▶ フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-11
(54)【発明の名称】がんを処置するための方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230404BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20230404BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230404BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230404BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230404BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K45/06
A61K39/395 T
A61K39/395 U
A61P43/00 121
A61P35/00
C12N15/13 ZNA
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021551871
(86)(22)【出願日】2020-03-03
(85)【翻訳文提出日】2021-10-26
(86)【国際出願番号】 US2020020846
(87)【国際公開番号】W WO2020180898
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】62/856,216
(32)【優先日】2019-06-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/907,504
(32)【優先日】2019-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519210572
【氏名又は名称】フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】２７０ Ｌｏｎｇｗｏｏｄ Ｒｏａｄ Ｓｏｕｔｈ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｌ８Ｐ ０Ａ６，Ｃａｎａｄａ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カリー， グレーム
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C084AA23
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB26
4C084ZC41
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB01
4C085BB11
(57)【要約】
本出願は、チェックポイントインヒビターとの組み合わせにおいてＦＧＦＲ３インヒビターを使用して、がん（ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんのような膀胱がんが挙げられる）を処置するための組成物、方法、およびキットを提供する。いくつかの実施形態において、上記がんは、野生型ＦＧＦＲ３を発現する。上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビター（例えば、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体であり得る。上記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビター（ＰＤ１またはＰＤ１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）抗体（例えば、アンタゴニスト的ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１抗体のような）が挙げられる）であり得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置する方法であって、前記方法は、前記被験体に、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法。
【請求項2】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量のアンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のＰＤ１インヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法。
【請求項14】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項19】
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項21】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、必要とする被験体を処置する方法であって、前記方法は、（ａ）前記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程；
（ｂ）前記被験体が、前記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーを有するかまたはｐ５３発現を有するかを決定する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）の決定に基づいて、
（ｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有しない場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および
（ｉｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程、
を包含する方法。
【請求項22】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項25】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、請求項２１に記載の方法。
【請求項26】
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、請求項２１に記載の方法。
【請求項27】
前記ＰＤ１インヒビターは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択されるアンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、請求項２１に記載の方法。
【請求項29】
前記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権の主張
本出願は、２０１９年３月１日出願の米国仮特許出願第６２／８１２，９２９号、２０１９年６月３日出願の米国仮特許出願第６２／８５６，２１６号、および２０１９年９月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９０７，５０４号（これらの開示は、図面を含め、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に基づく利益を主張する。
本出願は、２０１９年３月１日出願の米国仮特許出願第６２／８１２，９２９号、２０１９年６月３日出願の米国仮特許出願第６２／８５６，２１６号、および２０１９年９月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９０７，５０４号（これらの開示は、図面を含め、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に基づく利益を主張する。
【0002】
配列表
本開示は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出され、その全体において参考として援用される配列表を含む。そのＡＳＣＩＩコピー（作成日：２０２０年３月３日）は、名称ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔであり、サイズが１０キロバイトである。
本開示は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出され、その全体において参考として援用される配列表を含む。そのＡＳＣＩＩコピー（作成日：２０２０年３月３日）は、名称ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔであり、サイズが１０キロバイトである。
【背景技術】
【0003】
背景
尿路上皮細胞癌（ＵＣＣ）－移行上皮癌（ＴＣＣ）としても公知－は、尿路系（すなわち、腎臓、膀胱、および付属器官）において起こり、膀胱がんの最も一般的なタイプであり、全膀胱腫瘍のうちの９０％を占める（Ｅｂｌｅ ２００４）。それは、米国（ＵＳ）において第５位の一般的ながん（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉ ２０１１）、欧州において第４位の一般的ながん（Ｊｅｍａｌ ２０１１）であり；推定７４，６９０件の新たな症例および１５，５８０件の死亡が、米国で２０１４年に起こっており（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１８）、推定１３６，０００件の新たな症例および４９，０００件の死亡が、欧州で２００９年に起こっている（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ２００９）。臨床研究および病理研究によって、膀胱の尿路上皮細胞癌（ＵＣＢ）の２つのバリアントが同定されており、これは、別個の機構、低グレード乳頭バリアントおよび侵襲性腫瘍バリアントを介して生じる（Ｗｕ ２００５； Ｖａｌｌｏｔ ２０１０）。上記低グレード乳頭バリアントは、全ＵＣＢのうちの８０％を占め、尿路上皮過形成から生じる。この腫瘍タイプの５年生存率は、手術および膀胱内免疫療法で処置された場合、９０％超である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１８）。上記侵襲性腫瘍バリアントは、ＵＣＢのうちの２０％を表し、予後不良である。ｄｏｓｅ ｄｅｎｓｅ Ｍ－ＶＡＣ（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ２００１）またはゲムシタビン・シスプラチン（ｖｏｎ ｄｅｒ Ｍａａｓｅ ２０００）のいずれかを伴うシスプラチンベースの化学療法は、侵襲性ＵＣＣの標準処置のままである。最初の奏効率が５０～７０％程度であるにもかかわらず、このがんは、代表的には急速に進行し、メジアン生存は約１３～１５ヶ月である（ｖｏｎ ｄｅｒ Ｍａａｓｅ ２０００； Ｓｉｅｆｋｅｒ－Ｒａｄｔｋｅ ２００２）。ＵＣＣの新たな治療が必要とされる。
尿路上皮細胞癌（ＵＣＣ）－移行上皮癌（ＴＣＣ）としても公知－は、尿路系（すなわち、腎臓、膀胱、および付属器官）において起こり、膀胱がんの最も一般的なタイプであり、全膀胱腫瘍のうちの９０％を占める（Ｅｂｌｅ ２００４）。それは、米国（ＵＳ）において第５位の一般的ながん（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉ ２０１１）、欧州において第４位の一般的ながん（Ｊｅｍａｌ ２０１１）であり；推定７４，６９０件の新たな症例および１５，５８０件の死亡が、米国で２０１４年に起こっており（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１８）、推定１３６，０００件の新たな症例および４９，０００件の死亡が、欧州で２００９年に起こっている（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ ２００９）。臨床研究および病理研究によって、膀胱の尿路上皮細胞癌（ＵＣＢ）の２つのバリアントが同定されており、これは、別個の機構、低グレード乳頭バリアントおよび侵襲性腫瘍バリアントを介して生じる（Ｗｕ ２００５； Ｖａｌｌｏｔ ２０１０）。上記低グレード乳頭バリアントは、全ＵＣＢのうちの８０％を占め、尿路上皮過形成から生じる。この腫瘍タイプの５年生存率は、手術および膀胱内免疫療法で処置された場合、９０％超である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１８）。上記侵襲性腫瘍バリアントは、ＵＣＢのうちの２０％を表し、予後不良である。ｄｏｓｅ ｄｅｎｓｅ Ｍ－ＶＡＣ（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ２００１）またはゲムシタビン・シスプラチン（ｖｏｎ ｄｅｒ Ｍａａｓｅ ２０００）のいずれかを伴うシスプラチンベースの化学療法は、侵襲性ＵＣＣの標準処置のままである。最初の奏効率が５０～７０％程度であるにもかかわらず、このがんは、代表的には急速に進行し、メジアン生存は約１３～１５ヶ月である（ｖｏｎ ｄｅｒ Ｍａａｓｅ ２０００； Ｓｉｅｆｋｅｒ－Ｒａｄｔｋｅ ２００２）。ＵＣＣの新たな治療が必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
要旨
必要とする被験体においてがん（例えば、転移性尿路上皮がん（ｍＵＣ）のような膀胱がんおよび上部尿路上皮がんが挙げられる）を処置するある特定の実施形態および方法であって、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターおよび治療上有効な量のチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）を投与する工程を包含する実施形態および方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３を結合する。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３のリガンド、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、またはＦＧＦ９を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む重鎖、配列番号４を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のうちの１またはこれより多くを含む。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト的抗体は、ボファタマブである。他の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、ＰＲＯ－００１およびＩＭＣ－Ｄ１１からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、低分子汎ＦＧＦＲインヒビターであり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記汎ＦＧＦＲインヒビターは、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＬＹ２８７４４５５、ペミガチニブ、ＢＧＪ３９８、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１、Ｄｅｂｉｏ １３４７、ＡＲＱ ０８７、およびＪＮＪ－４２７５６４９３からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１を結合する。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１のリガンド、例えば、ＰＤＬ１またはＰＤＬ２を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＭＥＤＩ－０６８０、およびＲＭＰ１－１４からなる群より選択される。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される。
必要とする被験体においてがん（例えば、転移性尿路上皮がん（ｍＵＣ）のような膀胱がんおよび上部尿路上皮がんが挙げられる）を処置するある特定の実施形態および方法であって、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターおよび治療上有効な量のチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）を投与する工程を包含する実施形態および方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３を結合する。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３のリガンド、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、またはＦＧＦ９を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む重鎖、配列番号４を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のうちの１またはこれより多くを含む。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト的抗体は、ボファタマブである。他の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、ＰＲＯ－００１およびＩＭＣ－Ｄ１１からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、低分子汎ＦＧＦＲインヒビターであり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記汎ＦＧＦＲインヒビターは、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＬＹ２８７４４５５、ペミガチニブ、ＢＧＪ３９８、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１、Ｄｅｂｉｏ １３４７、ＡＲＱ ０８７、およびＪＮＪ－４２７５６４９３からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１を結合する。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１のリガンド、例えば、ＰＤＬ１またはＰＤＬ２を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＭＥＤＩ－０６８０、およびＲＭＰ１－１４からなる群より選択される。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される。
【0005】
ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）を含む組成物が、本明細書で提供される。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記組成物は、薬学的組成物であり、ある特定の実施形態において、上記組成物は、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアを含む。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３を結合する。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３のリガンド、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、またはＦＧＦ９を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む重鎖、配列番号４を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のうちの１またはこれより多くを含む。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト的抗体は、ボファタマブである。他の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、ＰＲＯ－００１およびＩＭＣ－Ｄ１１からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、低分子汎ＦＧＦＲインヒビターであり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記汎ＦＧＦＲインヒビターは、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＬＹ２８７４４５５、ペミガチニブ、ＢＧＪ３９８、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１、Ｄｅｂｉｏ １３４７、ＡＲＱ ０８７、およびＪＮＪ－４２７５６４９３からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１を結合する。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１のリガンド、例えば、ＰＤＬ１またはＰＤＬ２を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＭＥＤＩ－０６８０、およびＲＭＰ１－１４からなる群より選択される。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される。
【0006】
ある特定の実施形態において、必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法をが、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３を結合する。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３のリガンド、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、またはＦＧＦ９を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む重鎖、配列番号４を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のうちの１またはこれより多くを含む。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト的抗体は、ボファタマブである。他の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、ＰＲＯ－００１およびＩＭＣ－Ｄ１１からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、低分子汎ＦＧＦＲインヒビターであり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記汎ＦＧＦＲインヒビターは、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＬＹ２８７４４５５、ペミガチニブ、ＢＧＪ３９８、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１、Ｄｅｂｉｏ １３４７、ＡＲＱ ０８７、およびＪＮＪ－４２７５６４９３からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、上記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１を結合する。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１のリガンド、例えば、ＰＤＬ１またはＰＤＬ２を結合する。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＭＥＤＩ－０６８０、およびＲＭＰ１－１４からなる群より選択される。他の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記アンタゴニスト的ＰＤ１リガンド抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される。
【0007】
ある特定の実施形態において、野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、必要とする被験体を処置するための方法であって、上記方法は、（ａ）上記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程、（ｂ）上記被験体が上記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーを有するか、またはｐ５３発現を有するかを決定する工程、（ｃ）工程（ｂ）の決定に基づいて、（ｉ）上記被験体が上記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有さない場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、ならびに（ｉｉ）上記被験体が上記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を発現する場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程を包含する方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である。ある特定の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである。ある特定の実施形態において、上記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択されるアンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、上記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである。ある特定の実施形態において、上記遺伝子シグナチャーは、少なくとも以下の遺伝子を含む： ＦＧＦＲ３、ＴＰ６３、ＩＲＳ１、ＳＥＭＡ４Ｂ、ＰＴＰＮ１３、およびＴＭＰＲＳＳ４。ある特定の実施形態において、上記遺伝子シグナチャーは、少なくとも以下の遺伝子を含む： ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＲＴ１４、ＵＰＫ３Ａ、ＵＰＫ３Ｂ、ＦＯＸＡ１、およびＰＰＡＲＧ。ある特定の実施形態において、上記遺伝子シグナチャーは、少なくとも以下の遺伝子を含む： ＡＣＴＣ１、ＡＣＴＧ２、ＮＣＣ１、ＤＥＳ、ＦＬＮＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＹＨ１１、およびＰＣＰ４。
【0008】
ある特定の実施形態において、膀胱がんの処置において使用するためのＦＧＦＲ３インヒビターおよびチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）を含むキットが、本明細書で提供される。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記キットは、使用説明書をさらに含む。
【0009】
ある特定の実施形態において、膀胱がんの処置のための医薬の製剤化において使用するためのＦＧＦＲ３インヒビターおよびチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）の使用が、本明細書で提供される。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、１つの医薬に製剤化される。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、互いと組み合わせて投与される別個の医薬に製剤化される。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【発明を実施するための形態】
【0024】
詳細な説明
本発明の以下の説明は、本発明の種々の実施形態を例証することが意図されるに過ぎない。よって、考察される具体的改変は、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。種々の等価物、変更、および改変が、本発明の範囲から逸脱することなくおこなれ得ることは当業者に明らかであり、このような等価な実施形態が本明細書に含まれるべきであることは、理解される。
本発明の以下の説明は、本発明の種々の実施形態を例証することが意図されるに過ぎない。よって、考察される具体的改変は、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。種々の等価物、変更、および改変が、本発明の範囲から逸脱することなくおこなれ得ることは当業者に明らかであり、このような等価な実施形態が本明細書に含まれるべきであることは、理解される。
【0025】
ヒトには、４種の１回膜貫通チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ１－４）が存在する（Ｂｒｏｏｋｓ ２０１２）。ＦＧＦＲは、多くのがんタイプにおいて、しばしば構成的活性化を付与する変異に起因して過剰発現され、治療介入の魅力的標的になる。例えば、ＦＧＦＲ２ｂ抗体ＦＰＡ１４４（ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）は、固形腫瘍、特に胃がんの処置に関して現在開発中である。がん処置に関して早期開発中の他のＦＧＦＲ２モノクローナル抗体としては、ＧＰ３６９（Ａｖｅｏ）およびＨｕＧＡＬ－ＦＲ２１（Ｇａｌａｘｙ）が挙げられる（Ｚｈａｏ ２０１０； Ｂａｉ ２０１０）。ヒト化抗ＦＧＦＲ４はまた、腫瘍増殖を阻害することが報告されている（Ｂｕｍｂａｃａ ２０１１）。
【0026】
ＦＧＦＲ３は、発がん特性および腫瘍抑制特性の両方を有する。ＦＧＦＲ３は頻繁に、ある特定のがんにおいて変異されるが、いくらかの正常組織においても変異され、それは、細胞増殖を制限し得、細胞分化を促進し得る（Ｌａｆｉｔｔｅ ２０１３）。ヒトＦＧＦＲ３アンタゴニスト的モノクローナル抗体ボファタマブ（ときおり、Ｂ－７０１またはＢＭ２ともいわれる）は、臨床開発に入った最初のＦＧＦＲ３標的化抗体であった。ボファタマブの可変部分は、ファージディスプレイを通じて元々同定され、次いで、ヒトＩｇＧ１骨格と組換えられた。ボファタマブは、野生型および変異型両方のＦＧＦＲ３（膀胱がんおよび軟骨無形成症において見出される最も多い変異（特に、ＦＧＦＲ３－ＩＩＩｂＲ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３－ＩＩＩｂＫ６５２Ｅ、ＦＧＦＲ３－ＩＩＩＹ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３－ＩＩＩｂＳ２４９Ｃ、およびＦＧＦＲ３－ＩＩＩｂＧ３７２Ｃ）ならびにＦＧＦＲ３ ＴＡＣＣ３およびＦＧＦＲ３ ＢＡＩＡＰ２Ｌ１を含む遺伝子融合を含む）に高親和性であるが、他のＦＧＦＲと交差反応性を示さずに結合する。ボファタマブは以前、ｔ（４：１４）転座多発性骨髄腫を有する患者における安全に関して評価された（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ＮＣＴ０１１２２８７５）。臨床開発または前臨床開発中または開発されていた他のＦＧＦＲ３インヒビター抗体としては、以下が挙げられる： ＰＲＯ－００１（Ｐｒｏｃｈｏｎ）、ＩＭＣ－Ｄ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、およびＡＤＣ ＬＹ３０７６２２６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）。がんおよび他の疾患を処置することにおける使用のためのさらなるＦＧＦＲ３抗体は、例えば、米国特許第８，１８７，６０１（Ａｖｅｏ）号および同第７，４９８，４１６号（Ｆｉｂｒｏｎ）に開示されている。
【0027】
プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ１）は、その２つのリガンドＰＤＬ１またはＰＤＬ２のいずれかによる活性化後に、組織内のＴ細胞エフェクター機能を制限するＣＤ２８スーパーファミリーに由来する免疫チェックポイントレセプターである（Ｐａｒｄｏｌｌ ２０１２）。ＰＤ１は、抗原特異的Ｔ細胞においてアポトーシスを促進すると同時に、調節性（すなわち、サプレッサー）Ｔ細胞におけるアポトーシスを低減することによって、免疫系をダウンレギュレートする。ある特定の腫瘍細胞は、ＰＤ１のリガンドをアップレギュレートすることによって、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答を遮断する。ＰＤ１経路の遮断は、免疫系を活性化して、腫瘍を攻撃し、種々の腫瘍タイプにおける持続性の腫瘍退縮を誘導することが示された。よって、いくつかのＰＤ１アンタゴニスト抗体は、現在承認されているかまたは臨床開発の種々の段階にある。例えば、完全ヒトＩｇＧ４モノクローナルＰＤ１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂおよびＯｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６としても公知）は、もはや他の薬物に応答しない患者における非選択的または転移性の黒色腫んの処置に関して承認されている。ニボルマブはまた、種々の化学療法レジメンとの組み合わせにおいて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置に関して評価されている最中である。ヒト化ＩｇＧ４ ＰＤ１抗体であるペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）， Ｍｅｒｃｋ；ＭＫ－３４７５としても公知）は、いくつかのタイプのがん（ＵＣＣ、ＮＳＣＬＣ、および黒色腫が挙げられる）の処置に承認されている。開発中の他のＰＤ１抗体としては、ＣＴ－０１１（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）およびＭＥＤＩ－０６８０／ＡＭＰ－５１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）．が挙げられる。
【0028】
種々のＰＤ１リガンド（ＰＤＬ）抗体はまた、がん処置に関して開発中である。例えば、モノクローナルＩｇＧ１ｋ ＰＤＬ１抗体ＭＥＤＩ－４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、単独で、またはモノクローナルＣＴＬＡ４抗体トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）またはＭＥＤＩ－０６８０との組み合わせにおいてＮＳＣＬＣの処置に関して現在開発中であり、モノクローナルＩｇＧ１ｋ ＰＤＬ１抗体ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）は、単独で、またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）およびＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）との組み合わせにおいて種々のがんを処置することにおける使用に関して開発中であり、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体ＢＭＳ－９３６５５９／ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ）は、ＮＳＣＬＣおよび他のがんタイプの処置に関して現在開発中であり、完全ヒトＩｇＧ１ ＰＤＬ１抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、種々のがんタイプの処置に関して開発中であり、Ｆｃ改変モノクローナルＩｇＧ１抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＮＳＣＬＣの処置に関して現在開発中である。
【0029】
本明細書で提供される実験結果に示されるように、ＦＧＦＲ３インヒビターであるボファタマブは、ＴＨ１応答および免疫機能における重要なシグナル伝達分子と関連する遺伝子の活性化を誘導することが示されている。これらの結果は、ボファタマブが、免疫細胞トラフィッキング経路と関連する遺伝子を活性化することを示唆する。その結果はまた、ボファタマブが、ｍＵＣを有する患者を、ボファタマブおよびチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）との併用処置に対するｌｕｍｉｎａｌ生物学で感作することを示唆する。本明細書で提供される結果は、がん関連線維芽細胞と関連する遺伝子シグナチャーが、ボファタマブおよびチェックポイントインヒビターの併用に対する耐性と関連するようであること、およびｐ５３様腫瘍を有する患者がまた、併用処置に対する耐性を示したことをさらに示す。これは、がん関連線維芽細胞遺伝子シグナチャーを示すか、またはｐ５３様腫瘍を有する患者が、第３の薬剤、例えば、抗線維化剤（ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む併用療法の候補であり得ることを示唆する。
【0030】
ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターを投与する工程を包含する、必要とする被験体においてがんを処置する方法が、本明細書で提供される。必要とする被験体においてがんを処置するためにＰＤ１インヒビターの有効性を増大させる方法であって、上記方法は、ＦＧＦＲ３インヒビターを投与する工程を包含する方法、ならびに必要とする被験体においてがんを処置するためにＦＧＦＲ３インヒビターの有効性を増大させる方法であって、上記方法は、ＰＤ１インヒビターを投与する工程を包含する方法がまた、本明細書で提供される。ＰＤ１またはＦＧＦＲ３インヒビターの有効性の増大とは、いずれかのインヒビターの治療効果の増大、必要とされる投与量、投与頻度、もしくは治療効果の特定のレベルを得るためのいずれかのインヒビターの投与間隔の減少、またはこれらのいくつかの組み合わせに言及し得る。
【0031】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、固形腫瘍、すなわち、不連続の腫瘍塊を形成するがんを処置するために使用される。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記処置されているがんは、膀胱がん（例えば、転移性膀胱がん（ｍＵＣ）または上部尿路上皮がんが挙げられる）である。
【0032】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、固形がんに関して本明細書で使用される場合、腫瘍増殖の部分的もしくは完全な阻害、腫瘍サイズの縮小、完全もしくは部分的な腫瘍根絶、悪性増殖の低減もしくは防止、がん細胞の部分的もしくは完全な根絶、またはこれらのいくつかの組み合わせに言及し得る。語句「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」および「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、本明細書で交換可能に使用される。
【0033】
「必要とする被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」とは、本明細書で使用される場合、がんと診断された、がんを有すると疑われる、および／またはがんと関連する１もしくはこれより多くの症状を示す哺乳動物被験体、好ましくは、ヒトに言及する。ある特定の実施形態において、上記被験体は、がんの処置のために以前受容された１またはこれより多くの治療介入、例えば、化学療法を有し得る。
【0034】
「ＦＧＦＲ３インヒビター（ＦＧＦＲ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、本明細書で使用される場合、ＦＧＦＲ３の活性を部分的にまたは完全に、のいずれかで阻害する任意の分子に言及する。ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３を特異的に阻害してもよいし、ＦＧＦＲ３に加えて、他のタンパク質の活性を阻害してもよい。例えば、ＦＧＦＲ３インヒビターは、他のＦＧＦＲの活性も阻害し得る。ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターは、間接的な免疫調節活性を示し得る。例えば、ＦＧＦＲ３インヒビターは、例えば、ＴＮＦαまたはＩＦＮγの発現および／または活性を変化させることによって、免疫細胞トラフィッキング経路に対して間接的な効果を有し得る。
【0035】
「アンタゴニスト抗体（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」とは、本明細書で使用される場合、いずれかの分子上の結合部位および／またはアロステリック部位において、レセプターまたはその同族リガンドへの物理的結合によって、レセプターとその同族リガンドとの間の相互作用を低減する、防止する、またはそうでなければ阻害する抗体に言及する。いくつかの実施形態において、上記アンタゴニスト抗体は、上記同族リガンドによるレセプター活性の生物学的調節に他の点で関与しない特有の結合部位において相互作用する。従って、アンタゴニスト抗体は、上記レセプターまたは上記同族リガンドに対して親和性を有するが、上記レセプターへの上記同族リガンド結合と比較して、いったん結合されると生物的応答を促進するにあたって有効性を有しない。アンタゴニスト抗体の結合は、それによって、上記レセプターと上記同族リガンドとの間の相互作用を妨げ、別の点では、アゴニストの機能を阻害する。
【0036】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３への結合によってＦＧＦＲ３活性を阻害する。このようなＦＧＦＲ３インヒビターの例としては、例えば、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体またはその融合タンパク質、上記ＦＧＦＲ３リガンドの不活性形態（例えば、ＦＧＦＲ３リガンドの短縮型または別の方法で変異された形態）またはその融合タンパク質、低分子、ｓｉＲＮＡ、およびアプタマーが挙げられる。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３を特異的に結合する。これは、上記インヒビターが、他のＦＧＦＲへの結合をほとんどまたは全く示さないことを意味する。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３に加えて、１またはこれより多くのＦＧＦＲを結合する。
【0037】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の好ましい実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、ＦＧＦＲ３を特異的に結合する。用語「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」とは、本明細書で使用される場合、特異的抗原（例えば、ＦＧＦＲ３またはＰＤ１）に結合する免疫グロブリン分子またはその免疫学的に活性な部分に言及する。本発明の方法、組成物、およびキットにおける使用のための抗体が全長免疫グロブリン分子であるそれら実施形態において、上記抗体は、２本の重鎖および２本の軽鎖であって、各重鎖および軽鎖が、３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むものを含む。上記抗体が免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分であるそれら実施形態において、上記抗体は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ジスルフィド連結したＦｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）、またはダイアボディーであり得る。本発明の方法、組成物、およびキットにおける使用のための抗体としては、天然の抗体、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、多重特異的抗体、二重特異的抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、二重特異的抗体（ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、抗イディオタイプ抗体、または特異的抗原（例えば、ＦＧＦＲ３またはＰＤ１）を結合する能力を保持するこれらのフラグメントが挙げられ得る。例示的な抗体としては、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＭなどが挙げられる。本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の好ましい実施形態において、ＦＧＦＲ３抗体は、ＩｇＧ２抗体である。
【0038】
ある特定の実施形態において、本発明の方法、組成物、およびキットにおける使用のためのＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号１～３に示される配列を有する１またはこれより多くの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域を含む。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、これらのＣＤＲ配列のうちの全３個を含み、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号５～７に示される配列を有する１またはこれより多くのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、これらのＣＤＲ配列のうちの全３個を含み、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号１～３および５～７に示される全６個のＣＤＲ配列を含み、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号４の重鎖可変領域および配列番号８の軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記抗体は、配列番号９の重鎖および配列番号１０の軽鎖を含むボファタマブである。配列番号７に示される可変領域に加えて、配列番号９の重鎖は、ヒトＩｇＧ１を構成する。同様に、配列番号１０の軽鎖は、配列番号８に示される可変領域およびヒトＩｇκ鎖Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１８３４）を含む。
【0039】
配列番号１ （Ｈ１－ＣＤＲ）： ＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳ．
【0040】
配列番号２ （Ｈ２－ＣＤＲ）： ＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ．
【0041】
配列番号３ （Ｈ３－ＣＤＲ）： ＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ．
【0042】
配列番号４ （Ｌ１－ＣＤＲ）： ＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡ．
【0043】
配列番号５ （Ｌ２－ＣＤＲ）： ＳＡＳＦＬＹＳ．
【0044】
配列番号６ （Ｌ３－ＣＤＲ）： ＱＱＳＴＧＨＰＱＴ．
【0045】
配列番号７：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶ．
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶ．
【0046】
配列番号８：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡＷＹＫＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＴＧＨＰＱＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ．
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡＷＹＫＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＴＧＨＰＱＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ．
【0047】
配列番号９：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ．
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ．
【0048】
配列番号１０：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡＷＹＫＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＴＧＨＰＱＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ．
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡＷＹＫＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＴＧＨＰＱＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ．
【0049】
他の実施形態において、本発明の方法、組成物、およびキットにおける使用のためのＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、ＰＲＯ－００１、ＩＭＣ－Ｄ１１、または米国特許第８，１８７，６０１号（Ａｖｅｏ）もしくは同第７，４９８，４１６号（Ｆｉｂｒｏｎ）で開示されるとおりのＦＧＦＲ３アンタゴニスト的抗体であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の方法、組成物、およびキットにおける使用のためのＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、凍結乾燥され得る。
【0050】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ＦＧＦＲ３のリガンド、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、またはＦＧＦ９への結合によって、ＦＧＦＲ３活性を阻害する。このようなＦＧＦＲ３インヒビターの例としては、例えば、ＦＧＦＲ３リガンドを特異的に結合する抗体またはその融合タンパク質、ＦＧＦＲ３細胞外ドメインの全てもしくは一部を含むＦＧＦＲ３の可溶性形態またはその融合タンパク質、下流のシグナル伝達に必要とされる細胞内ドメインの全てもしくは一部を欠くＦＧＦＲ３の短縮化形態またはその融合タンパク質、低分子、ｓｉＲＮＡ、およびアプタマーが挙げられる。
【0051】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、汎ＦＧＦＲインヒビターであり、これは、汎ＦＧＦＲインヒビターが、ＦＧＦＲ３に加えて、１またはこれより多くのＦＧＦＲに結合しその活性を阻害することを意味する。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８， Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ４５４７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬＹ２８７４４５５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｄｅｂｉｏ １３４７（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＡＲＱ ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＪＮＪ－４２７５６４９３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、およびＰＲＮ１３７１（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）からなる群より選択される低分子汎ＦＧＦＲインヒビターであり得る。
【0052】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、下流のチロシンキナーゼ活性を遮断することによって、ＦＧＦＲ３活性を阻害する。例えば、非選択的チロシンキナーゼインヒビター（例えば、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ルシチニブ（ｌｕｃｉｔｉｎｉｂ）、ポナチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、またはＥＮＭＤ－２０７６）は、ＦＧＦＲ３インヒビターとして利用され得る。
【0053】
「ＰＤ１インヒビター（ＰＤ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、本明細書で使用される場合、ＰＤ１の活性を、部分的にまたは完全に、のいずれかで阻害する任意の分子に言及する。ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１を特異的に阻害してもよいし、ＰＤ１に加えて、他のタンパク質の活性を阻害してもよい。例えば、ＰＤ１インヒビターはまた、他の免疫チェックポイント分子の活性を阻害してもよい。
【0054】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１への結合によって、ＰＤ１活性を阻害する。このようなＰＤ１インヒビターの例としては、例えば、アンタゴニスト的ＰＤ１抗体またはその融合タンパク質、ＰＤ１リガンドの不活性形態（例えば、ＰＤＬ１もしくはＰＤＬ２の短縮化もしくはそうでなければ変異形態）またはその融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ， Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））、低分子、ｓｉＲＮＡ、およびアプタマーが挙げられる。
【0055】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＰＤ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ１を特異的に結合する。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１アンタゴニスト的抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＭＥＤＩ－０６８０、およびＲＭＰ１－１４からなる群より選択される。
【0056】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１の１またはこれより多くのリガンド（すなわち、ＰＤＬ１またはＰＤＬ２）への結合によって、ＰＤ１活性を阻害する。このようなＰＤ１インヒビターの例としては、例えば、ＰＤ１リガンド抗体またはその融合タンパク質、ＰＤ１細胞外ドメインの全てもしくは一部を含むＰＤ１の可溶性形態またはその融合タンパク質、下流のシグナル伝達に必要とされる細胞内ドメインの全てもしくは一部を欠くＰＤ１の短縮化形態またはその融合タンパク質、低分子、ｓｉＲＮＡ、およびアプタマーが挙げられる。
【0057】
本明細書で提供される方法、組成物、およびキットのある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＰＤ１リガンド抗体であり、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＰＤ１リガンド抗体は、上記ＰＤ１リガンドを特異的に結合する。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１リガンド抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される。
【0058】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、同じ組成物の一部として一緒に投与される。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、別個に、すなわち、別個の組成物として投与される。これらの実施形態において、上記インヒビターは、同時にまたは順次投与されてもよく、同じ投与経路または異なる投与経路を介して投与されてもよい、上記インヒビターが順次投与されるそれら実施形態において、それらは、同じ間隔または異なる間隔で投与されてもよい。例えば、一方のインヒビターは、他方より頻繁に投与されてもよいし、より長い過程にわたって投与されてもよい。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、一方のインヒビターは、第２のインヒビターの第１の投与より前に。１またはこれより多くの回数、投与されてもよい。第２のインヒビターの投与が開始される場合、第１のインヒビターの投与は、第２のインヒビターの投与の過程の全てまたは一部にわたって中止または継続されてもよい。上記ＦＧＦＲ３インヒビターがＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体であるある特定の実施形態において、上記抗体は、１日あたり２回またはこれより多く、毎日、１週間あたり２回またはこれより多く、１週間に１回、２週間に１回（すなわち、隔週）、３週間に１回、または１ヶ月に１回投与され得る。ある特定の実施形態において、上記抗体は、１週間に１回、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上記ＰＤ１インヒビターがＰＤ１アンタゴニスト抗体である、ある特定の実施形態において、上記抗体は、１日あたり２回またはこれより多く、毎日、１週間あたり２回またはこれより多く、１週間に１回、２週間に１回（すなわち、隔週）、３週間に１回、または１ヶ月に１回投与され得る。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、２週間に１回投与される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよび／または上記ＰＤ１インヒビターは、予め決定された特定の過程にわたって投与され得る。例えば、上記ＦＧＦＲ３および／またはＰＤ１インヒビターは、１日間、２日間、１週間、２週間、４週間、または８週間という過程にわたって投与され得る。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３および／またはＰＤ１インヒビターは、無期限に、または具体的な治療上のベンチマークが達成されるまで投与され得る。例えば、上記ＦＧＦＲ３および／またはＰＤ１インヒビターは、腫瘍増殖が停止もしくは改善されるまで、１もしくはこれより多くの腫瘍が排除されるまで、またはがん細胞の数が特定のレベルに低減されるまで投与され得る。
【0059】
組成物の「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用される場合、がんを処置中であるような被験体において所望の治療効果を生じる組成物の量である。ある特定の実施形態において、上記治療上有効な量は、最大治療効果を生じる組成物の量である。他の実施形態において、上記治療上有効な量は、最大治療効果未満である治療効果を生じる。例えば、治療上有効な量は、最大治療効果を生じる投与量と関連する１またはこれより多くの副作用を回避すると同時に、治療効果を生じる量であり得る。特定の組成物に関する治療上有効な量は、種々の要因（治療用組成物の特徴（例えば、活性、薬物動態、薬力学、およびバイオアベイラビリティー）、被験体の生理学的状態（例えば、年齢、体重、性別、疾患タイプおよびステージ、医療歴、全身的な身体的状態、所定の投与量に対する応答性、および他の現在の薬物療法）、組成物中の任意の薬学的に受容可能なキャリアの性質、ならびに投与経路が挙げられるが、これらに限定されない）に基づいて変動する。臨床分野および薬理学分野の当業者は、慣用的な実験を通じて、すなわち、組成物の投与への被験体の応答をモニターし、それに応じて投与量を調節することによって、治療上有効な量を決定し得る。さらなるガイダンスについては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第２２版， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ２０１２、およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， 第１２版， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１１（これらの開示全体は、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【0060】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターまたはＰＤ１インヒビターの治療上有効な量は、上記分子が、単剤療法として、すなわち、単独で投与される場合に治療応答（例えば、腫瘍増殖の低減または排除）を生成し得る投与量であり得る。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記治療上有効な量は、がん処置に最適またはほぼ最適であることが以前に決定された投与量であり得る。例えば、上記ＦＧＦＲ３インヒビターがボファタマブである場合、上記抗体は、２～４週間ごとに約１０～５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記抗体は、２～４週間ごとに約２０～４０ｍｇ／ｋｇの投与量で、または３週間ごとに約３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、投与され得る。他の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターまたはＰＤ１インヒビターの治療上有効な量は、上記分子が単剤療法としての使用のために通常投与される投与量より低くてもよい（すなわち、最適未満の用量）。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、ＦＧＦＲ３またはＰＤ１インヒビターの最適未満の投与量の投与は、単独で投与される場合の標準的投与量に対して、減少した副作用を生じ得る。例えば、ＦＧＦＲ３またはＰＤ１インヒビターの最適未満の投与量の投与は、いずれかのインヒビター単独の最適投与量の投与に対して、掻痒、大腸炎、または肺炎の発生または重篤度の減少を生じ得る。ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターのうちの一方は、単独で投与される場合のがん処置に最適であると決定された投与量において投与され得る一方で、他方は、単独で投与される場合の処置の最適未満である投与量で投与される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターまたはＰＤ１インヒビターの投与量は、処置レジメンの過程にわたって変化し得る。例えば、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターのうちの一方または両方は、処置の開始時により高い投与量で投与され得（例えば、負荷フェーズ）、続いて、処置において、後により低い投与量で投与され得る。
【0061】
ＦＧＦＲ３インヒビター、ＰＤ１インヒビター、またはＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターの両方を含む組成物は、当該分野で公知の任意の投与経路（非経口、経口、エアロゾル、経腸、鼻、眼科的、非経口、または経皮（例えば、局所クリーム剤または軟膏、パッチ）が挙げられるが、これらに限定されない）によって被験体に送達され得る。「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」とは、注射と概して関連付けられる投与経路（静脈内、腹腔内、皮下、眼窩下、注入、動脈内、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、肺内、髄腔内、胸骨内、気管内、子宮内、くも膜下、被膜下、経粘膜、または経気管が挙げられる）に言及する。上記ＦＧＦＲ３インヒビターがＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体（例えば、ボファタマブが挙げられる）である、ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、静脈内投与される。上記ＰＤ１インヒビターがＰＤ１アンタゴニスト抗体である、ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、腹腔内投与される。
【0062】
ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビター、ＰＤ１インヒビター、またはＦＧＦＲ３およびＰＤ１インヒビターの両方を含む組成物は、経口投与単位（例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤のような）へと形成され得る。ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビター、ＰＤ１インヒビター、またはＦＧＦＲ３およびＰＤ１インヒビター組成物は、時間放出送達ビヒクル（例えば、時間放出カプセル剤のような）を介して投与され得る。「時間放出ビヒクル（ｔｉｍｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｖｅｈｉｃｌｅ）」とは、本明細書で使用される場合、投与の際に直ちにではなく、ある期間にわたって活性薬剤を放出する任意の送達ビヒクルに言及する。他の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビター、ＰＤ１インヒビター、またはＦＧＦＲ３およびＰＤ１インヒビター組成物は、即時放出送達ビヒクルを介して投与され得る。
【0063】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターを受容する被験体は、ＦＧＦＲ３およびＰＤ１インヒビターでの処置の前、処置の間、または処置の後に、さらなる治療（例えば、化学療法または免疫療法が挙げられる）、または第３の薬剤（例えば、抗線維化剤）を受容し得る。上記被験体がＦＧＦＲ３およびＰＤ１インヒビターでの処置の間にさらなる治療を受容するそれら実施形態において、上記さらなる治療は、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよび／またはＰＤ１インヒビターと同時にまたは順次投与され得る、
【0064】
ある特定の実施形態において、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターおよび治療上有効な量のＰＤ１インヒビターを含む組成物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、１もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアをさらに含むか、または１もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアとの投与のために製剤化される。本明細書で開示される方法を行うことにおける使用のための、例えば、がんを処置するためのＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターを含むキットがまた、本明細書で提供される。
【0065】
本明細書で提供される組成物およびキットのある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３インヒビターまたはＰＤ１インヒビターは、単独で投与される場合に、治療応答を生じ（例えば、腫瘍増殖を低減または排除し）得る投与量において、上記組成物またはキットに存在し得る。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３またはＰＤ１インヒビターは、がん処置に最適またはほぼ最適であることが以前に決定された投与量で存在し得る。例えば、上記ＦＧＦＲ３インヒビターがボファタマブである場合、上記組成物またはキットは、上記被験体に対して約１０～５０ｍｇ／ｋｇのボファタマブの投与量を送達するために製剤化され得、これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記組成物またはキットは、上記被験体に対して約２０～４０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇのボファタマブの投与量を送達するために製剤化され得る。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３またはＰＤ１インヒビターは、これががん処置のための組成物またはキット中に通常存在するより低い投与量で存在し得る（すなわち、最適未満の用量）。
【0066】
「薬学的に受容可能なキャリア（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、本明細書で使用される場合、身体の１つの組織、器官、または部分から身体の別の組織、器官、または部分へと、目的の化合物または分子を運ぶかまたは輸送することに関与する薬学的に受容可能な物質、組成物、またはビヒクルに言及する。薬学的に受容可能なキャリアは、種々の構成要素（液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、緩衝化剤、被包化物質、界面活性剤、安定化剤、結合剤、もしくは顔料、またはこれらのいくつかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。上記キャリアの各構成要素は、これが上記組成物の他の成分と適合性でなければならず、かつこれが遭遇し得る身体の任意の組織、器官、または部分との接触に適切でなければならないという点で、「薬学的に受容可能」でなければならず、このことは、上記キャリアの各構成要素が、その治療上の利益を過度に上回る毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または任意の他の合併症のリスクを有してはならないことを意味する。
【0067】
本明細書で提供される組成物とともに使用され得る薬学的に受容可能なキャリアの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない： （１）糖（例えば、ラクトース、グルコース、スクロース、またはマンニトール）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；（９）油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｕｒａｔｅ））；（１３）崩壊剤（例えば、アガーまたは炭酸カルシウム）；（１４）緩衝化剤またはｐＨ調節剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カルシウム、およびリン酸緩衝液）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）アルコール（例えば、エチルアルコールおよびプロパンアルコール）；（２０）パラフィン；（２１）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウム）；（２２）着色剤または顔料；（２３）滑剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、およびデンプンまたは三塩基性リン酸カルシウム）；（２４）薬学的組成物において使用される他の非毒性適合性物質（例えば、アセトン）；ならびに（２５）これらの組み合わせ。
【0068】
ＦＧＦＲ３インヒビター、ＰＤ１インヒビター、またはＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターの組み合わせを含む組成物は、適切な投与形態（例えば、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁物、水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョン、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ、散剤、粒剤、エリキシル剤もしくはシロップ剤、または香錠が挙げられる）へと製剤化され得る。ある特定の実施形態において、上記組成物は、時間放出送達ビヒクル（例えば、時間放出カプセル剤のような）として製剤化され得る。「時間放出ビヒクル」とは、本明細書で使用される場合、投与の際に直ちにではなく、ある期間にわたって活性薬剤を放出する任意の送達ビヒクルに言及する。他の実施形態において、上記組成物は、即時放出送達ビヒクルを介して製剤化され得る。
【0069】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される方法を行うためのキットが、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターを含む。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、単一の組成物でキットに存在し得る。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、別個の組成物中に存在し得る。上記キットは、さらなる治療用または非治療用の組成物を含み得る。ある特定の実施形態において、上記キットは、有形媒体の中に説明書を含む。
【0070】
ある特定の実施形態において、がんの処置における使用のためのＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターが、本明細書で提供される。ＰＤ１インヒビターとの組み合わせでのがんの処置における使用のためのＦＧＦＲ３インヒビター、およびＦＧＦＲ３インヒビターとの組み合わせでのがんの処置における使用のためのＰＤ１インヒビターが、本明細書で提供される。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記がんは、尿路上皮がん（例えば、ｍＵＣ）である。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである。例えば、ある特定の遺伝子シグナチャーを有するがんの処置を必要とする被験体は、本開示のＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターでの処置の候補であり得る。別の例として、別のある特定の遺伝子シグナチャーを有するがんの処置を必要とする被験体は、本開示のＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターでの処置の候補でなくてもよく、むしろ本開示の第３の薬剤を含む処置を有してもよい。いくつかの実施形態において、上記別のある特定の遺伝子シグナチャーは、がん関連線維芽細胞と関連する遺伝子シグナチャー、およびｐ５３様腫瘍を含む。ある特定の実施形態において、上記遺伝子シグナチャーは、ＦＧＦＲ３遺伝子シグナチャーであり、少なくとも以下の遺伝子： ＦＧＦＲ３、ＴＰ６３、ＩＲＳ１、ＳＥＭＡ４Ｂ、ＰＴＰＮ１３、およびＴＭＰＲＳＳ４を含む。ある特定の実施形態において、上記遺伝子シグナチャーは、ｐ５３様遺伝子シグナチャーであり、少なくとも以下の遺伝子： ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＲＴ１４、ＵＰＫ３Ａ、ＵＰＫ３Ｂ、ＦＯＸＡ１、およびＰＰＡＲＧを含む。ある特定の実施形態において、上記遺伝子シグナチャーは、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）遺伝子シグナチャーであり、少なくとも以下の遺伝子： ＡＣＴＣ１、ＡＣＴＧ２、ＮＣＣ１、ＤＥＳ、ＦＬＮＣ、ＭＦＡＰ４、ＭＹＨ１１、およびＰＣＰ４を含む。
【0071】
ある特定の実施形態において、野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、必要とする被験体を処置するための方法であって、上記方法は、（ａ）上記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程、（ｂ）上記被験体が１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーを有するか、またはｐ５３発現を有するかを決定する工程、（ｃ）工程（ｂ）の決定に基づいて、（ｉ）上記被験体が上記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有しない場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および（ｉｉ）上記被験体が遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程を包含する方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である。ある特定の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである。ある特定の実施形態において、上記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択されるアンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある特定の実施形態において、上記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、上記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである。
【0072】
ある特定の実施形態において、がんを処置するための医薬の製造におけるＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターの使用が、本明細書で提供される。ＰＤ１インヒビターとの組み合わせにおいてがんを処置するための医薬の製造におけるＦＧＦＲ３インヒビターの使用、およびＦＧＦＲ３インヒビターとの組み合わせにおいてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ１インヒビターの使用がまた、本明細書で提供される。
【0073】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、本明細書で使用される場合、述べられた値または値の範囲の１０％以内を意味する。
【0074】
当業者は、本明細書で記載される種々の実施形態が、組み合わされ得ることを認識する。例えば、本明細書で開示される処置の種々の方法からの工程は、処置の満足のいくレベルまたは改善されたレベルを達成するために組み合わされ得る。
【0075】
前述から、本発明の特定の実施形態が例証のために本明細書で記載されているが、種々の改変が本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることは、認識される。よって、本発明は、添付の請求項によるとおり以外に限定されない。
【0076】
以下の実施例は、特許請求される発明をよりよく例証するために提供され、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及される程度まで、実施例は例証を目的とするに過ぎず、本発明を限定することは意図されない。当業者は、発明能力の行使なしに、および本発明の範囲から逸脱することなく、等価な手段または反応物を開発し得る。多くのバリエーションが本明細書で記載される手順において行われ得ると同時に本発明の境界内になお留まることは、理解される。このようなバリエーションが、本発明の範囲内に含まれることは、本発明者らの意図である。
【実施例】
【0077】
実施例１： ボファタマブおよびペンブロリズマブでの併用療法で処置された野生型および変異ＦＧＦＲ３転移性尿路上皮がんにおける遺伝子発現プロフィール
転移性尿路上皮がん（ｍＵＣ）を有する患者の中で、ＦＧＦＲ３変異（ｍｕｔＦＧＦＲ３）は、膀胱がん患者のうちの１５～２０％および上部尿路がんのうちのおよそ３５％に存在する。研究から、これらの腫瘍が、免疫療法に対してよりＦＧＦＲ阻害に対してより良好に応答し得ることが示唆される。
転移性尿路上皮がん（ｍＵＣ）を有する患者の中で、ＦＧＦＲ３変異（ｍｕｔＦＧＦＲ３）は、膀胱がん患者のうちの１５～２０％および上部尿路がんのうちのおよそ３５％に存在する。研究から、これらの腫瘍が、免疫療法に対してよりＦＧＦＲ阻害に対してより良好に応答し得ることが示唆される。
【0078】
ｍＵＣの以前の処置に失敗した患者を、ボファタマブで処置した。患者を、処置前および処置の１４日後に生検をして、ボファタマブの負荷用量（２５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、続いて、ｍｕｔＦＧＦＲ３または遺伝子注入ありおよびなしの患者のコホートに、ペンブロリズマブでの併用療法を行った。コア生検物（２×１８Ｇまたは３～４×２０Ｇ）を、１０％ 中性緩衝化ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋した。次いで、上記生検のコアを、これらのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルのパラフィンブロックから単離した。
【0079】
ＤＮＡおよびＲＮＡを、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ ｐｌａｔｆｏｒｍで全トランスクリプトームＲＮＡｓｅｑおよびＤＮＡ配列決定のためにサンプルから単離した。全トランスクリプトームＲＮＡｓｅｑを、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ’ｓ ＡｍｐｌｉＳｅｑＲＮＡプラットフォーム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ， Ｉｎｃ．）およびＩｏｎ Ｐｒｏｔｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ， Ｉｎｃ）を使用して、処置前のおよび処置後の生検物をマッチさせて、２２名の患者（１７名はＷＴ、５名はＭｕｔ Ｆｕｓｉｏｎ）に由来するサンプルに対して行った。次いで、ＲＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標） ＶＩＬＯＴＭキットを使用して、ｃＤＮＡへと転写した。ｃＤＮＡを、Ｉｏｎ Ａｍｐｌｉｓｅｑ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｒｅパネルを使用して増幅し、続いて、アンプリコンへのアダプターおよびバーコードのライゲーションならびに精製を行った。精製したライブラリーを、Ｉｏｎ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ， Ｉｎｃ．）を使用して定量した。次いで、ライブラリーを１００ｐＭへと希釈し、プールし、エマルジョンＰＣＲを使用してＩｏｎ ＳｐｈｅｒｅＴＭ粒子（ＩＳＰ）上で増幅させ、ＩｏｎＣｈｅｆ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ， Ｉｎｃ）に対して富化した。テンプレート陽性ＩＳＰを、その後、Ｉｏｎ ＰＩチップへと載せ、Ｐｒｏｔｏｎ機器で実行した。がん関連遺伝子の標的化ＤＮＡ配列決定を、ＡｍｐｌｉＳｅｑ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒパネル（４０９腫瘍抑制遺伝子およびＦＧＦＲ３を含むがん遺伝子）またはＩｏｎ ＡｍｐｌｉＳｅｑＴＭ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｔｓｐｏｔパネル ｖ２を使用して行った。
【0080】
ＲＮＡ－Ｓｅｑ遺伝子発現分析を、Ｔｏｒｒｅｎｔ Ｓｕｉｔｅ ＳｏｆｔｗａｒｅにおいてＡｍｐｌｉＳｅｑＲＮＡ分析プラグインを使用して行った。このプラグインは、生の配列リードを、Ｔｏｒｒｅｎｔ Ｍａｐｐｉｎｇ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＴＭＡＰ）を使用して、２０，８０２ ＲｅｆＳｅｑ転写物を含むヒト参照ゲノム（ｈｇ１９ Ａｍｐｌｉｓｅｑ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ＿ＥＲＣＣ＿Ｖ１．ｆａｓｔａ）に対して整列させる。次いで、１遺伝子あたりにマッピングされたリードの数を計数して、生のカウントファイルを生成し、１遺伝子あたりのリードを、１００万個のマップされた遺伝子あたり（ＲＰＭ）のファイルに正規化した。腫瘍サブタイプ割り当てを、ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ １近傍法（ｏｎｅＮＮ）分類子を使用して行った。８個の腫瘍が部分奏効（ＰＲ）を示し、４個が病状安定化（ＳＤ）を示し、７個が症状進行（ＰＤ）を示し、３個が分類されなかった（図１）。
【0081】
処置前腫瘍と処置後腫瘍との間で差次的発現（ＤＥ）に関する試験を行うために、ＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージＤＥＳｅｑと負の二項回帰モデル（Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｉｎｏｍｉａｌ ｍｏｄｅｌ）とを使用した。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を使用して、偽発見率（ＦＤＲ）を制御した。ベースライン組織の目的変数なしのクラスター分析（ｕｎｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ ｃｌｕｓｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ）から、２つのクラスターの存在が明らかになった： クラスター１は、クラスター２（２個のＰＲ、４個のＳＤ、６個のＰＤ）と比較して、応答者（６個のＰＲ、１個のＳＤ）に関して富化された（図１）。クラスター１および２に由来する有意に差次的に発現された遺伝子を抽出し、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｓｉｇｍａ）によって分析した。
【0082】
経路分析を行うために、免疫浸潤の公開された遺伝子発現シグナチャー特性、炎症性細胞トラフィッキング、ＩＦＮ経路活性か、ＴＨ１経路活性化、およびＦＧＦＲ３遺伝子発現シグナチャーを評価した。機能分析および経路分析を、ゲノムデータにおいて目的のネットワークおよび経路を同定するためのデータベースを含む、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）ソフトウェア（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＣＡ）を使用して行った。ＩＰＡ内の「上流の調節因子における分子タイプとしての転写因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｐｅ ｉｎ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）」カテゴリーを使用して、膀胱腫瘍サブタイプの生物学的特性を解釈した。上流の調節因子分析のために、ＩＰＡは、重複ｐ値（ｏｖｅｒｌａｐ ｐ ｖａｌｕｅ）および活性化ｚスコアに関する統計分析を行う。ＩＰＡ知識データベースに基づいて、ｐ値およびｚスコアを、各転写因子のどの程度多くの標的が重複しているか（ｐ値）および遺伝子リスト中の標的の既知の効果（活性化または阻害）の一致の程度（ｚスコア）に基づいて計算し得る。
【0083】
ｂａｓａｌおよびｌｕｍｉｎａｌサブタイプを同定するために使用される遺伝子シグナチャーを、２２個の対化した腫瘍を分子サブタイプに割り当てるために、ベースライン組織に対して使用した（図２）。応答する腫瘍のうち、６個がｌｕｍｉｎａｌであり、２個がｂａｓａｌであった（図２）；Ｄｅｎｒａｕｅｒ ２０１４もまた参照のこと。応答者における差次的発現分析は、ボファタマブが、炎症および免疫経路、ならびに免疫細胞トラフィッキングに影響を与えることを示した（図３）。
【0084】
まとめると、これらのデータは、ｌｕｍｉｎａｌ生物学が、ｍｕｔＦＧＦＲ３の存在または非存在にかかわらず、ボファタマブおよびペンブロリズマブでの併用処置に対して被験体を感作し得ることを示す。このことは、ｗｔＦＧＦＲ３ ｍＵＣにおけるこの組み合わせの役割を示唆する。ｂａｓａｌ生物学を有する腫瘍に対するその組み合わせの効果はまた、有効性を確認した。これらの生物学的効果はまた、早期ステージ膀胱がん、例えば、筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）において重要であり得る。ボファタマブが免疫細胞トラフィッキングに対して効果を有する場合、それはまた、ＢＣＧ処置後またはＢＣＧ処置との組み合わせのいずれかにおいて、ＮＭＩＢＣでの利益を示し得る。
【0085】
実施例２： ｍＵＣを有する被験体におけるボファタマブ単剤療法およびペンブロリズマブとの併用療法の臨床評価
ＦＩＥＲＣＥ－２２フェーズ１ｂ／２臨床試験を、ペンブロリズマブとの組み合わせにおけるボファタマブを評価するためにデザインした。図４は、その試験の模式図を示す。被験体は、生検前および生検後を対にして、２週間の導入期間にわたってボファタマブ単剤療法を受け、続いて、併用療法を開始した。導入期間後、併用療法を開始した。
ＦＩＥＲＣＥ－２２フェーズ１ｂ／２臨床試験を、ペンブロリズマブとの組み合わせにおけるボファタマブを評価するためにデザインした。図４は、その試験の模式図を示す。被験体は、生検前および生検後を対にして、２週間の導入期間にわたってボファタマブ単剤療法を受け、続いて、併用療法を開始した。導入期間後、併用療法を開始した。
【0086】
最初の中間分析を、２６名の患者の登録後に計画した。２８名の患者が試験に登録した。２回目の中間分析を、５２名の患者の登録後に計画する。登録の資格を得るために、ｍＵＣ患者は、抗ＰＤ－／Ｌ１ナイーブであるとともに、測定可能な疾患、２より大きいＥＣＯＧ、および以前の白金ベースの化学療法の１またはこれより多くの系統に際しても進行する、または（ネオ）補助化学療法の１２ヶ月間以内の再発が必要であった。最初の２８名の患者の人数構成および処置履歴を、表１に示す。
表１： ベースライン人数構成および処置履歴：
表１： ベースライン人数構成および処置履歴：
【表1】
【0087】
主要エンドポイントは、安全性および有効性であった。全奏功率（ＯＲＲ）を、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して調査者が評価した。任意の生検した病変は、非標的とみなして評価を開始した。最初の２８名の患者の性質を、表２に示す。メジアン処置曝露を、患者の大部分は８回またはこれより多くの処置サイクルを開始して延長した。
表２： 性質－フェーズ２：
＊ 貧血増悪および気管気管支炎
表２： 性質－フェーズ２：
【表2】
【0088】
フェーズ２の最初の２８名の患者の臨床応答を表３に示し、ＲＥＣＩＳＴ １．１からの評価可能な集団の臨床応答を表４に示す。
表３： 臨床応答－フェーズ２：
表４： 臨床応答－ＲＥＣＩＳＴ １．１ 評価可能集団：
＊ １名の患者は、ＰＲを確認する前に同意を撤回し、１名の患者は、次のスキャン時に偽性進行を有した。
¶ ｍｕｔ／ｆｕｓにおける患者は、追跡がおよそ４ヶ月短い。
表３： 臨床応答－フェーズ２：
【表3】
【表4】
¶ ｍｕｔ／ｆｕｓにおける患者は、追跡がおよそ４ヶ月短い。
【0089】
フェーズ１ｂおよび２における３６名の患者のうちの１５％超または少なくとも１５％で最も一般的に起こる処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を表５に示す。高リン酸血症または眼もしくは爪の毒性の症例は報告されなかった。ＴＥＡＥの大部分は、主にグレード１であり、試験に際して早期に起こり、試験処置の途中で解決した。
表５： フェーズ１ｂ／２の患者のうちの≧１５％において一般に起こるＴＥＡＥ：
＊ ８名のフェーズ１ｂ患者を含む。
¶ ４名のうちの１名は、フェーズ１ｂにおいて起こった。
表５： フェーズ１ｂ／２の患者のうちの≧１５％において一般に起こるＴＥＡＥ：
【表5】
¶ ４名のうちの１名は、フェーズ１ｂにおいて起こった。
【0090】
フェーズ１ｂおよび２の３６名の患者のうちの１５％超または少なくとも１５％において最も一般に起こるボファタマブ関連ＴＥＡＥを表６に示す。グレード３またはこれより大きいボファタマブ関連ＴＥＡＥは報告されなかった。最も一般的なボファタマブ関連ＴＥＡＥは、疲労および下痢であった。
表６： フェーズ１ｂ／２の患者のうちの≧１５％におけるボファタマブ関連ＴＥＡＥ
＊ ８名のフェーズ１ｂ患者を含む。
表６： フェーズ１ｂ／２の患者のうちの≧１５％におけるボファタマブ関連ＴＥＡＥ
【表6】
【0091】
ボファタマブの導入期間は、十分に寛容され、対にした生検物は、患者の大部分（８０％）から安全に得られた。ペンブロリズマブとの併用療法はまた、十分に寛容された。ボファタマブの用量低減は起こらず、中断は、３０３サイクルにわたって６回の中断で希であった。≧２名の患者において起こる重篤なＡＥは、尿路感染症（ｎ＝２； ６％）および急性腎障害（ｎ＝２； ６％）であった。全ての重篤なＳＥは、ボファタマブとは関連しなかった。
【0092】
ＲＥＣＩＳＴ １．１－評価可能フェーズ２試験集団において、ＯＲＲは、ペンブロリズマブ単独のもののおよそ２倍であった。評価可能な病変を有する全２２名の患者のＯＲＲは、４０％であった（２２名のうち９名）。ＷＴのＯＲＲは、４０％（１５名のうち６名）であり、Ｍｕｔ／Ｆｕｓに関しては４３％（７名のうちの３名）であった。従って、応答は、ＦＧＦＲ３ Ｍｕｔ／ＦｕｓまたはＷＴ状態にかかわらず、同様であった（図５、図１３）。無増悪生存（ＰＦＳ）傾向は、併用療法で処置した患者にとって有利であるようである（５．９ヶ月； ９５％ ＣＩ ３．６， ８．０） 対 ペンブロリズマブ単独（２．１ヶ月； ９５％ ＣＩ ２．０， ２．２）。ＤＯＲは、ＣＰＩ単独で以前に報告されたものより短く、ＯＳを推測するものではないようである。メジアンＯＳは達成されておらず、全ＷＴ患者が少なくとも１２ヶ月の追跡期間にわたって追跡されている。
【0093】
導入期間のボファタマブ単剤療法は、応答者における炎症応答および免疫変化、ならびに免疫経路変更と関連する遺伝子のアップレギュレーションを誘導した（図６）。臨床応答は、分子サブグループと相関し、増大した奏功率（８名のうちの６名）は、ｌｕｍｉｎａｌ下位群において（すなわち、免疫学的に非炎症性（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｌｄ）であった腫瘍を有する被験体において）観察された（図７～１２）。これは、併用療法が、このサブタイプにとって特に有効であり得ることを示唆する。がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）の存在は、応答の欠如と関連する考えられる機構であるようである。ｐ５３様腫瘍を有する患者は、不十分にしか応答しないようである（図１４）。
【0094】
ボファタマブは、ＦＧＦＲ３阻害を通じて免疫学的変化を生じる。予備的サブタイプ試験において、ボファタマブとペンブロリズマブとの併用は、ｐ５３様群を除いて膀胱がんサブタイプにおける応答を改善する。処置に対する耐性は、患者のｐ５３様下位群と関連し得る。いくらかの患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１進行を超える処置から継続した臨床上の利益を得た。
参考文献
参考文献
【化1】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-02-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんの処置を必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置するための組み合わせ物であって、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびチェックポイントインヒビターを含む、組み合わせ物。
【請求項2】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項3】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項4】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項5】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の組み合わせ物。
【請求項6】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項7】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項8】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項9】
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項10】
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項11】
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項12】
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項13】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんの処置を必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置するための組み合わせ物であって、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターを含む、組み合わせ物。
【請求項14】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項15】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項16】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項17】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項18】
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項19】
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項20】
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項21】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、処置を必要とする被験体を処置する方法において使用するための組み合わせ物であって、ＦＧＦＲ３インヒビターおよびチェックポイントインヒビターを含み、前記方法は、（ａ）前記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程；
（ｂ）前記被験体が、前記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する前記遺伝子シグナチャーを有するかまたはｐ５３発現を有するかを決定する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の前記決定に基づいて、
（ｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーもｐ５３発現も有しない場合、治療上有効な量の前記ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量の前記チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および
（ｉｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量の前記ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量の前記チェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程、
を包含する、組み合わせ物。
【請求項22】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項23】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項24】
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項25】
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項26】
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項27】
前記ＰＤ１インヒビターは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択されるアンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２６に記載の組み合わせ物。
【請求項28】
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項29】
前記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項30】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんの処置を必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置するための組成物であって、ＦＧＦＲ３インヒビターを含み、前記組成物は、チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項31】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんの処置を必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置するための組成物であって、チェックポイントインヒビターを含み、前記組成物は、ＦＧＦＲ３インヒビターと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項32】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんの処置を必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置するための組成物であって、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターを含み、前記組成物は、ＰＤ１インヒビターと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項33】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんの処置を必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置するための組成物であって、ＰＤ１インヒビターを含み、前記組成物は、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項34】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、処置を必要とする被験体を処置する方法において使用するための組成物であって、ＦＧＦＲ３インヒビターを含み、前記方法は、
（ａ）前記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程；
（ｂ）前記被験体が、前記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する前記遺伝子シグナチャーを有するかまたはｐ５３発現を有するかを決定する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の前記決定に基づいて、
（ｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーもｐ５３発現も有しない場合、治療上有効な量の前記ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および
（ｉｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量の前記ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程、
を包含する、組成物。
【請求項35】
野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、処置を必要とする被験体を処置する方法において使用するための組成物であって、チェックポイントインヒビターを含み、前記方法は、
（ａ）前記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程；
（ｂ）前記被験体が、前記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する前記遺伝子シグナチャーを有するかまたはｐ５３発現を有するかを決定する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の前記決定に基づいて、
（ｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーもｐ５３発現も有しない場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量の前記チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および
（ｉｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量の前記チェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程、
を包含する、組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0009】
ある特定の実施形態において、膀胱がんの処置のための医薬の製剤化において使用するためのＦＧＦＲ３インヒビターおよびチェックポイントインヒビター（例えば、ＰＤ１インヒビター）の使用が、本明細書で提供される。これらの実施形態のうちのある特定のものにおいて、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、１つの医薬に製剤化される。他の実施形態において、上記ＦＧＦＲ３インヒビターおよびＰＤ１インヒビターは、互いと組み合わせて投与される別個の医薬に製剤化される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置する方法であって、前記方法は、前記被験体に、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法。
(項目２)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターである、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、項目３に記載の方法。
(項目７)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、項目１に記載の方法。
(項目９)
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目９に記載の方法。
(項目１１)
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、項目９に記載の方法。
(項目１３)
必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量のアンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のＰＤ１インヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法。
(項目１４)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目１４に記載の方法。
(項目１７)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、項目１３に記載の方法。
(項目１８)
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目１３に記載の方法。
(項目１９)
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、項目１３に記載の方法。
(項目２１)
野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、必要とする被験体を処置する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程；
（ｂ）前記被験体が、前記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーを有するかまたはｐ５３発現を有するかを決定する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）の決定に基づいて、
（ｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有しない場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および
（ｉｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程、
を包含する方法。
(項目２２)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目２１に記載の方法。
(項目２４)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目２１に記載の方法。
(項目２５)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、項目２１に記載の方法。
(項目２６)
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、項目２１に記載の方法。
(項目２７)
前記ＰＤ１インヒビターは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択されるアンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、項目２１に記載の方法。
(項目２９)
前記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである、項目２１に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置する方法であって、前記方法は、前記被験体に、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法。
(項目２)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターである、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、項目３に記載の方法。
(項目７)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、項目１に記載の方法。
(項目９)
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目９に記載の方法。
(項目１１)
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、項目９に記載の方法。
(項目１３)
必要とする被験体において野生型ＦＧＦＲ３を発現するｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんを処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量のアンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のＰＤ１インヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する方法。
(項目１４)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目１４に記載の方法。
(項目１７)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、項目１３に記載の方法。
(項目１８)
前記ＰＤ１インヒビターは、アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目１３に記載の方法。
(項目１９)
前記アンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択される、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、項目１３に記載の方法。
(項目２１)
野生型ＦＧＦＲ３を発現するがんを有する、必要とする被験体を処置する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記被験体を、１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーに関してまたはｐ５３発現に関してスクリーニングする工程；
（ｂ）前記被験体が、前記１もしくはこれより多くのがん関連線維芽細胞と相関する遺伝子シグナチャーを有するかまたはｐ５３発現を有するかを決定する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）の決定に基づいて、
（ｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有しない場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターと組み合わせて投与する工程、および
（ｉｉ）前記被験体が前記遺伝子シグナチャーまたはｐ５３発現を有する場合、治療上有効な量のＦＧＦＲ３インヒビターを、治療上有効な量のチェックポイントインヒビターおよびさらなる抗がん剤と組み合わせて投与する工程、
を包含する方法。
(項目２２)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体である、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、および配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目２１に記載の方法。
(項目２４)
前記アンタゴニスト的ＦＧＦＲ３抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目２１に記載の方法。
(項目２５)
前記ＦＧＦＲ３インヒビターは、ボファタマブである、項目２１に記載の方法。
(項目２６)
前記チェックポイントインヒビターは、ＰＤ１インヒビターである、項目２１に記載の方法。
(項目２７)
前記ＰＤ１インヒビターは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群より選択されるアンタゴニスト的ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記ＰＤ１インヒビターは、ペンブロリズマブである、項目２１に記載の方法。
(項目２９)
前記がんは、ｌｕｍｉｎａｌ型膀胱がんである、項目２１に記載の方法。
【国際調査報告】