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2023-514794ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤の抗コロナウイルス応用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-10

(54)【発明の名称】ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤の抗コロナウイルス応用

(51)【国際特許分類】

A61K 45/00 20060101AFI20230403BHJP

A61P 31/14 20060101ALI20230403BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/5025 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/4985 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/517 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/551 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/4184 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/4745 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/55 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/502 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/343 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/443 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/4545 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/541 20060101ALI20230403BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20230403BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P31/14

A61P43/00 111

A61K31/5025

A61K31/4985

A61K31/517

A61K31/551

A61K31/4184

A61K31/4745

A61K31/55

A61K31/502

A61K31/5377

A61K31/343

A61K31/443

A61K31/4439

A61K31/496

A61K31/4545

A61K31/541

A61K31/454

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022576572

(86)(22)【出願日】2021-02-24

(85)【翻訳文提出日】2022-10-17

(86)【国際出願番号】 CN2021077610

(87)【国際公開番号】W WO2021169984

(87)【国際公開日】2021-09-02

(31)【優先権主張番号】202010111755.4

(32)【優先日】2020-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】519448382

【氏名又は名称】フーカン（シャンハイ）ヘルステクノロジーカンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＵＫＡＮＧ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）ＨＥＡＬＴＨＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000774

【氏名又は名称】弁理士法人もえぎ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シェン，シャオクン

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，リャン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジェン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084NA14

4C084ZB33

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA06

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC37

4C086BC39

4C086BC41

4C086BC45

4C086BC50

4C086BC54

4C086BC73

4C086BC88

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB11

4C086GA02

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

(57)【要約】

ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、抗ウイルス剤の調製、又はウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための医薬品の調製に応用することが提供され、これらのウイルスは、β－コロナウイルスウイルスである。また、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、抗ウイルス剤の調製、又はウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための医薬品の調製に応用することも提供され、これらのウイルスは、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＥＢＶ、ＩＦＶ、及び／又はコロナウイルスである。本ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、ヒトの身体に使用するときに低い毒性及び高い安全性を確保しながら、ウイルスを阻害するための有効濃度を低下させ、抗ウイルス活性を増大させることができ、その結果、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の臨床治療に応用する際に、本阻害剤により、ウイルスを効果的に阻害することができるようになる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、抗ウイルス剤の調製、又はウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための医薬品の調製に応用することであって、前記ウイルスが、β－コロナウイルス、好ましくは、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスなどの急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス、より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、応用すること。

【請求項2】

前記ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤が、ＰＡＲＰ１及び／又はＰＡＲＰ２に対する阻害剤である、請求項１に記載の応用すること。

【請求項3】

前記ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤が、物質Ａ又はその薬学的に許容される塩であり、
前記物質Ａが、タラゾパリブ、フルゾパリブ、シンミパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＢＧＢ－２９０、ＡＢＴ－８８８、式Ｉに示される化合物、式ＩＩに示される化合物、式ＩＩＩに示される化合物、及び式ＩＶに示される化合物のうちの１つ以上から選択され、

【化1】

前記式Ｉに示される化合物は、

【化2】

前記式中、Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール（「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール」は、例えば、

【化3】

である）、１つ以上のＲ^１１－１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１－２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１１－３、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１－４Ｒ^１１－５によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１１－１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又は１つ以上のＮＲ^{１１－１－１}Ｒ^{１１－１－２}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル（前記「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、例えば、メチルである）であり、
Ｒ^{１１－１－１}及びＲ^{１１－１－２}が、独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^１１－２、Ｒ^１１－３、Ｒ^１１－４、及びＲ^１１－５が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換された、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」１つ以上のＲ^{１１－２－１}又は５～１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、
Ｒ^{１１－２－１}が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１が、－（ＣＲ^Ｙ１－１Ｒ^Ｙ１－２）（ＣＲ^Ｙ１－３Ｒ^Ｙ１－４）_ｎ－又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^Ｙ１－５）－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ^Ｙ１－１、Ｒ^Ｙ１－２、及びＲ^Ｙ１－５が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換された、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}又は５～１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、
Ｒ^{Ｙ１－１－１}が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^Ｙ１－３及びＲ^Ｙ１－４が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、５～１０員Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」ヘテロアリール、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換された、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}又は５～１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、
Ｒ^{Ｙ１－３－１}が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^１２が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^１が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ^１４が、Ｈ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１３が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
前記式ＩＩに示される化合物は、

【化4】

前記式中、Ｘ^２、Ｙ^２、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、又は１つ以上のＲ^Ｘ２－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールを形成し、
Ｒ^Ｘ２－１が、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「１つ以上のＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、－ＯＲ^{Ｘ２－１－１}、又は－ＳＲ^{Ｘ２－１－２}であり、
Ｒ^{Ｘ２－１－１}及びＲ^{Ｘ２－１－２}が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^２１が、Ｈ又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）であり、
Ｚが、－ＮＲ^Ｚ－１－又は－ＣＲ^Ｚ－２Ｒ^Ｚ－３－であり、
Ｚが－ＮＲ^Ｚ－１－であるとき、ｍが１又は２となり、Ｚが－ＣＲ^Ｚ－２Ｒ^Ｚ－３－であるとき、ｍが１となり、
Ｒ^Ｚ－１及びＲ^Ｚ－２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、３～２０員」ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^{Ｚ－１－１}Ｒ^{Ｚ－１－２}、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－３}（例えば、

【化5】

）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{Ｚ－１－４}、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^{Ｚ－１－５}Ｒ^{Ｚ－１－６}、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{Ｚ－１－７}、１つ以上のＲ^{Ｚ－１－８}によって置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル、１つ以上のＲ^{Ｚ－１－９}によって置換されたＣ_６－Ｃ_２０アリール、又は１つ以上のＲ^{Ｚ－１－１０}によって置換された「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^{Ｚ－１－１}、Ｒ^{Ｚ－１－２}、Ｒ^{Ｚ－１－３}、Ｒ^{Ｚ－１－４}、Ｒ^{Ｚ－１－５}、Ｒ^{Ｚ－１－６}、及びＲ^{Ｚ－１－７}が、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであるか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－１}、Ｒ^{Ｚ－１－２}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成するか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－５}、Ｒ^{Ｚ－１－６}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^{Ｚ－１－８}、Ｒ^{Ｚ－１－９}、及びＲ^{Ｚ－１－１０}が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルフヒドリル、カルボアミド、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^{Ｚ－１－８－１}Ｒ^{Ｚ－１－８－２}、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－８－３}、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{Ｚ－１－８－４}、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^{Ｚ－１－８－５}Ｒ^{Ｚ－１－８－６}、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{Ｚ－１－８－７}、－ＯＲ^{Ｚ－１－８－８}、－ＳＲ^{Ｚ－１－８－９}、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^{Ｚ－１－８－１０}Ｒ^{Ｚ－１－８－１１}、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－８－１２}、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^{Ｚ－１－８－１３}Ｒ^{Ｚ－１－８－１４}、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－８－１５}であり、
Ｒ^{Ｚ－１－８－１}、Ｒ^{Ｚ－１－８－２}、Ｒ^{Ｚ－１－８－３}、Ｒ^{Ｚ－１－８－４}、Ｒ^{Ｚ－１－８－５}、Ｒ^{Ｚ－１－８－６}、Ｒ^{Ｚ－１－８－７}、Ｒ^{Ｚ－１－８－８}、Ｒ^{Ｚ－１－８－９}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１０}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１１}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１２}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１３}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１４}、及びＲ^{Ｚ－１－８－１５}が、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであるか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－８－１}、Ｒ^{Ｚ－１－８－２}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成するか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－８－５}、Ｒ^{Ｚ－１－８－６}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成するか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－８－１０}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１１}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成するか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－８－１３}、Ｒ^{Ｚ－１－８－１４}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^Ｚ－３が、Ｈ、ヒドロキシル、又はアミノであるか、
あるいは、Ｒ^Ｚ－２、Ｒ^Ｚ－３、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_７スピロシクロアルキル、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～３個のヘテロ原子を含む」３～７員ヘテロスピロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２２及びＲ^２３の両方が、水素であるか、あるいは、Ｚが－ＣＲ^Ｚ－２Ｒ^Ｚ－３－であるとき、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^Ｚ－２、Ｒ^Ｚ－３、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、又は１つ以上のＲ^２２－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールを形成し、
Ｒ^２２－１が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、－ＯＲ^{２２－１－１}、－ＳＲ^{２２－１－２}、又は－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－であり、ｐが、１、２、又は３であり、
Ｒ^{２２－１－１}及びＲ^{２２－１－２}が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであり、
前記式ＩＩＩに示される化合物は、

【化6】

Ｒ^３１及びＲ^３２が、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、又は「Ｏ及びＮのうちの１つ以上から選択される１～３個のヘテロ原子を含む」５若しくは６員ヘテロシクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ^３１、Ｒ^３２、及びそれらに接続したＮ原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～３個のヘテロ原子を含む」５～６員ヘテロシクロアルキル、又は１つ以上のＲ^３１－１によって置換された「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～３個のヘテロ原子を含む」５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^３１－１が、Ｎ上のＣ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｘ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｙ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ^３３が、Ｈ又はＣｌであり、
Ｒ^３４が、Ｈ又はＦであり、
前記式ＩＶに示される化合物は、

【化7】

ｆｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^４１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ａ^４が、ＣＨ又はＮであり、
ｆｎが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｙ^４が、単結合、Ｃ_３－５シクロアルキル、１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員の不飽和複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含む、６員の不飽和複素環、「６～１３員の飽和、部分飽和、若しくは不飽和の炭化水素環」（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、又は例えば、フェニル）、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、８～１３員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
ｚが、１、２、又は３であり、
ｆｐが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^４６及びＲ^４７が、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
ｑが、０又は１であり、
ｔが、０又は１であり、
Ｒ^４２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－１０シクロアルキルであり、
ｖが、０又は１であり、
Ｘ^４が、Ｃ又はＳ＝Ｏであり、
ｗが、０又は１であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^４８及びＲ^４９が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、ヒドロキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシルＣ_１－６アルキル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノであり、
ａが、０又は１であり、
ｙが、０又は１であり、
Ｒ^４３が、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４４が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、Ｒ^４４－１、又は１つ以上の－（ＣＨ_２）_ｂＲ^４４－２によって置換されたＲ^４４－３であり、
Ｒ^４４－１及びＲ^４４－３が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、Ｃ_６－１０アリールカルボニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環」（例えば、

【化8】

）、「Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む、６員芳香族複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む７～１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和の複素環」であり、
ｂが、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^４４－２が、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（＝Ｏ）_ｆｒＲ^ｅ、Ｒ^{４４－２－１}、又は１つ以上のＲ^{４４－２－２}によって置換されたＲ^{４４－２－３}であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシルＣ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｓｒＲ^ｃ、又はＳ（Ｏ）_ｔｒＮ（Ｒ^ｄ）_２であり、
ｓｒ及びｔｒが、独立して、０、１、又は２であり、
Ｒ^ｃが、Ｃ_１－６アルキル、Ｒ^ｃ－１、又は１つ以上のＲ^ｃ－２によって置換されたＲ^ｃ－３であり、
Ｒ^ｃ－１及びＲ^ｃ－３が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む６員芳香族複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む７～１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
Ｒ^ｃ－２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、又はハロＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^ｄが、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであるか、
あるいは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びそれらに接続しているＮ原子が、一緒になって、Ｒ^ａ－１、又は１つ以上のＲ^ａ－２によって置換されたＲ^ａ－３を形成し、
Ｒ^ａ－１及びＲ^ａ－３が、独立して、「１個のＮ原子を含む４員飽和複素環」、又は「１、２、若しくは３個のＮ原子、及び０若しくは１個のＯ原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
Ｒ^ａ－２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－１０アルケニル、又はハロＣ_１－６アルキルであり、
ｆｒが、０、１、又は２であり、
Ｒ^ｅが、Ｃ_１－６アルキル、Ｒ^ｅ－１、又は１つ以上のＲ^ｅ－２によって置換されたＲ^ｅ－３であり、
Ｒ^ｅ－１及びＲ^ｅ－３が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、Ｏ若しくはＳであるのはそのうちの１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む６員芳香族複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む７～１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
Ｒ^ｅ－２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、又はハロＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^{４４－２－１}及びＲ^{４４－２－３}が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、「１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環」、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環」、「Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む６員複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、７～１０員の不飽和又は部分飽和複素環」であり、
Ｒ^{４４－２－２}が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－１０アルケニル、ハロＣ_１－６アルキル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノである、請求項１に記載の応用すること。

【請求項4】

前記式Ｉに示される化合物は、
Ｒ^１１が、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール（前記「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール」が、例えば、フェニルであり、前記「１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール」が、例えば、

【化9】

である）であり、
Ｒ^１１－１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又は１つ以上のＮＲ^{１１－１－１}Ｒ^{１１－１－２}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル（前記「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、例えば、メチルである）であり、
Ｒ^{１１－１－１}及びＲ^{１１－１－２}が、独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｙ^１が、－（ＣＲ^Ｙ１－１Ｒ^Ｙ１－２）（ＣＲ^Ｙ１－３Ｒ^Ｙ１－４）_ｎ－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ^Ｙ１－１及びＲ^Ｙ１－２が、独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^Ｙ１－３及びＲ^Ｙ１－４が、独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^１が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ^１４が、Ｈ又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）であり、
Ｒ^１３が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルである、という定義を有し、
前記式ＩＩに示される化合物は、
Ｘ^２、Ｙ^２、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、又は１つ以上のＲ^Ｘ２－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールを形成し、
Ｒ^Ｘ２－１が、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、－ＯＲ^{Ｘ２－１－１}、又は－ＳＲ^{Ｘ２－１－２}であり、
Ｒ^{Ｘ２－１－１}及びＲ^{Ｘ２－１－２}が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^２１が、Ｈ又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）であり、
Ｚが、－ＮＲ^Ｚ－１－であり、ｍが、１又は２であり、
Ｒ^Ｚ－１が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^{Ｚ－１－１}Ｒ^{Ｚ－１－２}、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－３}（例えば、

【化10】

）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^{Ｚ－１－４}、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^{Ｚ－１－５}Ｒ^{Ｚ－１－６}、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{Ｚ－１－７}であり、
Ｒ^{Ｚ－１－１}、Ｒ^{Ｚ－１－２}、Ｒ^{Ｚ－１－３}、Ｒ^{Ｚ－１－４}、Ｒ^{Ｚ－１－５}、Ｒ^{Ｚ－１－６}、及びＲ^{Ｚ－１－７}が、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであるか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－１}、Ｒ^{Ｚ－１－２}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成するか、
あるいは、Ｒ^{Ｚ－１－５}、Ｒ^{Ｚ－１－６}、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」４～８員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２２及びＲ^２３の両方が、水素である、という定義を有し、
前記式ＩＩＩに示される化合物は、
Ｒ^３１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピペリジン－４－イル、又は（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル、好ましくは、水素又はメチルであり、
Ｒ^３２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピペリジン－４－イル、又は（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル、好ましくは、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピペリジン－４－イル、又は（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルであるか、
あるいは、Ｒ^３１、Ｒ^３２、及びそれらに接続しているＮ原子が、一緒になって、非置換又は置換のモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピロリルを形成し、前記置換が、Ｎのメチルによる置換を意味し、
Ｘ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｙ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ^３３が、Ｈであり、
Ｒ^３４が、Ｆである、という定義を有し、
前記式ＩＶに示される化合物は、
ｆｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^４１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ａ^４が、ＣＨ又はＮであり、
ｆｎが、０であり、
Ｙ^４が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員の不飽和複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含む、６員の不飽和複素環、「６～１３員の飽和、部分飽和、若しくは不飽和の炭化水素環」（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、又は例えば、フェニル）、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、８～１３員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
ｚが、１又は２であり、
ｆｐが、０であり、
ｑが、０であり、
ｔが、０であり、
ｖが、０であり、
ｗが、０であり、
ｘが、０であり、
ａが、０であり、
ｙが、０であり、
Ｒ^４４が、ハロゲン又はＲ^４４－１であり、
Ｒ^４４－１が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含む、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環」（例えば、

【化11】

）、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、７～１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環」である、という定義を有し、
かつ／あるいは、式ＩＶに示される化合物は、それが式ＩＶ－１に示される化合物であり、

【化12】

ｆｍが、０又は１であり、
Ｒ^４１が、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ^４４が、水素又はハロゲン（例えば、フッ素）である、という定義を有する、請求項３に記載の応用すること。

【請求項5】

前記式Ｉに示される化合物が、以下の化合物のうちのいずれかであり、

【化13-1】

【化13-2】

【化13-3】

【化13-4】

【化13-5】

【化13-6】

【化13-7】

【化13-8】

【化13-9】

前記式ＩＩに示される化合物が、以下の化合物のうちのいずれかであり、

【化14】

【化15】

【化16】

【表1】

【化17】

【表2】

【化18】

【表3-1】

【表3-2】

【化19】

【表4】

【化20】

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【化21】

【表6】

【化22】

【表7-1】

【表7-2】

【化23】

【表8】

【化24】

【表9】

【化25】

【表10】

【化26】

【表11】

、
前記式ＩＩＩに示される化合物が、以下の化合物のうちのいずれかであり、

【表12】

前記式ＩＶに示される化合物が、以下の化合物のうちのいずれか、
２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（３－クロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；及び２－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－ベンジル－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－クロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（２－クロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアンモニウムクロリド；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；２－｛４－［１－（メチルアミノ）エチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝トリフルオロ酢酸シクロヘキサン；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸メチルメタンアンモニウム；２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；２－ベンジル－２Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；２－｛３－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－（｛３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルメタンアンモニウムクロリド；２－｛３－クロロ－４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－４－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；２－（４－｛［（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）アセチル］アミノ｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（ピロリジン－１－イルアセチル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（ピペリジン－１－イルアセチル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（モルホリン－４－イルアセチル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］モルホリン－４－オニウムクロリド；２－｛４－［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝プロパン－２－アンモニウムクロリド；２－（４－｛［（２－フルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－｛［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝－１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－オニウム；２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－トリフルオロ酢酸ジメチルエタンアンモニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアンモニウムジクロリド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝－１－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；（２Ｓ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－１－トリフルオロ酢酸ベンジルピペリジニウム；２－｛４－［（ピリジン－４－イルアミノ）カルボニル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）カルボニル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－｛［メチル（キノキサリン－６－イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］モルホリン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－［（メチルアミノ）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルエタンアンモニウムクロリド；２－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－［（エチルアミノ）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］モルホリン－４－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；ビス（トリフルオロ酢酸）１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］ピロリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピペリジニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアルキルトリフルオロ酢酸アンモニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－メチルプロパン－２－トリフルオロ酢酸アンモニウム；Ｎ’－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアンモニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）メタンアンモニウムトリフルオロ酢酸；７－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；６－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；５－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－（４－｛［（アゼチジン－３－イルカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（４－ピリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－ピリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－１－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸メチルエタンアンモニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－｛５－［（メチルアミノ）メチル］ピリジン－２－イル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボ
キサミド；５－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルプロパン－２－トリフルオロ酢酸アンモニウム；２－（６－フェニルピリダジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；５－クロロ－２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛３－メトキシ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛３－メトキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－クロロ－２－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－クロロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルメタンアンモニウムクロリド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルメタンアンモニウムクロリド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－オニウムクロリド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－ロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－オニウムクロリド；１－｛３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペラジニウム；２－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－アセチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－｛［｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－｛４－［１－（ホルミルアミノ）－１－メチルイルエチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［３－（１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－イルカルボニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；（２Ｓ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；（２Ｒ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；４－クロロ－２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；（Ｒ）－１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルエタンアンモニウムクロリド；（Ｓ）－１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルエタンアンモニウムクロリド；２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；２－｛４－［１－メチル－１－（メチルアミノ）エチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－ヒドロキシベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルピペリジニウムクロリド；（３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルクロリドピペリジニウムクロリド；１－（２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝エチル）－４－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペラジンジニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－ヒドロキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸アンモニウムメチルメタン；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－トリフルオロ酢酸フェニルピロリジニウム；（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－２－トリフルオロ酢酸メチルアゼチジニウム；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；９－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－３－アザスピロ［５．５］トリフルオロ酢酸ウンデカン；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－４－トリフルオロ酢酸フェニルピペリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；４－｛３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸キノリニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸イソキノリニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルアゼパニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－２－メチル－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；２－｛４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－オニウムクロリド；５－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－３－オキソスワインソニン－２－トリフルオロ酢酸アンモニウム；２－｛３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン－１－イル｝トリフルオロ酢酸ピリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－メチルモルホリン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；（１Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－１’－（メチルスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－４－カルボキサミド；１－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オクタヒドロ－１Ｈ－トリフルオロ酢酸イソインドリウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－ベンジルモルホリン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－（メトキシカルボニル）トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；４－｛（２Ｓ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウム－１－イル｝ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；（１Ｓ，３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；２－｛４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；２－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝ピロリジニウム－３－イル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；３－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝ピロリジニウム－３－イル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，４－トリフルオロ酢酸ジフルオロピロリジニウム；３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンビス（トリフルオロ酢酸）；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－７－メチル－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．４］ノナン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル
｝－３－［４－（ジメチルアンモニオ）フェニル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－メチル－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；３－｛［｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］メチル｝－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；（１Ｒ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－オキサ－５－アゾニアビシクロ［２．２．１］トリフルオロ酢酸ヘプタン；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－トリフルオロ酢酸アンモニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，３－トリフルオロ酢酸ジフルオロシクロブタンアンモニウム；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－６－フルオロ－１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ピリミジン－１－オニウム－２－イル－１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピロリジニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－７－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ビス（トリフルオロ酢酸）ノナン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－８－ベンジル－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［５．５］ウンデカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，６－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［３．３］ヘプタン；７－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［３．５］ノナン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，６－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［３．５］ノナン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［５．５］ウンデカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；８－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，９－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［５．５］ウンデカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）オクタヒドロシクロペンタジエノ［ｃ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；Ｎ^２－｛４－［７－（アミノ）カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－Ｎ^１，Ｎ^１－ジメチル－１－ピリジン－２－イルエタン－１，２－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアンモニウム；７－（アミノカルボニル）－２－［４－（｛［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル］アンモニウム｝メチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－１－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］－３，４－ビス（トリフルオロ酢酸）ジフルオロピロリジニウム；５－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－３－トリフルオロ酢酸オニウム；１－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－トリフルオロ酢酸ヒドロキシエタンアンモニウム；７－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；３－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－３－ビス（トリフルオロ酢酸）フルオロピペリジニウム；（３Ｓ，４Ｒ）－４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－３－ベンジル－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－イソブチルピペリジン－４－トリフルオロ酢酸アンモニウム；２－［４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニウム）ピペリジン－１－イル］－３－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピリジニウム；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピペリジニウム；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．２］オクタン；（１Ｓ，４Ｓ）－２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－５－メチル－２，５－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（ピリジン－２－イルメチル塩基）ビス（トリフルオロ酢酸）ジニウムピペラジン；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ベンジル－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロ酢酸８－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３－ベンジル－８－アザ－３－アゾニウムヘテロビシクロ［３．２．１］オクタン；（１Ｓ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ベンジル－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；６－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－３－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロビシクロ［３．１．０］ヘキサン；（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ヒドロキシテトラヒドロチオフェン－３－トリフルオロ酢酸アンモニウム１，１－ジオキシド；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－４－ヒドロキシ－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－シクロプロピル－２－トリフルオロ酢酸ヒドロキシエタンアンモニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアザナフタレン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３－［（ジメチルアンモニオ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；４－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝ピペリジニウム－４－イル）チオモルホリン－４－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－［（メチルスルホニル）アミノ］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（１Ｈ－イミダゾール－３－オニウム－１－イルメチル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；７－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－オキサ－７－トリフルオロ酢酸アジウムヘスピロ［４．５］デカン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸ベンジルピペリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸エチルピペリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸エチルピペリジニウム；２－［３－（１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－イルカルボニル）－４－フルオロフェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；６－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）
－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；６－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－｛２－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛３－ヒドロキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－（４－｛［ホルミル（メチル）アミノ］メチル｝－３－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛２－クロロ－４－［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンイル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－｛２，５－ジフルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－（４－ブロモフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルピペリジニウムクロリド；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（Ｒ）－２－［４－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル｝メチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（Ｓ）－２－［４－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル｝メチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－（クロロメチル）－３－オキソプロパン－１－トリフルオロ酢酸アンモニウム；５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドヒドロクロリド；２－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－フルオロフェニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－｛４－［（アザシクロブタン－３－イルカルボニル）アミノ］フェニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ－２－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－（４－クロロベンジル）－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；（１Ｓ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－（３－クロロベンジル）－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－［（メチルアミノ）カルボニル］ピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－トリフルオロ酢酸イルエタンアンモニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－シクロヘキシル－２－トリフルオロ酢酸ヒドロキシエタンアンモニウム；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－６－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサアザシクロヘプタン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（５－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；２－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ヒドロキシピペリジニウム－４－イル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，３－トリフルオロ酢酸ジフルオロピロリジニウム；２－（４－｛［（２Ｒ）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－オキソピロリジン－３－トリフルオロ酢酸アンモニウム；５－フルオロ－２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルトリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；４，５－ジフルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－｛［（１－メチルアゼチジン－３－イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝トリフルオロ酢酸アンモニウム；５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロベンジル｝－４－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペラジンジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；
及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体である、請求項４に記載の応用すること。

【請求項6】

前記式Ｉに示される化合物が、

【化27】

であり、前記式ＩＩに示される化合物が、

【化28】

であり、前記式ＩＩＩに示される化合物が、

【化29】

であり、前記式ＩＶに示される化合物が、

【化30】

である、請求項５に記載の応用すること。

【請求項7】

前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、好ましくは、

【化31】

である、請求項１～６のいずれか一項に記載の応用すること。

【請求項8】

前記ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、それを含む薬学的組成物の形態で存在し、
好ましくは、前記薬学的組成物が、前記ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を前記薬学的組成物の唯一の活性成分として使用し、かつ／あるいは前記薬学的組成物が、薬学的な許容される担体、例えば、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の応用すること。

【請求項9】

前記ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、それを含むキット組成物の形態で存在し、前記キットが、コロナウイルス関連疾患を治療するための薬物及び／又は他のウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための薬物も含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の応用すること。

【請求項10】

請求項３～６のいずれか一項にしたがい、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、抗ウイルス剤の調製、又はウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための医薬品の調製に応用することであって、前記ウイルスが、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＥＢＶ、ＩＦＶ、及び／又はコロナウイルス、好ましくは、Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅウイルス亜科である、応用すること。

【請求項11】

前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、好ましくは、

【化32】

である、請求項１０に記載の応用すること。

【請求項12】

前記式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が、それを含む薬学的組成物の形態で存在し、
好ましくは、前記薬学的組成物が、前記式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記薬学的組成物の唯一の活性成分として使用し、かつ／あるいは、前記薬学的組成物が、薬学的に許容される担体、例えば、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１０又は１１に記載の応用すること。

【請求項13】

前記式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が、それを含むキット組成物の形態で存在し、前記キットが、他の抗コロナウイルス誘発疾患のための薬物も含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の応用すること。

【請求項14】

前記Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅウイルス亜科が、αコロナウイルス、βコロナウイルス、γコロナウイルス、及び／又はδコロナウイルス、好ましくは、上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び／又は中東呼吸器症候群コロナウイルスなどの急性呼吸器症候群を引き起こすウイルスであり、
好ましくは、前記上気道感染症を引き起こすコロナウイルスが、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３、及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり、かつ／あるいは前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の応用すること。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、出願日２０２０年２月２４日の中国特許出願第２０２０１０１１１７５５４号の優先権を主張する。上記中国特許出願は、それらの全体が参照により本出願に組み込まれる。

【0002】

本発明は、生物医学技術の分野に属し、特に、主成分のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤とその薬学的に許容される塩とを用いる医薬品、並びにそれを含む薬学的組成物及びキットを、抗コロナウイルス誘発疾患に応用することに関する。

【背景技術】

【0003】

コロナウイルス（ＣｏＶ）は、ヒト及び様々な動物に感染することができるエンベロープを持った一本鎖正鎖ＲＮＡウイルスのクラスである。これは、呼吸器、胃腸系、及び神経系の指向性を有し、家畜及び伴侶動物（ブタ、ウシ、ニワトリ、イヌ、ネコなど）に重篤な疾病を引き起こし、ヒトの風邪から重度の急性呼吸器症候群に及ぶ疾病に繋がり得る。ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＴａｘｏｎｏｍｙｏｆＶｉｒｕｓｅｓの第９報では、コロナウイルスは、それらの進化的特徴に応じて、４つのグループ、すなわち、α、β、γ、及びδに分類されている。これらのなかで、α群及びβ群の宿主は主に哺乳動物であり、γ群及びδ群は主に鳥類及び家禽に見られる。

【0004】

２０２０年２月の時点で、ヒトに感染することができるコロナウイルスは、目下７種類が知られており、これらには、風邪、上気道感染症の症状を引き起こすヒトコロナウイルスである２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、ＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、並びに重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）関連コロナウイルス：コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２）が含まれる。コロナウイルスは、毎年ヒトの気道感染症の１５％～３０％を占め、新生児、高齢者、及び下気道感染症の発生率がさらに高い他の感受性集団において、より重篤な疾患を引き起こし得る。なかでも、致死率の高いコロナウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶの症例死亡率は、それぞれ１０％及び３６％と高い。２０１９年から２０２０年初頭にかけて、主に中国の湖北及び他の場所で発生した新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２には、７０，０００人超が感染しており、これは重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎（新型コロナウイルス肺炎）につながる可能性があり、重症化率は１５～３０％、死亡率は約２％であり、かさねてコロナウイルスに人々の注目が集まっている。しかしながら、現在、コロナウイルスによって引き起こされる感染症のための特定薬物はいずれも承認されていない。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染によって引き起こされる重症急性気道感染症を有する患者であっても、臨床治療は、患者の合併症を低減するための対症療法が主である。したがって、コロナウイルスによって引き起こされる感染症を治療するのに有効な薬物の開発が急務である。

【0005】

小分子化合物は、抗ウイルス薬候補の研究におけるホットスポットである。既存の薬物の新たな用途を探求することは、薬物研究開発における重要な手法となっている。候補薬は、さらなる毒性評価、薬物動態評価、及び製剤開発に役立つ、それらの薬理学的有効性試験、機能的標的、及び臨床安全性のデータが既にあるため、応用の見通しが良く、研究開発リスクを大幅に軽減し、研究時間を短縮し、研究開発コストを削減することができる。

【0006】

現在、コロナウイルスによって引き起こされる感染症に対する第一選択治療は、抗ＨＩＶ薬のロピナビル／リトナビル（Ａｌｕｖｉａ）、アルビドール、抗エボラウイルス薬のレムデシビルなどの広域抗ウイルス薬がほとんどである。アルビドールは、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスによって引き起こされる上気道感染症を主に治療する広域抗ウイルス薬である。近年、多くの研究により、アルビドールがＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶコロナウイルスに対してある特定の阻害活性を有することが証明されている。２０２０年２月４日、ＬｉＬａｎｊｕａｎチームが実施したインビトロ細胞実験の最新の研究結果により、アルビドールがコロナウイルスを効果的に阻害し、１０～３０マイクロモルの濃度で、未治療の対照群よりも最大で６０倍の効果があり、ウイルスの細胞への発病効果を有意に阻害することが示された。しかしながら、現在のデータから、現在の臨床治療において１０～３０マイクロモルの濃度を達成することは困難である。ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒＮｏｖｅｌＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓＰｎｅｕｍｏｎｉａ（ＴｒｉａｌＶｅｒｓｉｏｎ６）では、アルビドールの推奨用量は１回２００ｍｇ、１日３回である。しかしながら、「ＡｒｂｉｄｏｌＴａｂｌｅｔｓ（Ｍａｎｕｏｓｕ）」の添付文書に記載されているように、２００ｍｇ、４００ｍｇ、及び６００ｍｇの単回用量のアルビドールを経口投与した後、ピーク濃度は、６１４．１±３４２．５ｎｇ／ｍＬ、９０４．２±３５５．６ｎｇ／ｍＬ、及び９７５．１±６６１．０ｎｇ／ｍＬであり、これは１～２マイクロモルのレベルにしか相当せず、インビトロの阻害濃度よりもはるかに低く、インビボの抗ウイルス活性は限られていると推測される。一方、有害事象は、アルビドールを摂取する対象の約６．２％に生じ、主に悪心、下痢、めまい、及び血清トランスアミナーゼの増加を呈することが添付文書に記載されている。また、国内のアルビドール製剤のヒト生物等価性試験では、健常な対象の一部が徐脈を発症したことにも注意すべきである（そのなかで、一部の健常な対象において心拍数が６０回／分未満であり、薬物服用後３時間で心拍数が２～２４回／分減少している者もいる）。この事象と薬物との関係は依然として不明である。加えて、本薬物は、妊婦及び授乳中の女性、並びに重度の腎不全を有する女性に対しては、慎重に又は医師の指示に従って使用する必要がある。本薬物は結節性疾患又は不全を有する患者には有意性が不明確であるため、この集団への本製品の使用には慎重を期すことが推奨される。上記のデータに基づき、現在利用可能な薬物は、推奨される治療に含まれているにもかかわらず、抗ウイルス活性が低く、臨床的根拠が不十分であり、安全性の懸念があるため、コロナウイルスの治療に最適な選択肢ではないと推測される。

【0007】

アルビドールに加えて、他の抗ウイルス薬も、抗新型コロナウイルス効果のためのインビトロスクリーニング及び臨床試験中である。しかしながら、すべての抗ウイルス薬が新型コロナウイルスに対して有効であるわけではないという証拠がある。なかでも、抗ＡＩＤＳ薬であるアルビアは、新型コロナウイルス感染症によって引き起こされる肺炎の治療には効果がなく、毒性及び副作用があるため、継続的な使用は推奨されなくなった。レムデシビルも、臨床研究が進行中であるが、比較的深刻な肝毒性のリスクがある。したがって、既存のエビデンス及び経験によると、コロナウイルスの治療は独特であり、革新的な作用機序、並びに良好な有効性及び安全性を有する専用の薬物の開発が依然として必要である。

【0008】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ損傷修復及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たし、感染及び免疫調節を含む一連の細胞プロセスにも関与する。このタンパク質ファミリーは、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２などを含む１７のメンバーからなる。ＰＡＲＰ阻害剤は、本来、高度に変異したがん細胞においてＤＮＡ損傷修復を遮断することにより、「毒性損傷」蓄積及び「相乗的致死」効果をとおして抗がん効果を生むように業界で開発されたものである。現在、世界で市販されているＰＡＲＰ阻害剤は４つあり、名称を、それぞれ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びタラゾパリブという。同時に、フルゾパリブ、メフパリブ、シンミパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＢＧＢ－２９０、ＡＢＴ－８８８などを含むいくつかのＰＡＲＰ阻害剤が国内外で臨床試験段階にある。

【0009】

ＰＡＲＰは、ウイルスの侵入、統合、及び複製、並びにカプシドタンパク質の形成に密接に関連し得ることが文献において報告されている。２００１年、ＨｙｏＣｈｏｌＨａらは、ＰＡＲＰ－１酵素が、ＨＩＶウイルスの複製中にＨＩＶ－１の複製、統合、及び転写に重要な役割を果たしたことを報告し、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００１；９８（６）：３３６４－８は、ＰＡＲＰ阻害剤がＨＩＶ感染の阻害に役立ったことに言及した。また、ＰＡＲＰ－１は、炎症経路ＮＦ－ＫＢによる遺伝子転写及び発現を刺激する過程に関与することでＰＡＲＰ－１の核局在を阻害し、それによりＮＦＫＢ転写経路を阻害し、ウイルス複製を阻害する効果を達成することができると報告された。最後に、ＰＡＲＰ－１は、Ｔ細胞を含む免疫細胞のアポトーシスを誘導することができるので、ＰＡＲＰ－１の阻害により、宿主細胞におけるＨＩＶの統合が遮断され、それによってＡＩＤＳを治療する効果を達成することができる。同様の所見は、ＨＰＶ、ＥＢＶ、ＨＳＶなどにおいても実証されている。２０１０年、Ｔｅｍｐｅｒａらにより、ＰＡＲＰ１阻害剤がＥＢＶに対して阻害効果を有することが確認された（ＪＶｉｒｏｌ．２０１０；８４（１０）：４９８８－９７）。２０１２年、Ｇｒａｄｙらにより、ＰＡＲＰ１阻害剤がＨＳＶに対して阻害効果を有することが確認された（ＪＶｉｒｏｌ．２０１２；８６（１５）：８２５９－６８）。２０１７年、ＭａｔｔｈｅｗＥ．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄらが、コロナウイルスのカプシドタンパク質がＡＤＰリボシル化によって修飾されると提案し、ＰＡＲＰのいくつかのサブタイプがコロナウイルスカプシドタンパク質の形成に関与していると推測した（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２０１８，５１７：６２－６８）が、どのＰＡＲＰサブタイプの選択性が極めて重要であるかはさらに明らかにしておらず、ＰＡＲＰ阻害剤がウイルス複製又はカプシドタンパク質形成を阻害できるかどうかも示唆していない。一方で、２０１６年には、Ｃｈａｄ．Ｖ．Ｋｕｎｙらにより、ウイルスと宿主との相互作用におけるＰＡＲＰ酵素の役割について考察した論文が発表された。それらのなかでも、ＰＡＲＰ１３は、ウイルスの逆転写ＲＮＡを分解してウイルス複製を遮断することができ、ＰＡＲＰ１０、１２、１３、１４などは、インターフェロンの産生をとおしてウイルス複製を阻害することができる（ＰＬｏＳｐａｔｈｏｇｅｎｓ，２０１６，１２（３）：ｅ１００５４５３）。２０１９年、ＭａｔｔｈｅｗＥ．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄは、ＰＡＲＰ酵素が抗ウイルス機能及び免疫調節機能の両方を有することに言及し、ＰＡＲＰ１２及びＰＡＲＰ１４の存在がウイルス侵入及び複製を阻害し得ることを確認した（ＰＬｏＳｐａｔｈｏｇｅｎｓ，２０１９，１５（５）：ｅ１００７７５６）。ＰＡＲＰ酵素のいくつかのサブタイプは、ウイルス感染を阻害できることが分かる。現在、ＰＡＲＰの機能は国内外で決定的ではなく、様々なウイルスに対するＰＡＲＰ阻害剤の阻害効果は依然として不明である。

【0010】

要約すると、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の臨床治療に使用する際にウイルスを効果的に阻害できるように、高い安全性及びより少ない副作用を確保しながら、ウイルスを阻害する際に有効濃度が低く、抗ウイルス活性が高い薬物を探索することが急務である。

【発明の概要】

【0011】

本発明が解決すべき技術的問題は、従来技術の問題、例えば、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための薬物の有効濃度が高すぎ、抗ウイルス活性が不十分であるため、臨床使用される場合に、インビボでの抗ウイルス活性が制限されることを克服することである。そのため、本発明は、ウイルス、例えば、コロナウイルスに対して使用するための、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、並びにそれを含む薬学的組成物及びキットを提供し、これにおいて、抗ウイルス治療は、抗ウイルス剤としての本発明のＰＡＲＰ阻害剤であることも、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療のためのＰＡＲＰ阻害剤であることもできる。本発明のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む薬学的組成物及びキットは、ヒトに使用するときに低い毒性及び高い安全性を確保しながら、ウイルスを阻害するための有効濃度を低下させ、抗ウイルス活性を増大させることができ、その結果、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の臨床治療に使用する際に、本発明の阻害剤により、ウイルスを効果的に阻害することができるようになる。

【0012】

幅広い実験をとおして、本発明のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、インビトロでコロナウイルスの複製を有意に阻害できることが予想外に見出された。本発明により、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、コロナウイルスによる宿主細胞の感染及びコロナウイルスの複製を阻害することができ、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の治療に使用することができ、コロナウイルス、特に、コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防、管理、及び治療に大きな意義を有することが証明される。

【0013】

上述の技術的問題を解決するために、本発明の第１の態様により、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、抗ウイルス剤の調製、又はウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための医薬品の調製に応用することが提供され、これらのウイルスは、β－コロナウイルスウイルスである。

【0014】

本発明では、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすコロナウイルスである。ＳＡＲＳ関連コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、ウイルス感染症の症状又は疾患であり、その初期段階は、主に呼吸器疾患に見られ、臨床所見には、発熱、疲労、乾性咳嗽、咳嗽、呼吸数の上昇又は急性呼吸窮迫症候群、息切れなど、少数の患者においては鼻詰まり、鼻水、及び咽頭痛などの症状が含まれる。画像所見には、複数の斑点様及びすりガラス様陰影など、肺における異なる程度の変化が含まれる。ウイルスは、主に近距離の液滴又は患者の呼吸器分泌物との接触によって伝染する。また、下痢、乳児及び新生児の急性胃腸炎などの胃腸症状、並びに稀な場合には神経症候群が見られることもある。後期段階では、治癒困難な代謝性アシドーシス及び凝固機能障害、呼吸不全、劇症心筋炎から、心不全、肝不全、腎不全、及び敗血症性ショックなどの多臓器不全までを含む、多くの合併症が生じ得る。重症患者は、発症後１週間で呼吸困難及び／又は低酸素血症を発症することが多く、重症例では、急性呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、治癒困難な代謝性アシドーシス及び凝固機能障害、並びに多臓器不全に急速に進行する。これらの疾患はすべて、本発明のＰＡＲＰ阻害剤で治療されることが予想される。加えて、一部のウイルス保有者は、上記の症状を有しないが、そうであっても、ウイルス保有者が病気になったり、ウイルスを拡散して新たな患者症例を生んだりするのを防ぐために、本発明のＰＡＲＰ阻害剤の投与を受けて、ウイルスの複製及び拡散を阻害してもよい。一実施形態では、β－コロナウイルス属のウイルスは、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスなどの急性呼吸器症候群を引き起こすウイルスであり、好ましくは、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）である。

【0015】

一実施形態では、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、ＰＡＲＰ１及び／又はＰＡＲＰ２に対する阻害剤である。

【0016】

一実施形態では、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、物質Ａ、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物である。

【0017】

物質Ａは、タラゾパリブ、フルゾパリブ、シンミパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＢＧＢ－２９０、ＡＢＴ－８８８、ＣＮ１３４２１６１Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤、ＣＮ１７８８０００Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤、ＣＮ１０３２４２２７３Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤、ＣＮ１０１４１５６８６Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤、及びＣＮ１０１５７８２７９Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤のうちの１つ以上からなる群から選択される。これらは、本明細書における例にすぎず、物質Ａが本明細書に列挙されていない他の化合物から選択され得る可能性を排除するものではない。

【化1】

【0018】

本発明では、「…から選択される１つ以上」は、列挙される化合物が組み合わせて使用される状況を含む。本発明のいくつかの実施形態では、２つ以上の化合物が組み合わせて使用されると、治療効果がより良好となる。

【0019】

一実施形態では、ＣＮ１３４２１６１Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤は、式Ｉに示される化合物であり、

【化2】

式中、Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール（「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール」は、例えば、

【化3】

である）、１つ以上のＲ^１１－１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１－２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１１－３、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１１－４Ｒ^１１－５によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１１－１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又は１つ以上のＮＲ^{１１－１－１}Ｒ^{１１－１－２}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル（「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、例えば、メチルである）であり、
Ｒ^{１１－１－１}及びＲ^{１１－１－２}が、独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^１１－２、Ｒ^１１－３、Ｒ^１１－４、及びＲ^１１－５が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^{１１－２－１}によって置換された、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」１つ以上のＲ^{１１－２－１}又は５～１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、
Ｒ^{１１－２－１}が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１が、－（ＣＲ^Ｙ１－１Ｒ^Ｙ１－２）（ＣＲ^Ｙ１－３Ｒ^Ｙ１－４）_ｎ－又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^Ｙ１－５）－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ^Ｙ１－１、Ｒ^Ｙ１－２、及びＲ^Ｙ１－５が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}によって置換された、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」１つ以上のＲ^{Ｙ１－１－１}又は５～１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、
Ｒ^{Ｙ１－１－１}が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^Ｙ１－３及びＲ^Ｙ１－４が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」５～１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換されたＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換された「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」３～６員ヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}によって置換された、「１～２個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～２個のヘテロ原子を含む」１つ以上のＲ^{Ｙ１－３－１}又は５～１０員ヘテロアリールによって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、
Ｒ^{Ｙ１－３－１}が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^１２が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^１が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ^１４が、Ｈ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１３が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

【0020】

一実施形態では、ＣＮ１７８８０００Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤は、式ＩＩに示される化合物であり、

【化4】

式中、Ｘ^２、Ｙ^２、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、又は１つ以上のＲ^Ｘ２－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールを形成し、
Ｒ^Ｘ２－１が、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、－ＯＲ^{Ｘ２－１－１}、又は－ＳＲ^{Ｘ２－１－２}であり、
Ｒ^{Ｘ２－１－１}及びＲ^{Ｘ２－１－２}が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^２１が、Ｈ又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）であり、
Ｚが、－ＮＲ^Ｚ－１－又は－ＣＲ^Ｚ－２Ｒ^Ｚ－３－であり、
Ｚが－ＮＲ^Ｚ－１－であるとき、ｍが１又は２となり、Ｚが－ＣＲ^Ｚ－２Ｒ^Ｚ－３－であるとき、ｍが１となり、
Ｒ^Ｚ－１及びＲ^Ｚ－２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^{Ｚ－１－１}Ｒ^{Ｚ－１－２}、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－３}（例えば、

【化5】

【0021】

一実施形態では、ＣＮ１０３２４２２７３Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤は、式ＩＩＩに示される化合物であり、

【化6】

【0022】

一実施形態では、ＣＮ１０１４１５６８６Ａに記載のＰＡＲＰ阻害剤は、式ＩＶに示される化合物であり、

【化7】

ｆｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^４１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素），シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ａ^４が、ＣＨ又はＮであり、
ｆｎが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｙ^４が、単結合、Ｃ_３－５シクロアルキル、１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員の不飽和複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含む、６員の不飽和複素環、「６～１３員の飽和、部分飽和、若しくは不飽和の炭化水素環」（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、又は例えば、フェニル）、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、８～１３員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
ｚが、１、２、又は３であり、
ｆｐが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^４６及びＲ^４７が、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
ｑが、０又は１であり、
ｔが、０又は１であり、
Ｒ^４２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－１０シクロアルキルであり、
ｖが、０又は１であり、
Ｘ^４が、Ｃ又はＳ＝Ｏであり、
ｗが、０又は１であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^４８及びＲ^４９が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、ヒドロキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシルＣ_１－６アルキル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノであり、
ａが、０又は１であり、
ｙが、０又は１であり、
Ｒ^４３が、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４４が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ、Ｒ^４４－１、又は１つ以上の－（ＣＨ_２）_ｂＲ^４４－２によって置換されたＲ^４４－３であり、
Ｒ^４４－１及びＲ^４４－３が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、Ｃ_６－１０アリールカルボニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環」（例えば、

【化8】

）、「Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む、６員芳香族複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む７～１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和の複素環」であり、
ｂが、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^４４－２が、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、カルボキシル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（＝Ｏ）_ｆｒＲ^ｅ、Ｒ^{４４－２－１}、又は１つ以上のＲ^{４４－２－２}によって置換されたＲ^{４４－２－３}であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルカルボニル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシルＣ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｓｒＲ^ｃ、又はＳ（Ｏ）_ｔｒＮ（Ｒ^ｄ）_２であり、
ｓｒ及びｔｒが、独立して、０、１、又は２であり、
Ｒ^ｃが、Ｃ_１－６アルキル、Ｒ^ｃ－１、又は１つ以上のＲ^ｃ－２によって置換されたＲ^ｃ－３であり、
Ｒ^ｃ－１及びＲ^ｃ－３が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む６員芳香族複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む７～１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
Ｒ^ｃ－２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、又はハロＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^ｄが、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであるか、
あるいは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びそれらに接続しているＮ原子が、一緒になって、Ｒ^ａ－１、又は１つ以上のＲ^ａ－２によって置換されたＲ^ａ－３を形成し、
Ｒ^ａ－１及びＲ^ａ－３が、独立して、「１個のＮ原子を含む４員飽和複素環」、又は「１、２、若しくは３個のＮ原子、及び０若しくは１個のＯ原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
Ｒ^ａ－２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－１０アルケニル、又はハロＣ_１－６アルキルであり、
ｆｒが、０、１、又は２であり、
Ｒ^ｅが、Ｃ_１－６アルキル、Ｒ^ｅ－１、又は１つ以上のＲ^ｅ－２によって置換されたＲ^ｅ－３であり、
Ｒ^ｅ－１及びＲ^ｅ－３が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、Ｏ若しくはＳであるのはそのうちの１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む６員芳香族複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む７～１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
Ｒ^ｅ－２が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、又はハロＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^{４４－２－１}及びＲ^{４４－２－３}が、独立して、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、「１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環」、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環」、「Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択され、Ｏ若しくはＳであるのはそのうちの１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環」、「１、２、若しくは３個の窒素原子を含む６員複素環」、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、７～１０員の不飽和又は部分飽和複素環」であり、
Ｒ^{４４－２－２}が、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－１０アルケニル、ハロＣ_１－６アルキル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノである、請求項１に記載の応用すること。

【0023】

一実施形態では、式Ｉに示される化合物は、
式中、Ｒ^１１が、１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール（「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール」が、例えば、フェニルであり、「１つ以上のＲ^１１－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール」が、例えば、

【化9】

である）であり、
Ｒ^１１－１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又は１つ以上のＮＲ^{１１－１－１}Ｒ^{１１－１－２}によって置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル（「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、例えば、メチルである）であり、
Ｒ^{１１－１－１}及びＲ^{１１－１－２}が、独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｙ^１が、－（ＣＲ^Ｙ１－１Ｒ^Ｙ１－２）（ＣＲ^Ｙ１－３Ｒ^Ｙ１－４）_ｎ－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ^Ｙ１－１及びＲ^Ｙ１－２が、独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^Ｙ１－３及びＲ^Ｙ１－４が、独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^１が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ^１４が、Ｈ又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）であり、
Ｒ^１３が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルである、という定義を有する。

【0024】

一実施形態では、式ＩＩに示される化合物は、
Ｘ^２、Ｙ^２、及びそれらに接続している炭素原子が、一緒になって、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、又は１つ以上のＲ^Ｘ２－１によって置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールを形成し、
Ｒ^Ｘ２－１が、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリル、－ＯＲ^{Ｘ２－１－１}、又は－ＳＲ^{Ｘ２－１－２}であり、
Ｒ^{Ｘ２－１－１}及びＲ^{Ｘ２－１－２}が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_７アルキル、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール、又は「Ｏ、Ｎ、及びＳのうちの１つ以上から選択される１～６個のヘテロ原子を含む」３～２０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^２１が、Ｈ又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）であり、
Ｚが、－ＮＲ^Ｚ－１－であり、ｍが、１又は２であり、
Ｒ^Ｚ－１が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^{Ｚ－１－１}Ｒ^{Ｚ－１－２}、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{Ｚ－１－３}（例えば、

【化10】

【0025】

一実施形態では、式ＩＩＩに示される化合物は、
Ｒ^３１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピペリジン－４－イル、又は（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルであり、
Ｒ^３２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピペリジン－４－イル、又は（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルであり、
あるいは、Ｒ^３１、Ｒ^３２、及びそれらに接続しているＮ原子が、一緒になって、非置換又は置換のモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピロリルを形成し、置換が、Ｎのメチルによる置換を意味し、
Ｘ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｙ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ^３３が、Ｈであり、
Ｒ^３４が、Ｆである、という定義を有する。

【0026】

一実施形態では、式ＩＩＩに示される化合物は、
Ｒ^３１が、水素又はメチルであり、
Ｒ^３２が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピペリジン－４－イル、又は（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルであり、
あるいは、Ｒ^３１、Ｒ^３２、及びそれらに接続しているＮ原子が、一緒になって、非置換又は置換のモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピロリルを形成し、置換が、Ｎのメチルによる置換を意味し、
Ｘ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｙ^３が、ＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ^３３が、Ｈであり、
Ｒ^３４が、Ｆである、という定義を有する。

【0027】

一実施形態では、式ＩＶに示される化合物は、
ｆｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^４１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ａ^４が、ＣＨ又はＮであり、
ｆｎが、０であり、
Ｙ^４が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含む、５、６、若しくは７員の飽和若しくは部分飽和複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるが、Ｏ若しくはＳであるのは１個だけである、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、５員の不飽和複素環、１、２、若しくは３個の窒素原子を含む、６員の不飽和複素環、「６～１３員の飽和、部分飽和、若しくは不飽和の炭化水素環」（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、又は例えば、フェニル）、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、８～１３員の不飽和若しくは部分飽和複素環」であり、
ｚが、１又は２であり、
ｆｐが、０であり、
ｑが、０であり、
ｔが、０であり、
ｖが、０であり、
ｗが、０であり、
ｘが、０であり、
ａが、０であり、
ｙが、０であり、
Ｒ^４４が、ハロゲン又はＲ^４４－１であり、
Ｒ^４４－１が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、１個のＮ原子を含む４員の飽和複素環、「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の原子を含む、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環」（例えば、

【化11】

）、又は「Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含む、７～１５員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環」である、という定義を有する。

【0028】

一実施形態では、式ＩＶに示される化合物は、

【化12】

ｆｍが、０又は１であり、
Ｒ^４１が、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ^４４が、水素又はハロゲン（例えば、フッ素）である、という定義を有する。

【0029】

一実施形態では、式ＩＶに示される化合物は、以下の化合物のうちのいずれかである。

【化13-1】

【化13-2】

【化13-3】

【化13-4】

【化13-5】

【化13-6】

【化13-7】

【化13-8】

【化13-9】

【0030】

一実施形態では、式ＩＩに示される化合物は、以下の化合物のうちのいずれかである。

【化14】

【化15】

【化16】

【表1】

【化17】

【表2】

【化18】

【表3-1】

【表3-2】

【化19】

【表4】

【化20】

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【化21】

【表6】

【化22】

【表7-1】

【表7-2】

【化23】

【表8】

【化24】

【表9】

【化25】

【表10】

【化26】

【表11】

【0031】

一実施形態では、式ＩＩＩに示される化合物は、以下の化合物のうちのいずれかである。

【表12】

【0032】

一実施形態では、式ＩＶに示される化合物は、以下の化合物のうちのいずれか：
２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（３－クロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；及び２－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－ベンジル－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－クロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（２－クロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアンモニウムクロリド；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；２－｛４－［１－（メチルアミノ）エチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝トリフルオロ酢酸シクロヘキサン；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸メチルメタンアンモニウム；２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；２－ベンジル－２Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；２－｛３－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－（｛３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルメタンアンモニウムクロリド；２－｛３－クロロ－４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－４－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；２－（４－｛［（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）アセチル］アミノ｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（ピロリジン－１－イルアセチル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（ピペリジン－１－イルアセチル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（モルホリン－４－イルアセチル）アミノ］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］モルホリン－４－オニウムクロリド；２－｛４－［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝プロパン－２－アンモニウムクロリド；２－（４－｛［（２－フルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－｛［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝－１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－オニウム；２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－トリフルオロ酢酸ジメチルエタンアンモニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアンモニウムジクロリド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝－１－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；（２Ｓ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－１－トリフルオロ酢酸ベンジルピペリジニウム；２－｛４－［（ピリジン－４－イルアミノ）カルボニル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛４－［（４－フェニルピペラジン－１－イル）カルボニル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－｛［メチル（キノキサリン－６－イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］モルホリン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－［（メチルアミノ）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルエタンアンモニウムクロリド；２－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－［（エチルアミノ）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］モルホリン－４－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；ビス（トリフルオロ酢酸）１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］ピロリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピペリジニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアルキルトリフルオロ酢酸アンモニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－メチルプロパン－２－トリフルオロ酢酸アンモニウム；Ｎ’－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアンモニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）メタンアンモニウムトリフルオロ酢酸；７－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；６－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；５－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－（４－｛［（アゼチジン－３－イルカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（４－ピリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－ピリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－１－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸メチルエタンアンモニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－｛５－［（メチルアミノ）メチル］ピリジン－２－イル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボ
キサミド；５－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルプロパン－２－トリフルオロ酢酸アンモニウム；２－（６－フェニルピリダジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；５－クロロ－２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛３－メトキシ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛３－メトキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－クロロ－２－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－クロロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルメタンアンモニウムクロリド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルメタンアンモニウムクロリド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－オニウムクロリド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－ロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－オニウムクロリド；１－｛３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペラジニウム；２－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－アセチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－｛［｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－｛４－［１－（ホルミルアミノ）－１－メチルイルエチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［３－（１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－イルカルボニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；（２Ｓ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；（２Ｒ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；４－クロロ－２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；（Ｒ）－１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルエタンアンモニウムクロリド；（Ｓ）－１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－メチルエタンアンモニウムクロリド；２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；２－｛４－［１－メチル－１－（メチルアミノ）エチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－ヒドロキシベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルピペリジニウムクロリド；（３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルクロリドピペリジニウムクロリド；１－（２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝エチル）－４－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペラジンジニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－ヒドロキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－トリフルオロ酢酸アンモニウムメチルメタン；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－トリフルオロ酢酸フェニルピロリジニウム；（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－２－トリフルオロ酢酸メチルアゼチジニウム；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；９－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－３－アザスピロ［５．５］トリフルオロ酢酸ウンデカン；４－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］－４－トリフルオロ酢酸フェニルピペリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；４－｛３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジン－２－イル｝ピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸ピリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸キノリニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸イソキノリニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルアゼパニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－２－メチル－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；２－｛４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－メチルピペラジン－１－オニウムクロリド；５－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－３－オキソスワインソニン－２－トリフルオロ酢酸アンモニウム；２－｛３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン－１－イル｝トリフルオロ酢酸ピリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－メチルモルホリン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；（１Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－１’－（メチルスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－４－カルボキサミド；１－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オクタヒドロ－１Ｈ－トリフルオロ酢酸イソインドリウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－ベンジルモルホリン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－４－（メトキシカルボニル）トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；４－｛（２Ｓ）－２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウム－１－イル｝ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；（１Ｓ，３Ｓ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸シクロペンタンアンモニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；２－｛４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；２－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝ピロリジニウム－３－イル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；３－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝ピロリジニウム－３－イル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，４－トリフルオロ酢酸ジフルオロピロリジニウム；３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンビス（トリフルオロ酢酸）；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－７－メチル－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．４］ノナン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル
｝－３－［４－（ジメチルアンモニオ）フェニル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－メチル－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；３－｛［｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］メチル｝－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；（１Ｒ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－オキサ－５－アゾニアビシクロ［２．２．１］トリフルオロ酢酸ヘプタン；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－トリフルオロ酢酸アンモニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，３－トリフルオロ酢酸ジフルオロシクロブタンアンモニウム；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－６－フルオロ－１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ピリミジン－１－オニウム－２－イル－１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピロリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピロリジニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－７－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ビス（トリフルオロ酢酸）ノナン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－８－ベンジル－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［５．５］ウンデカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，６－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［３．３］ヘプタン；７－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［３．５］ノナン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，６－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［３．５］ノナン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［５．５］ウンデカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；８－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，９－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［５．５］ウンデカン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）オクタヒドロシクロペンタジエノ［ｃ］ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；Ｎ^２－｛４－［７－（アミノ）カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－Ｎ^１，Ｎ^１－ジメチル－１－ピリジン－２－イルエタン－１，２－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアンモニウム；７－（アミノカルボニル）－２－［４－（｛［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル］アンモニウム｝メチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－１－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；（３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］－３，４－ビス（トリフルオロ酢酸）ジフルオロピロリジニウム；５－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－３－トリフルオロ酢酸オニウム；１－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－８－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－トリフルオロ酢酸ヒドロキシエタンアンモニウム；７－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；３－［２－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－オキソエチル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－３－ビス（トリフルオロ酢酸）フルオロピペリジニウム；（３Ｓ，４Ｒ）－４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－３－ベンジル－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－イソブチルピペリジン－４－トリフルオロ酢酸アンモニウム；２－［４－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニウム）ピペリジン－１－イル］－３－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピリジニウム；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－１－ビス（トリフルオロ酢酸）ベンジルピペリジニウム；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．２］オクタン；（１Ｓ，４Ｓ）－２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－５－メチル－２，５－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（ピリジン－２－イルメチル塩基）ビス（トリフルオロ酢酸）ジニウムピペラジン；５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ベンジル－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロ酢酸８－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３－ベンジル－８－アザ－３－アゾニウムヘテロビシクロ［３．２．１］オクタン；（１Ｓ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ベンジル－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）ビス（トリフルオロ酢酸）ピロリジニウム；６－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）－３－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロビシクロ［３．１．０］ヘキサン；（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ヒドロキシテトラヒドロチオフェン－３－トリフルオロ酢酸アンモニウム１，１－ジオキシド；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－４－ヒドロキシ－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－シクロプロピル－２－トリフルオロ酢酸ヒドロキシエタンアンモニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタン；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアザナフタレン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３－［（ジメチルアンモニオ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；４－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝ピペリジニウム－４－イル）チオモルホリン－４－ビス（トリフルオロ酢酸）オニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－［（メチルスルホニル）アミノ］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（１Ｈ－イミダゾール－３－オニウム－１－イルメチル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；７－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－１－オキサ－７－トリフルオロ酢酸アジウムヘスピロ［４．５］デカン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸ベンジルピペリジニウム；２－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸エチルピペリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸エチルピペリジニウム；２－［３－（１，４－ジアザビシクロヘプタン－１－イルカルボニル）－４－フルオロフェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；６－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）
－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；６－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－｛２－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛３－ヒドロキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－（４－｛［ホルミル（メチル）アミノ］メチル｝－３－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－｛２－クロロ－４－［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンイル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－｛２，５－ジフルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－（４－ブロモフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルピペリジニウムクロリド；（３Ｒ）－３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（Ｒ）－２－［４－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル｝メチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（Ｓ）－２－［４－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル｝メチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）－２－（クロロメチル）－３－オキソプロパン－１－トリフルオロ酢酸アンモニウム；５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドヒドロクロリド；２－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－フルオロフェニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；２－｛４－［（アザシクロブタン－３－イルカルボニル）アミノ］フェニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ－２－イルメチル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；（１Ｓ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－（４－クロロベンジル）－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；（１Ｓ，４Ｓ）－５－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－（３－クロロベンジル）－５－アザ－２－トリフルオロ酢酸アゾニウムヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプタン；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－［（メチルアミノ）カルボニル］ピペラジン－１－トリフルオロ酢酸オニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－トリフルオロ酢酸イルエタンアンモニウム；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－シクロヘキシル－２－トリフルオロ酢酸ヒドロキシエタンアンモニウム；４－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－６－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサアザシクロヘプタン－４－トリフルオロ酢酸オニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝トリフルオロ酢酸メタンアンモニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－（５－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；２－（１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－４－ヒドロキシピペリジニウム－４－イル）ビス（トリフルオロ酢酸）ピリジニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３，３－トリフルオロ酢酸ジフルオロピロリジニウム；２－（４－｛［（２Ｒ）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２－オキソピロリジン－３－トリフルオロ酢酸アンモニウム；５－フルオロ－２－（４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］－１－メチルトリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ビス（トリフルオロ酢酸）ピペリジニウム；３－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］トリフルオロ酢酸アザシクロブタニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝－２，７－ビス（トリフルオロ酢酸）ジアゾニウムヘテロスピロ［４．５］デカン；４，５－ジフルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－｛［（１－メチルアゼチジン－３－イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－Ｎ－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝トリフルオロ酢酸アンモニウム；５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；１－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロベンジル｝－４－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペラジンジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；４－［（｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－２－フルオロベンジル｝アンモニオ）メチル］－１－ビス（トリフルオロ酢酸）メチルピペリジニウム；
及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体である。

【0033】

本発明の範囲内の他の特定の化合物は、
７－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－メチル－１，２，３，４－トリフルオロ酢酸テトラヒドロイソキノリニウム；３－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝－１－トリフルオロ酢酸エチルピペリジニウム；２－（４－シアノフェニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－［４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（４－アミノフェニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドヒドロクロリド；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピロリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸エチルピロリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸プロピルピロリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸イソプロピルピロリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸シクロヘキシルピロリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸シクロブチルピロリジニウム；４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；４－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－４－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝トリフルオロ酢酸ピロリジニウム；２－［４－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－トリフルオロ酢酸カルボキサミド；６－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；２－｛４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリド；５－フルオロ－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（３－ピペリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［４－（アミノスルホニル）フェニル］－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフタレン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（４－ピペラジン－２－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ベンゼンギ酸メチル；５－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－エチルピペリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－プロピルピペリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－イソプロピルピペリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（１－シクロヘキシルピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－プロピルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；５－フルオロ－２－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（１－シクロヘキシルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－（１－シクロブチルピペリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－Ｎ，Ｎ－トリフルオロ酢酸ジメチルエタンアンモニウム；２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－Ｎ，Ｎ－トリフルオロ酢酸ジエチルエタンアンモニウム；Ｎ－｛２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］エチル｝プロパン－２－トリフルオロ酢酸塩；Ｎ－｛２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］エチル｝シクロヘキサントリフルオロ酢酸アンモニウム；２－［２－（ビシクロブチルアミノ）エチル］－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；４－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；｛２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］エチル｝カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］トリフルオロ酢酸エタンアンモニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］トリフルオロ酢酸ピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸メチルピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸エチルピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸プロピルピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸イソプロピルピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸シクロヘキシルピペリジニウム；３－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］－１－トリフルオロ酢酸シクロブチルピペリジニウム；Ｎ－｛２－［７－（アミノカルボニル）－５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル］エチル｝－Ｎ－プロピルプロパン－１－トリフルオロ酢酸アンモニウム；
２－（４－ピペリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
２－｛４－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
５－フルオロ－２－（４－ピペリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
５－フルオロ－２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
５－フルオロ－２－｛４－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－ピペリジン－３－イルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
５－フルオロ－２－｛３－フルオロ－４－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
２－｛４－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；

【0034】

一実施形態では、式Ｉに示される化合物は、

【化27】

である。

【0035】

一実施形態では、式ＩＩに示される化合物は、

【化28】

である。

【0036】

一実施形態では、式ＩＩＩに示される化合物は、

【化29】

である。

【0037】

一実施形態では、式ＩＶに示される化合物は、

【化30】

である。

【0038】

一実施形態では、物質Ａは、ニラパリブ、タラゾパリブ、フルゾパリブ、シンミパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＢＧＢ－２９０、ＡＢＴ－８８８、ルカパリブ、オラパリブ、及びメフパリブ；

【化31】

である。

【0039】

一実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

【0040】

一実施形態では、物質Ａの薬学的に許容される塩は、

【化32】

である。

【0041】

一実施形態では、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、それを含む薬学的組成物の形態で存在する。好ましくは、薬学的組成物は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を薬学的組成物の唯一の活性成分として使用し、かつ／あるいは薬学的組成物は、薬学的な許容される担体、例えば、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。

【0042】

一実施形態では、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、それを含むキット組成物の形態で存在し、キットは、コロナウイルス関連疾患を治療するための薬物及び／又は他のウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための薬物も含む。

【0043】

上記の技術的問題を解決するために、本発明の第２の態様は、請求項３～６のいずれか一項にしたがう、抗ウイルス剤の調製、又はウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための医薬品の調製における、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これらのウイルスは、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＥＢＶ、ＩＦＶ、及び／又はコロナウイルス、好ましくは、Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅウイルス亜科である。

【0044】

一実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。本発明の好ましい例では、薬学的に許容される塩は、塩酸メフパリブであることが好ましい。

【0045】

一実施形態では、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、それを含む薬学的組成物の形態で存在し、好ましくは、薬学的組成物は、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を薬学的組成物の唯一の活性成分として使用し、かつ／あるいは、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、例えば、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。

【0046】

一実施形態では、式ＩＩＩによって表される化合物及び／若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、それを含むキット組成物の形態で存在し、キットは、他の抗コロナウイルス誘発疾患のための薬物も含む。

【0047】

一実施形態では、Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ亜科のウイルスは、αコロナウイルス、βコロナウイルス、γコロナウイルス、及び／又はδコロナウイルス、好ましくは、上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び／又は中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）などの急性呼吸器症候群を引き起こすウイルスである。

【0048】

好ましくは、上気道感染症を引き起こすコロナウイルスは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９（ＭＨＶ－Ａ５９）である。

【0049】

好ましくは、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２）である。

【0050】

本発明の好ましい実施形態では、コロナウイルスには、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が含まれる。

【0051】

本発明の好ましい実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。

【0052】

加えて、上記の技術的問題を解決するために、本発明は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、ウイルス関連疾患のための医薬品の調製に応用することを提供する。

【0053】

好ましくは、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、本発明の第１の態様に記載のとおりである。

【0054】

好ましくは、ウイルス関連疾患のための医薬品は、本発明の第２の態様に記載のとおりである。

【0055】

上記の技術的問題を解決するために、本発明はまた、本発明の第２の態様に記載されているウイルス関連疾患の治療のための医薬品も提供し、この医薬品には、本発明の第１の態様に記載されているポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

【0056】

上記の技術的問題を解決するために、本発明はまた、本発明の第１の態様に記載されているポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス阻害剤も提供する。これらのウイルスは、本発明の第２の態様に記載されているものである。

【0057】

上記の技術的問題を解決するために、本発明はまた、本発明の第１の態様に記載されているポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、本発明の第２の態様に記載されているウイルス関連疾患の治療に使用することも提供する。

【0058】

「薬学的に許容される」という用語は、概して非毒性であり、安全であり、患者における使用に好適である、塩、溶媒、賦形剤などを指す。「患者」は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。

【0059】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物を、比較的非毒性の薬学的に許容される酸又は塩基を用いて調製することによって得られる塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性である官能基を含むとき、中性形態のそのような化合物を純粋溶液中又は好適な不活性溶媒中の十分な量の薬学的に許容される塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物が比較的塩基性である官能基を含むとき、中性形態のそのような化合物を純粋溶液中又は好適な不活性溶媒中の十分な量の薬学的に許容される酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓａｃｉｄ）、硫酸などが挙げられるがこれらに限定されない無機酸が含まれる。薬学的に許容される酸には、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ）、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、クエン酸（ａｃｉｄｃｉｔｒａｔｅ）、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（すなわち、４，４’－メチレン－ビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アルギン酸）などが挙げられるがこれらに限定されない、有機酸が含まれる。本発明の化合物が比較的酸性である官能基及び比較的塩基性である官能基を含有する場合、それらは塩基付加塩又は酸付加塩に変換され得る。詳細については、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１－１９（１９７７）又はＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌａｎｄＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。

【0060】

「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物を化学量論的又は非化学量論的量の溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則配置の形態で存在することも、非規則配置の形態で存在することもできる。溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

「薬学的に許容される塩の溶媒和物」という用語における「薬学的に許容される塩」及び「溶媒和物」は、上記のとおりであり、本発明の化合物を、１と、比較的非毒性の薬学的に許容される化合物を調製することによって得られる２と、及び化学量論的又は非化学量論的溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。「薬学的に許容される塩の溶媒和物」としては、本発明の化合物の塩酸一水和物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0062】

「複数の」という用語は、２、３、４、又は５を指す。

【0063】

いずれかの変数（例えば、Ｒ^１１－１）が化合物の定義に複数回現れるとき、変数の各位置に現れる定義は、他の位置に現れる定義とは無関係であり、それらの意味は互いに無関係であり、互いに影響しない。したがって、基が１、２、又は３個のＲ^１１－１基によって置換される場合、つまり、基が最大３個のＲ^１１－１基によって置換され得る場合、この位置におけるＲ^１１－１の定義は、残りの位置におけるＲ^１１－１の定義とは無関係となる。加えて、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ認められる。

【0064】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

【0065】

「ヒドロカルビル」という用語は、１～２０個の炭素原子を有する（別途指定のない限り）炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分を指し、脂肪族であっても脂環式であってもよく、飽和であっても不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）であってもよい。このため、「ヒドロカルビル」という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどのサブクラスが含まれる。

【0066】

「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、及びそれらの類似のアルキル基が挙げられる。

【0067】

「アルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を指す。

【0068】

「アルキニル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。

【0069】

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－Ｒ^Ｘ基を指し、ここで、Ｒ^Ｘは上に定義されるアルキル基である。

【0070】

「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和環式アルキル基、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの、３～７個の環炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を有する一価の飽和環式アルキル基を指す。

【0071】

「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分を指し、この部分は、３～２０個の環原子を有し（別途指定のない限り）、ここで、１～１０個が環ヘテロ原子であり、芳香族であることも非芳香族であることもできる。好ましくは、各環は、３～７個の環原子を有し、ここで、１～４個が環ヘテロ原子である。

【0072】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を有する飽和単環式基、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含む３～７員飽和単環式基を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピロリル、アザシクロブタニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルなどである。好ましいヘテロシクリル基は、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イルである。

【0073】

「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」という用語は、ヘテロ原子を含む、好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、又は３個の芳香族５～６員単環式環又は９～１０員二環式環を含む、芳香族基、例えば、フラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリルなどを指す。

【0074】

本発明の化合物を活性成分として使用する本発明に関与する薬学的組成物は、当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物は、ヒト又は動物における使用に好適ないずれの剤形で製剤化されてもよい。薬学的組成物中の本発明の化合物の含有重量は、通常、０．１～９９．０％である。

【0075】

薬学的に許容される担体は、当該技術分野における従来の担体であることができ、この担体は、任意の好適な生理学的又は薬学的に許容される賦形剤であることができる。薬学的賦形剤は、好ましくは薬学的に許容されるビヒクル、増量剤、又は希釈剤などを含む、当該技術分野における従来の薬学的賦形剤である。より好ましくは、薬学的組成物は、０．０１～９９．９９％の上述のタンパク質及び／又は上述の抗体－薬物コンジュゲート、並びに０．０１～９９．９９％の薬学的担体を含み、この百分率は、薬学的組成物の質量百分率割合である。

【0076】

本発明の化合物又はそれを含む薬学的組成物は、単位用量の形態で、及び経腸であっても非経口であってもよい経路で、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔、口腔粘膜、眼内、肺及び呼吸器、皮膚、膣、直腸投与などで投与されてもよい。

【0077】

投与用剤形は、液体剤形であっても、固体剤形であっても、半固体剤形であってもよい。液体剤形は、溶液（真溶液及びコロイド溶液の両方を含む）、エマルション（油／水、水／油、及び複数のエマルションを含む）、懸濁液、注射剤（水性、粉末状、及び注入を含む）、点眼剤、点鼻剤、ローション、塗布薬などであることができ、固体剤形は、錠剤（通常の錠剤、腸溶性コーティング錠剤、ロゼンジ剤、分散性錠剤、シュアブル錠剤、発泡錠剤、口腔内崩壊錠剤を含む）、カプセル剤（硬質カプセル、軟質カプセル、腸溶性コーティングカプセルを含む）、顆粒剤、粉末剤、ペレット剤、滴下丸剤、坐剤、フィルム剤、パッチ剤、ガス（粉末）エアロゾル、噴霧剤などであることができ、半固体剤形は、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤などであることもできる。

【0078】

本発明の化合物は、通常の調製物、並びに徐放性調製物、制御放出調製物、標的化調製物、及び種々の微粒子送達系にも調製することができる。

【0079】

当該技術分野の常識に準拠して、上記の好ましい条件を自由裁量で組み合わせて、本発明のより良好な例を得ることができる。

【0080】

本発明で使用される試薬及び原料は、すべて市販されている。

【0081】

前向きな進歩という観点での本発明の効果は、本発明により、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤が、コロナウイルスによる宿主細胞の感染及びコロナウイルスの複製を阻害することができ、その効果は、顕著な細胞変性作用を伴わずに用量依存的であること、並びにこれを抗コロナウイルス感染症に関連する疾患の治療に使用できることが初めて確認されたことである。本発明のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む薬学的組成物及びキットは、ヒトに使用するときに低い毒性及び高い安全性を確保しながら、ウイルスを阻害するための有効濃度を低下させ、抗ウイルス活性を増大させることができ、その結果、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の臨床治療に使用する際に、本阻害剤により、ウイルスを効果的に阻害することができるようになる。本発明の好ましい例では、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤のウイルスに対する阻害率は、最大３５％であり得る（同じ条件下で、アルビドールのウイルスに対する阻害率は２１％にとどまる）。

【図面の簡単な説明】

【0082】

【図1】塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）及びオラパリブのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する阻害活性の結果を示すグラフである。

【図2】塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性及び細胞活性を示すグラフであり、Ａ及びＢは、それぞれ、異なるバッチの実験である。

【図3】Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞におけるオラパリブの細胞毒性結果を示すグラフである。

【図4】試験薬のインビトロの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す。（Ａ）蛍光顕微鏡を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が観察された１４時間後にＣＶＬ２１８で処理したＶｅｒｏ細胞におけるウイルス核タンパク質（ＮＰ）発現（ＮＰは核タンパク質染色を表し、ＤＡＰＩは核ＤＮＡ染色を表し、ここで、ＤＡＰＩは染料４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールである）。（Ｂ）インビトロでのＣＶＬ２１８及びレムデシビルのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する阻害効果と、異なる作用持続時間との関係。ＣＶＬ２１８及びレムデシビルのウイルス阻害活性を、それぞれ、「過程全体」、「ウイルス進入時」、及び「ウイルス進入後」の段階で決定した。（Ｃ）ＣＶＬ２１８及びレムデシビルで処理した感染細胞におけるウイルスＮＰ発現のウエスタンブロット分析。

【図5】ＣＶＬ２１８により、時間及び用量依存的様式でＣｐＧ誘発性ＩＬ－６産生が減衰することを示す。

【図6】ラット（Ａ）及びサル（Ｂ）における体重に対するＣＶＬ２１８の効果を示す。ラット及びサルに、ＣＶＬ２１８を、それぞれ２０／６０／１６０ｍｇ／ｋｇ及び５／２０／８０ｍｇ／ｋｇで、２８日間経口投与した後、２８日間休薬すると、ＣＶＬ２１８の安全性が良好であることが示された。

【図7】ＰＡＲＰ１阻害剤と複合体形成したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のヌクレオカプシドタンパク質Ｎ末端（Ｎ－ＮＴＤ）の作用のモデル構造を示す。（Ａ）．ＣＶＬ２１８及びオラパリブと複合体形成したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎ－ＮＴＤの模擬構造（いずれもＡｕｔｏＤｏｃｋ４．２によりモデル化）。（Ｂ）．ウイルスＮ－ＮＴＤとＰＡＲＰ１阻害剤ＣＶＬ２１８及びオラパリブとの間の相互作用の様式。主要な残基を棒で示す。水素結合を破線で表す。

【図8】肺内で最大濃度となる、ラットにおけるＣＶＬ２１８の組織分布特性を示す。ラットに２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、ＣＶＬ２１８の濃度を、異なる組織中、３／６／８時間の時点で決定した。

【0083】

特定の実施形態
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、これに限定されるものではない。以下の実施例に具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、従来の条件、例えば、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ，２００５）などの当該技術分野の一般的な参考書に記載されている条件に従って、又は試薬製造業者によって提言される条件に従って実施される。

【0084】

（１）主な機器（名称、番号）を以下の表１に示す。

【表13】

【0085】

（２）実験試薬及びウイルス株
１）試薬を以下の表２に示す。

【表14】

【0086】

２）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株

【数1】

ＢＳＬ－３ＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆｔｈｅＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎから入手。この株の所内番号は２０１９－ｎＣｏＶ－１である。

【数2】

ＷｕｈａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙから入手、ウイルス株ＣＣＴＣＣ番号：ＩＶＣＡＳ６．７５１２、保存部署：ＷｕｈａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＮａｔｉｏｎａｌＶｉｒｕｓＲｅｓｏｕｒｃｅＢａｎｋｏｆＣｈｉｎａ。

【0087】

特定されているように、上記２つのウイルス株のゲノムは完全に同一であるため、両方ともＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス株である。後続の実験で使用するウイルス株は、主に２０１９－ｎＣｏＶ－１である。

【0088】

（３）薬物
ザナミビル、オセルタミビル、レムデシビル、バリシチニブ、オラパリブ、及びアルビドールは、すべてＭＣＥ（ＭｅｄｃｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，Ｃｈｉｎａ）から提供された。ＰＡＲＰ１阻害剤塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８、特許出願２０１２１００２８８９５．０も参照）は、純度が９９．０％を超えるものであり、Ｐｕｋａｎｇ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＨｅａｌｔｈＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄから提供された。

【0089】

実施例１．塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）のインビトロ抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性の検出
１．１実験群：
１）アルビドール群：３μＭ群及び３０μＭ群
２）塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）３μＭ群
３）塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）３０μＭ群
４）ザナミビル群
５）オセルタミビル群
６）オラパリブ３．２μＭ群
７）バリシチニブ３．２μＭ群
８）ＤＭＳＯ対照群
９）ウイルス対照群：ウイルスのみを加え、薬物は加えない
１０）細胞対照群：細胞のみを含み、ウイルス及び薬物は加えない

【0090】

１．２薬物希釈：
１ｍＭ原液を各薬物群につき１５μｌ採取し、これに４９８５μｌの細胞維持溶液（すなわち、ＤＭＥＭ培地）を加えて、３μＭの適用溶液を得た。ＣＶＬ２１８の２０ｍＭ原液を３μｌ採取し、これに１９９７μｌの細胞維持溶液を加えて、３０μＭの適用溶液を得た。対応する薬物の希釈比に従って、ＤＭＳＯを希釈した。

【0091】

１．３実験ステップ：
１．３．１細胞調製及び薬物前処理（細胞培養室）
Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞（ＡＴＣＣ細胞バンクから購入）を１×１０^４細胞／ウェルで９６ウェル培養プレートに播種し、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中で１６時間培養して、８０％をペレットにした後、細胞培養培地を吸引して各ウェルから廃棄し、細胞を滅菌ＰＢＳで１回洗浄し、上記１．２節に記載した細胞維持液中で希釈した異なる薬物（５０μｌ／ウェル）を実験群に応じて各ウェルに加え、各群につき４つの重複ウェルを設けた後、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れて１時間前処理した。ウイルス対照群及び細胞対照群には、細胞維持液５０μｌのみを加えた。

【0092】

１．３．２ウイルス感染及び培養（ＢＳＬ－３の研究室）：
薬物による前処理を１時間行った後、細胞対照群を除いて、各ウェルに２μｌのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株を加えて、感染のウイルス多重度を０．０５（ＭＯＩ＝０．０５）にし、ウェルを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れて２時間吸着させた。吸着が完了したら、ウイルスを含む培地を廃棄し、実験群に応じて新たな薬物含有培地を加えた後、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で４８時間培養した。培養後、細胞変性状態を各実験群について顕微鏡で観察し、記録した。１２０μｌの培養上清を各ウェルからピペットし、５６℃に置き、３０分間不活性化した。不活性化が完了したら、各ウェルから１００μｌを採取し、核酸抽出試薬の試薬タンク内の溶解物に加えた。試薬タンクの外面を消毒した後、タンクをＢＳＬ－２の研究室に移し、ウイルス核酸抽出及び遺伝子検査を行った。

【0093】

１．３．３核酸抽出：
ウイルス核酸ＲＮＡ抽出については、自動核酸抽出器及び抽出キットの操作説明書を参照されたい。

【0094】

１．３．４蛍光定量ＰＣＲ検出
ＰＣＲ反応系を、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｏ－ｇｅｒｍの２０１９新型コロナウイルス核酸検出キットの添付文書に従って設定した。具体的な反応系は、ｑＲＴ－ＰＣＲ反応溶液６μｌ、ｑＲＴ－ＰＣＲ酵素混合物２μｌ、プライマープローブ２μｌ、及び上記のように抽出したウイルス核酸ＲＮＡテンプレート２．５μｌであり、反応パラメータは、５０℃で１０分間、９５℃で５分間、９５℃で１０秒間、５５℃で４０秒間（このステップでは、ＦＡＭチャネル及びＶＩＣチャネルの蛍光シグナルを収集した）を４０サイクル；ウイルス複製レベルを、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス遺伝子（ＯＲＦ１ａｂ及びＮ）転写レベルを検出することによって示した。２^－△ＣＴ値をＰＣＲ機器によって得られたＣＴ値に従って計算して、対照群に対する実験群の相対ウイルス含有量を表した。ウイルス複製阻害率（％）＝（１－２^－△ＣＴ）×１００％．

【0095】

１．４実験結果
塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）及びオラパリブなどの化合物及びそれらのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスに対する阻害効果を、図１、図２、及び表３に示す。各対照群において阻害活性は検出されなかった。図１及び表３から、ＣＶＬ２１８が、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を効果的に阻害できることが分かる。ＣＶＬ２１８は、３μＭの濃度にあるときにウイルスに対する阻害率が３５％であり、これは、対照薬アルビドールの阻害率（２１％）よりも高いが、抗インフルエンザウイルス薬ザナミビル及びオセルタミビルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対する阻害活性を有しない。ＣＶＬ２１８は、３０μＭの濃度であったとき、ウイルスに対する阻害率が９９％超であった。図２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＣＶＬ２１８のＥＣ５０が、用量依存的に、異なるバッチ（実験ステップを実施例２に示す）において７．６７μＭ及び５．１２μＭであったことを示す。また、図１及び表３は、ＰＡＲＰ－１阻害剤オラパリブもＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対してわずかな活性を有し、３．２μＭでウイルスに対して約１２％又は１５．８％の阻害率を有するが、ＪＡＫ－１阻害剤バリシチニブはウイルスの阻害がほぼ０％であることを示す。

【0096】

結論として、ＰＡＲＰ１阻害剤であるオラパリブ及びＣＶＬ２１８の両方が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製に対して阻害効果を呈し、ＣＶＬ２１８は、オラパリブよりも高い阻害率を有する。ＣＶＬ２１８の抗ウイルス効果は、中国政府が公布したＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒＮｏｖｅｌＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓＰｎｅｕｍｏｎｉａ（６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）中のＣＯＶＩＤ－１９の標準治療のうちの１つであるアルビドールの抗ウイルス効果を上回っていることに留意されたい。

【表15】

【0097】

実施例２：Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞上の塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）の細胞毒性試験
２．１実験群：
１）塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）群
２）ＤＭＳＯ対照群
３）オラパリブ群
４）細胞対照群：細胞のみを含み、薬物は加えない
５）ブランク対照群（細胞を含まない培地のみ）

【0098】

２．２薬物希釈：
塩酸メフパリブは、Ｐｕｋａｎｇ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＨｅａｌｔｈＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から入手し、純度９９．０％超のものであった。これをＤＭＳＯに溶解させた後、以下の表４に従って勾配で希釈した（維持溶液はＤＭＥＭ培地であった）。ＤＭＳＯについて、同一の希釈勾配に従って連続希釈を行った。

【表16】

【0099】

２．３実験ステップ：
２．３．１細胞調製及び投薬培養
Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞を１×１０^４細胞／ウェルで９６ウェル培養プレートに播種し、１０％のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中で１６時間培養して、８０％をペレットにした後、細胞培養培地を吸引して各ウェルから廃棄し、細胞を滅菌ＰＢＳで１回洗浄し、細胞維持液中で希釈した異なる薬物（２００μｌ／ウェル）を実験群に応じて各ウェルに加え、各群につき３つの重複ウェルを設けた後、ウェルを、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに４８時間入れた。ＤＭＳＯ対照群には、対応する濃度まで細胞維持液で希釈したＤＭＳＯを加え、細胞対照群には、２００μｌの細胞維持液を加えた。ブランク対照群には、細胞を含まない細胞維持溶液のみを加えた。

【0100】

２．３．２塩酸メフパリブ及びオラパリブのＶｅｒｏ－Ｅ６に対する毒性の検出
細胞状態を倒立顕微鏡下で観察及び記録し、薬物のＶｅｒｏ－Ｅ６細胞に対する毒性を、ＣＣＫ－８キットの操作説明書に従って検出した。すべての実験ウェル及び対照ウェルに２０μｌのＣＣＫ－８溶液を加え、細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに１時間入れた後、多機能マイクロプレートリーダーを使用して、４５０ｎｍの波長でのその吸光度値を測定した。計算を、式：細胞活性阻害率（％）＝［１－（薬物群－ブランク対照群）／（細胞対照群－ブランク対照群）］×１００％に従って実施した。

【0101】

塩酸メフパリブ及びオラパリブの薬物濃度を横座標として、細胞増殖阻害率を縦座標としてグラフをプロットした。結果を、図３に塗りつぶした丸印で示す。図から分かるように、塩酸メフパリブは、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞において約９２μＭのＣＣ_５０（５０％細胞毒性濃度、細胞の５０％が死滅する薬物濃度）を有する。そのうち、３０μＭの塩酸メフパリブは、細胞に対して阻害効果がなく、基本的に毒性がない。塩酸メフパリブ（ＣＶＬ２１８）は安全性が良好であることが分かる。オラパリブは、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞において約１００～３００μＭのＣＣ５０（５０％細胞毒性濃度、細胞の５０％が死滅する薬物濃度）を有する。

【0102】

実施例３：
３．１間接免疫蛍光アッセイ
ＶｅｒｏＥ６細胞を、「過程全体」処理手順に従って、それぞれ、５μＭ、１５μＭ、及び２５μＭのＣＶＬ２１８で処理した。感染細胞を、ＰＢＳ中８０％のアセトンで固定し、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００で透過処理し、次いで、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ緩衝液中５％のＢＳＡを用いて３０分間室温で遮断した。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶヌクレオカプシドタンパク質ウサギポリクローナル抗体（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｂｉｏ，ＵＳＡ）を一次抗体として用いて、細胞を１：２００の希釈で２時間インキュベートした後、Ａｌｅｘａ４８８で標識したヤギ抗ウサギ抗体（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、Ｃｈｉｎａ）を、１：５００の希釈でインキュベート用の二次抗体として使用した。核をＤＡＰＩ（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、Ｃｈｉｎａ）で染色した。蛍光顕微鏡で免疫蛍光を観察した。

【0103】

免疫蛍光顕微鏡検査では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染から１４時間後、ＣＶＬ２１８処理細胞におけるウイルス核タンパク質（ＮＰ）の発現が、処理薬物の濃度と用量反応関係を有し、ＣＶＬ２１８処理細胞における発現が、ＤＳＭＯ処理細胞における発現よりも有意に低かったことが示された（図４Ａ）。２５μＭのＣＶＬ２１８で処理した感染細胞では、明らかな細胞変性効果は観察されなかった。

【0104】

３．２作用持続時間の試験
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物の阻害活性を体系的に評価するために、化合物がウイルス感染をどの段階で阻害したかを決定するための添加時間（ｔｉｍｅ－ｏｆ－ａｄｄｉｔｉｏｎ）アッセイ（方法）も行った。作用持続時間は、比較的高い用量の試験薬（ＣＶＬ２１８については２０μＭ、レムデシビルについては１０μＭ）を使用して測定した。ウェル当たり５×１０４細胞の密度のＶｅｒｏＥ６細胞を、ウイルス感染の異なる段階で試験薬を用いて、又は対照としてＤＭＳＯを用いて処理した。細胞をウイルスに感染させるためのＭＯＩは０．０５であった。「過程全体」処理は、最大抗ウイルス効果を評価するように設計し、細胞培養培地中の試験薬は、実験全体をとおしてウイルス感染アッセイに記載されているものと同じであった。「ウイルス進入時」処理では、試験薬をウイルス感染の１時間前に細胞に加え、その後、細胞を、ウイルス感染の間２時間、薬物－ウイルス混合物中に維持した。その後、ウイルス及び被験薬を含む培地を、実験終了まで新鮮な培地で置き換えた。「ウイルス進入後」実験では、まず細胞にウイルスを加え、２時間感染させた後、ウイルス含有上清を、実験終了まで薬剤含有培地で置き換えた。感染後１４時間で、細胞上清中のウイルスに対する薬物の阻害効果をｑＲＴ－ＰＣＲにより定量的に検出し、ＤＭＳＯ群を参照として用いて計算した。

【0105】

結果は、ＤＭＳＯ対照群と比較して、ＣＶＬ２１８及びレムデシビルの両方が、ＶｅｒｏＥ６細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の過程全体において、より強力な抗ウイルス活性を示したことを示す（図４Ｂ）。作用持続時間の結果は、ＣＶＬ２１８がウイルス進入に部分的に拮抗し、ウイルス進入後の複製を有意に阻害することができるが、レムデシビルは、ウイルス進入後の段階でしか役割を果たすことができなかったことを示した（図４Ｂ及び図４Ｃ）。結論として、ＣＶＬ２１８は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのより有利な可能性のある薬物であり得る。

【0106】

実施例４：ＣＶＬ２１８は、ＰＢＭＣにおけるＣｐＧ－ＯＤＮ１８２６誘発性ＩＬ－６産生を阻害する。
インターロイキン－６（ＩＬ－６）は、ウイルス感染中に最も重要なサイトカインのうちの１つであることが最近判明した（Ｌ．Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ－Ｓａｌｉｎａｓ，Ａ．Ｖｅｒｄｕｇｏ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｌ．Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｖ．Ｂｏｒｃａ，Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６ｄｕｒｉｎｇｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ１０（２０１９）１０５７）。新しいヒト及び動物の臨床研究により、ＩＬ－６過剰合成が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（Ｍ．Ｍ．ＭｃＦａｒｌａｎｄ－Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｈ．Ｍ．Ｆｕｎｋ，Ａ．Ｍ．Ｐａｌｕｃｈ，Ｍ．Ｚｈｏｕ，Ｐ．Ｖ．Ｇｉｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ａ．Ｍｅｒｃｅｒ，Ｓ．Ｃ．Ｋｏｚｍａ，Ａ．Ｆ．Ｄｒｅｗ，ＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆＩＬ－６ｖｅｒｓｕｓＩＬ－６ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｔｈｅｊｏｕｒｎａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８４（１２）（２０１０）７２１９－７２２８）、口蹄疫ウイルス（Ｇ．Ａ．Ｐａｌｕｍｂｏ，Ｃ．Ｓｃｉｓｃｉａｎｉ，Ｎ．Ｐｅｄｉｃｏｎｉ，Ｌ．Ｌｕｐａｃｃｈｉｎｉ，Ｄ．Ａｌｆａｌａｔｅ，Ｆ．Ｇｕｅｒｒｉｅｒｉ，Ｌ．Ｃａｌｖｏ，Ｄ．Ｓａｌｅｒｎｏ，Ｓ．ＤｉＣｏｃｃｏ，Ｍ．Ｌｅｖｒｅｒｏ，ｅｔａｌ．，ＩＬ６ｉｎｈｉｂｉｔｓＨＢＶｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｃｃｃｄｎａｍｉｎｉｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ，ＰＬｏＳｏｎｅ１０（１１））、及び小胞性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）（Ｌ．Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ－Ｓａｌｉｎａｓ，Ｓ．Ｊ．Ｐａｕｓｚｅｋ，Ｃ．Ｓｔｅｎｆｅｌｄｔ，Ｅ．Ｓ．ＯＨｅａｒｎ，Ｊ．Ｍ．Ｐａｃｈｅｃｏ，Ｍ．Ｖ．Ｂｏｒｃａ，Ａ．Ｖｅｒｄｕｇｏ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ａｒｚｔ，Ｌ．Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｖｉｒｕｌｅｎｃｅｏｆａｎｅｐｉｄｅｍｉｃｓｔｒａｉｎｏｆｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａｔｉｔｉｓｖｉｒｕｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｏｆｔｈｅｉｎｎａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｐｉｇｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ９（２０１８）１８９１）などの多くのウイルスの持続と関連付けられることが示唆される。さらに、Ｆｒｉｅｎｄレトロウイルス（ＦＶ）マウスモデルを使用したインビボ研究により、ＩＬ－６遮断がウイルス負荷を低減し、ウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を増強できることが示されている（Ｗ．Ｗｕ，Ｋ．Ｋ．Ｄｉｅｔｚｅ，Ｋ．Ｇｉｂｂｅｒｔ，Ｋ．Ｓ．Ｌａｎｇ，Ｍ．Ｔｒｉｌｌｉｎｇ，Ｈ．Ｙａｎ，Ｊ．Ｗｕ，Ｄ．Ｙａｎｇ，Ｍ．Ｌｕ，Ｍ．Ｒｏｇｇｅｎｄｏｒｆ，ｅｔａｌ．，ＴＬＲｌｉｇａｎｄｉｎｄｕｃｅｄＩＬ－６ｃｏｕｎｔｅｒ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｎｔｉ－ｖｉｒａｌＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇａｎａｃｕｔｅｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｐｏｒｔｓ５（２０１５）１０５０１）。これらの知見により、ＩＬ－６の迅速な産生が、ウイルス病原性における有害な臨床所見につながる、可能性のある機序であり得るという仮説が裏付けられる（Ｊ．Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．Ｓｈｉ，Ｌ．Ｘｉｏｎｇ，Ｗ．Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｌｉ，Ｐ．Ｇ．Ｇｉｂｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｌｕ，Ｊ．Ｓａｉ，ｅｔａｌ．，ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ－６，ｔＮＦ－α，ａｎｄＭＣＰ－１ｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎａｃｕｔｅｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｒｅｓｅａｒｃｈ２０１７）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する重症患者の臨床特性に関する最近発表された研究では、ＩＬ－６が、特にＩＣＵで治療された患者のものにおいて、有意に上昇し、過剰に活性化された免疫応答を引き起こすことが示されている（Ｙ．Ｚｈｏｕ，Ｂ．Ｆｕ，Ｘ．Ｚｈｅｎｇ，Ｄ．Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｚｈａｏ，Ｙ．Ｑｉ，Ｒ．Ｓｕｎ，Ｚ．Ｔｉａｎ，Ｘ．Ｘｕ，Ｈ．Ｗｅｉ，ＡｂｅｒｒａｎｔｐａｔｈｏｇｅｎｉｃＧＭ－ＣＳＦ＋ＴｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＣＤ１４＋ＣＤ１６＋ｍｏｎｏｃｙｔｅｓｉｎｓｅｖｅｒｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｏｆａｎｅｗｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ，ｂｉｏＲｘｉｖ、Ｊ．－Ｊ．Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｄｏｎｇ，Ｙ．－Ｙ．Ｃａｏ，Ｙ．－ｄ．Ｙｕａｎ，Ｙ．－ｂ．Ｙａｎｇ，Ｙ．－ｑ．Ｙａｎ，Ｃ．Ａ．Ａｋｄｉｓ，Ｙ．－ｄ．Ｇａｏ，Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ１４０ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｂｙＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｉｎＷｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ，Ａｌｌｅｒｇｙ、Ｂ．Ｄｉａｏ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｔａｎ，Ｘ．Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ｌ．Ｎｉｎｇ，Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｍ．Ｌｉ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ｇ．Ｗａｎｇ，ｅｔａｌ．，ＲｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｘｈａｕｓｔｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９），ｍｅｄＲｘｉｖ、Ｘ．Ｃ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｌｉ，Ｌ．Ｒｅｎ，Ｊ．Ｚｈａｏ，Ｙ．Ｈｕ，Ｌ．Ｚｈａｎｇ，Ｇ．Ｆａｎ，Ｊ．Ｘｕ，Ｇｕ，ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈ２０１９ｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｉｎＷｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ，Ｔｈｅｌａｎｃｅｔ３９５（１０２２３）（２０２０）４９７－５０６、Ｙ．Ｂ．Ｌｉ，Ｆ．Ｆｅｎｇ，Ｇ．Ｙａｎｇ，Ａ．Ｌｉｕ，Ｎ．Ｙａｎｇ，Ｑ．Ｊｉａｎｇ，Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｔ．Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｌｉ，Ｍａｏ，ｅｔａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ／Ｍａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｄｅｔｅｃｔｉｏｎｓｉｎｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｓｅｒａｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ（２０１９－ｎＣｏＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＳＳＲＮ３５４３６０９で利用可能）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるＩＬ－６の病理学的役割は、ＩＬ－６遮断がＣＯＶＩＤ－１９の治療のための実現可能な療法を提供し得ることを示唆する。

【0107】

ＣＶＬ２１８がインビトロでＩＬ－６産生を調節できるかどうかを試験するために、サイトカイン及びケモカインの強力な刺激因子であるＣｐＧ－ＯＤＮ１８２６を使用して、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）によるＩＬ－６の産生を刺激した。ＰＢＭＣを１μＭのＣｐＧ－ＯＤＮ１８２６とともに６時間インキュベーションすること（方法）により、未処理細胞と比較して４０％のＩＬ－６産生が誘発された（図５）。ＣｐＧ－ＯＤＮ１８２６の刺激効果は、ＣＶＬ２１８の存在下で妨げられた。さらなる研究により、ＣＶＬ２１８が、ＩＬ－６のＣｐＧ誘発性上方調節を、時間及び用量依存的な様式で阻害したことが示された（図５）。より具体的には、１μＭ及び３μＭの濃度で１２時間ＣＶＬ２１８に曝露させることにより、ＣｐＧ誘発性ＩＬ－６産生が、それぞれ、５０％及び７２．６５％減少した。これらの結果により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって誘発される炎症性応答の治療のための可能性のある治療薬としてＣＶＬ２１８を使用するためのインビトロのエビデンスが提供される。

【0108】

そのなかで、ＩＬ－６を産生させるためのＣｐＧ－ＰＤＮ１８２６誘発性ＰＢＭＣの実験ステップは以下のとおりである：末梢血単核細胞（ＢｅｉｊｉｎｇＹｉｃｏｎ）を、ＲＰＭＩ１６４０細胞増殖培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ１０－０４０－ＣＶＲ）中の９６ウェルプレートにおいて、５％ＣＯ_２雰囲気中３７℃で培養した。刺激のために、ＰＢＭＣ細胞を、１μＭのＣｐＧ－ＯＤＮ１８２６（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログｔｌｒｌ－１８２６）とともにインキュベートした。ＣＶＬ２１８がＩＬ－６産生を阻害し得るかどうかを試験するために、ＣＶＬ２１８を、細胞培養培地に、１μＭ及び３μＭの濃度で、それぞれ６時間及び１２時間加えた。ＩＬ－６の濃度は、市販のキット（ＤａｋｅｗｅＢｉｏｔｅｃｈ、カタログ１１１０６０２）を使用してＥＬＩＳＡによって決定した。

【0109】

実施例５：動物におけるＣＶＬ２１８の代謝及び安全性プロファイル
（Ｉ）実験ステップ
５．１．薬物動態試験
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｓｈａｎｇｈａｉ，ＣｈｉｎａのＡｎｉｍａｌＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒから購入した。実験動物を、ケージあたり６匹以下となるように群別してワイヤーケージに収容した。実験条件は良好（温度２５±２℃、相対湿度５０±２０％）で明暗サイクル（１２時間／１２時間）であった。１４４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを４つの群（１８匹／性別／群）に無作為化した。ＣＶＬ２１８を、２０、４０、６０、及び１６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。全群について、２０匹のラット（１０匹／性別／群）を無作為に選択し、２８日目に安楽死させ、種々の組織及び臓器の切片を得て凍結させた。１０匹（５／性別／群）の動物を、２８日間の休薬期間後に安楽死させ、動物の組織及び臓器の切片を採取し、凍結させた。血液試料を採取した後、６匹の動物（３／性別／群）を安楽死させた。薬物動態及び安全性評価のために、動物の血中濃度、臨床症状、死亡率、及び体重を検討した。

【0110】

５．２．組織分布試験
３０匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを３時点群（３匹／性別／群）に無作為化した。ＣＶＬ２１８投与の３、６、及び８時間後に動物を屠殺し、脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、胃、及び腎臓の組織を収集した。組織試料を氷冷生理食塩水で洗浄し、余分な液体をペーパータオルで除去した後に秤量した。組織試料溶液を秤量した後、薬物濃度をＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって決定するまで－２０±２℃で保管した。

【0111】

５．３．カニクイザルにおける安全性試験
３～４歳の健康な雄及び雌のサルを、ＬａｎｄａｏＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａから購入した。ＧｕｉｄｅｆｏｒＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓに従って、動物に給餌した。動物を無作為化し（５匹／性別／群）、ＣＶＬ２１８を、０（対照）、５、２０、及び８０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、経鼻胃で摂取させた。サルを、生存／死亡及び行動、治療への応答、又は健康状態のなんらかの変化について、１日２回観察した。

【0112】

５．４．統計分析
すべてのデータは、ｎ値の平均±標準偏差（ＳＤ）を表し、ｎは、使用されるデータ点の数に対応する。数値を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）を使用してコンパイルした。ＳＰＳＳ（ｖｅｒ．１２）を使用して統計学的有意性を計算し、２つの値は、ｐ値が０．０５未満の場合、有意に異なるとみなした。

【0113】

（ＩＩ）実験結果及び結論
５．５．ＣＶＬ２１８はラットの肺組織に最も分布した
ラットにおける異なる用量の経口投与後の異なる時点での異なる組織におけるＣＶＬ２１８の濃度を図８及び表５に示す。７つの組織（すなわち、肺、脾臓、肝臓、腎臓、胃、心臓、脳）のなかで、最大のＣＶＬ２１８濃度を肺で観察し、これは、血漿中のものよりも１８８倍高かった（表６）。ＣＶＬ２１８の最大濃度は肺で観察され、これは、肺においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの病理学的影響が最も大きく、ウイルス負荷が高いという事実と一致しており、ＣＶＬ２１８がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされる肺疾患の適応症に使用できる可能性を示唆している。

【0114】

加えて、結果は、ＣＶＬ２１８及びアルビドールの薬物動態パラメータが同等であり、血漿濃度及び薬物曝露が類似していることを示している（表７）。ラットへの投与後、アルビドールは主に胃及び血漿に分布する。対照的に、ＣＶＬ２１８は、組織、特に血漿中ではなく肺中でより分布が高く、これは、アルビドールのものよりも高く、ＣＶＬ２１８が、良好な薬物動態プロファイルを有することを示し、これにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２肺感染症の可能性のある抗ウイルス治療薬となり得る。

【表17】

【表18】

【表19】

【0115】

５．６．ＣＶＬ２１８は動物おける安全性が良好であった。
２０／６０／１６０ｍｇ／ｋｇのＣＶＬ２１８をラットに２８日間経口投与し、次いで２８日間休薬（方法）した後、異なる用量にあるラット及びカニクイザルと対照群との間で体重に有意差を認められなかった（図６）。

【0116】

上記のインビボデータにより、ＣＶＬ２１８がラット及びサルにおいて好ましい薬物動態及び安全性プロファイルを有し、治療標的組織（すなわち、肺）におけるその高レベルの分布が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に有益であることが示唆される。

【0117】

実施例６：分子ドッキングは、ＰＡＲＰ１阻害剤とコロナウイルスヌクレオカプシジンのＮ末端ドメインとの間の相互作用を示す。
分子ドッキングを実施例において行って、オラパリブ及びＣＶＬ２１８の２つの薬物と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＮ－ＮＴＤとの間の相互作用の可能性のある様式を調査した。

【0118】

ドッキングプログラムＡｕｔｏＤｏｃｋ４．２を使用して、ＰＡＲＰ１阻害剤であるＣＶＬ２１８及びオラパリブとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＮタンパク質Ｎ末端ドメイン（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎ－ＮＴＤ）との分子相互作用モデルを生成した。分子ドッキングのためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎ－ＮＴＤの構造を、ホモロジーモデリングによって確立した。ＡｕｔｏＧｒｉｄプログラムを用いて、０．３７５Åの６０×６０×６０ポイントの間隔のグリッドマップを生成し、これを、タンパク質とリガンドとの間の結合エネルギーを評価するために使用した。

【0119】

結果は、ＣＶＬ２１８及びオラパリブの両方が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＮ－ＮＴＤに結合できたことを示した（図７）。水素結合形成に関して、ＣＶＬ２１８は、オラパリブよりも強力な結合能力を示した。一方、薬物結合に関与するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎ－ＮＴＤ上の主要な残基（すなわち、Ｓ５１、Ｙ１０９、及びＹ１１１）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、及び感染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）などの他のウイルスにおいても高度に保存されており、異なるウイルスのＮ－ＮＴＤが、ＰＡＲＰ阻害剤に類似した結合挙動を呈する可能性が非常に高く、それによりウイルス複製を阻害することを示す。

【0120】

要約すると、ＰＡＲＰ１阻害剤は、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルスによって引き起こされる疾患の治療において、治療可能性を有し得ると理解され得る。第１に、コロナウイルスのライフサイクルの間、ＰＡＲＰ１阻害剤は、ウイルス複製を阻害し、ヌクレオカプシジンのウイルスＲＮＡへの結合を防止することによってウイルス増殖を阻害してもよく、これは、発明者らの分子ドッキング結果によっても裏付けられ得る。第２に、ＰＡＲＰ１阻害剤は、ＩＬ－６などの炎症性因子を調節することによって炎症応答を制御する上で重要な役割を果たし、それによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって誘発されるサイトカインストーム及び炎症応答を緩和するための臨床的可能性を提供する。中国政府が公表したＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒＮｏｖｅｌＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓＰｎｅｕｍｏｎｉａ（ＴｒｉａｌＶｅｒｓｉｏｎ７）では、ＩＬ－６に対するモノクローナル抗体薬であるトシリズマブがＣＯＶＩＤ－１９の治療に推奨されており、このことによっても、現在のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２治療における炎症応答の重要な役割が強調される。ＣＶＬ２１８は、ＰＢＭＣにおけるＣｐＧ誘発性ＩＬ－６の産生を効果的に阻害することができる。この知見は、ＣＶＬ２１８が、重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する患者においてＩＬ－６特異的な抗炎症作用も有し得ることを示唆している。

【0121】

本発明の具体的な実施形態を上で説明したが、当業者であれば、これらが例に過ぎず、本発明の原理及び本質から逸脱することなく、これらの実施形態に対して様々な変更又は改訂を行い得ることを理解するはずである。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるものとする。

【図1】