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特表2023-513934ブドウ球菌感染症を処置するためのバクテリオファージ組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-04
(54)【発明の名称】ブドウ球菌感染症を処置するためのバクテリオファージ組成物
(51)【国際特許分類】
C12N 7/00 20060101AFI20230328BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20230328BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230328BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230328BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20230328BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230328BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20230328BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20230328BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230328BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230328BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20230328BHJP
A61K 31/545 20060101ALI20230328BHJP
A61K 31/43 20060101ALI20230328BHJP
A61K 31/65 20060101ALI20230328BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20230328BHJP
C12N 15/33 20060101ALI20230328BHJP
【ＦＩ】
C12N7/00
A61K35/76
A61K9/08
A61K9/06
A61K9/19
A61P31/04
A61K48/00
A61K31/7088
A61K45/00
A61K31/497
A61K31/407
A61K31/545
A61K31/43
A61K31/65
A61K9/12
C12N15/33 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022549462
(86)(22)【出願日】2021-02-18
(85)【翻訳文提出日】2022-10-06
(86)【国際出願番号】 US2021018623
(87)【国際公開番号】W WO2021168147
(87)【国際公開日】2021-08-26
(31)【優先権主張番号】62/978,006
(32)【優先日】2020-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519291618
【氏名又は名称】アルマタ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】コラール，ステイシー・リン
(72)【発明者】
【氏名】バーナム，ブライアン・シー
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C084
4C086
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA98X
4B065AC20
4B065BA21
4B065CA44
4C076AA06
4C076AA11
4C076AA25
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4C076BB13
4C076BB27
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4C086CC05
4C086CC14
4C086DA29
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA28
4C086MA34
4C086MA44
4C086MA56
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB35
4C086ZC75
4C087AA01
4C087AA02
4C087BC83
4C087MA02
4C087MA13
4C087MA17
4C087MA28
4C087MA34
4C087MA44
4C087MA56
4C087MA65
4C087MA66
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZB35
4C087ZC75
(57)【要約】
本開示は、ブドウ球菌に感染してそれを死滅させることができるバクテリオファージおよび組成物、ならびにブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌による細菌感染症を処置するためのそれらの使用に関する。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージ。
【請求項2】
配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージ。
【請求項3】
配列番号２のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージ。
【請求項4】
配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージ。
【請求項5】
血中補体不活性化に耐性である、請求項１から４のいずれか一項に記載のバクテリオファージ。
【請求項6】
配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含む、バクテリオファージ組成物。
【請求項7】
配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される２つ以上のバクテリオファージを含み、標的細菌範囲が、組成物における個々のバクテリオファージの有効性の合計よりも効果的である、請求項６に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項8】
バクテリオファージが黄色ブドウ球菌に感染してそれを死滅させる、請求項６または７に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項9】
８℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地をさらに含む、請求項６から８のいずれかに記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項10】
バクテリオファージが血中補体不活性化に耐性である、請求項６から９のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項11】
１つまたは複数のバクテリオファージがシルビアウイルス属に属する、請求項６から１０のいずれか一項に記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項12】
配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
配列番号１のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
配列番号２のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列と、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列とを含むバクテリオファージを含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
配列番号１のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージと、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含むゲノムを有するバクテリオファージとを含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
細菌成分を実質的に含まない、請求項６から１７のいずれかに記載のバクテリオファージ組成物。
【請求項19】
細菌成分が細菌宿主タンパク質を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項６から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項21】
液体、半液体、固形、凍結、または凍結乾燥製剤である、請求項６から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項22】
バクテリオファージが、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のうちの１つまたは複数を標的とする、請求項６から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項23】
バクテリオファージが、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のうちの１つまたは複数に感染してそれを死滅させる、請求項２２に記載の組成物。
【請求項24】
１×１０８～１×１０１１ＰＦＵの間の各バクテリオファージを含む、請求項６から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項25】
１ミリリットル当たりの総バクテリオファージが少なくとも１×１０９ＰＦＵである投薬量で投与される、請求項６から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項26】
２～８℃で保存される、請求項６から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項27】
少なくとも１つのバクテリオファージが偏性溶菌性である、請求項６から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項28】
少なくとも１つのバクテリオファージの配列が遺伝子修飾される、請求項１から２７のいずれか一項に記載のバクテリオファージまたは組成物。
【請求項29】
細菌感染症を処置する方法であって、請求項１から２８のいずれかに記載のバクテリオファージまたは組成物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項30】
対象における黄色ブドウ球菌感染症の処置における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、組成物を黄色ブドウ球菌感染症に罹患している対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項31】
黄色ブドウ球菌細菌感染症を有する対象の処置における、黄色ブドウ球菌を標的とする１つまたは複数の別個のバクテリオファージを含む組成物の使用であって、組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記１つまたは複数のバクテリオファージのうちの少なくとも１つが、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される、使用。
【請求項32】
バクテリオファージが血中補体不活性化に耐性である、請求項３１に記載の使用。
【請求項33】
バクテリオファージを含む細菌宿主製造株であって、前記バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、細菌宿主製造株。
【請求項34】
細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、血中補体不活性化に対する耐性に基づいてバクテリオファージを選択するステップ、および前記バクテリオファージを対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項35】
補体Ｃ３タンパク質媒介不活性化に対する耐性に基づいてバクテリオファージを選択するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項37】
細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法。
【請求項38】
細菌感染症が少なくとも部分的に黄色ブドウ球菌に起因する、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
１つまたは複数の別個のバクテリオファージが黄色ブドウ球菌に感染してそれを死滅させる、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
対象における微生物叢を改変する方法であって、前記対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、前記バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法。
【請求項41】
バクテリオファージが血中補体不活性化に耐性である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
１つまたは複数のファージが、補体Ｃ３タンパク質媒介不活性化に対する耐性に基づいて選択される、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
別個のバクテリオファージがシルビアウイルス属に属する、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
バクテリオファージが、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
バクテリオファージが、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
バクテリオファージが、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
バクテリオファージが、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含む、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
バクテリオファージが、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含み、別のバクテリオファージが、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
配列番号１のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージと、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージとを投与するステップを含む、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
少なくとも約８０％のバクテリオファージが、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する、請求項３４から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
時間期間が約１０分～約９０分である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
細菌感染症が、肺感染症、副鼻腔炎、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚感染症、皮膚組織感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、またはインプラント感染症を含む、請求項３４から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
インプラント感染症が、心臓インプラント感染症（例えば、補助人工心臓感染症、ペースメーカー感染症）、人工関節感染症、または人工弁心内膜炎を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
細菌感染症が菌血症である、請求項３４から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
細菌感染症が抗生物質に耐性である、請求項３４から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
バクテリオファージが、１×１０８～１×１０１１プラーク形成単位（ＰＦＵ）の総バクテリオファージで投与される、請求項３４から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
バクテリオファージが１×１０８～１×１０１１ＰＦＵの各バクテリオファージで投与される、請求項３４から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
バクテリオファージが、２×１０９ＰＦＵの総バクテリオファージを含む１ミリリットルの投薬量において投与される、請求項３４から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
抗生物質の投与をさらに含む、請求項３４から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
抗生物質が、フルオロキノロン、カルバペネム、アミノグリコシド、アンサマイシン、セファロスポリン、ペニシリン、ベータラクタム、ベータラクタマーゼ阻害薬、葉酸経路阻害薬、フシダン、グリコペプチド、グリシルサイクリン、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、オキサゾリジノン、フェニコールホスホン酸、ストレプトグラミン、およびテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質クラスからのものである、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
バクテリオファージが静脈内投与される、請求項３４から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
バクテリオファージが関節内注射により投与される、請求項３４から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
バクテリオファージが吸入により投与される、請求項３４から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
バクテリオファージが噴霧により投与される、請求項３４から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
バクテリオファージが少なくとも６時間ごとに投与される、請求項３４から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
バクテリオファージが少なくとも１２時間ごとに投与される、請求項３４から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
バクテリオファージが少なくとも２４時間ごとに投与される、請求項３４から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
バクテリオファージが少なくとも７日間投与される、請求項３４から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
対象がヒトである、請求項３４から６８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２０年２月１８日に出願された米国仮出願第６２／９７８，００６号の利益を主張し、これは、その全体があらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表
[0002]本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年２月１８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０５４２４９－５１９Ｐ０１ＵＳ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、３７７，６０６バイトのサイズである。
[0001]本出願は、２０２０年２月１８日に出願された米国仮出願第６２／９７８，００６号の利益を主張し、これは、その全体があらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表
[0002]本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年２月１８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０５４２４９－５１９Ｐ０１ＵＳ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、３７７，６０６バイトのサイズである。
【背景技術】
【0002】
[0003]従来の低分子抗生物質処置レジメンに耐性のある細菌株の数がより多くなるにつれて、代替的な抗生物質に対する需要が高まっている。バクテリオファージ療法は、細菌のウイルス、またはファージを使用して、様々な感染部位における細菌を標的とし、破壊する。バイオテクノロジーにおける近年の進歩は、目的の細菌を標的とし、破壊することができる強力かつ特異的なバクテリオファージを生成するための天然に存在するファージのライブラリーの急速な増幅を可能にした。抗生物質耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＳＡ）は、病院および免疫不全患者が過ごす場所において典型的に見出される。ＳＡ二次感染症は、これらの患者に共通の脅威となる潜在的に致死的な感染症である（２０％超）。実際、米国のみで毎年、１００，０００人の集団当たりおよそ５０のＳＡ菌血症の症例が診断されている。従来の抗生物質耐性機構を避けることができ、従来の低分子療法の有毒な副作用を回避することができ、バイオフィルムに対して効果的となることができ、かつ天然腸内細菌叢の破壊を回避することができるバクテリオファージ処置手法は、とりわけ魅力的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
[0004]したがって、今日、ＳＡ感染症を処置するために現在使用されている従来の低分子抗生物質に取って代わるかまたはそれを強化する、より効率的で、強力で、かつ特異的な抗ＳＡ療法に対する満たされていない大きな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0004】
[0005]バクテリオファージ、バクテリオファージの組成物、ならびに医学的および非医学的応用のためのそれらの使用が本明細書に記載される。
[0006]一態様では、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
[0006]一態様では、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
【0005】
[0007]一態様では、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。一態様では、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
【0006】
[0008]一態様では、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
[0009]一態様では、配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。一態様では、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
[0009]一態様では、配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。一態様では、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
【0007】
[0010]一態様では、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含む、バクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。一態様では、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含む、バクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。
【0008】
[0011]一態様では、黄色ブドウ球菌細菌感染症を有する対象の処置における、黄色ブドウ球菌を標的とする１つまたは複数の別個のバクテリオファージを含む組成物の使用が本明細書において提供される。使用は、組成物を対象に投与するステップを含み、１つまたは複数のバクテリオファージのうちの少なくとも１つは、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される。別の態様では、１つまたは複数のバクテリオファージのうちの少なくとも１つは、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される。
【0009】
[0012]一態様では、バクテリオファージを含む細菌宿主製造株であって、バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、細菌宿主製造株が本明細書において提供される。別の態様では、バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む。
【0010】
[0013]一態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、血中補体不活性化に対する耐性に基づいてバクテリオファージを選択するステップ、およびバクテリオファージを対象に投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0011】
[0014]一態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。別の態様では、処置の方法は、対象に、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む。
【0012】
[0015]一態様では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。別の態様では、バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む。
【0013】
[0016]次に、添付の図面を参照して、実施形態を単に例として記載する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】[0017]図１は、播種効率およびプラーク形態を示す図である。等力価のファージを段階希釈し、２μＬを黄色ブドウ球菌の菌叢に播種した。ファージの効力を、プラークの透明度および播種効率によって評価した。
【図2】[0018]図２は、血漿への曝露後のＳａ８７活性に対するコンプスタチンの効果を示すグラフである。Ｓａ８７を、補体阻害薬であるコンプスタチンの存在下または非存在下において、３名のドナーから単離した新鮮血漿に６０分間曝露し、ファージ力価を、二層寒天法を使用して測定した。Ｄはドナーを示す。
【図4】[0020]図４は、ＡＰ－ＳＡ０２がＳＡバイオフィルム量を著しく減少させることを示すグラフである。バイオフィルムを、ＡＰ－ＳＡ０２（９６ウェルプレートのウェル１つ当たり１０７個のファージ）を用いて５時間処理し、根絶されたバイオフィルムの算出された百分率を、ビヒクルを用いて処理した同じ株に対するパーセントとして報告する。ＮＲＳ１００は陰性対照である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
[0023]本開示は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然、変更可能であることが理解されるべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。
【0016】
[0024]本開示の詳細な説明は、読者の便宜のために様々な節に分けられ、任意の節において見出される開示は、別の節におけるものと組み合わせることができる。別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
定義
[0025]本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の指示が明確にない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「バクテリオファージ組成物（ａ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、複数のそのような候補物質を含み、「バクテリオファージ（ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ）」への言及は、１つまたは複数のバクテリオファージおよび当業者に公知のその均等物への言及を含む、等となる。
定義
[0025]本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の指示が明確にない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「バクテリオファージ組成物（ａ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、複数のそのような候補物質を含み、「バクテリオファージ（ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ）」への言及は、１つまたは複数のバクテリオファージおよび当業者に公知のその均等物への言及を含む、等となる。
【0017】
[0026]「から本質的になる」という用語は、本明細書において使用される場合、明示的に示されるバクテリオファージ（複数可）のみがバクテリオファージ組成物に存在するが、前記組成物がまた、さらなる非バクテリオファージ構成要素、例えば、薬学的に適切な担体、希釈剤、賦形剤、抗生物質（例えば化学抗生物質）等、またはそれらの組合せを含有する場合もあることを意味する。
【0018】
[0027]本明細書において使用される場合、「約」という用語は、範囲を含む数字表示、例えば、温度、時間、量、濃度等の前に使用される場合、（＋）または（－）１０％、５％、または１％変動し得る近似値を示す。
【0019】
[0028]範囲（例えば投薬量範囲）が本明細書に列挙される場合、その値には、端点を含む記載される範囲内における任意の個々の値または範囲が含まれ得ることが理解されるべきである。
【0020】
[0029]本明細書において使用される場合、「突然変異体」という用語は、ＡＲＳＡ０００１またはＡＲＳＡ０００２と遺伝子的には異なるが、黄色ブドウ球菌標的細菌に感染してそれを死滅させる能力を依然として保持するバクテリオファージを指す。突然変異体は典型的には、例えば遺伝子材料のサイレント突然変異、保存的突然変異、わずかな欠失、および／またはわずかな複製を有するバクテリオファージを含み、参照バクテリオファージの表現型形質を保持する。ある実施形態では、突然変異体は、本明細書に記載されるバクテリオファージのゲノムに依存する任意の観察可能な特徴または特性、すなわち、前記バクテリオファージの表現型形質および／またはブドウ球菌種に対する溶菌活性を保持する。好ましい突然変異体は、黄色ブドウ球菌標的細菌に感染してそれを死滅させる能力を保持し、参照バクテリオファージのゲノムと比較して１０％未満、より一層好ましくは７％未満、より好ましくは１％未満の核酸変異を有する。代替的にまたは組み合わせて、突然変異体は、コードされるポリペプチド配列において、参照バクテリオファージのポリペプチドと比較して好ましくは７％未満のアミノ酸変異を有する。
【0021】
[0030]本明細書において使用される場合、核酸またはアミノ酸配列に関する「同一性％」、「配列同一性％」、および「同一性パーセント」という用語は、前記配列間の同一性または相同性のレベルを示し、当技術分野で公知の技法によって決定することができる。限定されないが、グローバル法、ローカル法、およびハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法を含む様々な配列アラインメント方法のいずれも、同一性パーセントを決定するために使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコルは、当業者の範囲内の慣例的な手順である。グローバル法は、分子の最初から最後までの配列をアラインメントし、最適なアラインメントを、個々のヌクレオチド対のスコアを加算し、ギャップペナルティを課すことによって決定する。非限定的な方法としては、例えば、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ（例えば、Ｊｕｌｉｅ Ｄ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ，Ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔｉｅｓ ａｎｄ Ｗｅｉｇｈｔ Ｍａｔｒｉｘ Ｃｈｏｉｃｅ、２２（２２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４６７３～４６８０（１９９４）を参照のこと）、および反復改良が挙げられる。非限定的な方法としては、例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｍａｔｃｈ－ｂｏｘ（例えば、Ａｌｉｇｎ－Ｍ（例えば、Ｉｖｏ Ｖａｎ Ｗａｌｌｅら、Ａｌｉｇｎ－Ｍ － Ａ Ｎｅｗ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈｌｙ Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０（９）：１４２８～１４３５（２００４）を参照のこと）を参照のこと）が挙げられる。この定義は、試験配列の相補体（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）も指すか、またはそれに適用することもできる。定義には、欠失および／または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列も含まれる。以下に記載されるように、好ましいアルゴリズムはギャップ等を説明することができる。好ましくは、同一性は、少なくとも約１００ヌクレオチド長の領域にわたって、より好ましくは１００～１０００ヌクレオチド長またはそれよりも長い領域にわたって存在する。
【0022】
[0031]本明細書において使用される場合、「細菌相補（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）」という用語は、特定のゲノムを有するバクテリオファージの、異なるゲノムを有する異なる別個のバクテリオファージを補う能力を指す。より具体的には、バクテリオファージ非感受性突然変異コロニー（標的細菌の）は、特定のバクテリオファージに対して生じ得るが、異なるバクテリオファージに対しては依然として感受性である場合がある。換言すれば、あるファージに対して生じるバクテリオファージ耐性突然変異細菌は、別のファージに対しては依然として感受性である。
【0023】
[0032]本明細書において使用される場合、「普遍形質導入」という用語は、バクテリオファージを介して任意の細菌ＤＮＡが別の細菌に移され得るプロセスを指す。これは珍しい事象であり、１０，０００のうちおよそ１つのファージという非常に小さい百分率のファージ粒子が偶発的にドナー細菌のＤＮＡを保有する。本質的には、これは細菌ＤＮＡのウイルスエンベロープへのパッケージングである。
【0024】
[0033]本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置すること」という用語は、予防的処置、および矯正処置（疾患にすでに罹患している対象の処置）を包含することが意図される。これには、疾患、病的状態、または障害を治療、改善、安定化、または防止する意志を有する対象の医療管理が含まれ得る。この用語には、積極的処置、すなわち、疾患、病的状態、または障害の好転を明確に対象とする処置が含まれ、また、原因処置、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を対象とする処置も含まれる。加えて、この用語には、対症処置、すなわち、疾患、病的状態、または障害の治療ではなく症状の緩和のために設計された処置；防止的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の発生を最小限にするかまたは部分的もしくは完全に阻害することを対象とする処置；および支持的処置、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の好転を対象とする別の特異的療法を補足するために用いられる処置が含まれる。処置は、疾患、病的状態、または障害を治療、改善、安定化、または防止することが意図されているが、治療、改善、安定化、または防止を実際にもたらす必要はないことが理解される。処置の効果は、関与する疾患、病的状態、または障害に好適となるように、本明細書に記載されるようにおよび当技術分野で公知であるように測定または評価することができる。そのような測定および評価は、定性的および／または定量的に行うことができる。したがって、例えば、疾患、病的状態、もしくは障害、および／または疾患、病的状態、もしくは障害の症状の特徴または特色は、任意の効果または任意の量に換算することができる。
【0025】
[0034]本明細書において使用される場合、「溶菌性」または「溶菌活性」という用語は、バクテリオファージの、細菌細胞の溶解を引き起こす特性を示す。バクテリオファージの溶菌活性は、細菌（例えば黄色ブドウ球菌株）に対して、当技術分野で公知の技法に従って試験することができる。溶菌サイクルは、ファージが細胞に感染し、新たなファージ粒子を複製し、宿主細胞膜を貫通して放出される場合に生じるプロセスに対して命名される。一部のファージは、バクテリオファージプロセスの積極的な抑制のためにバクテリオファージＤＮＡが事実上休眠状態のままとなる溶原サイクルを呈する。細菌が分裂するたびに、ファージのＤＮＡもコピーされる。このように、ウイルスは、その宿主を溶菌することなく、宿主内で複製し続けることができる。ある特定の時点で、状態が変化する場合があり、ファージは溶菌サイクルに入る。「偏性溶菌性」とは、溶原サイクルを経ることができないファージを指す。
【0026】
[0035]本明細書において使用される場合、「補体系」または「血中補体系」という用語は、バクテリオファージを含む異物の食作用、炎症、および膜破壊を惹起する自然免疫系の部分を指す。補体系は、古典経路、副経路、およびレクチン経路からなる。古典経路は、Ｃ１と呼ばれる多タンパク質複合体がＩｇＧまたはＩｇＭによる抗原認識時に形成される場合に開始する。Ｃ１多タンパク質複合体は、１分子のＣ１ｑ、２分子のＣ１ｒ、および２分子のＣ１ｓから構成される。いくつかの内部タンパク質分解ステップを経た後、サブユニットＣ４およびＣ２が生成され、これらはさらにプロセシングされて、Ｃ２ａ、Ｃ２ｂ、Ｃ４ａ、およびＣ４ｂを形成する。Ｃ２ｂとＣ４ｂとは組み合わされて古典形態のＣ３転換酵素を形成する。Ｃ３はさらにプロセシングされて、Ｃ３ａおよびＣ３ｂを形成する。次いで、Ｃ３ｂはＣ３に連結してＣ５転換酵素を形成する。補体副経路において、低レベルのＣ３は、抗原の存在を伴わずにＣ３ｂに転換することができ、他のプロテアーゼと組み合わされて副経路由来の複合体（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成することができる。レクチン経路は、Ｃ１由来のＣ１ｑタンパク質の代わりに、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）を含むレクチン結合タンパク質を使用する。
【0027】
[0036]本明細書において使用される場合、「Ｃ３」または「補体成分Ｃ３」という用語は、補体経路：古典、副、またはレクチンに関与するタンパク質のいずれかを指す。活性化Ｃ３の形態の１つは、活性化Ｃ２およびＣ４タンパク質のヘテロ二量体、すなわちＣ３転換酵素としても公知のＣ４ｂ２ａである。活性化Ｃ３の形態の１つは、活性化Ｃ３ｂと活性化Ｂ因子であるＢｂとのヘテロ二量体であり、これはＣ３ｂＢｂを形成する。
【0028】
[0037]本明細書において使用される場合、「バクテリオファージ標的」という用語は、特定のバクテリオファージによって感染され得る任意の細菌種を指す。バクテリオファージは標的細菌細胞表面を認識し、結合し、遺伝子材料を細菌宿主の内部に注入する。感染ファージからの遺伝子材料は細菌ゲノムに組み込むことができる。バクテリオファージは溶原性となる場合があり、その場合、ウイルスゲノムは細菌宿主ゲノムにおいて、引き金となる事象まで休眠状態のままとなる。バクテリオファージは溶菌性となる場合もあり、この場合、感染ファージの多くのコピーは感染した細菌の機構によって産生され、その後、コピーは、細菌溶菌、押出し、または出芽によって放出される。
【0029】
[0038]本明細書において使用される場合、「細菌宿主製造株」または「製造株」という用語は、バクテリオファージを増殖させるために使用される細菌を指す。バクテリオファージ産生のための方法は、少なくとも２つの操作単位、すなわち、宿主細菌の増殖とバクテリオファージ増幅（または感染）とを伴う産生プロセスを必要とし得る。細菌増殖およびファージ感染のための基本パラメータ、例えば、細菌のための選択される基質、および細菌増殖とファージ感染の両方のための至適温度を考慮することは、これらの因子がファージの感染性に影響を及ぼし得るため、重要である。
【0030】
[0039]本明細書において使用される場合、「菌血症」という用語は、血流における細菌の存在を指す。細菌は、歯磨きを含む通常の活動によって血流に導入される場合も、重度の損傷の部位または長期間のデバイス留置の部位における、手術、一時的医療機器の留置、尿路感染によって導入される場合もある。
【0031】
[0040]本明細書において使用される場合、「敗血症」という用語は、血流に侵入する身体のあらゆる場所における細菌感染症を指し、細菌による血液中毒としても公知である。
[0041]本明細書において使用される場合、「シルビアウイルス（Ｓｉｌｖｉａｖｉｒｕｓ）」という用語は、界（Ｒｅｇｕｍ）：ウイルス、第１群：ｄｓＤＮＡ、目：カウドウイルス目、科：ヘレレウイルス科（Ｈｅｒｅｌｌｅｖｉｒｉｄａｅ）、亜科：トウォートウイルス亜科（Ｔｗｏｒｔｖｉｒｉｎａｅ）、属：シルビアウイルスに属するウイルスを指す。シルビアウイルス属の種としては、限定されないが、ブドウ球菌ウイルスＲｅｍｕｓ、ブドウ球菌ウイルスＳＡ１１、ブドウ球菌ウイルスＲｏｍｕｌｕｓ、ブドウ球菌ウイルスＱｄｓａ００１、ブドウ球菌ウイルスＭＲ００３、ブドウ球菌ウイルスＳｔＡＰ１、およびブドウ球菌ウイルスＳｔｓａｕ２が挙げられる。
[0041]本明細書において使用される場合、「シルビアウイルス（Ｓｉｌｖｉａｖｉｒｕｓ）」という用語は、界（Ｒｅｇｕｍ）：ウイルス、第１群：ｄｓＤＮＡ、目：カウドウイルス目、科：ヘレレウイルス科（Ｈｅｒｅｌｌｅｖｉｒｉｄａｅ）、亜科：トウォートウイルス亜科（Ｔｗｏｒｔｖｉｒｉｎａｅ）、属：シルビアウイルスに属するウイルスを指す。シルビアウイルス属の種としては、限定されないが、ブドウ球菌ウイルスＲｅｍｕｓ、ブドウ球菌ウイルスＳＡ１１、ブドウ球菌ウイルスＲｏｍｕｌｕｓ、ブドウ球菌ウイルスＱｄｓａ００１、ブドウ球菌ウイルスＭＲ００３、ブドウ球菌ウイルスＳｔＡＰ１、およびブドウ球菌ウイルスＳｔｓａｕ２が挙げられる。
【0032】
[0042]使用または方法は、典型的には、本明細書に記載されるバクテリオファージまたはバクテリオファージ組成物を対象に投与するステップを含む。本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトまたは他の動物等の哺乳動物である。好ましくは、対象はヒトである。
【0033】
[0043]「処置を必要とする」という用語は、本明細書において使用される場合、介護者（例えば、ヒトの場合は、医師、看護師、診療看護師、または個人；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合は獣医師）によってなされる、対象が処置を必要とするかまたは処置から恩恵を受け得るという判断を指す。この判断は、介護者の専門的知識の範囲内の様々な因子であって、本発明の組成物によって処置可能な状態の結果として対象が病気であるかまたは病気になるおそれがあるという認識を含む、様々な因子に基づいてなされる。
【0034】
[0044]本明細書において使用される場合、「単離された」という用語は、バクテリオファージが、それが天然に存在する本来の環境から取り出されることを示す。特に、単離されたバクテリオファージは、例えば、それが天然に位置する環境から離れて育成、すなわち培養される。
【0035】
[0045]本明細書において使用される場合、「精製された」という用語は、バクテリオファージが製造宿主細菌から取り出されることを示す。特に、精製されたバクテリオファージは、細菌成分等の産生不純物がその製造または産生環境から除去されている。細菌成分としては、これらに限定されないが、細菌宿主タンパク質、脂質、および／または細菌内毒素が挙げられる。「精製された」という用語はまた、バクテリオファージの株が遺伝子的に同種となる遺伝子精製を指すことができる。
【0036】
[0046]本明細書において使用される場合、「実質的に精製された」という用語は、１％未満、０．１％未満、０．００１％未満、または検出不能な量の汚染物質、例えば宿主細菌タンパク質または内毒素を含有する組成物を指す。また、本明細書において使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、バクテリオファージ株を説明するために使用される場合、その株が１つの特定のゲノム配列の９９％超、９９．９％超、９９．９９９％超、または１００％であるような組成物の遺伝子純度を指す。
【0037】
[0047]典型的には、組成物は、試料における総材料の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％（容量、湿もしくは乾燥重量、またはモルパーセントもしくはモル分率で）が不純物も遺伝子バリアントも含まない場合、実質的に純粋である。
【0038】
[0048]本明細書において使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を指す。好ましくは、対象または患者は、本明細書に記載される組成物を用いる処置を必要とし、例えば、組成物を用いる処置に感性の細菌感染症を有する。
【0039】
[0049]本明細書において使用される場合、「相乗量」とは、相乗効果（すなわち相加効果よりも大きい効果）をもたらす第１の量（例えばバクテリオファージ）と第２の量（例えば異なるバクテリオファージ）との合計を指す。したがって、本明細書において交換可能に使用される「相乗」、「相乗作用」、「相乗的」、「組み合わせた相乗量」、および「相乗治療効果」という用語は、組合せで投与される化合物の測定された効果であって、本明細書において提供される、単剤として単独で投与される化合物のそれぞれの個々の効果の合計よりも大きい、測定された効果を指す。
【0040】
[0050]本明細書において使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、あるものが、含まないと考えられている物質を１０％未満有することを指す。例えば、その中の任意の一部の値および部分範囲を含む、端点を含む０．０１％～１０％の物質を含む。例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％。
【0041】
[0051]本明細書において使用される場合、本明細書において使用される「取得可能」という用語は、「取得された」という用語も包含する。一実施形態では、「取得可能」という用語は、取得されたことを意味する。
【0042】
[0052]追加の用語および語句は以下に定義される。
バクテリオファージ組成物
[0053]一態様では、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
バクテリオファージ組成物
[0053]一態様では、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
【0043】
[0054]一態様では、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
[0055]複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９９．９％、９９．８％、９９．７％、９９．６％、９９．５％、９９．４％、９９．３％、９９．２％、９９．１％、９９．０％、または９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９８．９％、９８．８％、９８．７％、９８．６％、９８．５％、９８．４％、９８．３％、９８．２％、９８．１％、９８．０％、または９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９７．９％、９７．８％、９７．７％、９７．６％、９７．５％、９７．４％、９７．３％、９７．２％、９７．１％、９７．０％または９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９６．９％、９６．８％、９６．７％、９６．６％、９６．５％、９６．４％、９６．３％、９６．２％、９６．１％、９６．０％、または９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９５．９％、９５．８％、９５．７％、９５．６％、９５．５％、９５．４％、９５．３％、９５．２％、９５．１％、９５．０％、または９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９４．９％、９４．８％、９４．７％、９４．６％、９４．５％、９４．４％、９４．３％、９４．２％、９４．１％、９４．０％、または９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９３．９％、９３．８％、９３．７％、９３．６％、９３．５％、９３．４％、９３．３％、９３．２％、９３．１％、９３．０％、または９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９２．９％、９２．８％、９２．７％、９２．６％、９２．５％、９２．４％、９２．３％、９２．２％、９２．１％、９２．０％、または９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９１．９％、９１．８％、９１．７％、９１．６％、９１．５％、９１．４％、９１．３％、９１．２％、９１．１％、９１．０％、または９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９０．９％、９０．８％、９０．７％、９０．６％、９０．５％、９０．４％、９０．３％、９０．２％、９０．１％、９０．０％、または９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８９．９％、８９．８％、８９．７％、８９．６％、８９．５％、８９．４％、８９．３％、８９．２％、８９．１％、８９．０％、または８９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８８．９％、８８．８％、８８．７％、８８．６％、８８．５％、８８．４％、８８．３％、８８．２％、８８．１％、８８．０％、または８８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８７．９％、８７．８％、８７．７％、８７．６％、８７．５％、８７．４％、８７．３％、８７．２％、８７．１％、８７．０％、または８７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８６．９％、８６．８％、８６．７％、８６．６％、８６．５％、８６．４％、８６．３％、８６．２％、８６．１％、８６．０％、または８６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８５．９％、８５．８％、８５．７％、８５．６％、８５．５％、８５．４％、８５．３％、８５．２％、８５．１％、８５．０％、または８５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８４．９％、８４．８％、８４．７％、８４．６％、８４．５％、８４．４％、８４．３％、８４．２％、８４．１％、８４．０％、または８４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８３．９％、８３．８％、８３．７％、８３．６％、８３．５％、８３．４％、８３．３％、８３．２％、８３．１％、８３．０％、または８３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８２．９％、８２．８％、８２．７％、８２．６％、８２．５％、８２．４％、８２．３％、８２．２％、８２．１％、８２．０％、または８２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８１．９％、８１．８％、８１．７％、８１．６％、８１．５％、８１．４％、８１．３％、８１．２％、８１．１％、８１．０％、または８１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８０．９％、８０．８％、８０．７％、８０．６％、８０．５％、８０．４％、８０．３％、８０．２％、８０．１％、８０．０％、または８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
複数の実施形態では、バクテリオファージゲノムはポリヌクレオチドを含む。
[0055]複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９９．９％、９９．８％、９９．７％、９９．６％、９９．５％、９９．４％、９９．３％、９９．２％、９９．１％、９９．０％、または９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９８．９％、９８．８％、９８．７％、９８．６％、９８．５％、９８．４％、９８．３％、９８．２％、９８．１％、９８．０％、または９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９７．９％、９７．８％、９７．７％、９７．６％、９７．５％、９７．４％、９７．３％、９７．２％、９７．１％、９７．０％または９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９６．９％、９６．８％、９６．７％、９６．６％、９６．５％、９６．４％、９６．３％、９６．２％、９６．１％、９６．０％、または９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９５．９％、９５．８％、９５．７％、９５．６％、９５．５％、９５．４％、９５．３％、９５．２％、９５．１％、９５．０％、または９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９４．９％、９４．８％、９４．７％、９４．６％、９４．５％、９４．４％、９４．３％、９４．２％、９４．１％、９４．０％、または９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９３．９％、９３．８％、９３．７％、９３．６％、９３．５％、９３．４％、９３．３％、９３．２％、９３．１％、９３．０％、または９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９２．９％、９２．８％、９２．７％、９２．６％、９２．５％、９２．４％、９２．３％、９２．２％、９２．１％、９２．０％、または９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９１．９％、９１．８％、９１．７％、９１．６％、９１．５％、９１．４％、９１．３％、９１．２％、９１．１％、９１．０％、または９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９０．９％、９０．８％、９０．７％、９０．６％、９０．５％、９０．４％、９０．３％、９０．２％、９０．１％、９０．０％、または９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８９．９％、８９．８％、８９．７％、８９．６％、８９．５％、８９．４％、８９．３％、８９．２％、８９．１％、８９．０％、または８９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８８．９％、８８．８％、８８．７％、８８．６％、８８．５％、８８．４％、８８．３％、８８．２％、８８．１％、８８．０％、または８８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８７．９％、８７．８％、８７．７％、８７．６％、８７．５％、８７．４％、８７．３％、８７．２％、８７．１％、８７．０％、または８７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８６．９％、８６．８％、８６．７％、８６．６％、８６．５％、８６．４％、８６．３％、８６．２％、８６．１％、８６．０％、または８６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８５．９％、８５．８％、８５．７％、８５．６％、８５．５％、８５．４％、８５．３％、８５．２％、８５．１％、８５．０％、または８５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８４．９％、８４．８％、８４．７％、８４．６％、８４．５％、８４．４％、８４．３％、８４．２％、８４．１％、８４．０％、または８４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８３．９％、８３．８％、８３．７％、８３．６％、８３．５％、８３．４％、８３．３％、８３．２％、８３．１％、８３．０％、または８３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８２．９％、８２．８％、８２．７％、８２．６％、８２．５％、８２．４％、８２．３％、８２．２％、８２．１％、８２．０％、または８２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８１．９％、８１．８％、８１．７％、８１．６％、８１．５％、８１．４％、８１．３％、８１．２％、８１．１％、８１．０％、または８１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも８０．９％、８０．８％、８０．７％、８０．６％、８０．５％、８０．４％、８０．３％、８０．２％、８０．１％、８０．０％、または８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
複数の実施形態では、バクテリオファージゲノムはポリヌクレオチドを含む。
【0044】
[0056]一態様では、配列番号２として同定されるポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。
[0057]一態様では、配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。別の態様では、精製されたバクテリオファージは、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む。
[0057]一態様では、配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。別の態様では、精製されたバクテリオファージは、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む。
【0045】
[0058]複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９９．９％、９９．８％、９９．７％、９９．６％、９９．５％、９９．４％、９９．３％、９９．２％、９９．１％、９９．０％、または９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９８．９％、９８．８％、９８．７％、９８．６％、９８．５％、９８．４％、９８．３％、９８．２％、９８．１％、９８．０％、または９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９７．９％、９７．８％、９７．７％、９７．６％、９７．５％、９７．４％、９７．３％、９７．２％、９７．１％、９７．０％、または９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９６．９％、９６．８％、９６．７％、９６．６％、９６．５％、９６．４％、９６．３％、９６．２％、９６．１％、９６．０％、または９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９５．９％、９５．８％、９５．７％、９５．６％、９５．５％、９５．４％、９５．３％、９５．２％、９５．１％、９５．０％、または９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９４．９％、９４．８％、９４．７％、９４．６％、９４．５％、９４．４％、９４．３％、９４．２％、９４．１％、９４．０％、または９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９３．９％、９３．８％、９３．７％、９３．６％、９３．５％、９３．４％、９３．３％、９３．２％、９３．１％、９３．０％、または９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９２．９％、９２．８％、９２．７％、９２．６％、９２．５％、９２．４％、９２．３％、９２．２％、９２．１％、９２．０％、または９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９１．９％、９１．８％、９１．７％、９１．６％、９１．５％、９１．４％、９１．３％、９１．２％、９１．１％、９１．０％、または９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９０．９％、９０．８％、９０．７％、９０．６％、９０．５％、９０．４％、９０．３％、９０．２％、９０．１％、９０．０％、または９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８９．９％、８９．８％、８９．７％、８９．６％、８９．５％、８９．４％、８９．３％、８９．２％、８９．１％、８９．０％、または８９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８８．９％、８８．８％、８８．７％、８８．６％、８８．５％、８８．４％、８８．３％、８８．２％、８８．１％、８８．０％、または８８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８７．９％、８７．８％、８７．７％、８７．６％、８７．５％、８７．４％、８７．３％、８７．２％、８７．１％、８７．０％、または８７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８６．９％、８６．８％、８６．７％、８６．６％、８６．５％、８６．４％、８６．３％、８６．２％、８６．１％、８６．０％、または８６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８５．９％、８５．８％、８５．７％、８５．６％、８５．５％、８５．４％、８５．３％、８５．２％、８５．１％、８５．０％、または８５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８４．９％、８４．８％、８４．７％、８４．６％、８４．５％、８４．４％、８４．３％、８４．２％、８４．１％、８４．０％、または８４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８３．９％、８３．８％、８３．７％、８３．６％、８３．５％、８３．４％、８３．３％、８３．２％、８３．１％、８３．０％、または８３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８２．９％、８２．８％、８２．７％、８２．６％、８２．５％、８２．４％、８２．３％、８２．２％、８２．１％、８２．０％、または８２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８１．９％、８１．８％、８１．７％、８１．６％、８１．５％、８１．４％、８１．３％、８１．２％、８１．１％、８１．０％、または８１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも８０．９％、８０．８％、８０．７％、８０．６％、８０．５％、８０．４％、８０．３％、８０．２％、８０．１％、８０．０％、または８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、単離され、精製されたバクテリオファージが本明細書において提供される。複数の実施形態では、バクテリオファージゲノムはポリヌクレオチドを含む。
【0046】
[0059]一態様では、１つまたは複数のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。
[0060]複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の２つのバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の３つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の４つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の５つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。
[0060]複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の２つのバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の３つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の４つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの実施形態に記載の５つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。
【0047】
[0061]複数の実施形態では、組成物は、血液中での不活性化に耐性のあるバクテリオファージを１つまたは複数含む。複数の実施形態では、組成物は、血液中での不活性化に耐性のあるバクテリオファージを２つ以上含む。複数の実施形態では、組成物は、血液中での血中補体不活性化に耐性のあるバクテリオファージを３つ以上含む。複数の実施形態では、組成物は、血液中での血中補体Ｃ３タンパク質媒介不活性化に耐性のあるバクテリオファージを１つまたは複数含む。複数の実施形態では、組成物は、血液中での血中補体Ｃ３タンパク質媒介不活性化に耐性のあるバクテリオファージを２つ以上含む。複数の実施形態では、組成物は、血液中での血中補体Ｃ３タンパク質媒介不活性化に耐性のあるバクテリオファージを３つ以上含む。
【0048】
[0062]複数の実施形態では、組成物は、ブドウ球菌細菌を標的とするバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、黄色ブドウ球菌を標的とするバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、および／またはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のうちの１つまたは複数を標的とするバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）を標的とするバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）を標的とするバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を標的とするバクテリオファージを含む。
【0049】
[0063]複数の実施形態では、組成物は、ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、黄色ブドウ球菌に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ、および／またはＭＲＳＡのうちの１つまたは複数に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、ＶＩＳＡに感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、ＶＲＳＡに感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、組成物は、ＭＲＳＡに感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。
【0050】
[0064]複数の実施形態では、シルビアウイルス属に属する１つまたは複数のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、シルビアウイルス属のバクテリオファージ由来の株を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、ＭＲ００３（受託番号ＡＰ０１９５２２．１）、Ｑｄｓａ００１（受託番号ＫＹ７７９８４８．１）、Ｒｅｍｕｓ（受託番号ＮＣ＿０２２０９０．１）、Ｒｏｍｕｌｕｓ（受託番号ＮＣ＿０２０８７７．１）、ＳＡ１１（受託番号ＮＣ＿０１９５１１．１２）、ＳｔＡＰ１（受託番号ＫＣ５３２２３９．１）、およびＳｔｓａｕ２（受託番号ＮＣ＿０３０９３３．１）から選択されるバクテリオファージを含む。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＲｅｍｕｓである。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＳＡ１１である。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＲｏｍｕｌｕｓである。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＱｄｓａ００１である。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＭＲ００３である。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＳｔＡＰ１である。バクテリオファージ組成物の一部の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＳｔｓａｕ２である。
【0051】
[0065]一態様では、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含む、バクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。別の態様では、組成物は、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数のバクテリオファージを含む。
【0052】
[0066]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９９．９％、９９．８％、９９．７％、９９．６％、９９．５％、９９．４％、９９．３％、９９．２％、９９．１％、９９．０％、または９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９８．９％、９８．８％、９８．７％、９８．６％、９８．５％、９８．４％、９８．３％、９８．２％、９８．１％、９８．０％、または９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９７．９％、９７．８％、９７．７％、９７．６％、９７．５％、９７．４％、９７．３％、９７．２％、９７．１％、９７．０％、または９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９６．９％、９６．８％、９６．７％、９６．６％、９６．５％、９６．４％、９６．３％、９６．２％、９６．１％、９６．０％、または９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９５．９％、９５．８％、９５．７％、９５．６％、９５．５％、９５．４％、９５．３％、９５．２％、９５．１％、９５．０％、または９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９４．９％、９４．８％、９４．７％、９４．６％、９４．５％、９４．４％、９４．３％、９４．２％、９４．１％、９４．０％、または９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９３．９％、９３．８％、９３．７％、９３．６％、９３．５％、９３．４％、９３．３％、９３．２％、９３．１％、９３．０％、または９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９２．９％、９２．８％、９２．７％、９２．６％、９２．５％、９２．４％、９２．３％、９２．２％、９２．１％、９２．０％、または９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９１．９％、９１．８％、９１．７％、９１．６％、９１．５％、９１．４％、９１．３％、９１．２％、９１．１％、９１．０％、または９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも９０．９％、９０．８％、９０．７％、９０．６％、９０．５％、９０．４％、９０．３％、９０．２％、９０．１％、９０．０％、または９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８９．９％、８９．８％、８９．７％、８９．６％、８９．５％、８９．４％、８９．３％、８９．２％、８９．１％、８９．０％、または８９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８８．９％、８８．８％、８８．７％、８８．６％、８８．５％、８８．４％、８８．３％、８８．２％、８８．１％、８８．０％、または８８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８７．９％、８７．８％、８７．７％、８７．６％、８７．５％、８７．４％、８７．３％、８７．２％、８７．１％、８７．０％、または８７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８６．９％、８６．８％、８６．７％、８６．６％、８６．５％、８６．４％、８６．３％、８６．２％、８６．１％、８６．０％、または８６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８５．９％、８５．８％、８５．７％、８５．６％、８５．５％、８５．４％、８５．３％、８５．２％、８５．１％、８５．０％、または８５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８４．９％、８４．８％、８４．７％、８４．６％、８４．５％、８４．４％、８４．３％、８４．２％、８４．１％、８４．０％、または８４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８３．９％、８３．８％、８３．７％、８３．６％、８３．５％、８３．４％、８３．３％、８３．２％、８３．１％、８３．０％、または８３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８２．９％、８２．８％、８２．７％、８２．６％、８２．５％、８２．４％、８２．３％、８２．２％、８２．１％、８２．０％、または８２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８１．９％、８１．８％、８１．７％、８１．６％、８１．５％、８１．４％、８１．３％、８１．２％、８１．１％、８１．０％、または８１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１と少なくとも８０．９％、８０．８％、８０．７％、８０．６％、８０．５％、８０．４％、８０．３％、８０．２％、８０．１％、８０．０％、または８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージゲノムはポリヌクレオチドを含む。
【0053】
[0067]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９９．９％、９９．８％、９９．７％、９９．６％、９９．５％、９９．４％、９９．３％、９９．２％、９９．１％、９９．０％、または９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９８．９％、９８．８％、９８．７％、９８．６％、９８．５％、９８．４％、９８．３％、９８．２％、９８．１％、９８．０％、または９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９７．９％、９７．８％、９７．７％、９７．６％、９７．５％、９７．４％、９７．３％、９７．２％、９７．１％、９７．０％、または９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９６．９％、９６．８％、９６．７％、９６．６％、９６．５％、９６．４％、９６．３％、９６．２％、９６．１％、９６．０％、または９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９５．９％、９５．８％、９５．７％、９５．６％、９５．５％、９５．４％、９５．３％、９５．２％、９５．１％、９５．０％、または９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９４．９％、９４．８％、９４．７％、９４．６％、９４．５％、９４．４％、９４．３％、９４．２％、９４．１％、９４．０％、または９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９３．９％、９３．８％、９３．７％、９３．６％、９３．５％、９３．４％、９３．３％、９３．２％、９３．１％、９３．０％、または９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９２．９％、９２．８％、９２．７％、９２．６％、９２．５％、９２．４％、９２．３％、９２．２％、９２．１％、９２．０％、または９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９１．９％、９１．８％、９１．７％、９１．６％、９１．５％、９１．４％、９１．３％、９１．２％、９１．１％、９１．０％、または９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも９０．９％、９０．８％、９０．７％、９０．６％、９０．５％、９０．４％、９０．３％、９０．２％、９０．１％、９０．０％、または９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８９．９％、８９．８％、８９．７％、８９．６％、８９．５％、８９．４％、８９．３％、８９．２％、８９．１％、８９．０％、または８９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８８．９％、８８．８％、８８．７％、８８．６％、８８．５％、８８．４％、８８．３％、８８．２％、８８．１％、８８．０％、または８８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８７．９％、８７．８％、８７．７％、８７．６％、８７．５％、８７．４％、８７．３％、８７．２％、８７．１％、８７．０％、または８７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８６．９％、８６．８％、８６．７％、８６．６％、８６．５％、８６．４％、８６．３％、８６．２％、８６．１％、８６．０％、または８６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８５．９％、８５．８％、８５．７％、８５．６％、８５．５％、８５．４％、８５．３％、８５．２％、８５．１％、８５．０％、または８５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８４．９％、８４．８％、８４．７％、８４．６％、８４．５％、８４．４％、８４．３％、８４．２％、８４．１％、８４．０％、または８４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８３．９％、８３．８％、８３．７％、８３．６％、８３．５％、８３．４％、８３．３％、８３．２％、８３．１％、８３．０％、または８３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８２．９％、８２．８％、８２．７％、８２．６％、８２．５％、８２．４％、８２．３％、８２．２％、８２．１％、８２．０％、または８２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８１．９％、８１．８％、８１．７％、８１．６％、８１．５％、８１．４％、８１．３％、８１．２％、８１．１％、８１．０％、または８１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、配列番号２と少なくとも８０．９％、８０．８％、８０．７％、８０．６％、８０．５％、８０．４％、８０．３％、８０．２％、８０．１％、８０．０％、または８０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージゲノムはポリヌクレオチドを含む。
【0054】
[0068]複数の実施形態では、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、標的細菌範囲が、組成物における個々のバクテリオファージの累積範囲よりも広い、バクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。別の態様では、バクテリオファージ組成物は、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される２つ以上のバクテリオファージを含んでもよく、ここで、組成物の標的細菌範囲は、組成物における個々のバクテリオファージの累積範囲よりも広い。
【0055】
[0069]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は１つまたは複数の追加のバクテリオファージを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加のバクテリオファージは、細菌感染症、特にブドウ球菌感染症を処置するのに好適である。複数の実施形態では、追加の１つまたは複数のファージは天然に存在していても天然に存在していなくてもよい。複数の実施形態では、１つまたは複数の追加のファージは、本明細書に記載されるファージのいずれかと少なくとも８０％の核酸配列同一性を有するファージであり得る。複数の実施形態では、１つまたは複数の追加のファージは、配列番号１と少なくとも８０％の核酸配列同一性を有するファージであり得る。複数の実施形態では、１つまたは複数の追加のファージは、配列番号２と少なくとも８０％の核酸配列同一性を有するファージであり得る。複数の実施形態では、バクテリオファージは、配列番号１または配列番号２のいずれか１つと、少なくとも８０％だが１００％ではない同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む。
【0056】
[0070]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物の標的細菌の範囲は、組成物に含まれる任意の単一のバクテリオファージの標的細菌の範囲よりも広い。そのような活性は、組成物の効果（標的死滅範囲）が各成分としてのバクテリオファージの個々の効果（標的死滅範囲）の合計よりも大きい場合、相乗的と見なすことができる。複数の実施形態では、標的細菌範囲が個々のバクテリオファージの実効性の合計よりも大きい実効性を有し得るバクテリオファージ組成物が本明細書において提供される。
【0057】
[0071]複数の実施形態では、２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、配列番号１のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含み、配列番号１のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージよりも多くの黄色ブドウ球菌株を標的とする、組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、配列番号１に対して少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含み、配列番号１に対して少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージよりも多くの黄色ブドウ球菌株を標的とする、組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、組成物は、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含み、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージよりも多くの黄色ブドウ球菌株を標的とする。複数の実施形態では、２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、配列番号２のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含み、配列番号２のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージよりも多くの黄色ブドウ球菌株を標的とする、組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、配列番号２に対して少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含み、配列番号２に対して少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージよりも多くの黄色ブドウ球菌株を標的とする、組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含み、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージよりも多くの黄色ブドウ球菌株を標的とする、組成物が本明細書において提供される。複数の実施形態では、組成物は、配列番号１および配列番号２のポリヌクレオチド配列の任意の組合せを有することができる。
【0058】
[0072]２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、遺伝子修飾されている少なくとも１つのバクテリオファージを含む、組成物が本明細書において提供される。２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、少なくとも１つの天然に存在するファージを含む、組成物が本明細書において提供される。２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、天然に存在するファージを含まない、組成物が本明細書において提供される。２つ以上のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であって、血中補体系による不活性化に耐性のある１つまたは複数のバクテリオファージを含む、組成物が本明細書において提供される。
【0059】
[0073]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、およびそれらの組合せから選択される追加の成分を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は薬学的に許容される担体を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は希釈剤を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は賦形剤を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤の組合せを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、薬学的に許容される担体と希釈剤との組合せを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、薬学的に許容される担体と賦形剤との組合せを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、希釈剤と賦形剤との組合せを含む。
【0060】
[0074]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、８℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、７℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、６℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、５℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、４℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、３℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、２℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、０℃またはそれ未満の温度での保存のための保存培地を含む。
【0061】
[0075]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、液体、半液体、固形、凍結、または凍結乾燥製剤である。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は液体製剤である。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は半液体製剤である。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は固形製剤である。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は凍結製剤である。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は凍結乾燥製剤である。
【0062】
[0076]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、約１ｍｌ～約５ｍｌの注射用溶液を含有する容器に保存される。一部の実施形態では、これには、単回使用のための単回用量容器が含まれる。他の実施形態では、これには、本明細書に記載されるバクテリオファージ組成物の複数回用量を提供する注射溶液を含有する複数回用量容器が含まれ得る。組成物はまた、必ずしもこれらに限定されるわけではないが、バイアル、キュベット、カートリッジ、充填済みシリンジ、プラスチックバッグ、アンプル、瓶、パウチ、ポンプ、スプレイヤー、ストッパー、針、プランジャー、キャップ、ステント、カテーテル、インプラント、またはブリスターパッケージを含む様々な好適な容器に保存されてもよい。一部の実施形態では、前述の容器は、ガラスまたはプラスチック製であっても、プラスチック被覆されていても、様々な他の好適な材料で製造されていてもよい。容器は、透明であっても、アンバー色または様々な他の色で着色されることによって遮光を実現していても、アルミニウム箔に包まれていてもよい。
【0063】
[0077]一部の実施形態では（代替的にまたは付加的に）、「突然変異体」バクテリオファージは、ＡＲＳＡ０００１および／もしくはＡＲＳＡ０００２のうちの１つもしくは複数と同じ標的細菌株の一部もしくは全てを溶菌することができる、ならびに／または１つもしくは複数の追加の細菌株をさらに溶菌することができる。一実施形態では、突然変異体は、ＡＲＳＡ０００１およびＡＲＳＡ０００２のうちの１つまたは複数の核酸配列と少なくとも９０、９１、９２、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有し得る。一部の実施形態では、突然変異体またはバリアントは、ＡＲＳＡ０００１およびＡＲＳＡ０００２のゲノム配列のうちの１つまたは複数と比較した場合、そのゲノム配列全体にわたって少なくとも９０、９１、９２、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有し得る。一実施形態では、突然変異体は、配列番号１と比較した場合、そのゲノム配列全体にわたって少なくとも９０、９１、９２、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有し得る。一実施形態では、突然変異体は、配列番号２と比較した場合、そのゲノム配列全体にわたって少なくとも９０、９１、９２、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有し得る。
【0064】
[0078]複数の実施形態では、「突然変異体」はバクテリオファージ子孫であり得る。バクテリオファージ子孫は、本明細書に記載されるバクテリオファージ（すなわち「親バクテリオファージ」）を使用してブドウ球菌（例えば黄色ブドウ球菌）標的細菌を溶菌した後に取得可能なバクテリオファージであり得る。換言すれば、バクテリオファージ子孫は第２（またはそれ以降の）世代のバクテリオファージであり得る。
【0065】
[0079]複数の実施形態では、「遺伝子修飾された」とは、ポリヌクレオチド配列が遺伝子改変技法によって変更されたバクテリオファージであり得る。ポリヌクレオチド配列の遺伝子改変は、相同組換え、バクテリオファージ改変、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓに基づく操作、裸の全長ファージの宿主細菌への形質転換、およびそれらの技法の任意の組合せを含むがこれらに限定されない、当技術分野で周知の任意の現代分子生物学技法によって達成することができる。
【0066】
[0080]複数の実施形態では、バクテリオファージ子孫は、例えばＡＲＳＡ０００１またはＡＲＳＡ０００２から選択されるものを含む、本明細書に記載される１つまたは複数のバクテリオファージを、ブドウ球菌標的細菌と、１つまたは複数のバクテリオファージが標的細菌に感染してそれを溶菌するように接触させ、標的細菌の溶菌後に放出されるバクテリオファージを取得することによって取得可能である。バクテリオファージ子孫は、典型的には、関連する親バクテリオファージと比較した場合、１つまたは複数のヌクレオチド突然変異を含み得る。
【0067】
[0081]複数の実施形態では、バクテリオファージは、単一の治療組成物の形態において、またはそれぞれが組成物の１つもしくは複数のバクテリオファージ成分を含むいくつかの別々の組成物として提供することができる。バクテリオファージがいくつかの別々の組成物において提供される複数の実施形態では、バクテリオファージは、対象に逐次または同時に（好適には同時に）投与することができる。
【0068】
[0082]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１ｍｌ当たり１×１０５～１×１０１１ＰＦＵの間のバクテリオファージ濃度の各バクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１ｍｌ当たり１×１０６～１×１０１１ＰＦＵの間のバクテリオファージ濃度の各バクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１ｍｌ当たり１×１０７～１×１０１１ＰＦＵの間のバクテリオファージ濃度の各バクテリオファージを含む。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、１ｍｌ当たり１×１０８～１×１０１１ＰＦＵの間のバクテリオファージ濃度の各バクテリオファージを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物１ｍｌ当たり１×１０８～１×１０９ＰＦＵ、１×１０８～１×１０１０ＰＦＵ、１×１０８～１×１０１１ＰＦＵ、１×１０９～１×１０１０ＰＦＵ、１×１０９～１×１０１１ＰＦＵ、または１×１０１０～１×１０１１ＰＦＵの各ファージを含む。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、組成物１ｍｌ当たり、各ファージが少なくとも約１×１０８ＰＦＵ、各ファージが少なくとも約１×１０９ＰＦＵ、各ファージが少なくとも約１×１０１０ＰＦＵ、または各ファージが少なくとも約１×１０１１ＰＦＵである投薬量で対象に投与される。複数の実施形態では、１つまたは複数のバクテリオファージは、組み合わされて、組成物１ｍｌ当たり１×１０８、１×１０９、または１×１０１０、または１×１０１１ＰＦＵの各ファージを含む組成物を形成することができる。濃度は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または範囲を含む。具体的な実施形態では、組成物は、１ミリリットル当たりの総バクテリオファージが少なくとも１×１０８ＰＦＵである投薬量で投与され得る。具体的な実施形態では、組成物は、１ミリリットル当たりの総バクテリオファージが少なくとも１×１０９ＰＦＵである投薬量で投与され得る。
【0069】
[0083]一部の実施形態では、総投薬量は製剤および保存容器に応じて変動し得る。一部の実施形態では、総投薬量は、患者に投与される場合、それが単回用量充填済みシリンジから送達されるか、または複数回用量容器から送達されるかに応じて低くまたは高くなり得る。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、基礎投与量またはボーラス量で投与され得る。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物はＩＶ点滴によって投与され得る。
【0070】
[0084]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２～８℃の範囲で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２～３℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２～４℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２～５℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２～６℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２～７℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は３～４℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は３～５℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は３～６℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は３～７℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は３～８℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は４～５℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は４～６℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は４～７℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は４～８℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は５～８℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は５～６℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は５～７℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は６～８℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は６～７℃の間で保存される。一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は７～８℃の間で保存される。
一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、２、３、４、５、６、７、または８℃で保存される。温度は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または部分範囲であり得る。
一部の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、２、３、４、５、６、７、または８℃で保存される。温度は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または部分範囲であり得る。
【0071】
[0085]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は室温で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は約２０～３０℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は約２０～２５℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は約２０～２２℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は約２０℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は約２１℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は約２２℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２３℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２４℃で保存される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は２５℃で保存される。温度は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または部分範囲であり得る。
【0072】
[0086]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、対象の免疫系による不活性化に耐性である。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象の単核食作用系（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｓｙｓｔｅｍ）による不活性化に耐性である。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象の補体系による不活性化に耐性である。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象の血中補体系による不活性化に耐性である。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象のタンパク質の血中補体Ｃ３複合体による不活性化に耐性である。
【0073】
[0087]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、少なくとも１つの溶菌性バクテリオファージを含む。一部の実施形態では、バクテリオファージには、細菌を死滅させ、細胞溶解を介してファージ子孫を放出させることができる少なくとも１つの溶菌性ファージが含まれる。
【0074】
[0088]一態様では、バクテリオファージを含む細菌宿主製造株であって、バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、細菌宿主製造株が本明細書において提供される。別の態様では、バクテリオファージを含む細菌宿主製造株であって、バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、細菌宿主製造株が本明細書において提供される。
【0075】
[0089]複数の実施形態では、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。他の実施形態では、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。複数の実施形態では、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。複数の実施形態では、本明細書に記載される様々な実施形態のいずれかに記載のバクテリオファージを含む細菌宿主製造株が本明細書において提供される。
【0076】
[0090]複数の実施形態では、対象における黄色ブドウ球菌感染症の処置における、本明細書に記載される様々な実施形態のいずれかに記載の組成物の使用が本明細書において提供される。複数の実施形態では、使用は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載の組成物を黄色ブドウ球菌感染症に罹患している対象に投与するステップを含む。
【0077】
[0091]複数の実施形態では、黄色ブドウ球菌細菌感染症を有する対象の処置における、黄色ブドウ球菌を標的とする１つまたは複数の別個のバクテリオファージを含む組成物の使用が本明細書において提供される。使用は、組成物を前記対象に投与するステップを含み、バクテリオファージのうちの少なくとも１つは、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される。使用は、組成物を前記対象に投与するステップを含み、バクテリオファージのうちの少なくとも１つは、配列番号１、配列番号２のポリヌクレオチド配列、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択されてもよい。
使用方法
[0092]一態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、血中補体不活性化に対する耐性に基づいてバクテリオファージを選択するステップ、およびバクテリオファージを対象に投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
使用方法
[0092]一態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、血中補体不活性化に対する耐性に基づいてバクテリオファージを選択するステップ、およびバクテリオファージを対象に投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0078】
[0093]複数の実施形態では、バクテリオファージを選択するステップには、血液／血清耐性アッセイを実施すること、および血液／血清中での所定の時間量にわたる生存に基づいてバクテリオファージを選択することが含まれる。
【0079】
[0094]一態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。別の態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージから選択される１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一態様では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、本明細書のいずれかの実施形態に記載される１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0080】
[0095]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、細菌感染症は、ブドウ球菌を少なくとも部分的に含む。一部の実施形態では、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌を少なくとも部分的に含む。一部の実施形態では、細菌感染症は、化学抗生物質に耐性のある黄色ブドウ球菌株を含む。一部の実施形態では、細菌株には、薬剤耐性および／または多剤耐性黄色ブドウ球菌株が含まれる。一部の実施形態では、細菌株は、薬剤耐性株であるバンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）である。一部の実施形態では、細菌株は、薬剤耐性株であるバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）である。一部の実施形態では、細菌株は、薬剤耐性株であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）である。
【0081】
[0096]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、血液中での不活性化に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、血中補体系による不活性化に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、バクテリオファージは本明細書に記載されるいかなるバクテリオファージであってもよい。
【0082】
[0097]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２のポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0083】
[0098]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のうちの１つまたは複数に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0084】
[0099]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、１つまたは複数のバクテリオファージは、細菌感染症、特にブドウ球菌感染症を処置するのに好適である。複数の実施形態では、バクテリオファージは、１つまたは複数の追加のファージを含み、本明細書に記載されるファージのいずれかと９３％～１００％の核酸配列同一性を有するファージであり得る。バクテリオファージは、配列番号１または配列番号２のいずれか１つと、少なくとも９３％だが１００％ではない同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を有し得る。複数の実施形態では、バクテリオファージは、１つまたは複数の追加のファージを含み、本明細書に記載されるファージのいずれかと９０％～１００％の核酸配列同一性を有するファージであり得る。バクテリオファージは、配列番号１または配列番号２のいずれか１つと、少なくとも９０％だが１００％ではない同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を有し得る。同一性パーセントは、端点を含む記載される範囲内における任意の値または部分範囲であり得る。
【0085】
[0100]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、１つまたは複数のバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物であり、標的細菌範囲が、組成物における任意の個々のバクテリオファージもしくはファージ全体の範囲よりも広い可能性があるか、または個々のバクテリオファージの実効性の合計よりも大きい実効性を有する可能性がある、バクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１に対して少なくとも９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0086】
[0101]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２のポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９１％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９２％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９４％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９６％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９７％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９８％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号２に対して少なくとも９９％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有するバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１および配列番号２のポリヌクレオチド配列の任意の組合せを有するバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、配列番号１および配列番号２のポリヌクレオチド配列の任意の組合せを有するバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0087】
[0102]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、遺伝子修飾されている少なくとも１つのバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、少なくとも１つの天然に存在するファージを含むかまたは天然に存在するファージを含み得ないバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、少なくとも１つの溶菌性ファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、血中補体系による不活性化に耐性のある少なくとも１つのバクテリオファージを含むバクテリオファージ組成物を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0088】
[0103]一態様では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。別の態様では、バクテリオファージは、配列番号１、配列番号２、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列、および配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列から選択されるポリヌクレオチド配列を含み得る。
【0089】
[0104]複数の実施形態では、微生物叢を改変することには、微生物叢における大部分の特定の細菌株を死滅させること、微生物叢における特定の細菌株の増殖を限定すること、および／または微生物叢における特定の細菌株の増殖を遅らせることが含まれる。複数の実施形態では、微生物叢を改変することには、微生物叢における大部分の特定の細菌株を死滅させることが含まれる。複数の実施形態では、微生物叢を改変することには、微生物叢における特定の細菌株の増殖を限定することが含まれる。複数の実施形態では、微生物叢を改変することには、微生物叢における特定の細菌株の増殖を遅らせることが含まれる。
【0090】
[0105]複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とするバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号２のポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌を標的とする少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。
【0091】
[0106]複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させるバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号１のポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させる少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号２のポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させる少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号１と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させる少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号２と少なくとも９３％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させる少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、黄色ブドウ球菌細菌に感染してそれを死滅させる少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含み、バクテリオファージが配列番号２と少なくとも９０％の同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書において提供される。
【0092】
[0107]複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、遺伝子修飾されているバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、少なくとも１つの天然に存在するバクテリオファージまたは天然に存在し得ないファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、少なくとも１つの溶菌性ファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、対象における微生物叢を改変する方法であって、対象に、血中補体系による不活性化に耐性のある少なくとも１つのバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0093】
[0108]複数の実施形態では、バクテリオファージを対象に投与するための方法であって、バクテリオファージが、１ｍｌ当たり１×１０８～１×１０１１ＰＦＵのバクテリオファージ濃度範囲の各バクテリオファージを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バクテリオファージ濃度は、各ファージについて組成物１ｍｌ当たり１×１０８～１×１０９ＰＦＵ、１×１０８～１×１０１０ＰＦＵ、または１×１０８～１×１０１１ＰＦＵである。一部の実施形態では、バクテリオファージ濃度は、各ファージについて組成物１ｍｌ当たり１×１０９～１×１０１０ＰＦＵ、または１×１０９～１×１０１１ＰＦＵである。一部の実施形態では、バクテリオファージ濃度は、各ファージについて組成物１ｍｌ当たり１×１０１０～１×１０１１ＰＦＵである。一部の実施形態では、バクテリオファージは、組成物１ｍｌ当たり、各ファージが少なくとも約１×１０８ＰＦＵ、各ファージが少なくとも約１×１０９ＰＦＵ、各ファージが少なくとも約１×１０１０ＰＦＵ、または各ファージが少なくとも約１×１０１１ＰＦＵである投薬量で対象に投与される。複数の実施形態では、１つまたは複数のバクテリオファージは、組み合わされて、組成物１ｍｌ当たり１×１０８、１×１０９、１×１０１０、または１×１０１１ＰＦＵの各ファージの総濃度を形成することができる。濃度は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または範囲を含む。
【0094】
[0109]複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８１％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８２％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８３％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８４％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８５％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８６％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８７％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８８％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８９％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９０％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９０％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９２％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９３％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９４％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９５％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９６％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９７％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９８％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約９９％のバクテリオファージは、約１０分～約１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。
具体的な実施形態では、時間期間は約１０分～約９０分である。
具体的な実施形態では、時間期間は約１０分～約９０分である。
【0095】
[0110]複数の実施形態では、本明細書において提供される方法は、バクテリオファージを投与するステップを含み、ここで、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～３０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～４０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～５０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～６０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～３０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～４０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～５０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～６０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、２０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～４０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～５０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～６０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、３０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～５０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～６０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。
一部の実施形態では、バクテリオファージは４０～１００分の時間にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～６０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、９０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、９０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、９０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１００～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１００～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１１０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。
時間量は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または部分範囲であり得る。バクテリオファージ組成物は、その時点の最後に、少なくとも８０％超の溶菌活性をヒト血漿において保持する。
一部の実施形態では、バクテリオファージは４０～１００分の時間にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、４０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～６０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、５０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～７０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、６０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～８０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、７０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～９０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、８０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、９０～１００分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、９０～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、９０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１００～１１０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１００～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％のバクテリオファージは、１１０～１２０分の時間期間にわたるヒト血漿への曝露後、溶菌活性を保持する。
時間量は、端点を含む記載される範囲内における任意の値または部分範囲であり得る。バクテリオファージ組成物は、その時点の最後に、少なくとも８０％超の溶菌活性をヒト血漿において保持する。
【0096】
[0111]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、投与される対象の免疫系による不活性化に少なくとも部分的に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、投与される対象の単核食作用系による不活性化に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、投与される対象の補体系による不活性化に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、投与される対象の血中補体系による不活性化に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、投与される対象のタンパク質の血中補体Ｃ３複合体による不活性化に耐性のあるバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【0097】
[0112]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、シルビアウイルス属に属する１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、シルビアウイルス属のバクテリオファージ由来のバクテリオファージ株を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、バクテリオファージは、ＭＲ００３（受託番号ＡＰ０１９５２２．１）、Ｑｄｓａ００１（受託番号ＫＹ７７９８４８．１）、Ｒｅｍｕｓ（受託番号ＮＣ＿０２２０９０．１）、Ｒｏｍｕｌｕｓ（受託番号ＮＣ＿０２０８７７．１）、ＳＡ１１（受託番号ＮＣ＿０１９５１１．１２）、ＳｔＡＰ１（受託番号ＫＣ５３２２３９．１）、およびＳｔｓａｕ２（受託番号ＮＣ＿０３０９３３．１）から選択されるバクテリオファージを含む。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＲｅｍｕｓである。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＳＡ１１である。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＲｏｍｕｌｕｓである。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＱｄｓａ００１である。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＭＲ００３である。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＳｔＡＰ１である。複数の実施形態では、バクテリオファージは、シルビアウイルスのブドウ球菌ウイルスＳｔｓａｕ２である。
【0098】
[0113]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、静脈内投与される１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、関節内注射により投与される１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、吸入により投与される１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、噴霧により投与される１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に、鼻腔内、経口、吸入、経膣、直腸、または非経口により、例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、直腸内、動脈内、リンパ腺内、静脈内、関節内、髄腔内、および気管内経路により投与される１つまたは複数のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。非経口投与は、使用される場合、全般に注射によって特徴付けられる。
【0099】
[0114]複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症は、菌血症、敗血症、肺感染症、副鼻腔炎、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚感染症、皮膚組織感染症、心内膜炎、およびインプラント感染症から選択される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が菌血症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が敗血症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が肺感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が副鼻腔炎である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が尿路感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が腹腔内感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が皮膚感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が皮膚組織感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が心内膜炎である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症がインプラント感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が心臓インプラント感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が補助人工心臓によって引き起こされる心臓インプラント感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症がペースメーカーによって引き起こされる心臓インプラント感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が人工関節感染症である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症を有する対象を処置する方法であって、対象に１つまたは複数の別個のバクテリオファージを投与するステップを含み、細菌感染症が人工弁心内膜炎である、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、細菌感染症は１つまたは複数の抗生物質に耐性である。
【0100】
[0115]複数の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかのバクテリオファージ組成物を抗生物質と組み合わせて投与することによって細菌感染症を処置するための方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロン、カルバペネム、アミノグリコシド、アンサマイシン、セファロスポリン、ペニシリン、ベータラクタム、ベータラクタマーゼ阻害薬、葉酸経路阻害薬、フシダン、グリコペプチド、グリシルサイクリン、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、オキサゾリジノン、フェニコールホスホン酸、ストレプトグラミン、およびテトラサイクリンからなる群から選択される。
【0101】
[0116]複数の実施形態では、対象に、本明細書に記載されるバクテリオファージのいずれかを投与する方法であって、投与が約６～約２４時間の範囲にわたる、方法が本明細書において提供される。複数の実施形態では、バクテリオファージは対象に６時間ごとに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは対象に１２時間ごとに投与される。複数の実施形態では、バクテリオファージは対象に１８時間ごとに投与される。複数の実施形態では、バクテリオファージは対象に２４時間ごとに投与される。
【0102】
[0117]複数の実施形態では、対象に、本明細書に記載されるバクテリオファージのいずれかを最大７日間投与する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大３用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大４用量（１日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大５用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大６用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大７用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大８用量（２日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大９用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１０用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１１用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１２用量（３日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１３用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１４用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１５用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１６用量（４日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１７用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１８用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大１９用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２０用量（５日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２１用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２２用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２３用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２４用量（６日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２５用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２６用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２７用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に６時間ごとに最大２８用量（７日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは対象に１２時間ごとに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大１用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大２用量（１日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大３用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大４用量（２日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大５用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大６用量（３日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大７用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大８用量（４日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大９用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大１０用量（５日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大１１用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大１２用量（６日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大１３用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１２時間ごとに最大１４用量（７日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは対象に１８時間ごとに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大１用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大２用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大３用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大４用量（３日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大５用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大６用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大７用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大８用量（６日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に１８時間ごとに最大９用量投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは対象に２４時間ごとに投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに最大１用量（１日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに最大２用量（２日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに最大３用量（３日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに最大４用量（４日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに最大５用量（５日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに最大６用量（６日間）投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは、対象に２４時間ごとに７の最大持続期間（７日間）にわたり投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは少なくとも７日間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは少なくとも１４日間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは少なくとも２１日間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは少なくとも２８日間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは少なくとも１か月間投与される。一部の実施形態では、バクテリオファージは少なくとも２か月間投与される。
【0103】
[0118]複数の実施形態では、バクテリオファージ組成物の対象への投与の方法であって、対象がヒトである、方法が存在する。
【実施例】
【0104】
[0119]実施例１：ＡＰ－ＳＡ０２産物最適化
[0120]複数の実験を行って、以下の基準を満たすバクテリオファージ療法を考案した：１）細菌遺伝子の特殊形質導入を回避するために偏性溶菌性である、２）実証的試験および／またはゲノム研究からの推論によって、普遍形質導入を起こしやすいことが知られていない、ならびに３）抗生物質耐性を保有することが知られている遺伝子または細菌の病原性遺伝子を有するファージを回避するために完全に配列決定されている。
[0120]複数の実験を行って、以下の基準を満たすバクテリオファージ療法を考案した：１）細菌遺伝子の特殊形質導入を回避するために偏性溶菌性である、２）実証的試験および／またはゲノム研究からの推論によって、普遍形質導入を起こしやすいことが知られていない、ならびに３）抗生物質耐性を保有することが知られている遺伝子または細菌の病原性遺伝子を有するファージを回避するために完全に配列決定されている。
【0105】
[0121]全体として、対象を処置するために一緒に使用されるファージは、１）潜在的な有用性を最大にし、オフターゲット効果を最小にするために、標的病原体に対しては広い活性を有するべきであるが、他の種に対しては有するべきでなく、かつ２）あるファージに対して生じる耐性突然変異体が別のファージに対して感受性となる相補が可能であるべきである。
【0106】
[0122]ファージ自体の特徴に加えて、臨床使用のための材料は、最終産物がこれらの特徴を保持し（すなわち、依然として同じファージであり）、内毒素または宿主細胞タンパク質等の潜在的に有害な（または有害な量の）不純物を含有しないという確信が得られるような方法で作製されるべきである。
【0107】
[0123]ファージのそれぞれは、ＭＲＳＡ分離株およびいくつかのＶＲＳＡ株の多様なパネルを獲得し、次いでこれを様々なファージに対してスクリーニングして、広い宿主範囲網羅性と強い効力の両方を呈したファージを同定することによって同定された。抗生物質と同様に、細菌は、最小発育阻止濃度が、０．１ｐｇ／ｍＬのタンパク質に対応する１０３ファージ／ｍＬの感性ブレイクポイント未満であるかまたはそれに等しい場合、ファージに感性であると見なされる。
【0108】
[0124]次いで、ファージ候補のそれぞれに、配列決定、バイオインフォマティクス、および比較ゲノミクスを含む一連の選択基準および種々の方法を適用して、潜在的な受容体、ファージ同一性を同定し、溶菌活性を確認した。このプロセスによって、産物候補に関する所望の特質、すなわち、治療カクテルの堅牢性および効力に寄与する不可欠で本質的な特質である、広い宿主範囲、相補性、適合性、および種々の細菌受容体の標的化を有するより小さな候補ファージプールを得た。相補性は、臨床分離株が、耐性の出現を限定する１つよりも多いファージによって確実に標的とされることを目的とする。細菌の表面における種々の受容体の標的化もまた耐性防止に寄与し、この標的化はまた、細菌の病原性および適応度を低下させる可能性も有する。多ファージ産物の種々の成分間の適合性は、あるファージの活性が別のファージの感染性に干渉しないことを保証する。
【0109】
[0125]次いで、ファージ候補を有効性および効力に関して検証した。具体的には、これには、死滅動態アッセイを実施して、協同性、体液中でのおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおける現在の抗ブドウ球菌療法の存在下での活性、ならびにバイオフィルム不活性化を実証することが含まれた。
【0110】
[0126]また、十分なファージ力価を維持すると同時に宿主細胞タンパク質および他の汚染物質を含まない高品質ファージ産物を達成することを目標とする、製造実現性とプロセス最適化の取組みとに基づいてファージを選択した。複数のファージ成分を、長期安定性を可能にし得る吸入および静脈内（ＩＶ）送達に好適な同じ希釈剤に製剤化できるかどうかが選択プロセスにおける重要な考慮事項であることは、等しく重要である。
【0111】
[0127]実施例２：産物ＡＰ－ＳＡ０２の最適化のためのファージ成分の選択
[0128]宿主範囲および効力。ＳＡファージの宿主範囲は全般に８０％超であるが（表１）、その効力は一定ではない。Ｓａ８７等のカイウイルス（Ｋａｙｖｉｒｕｓ）科に属するファージは、広い宿主範囲を有するが、その効力は理想的ではない。対照的に、プラーク濁度によって例示されるように、ＡＲＳＡ０００１等のシルビアウイルスは、非常に強力であり、細菌を完全に排除し、結果として、透明なプラークの形成および非常に高い播種効率をもたらす（図１）。ＡＲＳＡ０００１効力は、ファージ耐性細菌を取得する試みの失敗によってさらに実証された。
[0128]宿主範囲および効力。ＳＡファージの宿主範囲は全般に８０％超であるが（表１）、その効力は一定ではない。Ｓａ８７等のカイウイルス（Ｋａｙｖｉｒｕｓ）科に属するファージは、広い宿主範囲を有するが、その効力は理想的ではない。対照的に、プラーク濁度によって例示されるように、ＡＲＳＡ０００１等のシルビアウイルスは、非常に強力であり、細菌を完全に排除し、結果として、透明なプラークの形成および非常に高い播種効率をもたらす（図１）。ＡＲＳＡ０００１効力は、ファージ耐性細菌を取得する試みの失敗によってさらに実証された。
【0112】
【表1】
【0113】
[0129]関連する生体液との適合性。リード候補選択の基準は、感染性が局所的にも全身的にも阻害されないことを保証する、体液におけるファージ活性である。ｉｎ ｖｉｖｏ有効性を保証するために、ヒト血液および血漿への曝露後の個々のファージの生存性を評価した。ファージを１０７ファージ／ｍＬの濃度まで、３名の健康なボランティアから取得した血漿またはファージ緩衝液に希釈し、３７℃でインキュベートした。各ファージ成分の活性を、標準的な二重寒天層プラークアッセイを使用することによって評価した。十（１０）種類の黄色ブドウ球菌ファージをスクリーニングし、大半は、血液または血漿への曝露から６０分以内に、ファージ希釈液と比較して部分的に不活性化した（表２）。血液への曝露後の回復の欠如は、血清および補体阻害薬であるコンプスタチンの熱不活性化によって消失し、これらのファージが補体によって阻害されることを示唆した（図２）。ファージ力価の著しい喪失は、２つのリード候補、すなわちＡＲＳＡ０００１およびＡＲＳＡ０００２においては観察されなかった。
【0114】
[0001]表２
【0115】
【表2】
【0116】
[0130]次に、阻害がドナー特異的ではないことを保証するために、Ｓａ８７、ＡＲＳＡ０００１、およびＡＲＳＡ０００２の活性を、６名の対象から取得した血漿への曝露の９０分後に評価した（図３）。ＡＰ－ＳＡ０１由来の全てのファージは高度に関連するため、Ｓａ８７をカイウイルスの一例として選択した。活性の著しい喪失はＳａ８７の場合にのみ観察された。近年公開されたデータもまた、黄色ブドウ球菌ファージがヒト血液において完全な活性を保持しない場合があることを示唆した。本明細書におけるデータは、ＡＲＳＡ０００１およびＡＲＳＡ０００２の抗菌活性が血液成分によって阻害されず、これらのウイルスが好適な治療薬候補であることを実証する。
【0117】
[0131]実施例３：ＡＰ－ＳＡ０２特徴付け：バイオフィルム活性
[0132]ＡＰ－ＳＡ０２特徴付け：バイオフィルム適合性。いくつかの異なる黄色ブドウ球菌臨床分離株によって形成されたバイオフィルムを、ＡＰ－ＳＡ０２を用いて５時間処理した。残存したバイオフィルム生物量を、クリスタルバイオレットを用いて染色し、定量した（図４）。ＮＲＳ１００は、ＡＰ－ＳＡ０２の成分ファージのいずれによっても感染せず、陰性対照として役立つ。ＡＰ－ＳＡ０２の１回の濃縮により達成されるバイオフィルム根絶の程度は６０％～９０％の範囲であった。これらのデータは、ＡＰ－ＳＡ０２が既存のバイオフィルムに浸透し、付着した生物量を低減できることを示す。
[0132]ＡＰ－ＳＡ０２特徴付け：バイオフィルム適合性。いくつかの異なる黄色ブドウ球菌臨床分離株によって形成されたバイオフィルムを、ＡＰ－ＳＡ０２を用いて５時間処理した。残存したバイオフィルム生物量を、クリスタルバイオレットを用いて染色し、定量した（図４）。ＮＲＳ１００は、ＡＰ－ＳＡ０２の成分ファージのいずれによっても感染せず、陰性対照として役立つ。ＡＰ－ＳＡ０２の１回の濃縮により達成されるバイオフィルム根絶の程度は６０％～９０％の範囲であった。これらのデータは、ＡＰ－ＳＡ０２が既存のバイオフィルムに浸透し、付着した生物量を低減できることを示す。
【0118】
[0133]実施例４：ＡＰ－ＳＡ０２特徴付け：現在の抗ブドウ球菌療法との適合性
[0134]黄色ブドウ球菌感染症を有する対象に対する標準療法としてはバンコマイシンおよびダプトマイシンが挙げられる。ＡＰ－ＳＡ０２を受ける対象はこれらの療法を継続中である可能性が高いため、これらの抗生物質に対するＡＰ－ＳＡ０２の効果およびその逆を評価した。標準的なチェッカーボードアッセイを使用し、各抗菌薬単独の、または互いとの組合せにおける最小発育阻止濃度を使用して、２つの抗菌薬が相乗的か、拮抗的か、または無関係かを算出した（表３）。ＡＰ－ＳＡ０２は、バンコマイシンとの組合せにおいて、試験された全ての黄色ブドウ球菌株を死滅させることにおける相加、無関係、または相乗効果を示した。バンコマイシンとの組合せにおけるＡＰ－ＳＡ０２の拮抗効果は認められなかった。バンコマイシンに耐性のあるいくつかの株もまた試験した（１６μｇ／ｍＬ超のＭＩＣ）。バンコマイシンはこれらの株に対する抗菌効果を有しないが、１ｐｇ／ｍＬ未満のファージは増殖を阻害することができた（図５ＡおよびＢ）。ファージの存在下において、バンコマイシンのブレイクポイントが耐性または中等度耐性から感受性範囲（０．５～２μｇ／ｍＬ）に変化したことが観察された（図６ＡおよびＢ）。加えて、これらのデータは、阻止濃度以下（１００ｐｇ／ｍＬ）のＡＰ－ＳＡ０２を阻止濃度以下のバンコマイシン（２μｇ／ｍＬ）に添加することがＳＡ増殖の完全な阻害をもたらすため、バンコマイシンとＡＰ－ＳＡ０２とが相乗的に作用することを示す。ＶＲＳＡの阻害は、より高い濃度（１０ｎｇ／ｍＬ）のＡＰ－ＳＡ０２を単独で用いても達成することができる。ＡＰ－ＳＡ０２臨床候補は、ＭＲＳＡ株とＶＲＳＡ株の両方に対する堅牢な活性を実証し、現在の標準的な抗ブドウ球菌療法の存在下においてその活性を維持する。
[0134]黄色ブドウ球菌感染症を有する対象に対する標準療法としてはバンコマイシンおよびダプトマイシンが挙げられる。ＡＰ－ＳＡ０２を受ける対象はこれらの療法を継続中である可能性が高いため、これらの抗生物質に対するＡＰ－ＳＡ０２の効果およびその逆を評価した。標準的なチェッカーボードアッセイを使用し、各抗菌薬単独の、または互いとの組合せにおける最小発育阻止濃度を使用して、２つの抗菌薬が相乗的か、拮抗的か、または無関係かを算出した（表３）。ＡＰ－ＳＡ０２は、バンコマイシンとの組合せにおいて、試験された全ての黄色ブドウ球菌株を死滅させることにおける相加、無関係、または相乗効果を示した。バンコマイシンとの組合せにおけるＡＰ－ＳＡ０２の拮抗効果は認められなかった。バンコマイシンに耐性のあるいくつかの株もまた試験した（１６μｇ／ｍＬ超のＭＩＣ）。バンコマイシンはこれらの株に対する抗菌効果を有しないが、１ｐｇ／ｍＬ未満のファージは増殖を阻害することができた（図５ＡおよびＢ）。ファージの存在下において、バンコマイシンのブレイクポイントが耐性または中等度耐性から感受性範囲（０．５～２μｇ／ｍＬ）に変化したことが観察された（図６ＡおよびＢ）。加えて、これらのデータは、阻止濃度以下（１００ｐｇ／ｍＬ）のＡＰ－ＳＡ０２を阻止濃度以下のバンコマイシン（２μｇ／ｍＬ）に添加することがＳＡ増殖の完全な阻害をもたらすため、バンコマイシンとＡＰ－ＳＡ０２とが相乗的に作用することを示す。ＶＲＳＡの阻害は、より高い濃度（１０ｎｇ／ｍＬ）のＡＰ－ＳＡ０２を単独で用いても達成することができる。ＡＰ－ＳＡ０２臨床候補は、ＭＲＳＡ株とＶＲＳＡ株の両方に対する堅牢な活性を実証し、現在の標準的な抗ブドウ球菌療法の存在下においてその活性を維持する。
【0119】
【表3】
【0120】
[0135]実施例５：ＡＰ－ＳＡ０２の製造
[0136]ＡＰ－ＳＡ０２製造には、ファージおよび宿主細菌の選択、ならびに精製プロセスにおける堅牢性の向上が含まれる。バクテリオファージ増殖および製造のためのさらなる情報およびプロトコルは、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ１９／１２１１３（国際公開第２０１９／１３６１０８号）、ＰＣＴ／ＵＳ１９／１２１１４（国際公開第２０１９／１３６１０９号）、ＰＣＴ／ＧＢ１７／５０３７６（国際公開第２０１９／１３６１０９号）、および米国特許第１０，５１７，９０８号明細書に見出すことができ、これらのそれぞれは、そこに開示されている全てに関して、全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
[0136]ＡＰ－ＳＡ０２製造には、ファージおよび宿主細菌の選択、ならびに精製プロセスにおける堅牢性の向上が含まれる。バクテリオファージ増殖および製造のためのさらなる情報およびプロトコルは、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ１９／１２１１３（国際公開第２０１９／１３６１０８号）、ＰＣＴ／ＵＳ１９／１２１１４（国際公開第２０１９／１３６１０９号）、ＰＣＴ／ＧＢ１７／５０３７６（国際公開第２０１９／１３６１０９号）、および米国特許第１０，５１７，９０８号明細書に見出すことができ、これらのそれぞれは、そこに開示されている全てに関して、全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0121】
[0137]全てのプロセスは、製造、製品の保存、品質管理（ＱＣ）原材料、分析および安定性試験、ならびに品質保証（ＱＡ）に基づく製品の販売を含むｃＧＭＰ条件下で行われる。細菌発酵、濾過、およびクロマトグラフィーは、ＩＳＯ８認証クリーンルームにおいて実施される。無菌充填は、ＩＳＯ７認証クリーンルーム内に設置されたＩＳＯ５認証アイソレーターにおいて実施される。ＱＣ分析および安定性試験は、制御環境において実施される。可能な場合、製造プロセス中の汚染のリスクを低減するために、単回使用の使い捨て部材（フィルター、チューブ、容器等）が使用される。
【0122】
[0138]上述の明細書において言及された全ての刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の範囲および趣旨から逸脱していない、記載された本発明の方法およびシステムの様々な修正形態および変形形態は、当業者には明らかだろう。本発明は具体的な好ましい実施形態と関連して記載されているが、特許請求される本発明はそのような具体的な実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際、生化学およびバイオテクノロジーまたは関連分野における当業者には明白である、本発明を実行するための記載された形態の様々な修正形態は、特許請求の範囲内であることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】