｒ^９は、３～６員の窒素含有ヘテロシクロアルキルである。

【0357】

複数の実施形態では、Ｒ^９は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＭｅ_２、ピペリジニル、およびＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を任意で含むＣ_３－７シクロアルキルである。

【0358】

複数の実施形態では、Ｒ^９は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＭｅ_２、ピペリジニル、およびＣＯＮＨ_２から選択される一つまたは二つの置換基を任意に含むＣ_１－６アルキルである。

【0359】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造（ａ１）－（ａ１０）の任意の一つである。

【化99】

サブ構造２

【0360】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造２の構造を有し、

【化100】

式中、
Ｒ^１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣＯＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂであり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨおよびＣＮから選択される一つまたは二つの置換基を任意に含み、
各Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、独立してＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、アルコキシで置換されたＣ_１－６アルキルであり、またはＲ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、非置換の３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0361】

複数の実施形態では、Ｒ^１０はＨまたはＯＨである。

【0362】

複数の実施形態では、Ｒ^１０は、ＯＨおよびＣＮから選択される一つまたは二つの置換基を任意で含むＣ_１－６アルキルである。

【0363】

複数の実施形態では、Ｒ^１０はＣＯＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂである。

【0364】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造（ｂ１）－（ｂ１１）の任意の一つである。

【化101】

サブ構造３

【0365】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造３の構造を有し、

【化102】

式中、
Ｒ^１１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、モノ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、－ＣＨ_２－［ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ］、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、またはＣＯＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂであり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、Ｆ、およびＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂから選択される一つまたは二つの置換基を任意に含む。
各Ｒ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、独立して非置換Ｃ_１－６アルキルであるか、またはＲ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、メチルまたはイソプロピルで置換された３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0366】

複数の実施形態では、Ｒ^１１はＨ、ＣＮ、またはＯＨである。

【0367】

複数の実施形態では、Ｒ^１１は、アミノ、モノ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、または－ＣＨ_２－［ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ］であり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、Ｆ、およびＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂから選択される一つまたは二つの置換基を任意に含む。

【0368】

複数の実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１－６アルキルであり、前述のＣ_１－６アルキルは、ＯＨ、Ｆ、およびＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂから選択される一つまたは二つの置換基を任意に含む。

【0369】

複数の実施形態では、Ｒ^１１は、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、またはＣＯＮＲ^１１ＡＲ^１１Ｂである。

【0370】

複数の実施形態では、Ｒ^１１は、ＣＯＯＨまたはＣＯ_２Ｍｅである。

【0371】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造（ｃ１）－（ｃ２８）のうちのいずれか一つである。

【化103】

サブ構造４

【0372】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造４の構造を有し、

【化104】

【0373】

複数の実施形態では、Ｘ^ＢはＮである。複数の実施形態では、ｐは０である。複数の実施形態では、ｐは１である。複数の実施形態では、ｑは０である。複数の実施形態では、ｑは１であり、Ｒ^１２はオキソである。

【0374】

複数の実施形態では、Ｘ^ＢはＯである。複数の実施形態では、ｐは０である。複数の実施形態では、ｐは１である。複数の実施形態では、ｑは０である。複数の実施形態では、ｑは１であり、Ｒ^１２はオキソである。複数の実施形態では、ｑは１であり、Ｒ^１２はメチルである。複数の実施形態では、ｑは１であり、Ｒ^１２はシクロプロピルである。

【0375】

複数の実施形態では、Ｘ^ＢはＳＯ_２である。

【0376】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造（ｄ１）－（ｄ６）のうちのいずれか一つである。

【化105】

サブ構造５

【0377】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造５の構造を有し、

【化106】

式中、
ｒは１または２であり、各Ｒ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、独立して非置換Ｃ_１－６アルキルであり、またはＲ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、メチルで任意に置換される３～８員のヘテロシクロアルキル環（例えば、Ｎ－メチル３～８員のヘテロシクロアルキル環）を形成する。

【0378】

複数の実施形態では、ｒは１である。複数の実施形態では、ｒは２である。

【0379】

複数の実施形態では、Ｒ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは両方とも非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0380】

複数の実施形態では、Ｒ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、メチルで任意で置換される３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。複数の実施形態では、Ｒ^１３ＡおよびＲ^１３Ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ－メチル３～８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0381】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造（ｅ１）または（ｅ２）である。

【化107】

サブ構造６

【0382】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造６の構造を有し、

【化108】

式中、
各Ｒ^１４ＡおよびＲ^１４Ｂは、独立してＨ、非置換Ｃ_１－６アルキル、またはＣＮで任意に置換された５～６員のシクロアルキル環である。

【0383】

複数の実施形態では、Ｒ^１４ＡはＨである。複数の実施形態では、Ｒ^１４Ｂは、非置換のＣ_１－６アルキル、またはＣＮで任意に置換された５～６員のシクロアルキル環である。

【0384】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、

【化109】

である。
サブ構造７および８

【0385】

本明細書に記載される任意の式の複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造７の構造を有し、

【化110】

または
サブ構造８、

【化111】

式中、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｔは１－６の整数であり、
ｖは、０、１、２、または３であり、
Ａ１は、フェニル、５～６員のヘテロアリーレン、または５～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１５は、独立して
ハロゲン
非置換Ｃ_１－６アルキル、
Ｃ_３－６シクロアルキル、
ＯＨまたはＯＭｅで置換されたＣ_１－６アルキル、
ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル、
ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルコキシル、
８～９員のヘテロシクロアルキル、
－（ＣＨ_２）_ｖ－（５～６員のヘテロシクロアルキル）、
－（ＣＨ_２）_ｖ－（５～６員のヘテロアリール）、
－（ＣＯ）－（５～６員のヘテロシクロアルキル）、
－（ＣＯ）－（５～６員のヘテロアリール）、
－Ｏ－（５～６員のヘテロシクロアルキル）、
－Ｏ－（５～６員のヘテロアリール）、
－（ＣＨ_２）_ｖ－ＮＨ－（ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル）、
－（ＣＨ_２）_ｖ－ＮＭｅ－（ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されたＣ_１－６アルキル）である。

【0386】

複数の実施形態では、ｔは、１または２である。

【0387】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造７の構造である。

【0388】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造８の構造である。

【0389】

複数の実施形態では、ｓは１である。複数の実施形態では、ｓは２である。

【0390】

複数の実施形態では、Ｒ^１５はハロゲンである。

【0391】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、非置換Ｃ_１－６アルキルである。

【0392】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、Ｃ_３－６シクロアルキルである。

【0393】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、ＯＨまたはＯＭｅで置換されるＣ_１－６アルキルである。

【0394】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ（例えば、ＮＨＭｅまたはＮＨＥｔ）、またはジアルキルアミノ（例えば、ＮＭｅ_２、ＮＭｅＥｔ、またはＮＥｔ_２）で置換されるＣ_１－６アルキルである。

【0395】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ（例えば、ＮＨＭｅまたはＮＨＥｔ）、またはジアルキルアミノ（例えば、ＮＭｅ_２、ＮＭｅＥｔ、またはＮＥｔ_２）で置換されるＣ_１－６アルコキシルである。

【0396】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、８～９員のヘテロシクロアルキルである。

【0397】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－（ＣＨ_２）_ｖ－（５～６員ヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、ｖは０である。複数の実施形態では、ｖは１である。複数の実施形態では、ｖは２である。

【0398】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－（ＣＨ_２）_ｖ－（５～６員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、ｖは０である。複数の実施形態では、ｖは１である。複数の実施形態では、ｖは２である。

【0399】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－（ＣＯ）－（５～６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0400】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－（ＣＯ）－（５～６員ヘテロアリール）である。

【0401】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－Ｏ－（５～６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0402】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－Ｏ－（５～６員ヘテロアリール）である。

【0403】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－（ＣＨ_２）_ｖ－ＮＨ－（ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ、モノアルキルアミノ（例えば、ＮＨＭｅまたはＮＨＥｔ）、またはジアルキルアミノ（例えば、ＮＭｅ_２、ＮＭｅＥｔ、またはＮＥｔ_２）で置換されるＣ_１－６アルキル）である。複数の実施形態では、ｖは０である。複数の実施形態では、ｖは１である。複数の実施形態では、ｖは２である。

【0404】

複数の実施形態では、Ｒ^１５は、－（ＣＨ_２）_ｖ－ＮＭｅ－（ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ、モノアルキルアミノ（例えば、ＮＨＭｅまたはＮＨＥｔ）、またはジアルキルアミノ（例えば、ＮＭｅ_２、ＮＭｅＥｔ、またはＮＥｔ_２）で置換されるＣ_１－６アルキル）である。複数の実施形態では、ｖは０である。複数の実施形態では、ｖは１である。複数の実施形態では、ｖは２である。

【0405】

【0406】

複数の実施形態では、Ｒ^１は、サブ構造（ｇ１）－（ｇ４８）のうちのいずれか一つである。

【化112-1】

【化112-2】

【0407】

複数の実施形態では、各Ｒ^１５は、独立して、
－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化113-1】

【化113-2】

である。
例示的な化合物

【0408】

例示的化合物（例えば、式Ｉまたは本明細書に記載される任意の他の式の）は、以下の化合物のいずれか一つを含む。したがって、例示的化合物は、化合物（１）～（５８）、（６１）～（７１）、（７３）～（８０）、および（８２）～（１９３）、またはその薬学的に許容される塩のいずれかを含む。

【化114-1】

【化114-2】

【化114-3】

【化114-4】

【化114-5】

【化114-6】

【化114-7】

【化114-8】

【化114-9】

【化114-10】

【化114-11】

【化114-12】

【化114-13】

【化114-14】

【化114-15】

【化114-16】

【化114-17】

【化114-18】

【化114-19】

【化114-20】

【化114-21】

【化114-22】

【化114-23】

【化114-24】

【化114-25】

【化114-26】

【化114-27】

【化114-28】

【化114-29】

【化114-30】

【化114-31】

【化114-32】

【化114-33】

【化114-34】

【化114-35】

【化114-36】

またはその薬学的に許容される塩。

重水素化化合物

【0409】

本明細書に記載される化合物は、その天然同位体存在量を示す原子、または同じ原子番号を有するが、自然界で主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体において人工的に富化され得る一つ以上の原子、を含むことができる。「同位体置換体」という用語は、同位体置換の位置および／または一つ以上の位置での同位体濃縮のレベル、例えば水素対重水素、を除いて、本明細書に提供される特定の化合物と同じ化学構造および式を有する種を指す。本発明は、本明細書に記載される化合物の全ての適切な同位体変動を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）、およびトリチウム（^３Ｈ）、ならびに本明細書に記載される任意の化合物の同位体に富む組成物を含む。

【0410】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物の水素の一つ以上は、重水素によって置換される。位置が「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。位置が「^２Ｈ」または「重水素」と指定される場合、その位置は、重水素の天然存在量の少なくとも３３４０倍の大きさ、すなわち０．０１５％である（すなわち、用語「^２Ｈ」または「重水素」は、重水素の少なくとも５０．１％の組み込みを示す）重水素を有すると理解される。したがって、本発明はまた、重水素化化合物に富む組成物を特徴とする。

【0411】

複数の実施形態では、本明細書に提供される任意の化合物の組成物は、少なくとも３５００（５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（重水素７５％）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の、化合物の重水素化のための潜在的な場所として指定された場所に存在する各重水素のための同位体濃縮係数を有してもよい。

合成法

【0412】

本明細書に記載される化合物は、当該技術分野で既知の方法に従って調製され得る。例えば、本発明の本実施例に記載される例示的な合成方法を使用して、本発明のさらに他の化合物を調製することができる。

【0413】

したがって、開示された化合物は、広く周知の合成方法の適切な組み合わせによって通常合成することができる。これらの化学実体を合成するのに有用な技術は、本開示に基づいて、当業者にとって容易に明らかであり、かつアクセス可能である。任意に置換される開始化合物および他の反応物の多くは、例えば、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から市販されているか、または一般的に用いられる合成方法論を使用して当業者によって容易に調製され得る。

【0414】

本発明による特定の化合物を調製するための例示的な合成スキームは、スキーム１に提供されている。
スキーム１．化合物Ｉ－Ａ（Ｘ^５＝Ｏ）の合成に関する全般的手順

【化115】

【0415】

以下の表Ａは、本明細書に記載される特定の化合物を調製するために使用された合成手順の例を要約する。

【表1-1】

【表1-2】

医薬組成物

【0416】

別の例示的態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の化合物またはその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を特徴とする。複数の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意の化合物、またはその任意の薬学的に許容される形態の治療有効量を含む。

【0417】

複数の実施形態では、薬学的に許容される形態の化合物は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、および同位体標識誘導体を含む。

【0418】

複数の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0419】

複数の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0420】

本発明では、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体を通して互換的に使用され、当該用語は、本明細書では「安全かつ効果的な医薬組成物の製剤化の実践に使用される成分」として定義される。

【0421】

調合者は、賦形剤を使用することで、まずは安全、安定で、機能的な医薬品の送達に役立ち、送達用のビヒクル全体の一部としてのみならず、活性成分を受容者に効果的に吸収させる手段として役立つことも理解している。賦形剤は、不活性充填剤がそうであるように簡単で直接的な役割を果たすことができるか、または本明細書で使用される場合、賦形剤は、部分的に、ｐＨ安定化手段となるかもしくはコーティングとなって、成分を胃に安全に確実に送達させるものとなり得る。調合者はまた、本発明の化合物が、改善された細胞効能、薬物動態特性、さらには改善された経口バイオアベイラビリティを持つという点を利用することができる。

【0422】

したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される一つ以上の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、および同位体標識誘導体）、および一つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバント、が本明細書に提供されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、追加の治療剤（例えば、化学療法剤）などの第二の活性薬剤を含む。

【0423】

従って、本教示は、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物、またはその任意の薬学的に許容できる塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤、を含む医薬組成物も提供する。こうした担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．ＡｌｆｏｎｏｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されている手順など、許容できる薬学的手順に従って調製されてもよく、この文献の開示全体は、参照により全ての目的に対し本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒性学的観点から医薬品用途で使用するのに許容され、かつ、活性成分に悪影響をもたらさない物質を指す。したがって、薬学的に許容できる担体は、組成物に含まれる他の成分との適合性があり、かつ、生物学的に許容可能な担体である。補助的な活性成分も医薬組成物に組み込まれ得る。

【0424】

本教示の化合物は、経口的もしくは非経口的に、そのままで、または従来の医薬担体と組み合わせて、投与することができる。適用可能な固体担体には、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑沢剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能することができる一つ以上の物質が含まれ得る。化合物は、従来的な方法で、例えば、既知の５－ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子に使用される方法と類似した方法で、製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含む経口製剤の形態の医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤、および経口液体、懸濁液または溶液を含めた、従来から使用されている任意の経口形態が含まれ得る。散剤の場合、担体は、細かく分割された固形物であってもよく、細かく分割された化合物との混合物となる。錠剤の場合、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は最大９９％の化合物を含むことができる。

【0425】

カプセル剤は、本明細書で開示されている一つ以上の化合物と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば薬学的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなど、との混合物を含み得る。

【0426】

有用な錠剤製剤は、従来的な圧縮方法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製でき、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定剤を使用し得るが、これらの例として、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアールアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｌａｌｃｏｈｏｌ）、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。本明細書に記載される経口製剤は、標準的な遅延放出性または徐放性の製剤を利用して、化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む、水または果汁中で本明細書に開示の化合物を投与することからなり得る。

【0427】

液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を調製するのに使用でき、また吸入送達用に使用できる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくはそれら両方の混合物、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪などの薬学的に許容できる液体担体中に、溶解または懸濁され得る。液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、および浸透圧調節剤などの他の適切な医薬添加剤が含まれ得る。経口投与および非経口投与用の液体担体の例としては、以下に限定されないが、水（特に、本明細書に記載される添加剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含む）、アルコール類（一価アルコールおよびグリコール類などの多価アルコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、ヤシ分別油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、または他の薬学的に許容できる噴霧剤であり得る。

【0428】

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下の注射に利用され得る。滅菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固体のどちらの形態でもよい。

【0429】

複数の実施形態では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤などの単位剤形である。こうした剤形では、医薬組成物は、適切な量の化合物を含む単位用量にさらに分割され得る。単位剤形は、例えば、小包に入った散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含むサシェなどの、包装された組成物であり得る。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、包装された形態の適切な数の任意の組成物であってもよい。かかる単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物～約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含むことができ、単回用量または二回以上の用量で与えることができる。かかる用量は、例えば経口的に、植込みを介して、非経口的に（静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含む）、直腸的に、経膣的に、および経皮的に、受容者の血流に化合物を導くのに有用な任意の方法で投与され得る。

【0430】

特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与された場合、有効な投薬量は、使用する特定の化合物、投与方法、および治療される症状の重症度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子に応じて変わり得ることが理解される。治療用途では、疾患に既に罹患している患者に、本教示の化合物を、その疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個体の治療で使用されるべき投与量は通例、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要素には、特定の症状およびその状態、ならびに患者のサイズ、年齢、反応パターンが含まれる。

【0431】

ある場合には、以下に限定されないが、定量吸入器、呼吸作動式吸入器、多用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動により噴霧される噴霧ディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾルネブライザーなどのデバイスを使用して、患者の気道に化合物を直接投与することが望ましいこともある。鼻腔内または気管支内の吸入によって投与するために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、例証として、一つ以上の薬学的に許容できる溶媒中に溶解されたか、部分的に溶解されたか、または懸濁された、本教示の一つ以上の化合物を含み得、そして例えば、ポンプを用いてまたは圧搾作動により噴霧される噴霧ディスペンサーを用いて投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物を含む散剤調製物であってもよく、この調製物は気管支内で使用可能なラクトースまたは他の不活性散剤と混合されている。また該固体組成物は、例えば、エアロゾルディスペンサーによって、または固体組成物を包み込むカプセル剤を破壊するかもしくは該カプセル剤に穴を開け、固体組成物を吸入のために送達するデバイスによって、投与することができる。エアロゾル組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物、噴霧剤、界面活性剤、および共溶媒を含んでもよく、そして例えば定量デバイスを用いて、投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容できる他の噴霧剤であり得る。］

【0432】

本明細書に記載される化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。これらの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液を、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して水溶液として調製することができる。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油剤中のこれらの混合物で調製することができる。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は通例、微生物の成長を阻害するための防腐剤を含む。

【0433】

注射に適した医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌散剤が含まれ得る。いくつかの実施形態では、当該剤形は滅菌でき、またその粘性によって、シリンジを通って流れることができる。該剤形は、製造および保存の条件下で安定であり、また細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護できることが好ましい。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。

【0434】

本明細書に記載される化合物は、経皮的に投与する、すなわち身体表面を越えて、また上皮組織および粘膜組織を含めた身体の管の内層を越えて、投与することができる。こうした投与は、本教示の化合物であって、その薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルが含まれるものである本教示の化合物を、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣の）の状態で使用して実施することができる。

【0435】

経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物を含む経皮パッチと、該化合物に不活性であり得、皮膚に対して無害であり得、また皮膚を介して全身吸収のために該化合物を血流内に送達させることができる担体とを使用することによって実施できる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞器具などの任意の数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体または半流動性の乳剤であり得る。化合物を含む、石油または親水性石油中に分散された吸収性散剤から構成されるペーストも好適であり得る。担体を含むかもしくは担体を含まない化合物の入った貯蔵部を覆う半透過性膜、または化合物を含む基材など、様々な閉塞器具を使用して、化合物を血流中に放出することができる。その他の閉塞器具は文献で公知である。

【0436】

本明細書に記載される化合物は、従来的な坐剤の形態で直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるワックス、およびグリセリンを添加して、または添加することなしに、ココアバターをはじめとする従来の材料から作製できる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用できる。

【0437】

脂質製剤またはナノカプセルを使用して、本教示の化合物を宿主細胞にｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当技術分野で公知の方法により調製することができる。

【0438】

本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。例えば、標的疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）を、本教示の化合物と共に投与することができる。当該他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で投与することができる。
キット

【0439】

いくつかの実施形態では、キットが本明細書において提供される。キットには、適切な包装に、化合物もしくはその薬学的に許容される形態、または本明細書に記載される医薬組成物、ならびに使用指示、臨床試験の考察、副作用のリストなどを含みうる書面による材料が含まれ得る。キットは、錠剤またはカプセルなどの固形経口剤形の送達に良好に適している。こうしたキットには、医薬組成物の活性および／または利点を標示または確立し、および／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療従事者に有用なその他の情報を記述する、科学文献の参考文献、添付文書、臨床試験結果、および／またはこれらおよび類似のものの要約などの情報も含まれうる。こうした情報は、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用した研究およびヒト臨床試験に基づく研究など、様々な研究の結果に基づいてもよい。
治療方法

【0440】

本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象の病状または障害の治療または抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、本教示の化合物（薬学的に許容される塩を含む）、または薬学的に許容できる担体と併用もしくは会合させた本教示の一つ以上の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物に与えることにより、病状または障害を治療または抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、または他の治療上有効な化合物と、もしくはその病状もしくは障害を治療もしくは抑制するための治療方法と組み合わせて、投与できる。

【0441】

したがって、本明細書に記載される化合物は、シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠陥に関連し、かつタンパク質キナーゼの調節（例えば、阻害）に応答する疾患または障害の治療に特に有用であり得る。複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ－ｋｉｔ、ｃ－ｍｅｔ、ｃ－ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ－１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫまたはＺａｐ７０であるタンパク質キナーゼを調整（例えば、阻害剤）する。複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、野生型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節（例えば、阻害）する。複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、変異型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節（例えば、阻害）する。

【0442】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩などの任意の薬学的に許容される形態は、チロシンキナーゼ（例えば、ＫＩＴ、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ｓｒｃ、またはａｂｌ）であるキナーゼを調節する（例えば、阻害する）。

【0443】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩などの任意の薬学的に許容される形態は、チロシンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ、またはＡｋｔ）であるキナーゼを調節する（例えば、阻害する）。

【0444】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩などのその薬学的に許容される形態は、タンパク質キナーゼ（ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ－ｋｉｔ、ｃ－ｍｅｔ、ｃ－ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ－１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫまたはＺａｐ７０）の調整（例えば、阻害）に応答する疾患または障害の治療または予防のために用いられる。

【0445】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩などの任意の薬学的に許容される形態は、チロシンキナーゼ（例えば、ＫＩＴ、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ｓｒｃ、またはａｂｌ）の調整（例えば、阻害）に応答する疾患または障害の治療または予防のために用いられる。

【0446】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩などの任意の薬学的に許容される形態は、セリン／トリオ二ンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ、またはＡｋｔ）の調整（例えば、阻害）に応答する疾患または障害の治療または予防のために用いられる。

【0447】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、野生型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節（例えば、阻害）する。複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、変異型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節（例えば、阻害）する。
キナーゼの選択的阻害

【0448】

生物活性薬剤に適用される場合の「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または非直接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に減少させる薬剤の能力を指す。

【0449】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、または任意のその薬学的に許容される塩は、他のキナーゼまたは他のキナーゼ形態よりもキナーゼまたはキナーゼ形態を選択的に阻害する。複数の実施形態では、化合物は、同じキナーゼの野生型よりも変異型キナーゼ形態を選択的に阻害する。

【0450】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、または任意のその薬学的に許容される塩は、他のキナーゼよりもキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を選択的に阻害する。

【0451】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、または任意のその薬学的に許容される塩は、他のキナーゼ形態（例えば、野生型ＥＧＦＲ）よりもキナーゼ形態（例えば、変異ＥＧＦＲ）を選択的に阻害する。

【0452】

非限定的な例として、選択性の比率は、約１０倍より大きくてもよく、約２０倍より大きくてもよく、約３０倍より大きくてもよく、約４０倍より大きくてもよく、約５０倍より大きくてもよく、約６０倍より大きくてもよく、約７０倍より大きくてもよく、約８０倍より大きくてもよく、約１００倍より大きくてもよく、約１２０倍より大きくてもよく、または約１５０倍より大きくてもよく、選択性は、当該技術分野で公知のインビトロアッセイによって測定され得る。選択性を測定するアッセイの非限定的な例としては、酵素アッセイ、細胞増殖アッセイ、およびＥＧＦＲリン酸化アッセイが挙げられる。一実施形態では、選択性は、細胞増殖アッセイによって決定され得る。別の実施形態では、選択性は、ＥＧＦＲリン酸化アッセイによって決定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の変異型ＥＧＦＲ阻害活性は、約１０００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満であり得る。

【0453】

複数の実施形態では、キナーゼ阻害剤化合物のＩＣ_５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約１ｐＭ未満であり得る。

【0454】

ＩＣ_５０値の決定は、当該技術分野で既知の方法に従って実施することができる。

【0455】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩などの任意の薬学的に許容される形態は、癌、炎症性障害、代謝障害、血管疾患、または神経疾患である疾患もしくは障害を治療または予防するために使用され得る。

【0456】

本明細書に記載される化合物、またはその任意の薬学的に許容される形態、またはその任意の医薬組成物は、異常な細胞増殖に関連する疾患および障害の治療に有用であり得る。

【0457】

複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される形態（例えば、その薬学的に許容される塩）、またはその医薬組成物を使用して、癌を治療することができる。
癌

【0458】

本明細書に提供される組成物および方法は、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭部、肺、経口、卵巣、前立腺、および甲状腺の癌および肉腫などの腫瘍を含む癌の治療に潜在的に有用であり得る。

【0459】

複数の実施形態では、癌は、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、または奇形腫などの心臓癌である。

【0460】

複数の実施形態では、癌は、気管支原癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫、または中皮腫などの肺癌である。

【0461】

複数の実施形態では、癌は、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、ビロース腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの消化管癌である。

【0462】

複数の実施形態では、癌は、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの尿生殖器の癌である。

【0463】

複数の実施形態では、癌は、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝癌である。

【0464】

複数の実施形態では、癌は、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫および巨細胞腫瘍などの骨癌である。

【0465】

複数の実施形態では、癌は、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの中枢神経系（ＣＮＳ）の癌である。

【0466】

複数の実施形態では、癌は、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌）、顆粒膜－髄膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ボトリオイド肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）などの婦人科癌である。

【0467】

複数の実施形態では、癌は、血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）などの血液癌である。

【0468】

複数の実施形態では、癌は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬などの皮膚癌である。

【0469】

複数の実施形態では、癌は、神経芽腫などの副腎の癌である。したがって、本明細書に提供される用語「癌細胞」は、上記に特定された状態のうちのいずれか一つに罹患するか、または関連する細胞を含む。

【0470】

複数の実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ駆動癌（例えば、本明細書に記載される）である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、局性浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの特徴を伴う腺癌、および大細胞癌、神経膠芽腫などの神経腫瘍、膵癌、頭頸部癌（例えば、扁平上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌、扁平上皮癌を含む上皮癌、卵巣癌、前立腺癌、または腺癌である。

【0471】

複数の実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ変異癌（例えば、本明細書に記載される）である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、局性浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの特徴を伴う腺癌、および大細胞癌、膠芽腫などの神経腫瘍、膵癌、頭頸部癌（例えば、扁平上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌、扁平上皮癌を含む上皮癌、卵巣癌、前立腺癌、または腺癌である。

【0472】

一実施形態では、本明細書に提供される組成物および方法は、肺癌および膵癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に有用である。

【0473】

複数の実施形態では、癌は、ＴＫＩ療法（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ）に対して難治性である。
肺癌

【0474】

複数の実施形態では、癌は肺癌である。

【0475】

肺がんは、世界的にがんの死亡率の最も一般的な原因であり、男性と女性の両方で二番目に多いがんである。すべての新規がんの約１４％が肺がんである。米国（ＵＳ）では、２０１７年に肺がんの新規症例は２２万２，５００人（男性１１６，９９０人、女性１０５，５１０人）、肺がんによる死亡は１５万５，８７０人（男性８４，５９０人、女性７１，２８０人）と予測されています。

【0476】

肺がんの二つの主要な形態は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がんである。ＮＳＣＬＣは、腺癌、大細胞癌、および扁平上皮癌（ｓｑＮＳＣＬＣ）からなる異種疾患であり、全肺がんの約８０％～８５％を含む。肺の扁平上皮癌は、ＮＳＣＬＣの２０～３０％を占める。早期発見と標準治療の進歩にもかかわらず、ＮＳＣＬＣはしばしば進行段階で診断され、予後不良であり、世界中でがんによる死亡の主な原因となっている。

【0477】

プラチナベースのダブレット療法、維持化学療法、および化学療法と組み合わせた血管新生阻害剤は、進行ＮＳＣＬＣにおける患者転帰の改善に寄与してきた。

【0478】

複数の実施形態では、進行肺癌は、ステージＩＩＩ癌またはステージＩＶ癌である。複数の実施形態では、進行肺癌は、ステージＩＩＩ癌である。複数の実施形態では、進行肺癌は、ステージＩＶ癌である。複数の実施形態では、進行肺癌は局所的に進行する。複数の実施形態では、進行肺癌は、転移性である。

【0479】

複数の実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。

【0480】

複数の実施形態では、肺癌は、腺癌、大細胞癌、または扁平上皮癌（ｓｑＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。複数の実施形態では、ＮＳＣＬＣは肺腺癌である。複数の実施形態では、ＮＳＣＬＣは肺の大細胞癌である。複数の実施形態では、ＮＳＣＬＣは肺の扁平上皮癌（ｓｑＮＳＣＬＣ）である。

【0481】

複数の実施形態では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ変異肺がん（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ）である。複数の実施形態では、癌は、特定されたＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ（例えば、進行ＮＳＣＬＣ）である。
ＥＧＦＲ駆動およびＥＧＦＲ変異癌

【0482】

本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することによって、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、オシメルチニブに対して難治性のまたは難治性となった癌、または本明細書に特定されたＥＧＦＲ変異を有する癌である癌を含む、ＥＧＦＲ駆動癌を有する患者の治療に有用であり得る化合物を特徴とする。

【0483】

本発明の組成物および方法を使用して治療できるＥＧＦＲ駆動癌には、例えば、ＥＧＦＲのアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列、またはその断片における一つ以上の欠失、置換、または付加を含む、ＥＧＦＲ変異体が含まれる。

【0484】

ＥＧＦＲ駆動癌は、ＥＧＦＲ融合から生じ得る。例えば、ＥＧＦＲのＮ末端は、ＲＡＤ５１などの様々な融合パートナーと連結することができる。ＥＧＦＲ融合（例えば、ＥＧＦＲ－ＲＡＤ５１融合）によって特徴付けられる癌（例えば、肺癌）は、本本明細書に記載される任意の化合物、またはその任意の薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩）を使用した療法に特に好適であり得る。

【0485】

ＥＧＦＲの突然変異は、ＥＧＦＲ配列の任意の部分で発生する可能性がある。一般的に、ＥＧＦＲ変異体は、キナーゼドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列中のエクソン１８－２４）または細胞外ドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列中のエクソン２－１６）の変異から生じる。

【0486】

ＥＧＦＲの変異は、活性化突然変異であってもよく、これは、ＴＫ活性のリガンド非依存性活性化をもたらす。ＥＧＦＲの変異はまた、耐性突然変異であってもよく、これは、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、またはオシメルチニブのうちの一つ以上に対する耐性などのＴＫＩ療法に対する耐性を付与し得る。

【0487】

例えば、変異は典型的には、エクソン１８中の一つ以上の点変異（例えば、Ｌ６８８Ｐ、Ｖ６８９Ｍ、Ｐ６９４Ｌ／Ｓ、Ｎ７００Ｄ、Ｌ７０３Ｖ、Ｅ７０９Ｋ／Ｑ／Ａ／Ｇ／Ｖ、Ｉ７１５Ｓ、Ｌ７１８Ｐ、Ｇ７１９Ｃ／Ａ／Ｓ／Ｒ、またはＳ７２０Ｐ／Ｆ）、挿入を含むまたは含み得ないエクソン１９中の欠失（例えば、ｄｅｌＧ７１９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＱＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＡ／Ｉ／Ｖ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＡ／Ｖ／Ｄ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ５３ｉｎｓＬＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰ／Ｓ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ｉｎｓＱ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｌ７５４ｉｎｓＳＲ、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４９＿Ｔ７５１、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ｉｎｓＳ／Ｎ、またはｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９）、エクソン１９中の複製（例えば、Ｋ７３９＿Ｉ４４ｄｕｐＫＩＰＶＡＩ）、エクソン１９中の点変異（例えば、Ｌ７３０Ｆ、Ｗ７３１Ｓｔｏｐ、Ｐ７３３Ｌ、Ｇ７３５Ｓ、Ｖ７４２Ａ、Ｅ７４６Ｖ／Ｋ、Ａ７５０Ｐ、Ｔ７５１Ｉ、Ｓ７５２Ｙ、Ｐ７５３Ｓ、Ａ７５４Ｐ、またはＤ７６１Ｙ）、エクソン２０中のインフレーム挿入（例えば、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＳＥＡＦＱ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＹ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ／Ｇ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ／Ｖ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、またはＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ）、挿入を含むまたは含み得ないエクソン２０中の欠失（例えば、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡｌ、ｄｅｌＡ７６７＿Ｖ７６９、ｄｅｌＤ７７０、またはｄｅｌＰ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ）、エクソン２０中の複製（例えば、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、またはＨ７７３ｄｕｐＨ）、エクソン２０中の点変異（例えば、Ｄ７６１Ｎ、Ａ７６３Ｖ、Ｖ７６５Ａ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｐ７７２Ｒ、Ｎ７７１Ｔ、Ｈ７７３Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ７７６Ｇ／Ｈ／Ｃ、Ｇ７７９Ｓ／Ｆ、Ｔ７８３Ａ、Ｔ７８４Ｆ、Ｌ７９２Ｐ、Ｌ７９８Ｈ／Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｒ８０３Ｗ、Ｋ８０６Ｅ、またはＬ８１４Ｐ）、またはエクソン２１中の点変異（例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｎ８２６Ｓ、Ｌ８３３Ｖ、Ｈ８３５Ｌ、Ｌ８３８Ｖ、Ａ８３９Ｔ、Ｋ８４６Ｒ、Ｔ８４７Ｉ、Ｈ８５０Ｎ、Ｖ８５１Ｉ／Ａ、Ｉ８５３Ｔ、Ｌ８５８Ｍ／Ｒ、Ａ８５９Ｔ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｇ８６３Ｄ、Ａ８６４Ｔ、Ｅ８６６Ｋ、またはＧ８７３Ｅ）を含む、キナーゼドメインで起こる。

【0488】

肺がんでは、活性化変異体が典型的である。

【0489】

複数の実施形態では、変異は耐性突然変異である。特に、５０％の肺がんにおける薬剤耐性は、Ｔ７９０Ｍ点変異から生じる。他の例示的な耐性突然変異としては、例えば、Ｃ７９７Ｘ（例えば、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、またはＣ７９７Ｎ）、Ｇ７９６Ｘ（例えば、Ｇ７９６Ｒ、Ｇ７９６Ｓ、またはＧ７９６Ｄ）、Ｌ７９２Ｘ（例えば、Ｌ７９２Ｈ、Ｌ７９２Ｆ、Ｌ７９２Ｒ、またはＬ７９２Ｙ）、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７１８Ｘ（例えば、Ｌ７１８Ｐ、Ｌ７１８Ｑ、またはＬ７１８Ｖ）、Ｓ７６８Ｉ、またはＧ７１９Ａ、などの点変異が挙げられる。

【0490】

膠芽腫では、変異は通常は、限定するものではないが、細胞外ドメインを欠き、ｖ－ｅｒｂＢオンコタンパク質に類似するＥＧＦＲバリアントＩ（ＥＧＦＲｖＩ）、ドメインＩＶからの８３アミノ酸を欠くＥＧＦＲｖＩＩ、およびドメインＩおよびＩＩからのアミノ酸３０－２９７を欠くＥＧＦＲｖＩＩＩを含む細胞外ドメインに発生し、これは最もよく見られる増幅であり、３０－５０％の膠芽腫および５％の扁平上皮癌で報告されている。膠芽腫に対する他の変異としては、エクソン２（例えば、Ｄ４６ＮまたはＧ６３Ｒ）、エクソン３（例えば、ドメインＩのＲ１０８Ｋ）、エクソン７（例えば、ドメインＩＩのＴ２６３ＰまたはＡ２８９Ｄ／Ｔ／Ｖ）、エクソン８（例えば、Ｒ３２４ＬまたはＥ３３０Ｋ）、エクソン１５（例えば、ドメインＩＶのＰ５９６ＬまたはＧ５９８Ｖ）、またはエクソン２１（キナーゼドメインのＬ８６１Ｑ）の一つ以上の点変異が挙げられる。

【0491】

本明細書に記載されるように、ＥＧＦＲ変異体には、二つ以上の変異の組み合わせを有するものも含まれる。例示的な組み合わせには、Ｓ７６８ＩおよびＧ７１９Ａ、Ｓ７６８ＩおよびＶ７６９Ｌ、Ｈ７７３ＲおよびＷ７３１Ｓｔｏｐ、Ｒ７７６ＧおよびＬ８５８Ｒ、Ｒ７７６ＨおよびＬ８６１Ｑ、Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０ＭおよびｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、Ｒ８０３ＷおよびｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＶＡ、ｄｅｌＬ７４７＿ＥＥ７４９およびＡ７５０Ｐ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２およびＥ７４６Ｖ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２およびＰ７５３Ｓ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰおよびＨ７７３Ｙ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰおよびＨ７７３Ｙ、およびＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧおよびＮ７７１Ｔ、が挙げられる。他の例示的な組み合わせには、Ｔ７９０Ｍ（例えば、Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８ＲまたはＴ７９０ＭおよびｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）が挙げられる。

【0492】

ＥＧＦＲ変異体は、活性化変異体または耐性変異体のいずれかであり得る。活性化変異体には、薬剤感受性を増加させる置換を有するもの（例えば、Ｇ７１９Ｃ／Ｓ／Ａ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、またはＬ８５８Ｒ）が含まれる。耐性変異体には、薬剤耐性を増加させる置換を有するもの（例えば、Ｔ７９０ＭまたはＴ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ）が含まれる。

【0493】

複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９（ｄｅｌ１９）の欠失である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｔ７９０Ｍ変異である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｌ８５８Ｒ変異である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｃ７９７Ｓ変異である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動癌（例えば、非小細胞肺癌）は、これらの変異のうちの少なくとも一つによって特徴付けられる。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動癌（例えば、非小細胞肺癌）は、これらの変異のうちの少なくとも二つによって特徴付けられる。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動癌（例えば、非小細胞肺癌）は、これらの変異のうちの少なくとも三つによって特徴付けられる。

【0494】

ＥＧＦＲ駆動癌には、本明細書に記載される任意の変異体を有する癌が含まれる。例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、神経膠芽腫に一般的に見られ、また、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、および肺がんにも報告されている。例示的なＥＧＦＲ駆動癌は、膠芽腫、肺癌（例えば、扁平上皮癌、非小細胞肺癌、腺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、局性浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの特徴を伴う腺癌、および大細胞癌）、膵癌、頭頸部癌（例えば、扁平上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌、上皮癌（例えば、扁平上皮癌）、卵巣癌、および前立腺癌である。

【0495】

特に、本明細書に記載される本発明は、ＴＫＩ耐性突然変異のリスクが高い患者集団に利益をもたらすであろう。年間約８，０００～１６，０００件の新規症例が、以下に基づいて推定されることができる。非小細胞肺癌の発生数（米国での新規症例は約１６０，０００）、一般集団におけるエルロチニブに対する反応（約１０％、感受性集団１６，０００）、活性化突然変異の存在（白人は１０－２０％、アジア人は３０－４０％で、その結果、感受性集団１６，０００－３２，０００）、二次耐性の獲得（全患者ではないとしても、ほとんどで、その結果、感受性集団１６，０００－３２，０００）、およびＴ７９０Ｍ点変異を保有する患者の割合（約５０％、その結果、感受性集団８，０００－１６，０００）。ＴＫＩ耐性突然変異を有する患者には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ＣＬ－３８７，７８５、ＢＩＢＷ２９９２（ＣＡＳＲｅｇ．番号４３９０８１－１８－２）、ＣＩ－１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ＭＰ－４１２（ＡＶ－４１２）、ＰＦ－２９９８０４、ＡＥＥ７８、およびＸＬ６４のうちの一つ以上に対する耐性がある癌を有する患者が挙げられる。

【0496】

特に、本発明は、Ｔ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲ駆動癌の治療に関する。一般的に、不可逆的阻害剤（例えば、ＣＩ－１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、およびＰＦ－２９９８０４）は、Ｔ７９０Ｍ変異を有する細胞株ではあまり強力ではなく、臨床的に達成可能な濃度ではＴ７９０Ｍを阻害しない。Ｔ７９０ＭおよびＷＴのＡＴＰＫｍは近似しているため、変異体を阻害する濃度はＷＴを阻害し、胃腸および皮膚の事象をもたらす。

【0497】

ＥＧＦＲ変異体はまた、チロシンキナーゼまたはリン酸化活性を保持または増加させる、一つ以上の欠失、置換、または点変異などの付加を有する、ＥＧＦＲの他のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を含む。変異体がタンパク質またはポリペプチドである場合、好ましい置換は保存的置換であり、これは構造、電気、極性、または疎水性特性などの特性において類似したアミノ酸間の置換である。例えば、置換は、塩基性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、およびＨｉｓ）間、または酸性アミノ酸（例えば、ＡｓｐおよびＧｌｕ）間、または非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、およびＣｙｓ）間、または疎水性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、およびＭｅｔ）間、または分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅ）間、または芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、およびＨｉｓ）間で、行われ得る。

【0498】

変異体が核酸である場合、ＥＧＦＲ変異タンパク質をコードするＤＮＡは、厳しい条件下で、本明細書に定義される通り、ＥＧＦＲ変異体をコードするヌクレオチド配列の補体配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含んでもよい。本明細書で使用される場合、厳しい条件には、低、中、または高の厳しい条件が含まれる。厳しい条件の一例は、およそ２－６×ＳＳＣ中、およそ４２－５５℃でのハイブリダイゼーションを含み、その後、およそ０．１－０．２％のＳＤＳを含有する、およそ０．１－１×ＳＳＣ中、およそ５０－６５℃で洗浄され、１×ＳＳＣは、０．１５ＭのＮａＣｌおよびｐＨ７．０の０．０１５Ｍのクエン酸ナトリウムを含有する溶液である。洗浄は一回以上実施することができる。一般に、厳密な条件は、定義されたイオン強度およびｐＨで、特定のヌクレオチド配列の融解温度（Ｔｍ）よりも約５℃低い温度に設定されうる。

【0499】

ＥＧＦＲおよびそれらをコードするＤＮＡのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、ＮＣＢＩＧｅｎＢａｎｋ（米国）、ＥＭＢＬ（欧州）などの公知のデータベースから入手可能である。例えば、ＥＧＦＲのＧｅｎＢａｎｋ登録番号［ホモサピエンス］には、ＭＩＭ１３１５５０、ＡＡＩ２８４２０、ＮＭ＿００５２２８、ＮＰ＿００５２１９．２、およびＧｅｎｅＩＤ：１９５６である。
ＥＧＦＲ選択性阻害

【0500】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩は、他のキナーゼよりもＥＧＦＲ（本明細書に記載される任意の変異型ＥＧＦＲを含む）を選択的に阻害する。

【0501】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩は、野生型ＥＧＦＲよりも変異型ＥＧＦＲ（本明細書に記載される任意の変異型ＥＧＦＲを含む）を選択的に阻害する。複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エクソン１９欠失（ｄｅｌ１９）、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、および／またはＣ７９７Ｓ変異、またはそれらの任意の組み合わせである変異によって特徴付けられるＥＧＦＲを選択的に阻害する。こうした阻害剤は、変異型ＥＧＦＲ活性に関連する疾患および障害の改善に有効であり得る。

【0502】

【0503】

複数の実施形態では、変異型ＥＧＦＲ阻害のための対象化合物のＩＣ_５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約１ｐＭ未満であり得る。
ＥＧＦＲ駆動癌の特徴付け

【0504】

本発明の組成物および方法は、ＥＧＦＲ駆動癌（すなわち、ＥＧＦＲ変異体発現または過剰発現によって特徴付けられる癌）を有する対象を治療するために使用することができる。ＥＧＦＲ変異体の発現または過剰発現は、生体試料中または細胞からの分泌物（例えば、抗ＥＧＦＲ抗体または抗ｐ－ＥＧＦＲ抗体を使用した免疫組織化学アッセイ、ＦＡＣＳ分析などを介して）中のＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することによって、診断アッセイまたは予後アッセイで決定することができる。あるいは、またはさらに、例えば、ＥＧＦＲ変異体をコードする核酸またはその補体に対応する核酸ベースのプローブを使用する蛍光ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；ＷＯ９８／４５４７９、１９９８年１０月公開参照）、サザンブロッティング、ノーザンブロッティング、または例えばリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）などのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を介して、ＥＧＦＲ変異体をコードする細胞中の核酸またはｍＲＮＡのレベルを測定することができる。ＥＧＦＲ変異体発現は、例えば、抗体ベースのアッセイを用いることにより（例えば、１９９０年６月１２日に発行された米国特許第４，９３３，２９４号、１９９１年４月１８日に発行されたＷＯ９１／０５２６４号、１９９５年３月２８日に発行された米国特許第５，４０１，６３８号、およびＳｉａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．方法１３２：７３（１９９０）を参照のこと）、血清などの生体試料中のｓｈｅｄ抗原を測定することにより研究できる。上記アッセイとは別に、様々なインビボアッセイが当業者に利用可能である。例えば、哺乳類の体内の細胞を、任意に検出可能な標識、例えば放射性同位元素で標識された抗体に曝露することができ、哺乳類の細胞への抗体の結合は、例えば、外部からの放射能の走査によって、または以前に抗体に曝露された哺乳類から採取された生検を分析することによって、評価することができる。

【0505】

単離細胞で測定できる生物学的特性の例としては、ｍＲＮＡ発現、タンパク質発現、およびＤＮＡ定量が挙げられる。さらに、本発明の方法によって単離された細胞のＤＮＡを配列決定することができ、または特定の配列特性（例えば、多型および染色体異常）を、標準的な技術、例えば、ＦＩＳＨまたはＰＣＲを使用して特定することができる。細胞の化学成分、および他の分析物も、単離後にアッセイされてもよい。細胞はまた、例えば、細胞外または細胞内の染色を使用して、または例えば、様々な培地の形態または成長特性などの他の観察によって、溶解することなくアッセイされてもよい。

【0506】

任意のハイブリダイゼーション技術を使用して遺伝子再構成を検出することができるが、一つの好ましい技術は蛍光ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。ＦＩＳＨは、染色体上の特定のＤＮＡまたはＲＮＡ配列の有無を検出し、局在化するために使用できる細胞遺伝学的手法である。ＦＩＳＨは、蛍光標識された核酸プローブの使用を組み込み、このプローブは、それらが高度な配列類似性を示す染色体の部分にのみ結合する。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体に結合した場所を見つけることができる。ＦＩＳＨの基本的な工程を以下に概説する。例示的なＦＩＳＨプローブには、バンド７ｐ１２にハイブリダイズするＶｙｓｉｓＥＧＦＲＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ／ＣＥＰＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎＰｒｏｂｅ（Ａｂｂｏｔｔ，ＤｏｗｎｅｒｓＧｒｏｖｅ，ＩＬ）、および染色体７のセントロメアのアルファサテライト配列にハイブリダイズするＺｙｔｏＬｉｇｈｔＳＰＥＣＥＧＦＲ／ＣＥＮ７ＤｕａｌＣｏｌｏｒＰｒｏｂｅ（ＺｙｔｏＶｉｓｉｏｎ）が含まれる。

【0507】

ＦＩＳＨについては、その標的（ゲノム内の類似の配列にではなく）に特異的にハイブリダイズするのに十分な長さであるが、ハイブリダイゼーションプロセスを妨げるには大きすぎないプローブが構築される。プローブは一般に、蛍光色素分子、抗体の標的、ビオチン、またはそれらの任意の組み合わせで標識される。これは、例えば、ランダムプライミング、ニック翻訳、およびタグ付きヌクレオチドを使用したＰＣＲを使用して、様々な方法で行うことができる。

【0508】

一般的に、細胞集団のサンプルまたはアリコートが、ＦＩＳＨ分析に使用される。例えば、一つの調製方法では、細胞はトリプシン化されて単一の細胞に分散され、ガラススライド上にサイトスパンされ、次いで７０％エタノールに貯蔵する前にパラホルムアルデヒドで固定される。ＦＩＳＨ用の染色体の調製のために、染色体は、基体、通常はガラスにしっかりと付着している。調製後、プローブを染色体ＲＮＡに適用し、ハイブリダイズを開始する。いくつかの洗浄工程では、すべての非ハイブリッド化または部分的にハイブリタイズされたプローブが洗浄される。シグナル増幅が、顕微鏡の検出閾値（プローブの標識効率、プローブの種類、蛍光染料などの多くの要因に依存する）を超える必要がある場合、蛍光タグ抗体またはストレパビジンは、タグ分子に結合され、蛍光を増幅する。

【0509】

エピ蛍光顕微鏡は、ハイブリダイズされた配列の観察に使用することができる。光源ランプの白色光は、蛍光分子の励起に関連する波長のみが試料上に到着するようにフィルターされる。蛍光色素の放射は、概して、より大きな波長で発生し、これにより、別の光学フィルターによって励起光と放射光を区別することができる。より洗練されたフィルターセットでは、複数の励起バンドと放射バンド、すなわち複数の蛍光色素を区別することができ、これにより、同じストランド上の多くの異なるプローブの観察が可能になる。

【0510】

使用されるプローブに応じて、ＦＩＳＨは、巨大な染色体または小さな（約１００キロベース）配列にわたる解像度を有することができる。プローブは、単にドットを数えるか、または色を比較することによって定量化することができる。

【0511】

アレル特異的定量的リアルタイムＰＣＲはまた、変異型ＥＧＦＲタンパク質をコードする核酸を特定するために使用されてもよい（例えば、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＩｎｎｏｖａｔｉｏｎｓＤｘＳＢＣＲ－ＡＢＬＴ３１５１ＭｕｔａｔｉｏｎＴｅｓｔＫｉｔ、およびＳｉｎｇｅｒｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１８１：１４５（２００１）を参照）。この技術は、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼを利用するが、これは、プライマーの３’末端のマッチとミスマッチ（３’塩基がミスマッチの場合、効率的な増幅は発生しない）を区別するのに非常に効果的である。この技術を使用して、プライマーの３’末端は、本明細書に記載されるように、ＥＧＦＲ変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするように設計され得る。このようにして、特異的変異配列は、患者サンプルにおいて選択的に増幅され得る。この技術はさらに、ＰＣＲプライマー、蛍光色素分子、およびクエンチャーを含有する二官能性分子である、スコーピオン（Ｓｃｏｒｐｉｏｎ）プローブ分子を利用する。プローブ内の蛍光色素分子は、蛍光を減少させるクエンチャーと相互作用する。ＰＣＲ反応中、スコーピオン（Ｓｃｏｒｐｉｏｎ）プローブがアンプリコンに結合すると、スコーピオン（Ｓｃｏｒｐｉｏｎ）プローブ内の蛍光色素分子とクエンチャーが分離され、これが反応管からの蛍光の増加につながる。本明細書に記載されるプライマーのいずれかは、アレル特異的定量的リアルタイムＰＣＲで使用され得る。

【0512】

生体試料は、当技術分野で公知の方法によって、ＥＧＦＲ遺伝子、またはＥＧＦＲ遺伝子の発現レベルの変異を検出するために分析され得る。例えば、直接核酸配列決定、改変ハイブリダイゼーション、異常な電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合タンパク質によって媒介される結合または切断、一本鎖立体構造多型（ＳＳＣＰ）解析、または患者サンプルに由来するＰＣＲ産物の制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析などの方法を使用して、ＥＧＦＲ遺伝子の変異を検出することができ、ＥＬＩＳＡを使用して、ＥＧＦＲポリペプチドのレベルを測定することができ、およびＰＣＲを使用して、ＥＧＦＲ核酸分子のレベルを測定することができる。

【0513】

これらの技術のいずれかを使用して、候補遺伝子中の変異の検出を容易にすることができ、各々は当該技術分野で周知であり、特定の技術の例が，Ｏｒｉｔａｅｔａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：２７６６（１９８９））およびＳｈｅｆｆｉｅｌｄｅｔａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：２３２（１９８９））以下にて説明されるが、これに限定されるものではない。さらに、生体試料（例えば、生検）中の候補遺伝子の発現は、標準的なノーザンブロット分析によって監視されてもよく、またはＰＣＲによって支援されてもよい（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ（１９９５）；ＰＣＲＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＤＮＡＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｈｒｌｉｃｈ，Ｅｄ．，ＳｔｏｃｋｔｏｎＰｒｅｓｓｅｔａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１９：４２９４（１９９１）を参照）。

【0514】

当業者は、多数の配列アライメントソフトウェアプログラム（例えば、ＮＣＢＩＢＬＡＳＴウェブサイト）を使用して、野生型ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ変異体中の残基またはコドンに対応する残基（例えば、アミノ酸またはヌクレオチド）またはコドンを、核酸またはタンパク質配列で特定し得る。こうしたソフトウェアプログラムは、比較された配列のアライメントにおけるギャップを許容しうる。こうしたソフトウェアを使用して、当業者は特定のヌクレオチド、アミノ酸、または野生型ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、またはコドンに対応するアミノ酸を識別し得る。

【0515】

生体試料中のＥＧＦＲ発現のレベル（例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質）は、当技術分野で周知であるか、または本明細書に記載される多くの標準技術のいずれかを使用して決定することができる。例示的な生体試料としては、血漿、血液、たん、胸水、気管支肺胞洗浄、または肺生検およびリンパ節生検などの生検が挙げられる。例えば、患者由来の生体試料（例えば、血液または組織サンプル）中のＥＧＦＲ発現は、標準的なノーザンブロット分析または定量的ＰＣＲ（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ｓｕｐｒａ；ＰＣＲＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＤＮＡＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｈｒｌｉｃｈ，Ｅｄ．，ＳｔｏｃｋｔｏｎＰｒｅｓｓ，ＮＹ；Ｙａｐｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１９：４２９４（１９９１）参照）により監視される。
併用療法

【0516】

いくつかの実施形態では、他の経路、または同じ経路の他の構成要素を調節することが知られている薬剤、または標的酵素の重複セットが、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、および同位体標識誘導体）と組み合わせて使用される、併用療法のための方法が、本明細書に記載される。一態様では、こうした療法は、限定されないが、化学療法剤、治療抗体、および放射線療法と対象化合物を組み合わせて、相乗的または相加的な治療効果を提供することを含む。

【0517】

組み合わせて投与されるとき、治療剤は、同時に、または異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤化されてもよく、または治療剤は、単一の組成物として投与されてもよい。開示された化合物を別の医薬品と共に使用することに言及する場合の「併用療法」という語句は、いずれの場合でも、薬剤併用の有益な効果をもたらすレジメンでの、実質的に同時に各薬剤の併用投与、ならびに各薬剤の順次的な投与を意味する。併用投与には、特に、例えば、これらの活性薬剤の固定比を有する単一の錠剤、カプセル、注射剤、または他の剤形における同時送達、ならびに各薬剤に対する複数の別個の剤形での同時送達が含まれる。したがって、開示された化合物の投与は、癌の症状またはいずれかの薬物の副作用を改善するために、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤および他の薬物などの癌の予防または治療において当業者に公知の追加的療法と併せて行うことができる。

【0518】

いくつかの実施形態では、治療は、一つ以上の他のがん療法と組み合わせて提供することができ、これには手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、小線源治療、および全身放射性同位元素など）、内分泌療法、生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法、凍結療法、あらゆる悪影響を軽減する薬剤（例えば、制吐薬）、および他のがん化学療法薬などが含まれる。他の薬剤は、本明細書に提供される化合物で使用されるものとは同一であるか、または異なる製剤、投与経路、および投与スケジュールを使用して投与することができる。

【0519】

複数の実施形態では、併用療法は、本明細書に記載される化合物、またはその任意の薬学的に許容される形態（例えば、その任意の薬学的に許容される塩）、またはその医薬組成物を、抗癌剤（例えば、抗増殖剤、血管新生阻害剤、および他の化学療法剤）と組み合わせた投与を含む。
複数の実施形態では、併用療法は、本明細書に記載される化合物、またはその任意の薬学的に許容される形態（例えば、その任意の薬学的に許容される塩）、またはその医薬組成物を、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせた投与を含む。

【実施例】

【0520】

実施例：1 化合物の調製（３３）
１７－（アゼチジン－１－イル）－２０，２７－ジメチル－３０－オキサ－２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８－オクタザペンタシクロペンタコサ－２，４（１４），５（２２），６（２３），１２（２４），１３（１５），１６（１８），１７（２５），１９（２１）－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（３３））の合成

【化116】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

【化117】

【0521】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－アミン（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（１８８．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、ＴＥＡ（６．２５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、４当量）およびＢｏｃ_２Ｏ（１０．１１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～２０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝２０ｍＬ／分）により精製し、オフホワイト固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）カルバメート（４．５ｇ、収率８５．７％、純度９７％）を得た。

【0522】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、１８Ｈ）。
工程２：２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化118】

【0523】

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－メチルピラゾール－３－オール（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＥＭＣｌ（１１ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、２．０３当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１８．０ｇ、０．１３０ｍｏｌ、４．２６当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～８％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝４０ｍＬ／分）により精製し、白色固体として２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（６．２ｇ、収率７０．１％、純度７９％）を得た。

【0524】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．４３－３．４７（ｍ、５Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、－０．０２（ｓ、９Ｈ）。
工程３：４－ブロモ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化119】

【0525】

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１．７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、窒素下で０℃でＮＢＳ（１．９９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、５０～１００％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝３０ｍＬ／分）により精製し、黄色固体として４－ブロモ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１．２ｇ、収率４８．８％、純度９３％）を得た。

【0526】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．４８－３．５２（ｍ、５Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、－０．０１（ｓ、９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］カルバメートの合成

【化120】

【0527】

ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）カルバメート（２．６８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、５当量）、４－ブロモ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、５当量）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ、Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（２３０．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（８６２．４ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下で１００℃で４時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分）により精製し、褐色油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］カルバメート（２ｇ、収率５５．４％、純度４７％）を得た。

【0528】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５２２．３、実測値５２２．４。
工程５：４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化121】

【0529】

１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１４．０９当量）を添加した。混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、赤色固体として４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１５０ｍｇ、収率４６．７％、純度９６％）を得た。

【0530】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５２－３．６２（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、－０．００（ｓ、９Ｈ）。
工程６：４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オールの合成

【化122】

【0531】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のブタン－１，３－ジオール（５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（４．１５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．３６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～２０／１）により精製し、無色油として４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（９．７ｇ、収率８５．５％）を得た。

【0532】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）４．３０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
工程７：３－ブロモブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの合成

【化123】

【0533】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（７．７０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｂｒ_２（１．５ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、この混合物を、０°ＣのＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（３．３３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に加えた。混合物を、１５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～２０／１）により精製し、無色油として３－ブロモブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（４．７ｇ、収率７１．９％）を得た。

【0534】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．２８－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル－［３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ジメチル－シランの合成

【化124】

【0535】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５．７４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、３当量）およびＫＯＨ（１．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝２０ｍＬ／分）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル－［３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－ジメチル－シラン（２．２ｇ、収率６４．０％、純度９７％）を得た。

【0536】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．８３－４．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０７－３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．００－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈｚ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、－０．０３（ｓ、Ｈ）、－０．０７（ｓ、３Ｈ）。

【0537】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値４６６．１、実測値４６６．０。

【0538】

位置化学はＮＯＥによって確認された。
工程９：３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの合成

【化125】

【0539】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ジメチル－シラン（２．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）、アゼチジン、塩酸塩（１．７７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、４当量）、ＣｕＩ（１．４４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｌ－プロリン（９７８．７ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．８当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（４．５７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、７当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝２０ｍＬ／分）により精製し、黄色固体として３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ－ｔｅｒｔ－ジメチル－シラン（９５０ｍｇ、収率４０．２％、純度７９％）を得た。

【0540】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．６２－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．２３（ｍ、４Ｈ）、３．５１－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、－０．０３（ｓ、３Ｈ）、－０．０６（ｓ、３Ｈ）。
工程１０：４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化126】

【0541】

ジオキサン（２ｍｌ）中の３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２９４．９ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、２当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１２０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６８．４ｍｇ、７４．７μｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（４３．２ｍｇ、７４．７μｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３６４．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下で１３０度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、２５４ｎｍ）により精製して、４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１８０ｍｇ、収率６５．２％、純度９２％）を得た。

【0542】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値６８０．４、実測値６８０．６。
工程１１：４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの合成

【化127】

【0543】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１ＭＴＡＢＦ／ＴＨＦ（２１０μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、２当量）に０℃で加え、混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（６０ｍｇ、粗）を得た。
工程１２：１７－（アゼチジン－１－イル）－２０，２７－ジメチル－３０－オキサ－２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８－オクタザペンタシクロペンタコサ－２，４（１４），５（２２），６（２３），１２（２４），１３（１５），１６（１８），１７（２５），１９（２１）－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（３３））の合成

【化128】

【0544】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（６０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＰｈ_３（１０８．４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで０°Ｃまで冷却した。ＤＩＡＤ（８３．６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下し、混合物を窒素雰囲気下で２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）－ＭｅＣＮ］、Ｂ％：３３％－６３％、７．８分）で精製された粗産物を与え、オフホワイトの個体として、１７（アゼチジン－１－イル）－２０，２７－ジメチル－３０－オキサ－２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８－オクタザペンタシクロペンタコサ－２，４（１４），５（２２），６（２３），１２（２４），１３（１５），１６（１８），１７（２５），１９（２１）－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（３．３ｍｇ、収率５．４％、純度９４％）を得た。

【0545】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．５５－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８０－４．１９（ｍ、４Ｈ）、２．４８－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0546】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値４１８．１、実測値４１８．１。

実施例２：化合物（４）の調製
１９－（アゼチジン－１－イル）－１１，１６，１６－トリメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（４））の合成

【化129】

工程１：３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オンの合成

【化130】

【0547】

ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）ＫＯＨ（１．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および３－ブロモ－３－メチル－ブタン－２－オン（３．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を_、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、無色油として３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オン（１．３ｇ、収率４９．０％、純度９８％）を得た。

【0548】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値３６４．０、実測値３６３．８。

【0549】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。

【0550】

位置化学はＮＯＥによって確認された。
工程２：３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン－２－オンの合成

【化131】

【0551】

ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オン（１．３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（１．０８ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、５．４当量）の混合物を、０℃で１５分間攪拌した。次いで、［フェニル－（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシ－λ３－イオダニル］２，２，２－トリフルオロアセテート（３．１２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）の５重量％の水溶液の添加によりクエンチし、０℃で９０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を_、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１、２５４ｎｍ）により精製し、無色油として３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン－２－オン（８００ｍｇ、収率５５．４％、純度９４％）を得た。

【0552】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値３８０．０、実測値３７９．８。

【0553】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
工程３：１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オンの合成

【化132】

【0554】

ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン－２－オン（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（６６０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．１当量）およびイミダゾール（４００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．８当量）の混合物を、２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を_、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／１～１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、無色油として１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オン（１ｇ、収率９６．１％、純度１００％）を得た。

【0555】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値４９４．０、実測値４９３．９。

【0556】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、－０．０７（ｓ、６Ｈ）。
工程４：１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オールの合成

【化133】

【0557】

ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中の１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オン（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ_４（１６０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物を、０℃で５０分間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を_、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～３／１、２５４ｎｍ）により精製し、無色油として１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オール（２７０ｍｇ、収率２６．１％、純度９７％）を得た。

【0558】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値４９６．１、実測値４９５．９。

【0559】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δｐｐｍ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
工程５：３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－ブタン－２－オールの合成

【化134】

【0560】

ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メチル－ブタン－２－オール（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、アゼチジン、塩酸塩（１６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．１当量）、Ｌ－プロリン（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、５．３当量）およびＣｕｌ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を脱気し、次いで窒素化で９０℃で４時間で加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－ブタン－２－オール（１３０ｍｇ、収率４５．５％、純度８１％）を得た。

【0561】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４２５．２、実測値４２５．１。
工程６：Ｏ－［２－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－メチル－プロピル］イミダゾール－１－カルボチオエートの合成

【化135】

【0562】

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－ブタン－２－オール（１３０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＣＤＩ（１３０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２７ｕｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、４０°Ｃの窒素下で３６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｏ－［２－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－メチル－プロピル］イミダゾール－１－カルボチオエート（５００ｍｇ、粗）を固体黄色として得た。

【0563】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５３５．２、実測値５３５．１。
工程７：［３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－３－メチル－ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの合成

【化136】

【0564】

トルエン（８．０ｍＬ）中のＯ－［２－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－メチル－プロピル］イミダゾール－１－カルボチオエート（５００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡＩＢＮ（１６０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトリブチルスタンナン（１ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、４．１当量）の混合物を、窒素化で、１時間、１２０℃で攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－３－メチル－ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１４０ｍｇ、収率３４．４％、純度９４％）を得た。

【0565】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４０９．２、実測値４０９．１。

【0566】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、－０．０４（ｓ、６Ｈ）。
工程８：４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化137】

【0567】

［３－［３－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－３－メチル－ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１１０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１ｍ当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）が、吸い上げられ、ジオキサン（５．０ｍＬ）中のマイクロ波管中に入れられた。密封された管を、窒素下で、マイクロ波下で、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製して、４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１６０ｍｇ、収率４９．２％、純度７３％）を得た。

【0568】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値６９４．４、実測値６９４．３。
工程９：４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オールの合成

【化138】

【0569】

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１６０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ＭＴＢＡＦ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球面Ｃ１８、４０ｇ、４０－６０μｍ、１２０Ａ４０ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å、ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球状Ｃ１８カラム、０～４３％のＭｅＣＮ濃度のＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）、により精製して、黄色固体として、４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オン（９０ｍｇ、収率７９．９％、純度９２％）を得た。

【0570】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４５０．２、実測値４５０．１。

【0571】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ８．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）。
工程１０：１９－（アゼチジン－１－イル）－１１，１６，１６－トリメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）の合成

【化139】

【0572】

トルエン（２０．０ｍＬ）中の４－［４－［［３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（トリブチル－λ^５－ホスファニリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセトニトリル（２７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５．６当量）の混合物を、窒素化で１７時間１２０℃で、攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。純粋でない所望の生成物を得るために、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３４～６４％、９．５分、カラム温度：３０℃）によりさらに精製される粗生成物を得るために、残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、２５４ｎｍ）により精製した。この生成物を、白色個体として、１９－（アゼチジン－１－ｙｌ）－１１，１６，１６－トリメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（８．４ｍｇ、収率９．６％、純度９９％）を得るために、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３６～６６％、７．８分、カラム温度：３０℃）により精製した。

【0573】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４３２．２、実測値４３２．１。

【0574】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）。
実施例３：化合物の調製（１２）
２－［２－（１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル）ピロール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（化合物（１２））の合成

【化140】

工程１：２－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］ピロール－１－カルボキシレートの合成

【化141】

【0575】

ジオキサン（２４．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［３－（６－クロロ－３－ヨード－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ジメチル－シラン（１．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロール－２－イル）ボロン酸（７５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏＬ、２．９２当量）の溶液を、窒素で３回かき乱し、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流れ＝６０ｍＬ／分）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］ピロール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、収率６０．９％、純度９０％）を無色油として得た。

【0576】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５０５．２、実測値５０５．１。

【0577】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、４．９５－４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｔｄｄ、Ｊ＝４．８、９．６、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ、９Ｈ）、０．９４－０．８６（ｍ、９Ｈ）、－０．０３（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブタン－１－オールの合成

【化142】

【0578】

ＨＦＩＰＡ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒ－ブチル２－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］ピロール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、９．３０当量）を０°Ｃで加えた。次いで、混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８にクエンチし、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブタン－１－オール（８００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジフェニル－シランの合成

【化143】

【0579】

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブタン－１－オール（８００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（４５０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２．４０当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（０．７５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０６当量）を１５℃で加えた。添加後、混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１５／１、２５４ｎｍ）により精製して、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジフェニル－シラン（８２０ｍｇ、収率５４．６％、純度９７％）を得た。

【0580】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５２９．２、実測値５２９．１。

【0581】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２７－７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｑ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、５．０２－４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３－２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジフェニル－シランの合成

【化144】

【0582】

ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジフェニル－シラン（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．８４当量）および１－ブロモ－２－クロロ－エタン（０．４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、６．３８当量）を添加した。次いで、混合物を、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、２５４ｎｍ）により精製して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－［１－（２－クロロエチル）ピロール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジフェニル－シラン（１５０ｍｇ、収率３０．２％、純度９０％）を得た。

【0583】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５９１．２、実測値５９１．１。
工程５：２－［２－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］ピロール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミンの合成

【化145】

【0584】

ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－［１－（２－クロロエチル）ピロール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジフェニル－シラン（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－メチルメタンアミン／Ｈ_２Ｏ（１．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、４０重量％、４６．７当量）およびＫＩ（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．８５当量）を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃ、２５４ｎｍ）により精製して、褐色油として、２－［２［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］ピロール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１２０ｍｇ、収率７４．９％、純度９５％）を得た。

【0585】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６００．３、実測値６００．１。
工程６：４－［４－［［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化146】

【0586】

ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１３当量）、２－［２－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］ピロール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、を吸い上げ、マイクロ波管中に入れた。混合物を、窒素で２分間かき乱した。密封された管を、マイクロ波下で１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を、水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ＝１０／１／０．２５）により精製し、４－［４－［［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（９０ｍｇ、収率４１．９％、純度９６％）を褐色油として得た。

【0587】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値８８５．５、実測値８８５．４。
工程７：４－［４－［［３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロール－２－イル］－１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オールの合成

【化147】

【0588】

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［４－［［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１ＭＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、２．０４当量）を添加した。混合物を、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、２５ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球面Ｃ１８、４０－６０μｍ、１２０Å、０－４０％のＭｅＣＮ濃度のＭｅＣＮ／水（０．５ｖ％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）、２５ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として、４－［４－［［３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロール－２－イル］－１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（６０ｍｇ、７５．１％収率、９５％純度）を得た。

【0589】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５１７．３、実測値５１７．２。

【0590】

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４－６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０７－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６８－３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝４．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｄｔ、Ｊ＝５．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程８：２－［２－（１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル）ピロール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（化合物（１２））の合成

【化148】

【0591】

トルエン（１０．０ｍＬ）中の４－［４－［［３－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロール－２－イル］－１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセトニトリル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、６．６当量）を加えた。混合物を窒素で３回かき乱し、１３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１、２５４ｎｍ）により精製して、粗生成物（５５ｍｇ、収率７８．９％、純度９０％）を得、これを別のバッチと組み合わせて生成物（６２ｍｇ）を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相ＭｅＣＮ、Ｂ％：３９％－６９％、７．８分、温度：３０℃）で精製し、白色固体として、２－［２－（１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル）ピロール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２０．９ｍｇ、収率３３．４％、純度９９％）、を得た。

【0592】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４９９．３、実測値４９９．１。

【0593】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９３－６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．８，３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８５－３．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４：化合物（１４）の調製－化合物Ｉ－Ｃ－１を作製するための典型的な手順

【0594】

これらの化合物を、３－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン－４－オン（Ａ）を４－ブロモ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンに置換することによって、実施例１に記載の手順によって調製した。中間体（Ａ）の合成を以下に示した。
３－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン－４－オンの合成

【化149】

【0595】

ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－４－オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（８．６２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、３．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、１５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、流量＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として３－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン－４－オン（Ａ）（６００ｍｇ、収率６２．５％、純度９１％）を得た。

【0596】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値３０４．０、実測値３０３．８。

【0597】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．５９－３．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９８－０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）。

【0598】

位置化学はＮＯＥによって確認された。
２０－（アゼチジン－１－イル）－１７－メチル－１４－オキサ－２，６，１０，１８，１９，２３，２６－ヘプタザペンタシクロ［１６．５．２．１３，７．０８，１３．０２１，２５］ヘキサコサ－１（２３），３，５，７（２６），８（１３），９，１１，１９，２１，２４－デカセン（化合物（１４））

【0599】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４１５．２、実測値４１５．１。

【0600】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｂｅｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４－８．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８－４．１８（ｍ、４Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例５：化合物（１４５）の調製－化合物Ｉ－Ａ－１（Ｒ^１＝置換フェニルまたは一般ヘテロアリール）を作製するための典型的な手順
（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（１４５））の合成

【化150】

工程１：４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］モルホリンの合成

【化151】

【0601】

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（６００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－モルホリノエタノール（７００ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．５当量_）およびＰＰｈ３（１．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．７当量）の混合物に、ＤＩＡＤ（１．１４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で添加し、混合物を、Ｎ_２下で２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１００％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、無色油として４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン（１ｇ、収率８７．７％、純度８７％）を得た。

【0602】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値２８６．０、実測値２８５．８。

【0603】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．１７－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８８－６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７－３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ４Ｈ）、２．６１－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５４（ｍ、４Ｈ）。
工程２：４－［２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］モルホリンの合成

【化152】

【0604】

ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の４－［２－（３－ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（７００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４－［２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］モルホリン（２．３ｇ、収率８４．９％、純度４３％）を褐色油として得た。

【0605】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値３３４．２、実測値３３４．０。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［６－クロロ－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シランの合成

【化153】

【0606】

ジオキサン（２０．０ｍｇ）およびＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）中の［（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－［２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］モルモリン（２．３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、４３％の純度、１．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．６当量）を脱気し、Ｎ_２下で３時間８０℃で加熱した。結果として得た混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。一つにまとめた濾液を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１００％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［６－クロロ－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１．１％、収率９１．８％、純度７６％）を得た。

【0607】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５４５．３、実測値５４５．１。

【0608】

^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７－３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｂｒｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、－０．０４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、６Ｈ）。
工程４：４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化154】

【0609】

ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［６－クロロ－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シラン（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１ｍ当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）が、吸い上げられ、ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のマイクロ波管中に入れられた。密封された管を、Ｎ_２下で、マイクロ波下で、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、ＭｅＯＨ（０．０５％ＴＥＡ）を０～１０％ｇ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５％ＴＥＡ）、８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として、４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［３－（２－モルホリノエトキシエトキシ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（３３０ｍｇ、収率７６．７％、純度８４％）を得た。

【0610】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値８３０．５、実測値８３０．５。

【0611】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ９．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｂｒｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、４ｈ）、２．５３－２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、－０．０８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、６Ｈ）。
工程５：４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）－フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オールの合成

【化155】

【0612】

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３［３－（２－モルホリノ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（３３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ＭＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球状Ｃ１８カラム、４０ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å、０～３６％のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）勾配＠５０ｍＬ／分の溶離剤、２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として、４－［４［［１－（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（１７０ｍｇ、収率７１．６％、純度９８％）を得た。

【0613】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５８６．３、実測値５８６．２。
工程６：（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（１４５））の合成

【化156】

【0614】

トルエン（１５．０ｍＬ）中の４－［４－［［１－（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（トリブチル－λ^５－ホスファニリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセトニトリル（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５．７当量）の混合物を、Ｎ_２下で１２時間１３０℃で、攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３４％－６４％、７．８分、カラム温度：３０℃、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（５４．６ｍｇ、収率３３．１％）を得るために、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、ＭｅＯＨ０～１５％含有のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＴＥＡ）、８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、粗生成物を得た。

【0615】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５，１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６４－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0616】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５６８．３、実測値５６８．１。

実施例６：化合物の調製（６３）

【0617】

本実施例の例示的な合成手順は、化合物Ｉ－Ａ－１（Ｒ１＝置換フラン、１，２，４－三置換ピロール）を作製するための典型的な手順である。
１１，１６－ジメチル－１９－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（６３））の合成

【化157】

工程１：５－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］フラン－２－カルボアルデヒドの合成

【化158-1】

【0618】

ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）中の３－（３－ブロモ－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（５－ホルミル－２－フリル）ボロン酸（３５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ_２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．１当量）を、脱気し、次いで窒素化で８０℃で１２時間加熱した。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で洗浄した。一つにした濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１～３／１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として５－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］フラン－２－カルボアルデヒド（４００ｍｇ、収率７５．７％、純度９８％）を得た。

【0619】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４３４．２、実測値４３４．０。

【0620】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｔｄｄ、Ｊ＝４．７、９．５、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、－０．０２（ｓ、３Ｈ）、－０．０６（ｓ、３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シランの合成

【化158-2】

【0621】

ＤＣＥ（１５．０ｍＬ）中の５－［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］フラン－２－カルボアルデヒド（４００ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－メチルピペラジン（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＡｃＯＨ（３００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．４当量）の混合物を、２０℃で１６．５時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４００ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、６．９当量）を０℃で加え、混合物を０°Ｃで３０分間攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油としてｔｅｒｔ－ブチル［３－［６－クロロ－３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シラン（３００ｍｇ、収率６２．８％、純度１００％）を得た。

【0622】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５１８．３、実測値５１８．１。

【0623】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ９．１６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３－４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６２－３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．４０（ｍ、７Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２９－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔｄｄ、Ｊ＝４．７、９．５、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、－０．０２（ｓ、３Ｈ）、－０．０６（ｓ、３Ｈ）。
工程３：４－［４－［［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化158-3】

【0624】

ｔｅｒｔ－ブチル－［３－［６－クロロ－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シラン（３００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０５８７ｍｇ、０．１ｍｇ当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、吸い上げ、ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のマイクロ波管中に入れた。密封された管を、マイクロ波および窒素下で１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として、４－［４－［［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（２６０ｍｇ、収率４８．１％、純度８６％）を得た。

【0625】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値８０３．５、実測値８０３．４。

【0626】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６０－３．５４（ｍ、６Ｈ）、２．７１－２．３９（ｍ、９Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６－０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）、－０．０７（ｓ、３Ｈ）、－０．１０（ｓ、３Ｈ）。
工程４：４－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オールの合成

【化159】

【0627】

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４－［４－［［１－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（３２０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ＭＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球面Ｃ１８、４０ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å、０－４５％のＭｅＣＮ濃度のＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として、４－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－３－［５－［４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（２２０ｍｇ、収率９６．９％、純度９８％）を得た。

【0628】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５５９．３、実測値５５９．１。

【0629】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６１－３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６－２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．４０－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１６－２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６８－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．５８（ｍ、３Ｈ）。
工程５：１１，１６－ジメチル－１９－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）の合成

【化160】

【0630】

トルエン（２０．０ｍｇ）中の４－［４－［［１－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（１２０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセトニトリル（２６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、窒素下で１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］、Ｂ％３２％－６２％、７．８分、カラム温度：３０℃）でさらに精製して、１１，１６－ジメチル－１９－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－フリル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（２９ｍｇ、収率２５．０％、純度１００％）を白色固体として得るために、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、２５４ｎｍ）で精製し、粗生成物を得た。

【0631】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５４１．３、実測値５４１．１。

【0632】

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．７８－２．３９（ｍ、９Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７：化合物（１０１）の調製－化合物Ｉ－Ａ－１（Ｒ^１＝置換ピラゾールおよび１，２，５－三置換ピロール）を作製するための典型的な手順
（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［１－メチル－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（１０１））の合成

【化161】

工程１：（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オールの合成

【化162】

【0633】

ＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－ブタン－１，３－ジオール（５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（４．１５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．３６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０°Ｃで加えた。混合物を、１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡ、１００ｍＬ／分、ＰＭＡ）により精製し、無色油として（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（９．４ｇ、収率８２．９％）を得た。

【0634】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ４．０８－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、１．７２－１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２－０．８８（ｍ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
工程２：［（１Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－４－メチルベンゼンスルホネートの合成

【化163】

【0635】

ピリジン（６０．０ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．３１ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＤＭＡＰ（１．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、０．３当量）を０℃で加えた。混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、無色油として［（１Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－４－メチルベンゼンスルホネート（３．４ｇ、収率３１．０％）を得た。

【0636】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値３５９．２、実測値３５９．０。

【0637】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．８６－７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３－４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７１－１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０３－－０．０５（ｍ、６Ｈ）。
工程３：［（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの合成

【化164】

【0638】

ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．２４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（１Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－４－メチルベンゼンスルホネート（２．１０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＨ（５９９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として、［（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．２８ｇ、収率３９．５％）を得た。

【0639】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４１８．１、実測値４１９．７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．７１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ、１Ｈ１Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、１．６１（ｍ）、１．６１－１．５９（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、－０．０４（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、６Ｈ）。

【0640】

位置化学はＮＯＥによって確認された。
工程４：メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートの合成

【化165】

【0641】

ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、２．９当量）、ＫＯＡｃ（３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～４％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分の溶離液、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体としてメチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロール－２－カルボキシレート（７．８ｇ、粗）を得た。

【0642】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値２６６．２、実測値２６５．９。

【0643】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ６．９１－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。
工程５：メチル５－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレートの合成

【化166】

【0644】

ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中の［（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロール－２－カルボキシレート（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、３．４当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として、５－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレ－ト（１．２ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４７７．２、実測値４７７．１。
工程６：メチル５－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレートの合成

【化167】

【0645】

ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．９当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７０ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、吸い上げ、マイクロ波管中に入れた（二つの平行したバッチを設定）。密封された管を、マイクロ波下で、１３０℃で２時間加熱した。二つのバッチをまとめ、反応混合物を濾過し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として、５－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－［［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（６３０ｍｇ、収率６６．４％）を茶色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値７６２．４、実測値７６２．３。
工程７：５－［１－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－６－［［２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレートの合成

【化168】

【0646】

ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の５－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－［［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４ＭＨＣＩ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、０℃で飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の添加によってｐＨ約８までクエンチし、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球面Ｃ１８、４０ｇ、４０－６０μｍ、１２０Å、０～３６％のＭｅＣＮ濃度のＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、白色固体として、５－［１－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－６－［２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）ピリミジン］－４－イル］アミノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピラゾール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率５２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５１８．２、実測値５１８．１。
工程８：メチル５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２）、３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレートの合成

【化169】

【0647】

トルエン（１０．０ｍｇ）中の５－［１－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－６－［［２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（トリブチル－λ^５－ホスファニリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセトニトリル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、５．４当量）の混合物を、脱気し、３回窒素でパージし、次いで、混合物を窒素下で１３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＠５０ｍＬ／分の溶離液、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として、メチル５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５００．２、実測値５００．１。
工程９：［５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９イル］－１－メチル－ピロール－２－イル］メタノールの合成

【化170】

【0648】

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のメチル５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９］－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．３２当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として、［５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２）３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－イル］メタノール（７００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４７２．２、実測値４７２．１。
工程１０：５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボアルデヒドの合成

【化171】

【0649】

ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の［５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－イル］メタノール（６５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（２５０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧化で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝２／３、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として、５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボアルデヒド（１３０ｍｇ、収率１７．２％、純度８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値４７０．２、実測値４７０．１。
工程１１：（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［１－メチル－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピロール－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）の合成

【化172】

【0650】

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルボアルデヒド（１３０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－メチルピペラジン（１００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、３．６当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（４４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、７．０当量）の混合物を脱気し、３回窒素でパージし、次に、混合物を窒素雰囲気下で８０℃で１２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ_３（ＣＮ）（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５．８当量）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、シリカ粉末（約２ｇ）を加え、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２３％－５３％、９．５分、カラム温度：２０℃）で精製し、白色固体として、（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［１－メチル－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピロール－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（１６．５ｍｇ、収率１０．４％、純度９７％）。

【0651】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５５４．３、実測値５５４．１。

【0652】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈ、１Ｈ）、５．２２－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９２－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．７４－２．３７（ｍ、８Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８：化合物（１８４）の調製－化合物Ｉ－Ａ－１（Ｒ^１＝置換ピロール）を作製するための典型的な手順

【0653】

本実施例に記載される合成手順はまた、本発明のさらにさらなる化合物の調製にも適合される。

【0654】

【化173】

工程１：（１６Ｓ）－１９－［５－（クロロメチル）－１－メチル－ピロール－２－イル］－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）

【化174】

【0655】

ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の［５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９］－１－メチル－ピロール－２－イル］メタノール（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、精製せずに直接次の工程で使用できる黄色固体として、（１６Ｓ）－１９－［５－（クロロメチル）－１－メチル－ピロール－２－イル］－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（１６ｍｇ、粗）、を得た。
工程２：（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［１－メチル－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピロール－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（１８４））

【化175】

【0656】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１６Ｓ）－１９－［５－（クロロメチル）－１－メチル－ピロール－２－イル］－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン；ヒドロクロライド（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１１．５当量）の溶液に、ＴＥＡ（３１．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３３％－６３％、９．５分、２５４ｎｍ）により精製し、オフホワイトの個体として、Ｎ－［５－［（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎ）－１９－イル］－１－メチル－ピロール－２－イル］メチル］－２－フルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（９ｍｇ、収率５３．２％）を得た。

【0657】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７７－６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、５Ｈ）、３．００－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0658】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５３１．２、実測値５３１．０。

実施例９：化合物（１０７）の調製－化合物Ｉ－Ａ－１（Ｒ^１＝置換チアゾール）を作製するための典型的な手順
（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１^３，７．０^８，１２．０^{２０，２４}］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（化合物（１０７））

【化176】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－（６－クロロ－３－トリメチルスタニル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ジメチル－シランの合成

【化177】

【0659】

ジオキシン（３０．０ｍＬ）中の［（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４２０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリメチル（トリメチルスタニル）スタンナン（５．３５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、２．７当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下で、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。一つにまとめた濾液をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３％のＥｔＯＡｃ含有石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－（６－クロロ－３－トリメチルスタニル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ－ジメチル－シラン（２．０ｇ、収率４５．９％、純度６９％）を得た。

【0660】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値５０４．１、実測値５０４．０。

【0661】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．７５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｔ、Ｊ＝４．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．４７（ｓ、９Ｈ）、－０．０５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：２－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］チアゾール－５－カルボアルデヒドの合成

【化178】

【0662】

ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－（６－クロロ－３－トリメチルスタニル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブトキシ］－ジメチル－シラン（５００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモチアゾール－５－カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリス（２－フリル）ホスファン（２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～４％のＥｔＯＡｃ濃度の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、流量＝５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として、２－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］チアゾール－５－カルボアルデヒド（１１０ｍｇ、収率２２．３％、純度９１％）を得た。

【0663】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ計算値４５１．１、実測値４５１．０。

【0664】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１－４．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、－０．０３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［６－クロロ－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シランの合成

【化179】

【0665】

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、２－［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－６－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］チアゾール－５－カルボアルデヒド（１１０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（１７０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、３．１当量）の混合物を、８０℃で１５時間攪拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（４００ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、２６．１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃で添加水（２ｍＬ）によりクエンチし、次いでシリカ粉末（３ｇ）を添加した。混合物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）の混合物で洗浄した。減圧下で濃縮された一つにまとめた濾液および残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１５％のＭｅＯＨを有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ、流量＝４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油として、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［６－クロロ－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１５０ｍｇ、粗）を得た。

【0666】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５３５．２、実測値５３５．１。

【0667】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６４－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝４．２、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄｔ、Ｊ＝４．８、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．６３－０．５７（ｍ、４Ｈ）、－０．０４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、６Ｈ）。
工程４：４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オンの合成

【化180】

【0668】

Ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［６－クロロ－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ブトキシ］－ジメチル－シラン（９０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、３．３当量）を吸い上げ、ジオキサン（３．０ｍＬ）中のマイクロ波管に入れた。密封された管を、マイクロ波下、１３０℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮された一つにまとめた濾液と残渣を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として、４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（５０ｍｇ、収率２６．１％、純度７２％）を得た。

【0669】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値８２０．４、実測値８２０．４。
工程５：４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オールの合成

【化181】

【0670】

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（５０ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１ＭＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）球面Ｃ１８、４０ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、０～３５％のＭｅＣＮ濃度のＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ）、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）、により精製し、黄色固体として、４－［４－［［１－（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－ｙｌ］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（２０ｍｇ、収率５６．９％、純度１００％）を得た。

【0671】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５７６．２、実測値５７６．１。
工程６：（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）の合成

【化182】

【0672】

トルエン（５．０ｍＬ）中の４－［４－［［１－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－３－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（２０ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｙｌｉｄｅｎｅ））アセトニトリル（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次に混合物を窒素雰囲気下で、１３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％－５７％、７．８分、カラム温度：３０℃、２５４ｎｍ）により精製し、オフホワイト固体として（１６Ｓ）－１１，１６－ジメチル－１９－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］チアゾール－２－イル］－１３－オキサ－２，６，１０，１１，１７，１８，２２，２５－オクタザペンタシクロ［１５．５．２．１３，７．０８，１２．０２０，２４］ペンタコサ－１（２２），３，５，７（２５），８（１２），９，１８，２０，２３－ノナエン（ｎｏｎａｅｎｅ）（５．０ｍｇ、収率２５．８％、純度１００％）を生成するために、残基を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、粗生成物を得た。

【0673】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ：計算値５５８．２、実測値５５８．１。

【0674】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５－５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７２－２．５０（ｍ、７Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０：インビトロアッセイ

【0675】

本明細書に記載される化合物の生物活性は、当該技術分野で公知の標準的な方法に従って研究することができる。方法は、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、および／またはＤｅｌ１９変異、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、Ｌ８５８Ｒ単一、二重、または三重変異体）を含むＥＧＦＲの変異型を含む、ＥＧＦＲの阻害を研究するために使用することができる。例示的な非限定的な方法を本明細書に記載する。
キナーゼアッセイ

【0676】

インヴィトロキナーゼアッセイキット（ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット）を使用したアッセイを用いて、ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ}、ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ}、およびＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ}などのＥＧＦＲ変異体に関して本明細書に記載される化合物の阻害活性を研究することができる。
Ｂａ／Ｆ３生存率アッセイ

【0677】

細胞増殖の阻害は、ＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを含むＢａ／Ｆ３生存率アッセイを使用して研究することができる。このアッセイを使用して、以下のアッセイにおいて本明細書に記載される化合物の効果を研究することができる。（１）Ｂａ／Ｆ３ペアレンタル、（２）Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、（３）Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、および（４）Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ。
Ｐ－ＥＧＦＲシグナル伝達アッセイ

【0678】

ＥＧＦＲのリン酸化は、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）ＴｏｔａｌＥＧＦＲＭＵＬＴＩ－ＳＰＯＴ（登録商標）９６ＨＢ４－ＳｐｏｔＣｕｓｔｏｍＥＧＦＲＤｕｐｌｅｘＡＮＡＬＹＴＥＳアッセイなどのマルチプレックス免疫アッセイキットを使用して研究することができる。

【0679】

例示的なキナーゼ阻害（キナーゼ）および抗増殖活性（Ｂａ／Ｆ３）のデータは、本明細書に記載される本発明の特定の化合物について表１に示される。

【表2-1】