特表 2023-514036 がんの治療のための薬学的組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-05

(54)【発明の名称】がんの治療のための薬学的組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/201 20060101AFI20230329BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230329BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 31/202 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20230329BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230329BHJP

【ＦＩ】

A61K31/201

A61P43/00 121

A61P35/00

A61K31/202

A61K39/395 T

A61K45/00

A61K31/337

A61K31/282

A61K31/4745

A61K31/513

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022541844

(86)(22)【出願日】2021-02-10

(85)【翻訳文提出日】2022-07-06

(86)【国際出願番号】 EP2021053162

(87)【国際公開番号】W WO2021160650

(87)【国際公開日】2021-08-19

(31)【優先権主張番号】20382089.9

(32)【優先日】2020-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519409280

【氏名又は名称】アビリティ ファーマシューティカルズ エス．エル．

(74)【代理人】

【識別番号】110001656

【氏名又は名称】弁理士法人谷川国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ペレス モントヨ，ヘクター

(72)【発明者】

【氏名】イエステ－ベラスコ，マルク

(72)【発明者】

【氏名】ムニョス ガーディオラ，パウ

(72)【発明者】

【氏名】アルホン コリアト，ホセ アルベルト

(72)【発明者】

【氏名】ドメネク ガルシア，カルレス

(72)【発明者】

【氏名】ヨルディ サリナス，ギリェルモ

(72)【発明者】

【氏名】リズカノ デ ラ ベガ，ホセ ミゲール

(72)【発明者】

【氏名】セグラ ギナード，ミゲール フランシスコ

(72)【発明者】

【氏名】パリス－コデルヒ，ライア

(72)【発明者】

【氏名】フェストゥッチア，クラウディオ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA22

4C084MA02

4C084MA52

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD61

4C085EE03

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC43

4C086CB09

4C086CB22

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA04

4C206DA05

4C206JB16

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

ヒト患者のがんの治療におけるＡＢＴＬ０８１２の使用であって、がん治療が、化学療法、標的療法治療、免疫療法治療、または放射線療法治療に関する、使用。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬学的組み合わせであって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ３）：免疫療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、前記治療が、がんの免疫療法治療であり、
（Ｂ３）が、チェックポイント阻害剤である免疫療法剤化合物である、免疫療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせ。

【請求項2】

化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）

【請求項3】

化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項4】

化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項３に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項5】

前記がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん

【請求項6】

化合物（Ｂ３）が、
チェックポイント阻害剤抗体であって、特に前記チェックポイント阻害剤抗体が抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、チェックポイント阻害剤抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項7】

化合物（Ｂ３）が、
－抗ＰＤ１抗体であって、特に前記抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはスパルタリズマブである、抗ＰＤ１抗体、
－抗ＰＤＬ１抗体であって、特に前記抗ＰＤＬ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、抗ＰＤＬ１抗体、
－抗ＣＴＬＡ４抗体であって、特に前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブである、抗ＣＴＬＡ４抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である、請求項６に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項8】

化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１抗体であり、前記抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項７に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項9】

化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項６～８のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項10】

化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、特にペムブロリズマブであり、前記がんが、肺がんである、請求項９に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項11】

前記薬学的組み合わせが、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ３）の両方を含む単一の組成物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項12】

化合物（Ａ）が、経口投与され、化合物（Ａ）の前記投与される量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より具体的には１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより具体的には３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、より具体的には３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項13】

化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項14】

ＡＢＴＬ０８１２が、免疫療法剤化合物（Ｂ３）の投与の前に投与される、請求項１３に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項15】

化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、特にペムブロリズマブであり、それが注入溶液を介して静脈内投与される、請求項１３または１４に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項16】

前記薬学的組み合わせが、少なくとも１つの化合物（Ｂ１）をさらに含み、化合物（Ｂ１）が、化学療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項17】

化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
シスプラチン、
カルボプラチン、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
ブレオマイシン、
カペシタビン、
マイトマイシンＢ、
パクリタキセル、
ナブ－パクリタキセル、
ドセタキセル、
ゲムシタビン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
シタラビン、
メルカプトプリン、
グルホスファミド、
イクサベピロン、
ニムスチン、
カルムスチン、
ロムスチン、
ミトキサントロン、
エトポシド、
ビンクリスチン、
ビンブラスチン、および
タモキシフェン

【請求項18】

化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
カルボプラチン、および
パクリタキセル

【請求項19】

化合物（Ｂ１）が、パクリタキセルおよびカルボプラチンである、請求項１８に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項20】

化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルである、請求項１８に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項21】

化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項22】

化合物（Ａ）が、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）が、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である、請求項２１に記載の薬学的組み合わせ。

【請求項23】

化合物（Ａ）が、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である、請求項２１に記載の薬学的組み合わせ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒト患者のがんの治療におけるＡＢＴＬ０８１２の使用に関し、がん治療は、化学療法、標的療法治療、免疫療法治療、または放射線療法治療に関する。

【背景技術】

【0002】

ＥＰ２４０９９６３Ｂ１（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍａ－２０１０年に出願）は、がんの治療のための多価不飽和脂肪酸（Ｄ－ＰＵＦＡと呼ばれる）化合物の１，２－誘導体の使用について記載している。
記載されている脂肪酸誘導体化合物は、以下の式を有する。
ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３
好ましい化合物の例は、以下の通りである。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８２Ａ１）

【0003】

論文“Ｅｒａｚｏ， ｅｔ ａｌ．；Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２２（１０）Ｍａｙ １５，２０１６”では、上記の化合物（１８２Ａ１）についてさらに詳しく記載しており、この論文では、「ＡＢＴＬ０８１２」と呼ばれるこの化合物であり、この用語は本明細書で使用される。

【0004】

当該技術分野で既知であるように、がんの薬理学的治療は、一般に、化学療法、標的療法、ホルモン療法、および免疫療法を含む４つの主要な薬物群に基づいている。
さらに、放射線療法はまた、薬物療法と一緒に何度も投与されるがん治療の基礎でもある。

【0005】

ＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、例えば、第一選択療法に関して、化学療法剤であるドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、またはシスプラチンとのＡＢＴＬ０８１２の薬学的組み合わせなど、がんの治療における他の化学療法剤と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２化合物の使用について記載している。

【発明の概要】

【0006】

最も関連した先行技術文書（いわゆる最も近い先行技術文書）としてＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から始めて、本発明によって解決される問題は、がんの治療の改善をもたらし得るＡＢＴＬ０８１２の代替使用の提供とみなされ得る。

【0007】

上で議論されるように、化合物ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３は、本明細書ではＡＢＴＬ０８１２と呼ばれる。

【0008】

上で議論されるように、ＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、例えば、第一選択療法に関して、化学療法剤であるドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、またはシスプラチンとのＡＢＴＬ０８１２の薬学的組み合わせなど、がんの治療における他の化学療法剤と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２化合物の使用について記載している。

【0009】

ＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、がんの治療の第二選択療法におけるＡＢＴＬ０８１２の使用を直接的かつ明確に記載しておらず、例えば、第二選択療法に関する「第二選択（ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ）」または「第二選択（ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ）」という用語は、ＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１で言及されてさえいない。

【0010】

本明細書の実施例は、例えば、ヒト患者のがんの第二選択療法治療のための他の化学療法剤と組み合わせた上で議論されるＡＢＴＬ０８１２化合物の使用に関して、有意な相乗効果を実証する妥当な詳細な実験データを提供する。

【0011】

ＡＢＴＬ０８１２化合物は、上で議論されるＥＰ２４０９９６３Ｂ１に記載されるように、多価不飽和脂肪酸（Ｄ－ＰＵＦＡ）化合物の他の１，２－誘導体と構造的および機能的に類似している。
したがって、一見したところでは、ＥＰ２４０９９６３Ｂ１の実質的なすべての脂肪酸誘導体化合物が、化学療法剤および／または本明細書で議論される他の好ましいがん治療と組み合わせて、本明細書に関連する相乗効果を有するであろうことは妥当である。

【0012】

したがって、本発明の第１の態様は、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ１）：化学療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、治療が、がんの第二選択療法治療である、化学療法剤化合物と、を含む薬学的組み合わせに関する。

【0013】

当該技術分野で既知であるように、第一選択療法は、所与のタイプおよび病期のがんの初期治療のために医療機関によって一般的に受け入れられている治療レジメン（複数可）である。それは一次治療または療法とも呼ばれる。第一選択療法の目的は、可能な場合、がんを治すことである。導入療法とも呼ばれるこの一次療法は、悪性腫瘍に対する化学療法薬物の最初の攻撃である。

【0014】

当業者の普遍的かつ一般的な知識と一致して、第１の態様の「第二選択療法」という用語は、第一選択療法が適切に機能しないときに試みられる第二選択療法治療に関連する。がん症例の管理には、治療の定期的な評価と必要に応じた調整が必要である。一次療法治療の中断と新しいレジメンの採用は、「第二選択療法」治療の兆しである。

【0015】

現在の状況で当業者によって理解されるように、「第二選択療法」という用語は、第一選択療法の患者が、「第二選択療法」のがん薬剤（複数可）のプロファイル／混合物とは異なるがん薬剤のプロファイル／混合物で治療されていることを必要とする。

【0016】

第二選択療法のがん薬剤（複数可）のプロファイル／混合物が満足のいくように機能した（すなわち、患者のがんを治した）場合、おそらくそれは「第二選択療法」を使用する必要はないであろうと言われ得る。

【0017】

単なる例として、現在の状況では、第一選択療法は、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、およびおそらくＡＢＴＬ０８１２の使用も伴うことができ、次いで、第二選択療法は、例えば、本明細書の実施例１．１で議論されるように、例えば、テモゾロミドと組み合わせたＡＢＴＬ０８１２であり得る、異なるプロファイル／混合物のがん薬剤（複数可）であり得る。

【0018】

当該技術分野によれば、化学療法は、標準化された化学療法レジメンの一部として１つ以上の抗がん剤（化学療法剤）を使用するがん治療の一種である。化学療法という用語は、有糸分裂、細胞分裂を阻害するための細胞内毒性化合物の非特定の使用を暗示するようになり、すなわち、化学療法剤化合物は、細胞複製を妨害する化合物であると理解されている。ＤＮＡ／細胞の複製は、すべての細胞がそれら自身のより多くのコピーを作りたいときに使用する一般的なプロセスであるため、化学療法ではがん細胞と正常細胞を区別できない。したがって、古典的な化学療法には重大な副作用があり得る。

【0019】

上で議論されるように、ＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、がんの治療における他の化学療法剤と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２化合物の使用について記載しており、したがって、この文書は、がんの治療のための標的療法、免疫療法、および／または放射線療法におけるＡＢＴＬ０８１２の使用を直接的かつ明確に記載していない。

【0020】

本明細書の実施例は、ヒト患者のがんの治療のための標的療法、免疫療法、または放射線療法における、上で議論されるＡＢＴＬ０８１２化合物の使用に関して、有意なプラスの効果を実証する妥当な詳細な実験データを提供する。

【0021】

したがって、本発明の第２の態様は、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ２）：標的療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、治療が、がんの標的療法治療である、標的療法剤化合物と、を含む薬学的組み合わせに関する。

【0022】

第２の態様の「標的療法」という用語は、当該技術分野に従って理解されるべきである。
当該技術分野で既知であるように、標的療法または分子標的療法は、がんの医学的治療（薬物療法）の主要な様式の１つであり、他のものは、例えば、細胞毒性化学療法である。分子医学の一形態として、標的療法は、単にすべての分裂細胞を妨害するのではなく（例えば、従来の化学療法により）、発がんおよび腫瘍増殖に必要な特定の標的分子を妨害することによって、がん細胞の増殖を遮断する。

【0023】

本発明の第３の態様は、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ３）：免疫療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、治療が、がんの免疫療法治療である、免疫療法剤化合物と、を含む薬学的組み合わせに関する。

【0024】

第３の態様の「免疫療法」という用語は、当該技術分野に従って理解されるべきである。

【0025】

当該技術分野で既知であるように、免疫療法は、免疫系を活性化または抑制することによる疾患の治療である。免疫応答を誘発または増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類されるが、一方で、低減または抑制する免疫療法は抑制免疫療法として分類される。近年、免疫療法は、特に様々な形態のがんを治療するというその見込みにおいて、研究者、臨床医、および製薬会社にとって大きな関心が持たれている。

【0026】

本発明の第４の態様は、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、
ヒト患者のがんの治療における使用のためのものであり、治療が、がんの放射線療法治療である、化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ、を含む、薬学的組成物に関する。

【0027】

第４の態様の「放射線療法」という用語は、当該技術分野に従って理解されるべきである。
当該技術分野で既知であるように、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）（放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）とも呼ばれる）は、高用量の放射線を使用してがん細胞を殺し、腫瘍を縮小させるがん治療である。

【0028】

本発明の第５の態様は、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ１）：化学療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、化合物（Ｂ１）が、
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、および
ドキソルビシンからなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、化学療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせに関する。

【0029】

本明細書で一般的に化合物（Ｂ）と称される場合、それは化合物（Ｂ１）、化合物（Ｂ２）、および／または化合物（Ｂ３）のうちのいずれかを指すと理解される。

【0030】

現在の状況で当業者によって理解されるように、上記の関連する態様の化合物（Ｂ）の薬剤は、当然、上記の関連する態様の化合物（Ａ）の範囲内の化合物ではない。

【0031】

現在の状況で当業者によって理解されるように、本明細書で議論される併用治療に関して、２つの化合物（Ａ）および（Ｂ）が、例えば、単一の組成物として同時に、または例えば、２つの別個の組成物として逐次的に投与されるかどうかは重要ではない。重要な問題は、最初に投与された有効量の化合物／薬剤が患者の体内にあること、および／または第２の化合物／薬剤が投与されたときに患者の体内でその効果を発揮したことである。

【0032】

現在の状況で当業者によって理解されるように、本発明の態様は、化合物（Ａ）および少なくとも１つの化合物（Ｂ）の組み合わせ、例えば、化合物（Ａ）＋化合物（Ｂ１）、化合物（Ａ）＋化合物（Ｂ２）、化合物（Ａ）＋化合物（Ｂ３）、または化合物（Ａ）＋化合物（Ｂ１）＋化合物（Ｂ３）の組み合わせに関する。化合物（Ａ）は、本発明の第４の態様による放射線療法と組み合わせて投与され得るため、放射線療法はまた、任意の化合物（Ｂ）との上記の組み合わせと組み合わせて投与され得ることも理解される。

【0033】

したがって、上記の関連する態様の「組み合わせ」という用語は、本明細書において、例えば、単一の薬学的組成物における、「タンクミックス」などの単一の活性化合物の別個の薬学的製剤／組成物から構成される組み合わされた混合物における、および逐次的な様式で、すなわち、数時間もしくは数日などの適度に短い期間で順々に、または同時投与で適用される場合の単一の活性成分の組み合わされた使用における、化合物（Ａ）および（Ｂ）の様々な組み合わせに関する。化合物（Ａ）および（Ｂ）を適用する順序は重要ではない。
化合物（Ａ）および（Ｂ）の組み合わせは、その同時、別個、または逐次的な投与のために製剤化され得る。特に、投与が同時でない場合、化合物は、互いに比較的近い時間で投与される。さらに、化合物は、同じもしくは異なる剤形で、または同じもしくは異なる投与経路によって投与され、例えば、一方の化合物は静脈内投与され得、他方の化合物は経口投与され得る。２つの化合物の組み合わせは、例えば、以下として投与され得る。
－２つの化合物が常に同時に投与される、同じ医薬製剤の一部である組み合わせとして；
－各々が同時、逐次的、または別個の投与の可能性を生じさせる物質のうちの１つを含む、２つのユニット／組成物の組み合わせとして
例えば、化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）から独立して（すなわち、２つのユニットで）投与されるが、同時に投与される。

【0034】

別の好適な例では、化合物（Ａ）は、最初に投与され、次いで、化合物（Ｂ）は、別個にまたは逐次的に投与され、あるいは、化合物（Ｂ）は、最初に投与され、次いで、化合物（Ａ）は、別個にまたは逐次的に投与される。

【0035】

２つの化合物（Ｂ）が投与される場合の別の好適な例では、化合物（Ａ）は、最初に投与され、第１の化合物（Ｂ）は、第二に別個にまたは逐次的に投与され、次いで、第２の化合物（Ｂ）は、第三に別個にまたは逐次的に投与される。あるいは、第１の化合物（Ｂ）は、最初に投与され、第２の化合物（Ｂ）は、第二に別個にまたは逐次的に投与され、次いで、化合物（Ａ）は、第三に別個にまたは逐次的に投与される。あるいは、第１の化合物（Ｂ）は、最初に投与され、化合物（Ａ）は、第二に別個にまたは逐次的に投与され、次いで、第２の化合物（Ｂ）は、第三に別個にまたは逐次的に投与される。

【0036】

例えば、「薬学的組成物」に関連する「薬学的」という用語は、当該技術分野に従って理解されるべきであり、すなわち、それは、活性成分の生物学的活性が効果的であり、かつ生理学的に許容される、すなわち、すなわち、組成物が投与される対象に対して許容できないほど毒性のある追加の構成成分を含まないことを可能にするような形態である調製物／組成物を指す。特に、「薬学的に許容される」という用語は、それが州もしくは連邦政府の規制当局によって承認されているか、または動物、およびより具体的にはヒトで使用するために米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に含まれていることを意味する。

【0037】

本発明の実施形態は、例としてのみ以下に記載されている。

【0038】

本明細書に記載される好ましい実施形態と、本明細書に記載される別の好ましい実施形態との組み合わせは、さらにより好ましい実施形態である。

【図面の簡単な説明】

【0039】

この説明では、ＡＢＴＬ０８１２およびＡＢＴＬが区別なく使用される。

【0040】

【図1】ＬＡ１－５ＳおよびＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）細胞におけるＡＢＴＬ０８１２（ＡＢＴＬ）およびテモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞毒性。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図2】ＬＡ１－５ＳにおけるＡＢＴＬ０８１２およびトポテカンの細胞毒性。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図3】ＬＡ１－５ＳにおけるＡＢＴＬ０８１２およびイリノテカンの細胞毒性。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図4】ＬＡ１－５ＳにおけるＡＢＴＬ０８１２およびシクロホスファミドの細胞毒性。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図5】ＡＢＴＬ０８１２およびボルテゾミブは、多発性骨髄腫細胞株ＪＪＮ－３およびＯＰＭ２においてインビトロで強力な相乗効果を有する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図6】ＡＢＴＬ０８１２は、ヌードマウスに移植されたＭｉａＰａｃａ２細胞を用いたヒト膵臓がん異種移植モデルにおいて、毒性を増加させることなく、フォルフィリノックス抗がん効果を有意に増強する。結果は、併用治療が膵臓がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図7】ＡＢＴＬ０８１２は、ヌードマウスに移植されたＩｓｈｉｋａｗａ細胞を用いたヒト子宮内膜がん異種移植モデルにおいて、毒性を増加させることなくドキソルビシン抗がん効果を有意に増強する。結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋ドキソルビシンの併用療法が、子宮内膜がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図8】ＡＢＴＬ０８１２は、膠芽腫腫瘍を有するマウスの無病生存期間を増加させ、テモゾロミドの抗腫瘍活性を増強する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図9-1】ＡＢＴＬ０８１２は、膠芽腫腫瘍（Ｕ８７ＭＧ、Ｔ９８Ｇ細胞）の増殖を減少させ、放射線療法の抗腫瘍活性を増強する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図9-2】同上。

【図10】ＡＢＴＬ０８１２は、膠芽腫腫瘍を有するマウスの無病生存期間を増加させ、放射線療法の抗腫瘍活性を増強する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図11】ＡＢＴＬ０８１２は、ヌードマウスに移植されたＩｓｈｉｋａｗａ細胞を用いたヒト子宮内膜がん異種移植モデルにおいて、毒性を増加させることなくオラパリブ抗がん効果を有意に増強する。結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋オラパリブの併用療法が、子宮内膜がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図12】ＡＢＴＬ０８１２は、ヌードマウスに移植されたＩｓｈｉｋａｗａ細胞を用いたヒト子宮内膜がん異種移植モデルにおいて、毒性を増加させることなくベバシズマブ抗がん効果を有意に増強する。結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋ベバシズマブの併用療法が、子宮内膜がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図13】ＡＢＴＬ０８１２は、ＩＬ－１ＢおよびＴＮＦ－ａ遺伝子発現を有意に増加させることにより、Ｍ１炎症誘発性抗腫瘍表現型に対してマクロファージ極性化を増強する。重要なことに、ＡＢＴＬ０８１２は、免疫抑制の主要な調節因子の１つであるＩＬ１０遺伝子発現を劇的に阻害することにより、抗炎症腫瘍促進性表現型に対してＭ２分極化を抑制する。ＴＢＰは、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質である。ＮＴは、非分極化マクロファージを意味する。ＡＢＴＬ５０ｕＭは、５０μＭのＡＢＴＬ０８１２で処理された非極性化マクロファージを意味する。Ｍ１は、Ｍ１表現型への極性化マクロファージを意味する。Ｍ１＋ＡＢＴＬ５０は、５０μＭのＡＢＴＬ０８１２で処理されたＭ１表現型への極性化マクロファージを意味する。ＡＢＴＬ１００ｕＭは、１００μＭのＡＢＴＬ０８１２で処理された非極性化マクロファージを意味する。Ｍ１＋ＡＢＴＬ１００は、１００μＭのＡＢＴＬ０８１２で処理されたＭ１表現型への極性化マクロファージを意味する。Ｍ２は、Ｍ２表現型への極性化マクロファージを意味する。Ｍ２＋ＡＢＴＬ５０は、５０μＭのＡＢＴＬ０８１２で処理されたＭ２表現型への極性化マクロファージを意味する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図14】ＡＢＴＬ０８１２は、子宮内膜がんおよび膵臓がん細胞株でＰＤＬ１発現を誘導し、ＡＢＴＬ０８１２媒介ＰＤＬ１発現は、ＰＤＬ１発現のマスター調節因子である、ＩＦＮγによって誘導されるＰＤＬ１発現レベルよりも著しく劣っている。これらの結果は、媒介されるＰＤＬ１レベルの誘導により、がん細胞が免疫チェックポイント阻害剤に対して標的化可能となるため、ＡＢＴＬ０８１２と免疫チェックポイント阻害剤との潜在的な組み合わせを強調する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図15】ＡＢＴＬ０８１２は、ヒト膵臓ＭｉａＰａｃａ２がん細胞の免疫原性がん細胞死を促進し、それは、ＩＬ－１ｂおよびＴＮＦ－ａ持続的遺伝子発現を著しく誘導することにより、Ｍ１炎症誘発性および抗腫瘍性表現型への極性化とともに、マクロファージの持続的活性化を促進する免疫原性因子の放出を誘導する。これらのデータは、図１３とともに、ＡＢＴＬ０８１２がヒトマクロファージへのその直接効果に加えて、がん細胞へのその抗がん効果によって腫瘍微小環境を免疫調節することができることを示唆しており、したがって、免疫チェックポイント阻害剤とのその潜在的な組み合わせが抗がん有効性を増強することを強調する。ＲＰＭＩまたはＮＴは、初期馴化培地（対照）に関する。ＭｉａＰＡＣＡ－２ ＮＴまたはＭｉａＰＡＣＡ－２ ＣＭ ＮＴは、未処理のＭｉａＰａｃａ２細胞からの馴化培地に関する。ＭｉａＰＡＣＡ－２ ４０ＵＭ ＡＢＴＬは、ＡＢＴＬ０８１２で処理したＭｉａＰａｃａ２細胞（４０μＭのＡＢＴＬ０８１２）からの馴化培地に関する。ＭｉａＰＡＣＡ－２ ＣＭ ７０ｕＭは、ＡＢＴＬ０８１２で処理したＭｉａＰａｃａ２細胞（７０μＭのＡＢＴＬ０８１２）からの馴化培地に関する。ＴＢＰは、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質である。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図16】ＡＢＴＬ０８１２を単独で投与すると、Ｃ５７ＢＬ６マウスに皮下移植されたＬＬＣ１細胞による肺がんの同系マウスモデルの生存率が増加する。抗ＰＤ１と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２は、抗ＰＤ１、ＡＢＴＬ０８１２、およびビヒクル治療と比較して、生存率のより高い増加を示した。データは、ＡＢＴＬ０８１２による抗ＰＤ１治療の増強を示唆しており、マウスの生存率の増加につながる。この結果は、ヒト患者において抗ＰＤ１およびＡＢＴ１０８１２を組み合わせることの潜在的な利益を示す。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図17】単独で投与されたＡＢＴＬ０８１２は、抗ＰＤ１＋カルボプラチン／パクリタキセル治療と同様の腫瘍体積の低減を示し、両方の治療は、Ｃ５７ＢＬ６マウスに皮下移植されたＬＬＣ１細胞による肺がんのビヒクル群同系マウスモデルと比較して腫瘍体積を有意に低減している。ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋カルボプラチン／パクリタキセル治療の３つの組み合わせは、最も高い腫瘍体積低減を誘導し、残りの治療を大幅に改善する。このより高い抗がん有効性は、腫瘍内のＣＤ８／ＣＤ４遺伝子発現レベルの増加と相関し、インビボで以前のインビトロ観察を検証した（図１５および１３）。ＣＤ８／ＣＤ４の比率は、薬物治療時に細胞毒性抗腫瘍Ｔリンパ球を分析するために一般的に評価される。結果は、肺がん患者のための標準治療である、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンの併用療法が、肺がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図18】抗ＰＤ１＋カルボプラチン／パクリタキセル治療と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２は、Ｃ５７ＢＬ６マウスに腹腔内移植されたＬＬＣ１細胞による肺がんの同系マウスモデルで最も高い腫瘍体積低減を誘導した。結果は、肺がん患者のための標準治療である、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンの併用療法が、肺がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図19-1】ＡＢＴＬ０８１２は、インビトロで子宮内膜がんおよび膵臓がん細胞株でＰＤＬ１発現を誘導する。これらの結果は、ＰＤＬ１レベルの誘導により、がん細胞が免疫チェックポイント阻害剤に対して標的化可能となるため、ＡＢＴＬ０８１２と免疫チェックポイント阻害剤との潜在的な組み合わせを強調する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図19-2】同上。

【図20】ＡＢＴＬ０８１２は、活性化および非活性化ヒト初代Ｔ細胞におけるＰＤ１の発現を阻害する。ＰＤ１は、Ｔ細胞活性の抑制シグナルを媒介するため、ＡＢＴＬ０８１２によるその低減は、Ｔ細胞の活性化を促進して、その抗がん活性を誘発し得る。ＲＦＵは相対蛍光単位を意味する。ＷＢはウエスタンブロットを意味する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図21】ＡＢＴＬ０８１２は、ヒトのがん細胞における免疫抑制性ケモカインの放出の阻害を促進し、炎症誘発性環境の促進につながる。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図22-1】ＡＢＴＬ０８１２は、ＩＣＤマーカーの細胞外Ｈｍｇｂ１およびＡＴＰ、表面カルレティキュリン、ならびに活性化カスパーゼ３および８の用量依存的増加を誘導することにより、ヒト膵臓がん細胞の免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図22-2】同上。

【図23】ＡＢＴＬ０８１２は、発がん性の進行の阻害および腫瘍性病変（ＥＩＮ、子宮内膜上皮内腫瘍）の減少に付随して、子宮内膜発がんを起こしているＰＴＥＮ－ＫＯマウスの腫瘍病変内のＣＤ３ Ｔ細胞の浸潤を促進する。ＵＮは未処理である。

【図24-1】ＡＢＴＬ０８１２は、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－α遺伝子発現を有意に増加させることにより、Ｍ１炎症誘発性抗腫瘍表現型に対して不死化ＴＨＰ－１およびヒト一次マクロファージ極性化を増強する。重要なことに、ＡＢＴＬ０８１２は、免疫抑制の主要な調節因子の１つであるＩＬ１０遺伝子発現を劇的に阻害することにより、抗炎症腫瘍促進性表現型に対してＭ２分極化を抑制する。これらのデータは、抗腫瘍表現型に対するマクロファージにおけるＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を示唆しており、潜在的に免疫療法と相乗作用している。

【図24-2】同上。

【数1】

は、ビヒクルを意味する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図25-1】ＡＢＴＬ０８１２は、ヒト初代マクロファージおよび不死化ＴＨＰ１マクロファージにおいて炎症性サイトカインの放出および免疫抑制性サイトカインの分泌の阻害を促進し、それは炎症誘発性環境の促進につながる。これらの結果は、免疫療法との潜在的な相乗効果を支持している。ＣＴＲＬは対照を意味する。さらなる詳細については、本明細書の実施例を参照されたい。

【図25-2】同上。

【図26】ＡＢＴＬ０８１２は、両方の細胞型をインビトロで共培養すると、がん細胞に対する活性化Ｔ細胞の細胞毒性効果を増強する。

【図27】ＡＢＴＬ０８１２単剤療法は、抗ＰＤ１と同様の腫瘍体積低減を示し、両方の治療は、Ｃ５７ＢＬ６マウスに皮下移植されたＭＴ５膵臓がん細胞の同系マウスモデルにおいて、ビヒクル群と比較して腫瘍体積を有意に低減している。ＡＢＴＬ０８１２は、抗ＰＤ１治療よりも効率的に炎症誘発性抗腫瘍環境を促進し、腫瘍内の骨髄およびＮＫ抗がん細胞の増加、ならびに脾臓のＴｈ１／Ｔｈ２比の増加をもたらす。

【図28】抗ＰＤ１およびフォルフィリノックスと組み合わせて投与されたＡＢＴＬ０８１２は、抗ＰＤ１単独およびＡＢＴＬ０８１２＋フォルフィリノックスを含む残りの群と比較して最も高い腫瘍体積低減を示し、腫瘍内の骨髄およびＣＤ８抗がん細胞浸潤の増加を伴う炎症誘発性抗腫瘍環境を促進する。

【発明を実施するための形態】

【0041】

関連する側面の化合物（Ａ）
好ましい実施形態では、
（ｉ）ａは、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂは、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃは、１～５の任意の整数値であり得る。

【0042】

好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり得る。
好ましくは、Ｒ_２は、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり得る。

【0043】

好ましい実施形態では、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｒ_２は、ＯＨである。

【0044】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１は、Ｎａであり、Ｒ_２は、ＯＨである。

【0045】

好ましくは、化合物（Ａ）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である：
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0046】

最も好ましくは、化合物（Ａ）は、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）である。

【0047】

化合物（Ａ）の薬学的に許容される塩は、化合物（Ａ）の任意の薬学的に許容される塩を指す。当該技術分野で既知であるように、多くの既知の薬学的に許容される塩が存在する。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム、酢酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆｉｔｅｓ）、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ホルマール（ｆｏｒｍａｌｅｓ）、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩（ｐｈｙｌａｃｅｔａｔｅｓ）、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、アルカンスルホン酸塩（例えば、メタン－スルホン酸塩またはメシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）の塩は、ナトリウム塩である。

【0048】

現在の状況で当業者によって理解されるように、本明細書において、例えば、ＡＢＴＬ０８１２などの化合物（Ａ）の好ましい式が言及される場合、それは、例えば、本明細書で化合物（Ａ）がＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）であることが言及され、またＡＢＴＬ０８１２の塩が言及される場合、その塩としても含まれることが本明細書において理解される。

【0049】

好ましくは、化合物（Ａ）は、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である。

【0050】

化学療法剤－第１の態様の化合物（Ｂ１）
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル（５－フルオロウラシル、５－ＦＵ）、
シスプラチン、
カルボプラチン、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
ブレオマイシン、
カペシタビン、
マイトマイシンＢ、
パクリタキセル、
ナブ－パクリタキセル、
ドセタキセル、
ゲムシタビン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
シタラビン、
メルカプトプリン、
グルホスファミド、
イクサベピロン、
ニムスチン、
カルムスチン、
ロムスチン、
ミトキサントロン、
エトポシド、
ビンクリスチン、
ビンブラスチン、および
タモキシフェン。

【0051】

現在の状況で理解されるように、化合物（Ｂ１）の好ましい列挙された例のうちのいずれかに関連して、化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）であることが最も好ましい。

【0052】

他の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、および
ドキソルビシン。

【0053】

他の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0054】

他の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
イリノテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0055】

他の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
カルボプラチン、および
パクリタキセル。

【0056】

第１の態様の化合物（Ｂ１）が、２つ以上の異なる化学療法剤を含むことが好ましい場合がある（特に、化合物（Ａ）がＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）である場合）－例えば、好ましくは、第１の態様の化合物（Ｂ１）は、以下を含む：
イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシル、または
イリノテカン、トポテカン、およびシクロホスファミド。

【0057】

現在の状況で当業者によって理解されるように、化合物（Ｂ１）の使用を、例えば、１つ以上の標的療法剤（複数可）（Ｂ２）などの他のがん治療関連薬剤／化合物と組み合わせてもよい。

【0058】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がテモゾロミドであることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例１．１を参照されたい）。

【0059】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がトポテカンであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例１．２を参照されたい）。他の実施形態では、特にがんが膵臓がんまたは膠芽腫である場合、化合物（Ａ）はＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）はトポテカンである。

【0060】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がイリノテカンであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例１．３を参照されたい）。他の実施形態では、特にがんが膵臓がんまたは膠芽腫である場合、化合物（Ａ）はＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）はイリノテカンである。

【0061】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がシクロホスファミドであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例１．４を参照されたい）。

【0062】

特にがんが膵臓がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がイリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであることが特に好ましい。（例えば、この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例３．１を参照されたい）。

【0063】

特にがんが子宮内膜細胞がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がドキソルビシンであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例３．２を参照されたい）。

【0064】

特にがんが膠芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がテモゾロミドであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例３．３を参照されたい）。

【0065】

特にがんが肺がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がペメトレキセドであることが特に好ましい。

【0066】

特にがんが肺がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がメトトレキサートであることが特に好ましい。

【0067】

好ましくは、本明細書で議論されるような薬学的組み合わせは、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、トポテカンであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカンであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、シクロホスファミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、がんが膵臓がんであり、
－化合物（Ｂ１）が、ドキソルビシンであり、がんが、子宮内膜がんであり、または
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、膠芽腫である。

【0068】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）は、好ましくは経口投与される。

【0069】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の投与される用量は、好ましくは２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0070】

好ましくは、化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の１日用量は、１日３回、最も好ましくは１２００～１４００ｍｇの３回投与される１日用量である。

【0071】

標的療法剤－第２の態様の化合物（Ｂ２）
好ましくは、化合物（Ｂ２）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの標的療法剤化合物である：
イマチニブ、
ゲフィチニブ、
エルロチニブ、
ソラフェニブ、
スニチニブ、
ダサチニブ、
ラパチニブ、
ニロチニブ、
プロテアソーム阻害剤（好ましくは、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはボルテゾミブ）、
タモキシフェン、
ヤヌスキナーゼ阻害剤（好ましくは、トファシチニブ）、
ＡＬＫ阻害剤（好ましくは、クリゾチニブ）、
Ｂｃｌ－２阻害剤（好ましくは、オバトクラックス、ナビトクラックス、またはゴシポール）、
ＰＡＲＰ阻害剤（好ましくは、イニパリブまたはオラパリブ）、
ＰＩ３Ｋ阻害剤（好ましくは、ペリホシン）、
アパチニブ、
Ｂｒａｆ阻害剤（好ましくは、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）、
ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、トラメチニブ）、
ＣＤＫ阻害剤、
Ｈｓｐ９０阻害剤、
サリノマイシン、
ＶＡＬ－０８３（ジアンヒドロガラクチトール）、
ビンタフォリド、
セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（好ましくは、テムシロリムス、エベロリムス、ベムラフェニブ、トラメチニブ、またはダブラフェニブ）、および
モノクローナル抗体（好ましくは、抗ＶＥＧＦ ｍＡｂ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、またはベバシズマブ）。

【0072】

現在の状況で理解されるように、化合物（Ｂ２）の好ましい列挙された例のうちのいずれかに関連して、化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）であることが最も好ましい。

【0073】

他の実施形態では、化合物（Ｂ２）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの標的療法剤化合物である：
プロテアソーム阻害剤（好ましくは、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはボルテゾミブ）、
ＰＡＲＰ阻害剤（好ましくは、イニパリブまたはオラパリブ）、および
モノクローナル抗体（好ましくは、抗ＶＥＧＦ ｍＡｂ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、またはベバシズマブ）。

【0074】

他の実施形態では、化合物（Ｂ２）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの標的療法剤化合物である：
ボルテゾミブ、
オラパリブ、および
ベバシズマブ。

【0075】

第２の態様の化合物（Ｂ２）は、２つ以上の異なる標的療法剤を含むことが好ましい場合がある（特に、化合物（Ａ）がＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）である場合）。

【0076】

現在の状況で当業者によって理解されるように、化合物（Ｂ２）の使用を、例えば、１つ以上の化学療法剤化合物（複数可）などの他のがん治療関連薬剤／化合物と組み合わせてもよい。

【0077】

特にがんが多発性骨髄腫がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ２）がボルテゾミブであることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例２．１を参照されたい）。

【0078】

ボルテゾミブは、プロテアソーム阻害剤であり、異なるプロテアソーム阻害剤が同様のメカニズムに基づいてがんを治療すると言ってもよく、したがって、本明細書で議論されるボルテゾミブの陽性実験データは、例えば、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブなどのボルテゾミブよりも他のプロテアソーム阻害剤の使用により同様の陽性結果も得ることができることを妥当にすると考えられる。

【0079】

特にがんが子宮内膜がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ２）がオラパリブであることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例５．１を参照されたい）。

【0080】

オラパリブは、ＰＡＲＰ阻害剤であり、異なるＰＡＲＰ阻害剤が同様のメカニズムに基づいてがんを治療すると言ってもよく、したがって、本明細書で議論されるオラパリブの陽性実験データは、例えば、イニパリブなどのオラパリブよりも他のＰＡＲＰ阻害剤の使用により同様の陽性結果も得ることができることを妥当にすると考えられる。

【0081】

特にがんが子宮内膜がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ２）がベバシズマブであることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例５．２を参照されたい）。

【0082】

ベバシズマブは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を阻害することにより、新しい血管の成長を遅らせることによって機能し、すなわち、抗ＶＥＧＦ ｍＡｂの例としてみられ得る。

【0083】

したがって、ベバシズマブは、抗ＶＥＧＦ ｍＡｂの例としてみられることができ、異なる抗ＶＥＧＦ ｍＡｂが同様のメカニズムに基づいてがんを治療すると言ってもよく、したがって、本明細書で議論されるベバシズマブの陽性実験データは、ベバシズマブよりも抗ＶＥＧＦ ｍＡｂの使用により同様の陽性結果も得ることができることを妥当にすると考えられる。

【0084】

好ましくは、本明細書で議論されるような薬学的組み合わせは、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、
－化合物（Ｂ２）は、ボルテゾミブであり、がんは、多発性骨髄腫がんであり、
－化合物（Ｂ２）は、オラパリブであり、がんは、子宮内膜がんであり、または
－化合物（Ｂ２）は、ベバシズマブであり、がんは、子宮内膜がんである。

【0085】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）は、好ましくは経口投与される。

【0086】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の投与される用量は、好ましくは２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0087】

好ましくは、化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の１日用量は、１日３回、最も好ましくは１２００～１４００ｍｇの３回投与される１日用量である。

【0088】

免疫療法剤－第３の態様の化合物（Ｂ３）
当該技術分野で既知であるように、チェックポイント阻害剤療法は、がん免疫療法の一形態である。療法は、刺激されると免疫刺激に対する免疫応答を弱めることができる免疫系の主要な調節因子である免疫チェックポイントを標的とする。チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を遮断することができる分子である。その結果、チェックポイント阻害剤は、免疫応答を増強し、がん細胞の排除を促進する。

【0089】

現在承認されているチェックポイント阻害剤は、一般に抗体であり、分子ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、およびＰＤ－Ｌ１を標的とし、これらのチェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害剤と呼ばれ得る。

【0090】

以下の実施例６．１の結論は以下を示す。
「これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍細胞に対するその抗がん効果とは別に、免疫系を炎症誘発性表現型に刺激し、腫瘍微小環境を変化させて、細胞毒性Ｔリンパ球として他の免疫細胞の動員を促進し、したがって、免疫系抑制を誘導する「冷たい」を腫瘍を「熱い」免疫原性腫瘍にすることを示唆しており、炎症誘発性および抗腫瘍微小環境を促進することにより抗がん有効性を増強する、ＡＢＴＬ０８１２と特定の免疫チェックポイント阻害剤との潜在的な組み合わせを強調している。」

【0091】

以下の実施例７の結論は以下を示す。
「．．．インビボでのＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果は、腫瘍病変内のＴリンパ球の浸潤をどのように誘導するかを示し、がん細胞を殺すために免疫細胞の浸潤を促進する炎症誘発性抗腫瘍微小環境の存在を示す。…抗がん有効性を増強する特に免疫チェックポイント阻害剤とのその潜在的な組み合わせを強調する。」

【0092】

したがって、本明細書の実験データ（実施例６～８を参照されたい）は、ＡＢＴＬ０８１１２自体が、がんなどの免疫療法治療に関して、特に免疫チェックポイント阻害剤の使用に関して、プラスの免疫調節効果を有することが妥当であるという証拠を提供する。

【0093】

腫瘍は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント経路を操作して、がん標的化Ｔ細胞を閉鎖することができる。したがって、いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、Ｔ細胞ががん細胞を排除することを可能にすることができるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とするチェックポイント阻害剤であり、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１とも呼ばれる。

【0094】

ＣＴＬＡ－４は、ＣＴＬＡ－４受容体を遮断することができるチェックポイント阻害剤によって標的とされ得る別の経路である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、ＣＴＬＡ－４を標的とするチェックポイント阻害剤である。

【0095】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗体ベースの薬剤または非抗体ベースの薬剤（例えば、小分子またはペプチド）であり得る。

【0096】

特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイント阻害剤抗体である。ＰＤ－１／ＰＤＬ－１経路を標的とするチェックポイント阻害剤の例は、アテゾリズマブ、アベルマブ、セミプリマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４経路を標的とするチェックポイント阻害剤の一例である。

【0097】

別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、非抗体ベースの薬剤（例えば、小分子またはペプチド）である。小分子チェックポイント阻害剤の例は、ペプチドベースの免疫調節因子である。特に、ある特定の大環状ペプチドは、ＰＤ－１およびＰＤＬ－１を阻害することが実証されている。さらに、耐加水分解性ＤペプチドもＰＤ－Ｌ１に拮抗することが証明されている。チェックポイント阻害剤として特徴付けられる免疫調節小分子の他の例は、スルファモノ－メトキシンおよびスルファメチゾール誘導体（スルファミド）、ビアリール誘導体化合物、ならびにペプチド模倣またはアミノ酸に触発された小分子に変換された非ペプチド分子である。

【0098】

他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、腫瘍免疫回避およびがん進行において役割を果たす、ＶＩＳＴＡおよびＣＤ４７／ＳＩＲＰαシグナル伝達経路を標的とすることができる。これらの経路を標的とする非抗体ペプチドは、抗腫瘍効果を有する免疫調節因子小分子の例である。

【0099】

好ましくは、化合物（Ｂ３）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である：
チェックポイント阻害剤抗体（好ましくは、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、または抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害剤抗体）。

【0100】

現在の状況で理解されるように、化合物（Ｂ３）の好ましい列挙された例のうちのいずれかに関連して、化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）であることが最も好ましい。

【0101】

好ましい抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体の例は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはスパルタリズマブである。

【0102】

本明細書の実施例では、ペムブロリズマブに対応するとみられ得る抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体でプラスの結果が得られた。要するに、ペムブロリズマブはヒトに使用するためのものであり、本明細書の実施例では、本明細書の実施例で使用されるマウスモデルでの使用に最適化された修正版が使用された。

【0103】

したがって、好ましい実施形態では、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体はペムブロリズマブである。

【0104】

好ましい抗ＰＤＬ１チェックポイント阻害剤抗体の例は、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである。

【0105】

好ましい抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害剤抗体の例は、イピリムマブである。

【0106】

本明細書の実施例８は、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体の使用に関してプラスの結果を示し、したがって、好ましい実施形態は、化合物（Ｂ３）が抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体（好ましくはニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはスパルタリズマブ）であり、特に化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２である場合に関する。

【0107】

第３の態様の化合物（Ｂ３）は、２つ以上の異なるチェックポイント阻害剤抗体を含むことが好ましい場合がある（特に、化合物（Ａ）がＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）である場合）。

【0108】

現在の状況で当業者によって理解されるように、化合物（Ｂ３）の使用を、例えば、１つ以上の化学療法剤化合物（複数可）などの他のがん治療関連薬剤／化合物と組み合わせてもよい。

【0109】

特にがんが肺がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ３）が抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体（最も好ましくはペムブロリズマブ）であることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例８．１を参照されたい）。

【0110】

特にがんが肺がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ３）が抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体（最も好ましくはペムブロリズマブ）であり、それらは少なくとも１つの化合物（Ｂ１）、例えば、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせてさらに投与されることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例８．２および８．３を参照されたい）。

【0111】

好ましくは、本明細書で議論されるような薬学的組み合わせは、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、
－化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、特にペムブロリズマブであり、がんが、肺がんであるか、または
－化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体（最も好ましくはペムブロリズマブ）であり、少なくとも１つの化合物（Ｂ１）、特にパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与され、がんが肺がんである。

【0112】

実施例６．７の結論は以下を示す（強調を追加）。
「ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍においてＩＣＤ（免疫原性細胞死）を誘導し、免疫系に対してそれらをより免疫原性および標的化可能にし、免疫系の抑制を誘導する「冷たい」腫瘍を「熱い」免疫原性腫瘍にするのに役立つ．．．」

【0113】

実施例６．９の結論は以下を示す（強調を追加）。
「ＡＢＴＬ０８１２は、がん細胞において、炎症誘発性因子の分泌を促進し、免疫抑制因子の放出を抑制する。これらのデータは、Ｍ１マクロファージ表現型の増強およびＭ２表現型の抑制と組み合わせて、ＡＢＴＬ０８１２が免疫細胞に対するその作用に対して炎症誘発性抗腫瘍環境を促進することができ、腫瘍、特に、膵臓がんなどの免疫抑制性の高い腫瘍に対する有効性を増加させる他の免疫療法との潜在的な組み合わせを強調している。

【0114】

したがって、本明細書の実験データ（実施例６～８を参照されたい）は、ＡＢＴＬ０８１２自体が、チェックポイント阻害剤以外の免疫系応答およびその調節（例えば、サイトカイン）と相互作用する治療の抗がん有効性を増強するプラスの免疫調節効果を有することが妥当であるという証拠を提供する。したがって、当業者には、ＡＢＴＬ０８１２が免疫調節因子の抗がん効果を増強することができることは明らかである。

【0115】

したがって、いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、抗がん免疫調節剤化合物である。「抗がん免疫調節剤化合物」（「抗がん免疫調節因子剤化合物」とも呼ばれる）という用語は、免疫系の活性を調節する経路を標的とし、がん細胞を攻撃および排除するその能力を改善することができる分子としての免疫調節因子を指すために本明細書で使用される。免疫調節因子は、がん免疫療法剤内の既知の群の分子であり、例えば、チェックポイント阻害剤、サイトカイン、アゴニスト、およびアジュバントを含むことができる。免疫系の調節は、免疫系のメカニズムの刺激または阻害を含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、サイトカインである抗がん免疫調節剤化合物である免疫療法剤化合物である。サイトカインは、免疫細胞の成熟、増殖、および応答性を調節するメッセンジャー分子である。免疫調節因子サイトカインの例は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒ経路を標的とするサイトカインならびにＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２経路を標的とするサイトカインである。アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒ経路を標的とする免疫調節因子サイトカインの例である。ＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２経路を標的とする免疫調節因子サイトカインの例は、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ ＡＡ（登録商標））、およびペグインターフェロンアルファ－２ｂ（Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標）／ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））である。サイトカインの他の例は、神経芽腫の治療のための顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）である。

【0117】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、アゴニストである抗がん免疫調節剤化合物である免疫療法剤化合物である。アゴニストは、適応免疫応答を促進する経路を活性化することができる分子である。例えば、免疫調節剤アゴニストは、「キラー」Ｔ細胞の活性化を増強するか、または自然免疫細胞（例えば、樹状細胞）の活性を刺激することができる。

【0118】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、アジュバントである抗がん免疫調節剤化合物である免疫療法剤化合物である。アジュバントは、一般的な免疫応答を刺激し、かつ最終的に適応免疫応答を促進することができる自然免疫系に関与する経路を活性化することができる分子である。免疫調節剤アジュバントの例は、トール様受容体（例えば、ＴＬＲ７またはＴＬＲ３）を標的とするものである。イミキモドおよびポリＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））は、がんの治療のためのトール様受容体を標的とするアジュバントの例である。

【0119】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）は、好ましくは経口投与される。

【0120】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の投与される用量は、好ましくは２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0121】

好ましくは、化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の１日用量は、１日３回、最も好ましくは１２００～１４００ｍｇの３回投与される１日用量である。

【0122】

放射線療法治療－第４の態様
好ましくは、放射線療法治療は、例えば、５～１００Ｇｙ、またはより好ましくは１５～８５Ｇｙなど、２～２００Ｇｙの放射線量で行われる。

【0123】

リンパ腫の場合、放射線療法治療が１５～４５Ｇｙの放射線量で行われることが好ましい。

【0124】

固体腫瘍の場合、放射線療法治療が５５～８５Ｇｙの放射線量で行われることが好ましい。

【0125】

好ましくは、放射線量は、例えば、化合物（Ａ）（好ましくはＡＢＴＬ０８１２）の最初の投与の少なくとも１日後など、化合物（Ａ）（好ましくはＡＢＴＬ０８１２）の投与後に投与される。

【0126】

現在の状況で理解されるように、本明細書に記載される放射線療法治療の任意の実施形態に関して、化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）であることが最も好ましい。

【0127】

現在の状況で当業者によって理解されるように、放射線療法治療を、例えば、１つ以上の化学療法剤化合物（複数可）などの関連するがん治療関連薬剤／化合物の使用と組み合わせてもよい。

【0128】

第４の態様の放射線療法の使用に関連して、好ましくは、がんは、膠芽腫がんである。

【0129】

第４の態様の放射線療法の使用に関して、特にがんが膠芽腫がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例４を参照されたい）。

【0130】

第４の態様の放射線療法の使用に関して、化合物（Ａ）が、少なくとも１つの化合物（Ｂ１）（化学療法剤化合物）と組み合わせて投与されるＡＢＴＬ０８１２であることが特に好ましい。特に、化合物（Ｂ１）は、テモゾロミドまたはトポテカンである。特に、がんは、膠芽腫がんである。

【0131】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）は、好ましくは経口投与される。

【0132】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の投与される用量は、好ましくは２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0133】

好ましくは、化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の１日用量は、１日３回、最も好ましくは１２００～１４００ｍｇの３回投与される１日用量である。

【0134】

好ましい化学療法剤－第５の態様
上で議論される第５の態様に関連して、好ましくは、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0135】

他の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
イリノテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0136】

他の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤である：
カルボプラチン、および
パクリタキセル。

【0137】

現在の状況で理解されるように、化合物（Ｂ１）の好ましい列挙された例のうちのいずれかに関連して、化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）であることが最も好ましい。

【0138】

第５の態様の化合物（Ｂ１）が、２つ以上の異なる化学療法剤を含むことが好ましい場合がある（特に、化合物（Ａ）がＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）である場合）－例えば、好ましくは、第１の態様の化合物（Ｂ１）は、以下を含む：
イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシル、または
イリノテカン、トポテカン、およびシクロホスファミド。

【0139】

現在の状況で当業者によって理解されるように、化合物（Ｂ１）の使用を、例えば、１つ以上の標的療法剤（複数可）などの他のがん治療関連薬剤／化合物と組み合わせてもよい。

【0140】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がテモゾロミドであることが特に好ましい（この好ましい実施形態の例については、実施例１．１を参照されたい）。

【0141】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がトポテカンであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例１．２を参照されたい）。他の実施形態では、特にがんが膵臓がんまたは膠芽腫である場合、化合物（Ａ）はＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）はトポテカンである。

【0142】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がイリノテカンであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例１．３を参照されたい）。他の実施形態では、特にがんが膵臓がんまたは膠芽腫である場合、化合物（Ａ）はＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）はイリノテカンである。

【0143】

特にがんが神経芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がシクロホスファミドであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例１．４を参照されたい）。

【0144】

特にがんが膵臓がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がイリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであることが特に好ましい。（例えば、この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例３．１を参照されたい）。

【0145】

特にがんが子宮内膜細胞がんである場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がドキソルビシンであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例３．２を参照されたい）。

【0146】

特にがんが膠芽腫である場合、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）がテモゾロミドであることが特に好ましい。（この好ましい実施形態の例については、本明細書の実施例３．３を参照されたい）。

【0147】

好ましくは、本明細書で議論されるような薬学的組み合わせは、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）がトポテカンであり、がんが神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）がイリノテカンであり、がんが神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）がシクロホスファミドであり、がんが神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、がんが膵臓がんであり、
－化合物（Ｂ１）が、ドキソルビシンであり、がんが、子宮内膜がんであり、または
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、膠芽腫である。

【0148】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）は、好ましくは経口投与される。

【0149】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の投与される用量は、好ましくは２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0150】

好ましくは、化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の１日用量は、１日３回、最も好ましくは１２００～１４００ｍｇの３回投与される１日用量である。

【0151】

本明細書のすべての態様に関連する他の特定の組み合わせ
本明細書の実施例では、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ１）、および化合物（Ｂ３）の組み合わせ、すなわち３つの組み合わせで陽性の結果が得られた。

【0152】

したがって、本発明はまた、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ１）：化学療法剤化合物と、
（Ｂ３）：免疫療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものである、免疫療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせに関する。

【0153】

特定の実施形態では、（ｉ）ａは、５から７の任意の整数値であり得、（ｉｉ）ｂは、２～４の任意の整数値であり得、（ｉｉｉ）ｃは、１～５の任意の整数値であり得る。別の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｒ_２は、ＯＨである。

【0154】

特定の実施形態では、化合物（Ａ）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である：
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0155】

特に、化合物（Ａ）は、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である。より具体的には、化合物（Ａ）は、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である。

【0156】

いくつかの実施形態では、がんは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである：
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0157】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、抗がん免疫調節剤化合物である免疫療法剤化合物である。特定の実施形態では、化合物（Ｂ３）は、チェックポイント阻害剤である。特定の実施形態および例は、この説明のセクション「免疫療法剤－第３の態様の化合物（Ｂ３）」に記載されている。

【0158】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、以下：チェックポイント阻害剤、好ましくはチェックポイント阻害剤抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である。好ましくは、チェックポイント阻害剤抗体は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である。

【0159】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ３）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である：
－抗ＰＤ１抗体であって、好ましくは抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはスパルタリズマブである、抗ＰＤ１抗体、
－抗ＰＤＬ１抗体であって、好ましくは抗ＰＤＬ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、抗ＰＤＬ１抗体、
－抗ＣＴＬＡ４抗体であって、好ましくは抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブである、抗ＣＴＬＡ４抗体。

【0160】

特に、化合物（Ｂ３）は、抗ＰＤ１抗体であり、好ましくは抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。

【0161】

いくつかの実施形態では、
－化合物（Ｂ３）は、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、特にペムブロリズマブであり、がんは、肺がんであるか、または
－化合物（Ｂ３）は、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、好ましくはペムブロリズマブであり、少なくとも１つの化合物（Ｂ１）、好ましくはパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与され、がんは、肺がんである。

【0162】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
シスプラチン、
カルボプラチン、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
ブレオマイシン、
カペシタビン、
マイトマイシンＢ、
パクリタキセル、
ナブ－パクリタキセル、
ドセタキセル、
ゲムシタビン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
５－フルオロウラシル、
シタラビン、
メルカプトプリン、
グルホスファミド、
イクサベピロン、
ニムスチン、
カルムスチン、
ロムスチン、
ミトキサントロン、
エトポシド、
ビンクリスチン、
ビンブラスチン、および
タモキシフェン。

【0163】

特定の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、および
ドキソルビシン。

【0164】

特に、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0165】

別の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
イリノテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0166】

別の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
カルボプラチン、および
パクリタキセル。

【0167】

別の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である：
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
カルボプラチン、および
パクリタキセル。

【0168】

特に、化合物（Ｂ１）は、パクリタキセルおよびカルボプラチンである。

【0169】

別の実施形態では、化合物（Ｂ１）は、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルである。

【0170】

特定の実施形態では、化合物（Ａ）は、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）は、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、化合物（Ｂ３）、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である。

【0171】

一実施形態では、化合物（Ａ）は、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）は、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、化合物（Ｂ３）は、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である。特に、化合物（Ｂ３）は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびスパルタリズマブ、好ましくはペムブロリズマブから選択される抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である。

【0172】

化合物（Ａ）が、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）が、パクリタキセル／カルボプラチンを含み、化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体であることが特に好ましい。特定の実施形態では、がんは、肺がんである（この好ましい実施形態の例については、実施例８．２および８．３を参照されたい）。

【0173】

化合物（Ａ）が、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルを含み、化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体であることが特に好ましい。特定の実施形態では、がんは、膵臓がんである（この好ましい実施形態の例については、実施例８．５を参照されたい）。

【0174】

化合物（Ｂ１）の種類に応じて、それは、例えば、静脈内（例えば、抗体の場合）または経口（例えば、小分子の場合）投与され得る。特に、化合物（３）は、注入溶液を介して静脈内投与される。

【0175】

特に、化合物（Ａ）は、経口投与される。特定の実施形態では、化合物（Ａ）の投与される用量は、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0176】

本明細書のすべての態様に関連するがん
本明細書の第１～第５の態様のうちのいずれかに関して、より好ましくは、がんは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである：
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0177】

より好ましくは、がんは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである：
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
子宮内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
乳がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0178】

より具体的には、がんは、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである：
肺がん、
子宮内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
乳がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0179】

特定の実施形態では、がんは、固体腫瘍である。「固体腫瘍」または固体がんは、血液、骨髄、またはリンパ球以外の体組織細胞の異常な増殖によって形成される新生物（細胞の新たな増殖）または病変（解剖学的構造の損傷または生理学的機能の障害）である。固体腫瘍は、肝臓、結腸、乳房、または肺などの異なる組織の種類に由来し得る異常な細胞塊からなり、それは最初はその細胞起源の臓器で増殖する。しかし、そのようながんは、疾患の進行した段階での転移性腫瘍の成長を通じて他の臓器に広がり得る。

【0180】

特定の実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、胚腫、または芽細胞腫である。

【0181】

特定の実施形態では、がんは、がん腫である。がん腫は、上皮細胞に由来するがんであり、上皮組織が体内で最も豊富にみられるため、すべてのがん症例の８０％～９０％を占める。特定の実施形態では、がんは、最も一般的ながんの多く、特に、例えば、肺がん、大腸がん、膵臓がん、喉頭がん、舌がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、頭頸部がん、食道がん、腎がん、子宮内膜がん、胆嚢がん、膀胱がん、または胃がんを含む。

【0182】

がんには、腺がんおよび扁平上皮がんの２種類がある。腺がんは上皮細胞または腺で発生し、扁平上皮がんは扁平上皮で起源を発する。腺がんは粘膜に影響し得、最初は肥厚したプラークの様な白い粘膜としてみられる。これらは急速に広がっているがんである。

【0183】

特定の実施形態では、がんは、腺がんである。

【0184】

特定の実施形態では、がんは、肺がん、子宮内膜がん、または膵臓がんである。

【0185】

特定の実施形態では、がんは、肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである。

【0186】

特定の実施形態では、がんは、扁平上皮がんである。

【0187】

特定の実施形態では、がんは、子宮内膜がん、より具体的には類内膜がんまたは漿液性子宮内膜がんである。

【0188】

特定の実施形態では、がんは、膵臓がんである。より具体的には、膵臓がんは、外分泌膵臓がん（最も一般的なもの）または神経内分泌膵臓がんである。

【0189】

特定の実施形態では、がんは、胆管がんである。

【0190】

特定の実施形態では、がんは、乳がんであり、より具体的には耐性再発乳がんである。

【0191】

特定の実施形態では、がんは、頭頸部がんである。

【0192】

特定の実施形態では、がんは、肉腫である。肉腫は、筋肉、骨、軟骨、および脂肪などの結合組織から発生するがんである。特定の実施形態では、肉腫は、例えば、（骨の）骨肉腫、（軟骨の）軟骨肉腫、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫もしくは中皮腫（体腔の内膜）、線維肉腫（線維組織）、血管肉腫もしくは血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪または脂肪組織）、神経膠腫もしくは星細胞腫（脳にみられる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、または間葉性もしくは混合中胚葉性腫瘍（混合結合組織型）である。

【0193】

特定の実施形態では、がんは、脳がんである。特に、脳がんは、神経膠腫である。より具体的には、神経膠腫は、膠芽腫である。

【0194】

特定の実施形態では、がんは、胚腫である。胚腫は、多能性細胞に由来する胚細胞腫瘍を指し、ほとんどの場合、精巣または卵巣に存在する（それぞれ、精上皮腫および未分化胚細胞腫）。

【0195】

特定の実施形態では、がんは、芽細胞腫である。芽細胞腫は、未熟な前駆細胞または胚性組織に由来するがんである。芽細胞腫は、高齢の成人よりも子供においてより一般的である。特定の実施形態では、芽細胞腫は、例えば、肝芽腫、神経芽腫、髄芽腫、腎芽腫、膵芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、または多形膠芽腫である。特定の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。

【0196】

本発明の薬学的組み合わせによって治療され得るがんは、固体腫瘍、例えば、肺がん、大腸がん、膵臓がん、喉頭がん、舌がん、乳がん、卵巣がん、前立腺癌、肝臓がん、頭頸部がん、食道がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫である。

【0197】

特定の実施形態では、がんは、転移性または進行性のがんである。

【0198】

特定の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。「血液悪性腫瘍」という用語は、血液、骨髄、およびリンパ節に影響を与えるがんの一種を指し、リンパ腫、骨髄腫、および白血病を含む。歴史的に、科学者および医師は、これらの疾患を体内のそれらの位置、顕微鏡下での病的細胞の外観、および疾患の自然な進行によって分類してきた。白血病では、がん細胞が血液および骨髄を循環していることが発見されるが、一方で、リンパ腫では、細胞が凝集してリンパ組織に塊または腫瘍を形成する傾向がある。骨髄腫は骨髄の腫瘍であり、独自のタンパク質を産生する白血球の特定のサブセットが関与している。

【0199】

特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。

【0200】

特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病である。より具体的には、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。

【0201】

特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。より具体的には、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。

【0202】

特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫としても知られる骨髄腫（すなわち、通常は抗体を産生する形質細胞、通常は白血球のがん）である。

【0203】

別の特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、前がん段階にある。本明細書で使用される「前がん段階」という用語は、がんに発展し得る１つの過剰増殖性障害または前がん状態を指す。

【0204】

本明細書のすべての態様に関連する化合物（Ａ）および／または化合物（Ｂ）の投与：
上で議論されるように、かつ本明細書の第１～第５の態様のうちのいずれかに関連して、本明細書で議論される併用治療に関して、２つの化合物（Ａ）および（Ｂ）が、例えば、単一の組成物として同時に、または例えば、２つの別個の組成物として逐次的に投与されるかどうかは重要ではない。重要な問題は、最初に投与された有効量の化合物／薬剤が患者の体内にあること、および／または第２の化合物／薬剤が投与されたときに患者の体内でその効果を発揮したことである。

【0205】

本明細書で一般的に化合物（Ｂ）と称される場合、それは化合物（Ｂ１）、化合物（Ｂ２）、および／または化合物（Ｂ３）のうちのいずれかを指すと理解される。

【0206】

本明細書で議論されるような薬学的組み合わせは、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）の両方を含む単一の組成物であることが好ましい場合がある。

【0207】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）は、好ましくは経口投与される。

【0208】

化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の投与される用量は、好ましくは２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である。

【0209】

好ましくは、化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）の１日用量は、１日３回、最も好ましくは１２００～１４００ｍｇの３回投与される１日用量である。

【0210】

本明細書では、ＡＢＴＬ０８１２を用いた関連するヒトの臨床試験は、３回の１３００ｍｇとして投与される３９００ｍｇの１日用量で無事に行われた。

【0211】

したがって、化合物（Ａ）がＡＢＴＬ０８１２であり、特に３回の１３００ｍｇとして投与される場合、投与される用量が３８００ｍｇ～４０００ｍｇ（最も好ましくは３９００ｍｇ）であることが最も好ましい。

【0212】

化合物（Ｂ）に関して、好ましい投与経路は、一般に、化合物（Ｂ）の利益に依存するであろう。
当業者は、特定の化合物（Ｂ）の利益のための好ましい投与経路を日常的に決定してもよい。

【0213】

好ましい化合物（Ｂ）の好ましい投与経路を以下に簡単に記載する。
テモゾロミド；－好ましくは、経口カプセルまたは錠剤を介して投与される；
トポテカン；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
イリノテカン；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
シクロホスファミド；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
フルオロウラシル；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
オキサリプラチン；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
ロイコボリン；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
ドキソルビシン；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
ボルテゾミブ；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；
オラパリブ；－好ましくは、経口カプセルまたは錠剤を介して投与される；
ベバシズマブ；－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される；抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体－好ましくは、注入溶液を介して静脈内投与される。

【0214】

いわゆる請求項形式の本発明の態様／実施形態：
この「請求項形式」のセクションは、本明細書で議論されるように、第１～第５の態様およびその実施形態を個別に対象とした６つのサブセクションに分割される。

【0215】

第１の態様および関連する実施形態－（Ｂ１）：化学療法剤化合物－がんの第二選択療法治療
１．薬学的組み合わせであって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ１）：化学療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、治療が、がんの第二選択療法治療である、化学療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせ。

【0216】

２．
（ｉ）ａが、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、１～５の任意の整数値であり得る、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。

【0217】

３．Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0218】

４．化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0219】

５．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0220】

６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項５に記載の薬学的組み合わせ。

【0221】

７．がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0222】

８．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
シスプラチン、
カルボプラチン、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
ブレオマイシン、
カペシタビン、
マイトマイシンＢ、
パクリタキセル、
ナブ－パクリタキセル、
ドセタキセル、
ゲムシタビン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
５－フルオロウラシル、
シタラビン、
メルカプトプリン、
グルホスファミド、
イクサベピロン、
ニムスチン、
カルムスチン、
ロムスチン、
ミトキサントロン、
エトポシド、
ビンクリスチン、
ビンブラスチン、および
タモキシフェン

【0223】

９．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、請求項８に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、および
ドキソルビシン

【0224】

１０．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、請求項９に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン

【0225】

１１．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0226】

１２．
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、トポテカンであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカンであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、シクロホスファミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、がんが膵臓がんであり、
－化合物（Ｂ１）が、ドキソルビシンであり、がんが、子宮内膜がんであり、または
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、膠芽腫である、請求項１１に記載の薬学的組み合わせ。

【0227】

１３．薬学的組み合わせが、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ１）の両方を含む単一の組成物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0228】

１４．化合物（Ａ）が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0229】

１５．化合物（Ａ）の投与される用量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0230】

１６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４または１５に記載の薬学的組み合わせ。

【0231】

１７．
化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、それが経口カプセルもしくは錠剤を介して投与され、
化合物（Ｂ１）が、トポテカンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、イリノテカンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、シクロホスファミドであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、フルオロウラシルであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、オキサリプラチンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、ロイコボリンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、または
化合物（Ｂ１）が、ドキソルビシンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与される、請求項１６に記載の薬学的組み合わせ。

【0232】

第２の態様および関連する実施形態－（Ｂ２）：標的療法剤化合物－がんの標的療法治療
１．薬学的組み合わせであって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ２）：標的療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、治療が、がんの標的療法治療である、標的療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせ。

【0233】

２．
（ｉ）ａが、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、１～５の任意の整数値であり得る、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。

【0234】

３．Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0235】

４．化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0236】

５．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0237】

６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項５に記載の薬学的組み合わせ。

【0238】

７．がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0239】

８．化合物（Ｂ２）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの標的療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
イマチニブ、
ゲフィチニブ、
エルロチニブ、
ソラフェニブ、
スニチニブ、
ダサチニブ、
ラパチニブ、
ニロチニブ、
プロテアソーム阻害剤（好ましくは、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはボルテゾミブ）、
タモキシフェン、
ヤヌスキナーゼ阻害剤（好ましくは、トファシチニブ）、
ＡＬＫ阻害剤（好ましくは、クリゾチニブ）、
Ｂｃｌ－２阻害剤（好ましくは、オバトクラックス、ナビトクラックス、またはゴシポール）、
ＰＡＲＰ阻害剤（好ましくは、イニパリブまたはオラパリブ）、
ＰＩ３Ｋ阻害剤（好ましくは、ペリホシン）、
アパチニブ、
Ｂｒａｆ阻害剤（好ましくは、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）、
ＭＥＫ阻害剤（好ましくは、トラメチニブ）、
ＣＤＫ阻害剤、
Ｈｓｐ９０阻害剤、
サリノマイシン、
ＶＡＬ－０８３（ジアンヒドロガラクチトール）、
ビンタフォリド、
セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（好ましくは、テムシロリムス、エベロリムス、ベムラフェニブ、トラメチニブ、またはダブラフェニブ）、および
モノクローナル抗体（好ましくは、抗ＶＥＧＦ ｍＡｂ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、またはベバシズマブ）。

【0240】

９．化合物（Ｂ２）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの標的療法剤化合物である、請求項８に記載の薬学的組み合わせ。
プロテアソーム阻害剤（好ましくは、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはボルテゾミブ）、
ＰＡＲＰ阻害剤（好ましくは、イニパリブまたはオラパリブ）、および
モノクローナル抗体（好ましくは、抗ＶＥＧＦ ｍＡｂ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、またはベバシズマブ）。

【0241】

１０．化合物（Ｂ２）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの標的療法剤化合物である、請求項９に記載の薬学的組み合わせ。
ボルテゾミブ、
オラパリブ、および
ベバシズマブ。

【0242】

１１．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0243】

１２．
－化合物（Ｂ２）が、ボルテゾミブであり、がんが、多発性骨髄腫がんであり、
－化合物（Ｂ２）が、オラパリブであり、がんが、子宮内膜がんであり、または
－化合物（Ｂ２）が、ベバシズマブであり、がんが、子宮内膜がんである、請求項１１に記載の薬学的組み合わせ。

【0244】

１３．薬学的組み合わせが、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ２）の両方を含む単一の組成物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0245】

１４．化合物（Ａ）が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0246】

１５．化合物（Ａ）の投与される用量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0247】

１６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４または１５に記載の薬学的組み合わせ。

【0248】

１７．
化合物（Ｂ２）が、ボルテゾミブであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ２）が、オラパリブであり、それが経口カプセルもしくは錠剤を介して投与され、または
化合物（Ｂ２）が、ベバシズマブであり、それが注入溶液を介して静脈内投与される、請求項１６に記載の薬学的組み合わせ。

【0249】

第３の態様および関連する実施形態－（Ｂ３）：免疫療法剤化合物－がんの免疫療法治療
１．薬学的組み合わせであって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ３）：免疫療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、治療が、がんの免疫療法治療である、免疫療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせ。

【0250】

２．
（ｉ）ａが、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、１～５の任意の整数値であり得る、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。

【0251】

３．Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0252】

４．化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0253】

５．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0254】

６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項５に記載の薬学的組み合わせ。

【0255】

７．がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0256】

８．化合物（Ｂ３）が、
チェックポイント阻害剤抗体であって、好ましくは、チェックポイント阻害剤抗体が抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、チェックポイント阻害剤抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0257】

９．化合物（Ｂ３）が、
－抗ＰＤ１抗体であって、好ましくは抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはスパルタリズマブである、抗ＰＤ１抗体、
－抗ＰＤＬ１抗体であって、好ましくは抗ＰＤＬ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、抗ＰＤＬ１抗体、
－抗ＣＴＬＡ４抗体であって、好ましくは抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブである、抗ＣＴＬＡ４抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である、請求項８に記載の薬学的組み合わせ。

【0258】

１０．化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１抗体であり、抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項９に記載の薬学的組み合わせ。

【0259】

１１．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0260】

１２．
－化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、特にペムブロリズマブであり、がんが、肺がんであるか、または
－化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、好ましくはペムブロリズマブであり、少なくとも１つの化合物（Ｂ１）、好ましくはパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与され、がんが、肺がんである、請求項１１に記載の薬学的組み合わせ。

【0261】

１３．薬学的組み合わせが、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ３）の両方を含む単一の組成物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0262】

１４．化合物（Ａ）が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0263】

１５．化合物（Ａ）の投与される用量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0264】

１６．化合物（Ａ）（特にＡＢＴＬ０８１２）が、免疫療法剤化合物（Ｂ３）の投与の前に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0265】

１７．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0266】

１８．
化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、好ましくは、ペムブロリズマブであり、それが注入溶液を介して静脈内投与される、請求項１７に記載の薬学的組み合わせ。

【0267】

第４の態様および関連する実施形態－がんの放射線療法治療
１．薬学的組成物であって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、
ヒト患者のがんの治療における使用のためのものであり、治療が、がんの放射線療法治療である、化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ、を含む、薬学的組成物。

【0268】

２．
（ｉ）ａが、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、１～５の任意の整数値であり得る、請求項１に記載の薬学的組成物。

【0269】

３．Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0270】

４．化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0271】

５．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0272】

６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項５に記載の薬学的組成物。

【0273】

７．がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0274】

８．放射線療法治療が、２～２００Ｇｙ、好ましくは、５～１００Ｇｙ、またはより好ましくは１５～８５Ｇｙの放射線量で行われる、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0275】

９．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の薬学的組成物。

【0276】

１０．放射線量が、化合物（Ａ）の投与後、好ましくは、化合物（Ａ）の最初の投与の少なくとも１日後に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0277】

１１．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【0278】

１２．化合物（Ａ）が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0279】

１３．化合物（Ａ）の投与される用量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0280】

１４．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２または１３に記載の薬学的組成物。

【0281】

１５．がんが、膠芽腫である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【0282】

１６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【0283】

第５の態様および関連する実施形態－好ましい（Ｂ１）化学療法剤化合物－一般的ながんの治療
１．薬学的組み合わせであって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、
化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ１）：化学療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものであり、化合物（Ｂ１）が、
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、および
ドキソルビシンからなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、化学療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせ。

【0284】

２．
（ｉ）ａが、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、１～５の任意の整数値であり得る、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。

【0285】

３．Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0286】

４．化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0287】

５．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0288】

６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項５に記載の薬学的組み合わせ。

【0289】

７．がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0290】

８．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0291】

９．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の薬学的組み合わせ。

【0292】

１０．
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、トポテカンであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカンであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、シクロホスファミドであり、がんが、神経芽腫であり、
－化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、がんが膵臓がんであり、
－化合物（Ｂ１）が、ドキソルビシンであり、がんが、子宮内膜がんであり、または
－化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、がんが、膠芽腫である、請求項９に記載の薬学的組み合わせ。

【0293】

１１．薬学的組み合わせが、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ１）の両方を含む単一の組成物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0294】

１２．化合物（Ａ）が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0295】

１３．化合物（Ａ）の投与される用量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0296】

１４．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２または１３に記載の薬学的組み合わせ。

【0297】

１５．
化合物（Ｂ１）が、テモゾロミドであり、それが経口カプセルもしくは錠剤を介して投与され、
化合物（Ｂ１）が、トポテカンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、イリノテカンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、シクロホスファミドであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、フルオロウラシルであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、オキサリプラチンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、
化合物（Ｂ１）が、ロイコボリンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与され、または
化合物（Ｂ１）が、ドキソルビシンであり、それが注入溶液を介して静脈内投与される、請求項１４に記載の薬学的組み合わせ。

【0298】

本明細書のすべての態様に関連する他の特定の組み合わせ－（Ａ）と２つ以上の化合物（Ｂ）との組み合わせ．
１．薬学的組み合わせであって、
（Ａ）：式ＣＯＯＲ_１－ＣＨＲ_２－（ＣＨ_２）ａ－（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）ｂ－（ＣＨ_２）ｃ－ＣＨ_３の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであって、
（ｉ）ａが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、０～７の任意の整数値であり得、
（ｉｖ）Ｒ_１が、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＣＨ_３、ＣＨ_３－ＣＨ_２、またはＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２であり、
（ｖ）Ｒ_２が、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＰＯ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＯＨ）_２、Ｆ、ＨＣＯＯ、またはＮ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、
（Ｂ１）：化学療法剤化合物と、
（Ｂ３）：免疫療法剤化合物であって、
ヒト患者のがんの治療における同時、別個、または逐次的な使用のためのものである、免疫療法剤化合物と、を含む、薬学的組み合わせ。

【0299】

２．
（ｉ）ａが、５～７の任意の整数値であり得、
（ｉｉ）ｂが、２～４の任意の整数値であり得、
（ｉｉｉ）ｃが、１～５の任意の整数値であり得る、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。

【0300】

３．Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0301】

４．化合物（Ａ）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_３－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_３－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（１８３Ａ２）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_４－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（２０４Ａ１）、
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_５－ＣＨ_３（２０５Ａ１）、および
ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_６－ＣＨ_３（２２６Ａ１）。

【0302】

５．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0303】

６．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）のナトリウム塩である、請求項５に記載の薬学的組み合わせ。

【0304】

７．がんが、以下からなる群から選択される少なくとも１つのがんである、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
肺がん、
非小細胞肺がん、
扁平上皮がん、
腺がん、
子宮内膜がん、
漿液性子宮内膜がん、
類内膜がん、
膵臓がん、
膠芽腫、
耐性再発乳がん、
頭頸部がん、
多発性骨髄腫がん、
神経芽腫、および
胆管がん。

【0305】

８．化合物（Ｂ３）が、
チェックポイント阻害剤抗体であって、好ましくは、チェックポイント阻害剤抗体が抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ４抗体である、チェックポイント阻害剤抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0306】

９．化合物（Ｂ３）が、
－抗ＰＤ１抗体であって、好ましくは抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはスパルタリズマブである、抗ＰＤ１抗体、
－抗ＰＤＬ１抗体であって、好ましくは抗ＰＤＬ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、抗ＰＤＬ１抗体、
－抗ＣＴＬＡ４抗体であって、好ましくは抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブである、抗ＣＴＬＡ４抗体からなる群から選択される少なくとも１つの免疫療法剤化合物である、請求項８に記載の薬学的組み合わせ。

【0307】

１０．化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１抗体であり、好ましくは、抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項９に記載の薬学的組み合わせ。

【0308】

１１．化合物（Ａ）が、ＣＯＯＨ－ＣＨＯＨ－（ＣＨ_２）_６－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２）_２－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ_３（ＡＢＴＬ０８１２）またはその薬学的に許容される塩である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0309】

１２．
－化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、特にペムブロリズマブであり、がんが、肺がんであるか、または
－化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体、好ましくはペムブロリズマブであり、少なくとも１つの化合物（Ｂ１）、好ましくはパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与され、がんが、肺がんである、請求項１１に記載の薬学的組み合わせ。

【0310】

１３．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
シスプラチン、
カルボプラチン、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、
ドキソルビシン、
ブレオマイシン、
カペシタビン、
マイトマイシンＢ、
パクリタキセル、
ナブ－パクリタキセル、
ドセタキセル、
ゲムシタビン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
５－フルオロウラシル、
シタラビン、
メルカプトプリン、
グルホスファミド、
イクサベピロン、
ニムスチン、
カルムスチン、
ロムスチン、
ミトキサントロン、
エトポシド、
ビンクリスチン、
ビンブラスチン、および
タモキシフェン。

【0311】

１４．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、請求項１３に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
イリノテカン、
シクロホスファミド、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、
ロイコボリン、および
ドキソルビシン。

【0312】

１５．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、請求項１３に記載の薬学的組み合わせ。
テモゾロミド、
トポテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0313】

１６．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、請求項１３に記載の薬学的組み合わせ。
イリノテカン、
フルオロウラシル、
オキサリプラチン、および
ロイコボリン。

【0314】

１７．化合物（Ｂ１）が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤化合物である、請求項１３に記載の薬学的組み合わせ。
カルボプラチン、および
パクリタキセル。

【0315】

１８．化合物（Ｂ１）が、パクリタキセルおよびカルボプラチンである、請求項１７に記載の薬学的組み合わせ。

【0316】

１９．化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルである、請求項１６に記載の薬学的組み合わせ。

【0317】

２０．化合物（Ａ）が、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）が、パクリタキセルおよびカルボプラチンであり、化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0318】

２１．化合物（Ａ）が、ＡＢＴＬ０８１２であり、化合物（Ｂ１）が、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびフルオロウラシルであり、化合物（Ｂ３）が、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0319】

２２．化合物（Ｂ３）が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびスパルタリズマブ、好ましくはペムブロリズマブから選択される抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤抗体である、請求項２０または２１に記載の薬学的組み合わせ。

【0320】

２３．化合物（Ｂ１）が、注入溶液を介して静脈内投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0321】

２４．化合物（Ａ）が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0322】

２５．化合物（Ａ）の投与される用量が、２００ｍｇ～７０００ｍｇの１日用量、より好ましくは１５００ｍｇ～５０００ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは３０００ｍｇ～４７００ｍｇの１日用量、および最も好ましくは３５００ｍｇ～４３００ｍｇの１日用量である、先行請求項のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0323】

２６．化合物（Ｂ３）が、抗がん免疫調節剤化合物である、請求項１～７、１３～１９、および２３～２５のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。

【0324】

２７．化合物（Ｂ３）が、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、アゴニスト、およびアジュバントからなる群から選択される抗がん免疫調節剤化合物である、請求項２６に記載の薬学的組み合わせ。

【実施例】

【0325】

実施例１：異なる／追加の化学療法剤と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２：インビトロアッセイ
１．１：神経芽腫におけるＡＢＴＬ０８１２単独またはテモゾロミドとの組み合わせでの細胞生存率アッセイ
目的：神経芽腫細胞株ＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）およびＬＡ１－５Ｓにおけるテモゾロミドに添加した場合の、ＡＢＴＬ０８１２の潜在的な相乗効果を研究すること。テモゾロミドは、例えば、高リスク神経芽腫の第二選択治療バックボーンなどで使用される一般的な化学療法剤である。したがって、ＡＢＴＬ０８１２とテモゾロミドとの間に増強効果があるかどうかを知ることは興味深いことである。

【0326】

方法：ＬＡ１－５ＳおよびＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）細胞を、増加する濃度のテモゾロミド（５００μＭ、１０００μＭ、および１５００μＭ）、およびｓｕｂＩＣ５０固定濃度のＡＢＴＬ０８１２とともにインキュベートした。（ＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）の場合は３０μＭ、ＬＡ１－５Ｓの場合は４０μＭ）。細胞を、０．５％ＦＢＳを含むＩＭＤＭで４８時間処理した。クリスタルバイオレットアッセイにより細胞生存率を評価した。異なる用量を６回の反復で評価し、示される結果は、２回の独立した実験の平均である。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０ソフトウェアを用いてＴ検定の原理に従って行った。

【0327】

結果：３０μＭまたは４０μＭでＡＢＴＬ０８１２を添加すると、テモゾロミドの細胞毒性が増加した。この増加は、すべての濃度で統計的に有意であった（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）－本明細書の図１を参照されたい。

【0328】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、神経芽腫細胞株ＳＫ－Ｎ－ＢＥ（２）およびＬＡ１－５Ｓにおいてインビトロでテモゾロミドの細胞毒性効果を増強する。これらの結果は、両方の薬物の組み合わせのインビボ研究を支持する。

【0329】

１．２：神経芽腫におけるＡＢＴＬ０８１２単独またはトポテカンとの組み合わせでの細胞生存率アッセイ
目的：神経芽腫細胞株ＬＡ１－５Ｓにおけるトポテカンに添加した場合の、ＡＢＴＬ０８１２の潜在的な相乗効果を研究すること。トポテカンは、例えば、高リスク神経芽腫の第二選択治療バックボーンなどで使用される一般的な化学療法剤である。したがって、ＡＢＴＬ０８１２とトポテカンとの間に増強効果があるかどうかを知ることは興味深いことである。

【0330】

方法：ＬＡ１－５Ｓ細胞を、増加する濃度のトポテカン（０．５μＭ、１μＭ、および２μＭ）および固定濃度のＡＢＴＬ０８１２（３０μＭ）とともにインキュベートした。細胞を、０．５％ＦＢＳを含むＩＭＤＭで７２時間処理した。クリスタルバイオレットアッセイにより細胞生存率を評価した。データは、３回の独立した実験の平均±ＳＥＭとして表される。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０ソフトウェアを用いてＴ検定の原理に従って行った。

【0331】

結果：３０μＭでＡＢＴＬ０８１２を添加すると、トポテカンの細胞毒性が著しく増加した。（ビヒクルと比較して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１；単剤としての各薬物の一致する濃度と比較して^＄ｐ＜０．０５）。本明細書の図２を参照されたい。

【0332】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、神経芽腫細胞株ＳＬＡ１－５Ｓにおいてインビトロでトポテカンの細胞毒性効果を増強する。これらの結果は、両方の薬物の組み合わせのインビボ研究を支持する。

【0333】

１．３：神経芽腫におけるＡＢＴＬ０８１２単独またはイリノテカンとの組み合わせでの細胞生存率アッセイ
目的：神経芽腫細胞株ＬＡ１－５Ｓにおけるイリノテカンに添加した場合の、ＡＢＴＬ０８１２の潜在的な相乗効果を研究すること。イリノテカンは、例えば、高リスク神経芽腫の第二選択治療バックボーンなどで使用される一般的な化学療法剤である。したがって、ＡＢＴＬ０８１２とイリノテカンとの間に増強効果があるかどうかを知ることは興味深いことである。

【0334】

方法：ＬＡ１－５Ｓ細胞を、増加する濃度のイリノテカン（４μＭ、８μＭ、および１６μＭ）および固定濃度のＡＢＴＬ０８１２（３０μＭ）とともにインキュベートした。細胞を、０．５％ＦＢＳを含むＩＭＤＭで７２時間処理した。クリスタルバイオレットアッセイにより細胞生存率を評価した。データは、３回の独立した実験の平均±ＳＥＭとして表される。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０ソフトウェアを用いてＴ検定の原理に従って行った（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。

【0335】

結果：３０μＭでＡＢＴＬ０８１２を添加すると、イリノテカンの細胞毒性が著しく増加した。（ビヒクルと比較して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１；単剤としてのＡＢＴＬ０８１２と比較して、^＃ｐ＜０．０５；単剤としての各薬物の一致する濃度と比較して^＄ｐ＜０．０５）。本明細書の図３を参照されたい。

【0336】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、神経芽腫細胞株ＳＬＡ１－５Ｓにおいてインビトロでイリノテカンの細胞毒性効果を増強する。これらの結果は、両方の薬物の組み合わせのインビボ研究を支持する。

【0337】

１．４：神経芽腫におけるＡＢＴＬ０８１２単独またはシクロホスファミドとの組み合わせでの細胞生存率アッセイ
目的：神経芽腫細胞株ＬＡ１－５Ｓにおけるシクロホスファミドに添加した場合の、ＡＢＴＬ０８１２の潜在的な相乗効果を研究すること。シクロホスファミドは、例えば、高リスク神経芽腫の第二選択治療バックボーンなどで使用される一般的な化学療法剤である。したがって、ＡＢＴＬ０８１２とシクロホスファミドとの間に増強効果があるかどうかを知ることは興味深いことである。

【0338】

方法：ＬＡ１－５Ｓ細胞を、増加する濃度のシクロホスファミド（１μＭ、１．５μＭ、および２μＭ）およびｓｕｂＩＣ５０固定濃度のＡＢＴＬ０８１２（３０μＭ）とともにインキュベートした。細胞を、０．５％ＦＢＳを含むＩＭＤＭで７２時間処理した。クリスタルバイオレットアッセイにより細胞生存率を評価した。データは、３回の独立した実験の平均±ＳＥＭとして表される。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０ソフトウェアを用いてＴ検定の原理に従って行った（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。

【0339】

結果：３０μＭでＡＢＴＬ０８１２を添加すると、１μＭでのシクロホスファミドの細胞毒性が著しく増加した。（単剤としての各薬物の一致する濃度と比較して^＄ｐ＜０．０５）。本明細書の図４を参照されたい。

【0340】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、神経芽腫細胞株ＳＬＡ１－５Ｓにおいてインビトロでシクロホスファミドの細胞毒性効果を増強する。これらの結果は、両方の薬物の組み合わせのインビボ研究を支持する。

【0341】

実施例２：標的療法と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２：インビトロアッセイ
２．１：多発性骨髄腫におけるＡＢＴＬ０８１２単独またはボルテゾミブとの組み合わせでの細胞生存率アッセイ
目的：多発性骨髄腫細胞株ＪＪＮ－３およびＯＰＭ２におけるボルテゾミブに追加した場合の、ＡＢＴＬ０８１２の潜在的な相乗効果を研究すること。ボルテゾミブは、多発性骨髄腫患者の治療に承認されたファーストインクラスのプロテアソーム阻害剤である標的療法である。したがって、両方の薬物の間に相加効果があるかどうかを知ることは興味深いことである。

【0342】

方法：ＪＪＮ－３およびＯＰＭ２細胞を、２４ウェルプレートに播種し、ＡＢＴＬ０８１２（５μＭ）、ボルテゾミブ（それぞれ、０．５および１ｎＭ）、または両方の薬物の組み合わせで処理し、インキュベーターに４８時間置いた（０．５％ＦＢＳ）。細胞生存率をＭＴＴアッセイによって研究し、可能な相乗効果を評価するために組み合わせ指数を決定した。

【0343】

結果：ＪＪＮ－３細胞を、５μＭ（Ｓｕｂ ＩＣ５０濃度）のＡＢＴＬ０８１２および０．５ｎＭ（Ｓｕｂ ＩＣ５０濃度）のボルテゾミブとともにインキュベートし、これは、それぞれ約１０％および１５％の細胞死を誘導する。両方の薬物を組み合わせると、細胞死が増強され、約４０％の細胞死が誘導される。細胞生存率を、すべての場合でＭＴＴアッセイによって評価し、相乗効果を評価するための組み合わせ指数（ＣＩ）を、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ（Ｃｈｏｕ ２００６；Ｃｈｏｕ ２０１０）の方法に従って次のように計算した：ＣＩ＝（Ｄ）１／（Ｄｘ）１＋（Ｄ）２／（Ｄｘ）２（式中、ＣＩ＜１、＝１、および＞１は、それぞれ相乗効果、相加効果、および拮抗作用を示す）。分母では、（Ｄｘ）１は、システムｘ％を阻害するＤ１「単独」を表し、（Ｄｘ）２は、システムｘ％を阻害するＤ２「単独」を表す。分子では、（Ｄ）１および（Ｄ）２の「組み合わせ」もｘ％阻害する。この組み合わせのＣＩは０．０４９であり、これは非常に高い相乗効果を示す。ＯＰＭ２細胞の場合、それらを、５μＭ（Ｓｕｂ ＩＣ５０濃度）のＡＢＴＬ０８１２および５ｎＭ（Ｓｕｂ ＩＣ５０濃度）のボルテゾミブとともにインキュベートし、これは、それぞれ約２０％および１０％の細胞死を誘導する。両方の薬物を組み合わせると、細胞死が増強され、約５５％の細胞死が誘導される。組み合わせ指数は０．５０であり、これは相乗効果を示す－本明細書の図５を参照されたい。

【0344】

結論：ＡＢＴＬ０８１２およびボルテゾミブは、多発性骨髄腫細胞株ＪＪＮ－３およびＯＰＭ２においてインビトロで強力な相乗効果を有する。両方の薬物をｓｕｂ ＩＣ５０の濃度で組み合わせると、抗がん活性の増強があり、したがって、両方の薬物間の相乗効果が示される。これらの結果は、両方の薬物のインビボでの組み合わせの機会を広げる。

【0345】

実施例３：異なる化学療法剤と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２：インビボアッセイ
３．１：ヌードマウスに移植されたＭｉａＰＡｃａ２細胞を用いたヒト膵臓がん異種移植モデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独またはフォルフィリノックス（５－ＦＵ、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン）との組み合わせの抗がん活性
試験システム：Ｎｕ／ｎｕ雌マウス。

【0346】

目的：ＡＢＴＬ０８１２単独、および膵臓がんを治療するための標準的な治療法であるフォルフィリノックスとの組み合わせの抗腫瘍活性を調査する。

【0347】

方法：腫瘍形成を誘導するために、マウスの片横腹に５ｘ１０^６ＭｉａＰａｃａ２細胞を注射した。腫瘍の体積が約１００ｍｍ^３になると、動物を均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。フォルフィリノックス化学療法の組み合わせを、週１回、合計４回の投与で腹腔内投与した。３０ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ、５０ｍｇ／ｋｇのロイコボリン、５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン、および２．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンを異なる２日間で腹腔内投与した。５－ＦＵおよびロイコボリンを火曜日に投与し、イリノテカンおよびオキサリプラチンを木曜日に投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。

【0348】

結果：ＡＢＴＬ０８１２およびフォルフィリノックスの併用は、化学療法の治療可能性を劇的に増加させ、フォルフィリノックス、ＡＢＴＬ０８１２、およびビヒクル群と比較して最も高い腫瘍体積低減を示した。統計分析は、併用療法が、進行膵臓がんを治療するための標準的な治療であるフォルフィリノックス単独と比較して、腫瘍増殖の低減を有意に改善することを示した（ｔ検定によって、ｐ＜０．００１）。さらに、ＡＢＴＬ０８１２がフォルフィリノックスとともに投与される場合を含め、治療群のうちのいずれでも体重または血液学的計数の減少は観察されず（図示せず）、この組み合わせに毒性作用がなかったことを示唆した。本明細書の図６を参照されたい。

【0349】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ヌードマウスに移植されたＭｉａＰａｃａ２細胞を用いたヒト膵臓がん異種移植モデルにおいて、毒性を増加させることなく、フォルフィリノックス抗がん効果を有意に増強する。フォルフィリノックスは、進行膵臓がん患者を治療するための標準的な治療であるため、これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋フォルフィリノックスの併用療法が、膵臓がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0350】

３．２：ヌードマウスに移植されたＩｓｈｉｋａｗａ細胞を用いたヒト子宮内膜がん異種移植モデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独またはドキソルビシンとの組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独、および子宮内膜がんの治療のための参照第二選択治療薬物であるドキソルビシンとの組み合わせの抗腫瘍活性を調査する。

【0351】

方法：腫瘍形成を誘導するために、マウスの片横腹に４×１０^６Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。ドキソルビシン５ｍｇ／ｋｇを週１回腹腔内投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。

【0352】

結果：ＡＢＴＬ０８１２およびドキソルビシンは、対照動物と比較して腫瘍体積を有意に低減した（ＡＮＯＶＡとそれに続くｔ検定）。ＡＢＴＬ０８１２の有効性は、ドキソルビシン治療で観察された有効性と実際に同様であった。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２は、ドセタキセルの抗腫瘍効果を増強した。統計分析は、この併用療法が、ドキソルビシン単独と比較して腫瘍増殖の低減を有意に改善することを示した（ｔ検定によって、＊ｐ＜０．０５）。さらに、ＡＢＴＬ０８１２がドキソルビシンとともに投与される場合を含め、治療群のうちのいずれでも体重または血液学的計数の減少は観察されず（図示せず）、この組み合わせに毒性作用がなかったことを示唆した。本明細書の図７を参照されたい。

【0353】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞に由来する子宮内膜がんの異種移植モデルにおける腫瘍増殖を低減する。このモデルでは、ＡＢＴＬ０８１２は、ＳＯＣドキソルビシンと同様の有効性を有する。ＡＢＴＬ０８１２は、毒性効果なしにドキソルビシンの抗腫瘍活性を増強する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋ドキソルビシンの併用療法が、子宮内膜がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0354】

３．３：ヌードマウスの脳に移植されたＵ８７ＭＧ細胞を用いたヒト膠芽腫同所性異種移植モデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独またはテモゾロミドとの組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独、および膠芽腫の治療のための参照薬物であるテモゾロミドとの組み合わせの抗腫瘍活性を調査することである。

【0355】

方法：マウスに、ルシフェラーゼをトランスフェクトしたＵ８７ＭＧ細胞を脳内注射した。細胞接種および治療開始の５日後に動物を無作為化した。ＡＢＴＬ０８１２を、２４０ｍｇ／ｋｇで、５日／週で経口投与し、最初の５日間は３２ｍｇ／Ｋｇでテモゾロミドを経口投与した。腫瘍を、目的の領域の生物発光強度（ＢＬＩ）の定量化によって測定した。

【0356】

結果：単剤としてのＡＢＴＬ０８１２およびテモゾロミドは、脳に膠芽腫腫瘍を有する動物の無病生存期間を有意に増加させた。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２とテモゾロミドとの併用は、単一治療よりも有意により有効であった。本明細書の図８を参照されたい。

【0357】

結論：単剤としてのＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍を有するマウスの無病生存期間を増加させ、テモゾロミドの抗腫瘍活性を増強する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋テモゾロミドの併用療法が、膠芽腫の治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0358】

実施例４：放射線療法と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２：インビボアッセイ
４．１：ヌードマウスの脳に移植されたＵ８７ＭＧ細胞を用いたヒト膠芽腫皮下異種移植モデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独または放射線療法との組み合わせの抗がん活性
目的：膠芽腫の主な治療戦略である、ＡＢＴＬ０８１２単独および放射線療法との組み合わせの抗腫瘍活性を調査すること。

【0359】

方法：腫瘍形成を誘導するために、マウスの各脇腹に１ｘ１０^６Ｕ８７ＭＧまたはＴ９８Ｇ細胞を皮下注射した。腫瘍の体積が０．８～１．３ｃｍ^３になると、動物を均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を、２４０ｍｇ／ｋｇで、５日／週で経口投与し、放射線療法は３日目に４Ｇｙの単回用量として投与した。

【0360】

結果：単剤としてのＡＢＴＬ０８１２は、膠芽腫皮下腫瘍の増殖を有意に減少させた。さらに、ＡＢＴＬ０８１２と放射線療法の併用は、単一治療としてのＡＢＴＬ０８１２または放射線療法よりも有意により有効であった。本明細書の図９を参照されたい。

【0361】

結論：単剤としてのＡＢＴＬ０８１２は、膠芽腫腫瘍の増殖を減少させ、放射線療法の抗腫瘍活性を増強する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋放射線療法の併用療法が、膠芽腫の治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0362】

４．２：ヌードマウスの脳に移植されたＵ８７ＭＧ細胞を用いたヒト膠芽腫同所性異種移植モデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独または放射線療法との組み合わせの抗がん活性
目的：膠芽腫の主な治療戦略である、ＡＢＴＬ０８１２単独および放射線療法との組み合わせの抗腫瘍活性を調査すること。

【0363】

方法：マウスに、ルシフェラーゼをトランスフェクトしたＵ８７ＭＧ細胞を脳内注射した。細胞接種および治療開始の５日後に動物を無作為化した。ＡＢＴＬ０８１２を、２４０ｍｇ／ｋｇで、５日／週で経口投与し、放射線療法は１０日目に４Ｇｙの単回用量として投与した。腫瘍を、目的の領域の生物発光強度（ＢＬＩ）の定量化によって測定した。

【0364】

結果：単剤としてのＡＢＴＬ０８１２および放射線療法は、脳に膠芽腫腫瘍を有する動物の無病生存期間を有意に増加させた。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２と放射線療法との併用は、単一治療よりも有意により有効であった。本明細書の図１０を参照されたい。

【0365】

結論：単剤としてのＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍を有するマウスの無病生存期間を増加させ、放射線療法の抗腫瘍活性を増強する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋放射線療法の併用療法が、膠芽腫の治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0366】

実施例５：標的療法と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２：インビボアッセイ
５．１：ヌードマウスに移植されたＩｓｈｉｋａｗａ細胞を用いたヒト子宮内膜がんモデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独またはオラパリブとの組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独、および子宮内膜がんの治療のための参照薬物であるオラパリブとの組み合わせの抗腫瘍活性を調査する。

【0367】

方法：腫瘍形成を誘導するために、マウスの片横腹に４×１０^６Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。オラパリブを５０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によってした。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。

【0368】

結果：ＡＢＴＬ０８１２およびオラパリブは、対照動物と比較して腫瘍体積を有意に低減した（ＡＮＯＶＡとそれに続くｔ検定）。ＡＢＴＬ０８１２の有効性は、オラパリブ治療で観察された有効性と実際に同様であった。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２は、ドセタキセルの抗腫瘍効果を増強した。統計分析は、この併用療法が、オラパリブ単独と比較して腫瘍増殖の低減を有意に改善することを示した（ｔ検定によって、＊＊ｐ＜０．０１）。さらに、ＡＢＴＬ０８１２がオラパリブとともに投与される場合を含め、治療群のうちのいずれでも体重または血液学的計数の減少は観察されず（図示せず）、この組み合わせに毒性作用がなかったことを示唆した。本明細書の図１１を参照されたい。

【0369】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞に由来する子宮内膜がんの異種移植モデルにおける腫瘍増殖を低減する。このモデルでは、ＡＢＴＬ０８１２は、オラパリブ治療と同様の有効性を有する。ＡＢＴＬ０８１２は、毒性効果なしにオラパリブの抗腫瘍活性を増強する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋オラパリブの併用療法が、子宮内膜がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0370】

５．２：ヌードマウスに移植されたＩｓｈｉｋａｗａ細胞を用いたヒト子宮内膜がんモデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２単独またはベバシズマブとの組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独、および子宮内膜がんにおいて潜在的な有効性を示しているベバシズマブとの組み合わせの抗腫瘍活性を調査する。

【0371】

方法：腫瘍形成を誘導するために、マウスの片横腹に４×１０^６Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。ベバシズマブを、１００μｇ／用量で４日毎に４回投与まで腹腔内投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。

【0372】

結果：ＡＢＴＬ０８１２およびベバシズマブは、対照動物と比較して腫瘍体積を有意に低減した（ＡＮＯＶＡとそれに続くｔ検定）。ＡＢＴＬ０８１２の有効性は、ベバシズマブ治療で観察された有効性と実際に同様であった。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２は、ドセタキセルの抗腫瘍効果を増強した。統計分析は、この併用療法が、ベバシズマブ単独と比較して腫瘍増殖の低減を有意に改善することを示した（ｔ検定によって、＊ｐ＜０．０５）。さらに、ＡＢＴＬ０８１２がベバシズマブとともに投与される場合を含め、治療群のうちのいずれでも体重または血液学的計数の減少は観察されず（図示せず）、この組み合わせに毒性作用がなかったことを示唆した。本明細書の図１２を参照されたい。

【0373】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞に由来する子宮内膜がんの異種移植モデルにおける腫瘍増殖を低減する。このモデルでは、ＡＢＴＬ０８１２は、ベバシズマブ治療と同様の有効性を有する。ＡＢＴＬ０８１２は、毒性効果なしにベバシズマブの抗腫瘍活性を増強する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２＋ベバシズマブの併用療法が、子宮内膜がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0374】

実施例６：ＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果：インビトロアッセイ
６．１：Ｍ１炎症誘発性の増強およびＭ２抗炎症性表現型の抑制によるヒトＴＨＰ－１ヒトマクロファージ細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果
目的：ＡＢＴＬ０８１２治療時に腫瘍微小環境に影響を及ぼす、Ｍ１表現型（炎症誘発性および抗腫瘍性）およびＭ２表現型（抗炎症性腫瘍促進性）へのマクロファージの分極化に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0375】

方法：懸濁液中で増殖するＴＨＰ－１単球を、ＰＭＡとともに２４時間インキュベートすることによりマクロファージに分化し、プレートへのそれらの付着を誘導する。ＴＨＰ－１がマクロファージに分化すると、ＡＢＴＬ０８１２（５０または１００μＭ）の存在下でＬＰＳとともに６時間または２４時間インキュベートすることにより、これらはＭ１に極性化される。並行して、分化したマクロファージは、ＡＢＴＬ０８１２（５０μＭ）の存在下でＩＬ－４およびＩＬ－１３とともに２４時間インキュベートすることにより、Ｍ２に極性化される。次いで、極性化マクロファージを溶解し、全ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡに逆転写し、ＩＬ１β、ＴＮＦα（Ｍ１マーカー）、およびＩＬ－１０（Ｍ２マーカー）のｍＲＮＡレベルを特定のプローブを使用するＲＴ－ｑＰＣＲによって評価した。

【0376】

結果：ＡＢＴＬ０８１２免疫調節効果は、マクロファージがＭ１に極性化されている場合、ＩＬ－１βおよびＴＮＦαのｍＲＮＡレベルを有意に増強し、マクロファージがＭ２に極性化されている場合、ＩＬ－１０のｍＲＮＡレベルを有意に抑制する。（ｔ検定＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１）。分化したマクロファージを分極化せずにＡＢＴＬ０８１２のみとともにインキュベートすると、ＡＢＴＬ０８１２は、ＩＬ－１βの発現を有意に誘導することができ、ヒトＴＨＰ－１細胞に対するその免疫調節効果を強調する。本明細書の図１３を参照されたい。

【0377】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ヒトＴＨＰ－１単球のＭ１への極性化を増強し、ＩＬ－１βおよびＴＮＦαの遺伝子発現を有意に増加させ、これは、抗腫瘍効果を発揮する炎症誘発性環境を促進する。さらに、ＡＢＴＬ０８１２は、ヒトＴＨＰ－１単球のＭ２への極性化を抑制し、ＩＬ－１０の遺伝子発現を有意に減少させ、腫瘍細胞が免疫系を回避するために使用する一般的なメカニズムであるＭ２マクロファージによって媒介される免疫抑制を回避する。「これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍細胞に対するその抗がん効果とは別に、免疫系を炎症誘発性表現型に刺激し、細胞毒性Ｔリンパ球として他の免疫細胞の動員し、したがって、免疫系抑制を誘導する「冷たい」腫瘍を「熱い」免疫原性腫瘍にすることを示唆しており、炎症誘発性および抗腫瘍微小環境を促進することにより抗がん有効性を増強する、ＡＢＴＬ０８１２と特定の免疫チェックポイント阻害剤との潜在的な組み合わせを強調している。

【0378】

６．２：ＡＢＴＬ０８１２で処理されたがん細胞におけるＰＤＬ１発現の誘導
目的：単独で、またはＰＤＬ１発現の十分に説明されているマスター調節因子であるＩＦＮγと組み合わせた、がん細胞におけるＰＤＬ１の発現に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0379】

方法：ヒトがん細胞株を、１００μＭのＡＢＴＬ０８１２とともに４８時間インキュベートし、フルオロフォアで標識した抗ＰＤＬ１抗体で染色するために収集した。細胞を抗ＰＤＬ１抗体で染色した後、細胞をフローサイトメトリー（Ｆａｃｓ Ｃａｎｔｏ）で解析し、がん細胞のＰＤＬ１レベルを分析した。さらに、Ｐａｎｃ－１細胞を、ＡＢＴＬ０８１２（５０μＭ）、ＩＦＮγ（２．５ｎｇ／ｍｌ）、ＰＤＬ１発現のマスター調節因子、または両方の組み合わせとともにインキュベートした。次いで、細胞を収集し、抗ＰＤＬ１抗体で染色し、フローサイトメトリーによってＰＤＬ１の発現を分析した。

【0380】

結果：ＡＢＴＬ０８１２は、基礎レベルから３４％（ＭｉａＰａｃａ２細胞）～８６％増加（Ｃａｐａｎ－２細胞）の範囲で、その中でも同様の効力で試験されたすべてのがん細胞株におけるＰＤＬ１の発現を誘導する（Ｔ検定＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。ＡＢＴＬ０８１２ありまたはなしでＩＦＮγとともにインキュベートしたＰａｎｃ－１細胞でＰＤＬ１レベルを分析した場合、ＩＦＮγは、ＡＢＴＬ０８１２と比較して有意により高いレベルのＰＤＬ１を誘導する（Ｔ検定＊＊ｐ＜０．０１）。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２およびＩＦＮγとともにインキュベートした細胞は、ＡＢＴＬ０８１２媒介効果およびＩＦＮγ媒介効果の合計と同様のＰＤＬ１レベルを誘導した。ＩＦＮγと組み合わせたＡＢＴＬ０８１２は、ＡＢＴＬ０８１２治療と比較して有意により高いＰＤＬ１レベルを誘導するが（Ｔ検定＊＊＊ｐ＜０．００１）、この増加は、ＩＦＮγ治療と比較して有意ではなく、両方の薬物を一緒に投与した場合のＰＤＬ１発現に対する相加効果を示唆している。本明細書の図１４を参照されたい。

【0381】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ヒト膵臓がんおよび子宮内膜がん細胞でＰＤＬ１発現を誘導する。ＰＤＬ１発現のマスター調節因子であるＩＦＮγは、ＡＢＴＬ０８１２と比較してより高いＰＤＬ１レベルを誘導するが、両方の薬物を一緒に投与した場合、ＰＤＬ１発現レベルに相加効果があり、より高いレベルを誘導する。ＡＢＴＬ０８１２は、がん細胞に対して細胞毒性があり、炎症誘発性表現型に対してマクロファージを刺激し、これは、とりわけ、高レベルのＩＦＮγを産生する。これらの結果は、媒介されるＰＤＬ１レベルの誘導により、がん細胞が免疫チェックポイント阻害剤に対して標的化可能となるため、ＡＢＴＬ０８１２と免疫チェックポイント阻害剤との潜在的な組み合わせを強調する。

【0382】

６．３：マクロファージにおける炎症誘発性環境の誘導
目的：ヒトマクロファージに対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を評価した後、がん細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の効果と、このＡＢＴＬ０８１２で処理したがん細胞の馴化培地がヒトマクロファージの生存率および極性化にどのように影響するかとを調査した。

【0383】

方法：ＭｉａＰａｃａ２細胞を、４０μＭのＡＢＴＬ０８１２とともに７２時間インキュベートし、これらのＡＢＴＬ０８１２で処理した細胞の馴化培地（ＲＰＭＩ）を収集した。並行して、ＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート）とともに２４時間インキュベートすることにより、ヒトＴＨＰ－１細胞をマクロファージに分化し、プレートへのそれらの付着を誘導した。次に、ＡＢＴＬ０８１２で処理したＭｉａＰａｃａ２細胞の馴化培地を、ＰＭＡ活性化ＴＨＰ－１マクロファージに移し、Ｍ１表現型マーカーＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αのＲＴ－ｑＰＣＲ分析では２４時間、またはＭＴＴアッセイを使用する細胞生存率研究では４８時間インキュベートした。Ｍ１マーカー分析では、細胞を収集し、ＲＮＡを抽出し、逆転写してＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αのｃＤＮＡおよびｍＲＮＡレベルをＲＴ－ｑＰＣＲによって評価した。

【0384】

結果：以前の結果は、ＡＢＴＬ０８１２が、ＭｉａＰａｃａ２細胞に対して細胞毒性を示し、ＩＣ５０が５０μＭであり、これも培養培地への異なる因子の放出を誘導することを示している。ＡＢＴＬ０８１２で処理したＭｉａＰａｃａ２細胞のこの培地が活性化ＴＨＰ－１マクロファージに移されると、これはそれらの代謝活性化を誘導し、ＴＨＰ－１細胞の生存率を有意に増加させる。さらに、ＡＢＴＬ０８１２馴化培地は、炎症誘発性抗腫瘍表現型に対するＴＨＰ－１マクロファージの極性化を誘導し、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの遺伝子発現を有意に増加させ、したがって、がん細胞に対するその効果により媒介されるＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を確認する。本明細書の図１５を参照されたい。

【0385】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、マクロファージ極性化への直接効果だけでなく、がん細胞へのその効果による免疫調節効果を示し、これは、ＭｉａＰａｃａ２細胞からのＡＢＴＬ０８１２馴化培地が、ヒトＴＨＰ－１マクロファージの生存率および代謝活性を増加させるだけでなく、また、これらのマクロファージにおけるＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの発現を増加させることにより、Ｍ１への極性化を誘導することができるためである。これらのデータは、ＩＣＤの誘導（実施例６．７）および免疫抑制因子の分泌の阻害（実施例６．６）と組み合わせて、ＡＢＴＬ０８１２がヒトマクロファージへのその直接効果に加えて、順に「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍に変換し、免疫系に対して標的化可能にする、がん細胞へのその抗がん効果によって腫瘍微小環境を免疫調節することができることを強く示唆しており、したがって、免疫チェックポイント阻害剤とのその潜在的な組み合わせが抗がん有効性を増強することを強調する。

【0386】

６．４：ＡＢＴＬ０８１２で処理されたがん細胞におけるＰＤＬ１発現の誘導
目的：がん細胞を免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法に潜在的に曝露する、がん細胞におけるＰＤＬ１の発現に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0387】

方法：ヒト膵臓がん細胞株（ＭｉａＰａｃａ２、Ｐａｎｃ－１、Ｃａｐａｎ－２、およびＳＵ．８６．８６）およびヒト子宮内膜がん細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＡＮＣ３、Ｈｅｃ－１Ａ、Ａｒｋ１、およびＡｒｋ２）を、ＡＢＴＬ０８１２とともに０～８０μＭの範囲の用量で２４時間インキュベートした。その後、ＰＤＬ１陽性細胞の割合をフローサイトメトリーで分析するために、細胞を収集し、抗ＰＤＬ１抗体で染色した。

【0388】

結果：ＡＢＴＬ０８１２は、膵臓がん細胞で３４％～８６％増加の範囲、および子宮内膜がん細胞で１０～３５％の範囲で試験されたすべてのがん細胞株でＰＤＬ１の発現を誘導する（Ｔ検定＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。本明細書の図１９を参照されたい。

【0389】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ヒト膵臓がんおよび子宮内膜がん細胞でＰＤＬ１発現を誘導し、免疫チェックポイント阻害剤によって標的化可能ながん細胞を潜在的に作る。これらの結果は、がんを治療するためのＡＢＴＬ０８１２および免疫療法の潜在的な相乗効果を支持する。

【0390】

６．５：エクスビボでＡＢＴＬ０８１２により治療された健康なドナーの末梢血からの初代ヒトＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞におけるＰＤ１発現の阻害
目的：ＣＤ３およびＣＤ２８で活性化されたまたはされていない初代ヒトＴ細胞におけるＰＤ１の発現に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0391】

方法：ヒトＰＢＭＣは、Ｆｉｃｏｌｌを使用して健康なドナーの末梢血から精製され、インビトロで培養した。ヒトＴ細胞は、ＩＬ－２ならびにＣＤ３およびＣＤ２８抗体との１０日間のインキュベーションによって活性化され、次いで、ＡＢＴＬ０８１２で６時間処理した。最後に、Ｔ細胞の膜で発現されるＰＤ１のレベルを、特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって分析した。結果は、陽性細胞の％として示され、３回の独立した実験の平均を示す（ｔ検定＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１）。

【0392】

結果：ＡＢＴＬ０８１２は、非活性化および活性化ヒト初代ＣＤ４およびＣＤ８Ｔリンパ球でＰＤ１発現の阻害を誘導する。本明細書の図２０を参照されたい。

【0393】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、健康なドナーの血液から精製された、活性化および非活性化初代ヒトＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞の両方でＰＤ１発現の阻害を誘導する。これは、ＰＤ１によって媒介される免疫抑制およびＴ細胞不活性化を遮断することにより、がん細胞に対する免疫系を強化するのに潜在的に役立つ。

【0394】

６．６：ヒト膵臓がん細胞のセクレトームに対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果
目的：最大３８の異なるケモカインを検出するタンパク質マイクロアレイを使用して培地中の分泌された因子を分析することにより、がん細胞のセクレトームに対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0395】

方法：ヒト膵臓がん細胞を、１００ｕＭのＡＢＴＬ０８１２で２４時間処理し、ＲａｙＢｉｏ Ｃ－シリーズヒトケモカイン抗体アレイＣ１（ＲａｙＢｉｏｔｅｃ）を使用して、そのインキュベーションのために培養培地を収集した。培養培地を、３８の異なるケモカインに対する抗体を含む膜とともにインキュベートした。その後、膜を二次抗体とともにインキュベートし、ＨＲＰ基質を使用してさらに現像した。シグナルの強度を、デンシトメトリーを使用して評価し、画像は３つの異なる生物学的複製の結果を示す。

【0396】

結果：ＡＢＴＬ０８１２免疫調節効果は、免疫抑制ケモカインＣＸＣＬ６（免疫抑制、浸潤、および予後不良に関連する）、ＣＸＣＬ１６（腫瘍の浸潤を促進し、それは膵臓がんにおいて上方制御される）、アンギオゲニン（免疫抑制および血管新生を促進する）、およびＣＣＬ５（Ｔｒｅｇ腫瘍浸潤および免疫抑制を促進する）の減少を誘導する。本明細書の図２１を参照されたい。

【0397】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ヒト膵臓がん細胞における免疫抑制因子の放出の阻害を促進する。これらのデータは、がん細胞のセクレトームに対するＡＢＴＬ０８１２の効果が、腫瘍の微小環境をより炎症誘発性および抗腫瘍性の表現型に調節し、免疫抑制因子の分泌を阻害することを示唆している。

【0398】

６．７：免疫原性細胞死の誘導によるヒト膵臓がん細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果
目的：免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導の評価により、がん細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0399】

方法：ヒト膵臓がん細胞を、増加する濃度のＡＢＴＬ０８１２（０～１５０μＭの範囲）で２４時間処理し、ＩＣＤの特徴である細胞外Ｈｍｇｂ１およびＡＴＰ、表面カルレティキュリン、ならびにカスパーゼ３および８の活性化を、ＥＬＩＳＡ（Ｈｍｇｂ１およびＡＴＰ）、フローサイトメトリー（カルレティキュリン）、およびイムノブロッティング（カスパーゼ３および８）によって評価した。細胞外Ｈｍｇｂ１およびＡＴＰの場合、ＡＢＴＬ０８１２で処理した細胞からの培養培地を収集し、比色アッセイを使用してさらに検出するために特定の抗体とともにインキュベートした。表面カルレティキュリンの場合、がん細胞を収集し、フローサイトメトリーを使用してさらに検出するために特定の抗体とともにインキュベートした。カスパーゼ３および８の活性化の場合、がん細胞を収集し、タンパク質溶解物を得て、イムノブロッティングを使用してさらに検出するために特定の抗体とともにインキュベートし、最後にデンシトメトリーを使用して定量化した。

【0400】

結果：ＡＢＴＬ０８１２免疫調節効果は、ＥＬＩＳＡ、ルシフェラーゼアッセイ、フローサイトメトリー、および蛍光ベースの基質アッセイによってそれぞれ検出された場合、すべてのＩＣＤの特徴：細胞外Ｈｍｇｂ１およびＡＴＰ、表面カルレティキュリン、ならびにカスパーゼ３および８の活性化の用量依存的増加を誘導する（ｔ検定＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１）。本明細書の図２２を参照されたい。異なるヒト膵臓がん細胞株で同様の結果が得られ、図２３に、ＭｉａＰａｃａ２細胞での結果を代表的な実験として示す。

【0401】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ＩＣＤマーカー：細胞外Ｈｍｇｂ１およびＡＴＰ、表面カルレティキュリン、ならびにカスパーゼ３および８の活性化の用量依存的増加によって示されるように、ヒト膵臓がん細胞でＩＣＤを誘導する。これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２が、腫瘍においてＩＣＤを誘導し、免疫系に対してそれらをより免疫原性および標的化可能にし、免疫系の抑制を誘導する「冷たい」腫瘍を「熱い」免疫原性腫瘍にするのに役立つことを示唆している。これらのデータは、抗がん効果を増強するための免疫療法とＡＢＴＬ０８１２の潜在的な組み合わせを支持する。

【0402】

６．８：Ｍ１炎症誘発性の増強およびＭ２抗炎症性表現型の抑制によるヒト不死化ＴＨＰ－１およびヒト初代マクロファージ細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果
目的：ＡＢＴＬ０８１２治療時に腫瘍微小環境に影響を及ぼす、Ｍ１表現型（炎症誘発性および抗腫瘍性）およびＭ２表現型（抗炎症性腫瘍促進性）への不死化および初代マクロファージの分極化に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査すること。

【0403】

方法：懸濁液中で増殖するＴＨＰ－１単球を、ＰＭＡとともに２４時間インキュベートすることによりマクロファージに分化し、プレートへのそれらの付着を誘導した。単球は、２０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦ１とともに７日間インキュベートしてマクロファージに分化した。並行して、健康なドナーから全血を採取し、免疫磁気分離を使用して循環単球を精製した。単球を、磁気ビーズに結合した抗ＣＤ１４抗体を使用して選択し、それを磁気カラムに保持し、インビトロでの培養のためにさらに溶出した。活性化マクロファージ（不死化および初代）を得た後、１００μＭのＡＢＴＬ０８１２の存在下でＬＰＳ＋ＩＦＮγとともに６時間インキュベートすることにより、これらをＭ１に極性化した。並行して、分化したマクロファージは、ＡＢＴＬ０８１２（１００μＭ）の存在下でＩＬ－４およびＩＬ－１３とともに２４時間インキュベートすることにより、Ｍ２に極性化した。その後、極性化マクロファージを溶解し、全ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡに逆転写し、ＩＬ１β、ＴＮＦα（Ｍ１マーカー）、およびＩＬ－１０（Ｍ２マーカー）のｍＲＮＡレベルを特定のプローブを使用するＲＴ－ｑＰＣＲによって評価した。

【0404】

結果：ＡＢＴＬ０８１２免疫調節効果は、マクロファージがＭ１に極性化されている場合、ＩＬ－１βおよびＴＮＦαのｍＲＮＡレベルを有意に増強し、マクロファージがＭ２に極性化されている場合、ＩＬ－１０のｍＲＮＡレベルを有意に抑制する（ｔ検定＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１）。分化したマクロファージを分極化せずにＡＢＴＬ０８１２のみとともにインキュベートすると、ＡＢＴＬ０８１２は、ＩＬ－１βの発現を有意に誘導し、ヒトＴＨＰ－１細胞に対するその免疫調節効果を強調する。本明細書の図２４を参照されたい。

【0405】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、ヒトＴＨＰ－１およびヒト初代マクロファージの両方のＭ１への極性化を増強し、ＩＬ－１βおよびＴＮＦαの遺伝子発現を有意に増加させ、これは、抗腫瘍効果を発揮する炎症誘発性環境を促進する。さらに、ＡＢＴＬ０８１２は、ヒトＴＨＰ－１単球のＭ２への極性化を抑制し、ＩＬ－１０の遺伝子発現を有意に減少させ、腫瘍細胞が免疫系を回避するために使用する一般的なメカニズムであるＭ２マクロファージによって媒介される免疫抑制を回避する。「これらの結果は、ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍細胞に対するその抗がん効果とは別に、免疫系を炎症誘発性表現型に刺激し、細胞毒性Ｔリンパ球として他の免疫細胞の動員し、したがって、免疫系抑制を誘導する「冷たい」腫瘍を「熱い」免疫原性腫瘍にすることを示唆している。これらの結果は、炎症誘発性および抗腫瘍性微小環境を促進することにより、抗がん効果を増強するための免疫療法とＡＢＴＬ０８１２の潜在的な組み合わせを支持する。

【0406】

６．９：タンパク質マイクロアレイによるヒト不死化ＴＨＰ１マクロファージおよびヒト初代マクロファージのセクレトームに対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果
目的：ＡＢＴＬ０８１２による処理後、最大４２の異なるサイトカインを検出するタンパク質マイクロアレイを使用して培地中の分泌された因子を分析することにより、不死化および初代マクロファージのセクレトームに対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0407】

方法：健康なドナーから全血を採取し、免疫磁気分離を使用して循環単球を精製した。単球を、磁気ビーズに結合した抗ＣＤ１４抗体を使用して選択し、それを磁気カラムに保持し、インビトロでの培養のためにさらに溶出した。単球は、２０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦ１とともに７日間インキュベートしてマクロファージに分化した。初代単球がマクロファージに分化すると、ＡＢＴＬ０８１２（５０または１００μＭ）の存在下でＬＰＳとともに６時間または２４時間インキュベートすることにより、これらはＭ１に極性化された。並行して、分化したマクロファージは、ＡＢＴＬ０８１２（５０μＭ）の存在下でＩＬ－４およびＩＬ－１３とともに２４時間インキュベートすることにより、Ｍ２に極性化した。懸濁液中で増殖するＴＨＰ－１単球を、ＰＭＡとともに２４時間インキュベートすることによりマクロファージに分化し、プレートへのそれらの付着を誘導した。ＴＨＰ－１がマクロファージに分化すると、ＡＢＴＬ０８１２（５０μＭ）の存在下でＬＰＳとともに６時間または２４時間インキュベートすることにより、これらはＭ１に極性化された。並行して、分化したマクロファージは、ＡＢＴＬ０８１２（５０μＭ）の存在下でＩＬ－４およびＩＬ－１３とともに２４時間インキュベートすることにより、Ｍ２に極性化した。ＡＢＴＬ０８１２で処理したＭ１、Ｍ２、および分化したマクロファージ（Ｍ０）の培養培地を、ＲａｙＢｉｏ Ｃ－シリーズヒトサイトカイン抗体アレイＣ３（ＲａｙＢｉｏｔｅｃ）を使用してインキュベートした。培養培地を、４２の異なるサイトカインに対する抗体を含むＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）膜とともにインキュベートした。培地のインキュベーション後、膜を二次抗体とともにインキュベートし、ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）基質を使用してさらに現像した。シグナルの強度を、デンシトメトリーを使用して評価し、画像は３つの異なる生物学的複製の結果を示す。

【0408】

結果：ＡＢＴＬ０８１２免疫調節効果は、免疫抑制ケモカインの減少、ならびにＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αなどの異なる炎症誘発性因子の上方制御を誘導する。ＡＢＴＬ０８１２治療で阻害されるすべての免疫抑制性サイトカインの中でも、そのうちの５つは、不死化ＴＨＰ１細胞ならびに初代マクロファージ：ＩＬ－１０（異なるがんにおける免疫抑制、浸潤、おおよび予後不良に関連する）、ＣＣＬ２２（異なるがんにおける免疫抑制、浸潤、および予後不良に関連する）、ＣＣＬ１７（異なるがんにおける免疫抑制、浸潤、および予後不良に関連する）、ＣＣＬ８（免疫抑制、増殖、および浸潤に関連する）、およびＣＣＬ７（免疫抑制および浸潤に関連する）で多くみられた。本明細書の図２５を参照されたい。

【0409】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、がん細胞において、炎症誘発性因子の分泌を促進し、免疫抑制因子の放出を抑制する。これらのデータは、Ｍ１マクロファージ表現型の増強およびＭ２表現型の抑制と組み合わせて（実施例６．８）、ＡＢＴＬ０８１２が免疫細胞に対するその作用に対して炎症誘発性抗腫瘍環境を促進することができる。これらの結果は、腫瘍、特に膵臓がんなどの免疫抑制性の高い腫瘍に対する治療効果を増加させるための、免疫療法とＡＢＴＬ０８１２の潜在的な組み合わせを支持する。

【0410】

６．１０：ＡＢＴＬ０８１２免疫調節効果は、がん細胞におけるＴ細胞の細胞毒性を増加させる
目的：活性化Ｔ細胞とのがん細胞の共培養物に対するＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果を調査する。

【0411】

方法：ヒトＰＢＭＣは、Ｆｉｃｏｌｌを使用して健康なドナーの末梢血から精製され、インビトロで培養した。ヒトＴ細胞は、ＩＬ－２ならびにＣＤ３およびＣＤ２８抗体との１０日間のインキュベーションによって活性化された。並行して、Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮内膜がん細胞を、５０μＭのＡＢＴＬ０８１２で６時間処理し、次いで、活性化Ｔリンパ球で２４時間共培養した。次いで、細胞生存率をＭＴＴアッセイによって評価した。未処理のＩｓｈｉｋａｗａ細胞を対照として使用した。結果は、３つの異なる実験の平均を示す（ｔ検定＊ｐ＜０．０５）。

【0412】

結果：がん細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の効果は、ＡＢＴＬ０８１２で処理されていないがん細胞と比較して、活性化Ｔ細胞の細胞毒性効果を増強し、これはがん細胞に対するＡＢＴＬ０８１２によって媒介される炎症誘発性環境の促進と相関する。本明細書の図２６を参照されたい。

【0413】

結論：がん細胞に対するＡＢＴＬ０８１２の効果は、免疫系の活性化を促進し、がん細胞に対する活性化初代細胞の細胞毒性効果を増強する。

【0414】

実施例７：ＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果：インビボアッセイ
７．１：Ｈ１５７細胞を移植したヒト肺がん異種移植モデルおよびＭｉａＰａｃａ２細胞を移植したヒト膵臓がんモデルにおける、ＡＢＴＬ０８１２で処理したがん細胞におけるＰＤＬ１発現の誘導
目的：ヌードマウスに移植されたヒト扁平上皮ＮＳＬＣ細胞株Ｈ１５７およびヒト膵臓がん細胞株ＭｉａＰＡｃａ２を使用した２つのインビボモデルで、インビトロで観察されたＡＢＴＬ０８１２によるＰＤＬ１発現の誘導を検証する。

【0415】

方法：腫瘍形成を誘導するために、マウスの片横腹に４ｘ１０^６Ｈ１５７細胞または５ｘ１０^６ＭｉａＰＡｃａ２細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を、３週間、１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。治療後、動物を屠殺し、腫瘍を抽出し、がん細胞のＰＤＬ１のタンパク質レベルをウエスタンブロットによって分析した。

【0416】

結果：ＡＢＴＬ０８１２は、インビボで腫瘍のＰＤＬ１のタンパク質レベルを増加させ、以前のインビトロでの結果をさらに検証する（図１４）。これらの結果は、媒介されるＰＤＬ１レベルの誘導により、がん細胞が免疫チェックポイント阻害剤に対して標的化可能となるため、ＡＢＴＬ０８１２と免疫チェックポイント阻害剤との潜在的な組み合わせを強調する。

【0417】

７．２：ＡＢＴＬ０８１２で治療された子宮内膜がんを有する雌マウスからの子宮の腫瘍病変内でのＴ細胞浸潤の誘導
目的：最終的に類内膜上皮内腫瘍につながる過形成の発生をもたらす、上皮細胞におけるＰＴＥＮの欠失によって誘導される子宮内膜発がんの同系モデルにおいて、ＡＢＴＬ０８１２の抗がん効果および免疫調節効果を検証する。

【0418】

方法：ＰＴＥＮの欠失を誘導するために、マウスにタモキシフェンを注射した。タモキシフェン投与の３週間後、動物に過形成が発生した場合、動物にＡＢＴＬ０８１２を毎日１２０ｍｇ／ｋｇで、またはビヒクルを３週間投与した。その時点で、ビヒクルで治療された動物（タモキシフェン注射の６週間後）は新生物を発症し、これは抽出された子宮の免疫組織化学によって定量化される。ＡＢＴＬ０８１２治療の後、動物を屠殺し、発がん評価のためのヘマトキシリン－エオジン染色または腫瘍病変内のＴリンパ球浸潤を評価するための抗ＣＤ３によるさらなる免疫組織化学的分析のためにパラフィン包埋で子宮を抽出し、腫瘍微小環境免疫調節を示した。

【0419】

結果：ＡＢＴＬ０８１２で治療された子宮内膜発がんのあったマウスは、類内膜上皮内腫瘍（ＥＩＮ）の発症の有意な低減を示し、過形成における発がんの進行を停止する（ビヒクルで治療されたマウスが、ヘマトキシリン－エオシン染色によって分析された、過形成を伴うＡＢＴＬ０８１２で治療された動物の８０％と比較して、ＥＩＮを有する動物の８０％を示した場合）。治療された子宮がＣＤ３Ｔリンパ球の発現について分析された場合、ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍病変内にＣＤ３ Ｔリンパ球の浸潤を誘導するが、一方で、ビヒクルで治療された動物は、腫瘍内に浸潤することなく、腫瘍病変内周囲のストロマにＣＤ３ Ｔリンパ球を示した。本明細書の図２３を参照されたい。

【0420】

結論：インビボでのＡＢＴＬ０８１２の免疫調節効果は、腫瘍病変内のＴリンパ球の浸潤をどのように誘導するかを示し、がん細胞を殺すために免疫細胞の浸潤を促進する炎症誘発性抗腫瘍微小環境の存在を示す。これらのデータは、ＡＢＴＬ０８１２が過形成における子宮内膜発がんの進行を止めることができるが、ビヒクルで治療された動物は上皮内腫瘍を示す場合、優れた有効性の結果と相関し、抗がん有効性を増強する免疫チェックポイント阻害剤とのその潜在的な組み合わせを強調している。

【0421】

実施例８：免疫療法剤と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２：インビボアッセイ
８．１：Ｃ５７ＢＬ６マウスに移植されたＬＬＣ１細胞を使用した肺がんのマウスモデルにおけるＡＢＴＬ０８１２単独または抗ＰＤ１との組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独、および肺がん治療のための参照薬物である抗ＰＤ１抗体との組み合わせの抗腫瘍活性を、生存率の観点から、８００ｍｍ^３を超える腫瘍および毒性もしくは苦痛の臨床的兆候の特定に焦点を当てたエンドポイント基準に基づいて調査する。ペムブロリズマブは、ヒトに使用するための抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤であり、この実施例では、この実施例で使用されたマウスモデルでの使用に最適化された対応する修正版を使用した。

【0422】

方法：ルイス肺がん細胞（ＬＬＣ１）は、原発性ルイス肺がんを移植したＣ５７ＢＬマウスの肺に最初に由来する造腫瘍性の高いマウス細胞株である。これらの細胞は、同系Ｃ５７ＢＬ６マウスで皮下増殖させることができ、非常に攻撃的な腫瘍を発症し、免疫療法治療の評価に使用することができる。腫瘍形成を誘導するために、Ｃ５７ＢＬ６マウスの片脇腹に０．２５ｘ１０^６ＬＬＣ１細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を治療群（ｎ＝７）に均一に無作為化し、異なる治療を開始した。ＡＢＴＬ０８１２を１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。抗ＰＤ１抗体を、合計４回投与で、３日毎に１００ｕｇ／用量で腹腔内投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。エンドポイント基準は、８００ｍｍ^３を超える腫瘍、または動物の安楽死を示唆する毒性、苦悩、または苦痛の臨床的兆候に基づいていた。

【0423】

結果：ＡＢＴＬ０８１２を単独で投与すると、ビヒクルおよび抗ＰＤ１治療群と比較してマウスの生存率をわずかに増加させることができ、ビヒクルおよび抗ＰＤ１群の０％の生存率と比較して、１４日間の治療後の１５％の生存率を示す。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１抗体の２つの組み合わせは、１４日間の治療後に３８％の生存率で、最高の生存率を示す。治療の９日後、ビヒクル群は生存率の２９％の生存率、抗ＰＤ１群は１５％の生存率、ＡＢＴＬ０８１２群は４３％の生存率、およびＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１治療は６２％の生存率を示す。本明細書の図１６を参照されたい。

【0424】

結論：抗ＰＤ１治療（免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせたＡＢＴＬ０８１２は、ビヒクル、抗ＰＤ１、およびＡＢＴＬ０８１２治療と比較して、マウスの生存率を有意に増加させる。ＡＢＴＬ０８１２を単独で投与すると、１４日間の治療後のマウスの生存率がわずかに増加したが、単独で投与した場合のその効果はより短い時間でより高い。これらのデータは、ＡＢＴＬ０８１２と抗ＰＤ１治療との相乗効果を示唆しており、マウスの生存率を増加させ、ヒト患者にとってのその潜在的な組み合わせを強調している。

【0425】

８．２：Ｃ５７ＢＬ６マウスに移植されたＬＬＣ１細胞を使用した肺がんのマウスモデルにおけるＡＢＴＬ０８１２単独または抗ＰＤ１／パクリタキセル／カルボプラチンとの組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独および抗ＰＤ１抗体およびカルボプラチン／パクリタキセルとの組み合わせでの抗腫瘍活性を調査し、皮下で増殖するＬＬＣ１異種移植片の腫瘍体積低減に関して、ＡＢＴＬ０８１２および抗ＰＤ１＋カルボプラチン／パクリタキセル治療間の潜在的な相乗作用を評価する。

【0426】

方法：ルイス肺がん細胞（ＬＬＣ１）は、原発性ルイス肺がんを移植したＣ５７ＢＬマウスの肺に最初に由来する造腫瘍性の高いマウス細胞株である。これらの細胞は、同系Ｃ５７ＢＬ６マウスで皮下増殖させることができ、非常に攻撃的な腫瘍を発症し、免疫療法治療の評価に使用することができる。腫瘍形成を誘導するために、Ｃ５７ＢＬ６マウスの片脇腹に０．２５ｘ１０^６ＬＬＣ１細胞を注射した。腫瘍移植の翌日、動物を治療群に分け、治療を開始した（ｎ＝５）。ＡＢＴＬ０８１２を、１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路により投与し、抗ＰＤ１抗体を、合計５回投与で、３日毎に１００μｇ／用量で腹腔内（ｉｐ）投与し、カルボプラチンおよびパクリタキセルを、合計３、４回投与で、週１回、それぞれ１５および５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。

【0427】

結果：ＡＢＴＬ０８１２および抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチン治療は、対照動物と比較して腫瘍体積を有意に低減した（ＡＮＯＶＡとそれに続くｔ検定＊ｐ＜０．０５）。ＡＢＴＬ０８１２の有効性は、ドセタキセル治療で観察された有効性と実際に同様であった。興味深いことに、ＡＢＴＬ０８１２は、ドセタキセルの抗腫瘍効果を増強した。統計分析は、この併用療法が、ドセタキセル単独と比較して腫瘍増殖の低減を有意に改善することを示した（ｔ検定によって、ｐ＜０．００１）。さらに、ＡＢＴＬ０８１２がドセタキセルとともに投与される場合を含め、治療群のうちのいずれでも体重または血液学的計数の減少は観察されず（図示せず）、この組み合わせに毒性作用がなかったことを示唆した。本明細書の図１７を参照されたい。

【0428】

結論：ＬＬＣ１異種移植片に関する文献は、これらの腫瘍では抗ＰＤ１治療は効果的ではないが、パクリタキセル／カルボプラチンとの組み合わせは、抗ＰＤ１抗体によって増強される、腫瘍細胞を免疫原性にし、免疫系により認識可能とする化学療法による治療により、ビヒクル対照群と比較して、有意な腫瘍体積低減を示すことが記載されている。単独で投与されたＡＢＴＬ０８１２は、抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンと同様の有効性を示すが、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンの３つの組み合わせを投与した場合、それは抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンと比較して有意な腫瘍体積低減を誘導し免疫チェックポイント阻害剤と相乗作用してより高い腫瘍体積低減を誘導する炎症誘発性抗腫瘍腫瘍微小環境を誘導する免疫調節因子としても作用する、ＡＢＴＬ０８１２間の潜在的な相乗作用をさらに示す。これらの結果は、肺がん患者のための標準治療である、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンの併用療法が、肺がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0429】

８．３：Ｃ５７ＢＬ６マウスに腹腔内注射されたＬＬＣ１細胞を使用した肺がんのマウスモデルにおけるＡＢＴＬ０８１２単独または抗ＰＤ１／パクリタキセル／カルボプラチンとの組み合わせの抗がん活性
目的：ＡＢＴＬ０８１２単独および抗ＰＤ１抗体およびカルボプラチン／パクリタキセルとの組み合わせでの抗腫瘍活性を調査し、腹腔内で増殖するＬＬＣ１腫瘍の腫瘍体積低減に関して、ＡＢＴＬ０８１２および抗ＰＤ１＋カルボプラチン／パクリタキセル治療間の潜在的な相乗作用を評価する。

【0430】

方法：ルイス肺がん細胞（ＬＬＣ１）は、原発性ルイス肺がんを移植したＣ５７ＢＬマウスの肺に最初に由来する造腫瘍性の高いマウス細胞株である。これらの細胞は、同系Ｃ５７ＢＬ６マウスで腹腔内増殖させることができ、腸に付着した非常に攻撃的な腫瘍を発症し、免疫療法治療の評価に使用することができる。腫瘍形成を誘導するために、Ｃ５７ＢＬ６マウスの腹膜に１ｘ１０^６ＬＬＣ１細胞を注射した。腫瘍移植の翌日、動物を治療群に分け、治療を開始した（ｎ＝２）。ＡＢＴＬ０８１２を、１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路により投与し、抗ＰＤ１抗体を、合計５回投与で、３日毎に１００ｕｇ／用量で腹腔内投与し、パクリタキセルおよびカルボプラチンを、合計３、４回投与で、週１回、それぞれ１５および５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。治療の１４日後に動物を安楽死させ、腸内で増殖している腫瘍を収集した。

【0431】

結果：抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンと組み合わせたＡＢＴＬ０８１２は、Ｃ５７ＢＬ６マウスで腹腔内に増殖するＬＬＣ１細胞の異種移植モデルにおいて、対照、ＡＢＴＬ０８１２、および抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチン治療と比較して、腫瘍体積を有意に低減し、約半分のサイズを示した。本明細書の図１８を参照されたい。

【0432】

結論：ＬＬＣ１細胞は、Ｃ５７ＢＬ６マウスの腹腔内で増殖し、腸に付着した非常に攻撃的な腫瘍を発生させ得る。ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンの３つの組み合わせは、ビヒクル、ＡＢＴＬ０８１２、および抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチン治療と比較して、腫瘍増殖を低減する。これらの結果は、肺がん患者のための標準治療である、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋パクリタキセル／カルボプラチンの併用療法が、肺がんの治療の臨床的関心を有し得ることを示唆している。

【0433】

８．４：Ｃ５７ＢＬ６マウスに移植されたＭＴ５細胞を使用した膵臓がんのマウスモデルにおけるＡＢＴＬ０８１２によって媒介される抗がん活性および腫瘍微小環境免疫調節

目的：ＡＢＴＬ０８１２単独の抗腫瘍活性および腫瘍免疫調節インビボ効果を調査し、異なるヒトのがんタイプの治療のための参照薬物である抗ＰＤ１抗体と比較する。抗がん有効性は、腫瘍体積低減によって評価され、腫瘍微小環境の免疫調節は、腫瘍免疫細胞浸潤分析によって評価される。ペムブロリズマブは、ヒトに使用するための抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤であり、この実施例では、この実施例で使用されたマウスモデルでの使用に最適化された対応する修正版を使用した。

【0434】

方法：ＭＴ５細胞は、膵管腺がんを有するトリプルトランスジェニックＫＲＡＳ－ｐ５３－Ｃｒｅ（ＫＰＣ）マウスの膵臓に最初に由来する、ＫＲＡＳおよびｐ５３で変異した造腫瘍性の高いマウス細胞株である。これらの細胞は、同系Ｃ５７ＢＬ６マウスで皮下増殖させることができ、非常に攻撃的な腫瘍を発症し、免疫療法治療の評価に使用することができる。腫瘍形成を誘導するために、Ｃ５７ＢＬ６マウスの片脇腹に２ｘ１０^６ＭＴ５細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を治療群（ｎ＝９）に均一に無作為化し、異なる治療を開始した。治療群は、ビヒクル、ＡＢＴＬ０８１２、および抗ＰＤ１であった。ＡＢＴＬ０８１２を４８０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。抗ＰＤ１抗体を、３日毎に２００μｇ／用量で腹腔内投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。治療の最後に、マウスを安楽死させ、腫瘍を収集し、単一細胞懸濁液を、コラゲナーゼおよびリパーゼを含む消化培地を使用して腫瘍を消化し、さらにトリプシンおよびＤＮＡｓｅで処理することによって得た。さらに、治療されたマウスから脾臓を収集し、ストレーナーを使用して細かく切り刻み、トリプシンおよびＤＮＡｓｅで処理した後に単一細胞を得た。細胞懸濁液が得られた後、腫瘍内に浸潤したがん細胞および免疫細胞を、異なる免疫細胞サブセットに対する特定の抗体を使用して染色し、フローサイトメトリーを使用してさらに分析した。使用した組み合わせは、Ｔｈ１細胞＝ＣＤ４５＋ ＣＤ４＋ ＣＣＲ４－ ＣＸＣＲ３＋、Ｔｈ２細胞＝ＣＤ４５＋ ＣＤ４＋ ＣＣＲ４＋ ＣＸＣＲ３－、骨髄細胞＝ＣＤ４５＋ ＣＤ１１ｂ＋ Ｌｙ６Ｃ＋、およびＮＫ細胞＝ＣＤ４５＋ ＮＫ１．１＋であった。

【0435】

結果：ＡＢＴＬ０８１２を単独で投与すると、ＭＴ５腫瘍に対する抗がん有効性が示され、ビヒクル治療群と比較して有意に腫瘍体積を減少させ、単独で投与した抗ＰＤ１治療と同様の有効性を示す。どの治療も、マウスの体重の変化または動物の毒性、苦悩、もしくは苦痛の臨床的兆候を示していない。さらに、ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍内の骨髄細胞の増加を誘導し、インビトロでＭ１表現型を増強するその能力と相関し、これは、抗がん活性を有する細胞である腫瘍内のＮＫ細胞の割合の増加に付随する。さらに、ＡＢＴＬ０８１２で治療したマウスの脾臓は、Ｔｈ１／Ｔｈ２比を示し、増加し、これは炎症誘発性免疫系の応答を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１）。本明細書の図２７を参照されたい。

【0436】

結論：ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍微小環境をより炎症誘発性および抗腫瘍性環境に調節することにより、ＭＴ５細胞を使用したマウス膵臓がんモデルにおける抗がん有効性を示す。ＡＢＴＬ０８１２は、脾臓のＴｈ１／Ｔｈ２比を増加させ、これは、脾臓の炎症誘発性環境を示し、一般的に指標またはマウス免疫系の活性化として使用される。結果として、ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍内の骨髄細胞およびＮＫ細胞の増加を誘導し、これは、炎症誘発性抗腫瘍免疫浸潤を示す。重要なことに、ＡＢＴＬ０８１２によって媒介されるこの免疫調節効果は、抗ＰＤ１治療と比較して有意により高い。膵臓がんは、免疫抑制性が高く免疫原性の低い腫瘍とみなされており、免疫療法を単独で投与しても、非常に楽観的な効果は示されない。これらのデータは、ＡＢＴＬ０８１２が、抗ＰＤ１よりも効率的に、冷たい膵臓腫瘍の熱いより免疫原性の腫瘍への変換を促進することができることを示唆しており、したがって、抗がん有効性を増加するための免疫療法および化学療法のその潜在的な組み合わせを強調する。

【0437】

８．５：Ｃ５７ＢＬ６マウスに移植されたＭＴ５細胞を使用した膵臓がんのマウスモデルにおける抗ＰＤ１およびフォルフィリノックスと組み合わせたＡＢＴＬ０８１２によって媒介される抗がん活性および腫瘍微小環境免疫調節
目的：抗ＰＤ１およびフォルフィリノックスと組み合わせて投与されたＡＢＴＬ０８１２の抗腫瘍活性および腫瘍免疫調節インビボ効果を調査する。以前の研究では、ヌードマウスに移植されたＭｉａＰａｃａ２細胞を使用したヒト膵臓がんの異種移植モデルにおいて、ヒト進行膵臓がん患者の標準治療であるフォルフィリノックスの抗がん有効性を増強するＡＢＴＬ０８１２の能力が示されている（実施例３．１）。インビボでのＡＢＴＬ０８１２によって媒介される腫瘍微小環境調節の結果（実施例８．４）に基づいて、腫瘍体積低減におけるその効率を評価するために３つの組み合わせを試験することが決定された。ペムブロリズマブは、ヒトに使用するための抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤であり、この実施例では、この実施例で使用されたマウスモデルでの使用に最適化された対応する修正版を使用した。

【0438】

方法：実施例８．４のように、腫瘍形成を誘導するために、Ｃ５７ＢＬ６マウスの片脇腹に２ｘ１０^６ＭＴ５細胞を注射した。腫瘍の体積が約５０ｍｍ^３になると、動物を治療群（ｎ＝９）に均一に無作為化し、異なる治療を開始した。治療群は、ビヒクル、抗ＰＤ１、ＡＢＴＬ０８１２＋フォルフィリノックス、およびＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１＋フォルフィリノックスの３つの組み合わせであった。ＡＢＴＬ０８１２を４８０ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によって投与した。抗ＰＤ１抗体を、３日毎に２００μｇ／用量で腹腔内投与した。フォルフィリノックス化学療法の組み合わせを、週１回、合計４回の投与で腹腔内投与した。３０ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ、５０ｍｇ／ｋｇのロイコボリン、５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン、および２．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンを異なる２日間で腹腔内投与した。５－ＦＵおよびロイコボリンを火曜日に投与し、イリノテカンおよびオキサリプラチンを木曜日に投与した。腫瘍体積および体重を週３回モニタリングした。治療の最後に、マウスを安楽死させ、腫瘍を収集し、単一細胞懸濁液を、コラゲナーゼおよびリパーゼを含む消化培地を使用して腫瘍を消化し、さらにトリプシンおよびＤＮＡｓｅで処理することによって得た。細胞懸濁液が得られた後、腫瘍内に浸潤したがん細胞および免疫細胞を、異なる免疫細胞サブセットに対する特定の抗体を使用して染色し、フローサイトメトリーを使用してさらに分析した。使用した組み合わせは、骨髄細胞＝ＣＤ４５＋ ＣＤ１１ｂ＋ Ｌｙ６Ｃ＋およびＣＤ８細胞＝ＣＤ４５＋ ＣＤ３－ ＣＤ８＋であった。

【0439】

結果：ＡＢＴＬ０８１２、抗ＰＤ１、およびフォルフィリノックスの３つの併用治療は、他の治療と比較して最も有意な腫瘍体積低減を伴う最高の抗腫瘍効果を示す。どの治療も、マウスの体重の変化または動物の毒性、苦悩、もしくは苦痛の臨床的兆候を示さなかった。腫瘍免疫浸潤を分析すると、ＭＴ５腫瘍に対する抗がん有効性は、腫瘍内の骨髄細胞およびＣＤ８細胞の有意な増加と関連しており、抗がん活性を示し、炎症誘発性表現型を促進した。他の治療法のいずれも、ＣＤ８抗がん細胞の有意な増加を示さなかった（＊＊＊＊ｐ＜０．００１）。本明細書の図２８を参照されたい。

【0440】

結論：抗ＰＤ１およびフォルフィリノックスと組み合わせたＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍微小環境をより炎症誘発性および抗腫瘍性環境に調節することにより、ＭＴ５細胞を使用したマウス膵臓がんモデルにおける抗がん有効性の増強を示す。ＡＢＴＬ０８１２は、腫瘍内の骨髄細胞を増加させ、ＣＤ８抗がん免疫細胞の増加に関連し、これは、より炎症誘発性および抗がん環境に変換され得る。膵臓がんは、免疫抑制性が高く免疫原性の低い腫瘍とみなされており、免疫療法を単独で投与しても、非常に楽観的な効果は示されない。これらのデータは、ＡＢＴＬ０８１２＋抗ＰＤ１およびフォルフィリノックスの３つの組み合わせが、このタイプのがんを治療するためのより有効な代替手段を提供し得ることを示唆している。

【0441】

参考文献
１：ＥＰ２４０９９６３Ｂ１（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍａ－２０１０年に出願）
２：Ｅｒａｚｏ，ｅｔ ａｌ．；Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２２（１０）Ｍａｙ １５，２０１６
３：ＷＯ２０１８／２１０８３０Ａ１（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9-1】

【図9-2】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19-1】

【図19-2】

【図20】

【図21】

【図22-1】

【図22-2】

【図23】

【図24-1】

【図24-2】

【図25-1】

【図25-2】

【図26】

【図27】

【図28】

【国際調査報告】