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特表2023-514066脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-05
(54)【発明の名称】脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法
(51)【国際特許分類】
A61B 5/37 20210101AFI20230329BHJP
A61B 5/372 20210101ALI20230329BHJP
A61B 5/055 20060101ALI20230329BHJP
【ＦＩ】
A61B5/37
A61B5/372
A61B5/055 390
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022544658
(86)(22)【出願日】2021-01-22
(85)【翻訳文提出日】2022-09-07
(86)【国際出願番号】 EP2021051413
(87)【国際公開番号】W WO2021148582
(87)【国際公開日】2021-07-29
(31)【優先権主張番号】20153732.1
(32)【優先日】2020-01-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519018886
【氏名又は名称】ユニバーシティ ド エクス‐マルセイユ（エーエムユー）
(71)【出願人】
【識別番号】521442659
【氏名又は名称】インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシュ メディカル
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ジルサ，ヴィクトール
(72)【発明者】
【氏名】エル フサイニ，ケンザ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，フイファン
【テーマコード（参考）】
4C096
4C127
【Ｆターム（参考）】
4C096AA17
4C096AA18
4C096AD14
4C096DC19
4C127AA03
4C127BB05
4C127GG05
4C127LL08
(57)【要約】
本発明は、てんかん患者の脳のてんかん原性領域を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法に関する。この方法は、てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルを提供し、患者の脳に応じてパーソナライズされるコンピュータ化されたプラットフォームに前記モデルをロードするステップと、患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説を提供するステップと、前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームについて、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップとを含む。
【選択図】図９Ｂ
【選択図】図９Ｂ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
てんかん患者の脳のてんかん原性領域を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法であって、以下の：てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルを提供し、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームに前記モデルをロードするステップであって、前記モデルは、てんかん性放電の始まり、時間経過、及び終わりを記述し、前記患者の脳の構造データを使用して前記コンピュータプラットフォームをパーソナライズするものであるステップと、
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説を提供するステップと、
前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、
植え込まれる電極の数及びそれらの配置を仮想的に定義する脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームについて、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、
複数の頭蓋内植込みスキームについてシミュレートされた脳波シグナルアクティビティ間の差異を測定するメトリックを使用して、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップと、
を含む、方法。
【請求項2】
前記てんかん原性領域から伝搬領域へのてんかん性放電のモデルは、パラメータｘ０に依存する一連の式によって定義され、前記パラメータは、モデル内のノードの興奮性に比例し、前記てんかん原性領域は、そのようなパラメータを使用してパラメータ化される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記てんかん原性領域の位置特定の仮説は、臨床的仮説である、請求項１又は２のうちの一項に記載の方法。
【請求項4】
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定の複数の仮説が提供される、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項5】
前記メトリックは、パワー密度スペクトルである、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項6】
前記植込みスキームの電極は、コンピュータ化されたプラットフォームに仮想的に１つずつ配置され、各電極の配置後にシミュレーション及び最適化が実行される、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項7】
前記植込みスキームのすべての電極は、シミュレーション及び最適化の前に、コンピュータ化されたプラットフォームに仮想的に配置される、請求項１乃至５のうちの一項に記載の方法。
【請求項8】
シミュレートされた脳波シグナルを取得するために、発作伝搬のソースレベル分析が実行される、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項9】
前記シミュレートされた脳波シグナルの取得は、以下の線形システムを使用して植え込まれる電極の数及びそれらの配置を定義した後に各仮説について実行され、Ｙ＝Ｇ＊Ｓ
式中、Ｇは、ソースアクティビティＳを観測されたセンサアクティビティＹと関連付けるゲイン行列であり、電極の位置に依存する、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項10】
前記電極のセンサの数を考慮に入れたスキームの各電極についてシグナルベクトルが計算される、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項11】
必要な電極と必要ではない電極を区別し、前記スキームから必要ではない電極を除去することによって植込みスキームを最適化するステップをさらに含む、先の請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項12】
てんかん患者の脳のてんかん原性領域を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化するためのコンピュータ化されたシステムであって、てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルであって、前記モデルは、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームにロードされ、前記モデルは、てんかん性放電の始まり、時間経過、及び終わりを記述し、前記患者の脳の構造データを使用して前記コンピュータプラットフォームをパーソナライズするものである、モデルと、
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説と、
前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートするための、及び、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するためのシミュレータと、
植え込まれる電極の数及びそれらの配置が仮想的に定義され、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティが取得される、脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームと、
を備える、システムであり、
前記複数の頭蓋内植込みスキームから、前記複数の頭蓋内植込みスキームについてシミュレートされた脳波シグナルアクティビティ間の差異を測定するメトリックを使用して、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームが決定される、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、てんかん患者の脳のてんかん原性領域（ＥＺ）を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
てんかん患者の脳のてんかん原性領域の特定は、てんかんの科学文献で継続的に議論されてきた。非侵襲的分析は、一般に、患者の脳にわたる発作の開始と伝搬の最初の知識を提供する。それにもかかわらず、脳波電極の侵襲的植込みが、この最初の知識を改善するのに必要な臨床ツールであり、外科切除の可能性のために調べられるＥＺのより良好な位置特定を可能にする。
【0003】
患者の脳における脳波電極の正確な植込みスキームの決定は明らかではない。植込みスキームの成功の要件は、疑わしい発作発生領域、並びに、発作伝搬領域、及び潜在的に機能的脳領域での発作活動を測定できることであり、これは術式決定に関係する可能性がある。
【0004】
不十分な植込みスキームは、手術に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、これは、脳活動の時空間編成に関する希薄な情報を提供し、いわゆる「電極欠落問題」を引き起こし、選択した植込みによってサンプリングされない脳領域での神経活動の関連情報を臨床医が見落とす可能性がある。同時に、外科的制約（解剖学的構造など）、及び、一般に植え込む電極の数を最小にすることが優先される各電極の植込みに関連した外科的リスクに起因して、すべての脳領域をサンプリングすることができるわけではない。
【0005】
したがって、脳活動に関する可能な限り多くの情報を伝えることができ、ＥＺのより良好な特定を可能にする、改善又は最適化された電極植込みスキームの提案を可能にする方法を開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【0006】
第１の態様によれば、本発明は、てんかん患者の脳のてんかん原性領域を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法であって、以下の：
てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルを提供し、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームに、前記モデルをロードするステップであって、前記コンピュータ化されたプラットフォームは患者の脳に応じてパーソナライズされるステップと、
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説を提供するステップと、
前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、
脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームについて、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、
前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップと、
を含む方法に関する。
てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルを提供し、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームに、前記モデルをロードするステップであって、前記コンピュータ化されたプラットフォームは患者の脳に応じてパーソナライズされるステップと、
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説を提供するステップと、
前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、
脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームについて、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、
前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップと、
を含む方法に関する。
【0007】
優先的に、本発明の方法は、患者の脳の構造データを取得するステップをさらに含み、患者の脳に応じたコンピュータ化されたプラットフォームのパーソナライゼーションは、前記構造データを使用して実行され、てんかん原性領域から伝搬領域へのてんかん性放電のモデルは、パラメータｘ０に依存する一連の式によって定義され、前記パラメータは、モデル内のノードの興奮性に比例し、てんかん原性領域は、そのようなパラメータを使用してパラメータ化され、てんかん原性領域の位置特定の仮説は、臨床的仮説であり、患者の脳のてんかん原性領域の位置特定の複数の仮説が提供され、脳波電極の頭蓋内植込みスキームは、植え込まれる電極の数及びそれらの配置を定義する仮想スキームであり、複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップは、複数の頭蓋内植込みスキームについてシミュレートされた脳波シグナル間の差異を測定するメトリックを使用して実行され、メトリックは、パワー密度スペクトルであり、植込みスキームの電極は、コンピュータ化されたプラットフォームに仮想的に１つずつ配置され、各電極の配置後にシミュレーション及び最適化が実行され、植込みスキームのすべての電極は、シミュレーション及び最適化の前に、コンピュータ化されたプラットフォームに仮想的に配置され、シミュレートされた脳波シグナルを取得するために、発作伝搬のソースレベル分析が実行され、シミュレートされた脳波シグナルの取得は、以下の線形システムを使用して電極の植込み後に各仮説について実行され、
Ｙ＝Ｇ＊Ｓ
式中、Ｇは、ソースアクティビティＳを観測されたセンサアクティビティＹと関連付けるゲイン行列であり、電極の位置に依存し、前記電極のセンサの数を考慮に入れたスキームの各電極についてシグナルベクトルが計算され、方法は、（所与の植込みスキームにおいて）必要な電極と必要ではない電極を区別し、前記スキームから必要ではない電極を除去することによって植込みスキームを最適化するステップをさらに含み、植込みスキームの最適化は、てんかん原性領域のより良好な特定を可能にし、優先的に、頭蓋内電極の数を最小にし、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップは、コンピュータで実施される。
Ｙ＝Ｇ＊Ｓ
式中、Ｇは、ソースアクティビティＳを観測されたセンサアクティビティＹと関連付けるゲイン行列であり、電極の位置に依存し、前記電極のセンサの数を考慮に入れたスキームの各電極についてシグナルベクトルが計算され、方法は、（所与の植込みスキームにおいて）必要な電極と必要ではない電極を区別し、前記スキームから必要ではない電極を除去することによって植込みスキームを最適化するステップをさらに含み、植込みスキームの最適化は、てんかん原性領域のより良好な特定を可能にし、優先的に、頭蓋内電極の数を最小にし、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップは、コンピュータで実施される。
【0008】
第２の態様によれば、本発明は、てんかん患者の脳のてんかん原性領域を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化するためのコンピュータ化されたシステムであって、
てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルと、
前記モデルは、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームにロードされ、前記モデルは、てんかん性放電の始まり、時間経過、及び終わりを記述し、前記患者の脳の構造データを使用して前記コンピュータプラットフォームをパーソナライズするものであり、
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説と、
前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートするための、及び、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するためのシミュレータと、
植え込まれる電極の数及びそれらの配置が仮想的に定義され、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティが取得される、脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームと、
を備え、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、複数の頭蓋内植込みスキームについてシミュレートされた脳波シグナルアクティビティ間の差異を測定するメトリックを使用して、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームが決定される、
システムに関する。
てんかん原性領域のモデル及びてんかん領域から伝搬領域へのてんかん性放電の伝搬のモデルと、
前記モデルは、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームにロードされ、前記モデルは、てんかん性放電の始まり、時間経過、及び終わりを記述し、前記患者の脳の構造データを使用して前記コンピュータプラットフォームをパーソナライズするものであり、
患者の脳のてんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説と、
前記てんかん原性領域の位置特定に関する少なくとも１つの仮説について、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートするための、及び、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するためのシミュレータと、
植え込まれる電極の数及びそれらの配置が仮想的に定義され、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティが取得される、脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームと、
を備え、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、複数の頭蓋内植込みスキームについてシミュレートされた脳波シグナルアクティビティ間の差異を測定するメトリックを使用して、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームが決定される、
システムに関する。
【0009】
本発明の他の特徴及び態様は、以下の説明及び添付の図面から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】図１Ａ及び図１Ｂは、仮想脳を使用した脳てんかんネットワークを示す図である。ａ１及びａ２の行は、それぞれ、２つの異なる仮説１及び仮説２での脳領域間に広がるてんかん発作の例を示している。両方の仮説でのてんかん原性領域（ＥＺ）の２つの異なるセットで、発作は、ライトグレーの丸で描かれている同じ領域（伝搬領域としてＰＺ）に広がる可能性がある。しかしながら、発作は、１つの仮説、例えば、ここではａ２でのみ、より明るいライトグレーの丸で描かれている他の領域（ＰＺ）に広がる可能性がある。図１Ａの右上及び右下のプロットは、それぞれ、仮説１及び仮説２での脳領域の時間とアクティビティを示している。図１Ｂは、仮想脳を使用した仮想電極の植込みを示している。
【図2】本発明に係る方法のワークフローを示す図である。
【図3】本発明に係るてんかん患者の発作伝搬の例を示す図である。
【図4】図４Ａ、図４Ｂ、及び図４Ｃは、本発明に係る電極Ｈ’の位置特定及びシグナルを示す図である。図４Ａには、仮説１及び仮説２でのＨ’シグナルが、それぞれライトグレー色及びダークグレー色で示されている。図４Ｂは、パワースペクトル密度を示している。図４Ｃは、電極Ｈ’が植え込まれた、仮説１（左のパネル）及び仮説２（右のパネル）での脳の図である。
【図5】図５Ａ、図５Ｂ、及び図５Ｃは、本発明に係る必要な電極ＯＦ’の位置特定及びシグナルを示す図である。図５Ａには、仮説１及び仮説２でのＯＦ’シグナルが、それぞれライトグレー色及びダークグレー色で示されている。図５Ｂは、パワースペクトル密度を示している。図５Ｃは、電極ＯＦ’が植え込まれた、仮説１（左のパネル）及び仮説２（右のパネル）での脳の図である。
【図6】図６Ａ、図６Ｂ、及び図６Ｃは、推奨される電極ＯＲ及びＯＲ’のシグナル及び位置特定を示す図である。図６Ａには、仮説１及び仮説２でのＯＲ及びＯＲ’シグナルが、それぞれライトグレー色及びダークグレー色で示されている。図６Ｂは、パワースペクトル密度を示している。図６Ｃは、電極ＯＲ及びＯＲ’が植え込まれた、仮説１（左のパネル）及び仮説２（右のパネル）での脳の図である。
【図7】図７Ａ、図７Ｂ、及び図７Ｃは、必要ではない電極ＴＢ’のシグナル及び位置特定を示す図である。図７Ａには、仮説１及び仮説２でのＴＢ’シグナルが、それぞれライトグレー色及びダークグレー色で示されている。図７Ｂは、パワースペクトル密度を示している。図７Ｃは、電極ＴＢ’が植え込まれた、仮説１（左のパネル）及び仮説２（右のパネル）での脳の図である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、てんかん患者の脳のてんかん原性領域（ＥＺ）を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化する方法に関する。
【0012】
てんかん原性領域（ＥＺ）を特定するための脳波電極セットの頭蓋内植込みスキームを最適化するとは、患者の脳に植え込まれる電極セットの電極の配置又は位置決めを、ＥＺの特定を改善するために可能な限り効果的なものにすることを意味する。セットのいくつかの電極について、侵襲性が最小の、最良の電極の配置が提案される。電極セットのうちのいくつかの電極がＥＺの特定に有用ではないと思われる場合、それらの電極はそのように特定され、植込みスキームから除外される。
【0013】
本発明に係る方法の様々なステップがコンピュータで実施される。特に、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳でてんかん発作をシミュレートし、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークを決定するステップと、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティを取得するステップと、前記複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップはコンピュータで実施される。
【0014】
発作活動の発生元を特定するために、植込み型の脳波（ＥＥＧ）電極が必要になることがよくある。それらは、例えば、頭皮ＥＥＧ記録で以前に特定された発作活動をより正確に位置特定するのに特に役立つ。頭皮ＥＥＧ記録は、特に発作が特定の大脳半球から発生していると判断するのに役立つ場合がある。一方、植込み型のＥＥＧ電極は、てんかん原性活動が、前記大脳半球の側頭葉、頭頂葉、又は後頭葉ではなく、特に前頭葉から発生するかどうかを明らかにし得る。これらの侵襲性電極は、脳の表面又はより深部の皮質構造から直接のＥＥＧ記録を可能にする。植込み型のＥＥＧ電極はまた、てんかん手術の準備の際に、脳を刺激し、運動機能又は言語機能などの皮質及び皮質下の神経機能をマッピングするために使用することができる。次いで、この情報を発作データと併せて使用して、手術のリスクと利益の側面が判断される。場合によっては、電極による刺激が、この機能マッピングセッション中に前兆又は発作を引き起こし得る。実際には、植え込まれる電極には、硬膜下電極と定位深部電極との２つの主な種類がある。硬膜下電極は、一般に、皮質の表面上に置くように設計された、薄いプラスチックにマウントされた、一連のディスクを含む。これらのディスクは、多くの場合、選択された数の電極接点からなる線形ストリップとして構成される。これらのストリップは、小さな穿頭孔の開口部から頭蓋内腔に挿入され、側頭葉又は前頭葉の下、又は大脳半球の内側表面に沿って配置される。定位深部電極は、深部の脳表構造からの電流を運ぶワイヤに取り付けられた細い可撓性のプラスチック電極である。これらの電流は、電極の壁にマウントされた接点を通じて記録される。プラスチック電極の穴を通って延びる細いワイヤは、穴の中に配置されるスタイレットで挿入される。定位深部電極は、側頭葉てんかん、又は、より一般的には、一方の前頭葉から他方の前頭葉への異常な放電の広がりが非常に速く、発生元の部位又は側を確かめるのが難しい前頭葉てんかんでの発生元の側を判断するのに特に役立つ。深部電極は、頭蓋の表面から角度をなす軌道で凸面から配置されるか、又は、それらが頭蓋の側面と真に水平又は垂直である場合にすべて平行な軌道で頭の側面に沿って配置され得る。
【0015】
本発明の第１のステップによれば、ＥＺのモデル及び前記ＥＺから伝搬領域（ＰＺ）へのてんかん性放電の伝搬のモデルが提供され、これらのモデルは、霊長類脳の様々な領域又はノード及び前記領域又はノード間の接続性をモデル化するコンピュータ化されたプラットフォームにロードされ、前記コンピュータ化されたプラットフォームは、患者の脳に応じてパーソナライズされる。
【0016】
コンピュータ化されたプラットフォームは、例えば、仮想脳である。仮想脳の例は、刊行物文書“Ｔｈｅ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｂｒａｉｎ： ａ ｓｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｐｒｉｍａｔｅ ｂｒａｉｎ ｎｅｔｗｏｒｋ ｄｙｎａｍｉｃｓ”， Ｐａｕｌａ Ｓａｎｚ Ｌｅｏｎ ｅｔ ａｌ．， １１ Ｊｕｎｅ ２０１３で開示されており、これは参照文献の引用により本明細書に組み込まれる。この刊行物文書において、「仮想脳」は、生物学的に現実的な接続性を使用した全脳ネットワークシミュレーションのためのニューロインフォマティクスプラットフォームとして開示されている。このシミュレーション環境は、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、ＥＥＧ、及び脳磁図法（ＭＥＧ）を含む巨視的ニューロイメージングシグナル生成の根底にある様々な脳スケールにわたる神経生理学的メカニズムのモデルベースの推論を可能にする。これは、個々の被検者データを使用することによって、脳のパーソナライズされた構成の再現及び評価を可能にする。ＥＺのモデルは、前記領域でのてんかん性放電の始まり、時間経過、及び終わりを記述する数学的モデルである。このようなモデルは、例えば、刊行物文書“Ｏｎ ｔｈｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｓｅｉｚｕｒｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ”， Ｊｉｒｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ ２０１４， １３７， ２２１０－２２３０で開示されており、これは参照文献の引用により本明細書に組み込まれる。このモデルは、「Ｅｐｉｌｅｐｔｏｒ」と名付けられている。これは、３つの異なる時間スケールで機能する５つの状態変数を含む。最も速い時間スケールでは、状態変数ｘ１及びｙ１が、発作中の高速放電を説明する。最も遅い時間スケールでは、誘電率状態変数ｚが、細胞外イオン濃度の変動、エネルギー消費、及び組織の酸素化などの低速プロセスを説明する。システムは、変数ｘ１及びｙ１を通じて発作期中に高速振動を呈する。発作間欠期と発作期との自律的な切り替えは、それぞれ発作の始まり及び終わりについてサドルノード及びホモクリニック分岐メカニズムを通じて誘電率変数ｚを介して実現される。切り替えには、インビトロ及びインビボで記録されている直流（ＤＣ）シフトが付随する。中間的な時間スケールでは、状態変数ｘ２及びｙ２は、発作中に観測される棘徐波エレクトログラフィックパターンと、結合ｇ（ｘ１）を介して最も高速のシステムによって興奮したときの発作間欠期及び発作前スパイクを説明する。モデルの式は次のようになる：
式中、
であり、ｘ０＝－１．６、τ０＝２８５７、τ２＝１０、Ｉ１＝３．１、Ｉ２＝０．４５、γ＝０．０１である。パラメータｘ０は、組織の興奮性を制御し、ｘ０が臨界値ｘ０Ｃ＝－２．０５よりも大きい場合、発作を自律的に引き起こすてんかん原性である。そうでない場合、組織は正常である。Ｉ１及びＩ２は、モデルの動作点を設定するパッシブ電流である。伝搬領域のモデルは、ＥＺのモデルと同一であるが、興奮性パラメータは、臨界値ｘ０Ｃ＝－２．０５を下回る。他のすべての脳領域は、興奮性値が閾値から遠く離れているＥｐｉｌｅｐｔｏｒ、又は、参照文献の引用により本明細書に組み込まれる２０１３年６月１１日にＰａｕｌａ Ｓａｎｚ Ｌｅｏｎらによって開示された同等の標準神経細胞集団モデルによってモデル化され得る。脳領域間の結合は、参照文献の引用により本明細書に組み込まれる刊行物文書“Ｐｅｒｍｉｔｔｉｖｉｔｙ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｃｒｏｓｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｇｉｏｎｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｒｔｉａｌ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ”， Ｔｉｍｏｔｈｅｅ Ｐｒｏｉｘ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ５， ２０１４， ３４（４５）：１５００９－１５０２１で開示された数学的モデルに従う。誘電率結合は、遠隔領域ｊのニューロン高速放電ｘ１ｊが領域ｉの局所的な低速の誘電率変数に及ぼす影響を定量化する。イオンホメオスタシスの変化は、同期多様体に垂直な外乱として発作間欠期の安定状態からの偏差を定量化する線形差分結合関数を介して、局所ニューロン放電と遠隔ニューロン放電との両方の影響を受ける。線形性は、同期解の周りのテイラー展開の一次近似として正当化される。誘電率結合は、コネクトームＣｉｊとスケーリングファクタＧをさらに含み、どちらもＫｉｊ＝ＧＣｉｊに吸収される。領域ｊから領域ｉへの誘電率結合は次のようになり、
式中、τｉｊはシグナル伝達遅延を表す。てんかん原性領域（ＥＺ）のモデル及び伝搬領域（ＰＺ）のモデルを仮想脳にロードするとき、同期効果は考慮されないため、シグナル伝達時間遅延はここでは無視されるが、誘電率結合のスローダイナミクスによって決定されるてんかんの広がりのみが考慮される。数学的には、仮想脳は、次式に対応する：
【数1】
【数2】
【数3】
【数4】
【0017】
パーソナライゼーションは、仮想脳で実行される患者の脳の構造的再構築を含み、患者の脳について取得された構造データを使用する。構造データは、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、拡散強調磁気共鳴画像法（ＤＷ－ＭＲＩ）、核磁気共鳴画像法（ＮＭＲＩ）、又は磁気共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）を使用して取得した患者の脳の画像データである。
【0018】
本発明のさらなるステップによれば、患者の脳のてんかん原性領域（ＥＺ）の位置特定に関する少なくとも１つの仮説が提供される。
【0019】
実際、患者の脳の機能データで、１つ又は複数の可能性あるてんかん原性領域、１つ又は複数の可能性ある伝搬領域、及び１つ又は複数の可能性ある他の領域の位置が最初に特定され、対応する領域が、仮想脳でのてんかん原性領域、伝搬領域、又は他の領域としてパラメータ化される。実際には、非侵襲性機能的ニューロイメージングにより、熟練した臨床医は、てんかん発作の推移を知り、ＥＺの位置、すなわち、てんかん活動の発生元と初期編成に関与する脳の仮想領域の仮説を作成することができる。ＰＺは、発作の推移中に出現するが、それ自体ではてんかん原性ではない領域を含む。パラメータは、ＥＺの仮説に従って仮想脳ネットワークモデルで最初に設定される。てんかん原性の空間マップを仮想脳で定義することができる。このマップでは、各ノードは、領域のモデルが発作を引き起こす能力を定量化する興奮性値ｘ０によって特徴付けられる。孤立した領域について、Ｇ＝０、ｘ０＞ｘ０Ｃである場合、モデルは発作を自律的に引き起こすことができるため、てんかん原性とみなされる。逆に、ｘ０＜ｘ０Ｃである場合、モデルは発作を自律的に引き起こさないため、てんかん原性ではない。てんかん原性の空間マップは、ＥＺ、ＰＺ、及びすべての他の領域の興奮性値を含む。もちろん、仮想脳に組み込まれている状態では、ＥＺのノードのみが自律的に放電する。
【0020】
本発明のさらなるステップによれば、てんかん原性領域の位置特定の各仮説についてパーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳において、てんかん発作のシミュレーションが実行され、前記仮説及びてんかん発作について、伝搬領域のネットワークが決定される。
【0021】
本発明のさらなるステップによれば、脳波電極の複数の頭蓋内植込みスキームについて、パーソナライズされているコンピュータ化された患者の脳を使用して、前記複数のスキームに従って植え込まれた頭蓋内電極によって測定されるシミュレートされた脳波シグナルアクティビティが取得される。
【0022】
てんかん脳に配置された電極シグナルから測定される発作の始まりの振幅及びパワーは、電極の位置に依存する。発作が大きい振幅及びパワーで始まるとき、てんかん原性領域がよりよく説明され、関連する電極は最良と考えることができる。本発明は、てんかんの患者のために、ＳＥＥＧシグナルのパワー及び発作の始まりの振幅形状を含めることによって、電極の植込みの最適化を可能にする。
【0023】
本発明のさらなるステップによれば、シミュレートされた脳波シグナルアクティビティが取得された複数の頭蓋内植込みスキームから、脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームが決定される。
【0024】
複数の頭蓋内植込みスキームから脳波電極セットの最適化された頭蓋内植込みスキームを決定するステップは、複数の頭蓋内植込みスキームについてシミュレートされた脳波シグナル間の差異を測定するメトリックを使用して実行される。
【0025】
実装され得るメトリックは、例えば、パワー密度スペクトル（ＰＳＤ）である。しかしながら、例えば、シグナルの角度又はエンベロープ関数などの他のメトリックが実装されてもよい。
【0026】
例１：方法
ワークフロー
最適な電極の植込みに必要とされる順序付けられた様々な手順を定義するワークフローを作成した。このワークフローは図２で提供される。この図に示されているように、少なくとも１つ、例えば２つ、場合によっては２つよりも多くの、臨床医のＥＺの仮説が、各てんかん患者について作成される。図２のワークフローは、臨床医の２つの仮説（ＳＳ１及びＳＳ２）に基づいて構築される。各仮説について、患者の皮質表面で定義される脳領域活動が生成され、仮想脳シミュレーションに基づいて発作の伝搬（ＰＺ１及びＰＺ２ネットワーク）が推定される。これらのシミュレーションを行うために、患者から記録された発作のダイナミクスを厳密に模擬できる仮想脳からの数学的モデルが選択され、パラメータの適切なセットが定義される。最適化を実行する前に、電極の仮想脳植込みに進む。これに関連して、電極を植え込むのに様々な手法が有用であり得る。最後に、最適化が行われる。臨床医の仮説のＳＥＥＧシグナル間の差異を測定するためのメトリックとしてパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を使用するツールが定義され、ＰＳＤ、電極の配置、及び発作伝搬の編成から、考えられる各仮説に関連して、脳に配置される電極のシグナルパターンをどのように予測できるかが実証される。さらに興味深いことに、侵襲性が最小の、最良の電極の配置が提案される。ワークフローの特定のステップは、後の電極の最適化を可能にする発作伝搬の編成である。両方の仮説の発作伝搬（ＰＺ１及びＰＺ２ネットワーク）を編成する方法が提案される。
ワークフロー
最適な電極の植込みに必要とされる順序付けられた様々な手順を定義するワークフローを作成した。このワークフローは図２で提供される。この図に示されているように、少なくとも１つ、例えば２つ、場合によっては２つよりも多くの、臨床医のＥＺの仮説が、各てんかん患者について作成される。図２のワークフローは、臨床医の２つの仮説（ＳＳ１及びＳＳ２）に基づいて構築される。各仮説について、患者の皮質表面で定義される脳領域活動が生成され、仮想脳シミュレーションに基づいて発作の伝搬（ＰＺ１及びＰＺ２ネットワーク）が推定される。これらのシミュレーションを行うために、患者から記録された発作のダイナミクスを厳密に模擬できる仮想脳からの数学的モデルが選択され、パラメータの適切なセットが定義される。最適化を実行する前に、電極の仮想脳植込みに進む。これに関連して、電極を植え込むのに様々な手法が有用であり得る。最後に、最適化が行われる。臨床医の仮説のＳＥＥＧシグナル間の差異を測定するためのメトリックとしてパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を使用するツールが定義され、ＰＳＤ、電極の配置、及び発作伝搬の編成から、考えられる各仮説に関連して、脳に配置される電極のシグナルパターンをどのように予測できるかが実証される。さらに興味深いことに、侵襲性が最小の、最良の電極の配置が提案される。ワークフローの特定のステップは、後の電極の最適化を可能にする発作伝搬の編成である。両方の仮説の発作伝搬（ＰＺ１及びＰＺ２ネットワーク）を編成する方法が提案される。
【0027】
患者データ
この例では、Ｐｒｏｉｘらの以前の刊行物（刊行物文書の参照文献を参照）でＲＢとして特定された、最初に左側頭葉てんかんと診断された右利きの３５歳の男性てんかん患者のデータを考慮した。これは患者の脳に配置された電極から最良の位置にある電極を判断することを目的とするものであった。患者の脳の接続とてんかん診断をデータとして使用した。植え込まれる電極の数及び位置は、ＥＺ仮説の位置特定後に決定された。１０個の電極を左大脳半球に配置し、他の２個を右大脳半球に配置し、各電極は１０個又は１５個の接点を備える。
この例では、Ｐｒｏｉｘらの以前の刊行物（刊行物文書の参照文献を参照）でＲＢとして特定された、最初に左側頭葉てんかんと診断された右利きの３５歳の男性てんかん患者のデータを考慮した。これは患者の脳に配置された電極から最良の位置にある電極を判断することを目的とするものであった。患者の脳の接続とてんかん診断をデータとして使用した。植え込まれる電極の数及び位置は、ＥＺ仮説の位置特定後に決定された。１０個の電極を左大脳半球に配置し、他の２個を右大脳半球に配置し、各電極は１０個又は１５個の接点を備える。
【0028】
ＥＺの臨床医の仮説は様々である可能性があり、仮説のシグナル間の良好な区別をもたらす電極が有用と考えられる。本発明の最適化方法を開発するために、２つのＥＺ仮説を考えた。仮説１のＥＺセットは、左側頭葉極に対応する１つの脳領域で構成される。仮説２のＥＺセットは、互いに近接している、左側頭葉極と左視床との２つの脳領域からなる。
【0029】
数値シミュレーション
脳を通じた発作伝搬のソースレベル分析は重要なポイントであり、いわゆる伝搬領域、すなわち、発作活動中に出現する領域のセットを決定する試みとして実施した。２つのＥＺ仮説のそれぞれについて、仮想脳を使用してコンピュータシミュレーションを行った。発作を示すソースレベルのシグナルが決定され、対応する脳領域が、仮説１の場合はＰＺ１ネットワークに、仮説２の場合はＰＺ２ネットワークにグループ化される。
脳を通じた発作伝搬のソースレベル分析は重要なポイントであり、いわゆる伝搬領域、すなわち、発作活動中に出現する領域のセットを決定する試みとして実施した。２つのＥＺ仮説のそれぞれについて、仮想脳を使用してコンピュータシミュレーションを行った。発作を示すソースレベルのシグナルが決定され、対応する脳領域が、仮説１の場合はＰＺ１ネットワークに、仮説２の場合はＰＺ２ネットワークにグループ化される。
【0030】
シミュレーションを行うために使用したモデルは、上で定義したＥｐｉｌｅｐｔｏｒ（商標）モデルであり、発作のダイナミクスをほとんど模擬する。モデルは、２つの２Ｄ母集団と、モデルのダイナミクスを駆動する低速状態変数を含み、発作期と安静期との間で自律的な交互の切り替えを提供する。両方の仮説で設定されるモデルパラメータは、てんかん原性領域ＥＺに関係なく作成された臨床的仮説に基づいて変更されるてんかん原性パラメータｘ０を除いて、ネットワークで同じである。ｘ０値は、てんかんの広がりと仮想てんかん患者に関する以前の研究（Ｊｉｒｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０１６， Ｐｒｏｉｘ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ ２０１７）から選択した。
【0031】
使用したパラメータ値は、以下の通りである：
低速ｚのダイナミクス：
ネットワークでのＥｐｉｌｅｐｔｏｒのＫｉｊ間の結合は、Ｋｉｊ＝ＫｓＣｉｊで与えられる正規化された脳の接続性に対応し、ここで、Ｃｉｊは接続性行列であり、Ｋｓはスケールファクタである。ここで、Ｋｓ＝－２である。
【数5】
【数6】
【0032】
ネットワーク伝搬
ＥＺの仮説が変わると、同じ特徴（結合、モデル式、及びパラメータ）によって特徴付けられている場合であっても、発作は、脳ネットワークで異なる広がりを呈する可能性がある。
ＥＺの仮説が変わると、同じ特徴（結合、モデル式、及びパラメータ）によって特徴付けられている場合であっても、発作は、脳ネットワークで異なる広がりを呈する可能性がある。
【0033】
時系列の視覚化により、発作によって出現する脳領域を、仮説１と仮説２のそれぞれで決定した。これらは、それぞれ２つのネットワークセットＰＺ１及びＰＺ２を形成する。
【0034】
電極の植込み
頭皮ＥＥＧでは、てんかん原性領域を正確に特定することはできない。このため、臨床医は、頭蓋内ＥＥＧを行って脳を診て、ＥＺの考えられる仮説についてＳＥＥＧ記録を通じて調べる必要がある。
頭皮ＥＥＧでは、てんかん原性領域を正確に特定することはできない。このため、臨床医は、頭蓋内ＥＥＧを行って脳を診て、ＥＺの考えられる仮説についてＳＥＥＧ記録を通じて調べる必要がある。
【0035】
ＴａｌａｉｒａｃｈとＢａｎｃａｕｄによって提案された、脳領域の上の電極の標準配置による、頭蓋内植込みの確立された慣習が存在する。この種の植込みの利点があるにしても、リスクとのバランスをとらなければならない。植込み前の段階では、配置する電極の数が限られていることは重大な複雑化因子である。臨床医はＥＥＧ記録及び他の分析に基づいてＥＺを特定するため、植込み電極の数は、臨床医によって作成されたすべての考えられる仮説をカバーしつつ、最小限に抑えられるべきである。
【0036】
仮想脳及び仮想てんかん患者（ＶＥＰ）により、患者の脳ネットワークを再構築し、臨床医による提案どおりに電極を三次元位置で脳に配置した。さらに、電極及び脳ネットワークの２Ｄ投影を行って、空間内の電極分布の概要を把握した。脳ネットワークは、両方の仮説について同じ電極構成で再構築される。
【0037】
電極の植込み戦略
電極の植込み戦略は様々である。本発明者らは、電極の最適化を改善するために用いられ得る以下の２つの戦略を考えた。最適化に用いられるメトリックは、２つの戦略で同じであることに留意されたい。選択は、可能な限り低くするべき、計算コストに基づいている。実際、戦略の計算コストが低いほど、より良い。
電極の植込み戦略は様々である。本発明者らは、電極の最適化を改善するために用いられ得る以下の２つの戦略を考えた。最適化に用いられるメトリックは、２つの戦略で同じであることに留意されたい。選択は、可能な限り低くするべき、計算コストに基づいている。実際、戦略の計算コストが低いほど、より良い。
【0038】
第１の戦略は、１つの電極が配置されるたびに電極アクティビティを記録することからなる。そして、最適化メトリックに基づいて、それぞれのケースについて有益な値が決定される。計算上、これは、最後の電極に到達するまで植え込まれた電極アクティビティが毎回測定される、Ｅ回のシミュレーションを行うことを意味し、ここで、Ｅは、植込みの候補電極の数である。さらに、電極が追加されるたびに、最適化に関するすべてのメトリックが、植え込まれる電極の決定を行うために用いられる。
【0039】
脳への植込みのために選択されたすべての電極を位置決めし、次いで、最良の電極位置を決定するために最適化メトリックを導入することからなる、より計算コストが低い別の戦略を用いることが提案される。ここでは、ＳＥＥＧシグナルを取得するために単一のシミュレーションが実行され、すべての最適化メトリックを１回使用するだけで最良の電極位置が決定される。
【0040】
計算コストを除いて、第１又は第２の戦略のいずれでも、配置されたすべての電極アクティビティは依然として同じである。
【0041】
ＳＥＥＧシグナルの構築
以下の単純な線形システム（順問題）を使用して電極の植込み後に両方の仮説についてシミュレートされたＳＥＥＧシグナルの構築を行った。
Ｙ＝Ｇ＊Ｓ
式中、Ｇは、ソースアクティビティＳを観測されたセンサアクティビティＹと関連付けるゲイン行列であり、電極の位置に依存する。
以下の単純な線形システム（順問題）を使用して電極の植込み後に両方の仮説についてシミュレートされたＳＥＥＧシグナルの構築を行った。
Ｙ＝Ｇ＊Ｓ
式中、Ｇは、ソースアクティビティＳを観測されたセンサアクティビティＹと関連付けるゲイン行列であり、電極の位置に依存する。
【0042】
ゲイン行列Ｇは次のように書くことができ：
式中、ｒｓｅｎｓ及びｒｓｃは、それぞれ、電極及び脳領域の３Ｄ位置ベクトルである。これは、ソースの配向の制約なしに達成された（配向：対応する頂点での皮質の法線）。
【数7】
【0043】
シグナルベクトルＳ（ｔ）＝［ｓ１（ｔ），…，ｓＮ（ｔ）］Ｔは、仮想脳数値シミュレーションで得られるＮ個の領域の脳ネットワークにおいてどこで発作が広がるかを示している。
【0044】
電極の最適化を改善する方法
シグナルベクトルＹ（ｔ）＝［Ｙ１（ｔ），…，ＹＫ（ｔ）］Ｔ（Ｋはセンサの総数）は、必ずしも同じセンサナンバーＣＥを有していないＥ個の配置された電極アクティビティを示している。Ｙ（ｔ）は、Ｅ個のサブベクトルｘｉ（ｔ）＝［Ｙ１（ｔ），…，ＹＣｉ（ｔ）］Ｔ（Ｃｉは、電極ｉのセンサナンバー）に分割することができる。ｘｉ（ｔ）は、次のように書くことができ：
式中、Ａ（Ｃｉ×Ｎ）は、電極ＩのＣｉ個のセンサをＮ個の脳領域に接続するゲイン行列である。
シグナルベクトルＹ（ｔ）＝［Ｙ１（ｔ），…，ＹＫ（ｔ）］Ｔ（Ｋはセンサの総数）は、必ずしも同じセンサナンバーＣＥを有していないＥ個の配置された電極アクティビティを示している。Ｙ（ｔ）は、Ｅ個のサブベクトルｘｉ（ｔ）＝［Ｙ１（ｔ），…，ＹＣｉ（ｔ）］Ｔ（Ｃｉは、電極ｉのセンサナンバー）に分割することができる。ｘｉ（ｔ）は、次のように書くことができ：
【数8】
【0045】
したがって、ゲイン行列Ｇ（Ｋ×Ｎ）は、ブロック行列として解釈することができ、各ブロックは、電極ｉのＣｉ個のセンサをＮ個の脳領域に接続するサブ行列Ａ（Ｃｉ×Ｎ）に対応する。
【0046】
前述のように、Ｙ（ｔ）に配置されたすべての電極アクティビティは、植込みのために用いられるすべての戦略で依然として同じである。
【0047】
植込み１の証明として：１つの電極がＣ１個のセンサとともに配置される場合、アクティビティはＹ（１）＝Ｇ（１）．Ｓで取得することができ、式中、Ｇ（１）＝Ｇ１１であり、これはソースアクティビティＳを配置された電極アクティビティＹ（１）と関連付けるゲイン行列であり、電極の位置に依存する。その場合、Ｙ（１）＝Ｇ１１．Ｓであり、Ｇ１１のサイズは（Ｃ１×Ｎ）であり、ここで、Ｃ１は、配置された電極のセンサナンバーを表し、Ｎは、脳領域（ソース）ナンバーを表す。Ｙ（１）（ｔ）は、次元（Ｃ１×１）のベクトルである。
【0048】
植込み２の証明として：第２の電極が配置される場合、２つの電極の時間シグナルは次のように書くことができ：
Ｙ（２）＝Ｇ（２）．Ｓ
式中、
は、ソースアクティビティＳを２つの配置された電極アクティビティＹ（２）と関連付けるゲイン行列である。その場合、
であり、ここで、Ｇ１１は、Ｃ１個のセンサで第１の電極位置から得られ、Ｇ２１は、Ｃ２個のセンサで第２の電極位置から得られる。Ｇ（２）は、（（Ｃ１＋Ｃ２）×Ｎ）のサイズのブロック行列として解釈することができる。Ｙ（２）（ｔ）は、次元（（Ｃ１＋Ｃ２）×１）のベクトルであり、第１のサブベクトルがベクトルＹ（１）（ｔ）に対応する、２つのサブベクトルの分割と考えることができる。
Ｙ（２）＝Ｇ（２）．Ｓ
式中、
【数9】
【数10】
【0049】
植込みＥの証明として：Ｅｉｅｔｈの電極が配置される場合、Ｅ個の電極の時間シグナルは次のように書くことができ、
Ｙ（Ｅ）＝Ｇ（Ｅ）．Ｓ
式中、
及び
である。
Ｙ（Ｅ）＝Ｇ（Ｅ）．Ｓ
式中、
【数11】
【数12】
【数13】
【0050】
メトリックの最適化：パワースペクトル密度
Ｅ個の電極からのシミュレートされたＳＥＥＧシグナルは、電極の位置に応じて変化するパワー及び形状を有する。てんかん脳の場合、発作を示すセンサのシグナルは、てんかん原性領域の存在に関係する。最良の電極位置を決定するために、時間シグナルのパワーが周波数とともにどのように分布するかを表すパワースペクトル密度ＰＳＤを使用して、仮説１及び仮説２で得られたＳＥＥＧ時系列を分析した。すべての仮説ｋについて、同じ時間間隔で、ＰＳＤの最大値に対応するセンサのシグナルの最大周波数を取得した。次いで、ＰＳＤ値を各電極ｉで別々にアセンブルしてベクトルｖｉ ｋを生成する。ベクトルｖｉ ｋのサイズは、対応する電極ｉのセンサナンバーに依存する。
Ｅ個の電極からのシミュレートされたＳＥＥＧシグナルは、電極の位置に応じて変化するパワー及び形状を有する。てんかん脳の場合、発作を示すセンサのシグナルは、てんかん原性領域の存在に関係する。最良の電極位置を決定するために、時間シグナルのパワーが周波数とともにどのように分布するかを表すパワースペクトル密度ＰＳＤを使用して、仮説１及び仮説２で得られたＳＥＥＧ時系列を分析した。すべての仮説ｋについて、同じ時間間隔で、ＰＳＤの最大値に対応するセンサのシグナルの最大周波数を取得した。次いで、ＰＳＤ値を各電極ｉで別々にアセンブルしてベクトルｖｉ ｋを生成する。ベクトルｖｉ ｋのサイズは、対応する電極ｉのセンサナンバーに依存する。
【0051】
２つの仮説１及び仮説２を区別するために、すべての電極ｉについて、
と書かれる、それぞれ仮説１及び仮説２の最大ＰＳＤ値からなるベクトルｖｉ
（１）とベクトルｖｉ
（２）の絶対差を求めた。次いで、ベクトルＤＩＦｉのノルムであるＮｖ
（ｉ）値を求めた。患者について、それぞれ電極ｉに関係する（１２）のＮｖ（ｉ）値が存在する。ここで、配置されたどの電極が最良の電極であるかを判断するために、それらをＮｖ（ｉ）値の降順にソートし、対応する電極のソートと関連付けた。ベクトルｖｉ
（１）とベクトルｖｉ
（２）の差がより大きい電極で２つの仮説をより良好に区別できると想定された。
【数14】
【0052】
メトリックの最適化：発作の伝搬
サイズＫ×Ｎの行列Ｇは、Ｎ個のソースアクティビティを観測されたＫ個のセンサアクティビティと関連付け、電極の位置に依存する。センサＫと領域Ｎとの距離がどれだけ遠いかを示すＧの各行について、Ｎ個の要素を降順にソートし、最初の５つのソートされた要素のみを考慮した。ソートされた要素は、サイズＫ×５の新しい行列を形成する領域の対応するインデックスと関連付けられた。
サイズＫ×Ｎの行列Ｇは、Ｎ個のソースアクティビティを観測されたＫ個のセンサアクティビティと関連付け、電極の位置に依存する。センサＫと領域Ｎとの距離がどれだけ遠いかを示すＧの各行について、Ｎ個の要素を降順にソートし、最初の５つのソートされた要素のみを考慮した。ソートされた要素は、サイズＫ×５の新しい行列を形成する領域の対応するインデックスと関連付けられた。
【0053】
Ｇ（Ｋ×Ｎ）の各ブロックは、電極ｉのＣ個のセンサをＮ個の脳領域に接続するサブ行列Ａ（Ｃ×Ｎ）に対応する。その結果、電極ｉと関連付けられた領域の対応するインデックスを含む行列Ｒｉが定義され、ここで、Ｃ×５はＲｉのサイズであり、Ｃは電極ｉのセンサナンバーである。この手法は、すべてのセンサにとって最も近い領域を決定することに専念している場合、有用ではない可能性がある。現在の手法の主な強みは、仮想脳のネットワーク特性の活用であり、これにより、電極の植込みの最適化のためのデータ特徴としてネットワーク伝搬を使用することができ、これは行列Ｒｉの要素でインデックス付けされた領域に基づいている。
【0054】
Ｒｉの行のインデックスが、２つの仮説のＥＺに関係するのか、又は伝搬ネットワークＰＺ１及びＰＺ２の編成後に得られたセットＱｃｏｍ、ＱＨｙｐ１、及びＱＨｙｐ２に関係するのかを調べた。
【0055】
例２：結果
ワークフローの実装
それぞれ脳領域の様々なセットを含む臨床医の仮説の例として、２つのケースを考えた。第１の仮説は、１つの脳領域（左側頭葉、ＳＳ１）からなるてんかん原性領域ＥＺを含む。第２の仮説のＥＺは、２つの脳領域（左側頭葉と左視床、ＳＳ２）を含む。
ワークフローの実装
それぞれ脳領域の様々なセットを含む臨床医の仮説の例として、２つのケースを考えた。第１の仮説は、１つの脳領域（左側頭葉、ＳＳ１）からなるてんかん原性領域ＥＺを含む。第２の仮説のＥＺは、２つの脳領域（左側頭葉と左視床、ＳＳ２）を含む。
【0056】
数値シミュレーションを通じた発作伝搬
仮想脳により、図３に示すように仮説１及び仮説２での脳ソースのネットワークアクティビティを取得した。ダークグレーのシグナルとライトグレーのシグナルは、それぞれ、てんかん原性領域ＥＺ及び伝搬領域ＰＺに関係する領域のものである。黒のシグナルは、関与していない領域のものである。ＥＺが変わると、発作は２つのネットワークで異なる広がりを呈する。仮説１のネットワークＰＺ１は、（２６、２８、６０、６２、及び８３）でインデックス付けされた領域を含む。仮説２のネットワークＰＺ２は、領域（４、２６、２８、３７、６０、６２、及び８３）を含む。仮説１及び仮説２での発作伝搬の空間的推移は図３で視覚化される。
仮想脳により、図３に示すように仮説１及び仮説２での脳ソースのネットワークアクティビティを取得した。ダークグレーのシグナルとライトグレーのシグナルは、それぞれ、てんかん原性領域ＥＺ及び伝搬領域ＰＺに関係する領域のものである。黒のシグナルは、関与していない領域のものである。ＥＺが変わると、発作は２つのネットワークで異なる広がりを呈する。仮説１のネットワークＰＺ１は、（２６、２８、６０、６２、及び８３）でインデックス付けされた領域を含む。仮説２のネットワークＰＺ２は、領域（４、２６、２８、３７、６０、６２、及び８３）を含む。仮説１及び仮説２での発作伝搬の空間的推移は図３で視覚化される。
【0057】
発作伝搬ネットワークの編成
ネットワークＰＺ１及びＰＺ２に基づくと、ＰＺ１とＰＺ２の両方での共通領域を含むセットＱｃｏｍは、２６、２８、６０、６２、及び８３である。セットＱＨｙｐ２は、仮説２ではてんかん活動の推移中に出現するが仮説１では出現しない（４及び３７）でインデックス付けされた領域を含む。最後に、仮説１では発作が広がるが仮説２では発作が広がらない領域は存在しない。したがって、セットＱＨｙｐ１は依然として空である。ここでは、どの脳領域が最初に放電するかを判断することは重要ではなく、発作の伝搬によって出現する領域を判断することが重要であることに留意されたい。したがって、関連するデータ特徴は、実際のネットワーク特性であり、単純に側頭葉の特徴ではない。
ネットワークＰＺ１及びＰＺ２に基づくと、ＰＺ１とＰＺ２の両方での共通領域を含むセットＱｃｏｍは、２６、２８、６０、６２、及び８３である。セットＱＨｙｐ２は、仮説２ではてんかん活動の推移中に出現するが仮説１では出現しない（４及び３７）でインデックス付けされた領域を含む。最後に、仮説１では発作が広がるが仮説２では発作が広がらない領域は存在しない。したがって、セットＱＨｙｐ１は依然として空である。ここでは、どの脳領域が最初に放電するかを判断することは重要ではなく、発作の伝搬によって出現する領域を判断することが重要であることに留意されたい。したがって、関連するデータ特徴は、実際のネットワーク特性であり、単純に側頭葉の特徴ではない。
【0058】
メトリックの最適化：パワースペクトル密度（ＰＳＤ）
ＰＳＤを使用して、２つの仮説について、シミュレートされたＳＥＥＧシグナルのパワーを測定した。各電極のシグナルパワー、より具体的には各接点のシグナルの最大ＰＳＤ値であるＰＳＤＭを別々に導出した。ソートから得られた最初の６つの電極のプロットが、図４Ｃ、図５Ｃ、及び図６Ｃに示されており、ＰＳＤＭ値は丸でラベル付けされている。仮説１のベクトルｖｉ １及び仮説２のｖｉ ２は、それぞれ、ダークグレーの曲線及びライトグレーの曲線で表され、各ベクトルはＰＳＤＭのＣ値からなり、Ｃは電極ｉのセンサナンバーである。
のノルムであるＮｖ（ｉ）のソートは、Ｅ１及びＥ２の２つのセットに分けることができ、ここで、Ｅ１は、Ｈ’、ＯＦ’、Ａ’、ＯＲ、及びＯＲ’の最良の位置にある最初の５つの電極を含む。Ｅ２は、（ＴＢ’、ＧＣ’、Ｉ’、ＴＰ’、Ｂ’、ＴＢ、ＧＰＨ’）として順序付けられる残りの電極からなる。セット１の電極及びセット２からのＴＢ’は、実際、前述の最初の６つの電極であることに留意されたい。
ＰＳＤを使用して、２つの仮説について、シミュレートされたＳＥＥＧシグナルのパワーを測定した。各電極のシグナルパワー、より具体的には各接点のシグナルの最大ＰＳＤ値であるＰＳＤＭを別々に導出した。ソートから得られた最初の６つの電極のプロットが、図４Ｃ、図５Ｃ、及び図６Ｃに示されており、ＰＳＤＭ値は丸でラベル付けされている。仮説１のベクトルｖｉ １及び仮説２のｖｉ ２は、それぞれ、ダークグレーの曲線及びライトグレーの曲線で表され、各ベクトルはＰＳＤＭのＣ値からなり、Ｃは電極ｉのセンサナンバーである。
【数15】
【0059】
電極Ａ’を除いて、セット１のすべての電極は、図４及び図５に示すように発作を示す。さらに、図４Ａ、図４Ｂ、及び、図６Ａ、図６Ｂに示す電極シグナルと、図４Ｃ及び図６Ｃに示す対応するＰＳＤＭ値は、接点のシグナルが発作を示す際にシグナルパワーが増加することを示している。
【0060】
電極Ａ’のシグナルは、図６Ａ、図６Ｂに示すように高周波であるが、発作とは関係がなく、パワースペクトル密度のメトリックを使用しても、電極の植込みを最適化するのに十分ではない可能性があることが確認される。一方、セット２の電極ＴＢ’のシグナルを見ると、発作は存在しない。ＴＢ’はセット２の最良の電極であり、したがって、セット２のシグナルのいずれも発作を示さないことに留意されたい。結果の詳細な分析は、ゲイン行列と発作の伝搬を調べるときに提供される。
【0061】
必要な電極
電極Ｈ’及びＯＦ’は、セットＥ１の最初の２つの電極である。仮説１（図４Ａ）の電極Ｈ’及びＯＦ’のセンサのシグナルは、仮説２（図４Ｂ）のものとは異なる。それで、それらは仮説１と仮説２の両方の良好な区別をもたらし、したがって、それらは必要であると考えられる。行列ＲＨ’及びＲＯＦ’で電極Ｈ’及びＯＦ’のセンサのシグナルを説明することができ、各電極ｉは行列Ｒｉと関連付けられる。Ｒｉの行は、ゲイン行列Ｇの要素のソートから得られた領域のインデックスからなる。関連する行列ＲＨ’及びＲＯＦ’は、次式で与えられる：
電極Ｈ’及びＯＦ’は、セットＥ１の最初の２つの電極である。仮説１（図４Ａ）の電極Ｈ’及びＯＦ’のセンサのシグナルは、仮説２（図４Ｂ）のものとは異なる。それで、それらは仮説１と仮説２の両方の良好な区別をもたらし、したがって、それらは必要であると考えられる。行列ＲＨ’及びＲＯＦ’で電極Ｈ’及びＯＦ’のセンサのシグナルを説明することができ、各電極ｉは行列Ｒｉと関連付けられる。Ｒｉの行は、ゲイン行列Ｇの要素のソートから得られた領域のインデックスからなる。関連する行列ＲＨ’及びＲＯＦ’は、次式で与えられる：
【数16】
【0062】
行列ＲＨ’及びＲＯＦ’のサイズはそれぞれ（１５×５）及び（１０×５）であり、行ナンバーは、２つの電極のそれぞれのセンサナンバーに対応することに留意されたい。
【0063】
行列ＲＨ’の各行は、両方とも仮説２でのてんかん原性領域を形成する３３及び３６でインデックス付けされた領域のうちの少なくとも１つを含む。仮説１は、てんかん原性領域として領域（３３）で示される３３でインデックス付けされた領域を有する。ＲＨ’とは異なり、行列ＲＯＦ’の最後の行だけが領域（３３）を含み、ＲＯＦ’の最初の行は、発作の伝搬に関係する領域（３７）を含む（ＱＨｙｐ２参照）。
【0064】
行列ＲＨ’及びＲＯＦ’をインデックス付き領域（３３、３６、及び３７）と組み合わせることで、仮説１及び仮説２で電極Ｈ’及びＯＦ’のいくつかのセンサのシグナルが発作を示し、他は示さない理由を説明することができる。
【0065】
【0066】
また、電極Ｈ’及びＯＦ’のセンサのシグナルは、インデックス付き領域（３３、３６、又は３７）がそれぞれ行列ＲＨ’及びＲＯＦ’の対応する行の最初の列にある場合に、より明らかな発作を示す。図４Ｄは、領域（３３、３６、及び３７）に対する電極Ｈ’及びＯＦ’の位置の３Ｄ視覚化を示している。
【0067】
【0068】
重要なことに、図４Ａ及び図４Ｂに示すように、発作を示すＨ’及びＯＦ’シグナルの形状は異なっており、開始時間も同様である。形状は、行列ＲＨ’及びＲＯＦ’の対応する行で見られる最初の列に依存する。得られた各インデックスは、対応するセンサのシグナルと同じ形状を有する、図３Ａ及び図３Ｂ（Ｂ１、Ｂ２）に示すようなソースレベルでのシグナルと関連付けられる。
【0069】
推奨される電極
ＯＲ及びＯＲ’電極は、センサのシグナルが発作を示しているセットＥ１の最後の２つの電極である。ＯＲシグナルは、図５Ａ、図５Ｂに示すように仮説１と仮説２の両方で類似しているように見える。電極ＯＲ’でも観測されたこのシグナルの類似性は、必要な電極Ｈ’及びＯＦ’では生じない。したがって、ＯＲ及びＯＲ’のセンサのシグナルでは、Ｈ’及びＯＦ’とは対照的に、仮説１と仮説２の区別は行わなかった。そこで、これらは発作の存在を示しているが、これらの２つの電極ＯＲ及びＯＲ’を考慮することが提案された。
ＯＲ及びＯＲ’電極は、センサのシグナルが発作を示しているセットＥ１の最後の２つの電極である。ＯＲシグナルは、図５Ａ、図５Ｂに示すように仮説１と仮説２の両方で類似しているように見える。電極ＯＲ’でも観測されたこのシグナルの類似性は、必要な電極Ｈ’及びＯＦ’では生じない。したがって、ＯＲ及びＯＲ’のセンサのシグナルでは、Ｈ’及びＯＦ’とは対照的に、仮説１と仮説２の区別は行わなかった。そこで、これらは発作の存在を示しているが、これらの２つの電極ＯＲ及びＯＲ’を考慮することが提案された。
【0070】
ＯＲシグナルのパワーは、仮説１と仮説２の両方で同じであり、これは、図５Ｃに示すように、それぞれＰＳＤＭ値からなるダークグレーの曲線及びライトグレーの曲線で表される。図５Ｃに示すように、電極ＯＲ’に関連するダークグレーの曲線及びライトグレーの曲線は重ね合わされないが、それでも同じ形状をもつため、仮説１と仮説２（図５Ａ、図５Ｂ）のシグナルの類似性が説明される。電極ＯＲ及びＯＲ’の両方のＰＳＤＭ値は、発作がより多く現れるにつれて図５Ｃに示すように増加する（図５Ａ、図５Ｂ）。
【0071】
この類似性を調べるために、それぞれ電極ＯＲ及びＯＲ’と関連付けられる
で与えられる行列ＲＯＲ及びＲＯＲ’の要素を分析することによって、発作伝搬の概念が使用された。
【数17】
【0072】
要素がインデックス付き領域（３３、３６、３７）のうちの１つであり得る行列ＲＨ’及びＲＯＦ’とは異なり、行列ＲＯＲは、６０及び６２でインデックス付けされたセットＱｃｏｍからの２つの領域を含む。セットＱｃｏｍは、２つのセットＰＺ１及びＰＺ２間の共通領域を含むことに留意されたい。言い換えれば、これらの領域は、仮説１と仮説２の両方で、てんかん活動の推移中に出現する。図５Ａ、図５Ｂは、行列ＲＯＲの対応する行の最初の列がインデックス付き領域６０及び６２のうちの１つであるとき、電極ＯＲのセンサのシグナルが発作を示すことを示している。
【0073】
行列ＲＯＲ’により、電極ｉのシグナルで観測される発作の形状に結び付けるために行列Ｒｉの最初の列に焦点をあてることが有利である理由が示される。実際、６０でインデックス付けされた領域が配置される行列ＲＯＲ’の列を見ると、領域（６０）が最初の列にはない場合、シグナルは明らかな発作を示さないことが観測された。また、領域（６０）としてセットＱｃｏｍに属する領域（２６）で始まるＲＯＲ’の最後の行は、図５Ａ、図５Ｂに示すようなＯＲ’シグナルの類似性の証明と、発作の伝搬の概念を提供する。
【0074】
電極Ｈ’及びＯＦ’と同様に、発作の開始時間は電極ＯＲ及びＯＲ’間で異なる。これは、発作の開始時間が異なるソースレベルでのシグナルを示す領域６０及び２６をそれぞれ最初の列に含む行列ＲＯＲ及びＲＯＲ’で示される。
【0075】
発作の伝搬を使用した仮想脳の予想能力
最良の電極位置を含むセットＥ１の第３の順序付けられた要素は、
で与えられるＲＡ’行列での電極Ａ’である。
最良の電極位置を含むセットＥ１の第３の順序付けられた要素は、
【数18】
【0076】
行列ＲＡ’の最後の行だけが領域（３３）を含むが、最後に順序付けられているため、最後のセンサのシグナルは、図６Ａ、図６Ｂに示すように明らかな発作を示さない。反対に、Ａ’の最初のセンサのシグナルは、図６ＣのＰＳＤＭに示すように強いパワーを有するが、それにもかかわらず、それらは発作を示さない。実際、ＲＡ’の対応する行は、てんかん原性領域及び発作の伝搬に関係する領域のうちの１つではない領域（４１）で始まる。数学的には、領域（４１）は、ＱＨｙｐ１、ＱＨｙｐ２、及びＱｃｏｍのいずれのセットにも属していない。セットＥ１のすべての電極で、パワースペクトル密度はメトリックとして十分ではないと結論付けられる。有用な電極の決定は、発作が脳全体のどこに広がるかを知ることを通じて仮想脳で進められる。
【0077】
有用でない電極
セットＥ２で最初に順序付けられた電極ＴＢ’のシグナルは、図７Ａ、図７Ｂに示すように発作を示さない。電極ＴＢ’の３Ｄ位置は、図７Ｄに示されている。
で与えられる行列ＲＴＢ’は、てんかん原性領域又は発作の伝搬に関係するインデックス付き領域を含んでおらず、したがって、ＴＢ’のシグナルパターンを説明している。対応するＰＳＤ値が図７Ｃに示されている。
セットＥ２で最初に順序付けられた電極ＴＢ’のシグナルは、図７Ａ、図７Ｂに示すように発作を示さない。電極ＴＢ’の３Ｄ位置は、図７Ｄに示されている。
【数19】
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【国際調査報告】