特表 2023-513954 ５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンを含むエアロゾル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-04

(54)【発明の名称】５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンを含むエアロゾル

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4045 20060101AFI20230328BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230328BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230328BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20230328BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20230328BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4045

A61P43/00 111

A61P11/00

A61K9/12

A61K47/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022549753

(86)(22)【出願日】2021-02-24

(85)【翻訳文提出日】2022-10-13

(86)【国際出願番号】 EP2021054502

(87)【国際公開番号】W WO2021170614

(87)【国際公開日】2021-09-02

(31)【優先権主張番号】20159161.7

(32)【優先日】2020-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521370802

【氏名又は名称】ジーエイチ リサーチ アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100227008

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(72)【発明者】

【氏名】ターウェイ，タイス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA24

4C076BB27

4C076CC15

4C076CC29

4C076DD21

4C086AA01

4C086BC13

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA56

4C086NA10

4C086ZA59

4C086ZC41

(57)【要約】

吸入経路を介した患者への投与に有用な５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）または薬学的に許容されるその塩のエアロゾルが提供される。エアロゾルは、約０．５ｍｇ／Ｌ～約１２．５ｍｇ／Ｌの範囲のエアロゾル粒子質量密度を有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）薬学的に許容される気体、（ｂ）５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）または薬学的に許容されるその塩のエアロゾル粒子を含むエアロゾルであって、前記エアロゾルが約０．５ｍｇ／Ｌ～約１２．５ｍｇ／Ｌのエアロゾル粒子質量密度を有する、エアロゾル。

【請求項2】

前記エアロゾル粒子質量密度が約１．３ｍｇ／Ｌ～約１０ｍｇ／Ｌ、特に約２ｍｇ／Ｌ～約９ｍｇ／Ｌである、請求項１に記載のエアロゾル。

【請求項3】

前記薬学的に許容される気体が空気である、請求項１または２に記載のエアロゾル。

【請求項4】

前記エアロゾル粒子の質量の合計に対する、５μｍ以下の空気動力学径を有するエアロゾル粒子の重量パーセンテージとして決定される微粒子画分（ＦＰＦ）が少なくとも９０ｗｔ％である、請求項１～３のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項5】

前記エアロゾル粒子が１ｗｔ％未満の不純物、特に０．５ｗｔ％未満の不純物を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項6】

エアロゾル形成中の化学反応の結果として生じる５－ＭｅＯ－ＤＭＴの化学修飾から得られる０．５ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物、特に０．２ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物を含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項7】

（ａ）空気、（ｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩のエアロゾル粒子から本質的になる、請求項１～６のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項8】

前記エアロゾル粒子が遊離塩基の形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項9】

３ミクロン未満かつ０．１ミクロンより大きい空気動力学的質量中央径、特に２ミクロン未満かつ０．１ミクロンより大きい空気動力学的質量中央径によって特徴付けられる、請求項１～８のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項10】

ａ）固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩の薄層を熱エネルギーに曝露すること、およびｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に空気を流してエアロゾル粒子を生成することによって形成される、請求項１～９のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項11】

前記薄層が約１０μｍ未満、特に約７．５μｍ未満の厚さを有し、前記厚さが５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩の量および前記支持体の表面積に基づいて計算される、請求項１０に記載のエアロゾル。

【請求項12】

前記薄層が０．１μｍ～１０μｍの範囲、特に０．３μｍ～７．５μｍの範囲の厚さを有する、請求項１１に記載のエアロゾル。

【請求項13】

固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの前記薄層が、前記薄層に流す前記空気を介して熱エネルギーに曝露される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項14】

固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの前記薄層が、前記固体支持体を介して熱エネルギーに曝露される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項15】

前記薄層に流す前記空気が、約１８０℃～約２４０℃の範囲の温度を有する、請求項１４に記載のエアロゾル。

【請求項16】

前記薄層に流す前記空気が約２１０℃の温度を有し、約１２Ｌ／分の速度で約１５秒の継続時間にわたって前記薄層に流される、請求項１５に記載のエアロゾル。

【請求項17】

前記エアロゾル粒子が、約３リットル以下の体積、特に約２～約３リットルの体積で含有される、請求項１～１６のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項18】

治療に使用される、請求項１～１７のいずれか一項に記載のエアロゾル。

【請求項19】

前記エアロゾルが１回の吸入によって患者に送達される、請求項１８に記載のエアロゾル。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物のエアロゾルに関する。より詳細には、本発明は、吸入経路を介した患者への投与に有用な５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）または薬学的に許容されるその塩のエアロゾルであって、それにより肺を介して５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩が患者に全身送達されるエアロゾルに関する。

【背景技術】

【0002】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、５－ＨＴ１Ａおよび５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストとして作用する天然に生じるセロトニン作用性トリプタミンである。５－ＭｅＯ－ＤＭＴおよび他の活性構成成分に加えて５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含む組成物は、娯楽用として長い歴史を持ち、強力な意識状態の質的変性（多幸感、トランス、時空間の超越、霊的経験、自己の境界の崩壊またはさらには臨死経験を含む、いわゆる「サイケデリック」効果）を誘導するそれらの能力が、霊的または自己探索的な状況で適用されてきた。

【0003】

娯楽の状況で最も一般的に記載される５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投与経路は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含む「蒸気」を肺に吸入し、最終的に５－ＭｅＯ－ＤＭＴを血流に吸収させ全身に分布させることである。５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含む「蒸気」は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含有する材料を、例えばトーチライターを使用してガラスパイプの中でより長時間にわたって高温に曝露することによって最も一般的に生成される。

【0004】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薬理活性に基づき、近年ではその潜在的な医学的用途、例えばヒト臨床試験での潜在的な医学的用途の調査に関心が持たれている。このようなヒト臨床試験での使用、および患者の処置のために承認された医療製品における潜在的な使用には、高純度の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投与が必要である。

【0005】

上述の「気化」は、いかなる医学的利用にも適さない。気化は、既定量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投与を可能としない。多くの場合、「気化」に供される材料の正確な５－ＭｅＯ－ＤＭＴの含有量およびその純度さえも不明である。

【0006】

「気化」される５－ＭｅＯ－ＤＭＴの割合も同様に不明であり、「蒸気」の特性も不明確である。

【0007】

さらに、上記に示したように、現在娯楽の状況で適用されている条件は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを不定の高温に、より長時間にわたって曝露することを含む。これは、熱による５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の形成を誘導し、この分解産物も吸入される。このような分解産物は、未知の薬理作用を有し、有害である可能性がある。また、強烈な味をもたらす。５－ＭｅＯ－ＤＭＴの「蒸気」を生成するために娯楽の状況で現在適用されている条件のさらなる欠点は、それらの「蒸気」の吸入がしばしば咳を引き起こす場合があり、これが１回の吸入での５－ＭｅＯ－ＤＭＴの全標的投与量の摂取を妨げ、５－ＭｅＯ－ＤＭＴによる肺組織の曝露期間を制限し、したがってその吸収を制限することである。

【0008】

これらの問題のそれぞれは独立して、かつ組合せで、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの非効率的かつ予測不可能な全身送達に寄与し、これは５－ＭｅＯ－ＤＭＴを医薬として使用する可能性がある状況では、最適以下の臨床効果および副作用のリスク上昇をもたらす場合があるため許容されない。潜在的な医学的用途、例えば、ヒトの臨床試験での使用または患者の処置のために承認された医療製品における使用では、サイケデリック効果の発現が非常に急速であり、多くの場合患者が２回目の吸入を正確に行う（すなわち、２回目の深呼吸をとる）ことができないため、１回の吸入で（すなわち、１回の深呼吸のうちに）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの完全またはほぼ完全な標的投与量を患者に与えることが重要である。５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、十分に制御され、標準化され、かつ再現可能な条件下で提供されなければならない。これは、先行技術で対処されていない。

【0009】

いくつかの薬物の熱的に生成された凝縮エアロゾルおよびそのようなエアロゾルの送達のためのデバイスが、例えば米国特許第７，０９０，８３０号明細書、欧州特許第１３８９０９８号明細書、および米国特許第８，９５５，５１２号明細書に開示されているが、これらの特許は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含有するエアロゾルを教示または示唆していない。試験された化合物は、分解産物の量（例えば、８０％より多くから１％未満の分解産物の量）、収率（例えば、２５％未満から９０％より多くの収率）、および生成されたエアロゾルの物理的特性（空気動力学的質量中央径など）について変動の大きい結果が報告される。

【0010】

こうした背景から、５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩を、特に吸入経路で投与するための再現可能な方法に対する必要性が残っている。特に、治療有効用量のエアロゾルを１回の吸入で患者に投与できるように、好適なエアロゾル粒子質量密度を有する５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩のエアロゾルに対する必要性が存在する。

【発明の概要】

【0011】

本発明は、（ａ）薬学的に許容される気体、（ｂ）５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）または薬学的に許容されるその塩のエアロゾル粒子を含むエアロゾルであって、エアロゾルが約０．５ｍｇ／Ｌ～約１２．５ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．３ｍｇ／Ｌ～約１０ｍｇ／Ｌ、特に約２ｍｇ／Ｌ～約９ｍｇ／Ｌのエアロゾル粒子質量密度を有するエアロゾルに関する。薬学的に許容される気体は、好ましくは空気である。

【0012】

エアロゾル粒子は、好ましくは１ｗｔ％未満の不純物、特に０．５ｗｔ％未満の不純物を含有する。それらはさらに、好ましくはエアロゾルの形成中の化学反応の結果として生じる５－ＭｅＯ－ＤＭＴの化学修飾によって得られる０．５ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物、特に０．２ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物を含有する。

【0013】

本発明のさらなる好ましい態様では、エアロゾルは（ａ）空気、（ｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩のエアロゾル粒子から本質的になる。

【0014】

エアロゾル粒子は、好ましくは遊離塩基の形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含有する。

【0015】

エアロゾルは、好ましくは３ミクロン未満かつ０．１ミクロンを超える空気動力学的質量中央径、特に２ミクロン未満かつ０．１ミクロンを超える空気動力学的質量中央径によって特徴付けられる。

【0016】

エアロゾルは、ａ）固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩の薄層を熱エネルギーに曝露すること、およびｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に空気を通して、エアロゾル粒子を作製することによって形成されてもよい。薄層は約１０μｍ未満、特に約７．５μｍ未満の厚さを有してもよい。薄層は、約０．１μｍ～約１０μｍの範囲、特に約０．３μｍ～約７．５μｍの範囲の厚さを有してもよい。

【0017】

固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層は、薄層を通る空気を介して熱エネルギーに曝露されてもよい。代替的に、固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層は、固体支持体を介して熱エネルギーに曝露されてもよい。

【0018】

薄層を通る空気は、約１８０℃～約２６０℃の範囲の温度を有してもよい。薄層を通る空気は、特に約２１０℃の温度を有してもよく、約１２Ｌ／分の速度で約１５秒間の継続時間にわたって薄層を通ってもよい。

【0019】

エアロゾル粒子は、約３リットル以下の体積、例えば約１．５～約２リットルの体積、特に約２～約３リットルの体積で含有されてもよい。エアロゾルは、特に治療で使用するためのものである。エアロゾルは、好ましくは１回の吸入によって患者に送達される。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】ＨＰＬＣによって決定されるピーク面積を、試料中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの濃度に対してプロットすることによって得られる図である。

【図2】Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）ＵＳＰ＜６０１＞Ａｐｐａｒａｔｕｓ ６を示す。

【図3】典型的な用量サンプリング装置ＵＳＰ＜６０１＞Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ａを示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明は、医療の状況での吸入に好適な形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩を提供することを目的とする。本発明は、特にエアロゾルの形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴおよび薬学的に許容されるその塩を提供する。これらのエアロゾルは、治療有効用量のエアロゾルを１回の吸入によって患者に投与することが可能になるように好適なエアロゾル粒子質量密度を有する。

【0022】

本発明に有用なエアロゾルは、熱エネルギーを使用して形成することができる。熱エネルギーを使用して化合物のエアロゾルを形成するとき、特にエアロゾルが肺を介した患者へのその化合物の全身送達に使用される場合、どの条件が安全で効率的かつ予測可能なエアロゾル化に好適であるかを予測するのは非常に困難である。この文脈で関連する変数は、ａ）化合物の用量、ｂ）その化合物がエアロゾル化のために利用可能になる形態学的状態（例えば、結晶形態または薄層としての形態）、ｃ）化合物が曝露される熱エネルギーの量（温度および曝露の継続時間によって定義される）およびｄ）エアロゾルをもたらすために導入される空気の体積（流量および空気流の継続時間によって定義される）を含む。

【0023】

一般に、本発明は、吸入による患者への５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩の安全で効率的かつ予測可能な全身送達のための組成物および方法を提供することを目的とする。技術的課題の文脈で、「安全」は、エアロゾル粒子がごく少量のみの不純物および５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物を含有すべきであることを意味し、「効率的」は、投与量が既定の程度まで、かつ好ましくはほぼ完全にまたは完全にエアロゾル化されること、エアロゾルが、主に肺胞における吸収による肺を介した５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩の全身送達に望ましい物理的特性を有すること、およびエアロゾルが１回の吸入で（すなわち、１回の深呼吸のうちに）患者によって吸入可能であることを意味し、「予測可能」は、分解産物の量、エアロゾル化の程度、およびエアロゾルの物理的特性にほぼまたは全く変動が生じるべきではないことを意味する。

【0024】

より詳細には、本発明は、ａ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投薬量、ｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴがエアロゾル化のために利用可能になる形態学的状態、ｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴが曝露される熱エネルギーの量、およびｃ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴのエアロゾルをもたらすために導入される空気の体積のための特定のパラメータを提供することを目的とする。

【0025】

本発明者は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴをエアロゾルの形態で提供することにより、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの患者への安全で効率的かつ予測可能な全身送達が達成され得ることを認識した。本発明のエアロゾルは、単位体積あたりの５－ＭｅＯ－ＤＭＴの既定の質量を含有し、既定の空気動力学的質量中央径、および既定の最大量の不純物、例えば５－ＭｅＯ－ＤＭＴの分解産物を有する。エアロゾルは、肺への吸入により、好ましくは１回の吸入で投与される。

【0026】

好適なエアロゾルは、ａ）治療有効量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを薄層として固体支持体に設けること、ｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層を、制御された昇温に短い継続時間にわたって曝露すること、およびｃ）エアロゾルが形成されるように制御された量の空気を提供することによって達成されてもよい。

【0027】

本発明は、患者の吸入療法に有用な５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含むエアロゾルを提供するための組成物および方法であって、組成物に含有される治療上有効な５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投薬量が完全にまたはほぼ完全にエアロゾル化され、エアロゾル粒子がごく少量のみの不純物および５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物を含有し、エアロゾルが、主に呼吸肺胞での吸収により、肺を介して５－ＭｅＯ－ＤＭＴを全身送達するために望ましい物理的特性を有し、エアロゾルが１回の吸入で患者によって吸入可能であり、エアロゾル化の程度、分解産物の量、およびエアロゾルの物理的特性の変動が制限された組成物および方法を提供し、これらはすべて最新技術で達成されていない。

【0028】

定義
本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「５－ＭｅＯ－ＤＭＴ」という用語は、遊離塩基である５－ＭｅＯ－ＤＭＴを指す。５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薬学的に許容される塩も使用できることが企図される。そのような塩の例は、塩酸塩である。投与される塩の適切な重量は、等モル量が使用されると仮定し遊離塩基の重量から計算されてもよい。

【0029】

本明細書で使用される場合、「エアロゾル」は、気体媒体（空気などの薬学的に許容される気体）ならびに微小の懸濁された固体および／または液体粒子からなる安定した系を意味し、本明細書では液滴とも称される。

【0030】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「分解産物」という用語は、エアロゾル形成中の化学反応の結果として生じる５－ＭｅＯ－ＤＭＴの化学修飾から得られる化合物を指す。そのような反応として、限定することなく酸化が挙げられる。

【0031】

「分解産物」のパーセンテージが本発明の文脈で記載される場合、試料中に存在する５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の分量を試料中に存在する５－ＭｅＯ－ＤＭＴと５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の分量を加算したもので除し、これに１００％を乗じたもの、すなわち（試料中に存在するすべての５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の分量の合計）／（（試料中に存在する５－ＭｅＯ－ＤＭＴの分量）＋（試料中に存在するすべての５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の分量の合計））×１００％を指す。

【0032】

本明細書で使用される場合、「不純物」という用語は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（または薬学的に許容されるその塩）の試料に混入する望まれない化合物を指す。不純物は、エアロゾル形成の前に出発材料に含有されてもよく、または分解産物であってもよい。

【0033】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「純度」という用語は、存在するすべての５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物とすべての他の不純物のパーセントを１００％から減算したもの、すなわち（１００％－（存在するすべての５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の分量の合計＋存在するすべての他の不純物の分量の合計）／（存在する５－ＭｅＯ－ＤＭＴの分量＋存在するすべての５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の分量の合計＋存在するすべての他の不純物の分量の合計）×１００％を指す。

【0034】

本発明の文脈で使用される場合、処置される「患者」は、受け入れられている医療行為に従い、有資格専門家（例えば、医師）により疾患、障害または状態を患うと診断され、処置を求めるもしくは必要とする可能性があるか、処置を要求するか、処置を受けているか、または処置を受けるヒト対象である。

【0035】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「処置すること」および「処置」および「治療」という用語は、疾患、状態または障害に対抗することを目的とした患者の管理およびケアを含み、かつ兆候および／もしくは症状を緩和する、または疾患、状態もしくは障害を排除するための本発明による化合物の投与および方法を含む。

【0036】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「治療有効量」という用語は、処置されている疾患、状態または障害の兆候および／または症状の緩和を含む、患者における臨床応答を誘発する活性化合物または医薬成分の量を意味する。

【0037】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「投与」という用語は、所定量であってもよい量の活性化合物または医薬成分を、肺への吸入によって患者に導入することを意味する。

【0038】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「用量」および「投与量」および「投薬量」という用語は、個々の投与で患者に投与される活性化合物または医薬成分の量を意味する。

【0039】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「空気動力学的質量中央径」（ＭＭＡＤ）という用語は、エアロゾルに存在する粒子の５０％がこの計算された直径より大きくなり、５０％が小さくなる直径である。

【0040】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「エアロゾル粒子質量密度」という用語は、エアロゾルの単位体積あたりのエアロゾル粒子の質量を指す。

【0041】

本発明の文脈で使用される場合、別段記述されない限り、「エアロゾル粒子の形成速度」という用語は、エアロゾル化時間の単位あたりのエアロゾル化された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量を指す。

【0042】

本明細書では、「約１ｍｇ～約２５ｍｇ」などの範囲が記載される場合、本発明者は、それらの一部が詳細に言及されるが、単に簡潔性のためにそれらのすべては言及されないその範囲内のすべての個別の値を企図することに留意されたい。

【0043】

本発明の組成物の態様では、治療有効量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの送達のための組成物はエアロゾルを含み、エアロゾルは、ａ）固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層を熱エネルギーに曝露すること、およびｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に空気を流すことによって形成され、前記エアロゾルは、以下の特性：１）３ミクロン未満の空気動力学的質量中央径によって特徴付けられるエアロゾル粒子を含有する、２）１ｗｔ％未満の不純物および０．５％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物によって特徴付けられるエアロゾル粒子を含有する、３）１回の吸入によって患者に送達することができる、の１つまたは複数を有する。

【0044】

本発明の方法の態様では、治療有効量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、吸入経路によって患者に送達される。方法は、ａ）固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層を熱エネルギーに曝露すること、およびｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に空気を流すことを含み、前記エアロゾルは、以下の特性：１）３ミクロン未満の空気動力学的質量中央径によって特徴付けられるエアロゾル粒子を含有する、２）１ｗｔ％未満の不純物および０．５ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物によって特徴付けられるエアロゾル粒子を含有する、３）１回の吸入によって患者に送達することができる、の１つまたは複数を有する。

【0045】

本発明の組成物、方法およびキットの態様において、１回の吸入によって患者に送達することができるエアロゾルの体積中の、３ミクロン未満の空気動力学的質量中央径によって特徴付けられ、１ｗｔ％未満の不純物および０．５％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ薬物分解産物を有するエアロゾル粒子の生成は、ａ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に含有される５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投薬量、ｂ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層の厚さ、ｃ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層が曝露される熱エネルギー（温度および曝露の継続時間によって定義される）およびｄ）５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層を通る空気の合計量（空気流量および空気流の継続時間によって定義される）を定義することによって達成される。

【0046】

好ましくは、本発明の組成物、方法およびキットの態様において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層は、薄層を通る空気を介して熱エネルギーに曝露され、この場合空気は加熱される。薄層に流す加熱された空気は、約１８０℃～約２６０℃の範囲の温度を有してもよい。薄層に流す空気は、特に約２１０℃の温度を有してもよい。

【0047】

代替的に、本発明の組成物、方法およびキットの態様において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層は固体支持体を介して熱エネルギーに曝露され、この場合薄層に流す空気は加熱されず、固体支持体が加熱される。加熱された固体支持体は、約１８０℃～約４２０℃の範囲の温度を有してもよい。

【0048】

好ましくは、本発明の組成物、方法およびキットの態様において、固体支持体上の薄層の形成に使用される５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、高度に純粋であり、少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．５％の純度を有する。

【0049】

好ましくは、本発明の組成物、方法およびキットの態様において、固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に含有される５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投薬量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ～約２０ｍｇ、より好ましくは約４ｍｇ～約２０ｍｇである。有用な特定の量は、例えば約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇおよび約２０ｍｇである。好ましい特定の量は、例えば約６ｍｇ、約１２ｍｇおよび約１８ｍｇである。

【0050】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴまたは薬学的に許容されるその塩が設けられる固体支持体は、様々な形状を有してもよい。そのような形状の例として、限定することなく、直径１．０ｍｍ未満の円筒、厚さ１．０ｍｍ未満の箱、および小さい（例えば、１．０ｍｍ未満のサイズの）孔によって透過される実質的にすべての形状が挙げられる。好ましくは、固体支持体は、大きい表面対体積比（例えば、メートルあたり１００より大きい）および大きい表面対質量比（例えば、グラムあたり１ｃｍ２より大きい）をもたらす。

【0051】

１つの形状の固体支持体は、異なる特性を有する別の形状へと変換することもできる。例えば、０．２５ｍｍの厚さの平面シートは、メートルあたりおよそ８，０００の表面対体積比を有する。シートを直径１ｃｍの中空円筒へと丸めることにより、元のシートの高い表面対質量比を保持するが、より低い表面対体積比（メートルあたり約４００）を有する支持体が作製される。

【0052】

固体支持体を構築するために、多数の異なる材料が使用される。そのような材料のクラスは、限定することなく金属、無機材料、炭素材料およびポリマーを含む。以下は、材料のクラスの例である：アルミニウム、銀、金、ステンレス鋼、銅およびタングステン、シリカ、ガラス、シリコンおよびアルミナ、グラファイト、多孔質炭素、カーボン糸およびカーボンフェルト、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエチレングリコール。材料の組合せおよび材料のコーティングされた変形も使用される。

【0053】

固体支持体としてアルミニウムが使用される場合、アルミニウム箔が好適な材料である。シリカ、アルミナおよびシリコンベースの材料の例として、非晶質シリカＳ－５６３１（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）、ＢＣＲ１７１（Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス製の２ｍ２／ｇより大きい既定表面積を有するアルミナ）および半導体産業で使用されるシリコンウェハが挙げられる。カーボン糸およびカーボンフェルトは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｋｙｎｏｌ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨークから入手可能である。

【0054】

好ましくは、固体支持体上に構成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層の厚さは約１０μｍ未満、特に約７．５μｍ未満である。薄層は、約０．１μｍ～約１０μｍの範囲、特に０．３μｍ～７．５μｍの範囲の厚さを有してもよい。

【0055】

好ましくは、本発明の組成物、方法およびキットの態様において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層に流す空気の合計量は、１分あたり約６リットル～１分あたり約８０リットル、例えば１分あたり約６リットル～１分あたり約４０リットル、好ましくは１分あたり約８リットル～１分あたり約１６リットルの流量によって定義され、空気流の継続時間は、エアロゾルの合計体積が約３リットルを超えない、好ましくは約２リットル～３リットルであるように選択される、例えば、１分あたり約６リットルの空気流量では、空気流の継続時間は約３０秒未満であるべきである。有用な特定の空気流量および継続時間は、１分あたり約１２リットルおよび約１５秒であり、これにより約３リットルのエアロゾルの体積がもたらされる。別の有用な特定の空気流量および継続時間は、１分あたり１０リットルおよび約１５秒であり、これにより約２．５リットルのエアロゾルの体積がもたらされる。別の有用な特定の空気流量および継続時間は、１分あたり８リットルおよび約１５秒であり、これにより約２リットルのエアロゾルの体積がもたらされる。別の有用な特定の空気流量および継続時間は、１分あたり１０リットルおよび約１２秒であり、これにより約２リットルのエアロゾルの体積がもたらされる。

【0056】

エアロゾルの形成速度は、０．１ｍｇ／秒より速い。

【0057】

本発明の組成物、方法およびキットの態様において、エアロゾルは、約０．５ｍｇ／Ｌ～約１２．５ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．３ｍｇ／Ｌ～約１０ｍｇ／Ｌ、特に約２ｍｇ／Ｌ～約９ｍｇ／Ｌのエアロゾル粒子質量密度を有する。

【0058】

本発明の組成物、方法およびキットの態様において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾル粒子は、３ミクロン未満かつ０．１ミクロンを超える、好ましくは２．５ミクロン未満かつ０．１ミクロンを超える、最も好ましくは２ミクロン未満かつ０．１ミクロンを超える空気動力学的質量中央径によって特徴付けられる。

【0059】

本発明の組成物、方法およびキットの態様において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾル粒子は、１ｗｔ％未満の不純物、好ましくは０．５ｗｔ％未満の不純物によって特徴付けられる。本発明の組成物、方法およびキットの態様において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾル粒子は、０．５ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物、好ましくは０．２ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物によって特徴付けられる。

【0060】

本発明の特定の組成物の態様において、治療有効量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの送達のための組成物はエアロゾルを含み、エアロゾルは、ａ）固体支持体上に厚さ５ミクロン未満の薄層として構成された１２ｍｇの投薬量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを、加熱された空気を１５秒の継続時間にわたり薄層に流すことで２１０℃の温度に曝露することによって形成され、前記エアロゾルは、以下の特性：１）３ミクロン未満の空気動力学的質量中央径によって特徴付けられるエアロゾル粒子を含有する、２）１％未満の不純物および０．５ｗｔ％未満の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物によって特徴付けられるエアロゾル粒子を含有する、３）１回の吸入によって患者に送達することができる、の１つまたは複数を有する。

【0061】

本発明で定義されるエアロゾルの特徴およびエアロゾル化条件を熟知する当業者は、必要とされるエアロゾルの特徴をもたらす好適な気化デバイスまたはシステムを特定することができる。そのような好適な気化デバイスまたはシステムの例として、例えばドリップパッドを有する付随の投薬カプセルを備えたＶｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｔｏｒｚ＆Ｂｉｃｋｅｌ、ドイツ；例えば欧州特許第０９３３０９３号明細書および欧州特許第１８８４２５４号明細書および登録共同体意匠００３３８７２９９－０００１に開示される）ならびにＳｔａｃｃａｔｏデバイス（Ａｌｅｘｚａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、マウンテンビュー、米国；例えば米国特許第７，４５８，３７４号明細書、米国特許第９，３７０，６２９号明細書および米国特許第９，６８７，４８７号明細書に開示される）が挙げられる。

【0062】

生成されたエアロゾルはバルーンに収集され、バルーンから患者によって吸入されてもよい。

【実施例】

【0063】

[実施例１]
５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾルの生成および投与
Ｖｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ
Ｖｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｔｏｒｚ ＆ Ｂｉｃｋｅｌ、ドイツ）を用いて薬物を揮発させることにより、５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾルを生成した。デバイスは、熱風生成装置および患者がそこからエアロゾルを吸入する着脱式弁バルーンからなる。熱風生成装置は、約４０℃～約２１０℃で調節可能な温度を生じることができ、空気流量は１分あたり約１２リットルである。デバイスの中央部は、エタノール溶液中の適切な用量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴが適用される投薬カプセルであり、カプセルは次いでデバイスの充填チャンバに適用され、そこで熱風によって加熱される。投薬カプセルは、緊密に詰め込まれたステンレス鋼ワイヤメッシュ（ドリップパッドまたは液体パッドと呼ばれる）から作られる小さな円盤を含有する。投薬カプセルの底部および蓋は穴を有し、それにより空気流が投薬カプセルを通ることが可能になる。投薬カプセルおよびドリップパッドは、１０個の試料カプセルの測定値に基づき以下の特徴を有する：

【0064】

【表1】

【0065】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾルの生成および投与
ステップ１：吸入によって患者に投与される標的投与量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基が２００μＬの溶液体積に含有されるように、１００％エタノール中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基のストック溶液をメスフラスコ中で調製する。典型的な標的投与量は、１ｍｇ～２５ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴである。例えば、１８ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的投与量に対して、最終溶液の体積が１ｍＬになるように９０ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴを１００％エタノールに溶解する。その後、ストック溶液のアリコートをさらなる使用までバイアル中で保管してもよい。

【0066】

ステップ２：２００μＬの溶液をドリップパッドを含有する投薬カプセル（Ｓｔｏｒｚ＆Ｂｉｃｋｅｌ、ドイツ）に移し、投薬カプセルを蓋で閉じる。

【0067】

ステップ３：５－ＭｅＯ－ＤＭＴエタノール溶液が充填された投薬カプセルを、５５℃に設定された温度で事前加熱されていた第１のＶｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚｅｒの充填チャンバに移す。次に、気化装置の空気流を、約１２Ｌ／分の事前設定速度で６０秒間オンにする。加熱された空気は投薬カプセルを通って流れ、それによりエタノールが蒸発し、標的投与量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴがステンレス鋼ワイヤメッシュを覆う薄層としてカプセルに残される。投薬カプセルの正確な調製は、空のカプセルの重量と比較したカプセルの最終重量増加が、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的投与量に一致することを実証することによって確認することができる。

【0068】

ステップ４：調製された投薬カプセルを充填チャンバから取り外す。次いで、投薬カプセルを第２のＶｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚｅｒの充填チャンバに移す（２１０℃に設定された温度で事前加熱されており、空気流を少なくとも５分間オンにし、移す直前にオフにする）。弁付き吸入バルーン（Ｓｔｏｒｚ＆Ｂｉｃｋｅｌ、ドイツ）を充填チャンバのソケットに取り付け、充填チャンバを密封し、その直後に空気流を約１２Ｌ／分の事前設定速度で正確に１５秒間オンにし、その後オフにする。これにより５－ＭｅＯ－ＤＭＴの全用量がエアロゾル化され、吸入バルーン内でおよそ３リットルの空気中に分配される。５－ＭｅＯ－ＤＭＴの正確なエアロゾル化は、カプセル重量がほぼその開始重量に戻ったことを実証することによって確認することができる。

【0069】

ステップ５：次に、バルーンを充填チャンバから外すことによって自動的に弁が閉じる。バルーンに口金を装着すると、エアロゾルは、すぐに患者に投与するか、またはすぐに分析手順を行う準備ができる。

【0070】

ステップ６：投与に備え、患者にまず１～２回深く息を吸って完全に吐き出し、その連続を深く吐き出して終えるよう求める。次に、口金をしっかり唇に当て、吸入バルーンの全体積を完全に１回の吸入で吸入し、息を１０（±２．５）秒止め、自然に吐き出す。この吸入手順の終了後、患者に横になるよう指示する。

【0071】

[実施例２]
５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投薬カプセルへの装填およびエアロゾル化用量の決定
使い捨てバイアル中２００μＬのアリコートとして保管された５－ＭｅＯ－ＤＭＴのストック溶液を使用し、２ｍｇおよび１８ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的投与量を含む投薬カプセルの３つ組を実施例１のステップ１～３に記載されるように調製した。標的投与量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴが投薬カプセルに正確に装填されたことを確認するために、ステップ３後のカプセルの重量から空のカプセルのベースライン重量を減算し、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的用量の約９４％がカプセルに装填され、変動は最小限のみであったことが確認された（実施例２、表１）。標的用量の１００％が達成されなかったという事実は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴストック溶液の保管に使用されたバイアル（約２μＬの体積が残存していた）中での材料の損失、および溶液をバイアルからカプセルに移すために使用されたピペットチップでのさらなる損失によって説明できる。しかし、そのような損失は、より大きな体積のストック溶液から分注し、分注技術を最適化することによって防ぐことが可能である。

【0072】

次に、実施例１のステップ４および５に記載されるように、投薬カプセルから５－ＭｅＯ－ＤＭＴをエアロゾル化した。５－ＭｅＯ－ＤＭＴの投薬カプセルからの正確なエアロゾル化を確認するために、ステップ３後の重量からステップ４後の重量を減算し、装填用量の９６％～１００％がエアロゾル化されたことを確認した（実施例２、表１）。

【0073】

【表2】

【0074】

投薬カプセルを５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の形成前後に秤量することにより、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的用量の投薬カプセルへの装填を決定する代わりに、装填は、代替的に投薬カプセルから薬物を抽出し、量を分析測定することによって決定することもできる。

【0075】

カプセルを５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の形成前後、さらにエアロゾル化後に再び秤量することにより、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的用量のカプセルからのエアロゾル化の程度を決定する代わりに、代替的に５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含有するエアロゾルを密閉チャンバに送達し、チャンバに収集された５－ＭｅＯ－ＤＭＴの量を分析測定することにより５－ＭｅＯ－ＤＭＴの放出された用量を決定することもできる。

【0076】

[実施例３]
５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の厚さ
エタノール溶媒の蒸発後にステンレス鋼ワイヤメッシュを覆う５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の厚さは、以下の通り計算することができる：５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の厚さ（μｍ）＝５－ＭｅＯ－ＤＭＴの装填用量（ｍｇ）／［５－ＭｅＯ－ＤＭＴの密度（ｍｇ／ｃｍ^３）×ワイヤの表面積（ｃｍ^２）］^＊１００００。ワイヤの表面積は、ワイヤの長さ（測定することもでき、またはワイヤメッシュの重量から計算することもできる）およびワイヤの直径（測定することができる）に基づいて計算することができる。

【0077】

実施例２で調製された投薬カプセルに関して、以下の層厚さが決定された：

【0078】

【表3】

【0079】

２ｍｇの標的装填用量では、３７．７８ｃｍ^２の平均ワイヤ表面積に基づく５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の厚さは０．４８μｍと計算することができ、２０ｍｇの標的装填用量では、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ層の厚さは４．８μｍと計算することができる。

【0080】

[実施例４]
エアロゾル粒子の形成速度およびエアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度の決定
エアロゾル粒子の形成速度は、以下の通り計算することができる：エアロゾル粒子の形成速度＝エアロゾル化用量／エアロゾル化時間。実施例２からのエアロゾル化用量のデータおよび１５秒のエアロゾル化時間では、以下のエアロゾル粒子の形成速度が決定された：

【0081】

【表4】

【0082】

２ｍｇの標的エアロゾル化用量および１５秒のエアロゾル化時間では、エアロゾル粒子の形成速度は０．１３ｍｇ／秒と計算することができ、２０ｍｇの標的エアロゾル化用量および１５秒のエアロゾル化時間では、粒子の形成速度は１．３３ｍｇ／秒と計算することができる。

【0083】

エアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度は、以下の通り計算することができる：エアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度＝エアロゾル化用量／エアロゾル体積。実施例２からのエアロゾル化用量のデータおよび約３リットルのエアロゾル体積では、以下のエアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度が決定された：

【0084】

【表5】

【0085】

３リットル中２ｍｇの標的エアロゾル化用量では、エアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度は０．６６ｍｇ／Ｌと計算することができ、３リットル中２０ｍｇの標的エアロゾル化用量では、エアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度は６．６６ｍｇ／Ｌと計算することができる。２リットル中２ｍｇの標的エアロゾル化用量では、エアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度は１ｍｇ／Ｌと計算することができ、２リットル中２０ｍｇの標的エアロゾル化用量では、エアロゾル５－ＭｅＯ－ＤＭＴの質量密度は１０ｍｇ／Ｌと計算することができる。

【0086】

[実施例５]
５－ＭｅＯ－ＤＭＴの純度の決定のためのＨＰＬＣアッセイ
５－ＭｅＯ－ＤＭＴの純度の決定を可能にするためのＨＰＬＣアッセイを開発した。アッセイを直線性および精度について試験した。結果に基づき、方法は目的に適合するとみなされた。

【0087】

以下の方法パラメータを使用した：

【0088】

【表6】

【0089】

【表7】

【0090】

ＨＰＬＣ方法の直線性に関する試験：
５－ＭｅＯ－ＤＭＴのストック溶液をメタノール中で調製した。０．１５ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。

【0091】

【表8】

【0092】

ＨＰＬＣ方法の直線性
公称濃度のＹ切片％は０．８％と計算された。図１に示されるように、方法は直線性であるとみなされる。

【0093】

ＨＰＬＣ方法の精度に関する試験：
６つの試料溶液を公称濃度で調製した（１００ｍＬメタノール中１２～１８ｍｇ）。純度の結果は以下であった：

【0094】

【表9】

【0095】

６つの試料間の純度値の許容基準は１％ＲＳＤであり、実際の読み取り値は０．０７％であった。したがって、分析方法は適切な精度を示すとみなされる。

【0096】

[実施例６]
５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾルの純度および分解産物の評価
２ｍＬのエタノール中１８０．７ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基のストック溶液（９０．４ｍｇ／ｍＬ）を使用し、そのうち２００μＬをカプセル内のドリップパッドに分注して、実施例１のステップ１～３に記載されるように１８ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的投与量を含む投薬カプセルの２つ組を調製した。ＨＰＬＣによって決定された５－ＭｅＯ－ＤＭＴ出発材料の純度は９９．６０５％であり、３種のわずかな比率の不純物が含まれた（実施例６、表１）。

【0097】

【表10】

【0098】

次に、Ｖｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚｅｒを１つのみ使用したことを除き、実施例１のステップ４および５に記載されるように投薬カプセルから５－ＭｅＯ－ＤＭＴをエアロゾル化した（すなわち、ステップ３およびステップ４の気化装置は同じであり、カプセルの調製とエアロゾルの生成の間の事前加熱を使用説明書に従って実施した）。

【0099】

エアロゾルの純度分析では、エアロゾルを含有する弁バルーンの複製物のそれぞれをＳｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ（ＳＰＥ）カートリッジ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＤＳＣ－１８）に連結させた。次いで、バルーンが完全にしぼむまで真空を印加した。５ｍＬのメタノールの４つのアリコートをカートリッジに添加し、抽出物をＨＰＬＣによってそのまま分析した。直線範囲の応答が達成されるように抽出物１をさらに希釈した（１ｍＬ～１０ｍＬ）。

【0100】

複製物１、抽出物１（実施例６、表１）に関して、エアロゾルの純度は出発材料の純度よりさらに高いこと（９９．７１０％ｖｓ．９９．６０５％）、既存の不純物２および３は検出不可能であったが、既存の不純物１は最小限のみ増加したこと（０．２０６％ｖｓ．０．０９９％）、および最小量のみの新たな５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物が生じ（分解産物１：０．０３９％、分解産物２：０．０４４％）、エアロゾル中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ分解産物の合計パーセンテージは０．１９％であったこと（不純物１の追加量を含む）が見出された。他の複製物の結果は近似しており、他の抽出物の結果によって結論は変わらなかった。

【0101】

【表11】

【0102】

結論として、本明細書に記載される方法および組成物に基づき、最小量のみの分解産物を含む高純度のエアロゾルを生成することができる。

【0103】

[実施例７]
１回の吸入での５－ＭｅＯ－ＤＭＴの標的用量の吸入および急速な全身吸収の臨床エビデンス
臨床試験を実施し、処置抵抗性大うつ病性障害（ＴＲＤ）を有する患者に５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基（純度９９％以上）を投与した。試験に募集された患者は、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害のＤＳＭ－５診断基準を満たし、かつ処置抵抗性である必要があり、いずれの側面も精神科医または臨床心理士によって評価された。投与日に、１２ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴの単回用量を、実施例１に記載のように１回の吸入によって患者に投与した。投与後、患者を３．５時間注意深くモニタリングし、投薬の１日後および７日後に追加のフォローアップ訪問を行った。

【0104】

大うつ病性障害を有する２名の患者を研究に募集した。吸入手順は両患者によって１回の吸入で適切に実施され、吸入関連の有害事象を伴わず、特に咳を伴わずに忍容性が良好であった。吸入直後に、観察者によって判定される最初のサイケデリック症状が発生した。サイケデリック経験は非常に強力であり、両患者が３０項目の改訂神秘的経験質問票（ＭＥＱ３０）によって判定されるピークサイケデリック経験を達成した（Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90に記載の通り）。外部観察者によって判断されるサイケデリック経験の継続時間は、患者１で１６分間、患者２で４０分間であった。

【0105】

驚くべきことに、両患者は、モンゴメリ・アスベルグうつ病評定尺度（ＭＡＤＲＳ）の１０以下のスコアによって判定されるように、それらのうつ病症状の正式な寛解を、薬物投与後２時間目の最初の判定時点で既に報告し、その効果は１日目および７日目のフォローアップ訪問でさらに深まった。

【0106】

このデータは、実施例１に記載のように生成された５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾル粒子を含有するエアロゾルの吸入（すなわち、１２リットル／分の流量で２１０℃に加熱した空気を薄層上に１５秒間流すことによる５－ＭｅＯ－ＤＭＴの薄層のエアロゾル化）の忍容性が良好であり、１回の吸入で吸入できることを実証する。また、このようなエアロゾル粒子からの５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、吸入開始後数秒でサイケデリック効果が急速に発現することによって証明されるように、急速に全身に吸収されることが実証される。このような急速な全身吸収は、肺胞を介して行われると考えられる。

【0107】

[実施例８]
５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾルの空気動力学的質量中央径の評価
本発明の組成物および方法によって生成される５－ＭｅＯ－ＤＭＴエアロゾル粒子の粒径分布は、図２に示すように、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）（米国薬局方（ＵＳＰ）＜６０１＞Ａｐｐａｒａｔｕｓ ６）を使用して米国薬局方（ＵＳＰ）の方法に従って決定される。

【0108】

このデバイスは、送達されたボーラスエアロゾルを、粒子または液滴の慣性に基づいて離散的な一連のサイズ範囲に分画し、生じたエアロゾル液滴の空気動力学径の測定値を提供する。ＮＧＩの各段によって捕捉される液滴のサイズ範囲は、使用される測定空気流に依存してもよい。本分析では、３０リットル／分（実験１および３）、ならびに１５リットル／分（実験２および４）の空気流を使用して実験を行う。

【0109】

粒径の対数正規分布に基づき、空気力学的サイズ分布は、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）により特徴付けられる。さらに、微粒子画分（ＦＰＦ）は、インパクター上の液滴の合計に対する、５μｍ以下の空気動力学径を有する液滴の重量パーセンテージとして決定される。

【0110】

[実施例８]
実験１
第１の実験は、６ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基／カプセルの公称薬物装填量を有する投薬カプセルを用いて、実施例１に記載のようにＶｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用して行う。バルーン内に回収されたエアロゾルは、３０リットル／分の流量を使用して作動させたＮＧＩを使用して測定される。

【0111】

実験は三連で実施する。

【0112】

結果を以下の表に示す。

【0113】

【表12】

【0114】

[実施例８]
実験２
第２の実験も、６ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基／カプセルの公称薬物装填量を有する投薬カプセルを用いて、実施例１に記載のようにＶｏｌｃａｎｏ Ｍｅｄｉｃ Ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用して行う。バルーン内に回収されたエアロゾルは、１５リットル／分の流量を使用して作動させたＮＧＩを使用して測定される。

【0115】

この実験では、生じ得る液滴の再混入を防ぐため、ＮＧＩのカップをグリセロールでコーティングした。また、対応するＮＧＩ Ｓｔａｇｅ Ｊｅｔｓの下に配置した各濾紙に、水中３０％グリセロールをおよそ８滴添加した。

【0116】

実験は三連で実施する。

【0117】

結果を以下の表に示す。

【0118】

【表13】

【0119】

[実施例８]
実験３
１８ｍｇ／カプセルの公称薬物装填量を有するカプセルを使用して実験１を繰り返す。結果を以下の表に示す。

【0120】

【表14】

【0121】

[実施例８]
実験４
１８ｍｇ／カプセルの公称薬物装填量を有するカプセルを使用して実験２を繰り返す。結果を以下の表に示す。

【0122】

【表15】

【0123】

上記のデータは、ＭＭＡＤが３μｍ未満かつ０．１μｍより大きい、特に２．５μｍ未満かつ０．１μｍより大きい、特に２μｍ未満かつ０．１μｍより大きいことを示す。エアロゾル粒子（液滴）の少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも８５ｗｔ％、特に少なくとも９０ｗｔ％は、５μｍ以下の空気動力学径を有する。

【0124】

[実施例９]
送達用量の決定－仮想例
本発明による組成物および方法によって患者に送達される５－ＭｅＯ－ＤＭＴの量は、図３に示される米国ＵＳＰ＜６０１＞Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ａなどの好適なエアロゾルサンプリング装置でエアロゾルを収集することにより、米国薬局方（ＵＳＰ）の方法に従って確認される。エアロゾルは典型的に、２８．３リットル／分の流量でサンプリングされる。エアロゾルのサンプリングが完了したら、投薬管の両端をキャップし、好適な回収溶媒を使用してフィルターから薬物を抽出し、好適に検証された分析技術を使用してアッセイする。

【0125】

[実施例１０]
出発材料の調製
５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２．０ｇ）を３５～４０℃でＭＴＢＥ（４ｍＬ、２．０体積）に溶解し、その後３０分かけて室温に冷却した。室温で５０分間撹拌後、結晶化が観察されなかったため、バッチ温度を３０分かけて７～１２℃に下げた。７～１２℃で１０分間撹拌すると、結晶化が生じた。次に、７～１２℃で１時間の撹拌に続きバッチを濾過した。７～１２℃でＭＴＢＥ（１ｍＬ、０．５体積）で洗浄後、バッチを真空下で３．５時間吸引乾燥し、１．０２ｇの淡橙色固体を得た（回収率５０％）。単離した固体をＨＰＬＣによって純度について分析した。純度は９９．７４面積％であると見出された。

【0126】

下の表は、単離した材料の不純物プロファイルを示す。

【0127】

【表16】

【0128】

分析の結果により、材料の全体的な純度が増加し、ＲＲＴ１．１８およびＲＲＴ１．２４の不純物が０．１０％未満に除去されたことが示された。ＲＲＴ２．３８の不純物も、ＮＭＴ０．１０％の目標未満に低減した。

【0129】

試料の溶媒分析により、ＮＭＴ５０００ｐｐｍの予想限界に対し、１７ｐｐｍのＭＴＢＥレベルが示された。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】