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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-12
(54)【発明の名称】ジフルオロメチルヨード化合物及び方法
(51)【国際特許分類】
C07C 19/16 20060101AFI20230405BHJP
C07C 17/363 20060101ALI20230405BHJP
C07C 17/35 20060101ALI20230405BHJP
【ＦＩ】
C07C19/16
C07C17/363
C07C17/35
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022549778
(86)(22)【出願日】2021-02-17
(85)【翻訳文提出日】2022-09-28
(86)【国際出願番号】 US2021018392
(87)【国際公開番号】W WO2021167987
(87)【国際公開日】2021-08-26
(31)【優先権主張番号】62/979,962
(32)【優先日】2020-02-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518346476
【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウンニ，アディティア クリシュナ
(72)【発明者】
【氏名】ピンチマン，ジョセフ ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ピーター キンファ
(72)【発明者】
【氏名】バンカー，ケビン デュアン
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC30
4H006BB15
4H006BB23
4H006BC10
4H006BC19
4H006BE12
4H006BE61
4H006EA02
(57)【要約】
本出願は、ジフルオロメチルヨージド及び［１．１．１］プロペランから１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを合成するための改善されたプロセスに関する。ジフルオロメチルヨージドは、スルホランなどの溶媒及び無機塩基の存在下でヨウ化物塩をクロロジフルオロ酢酸と反応させることによって作製され、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－シス［クロロメチル］シクロプロパンを、マグネシウム、メチルリチウム、又はフェニルリチウムなどの試薬と反応させることによって合成される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）を作製するプロセスであって、前記ジフルオロメチルヨージドを生成するように選択される反応条件下でヨウ化物塩をクロロジフルオロ酢酸と反応させることを含み、
前記反応条件が、
有効量の反応溶媒と、
前記反応溶媒中に分散された有効量の前記ヨウ化物塩と、
前記反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基と、を含む、
プロセス。
【請求項2】
前記反応溶媒の少なくとも約５０体積％がスルホランである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記反応溶媒の少なくとも約８０体積％がスルホランである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項4】
前記反応溶媒の少なくとも約９５体積％がスルホランである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
前記ヨウ化物塩が、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及びヨウ化カリウム（ＫＩ）のうちの１つ以上を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
前記反応条件が、約４０℃～約２６０℃の範囲の反応温度を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
前記反応温度が、約５０℃～約２００℃の範囲内である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記反応温度が、約７５℃～約１７５℃の範囲内である、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
前記反応温度が、約１００℃～約１５０℃の範囲内である、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項10】
前記有効量の無機塩基が、前記クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約９５モル％と反応するのに有効な量である、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
前記有効量の無機塩基が、前記クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約１１０モル％と反応するのに有効な量である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
前記無機塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、リン酸一カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、リン酸一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及びリン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、又は上記のいずれかの水和塩のうちの１つ以上を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
前記無機塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）若しくはそれらの混合物、又は上記のいずれかの水和塩を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
前記有効量のヨウ化物塩が、クロロジフルオロ酢酸に基づいて２倍未満のモル過剰である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
前記有効量のヨウ化物塩が、クロロジフルオロ酢酸に基づいて１．５倍未満のモル過剰である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項16】
前記ヨウ化物塩が１０重量％未満のヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項17】
前記反応溶媒の少なくとも約９５体積％がスルホランであり、前記ヨウ化物塩がヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）を含み、
前記無機塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）若しくはそれらの混合物、又は上記のいずれかの水和塩を含み、
前記反応条件が約１００℃～約１５０℃の範囲の反応温度を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項18】
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される第２の反応条件下で、前記ジフルオロメチルヨージドを［１．１．１］プロペランと反応させることを更に含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項19】
前記第２の反応条件が、ジフルオロメチルヨージド溶液を前記［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含み、前記ジフルオロメチルヨージド溶液中の前記ジフルオロメチルヨージドの濃度が少なくとも約０．５Ｍである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項20】
前記［１．１．１］プロペランが、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと固体マグネシウムとの間の反応の反応生成物である、請求項１８又は１９に記載のプロセス。
【請求項21】
前記［１．１．１］プロペランが、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウム（ＭｅＬｉ）との間の反応の反応生成物である、請求項１８又は１９に記載のプロセス。
【請求項22】
前記［１．１．１］プロペランが、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとフェニルリチウム（ＰｈＬｉ）との間の反応の反応生成物である、請求項１８又は１９に記載のプロセス。
【請求項23】
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するためのプロセスであって、前記１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される反応条件下でジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）を［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含む、
プロセス。
【請求項24】
前記ジフルオロメチルヨージドが未希釈（ニート）である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項25】
前記ジフルオロメチルヨージドが、ジフルオロメチルヨージド溶液の形態である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項26】
前記ジフルオロメチルヨージド溶液中の前記ジフルオロメチルヨージドの濃度が、少なくとも約０．２５Ｍである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項27】
前記ジフルオロメチルヨージド溶液中の前記ジフルオロメチルヨージドの濃度が、少なくとも約１．０Ｍである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項28】
前記ジフルオロメチルヨージド溶液中の前記ジフルオロメチルヨージドの濃度が、約０．１Ｍ～約１０Ｍの範囲内である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項29】
前記ジフルオロメチルヨージドが、請求項１～１７のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、請求項２３～２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項30】
前記［１．１．１］プロペランが、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと固体マグネシウムとの間の反応の反応生成物である、請求項２３～２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項31】
前記［１．１．１］プロペランが、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウム（ＭｅＬｉ）との間の反応の反応生成物である、請求項２３～２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項32】
前記［１．１．１］プロペランが、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとフェニルリチウム（ＰｈＬｉ）との間の反応の反応生成物である、請求項２３～２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（優先権出願を参照することによる組み込み）
本出願は、２０２０年２月２１日出願の米国特許仮出願第６２／９７９，９６２号に対する優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年２月２１日出願の米国特許仮出願第６２／９７９，９６２号に対する優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本出願は、ジフルオロメチルヨージド及び１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するためのプロセスに関する。
本出願は、ジフルオロメチルヨージド及び１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0003】
化合物ジフルオロメチルヨージド（ＣＦ２ＨＩ又はＣＨＦ２Ｉ）は、冷媒、溶媒、発泡剤、及び噴射剤として有用な組成物の成分として知られている。例えば、特許文献１を参照されたい。従来は、非特許文献１に開示されるように、ジフルオロカルベン前駆体をヨウ化カリウムと反応させることによって調製される。ジフルオロメチルヨージドはまた、有機合成における化学試薬としても有用である。例えば、特許文献２は、修正されたワークアップと共に従来のプロセスを使用してペンタン中のＣＦ２ＨＩの０．１５Ｍ溶液を作製し、次いで、それをトリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（［１．１．１］プロペランとしても知られる）と反応させて、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するためのプロセスを開示している。ＣＦ２ＨＩを作製するための改善されたプロセスが望まれており、同様に１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するための改善された方法も望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第７，０８３，７４２号明細書
【特許文献2】ＰＣＴ国際公開第２０１９／１３９９０７号
【特許文献3】国際公開第２０１９／１３９９０７号
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｃａｏ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，７３７－７３８
【非特許文献2】Ｍｏｎｆｅｔｔｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ［（ＤＭＰＵ）２Ｚｎ（ＣＦ２Ｈ）２］ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＣＨＦ２ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ」，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０２０，２４，６，１０７７－１０８３
【発明の概要】
【0006】
２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸を使用してジフルオロメチルヨージドを作製するための従来のプロセスは、一貫性のない収率に悩まされ、溶媒としてのアセトニトリルの使用は、下流の反応に有害であり得ることが現在見出されている。より大きな規模では、従来のプロセスは、更なる反応を複雑にする比較的希薄な溶液の形態のジフルオロメチルヨージドを生成するアセトニトリルを除去するために、煩雑なワークアップを必要とする。特許文献３に開示されている従来のプロセスの修正されたバージョンは当該技術分野における進歩を示しているが、実際には、生成されたＣＦ２ＨＩの比較的希薄な溶液により、規模の拡大は相変わらず複雑なままである。クロロジフルオロ酢酸を
使用する代替の従来のプロセスは、化学量論量のヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の使用を伴い、これは、安全性、効率、及び廃棄物管理のために、大規模では望ましくない。加えて、代替の従来のプロセスに従ってクロロジフルオロ酢酸の脱炭酸を試みたときに、微量の所望の生成物のみが得られたことが報告されている。非特許文献２を参照されたい。
使用する代替の従来のプロセスは、化学量論量のヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の使用を伴い、これは、安全性、効率、及び廃棄物管理のために、大規模では望ましくない。加えて、代替の従来のプロセスに従ってクロロジフルオロ酢酸の脱炭酸を試みたときに、微量の所望の生成物のみが得られたことが報告されている。非特許文献２を参照されたい。
【0007】
これらの問題並びに他の以前に認識及び／又は理解されていなかった問題に対処するために、現在は、改善されたプロセスが開発されている。様々な実施形態が、ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）を作製するプロセスを提供し、このプロセスは、ジフルオロメチルヨージドを生成するように選択される反応条件下でヨウ化物塩をクロロジフルオロ酢酸と反応させることを含み、反応条件は、有効量の反応溶媒と、反応溶媒中に分散された有効量のヨウ化物塩と、反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基と、を含む、プロセス。
【0008】
ある実施形態では、反応溶媒の少なくとも約５０体積％がスルホランである。ある実施形態では、ヨウ化物塩は、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及びヨウ化カリウム（ＫＩ）の一方又は両方を含む。ある実施形態では、反応条件は、約４０℃～約２６０℃の範囲の反応温度を含む。
【0009】
様々な実施形態が、ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）を作製するプロセスを提供し、このプロセスは、ジフルオロメチルヨージドを生成するように選択される反応条件下でヨウ化物塩をクロロジフルオロ酢酸と反応させることを含み、反応条件は、有効量の反応溶媒であって、反応溶媒の少なくとも約５０体積％がスルホランである、有効量の反応溶媒と、反応溶媒中に分散された有効量のヨウ化物塩であって、ヨウ化物塩が、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及びヨウ化カリウム（ＫＩ）のうちの１つ以上を含む、有効量のヨウ化物塩と、反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基と、約４０℃～約２６０℃の範囲の反応温度と、を含む。
【0010】
別の実施形態は、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される反応条件下でジフルオロメチルヨージドを［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含む。ある実施形態では、プロセスは、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される反応条件下で、未希釈（ニート）のジフルオロメチルヨージドを［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含む。別の実施形態では、プロセスは、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される反応条件下でジフルオロメチルヨージド溶液を［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含む。ある実施形態では、ジフルオロメチルヨージド溶液中のジフルオロメチルヨージドの濃度は、約０．１Ｍ～１０Ｍの範囲内である。ある実施形態では、ジフルオロメチルヨージド溶液中のジフルオロメチルヨージドの濃度は、少なくとも約０．２５Ｍである。
【0011】
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】ジフルオロメチルヨージドを作製するための反応器構成の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【0013】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許
、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許
、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【0014】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、（例えば、請求項において）文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【0015】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0016】
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
【0017】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素
－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。
－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。
【0018】
ジフルオロメチルヨージドを作製するプロセス
様々な実施形態が、ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）を作製するプロセスを提供し、このプロセスは、ジフルオロメチルヨージドを生成するように選択される反応条件下でヨウ化物塩をクロロジフルオロ酢酸と反応させることを含む。反応条件は、有効量の反応溶媒と、反応溶媒中に分散された有効量のヨウ化物塩と、反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基と、を含む。様々な実施形態では、反応条件は、反応を実施するのに有効な反応温度を更に含む。
様々な実施形態が、ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）を作製するプロセスを提供し、このプロセスは、ジフルオロメチルヨージドを生成するように選択される反応条件下でヨウ化物塩をクロロジフルオロ酢酸と反応させることを含む。反応条件は、有効量の反応溶媒と、反応溶媒中に分散された有効量のヨウ化物塩と、反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基と、を含む。様々な実施形態では、反応条件は、反応を実施するのに有効な反応温度を更に含む。
【0019】
様々な実施形態では、プロセスで利用される反応溶媒は、主にスルホランである。例えば、ある実施形態では、反応溶媒の少なくとも約５０体積％がスルホランである。他の実施形態では、反応溶媒の少なくとも約８０体積％、少なくとも約９５体積％、又は少なくとも約９９体積％がスルホランである。スルホランは、望ましくは高純度、例えば、純度約９９％で、様々な商業的供給源から入手することができる。反応溶媒がスルホランを含有する混合物である場合、混合物の残部は、ＤＭＦ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、又は水などの様々な溶媒のうちの１つ以上を含み得る。ある実施形態では、反応溶媒は、５体積％未満のＭｅＣＮを含む。有効量のスルホラン含有反応溶媒が反応過程を促進させるために使用され得、有効量のスルホラン含有反応溶媒は、以下に記載の実施例を含む、本明細書で提供されるガイダンスによって知らされる日常的な実験によって決定することができる。
【0020】
様々な実施形態では、反応溶媒中に分散されたヨウ化物塩は、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）及びヨウ化カリウム（ＫＩ）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ヨウ化物塩はヨウ化ナトリウムである。他の実施形態では、ヨウ化物塩はヨウ化カリウムである。反応溶媒中に分散された有効量のヨウ化物塩は、典型的には、クロロジフルオロ酢酸に基づいてモル過剰であるように選択される。例えば、ある実施形態では、有効量のヨウ化物塩は、クロロジフルオロ酢酸に基づいて２倍未満のモル過剰である。別の実施形態では、有効量のヨウ化物塩は、クロロジフルオロ酢酸に基づいて１．５倍未満のモル過剰である。したがって、様々な実施形態では、有効量のヨウ化物塩は、クロロジフルオロ酢酸に基づいて１倍超のモル過剰であり、かつ１．５倍未満のモル過剰又は２倍未満のモル過剰である。有効量のヨウ化物塩は、以下に記載される実施例を含む、本明細書で提供されるガイダンスによって知らされる日常的な実験によって決定することができる。
【0021】
ある実施形態では、化学量論量のヨウ化銅（Ｉ）の使用が低減又は回避される。化学量論量の遷移金属ヨウ化物塩の使用は、安全性、効率、及び／又は廃棄物管理の考慮事項のため、大規模で実施するときは望ましくないことがある。驚くべきことに、そのような遷移金属ヨウ化物塩の使用を最小限に抑える又は不要にする反応条件が現在特定されている。例えば、様々な実施形態では、反応溶媒中に分散されたヨウ化物塩は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）を１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満の量で含む。そのようなヨウ化物塩の有効量の選択は、以下に記載される実施例を含む、本明細書で提供されるガイダンスによって知らされる日常的な実験によって決定することができる。
【0022】
様々な実施形態では、反応条件は、反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基を含む。ある実施形態では、無機塩基は、カリウムカチオン及び炭酸又はリン酸アニオンを含む。例えば、様々な実施形態では、無機塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、重炭酸カリウ
ム（ＫＨＣＯ３）、リン酸一カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、及びリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、並びに／又は上記のいずれかの水和塩のうちの１つ以上を含む。他の実施形態では、無機塩基は、ナトリウムカチオン及び炭酸又はリン酸アニオンを含む。例えば、様々な実施形態では、無機塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、リン酸一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及びリン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、並びに／又は上記のいずれかの水和塩のうちの１つ以上を含む。ある実施形態では、無機塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）若しくはそれらの混合物、及び／又は上記のいずれかの水和塩を含む。反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基は、典型的には、クロロジフルオロ酢酸の量に基づいて選択される。例えば、ある実施形態では、有効量の無機塩基は、クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約９５モル％と反応するのに有効な量である。別の実施形態では、有効量の無機塩基は、クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約１１０モル％と反応するのに有効な量である。当業者は、様々な無機塩基の当量が一般に同じではないことを理解するであろう。したがって、例えば、クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約９５モル％と反応するのに有効なＮａ２ＨＰＯ４のモル数は、原子価の差のため、Ｋ３ＰＯ４のモル数よりも大きい。
ム（ＫＨＣＯ３）、リン酸一カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、及びリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、並びに／又は上記のいずれかの水和塩のうちの１つ以上を含む。他の実施形態では、無機塩基は、ナトリウムカチオン及び炭酸又はリン酸アニオンを含む。例えば、様々な実施形態では、無機塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、リン酸一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及びリン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、並びに／又は上記のいずれかの水和塩のうちの１つ以上を含む。ある実施形態では、無機塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）若しくはそれらの混合物、及び／又は上記のいずれかの水和塩を含む。反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基は、典型的には、クロロジフルオロ酢酸の量に基づいて選択される。例えば、ある実施形態では、有効量の無機塩基は、クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約９５モル％と反応するのに有効な量である。別の実施形態では、有効量の無機塩基は、クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約１１０モル％と反応するのに有効な量である。当業者は、様々な無機塩基の当量が一般に同じではないことを理解するであろう。したがって、例えば、クロロジフルオロ酢酸の少なくとも約９５モル％と反応するのに有効なＮａ２ＨＰＯ４のモル数は、原子価の差のため、Ｋ３ＰＯ４のモル数よりも大きい。
【0023】
様々な実施形態では、反応条件は、反応過程を促進させるのに有効な反応温度を更に含む。本明細書で使用される場合、反応温度とは、例えば、反応混合物と動作可能に接触している温度プローブによって測定されるような、反応容器内に収容された反応混合物の温度を指す。上記のように、反応混合物は、典型的には、クロロジフルオロ酢酸と、有効量の反応溶媒と、反応溶媒中に分散された有効量のヨウ化物塩と、反応溶媒中に分散された有効量の無機塩基と、を含む。約４０℃以上、約５０℃以上、約７５℃以上、約１００℃以上、約２６０℃以下、約２００℃以下、約１７５℃以下、約１５０℃以下、又は終点として上記の温度のうちのいずれか２つによって定義される任意の範囲など、様々な反応温度が利用され得る。例えば、様々な実施形態では、反応条件は、約４０℃～約２６０℃、約５０℃～約２００℃、約７５℃～約１７５℃、又は約１００℃～約１５０℃の範囲の反応温度を含む。
【0024】
様々な実施形態では、クロロジフルオロ酢酸の量、反応溶媒、ヨウ化物塩（又はその水和塩）の量及び種類、並びに／又は反応温度を含む、反応条件は、ジフルオロメチルヨージドを生成するための反応プロセスの過程を促進させるように、互いに組み合わせて選択される。様々な実施形態では、プロセスは、バッチ当たりの量で１００ｇ以上、１ｋｇ以上、２ｋｇ以上、又は５ｋｇ以上のジフルオロメチルヨージドを生成する規模でなど、比較的大きな規模で実施される。反応時間は、典型的には短く、反応器容積、温度、熱伝達、及び反応物が反応混合物に添加される速度などの当業者に知られている典型的な考慮事項に依存する。特定のバッチに対する適切な反応条件の選択は、以下に記載される実施例を含む、本明細書で提供されるガイダンスによって知らされる日常的な実験によって決定することができる。例えば、ある実施形態では、反応溶媒の少なくとも約９５体積％がスルホランであり、ヨウ化物塩はヨウ化ナトリウムを含み、無機塩基は、炭酸カリウム、リン酸二ナトリウム若しくはそれらの混合物、又は上記のいずれかの水和塩を含み、反応温度は、約１００℃～約１５０℃の範囲内である。
【0025】
様々な実施形態では、プロセスによって生成されるジフルオロメチルヨージドは、少なくとも約０．２５Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、少なくとも約０．７５Ｍ、又は少なくとも約１．０Ｍの濃度を有するジフルオロメチルヨージド溶液の形態で得られる。このプロセスによって生成されたジフルオロメチルヨージドはまた、実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％の純度のニート液体として単離することができる。そのような未希釈のジフルオロメチルヨージド組成物及びジフルオロメチルヨージド溶液は、以下に記載されるような１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１
．１．１］ペンタンなど、いくつかの有用な製品を調製するために使用することができる。
．１．１］ペンタンなど、いくつかの有用な製品を調製するために使用することができる。
【0026】
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセス様々な実施形態が、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセスを提供し、このプロセスは、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される反応条件下でジフルオロメチルヨージドを［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含む。
【0027】
このプロセスで使用されるジフルオロメチルヨージドは、本明細書の他の箇所に記載される未希釈（ニート）ジフルオロメチルヨージド若しくはジフルオロメチルヨージド溶液、又は上記の従来のプロセス若しくはその変形など、別のプロセスによって調製されたジフルオロメチルヨージド組成物であり得る。ある実施形態では、ジフルオロメチルヨージドは未希釈である。以下の実施例１２に示されるように、過剰量のアセトニトリルの存在は、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの収率を望ましくなく減少させる可能性がある。様々な実施形態では、ジフルオロメチルヨージド溶液中のアセトニトリルの量は、１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満である。ジフルオロメチルヨージド溶液が使用される別の実施形態では、ジフルオロメチルヨージド溶液中のジフルオロメチルヨージドの濃度は、少なくとも約０．２５Ｍである。別の実施形態では、ジフルオロメチルヨージド溶液中のジフルオロメチルヨージドの濃度は、約０．１Ｍ～１０Ｍの範囲内である。ある実施形態では、本明細書に記載されるような第１の反応条件下でジフルオロメチルヨージドを作製するプロセスは、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成するように選択される第２の反応条件下で、ジフルオロメチルヨージドを［１．１．１］プロペランと反応させることを更に含む。様々な実施形態では、第２の反応条件は、ジフルオロメチルヨージド溶液を［１．１．１］プロペランと相互混合させることを含み、ジフルオロメチルヨージド溶液中のジフルオロメチルヨージドの濃度は、少なくとも約０．２５Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、又は少なくとも約１．０Ｍである。
【0028】
プロセスで使用される［１．１．１］プロペランは、様々な供給源から入手しても、本明細書に記載されるように調製してもよい。例えば、ある実施形態では、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと固体マグネシウムとの間の反応の反応生成物である。別の実施形態では、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウム（ＭｅＬｉ）との間の反応の反応生成物である。別の実施形態では、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとフェニルリチウム（ＰｈＬｉ）との間の反応の反応生成物である。
【0029】
ある実施形態では、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセスで使用されるジフルオロメチルヨージドは、未希釈であり、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウム又はフェニルリチウムとの間の反応の反応生成物である。ある実施形態では、未希釈のジフルオロメチルヨージドは、本明細書に記載のプロセスによって作製される。
【0030】
ある実施形態では、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセスで使用されるジフルオロメチルヨージドは、未希釈であり、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとマグネシウムとの間の反応の反応生成物である。ある実施形態では、未希釈のジ
フルオロメチルヨージドは、本明細書に記載のプロセスによって作製される。
フルオロメチルヨージドは、本明細書に記載のプロセスによって作製される。
【0031】
ある実施形態では、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセスで使用されるジフルオロメチルヨージドは、少なくとも約０．２５Ｍ（少なくとも約０．５Ｍ又は少なくとも約１．０Ｍなど）の濃度を有するジフルオロメチルヨージド溶液であり、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウム又はフェニルリチウムとの間の反応の反応生成物である。ある実施形態では、少なくとも約０．２５Ｍ（少なくとも約０．５Ｍ又は少なくとも約１．０Ｍなど）の濃度を有するジフルオロメチルヨージド溶液は、本明細書に記載のプロセスによって作製される。
【0032】
ある実施形態では、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセスで使用されるジフルオロメチルヨージドは、少なくとも約０．２５Ｍ（少なくとも約０．５Ｍ又は少なくとも約１．０Ｍなど）の濃度を有するジフルオロメチルヨージド溶液であり、［１．１．１］プロペランは、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとマグネシウムとの間の反応の反応生成物である。ある実施形態では、少なくとも約０．２５Ｍ（少なくとも約０．５Ｍ又は少なくとも約１．０Ｍなど）の濃度を有するジフルオロメチルヨージド溶液は、本明細書に記載のプロセスによって作製される。
【0033】
様々な実施形態では、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを作製するプロセスで使用される反応条件は、プロセスで使用されるジフルオロメチルヨージドを作製するために使用される反応条件と組み合わせて選択される。様々な実施形態では、個々のプロセスの一方又は両方は、バッチ当たりの量で１００ｇ以上、１ｋｇ以上、２ｋｇ以上、又は５ｋｇ以上の（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成する規模でなど、比較的大きな規模で実施される。いくつかの実施形態では、ジフルオロメチルヨージドは、本明細書に記載される反応の生成物として都合よく得られ、したがって、ＣＨＦ２Ｉは、未希釈であり得るか、又は本明細書の他の箇所に記載されるようなヘプタン又はＭＴＢＥ含有溶媒など、非極性若しくは極性非プロトン性溶媒中のＣＨＦ２Ｉの溶液の形態であり得る。特定の実施形態では、溶液は、少なくとも約０．２５Ｍ（少なくとも約０．５Ｍ又は少なくとも約１．０Ｍなど）のＣＨＦ２Ｉ濃度で作製され得る。ＣＨＦ２Ｉの濃縮溶液もまた、非極性又は極性非プロトン性溶媒を未希釈のＣＨＦ２Ｉと、又はより高く濃縮されたＣＨＦ２Ｉ溶液と相互混合させることによって得ることができる。好適な非極性溶媒としては、ヘプタンなどのアルカンが挙げられ、好適な極性非プロトン性溶媒としては、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、そのような比較的高く濃縮されたＣＨＦ２Ｉ溶液は、［１．１．１］プロペランとの後続の反応で直接使用されて、（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを生成することができる。ジフルオロメチルヨージドと［１．１．１］プロペランとの反応の反応時間は、典型的には短く、そのような反応は、約３５℃以下などの低反応温度で相互混合することによって実施され得る。特定の反応条件は、反応器容積、温度、熱伝達、並びにジフルオロメチルヨージド及び［１．１．１］プロペランが相互混合される速度など、本開示によって知らされるような、当業者に知られている典型的な考慮事項に依存する。特定のバッチに対する適切な反応条件の選択は、以下に記載される実施例を含む、本明細書で提供されるガイダンスによって知らされる日常的な実験によって決定することができる。
【実施例】
【0034】
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
【0035】
実施例１
ジフルオロメチルヨージドの調製
ジフルオロメチルヨージドの調製
【0036】
【化1】
【0037】
ＮａＩ（５４．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、大きな撹拌棒を収容した５００ｍＬの３つ口フラスコに添加した。反応器システム１００の実施形態によって図１に示されるように、３つ口フラスコ５は、フラスコの左側ポート１５に熱電対１０を備えていた。中間ポート２０は５０ｍＬの添加漏斗２５を収容しており、右側ポート３０は、－７８℃に冷却された風袋計量済みの受けフラスコ４０と共に蒸留装置３５を有した。蒸留装置３５にある真空ポート４５は、バブラー５０に接続された。添加漏斗２５は、上部に取り付けられた閉鎖式三方活栓５５を有しており、これは、システム１００が、Ｎ２源６０からのＮ２でフラッシュされ、次いで反応中は閉鎖されることを可能にし、唯一の出口は受けフラスコ４０及びバブラー５０に通じていた。
【0038】
スルホラン（１３６ｍＬ、３．５体積）をフラスコに添加し、結果として得られた塩混合物を１５０℃（浴温度）に加熱し、１３５℃の内部（反応）温度となった。クロロジフルオロ酢酸（３９．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を１２０分の合計添加時間で添加漏斗により滴下添加しながらスラリーを撹拌した。この酸を添加したとき、バブラーを通るＣＯ２の流れで示されるように、最初の添加から最終量に至るまでガスが連続的に発生した。結果として得られたマスタードイエローのスラリーを１３２℃の内部（反応）温度で更に１時間撹拌した。
【0039】
次いで、反応物を１００℃の温度に冷却し、３９ｍＬのＭＴＢＥ（１体積）を添加漏斗に添加し、次いでフラスコに１５分間液化添加することにより、残りの気相生成物が受けフラスコに運ばれて、ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）がＭＴＢＥ溶液としてもたらされた（この時点で、生成物の大部分（９５％超）が、溶媒を添加する前に蒸留され得る）。ＭＴＢＥの添加が完了した後、蒸留を５分間続けた。反応フラスコを熱源から取り出し、受けフラスコを０℃に加温し、これにより、微量な副生成物であるＣＨＦ２Ｃｌが、受けフラスコから蒸留除去され、バブラーを通ってドライアイス－アセトントラップに排出された。透明で無色のＣＨＦ２Ｉ－ＭＴＢＥ溶液は、６２．７１ｇの重量及び１．２５ｇ／ｍＬの密度を有した。１Ｈ及び１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、溶液がＣＨＦ２Ｉにおいて３．９６Ｍであることを示した（１９８．９ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ－６７．３。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ－６７．３。
【0040】
実施例２
ジフルオロメチルヨージドの調製
ジフルオロメチルヨージドの調製
【0041】
【化2】
【0042】
ＮａＩ（３４ｇ、２２７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２４．９ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、大きな撹拌棒を収容した２５０ｍＬの３つ口フラスコに添加した。図１に示されるように、フラスコは、フラスコの左側ポートに熱電対を備えていた。中間ポートは５０ｍＬの添加漏斗を収容しており、右側ポートは、蒸留凝縮器、及び－７８℃に冷却された風袋計量済みの受けフラスコを有した。蒸留装置にある真空ポートをバブラーに接続して流量を監視した。添加漏斗は、上部に取り付けられたＮ２バルーン付きの閉鎖式三方活栓を有しており、これは、システムが、Ｎ２でフラッシュされ、次いで反応中は閉鎖されることを可能にし、唯一の出口は受けフラスコ及びバブラーに通じていた。
【0043】
スルホラン（６４ｍＬ、４体積）をフラスコに添加し、結果として得られた混合物を１４０℃（浴温度）に加熱し、１２０℃の内部（反応）温度となった。クロロジフルオロ酢酸（２４．６ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を添加漏斗から６０分間滴下添加しながらスラリーを撹拌した。この酸を添加したとき、バブラーを通るＣＯ２の流れで示されるように、最初の添加から最終量に至るまでガスが連続的に発生した。結果として得られたマスタードイエローのスラリーを更に３０分間撹拌し、バブラーからのガスの排出が少なくとも１０分間見られなくなった後に熱から取り出した。この時点で、Ｎ２バルーンに接続された三方活栓を開いて、Ｎ２の穏やかな流れにより、生成物がセットアップを通って受けフラスコに押し込まれるようにした。
【0044】
受けフラスコを０℃に加温し、ＣＨＦ２Ｉ（２５．６ｇ、収率７６％）を透明で無色の液体として得た。
【0045】
実施例３
ジフルオロメチルヨージドの調製
塩基としてＮａ２ＨＰＯ４を使用したより大きな規模の実施例（５００ｇのクロロジフルオロ酢酸の投入）、ＮａＩ（６８９ｇ、４．６０ｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２７２ｇ、１．９２ｍｏｌ）を、大きな撹拌棒を収容した３Ｌの３つ口フラスコに添加した。フラスコの左側のポートに温度計を装備し、右側ポートに、クロロジフルオロ酢酸（５００ｇ、３．８３ｍｏｌ）を収容した５００ｍＬの添加漏斗を装備し、中間右側ポートは、蒸留装置、及び－６０℃に冷却された風袋計量済みの受けフラスコを有した。蒸留装置にある真空ポートをバブラーに接続して流量を監視した。添加漏斗は、上部に取り付けられたＮ２ライン付きの閉鎖式三方活栓を有しており、これは、システムが、Ｎ２でフラッシュされ、次いで反応中は閉鎖されることを可能にし、唯一の出口は受けフラスコ及びバブラーに通じていた。スルホラン（１３００ｍＬ）をフラスコに添加し、結果として得られた混合物を１４５℃（浴温度）に加熱し、１３０～１３５℃の内部温度となった。クロロジフルオロ酢酸を添加漏斗から２時間滴下添加した。反応物を更に２時間撹拌し、次いで、バブラーからのガスの排出が１０分間見られなくなった後に冷却した。この時点で、Ｎ２ラインに接続された三方活栓を開いて、Ｎ２の穏やかな流れにより、生成物の残りがセットアップを通って受けフラスコに３０分間押し込まれるようにした。受けフラスコを０℃に加温し、ＣＨＦ２Ｉ（５２０ｇ、収率７６％）を透明で無色の液体として得た。
ジフルオロメチルヨージドの調製
塩基としてＮａ２ＨＰＯ４を使用したより大きな規模の実施例（５００ｇのクロロジフルオロ酢酸の投入）、ＮａＩ（６８９ｇ、４．６０ｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２７２ｇ、１．９２ｍｏｌ）を、大きな撹拌棒を収容した３Ｌの３つ口フラスコに添加した。フラスコの左側のポートに温度計を装備し、右側ポートに、クロロジフルオロ酢酸（５００ｇ、３．８３ｍｏｌ）を収容した５００ｍＬの添加漏斗を装備し、中間右側ポートは、蒸留装置、及び－６０℃に冷却された風袋計量済みの受けフラスコを有した。蒸留装置にある真空ポートをバブラーに接続して流量を監視した。添加漏斗は、上部に取り付けられたＮ２ライン付きの閉鎖式三方活栓を有しており、これは、システムが、Ｎ２でフラッシュされ、次いで反応中は閉鎖されることを可能にし、唯一の出口は受けフラスコ及びバブラーに通じていた。スルホラン（１３００ｍＬ）をフラスコに添加し、結果として得られた混合物を１４５℃（浴温度）に加熱し、１３０～１３５℃の内部温度となった。クロロジフルオロ酢酸を添加漏斗から２時間滴下添加した。反応物を更に２時間撹拌し、次いで、バブラーからのガスの排出が１０分間見られなくなった後に冷却した。この時点で、Ｎ２ラインに接続された三方活栓を開いて、Ｎ２の穏やかな流れにより、生成物の残りがセットアップを通って受けフラスコに３０分間押し込まれるようにした。受けフラスコを０℃に加温し、ＣＨＦ２Ｉ（５２０ｇ、収率７６％）を透明で無色の液体として得た。
【0046】
実施例４Ｃ（比較）
ジフルオロメチルヨージドの調製
従来のプロセスの修正されたバージョン（非特許文献１を参照されたい）を使用して、以下のようにＣＨＦ２Ｉを調製した。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００Ｌの反応器に、ＭｅＣＮ（２０Ｌ、４．０Ｖ）、及びＫＩ（９．３２Ｋｇ、２．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、加熱して、内部温度を３８±２℃に到達させた。温度を４０±５℃に維持し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５．０Ｋｇ、１．０当量）を撹拌しながら滴下添加し、内部温度を４０±５℃に維持した。添加後、反応物を４０±５℃で撹拌した。反応進行を、１Ｈ－ＮＭＲ及び１９Ｆ－ＮＭＲによって監
視した。完了したら、反応物を５±５℃に冷却し、次いで反応混合物を１０分間撹拌しながら氷水（５Ｖ）及びヘプタン（６Ｖ）で希釈した。有機相を分離し、水相をヘプタン（２Ｖ）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｖ×２）、冷水（５Ｖ×２）で洗浄した。有機相を１Ｈ－ＮＭＲによって監視して、ＭｅＣＮが除去されたことを確認した。有機相をＮａ２ＳＯ４（０．６重量％）で乾燥させ、次いで０±５℃で３０分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、乾燥剤を沈降させた。次いで、結果として得られたＣＨＦ２Ｉの溶液を暗所において－５±５℃でぜん動ポンプにより別個の１００Ｌの反応器に移し、Ｎａ２ＳＯ４は元の反応器内に保持された。ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）の量を、内部標準として３，４，５－トリクロロピリジンを使用してｑＮＭＲによって計算した。ＣＨＦ２Ｉをヘプタン中の０．２０５Ｍ溶液（４０Ｌ、収率２９％）として得た。
ジフルオロメチルヨージドの調製
従来のプロセスの修正されたバージョン（非特許文献１を参照されたい）を使用して、以下のようにＣＨＦ２Ｉを調製した。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００Ｌの反応器に、ＭｅＣＮ（２０Ｌ、４．０Ｖ）、及びＫＩ（９．３２Ｋｇ、２．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、加熱して、内部温度を３８±２℃に到達させた。温度を４０±５℃に維持し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５．０Ｋｇ、１．０当量）を撹拌しながら滴下添加し、内部温度を４０±５℃に維持した。添加後、反応物を４０±５℃で撹拌した。反応進行を、１Ｈ－ＮＭＲ及び１９Ｆ－ＮＭＲによって監
視した。完了したら、反応物を５±５℃に冷却し、次いで反応混合物を１０分間撹拌しながら氷水（５Ｖ）及びヘプタン（６Ｖ）で希釈した。有機相を分離し、水相をヘプタン（２Ｖ）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｖ×２）、冷水（５Ｖ×２）で洗浄した。有機相を１Ｈ－ＮＭＲによって監視して、ＭｅＣＮが除去されたことを確認した。有機相をＮａ２ＳＯ４（０．６重量％）で乾燥させ、次いで０±５℃で３０分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、乾燥剤を沈降させた。次いで、結果として得られたＣＨＦ２Ｉの溶液を暗所において－５±５℃でぜん動ポンプにより別個の１００Ｌの反応器に移し、Ｎａ２ＳＯ４は元の反応器内に保持された。ジフルオロメチルヨージド（ＣＨＦ２Ｉ）の量を、内部標準として３，４，５－トリクロロピリジンを使用してｑＮＭＲによって計算した。ＣＨＦ２Ｉをヘプタン中の０．２０５Ｍ溶液（４０Ｌ、収率２９％）として得た。
【0047】
この実施例は、従来のプロセス及びその変形からアセトニトリルを除去するために必要とされ、ＣＨＦ２Ｉの比較的希薄な溶液（０．２５Ｍ未満）をもたらす煩雑なワークアップを実証する。
【0048】
実施例５
［１．１．１］プロペランの調製（手順Ａ）
［１．１．１］プロペランの調製（手順Ａ）
【0049】
【化3】
【0050】
３つ口の１Ｌの丸底フラスコにメチルリチウム（ＤＥＭ中３．１Ｍ（０．８０７ｍｏｌ、２６０．６ｍＬ）を投入し、－５０℃に冷却した。次いで、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１０９ｇ、ＤＥＭ中０．３６７ｍｏｌ（２１８ｍＬ）の溶液を、１時間にわたってカニューレ移送により滴下添加した。１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの添加後、不均一混合物を－５０℃浴で１時間撹拌した後、－３０℃までゆっくりと加温した。反応物を更に３０分間撹拌し、この時点でドライアイス浴を０℃氷浴に交換した。１時間後、反応フラスコを３０℃に設定した水浴に入れ、蒸留装置に接続し、蒸留物の受けフラスコを－５０℃浴に浸漬した。［１．１．１］プロペランを真空蒸留（約１００ｍｂａｒ）によって単離し、ＤＥＭ中の４．７重量％溶液として得た（４２３ｇ、１９．９ｇの［１．１．１］プロペラン、８９％収率）。［１．１．１］プロペラン溶液を窒素下で保管し、次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９３（ｓ，６Ｈ）。
【0051】
実施例６
［１．１．１］プロペランの調製（手順Ｂ）
［１．１．１］プロペランの調製（手順Ｂ）
【0052】
【化4】
【0053】
削り状のマグネシウム（７．２９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容した、炉乾燥
された５００ｍＬの一口フラスコに添加した。熱電対の先端がフラスコの基部にあるようにデジタル熱電対が貫通しているゴムセプタムをフラスコに取り付けた。フラスコをまだ熱い間に排気し、窒素で充填した。室温に達した後、５０ｍＬの無水ＴＨＦをフラスコに添加し、続いてＴＨＦ中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．０Ｍ溶液の１０ｍＬを滴下添加した。削り状のマグネシウムをフラスコ内で１時間撹拌して、削り片の反応を十分に促進した。１時間後、削り状のＭｇを収容したフラスコに、追加の３０ｍＬのＴＨＦを添加した。室温に維持した水浴にフラスコを浸漬して、反応温度を中等度にした。１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を別個の１００ｍＬのコニカルフラスコに添加し、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解した。反応の温度を２０～３５℃に維持しながら、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液を削り状のマグネシウムにカニューレを介して６０分間滴下添加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度で更に１時間撹拌した。結果として得られたＴＨＦ溶液中の［１．１．１］プロペランの含有量は、内部標準としてｐ－キシレンを使用した１Ｈ ＮＭＲを使用して決定した。積分比は、［１．１．１］プロペランの収率５５％を示した。
された５００ｍＬの一口フラスコに添加した。熱電対の先端がフラスコの基部にあるようにデジタル熱電対が貫通しているゴムセプタムをフラスコに取り付けた。フラスコをまだ熱い間に排気し、窒素で充填した。室温に達した後、５０ｍＬの無水ＴＨＦをフラスコに添加し、続いてＴＨＦ中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．０Ｍ溶液の１０ｍＬを滴下添加した。削り状のマグネシウムをフラスコ内で１時間撹拌して、削り片の反応を十分に促進した。１時間後、削り状のＭｇを収容したフラスコに、追加の３０ｍＬのＴＨＦを添加した。室温に維持した水浴にフラスコを浸漬して、反応温度を中等度にした。１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を別個の１００ｍＬのコニカルフラスコに添加し、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解した。反応の温度を２０～３５℃に維持しながら、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液を削り状のマグネシウムにカニューレを介して６０分間滴下添加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度で更に１時間撹拌した。結果として得られたＴＨＦ溶液中の［１．１．１］プロペランの含有量は、内部標準としてｐ－キシレンを使用した１Ｈ ＮＭＲを使用して決定した。積分比は、［１．１．１］プロペランの収率５５％を示した。
【0054】
粗［１．１．１］プロペラン溶液を蒸留装置に接続し、３０℃に設定された水浴に入れ、生成物を真空蒸留した。蒸留物の受けフラスコを－７８℃の浴に浸漬した。［１．１．１］プロペラン溶液は蒸留によりＴＨＦ中の溶液とし得られ、次のステップで直接使用した。
【0055】
実施例７
［１．１．１］プロペランの調製（手順Ｃ）
［１．１．１］プロペランの調製（手順Ｃ）
【0056】
【化5】
【0057】
－４５℃のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中の１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（２５ｇ、８４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルリチウム（ジブチルエーテル中１．９Ｍ、８９．２ｍＬ、１６８．５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を－４５℃で３０分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、氷浴に交換した。２時間後、生成物を０～５℃の真空蒸留によって蒸留し、蒸留物を－７８℃で収集して、［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．５３Ｍ、５２ｍＬ、収率３２％）を無色の溶液として得た。［１．１．１］プロペラン溶液を窒素下で保管し、次のステップで直接使用した。
【0058】
実施例８
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
【0059】
【化6】
【0060】
このプロセスは、実施例１に記載されるように調製されたジフルオロメチルヨージド溶液、及び実施例６（手順Ｂ）に記載されるように調製された［１．１．１］プロペラン溶液を利用した。撹拌棒を収容した、乾燥した１００ｍＬの一口丸底フラスコにセプタムを取り付け、窒素充填バルーンでフラッシュした。試薬等級のジエトキシメタン（ＤＥＭ）（２０．１ｍＬ）及びジフルオロメチルヨージド（ＭＴＢＥ中５．３Ｍ、３．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を順次添加する前に、容器を０℃に冷却した。撹拌しながら、［１．１．１］プロペラン（ＴＨＦ中０．３７Ｍ、４０．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。次いで、反応物を氷浴から取り出し、室温まで加温させた。
【0061】
室温で２４時間後、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析は、［１．１．１］プロペランが所望の生成物に完全に変換されたことを示した。透明で無色の溶液を真空で濃縮し、浴温度を２０℃に維持した。溶媒を除去した後、容器を室温にて真空下で乾燥させて、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（２．７０ｇ、約９３重量％（残留ＴＨＦを含む）、１０．４ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．６４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0062】
実施例９
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
【0063】
【化7】
【0064】
このプロセスは、ジエトキシメタン中のジフルオロメチルヨージドの溶液、及び実施例５に記載の手順（手順Ａ）を使用して調製された［１．１．１］プロペラン溶液を利用した。［１．１．１］プロペラン（ＤＥＭ中４．０９重量％、２２ｋｇ、１３．６１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＭ（６Ｌ）中のジフルオロメチルヨージド（２．９１ｋｇ、１６．３４ｍｏｌ）を０～５℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、２５～３０℃で４８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（２．３１ｋｇ、収率７０％）をオフホワイトの固体として得た。
【0065】
実施例１０
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
【0066】
【化8】
【0067】
このプロセスは、ヘプタン中のジフルオロメチルヨージドの溶液、及び実施例５（手順Ａ）に記載されるように調製された［１．１．１］プロペラン溶液を利用した。０℃に冷却された３つ口丸底フラスコに、［１．１．１］プロペラン（ＤＥＭ中５．９重量％、８４．７ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＦ２ＨＩ（ヘプタン中１８重量％、１００ｇ、０．１０１ｍｏｌ）の予備冷却された（０℃の）溶液を一度に添加した。混合
物を０℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを白色固体として得た（１７．８ｇ、収率９１％）。
物を０℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンを白色固体として得た（１７．８ｇ、収率９１％）。
【0068】
実施例１１
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
【0069】
【化9】
【0070】
このプロセスは、ペンタン中のジフルオロメチルヨージドの溶液、及び実施例７（手順Ｃ）に記載されるように調製された［１．１．１］プロペラン溶液を利用した。－４０℃の［１．１．１］プロペラン（ジメチルエーテル中０．５３Ｍ、５２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ２ＨＩ（ペンタン中０．１５Ｍ、２００ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。次いで、反応混合物を０～５℃にて真空で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（５ｇ、収率７５％）を固体として得た。
【0071】
実施例１２
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
以前に公開されたプロセス（非特許文献１を参照されたい）に従ってＣＨＦ２Ｉを以下のように調製した。丸底フラスコを窒素の雰囲気でパージ及び維持し、ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）、及びＫＩ（１８６ｇ、１．１２ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、加熱して、内部温度を４０℃に到達させた。温度を４０℃に維持し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１０６ｇ、０．５９６ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加し、内部温度を４０℃に維持した。添加後、反応物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、生成物を蒸留して、ＣＨＦ２Ｉ（アセトニトリル中３２重量％、５０ｇ、収率１５％）を得た。
１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンの調製
以前に公開されたプロセス（非特許文献１を参照されたい）に従ってＣＨＦ２Ｉを以下のように調製した。丸底フラスコを窒素の雰囲気でパージ及び維持し、ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）、及びＫＩ（１８６ｇ、１．１２ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、加熱して、内部温度を４０℃に到達させた。温度を４０℃に維持し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１０６ｇ、０．５９６ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加し、内部温度を４０℃に維持した。添加後、反応物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、生成物を蒸留して、ＣＨＦ２Ｉ（アセトニトリル中３２重量％、５０ｇ、収率１５％）を得た。
【0072】
工程２：－４０℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．２３Ｍ、１００ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＦ２Ｉ（アセトニトリル中３２重量％、２５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加温し、室温で撹拌した。４８時間後、生成物は１Ｈ ＮＭＲ分析によって観察されなかった。この実施例は、過剰なアセトニトリルが収率に与える有害な影響を示す。
【図1】
【国際調査報告】