▶ ジャガー セラピューティクス ピーティーイーリミテッドの特許一覧
特表2023-515128ＡＨＲシグナル伝達の調節に有用なピリドピリミジン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-12
(54)【発明の名称】ＡＨＲシグナル伝達の調節に有用なピリドピリミジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230405BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20230405BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230405BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20230405BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230405BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 117Z
C07D471/04 CSP
C07D487/04 140
C07D471/04 117N
C07D487/04 150
A61K31/519
A61K31/55
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022550714
(86)(22)【出願日】2021-02-26
(85)【翻訳文提出日】2022-08-26
(86)【国際出願番号】 SG2021050095
(87)【国際公開番号】W WO2021173082
(87)【国際公開日】2021-09-02
(31)【優先権主張番号】10202001722X
(32)【優先日】2020-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521076557
【氏名又は名称】ジャガー セラピューティクス ピーティーイーリミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001656
【氏名又は名称】弁理士法人谷川国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】グラハム，マーク
(72)【発明者】
【氏名】ヒッチン，ジェームズ，アール
(72)【発明者】
【氏名】メジャー，サラ
(72)【発明者】
【氏名】ストックス，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】トムリンソン，ウェンディ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050BB08
4C050CC08
4C050CC10
4C050EE03
4C050FF05
4C050GG04
4C050HH04
4C065AA05
4C065BB11
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ01
4C065KK06
4C065LL01
4C065PP09
4C065PP12
4C065PP18
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB11
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、式（Ｉ）の化合物に関する。式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物、特にＡｈＲの阻害剤、それらのうちのいずれか１つを含む薬学的製剤、治療、特にがんの治療における該化合物または組成物の使用。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
Ｙが、Ｒ５およびＲ６で置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、（－ＣＨ２）ｐＣＮ、－ＣＯＣ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、
－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｑＰｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４が、置換基Ｒ９およびＲ１０を有する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する９または１０員のヘテロアリール（インドール－３－イルまたはベンズイミダゾール－２－イルなど）であり、
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、
－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７が、ＨまたはＣ１～３アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、
Ｒ８が、ＨまたはＣ１～３アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１０が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、
－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１～３アルキル（－ＣＨ３など）であり、
Ｘが、ＣＨ２、Ｓ、－ＳＯ２、ＮＲ１１またはＯであり、
Ｚが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１または２個の窒素を有する５または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキルから選択される１または２個の置換基を持ち、
ｂが、０、１、２または３（例えば、０または２）であり、
ｎが、整数１または２であり、
ｍが、整数１または２であり、
ｐが、整数１、２、または３（１など）であり、
ｑが、０、１、２または３（０または１など）である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、ＸがＮＲ１１またはＯであり、ｂが１または２である場合、Ｒ５またはＲ９が、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、およびＣ１～３アルキル（ＯＨ）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｙが、５または６員窒素含有環である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項3】
前記環が、芳香族である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項4】
前記環が、ピリミジンまたはピリジンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項5】
Ｒ５が、５位に位置する、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項6】
式（ＩＩ）【化2】
【請求項7】
式（ＩＩＩ）【化3】
【請求項8】
ｎが２である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項9】
ｎが１である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項10】
ｍが２である、段落１～９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項11】
ｍが１である、段落１～９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項12】
式（ＩＶ）：【化4】
【請求項13】
式（Ｖ）：【化5】
【請求項14】
式（ＶＩ）：【化6】
【請求項15】
式（ＶＩＩ）：【化7】
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項17】
治療、特にがんの前記治療における使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
がんの前記治療のための医薬の製造における使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１６に記載の組成物。
【請求項19】
治療の方法であって、例えばがんの前記治療のために、治療有効量の、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１６に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）の化合物、該化合物を調製するための方法、該化合物を含む薬学的組成物および組み合わせ、ならびに、単独の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせて、疾患、特にがんもしくは免疫機能の調節不全を伴う状態、または異常なＡｈＲシグナル伝達に関連する他の状態の治療または予防のための該化合物および医薬組成物の使用に関する。このような化合物は、造血幹細胞（ＨＳＣ）の増殖、ならびに遺伝性の免疫疾患および自己免疫疾患および多様な造血障害を有する患者の治療のための自家移植または同種移植におけるＨＳＣの使用にも有用であり得る。
【背景技術】
【0002】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、基本的なヘリックス－ループ－ヘリックス－Ｐｅｒ／ＡＲＮＴ／Ｓｉｍファミリーのファミリーに属するリガンド活性化因子である。細胞質でのリガンド結合に続いて、ＡｈＲはＨｓｐ９０およびＡｈＲ相互作用タンパク質であるＸＡＰ２とのその複合体から解離し、ライゲーションされたＡｈＲが核に移行できるようにする。そこで、ＡｈＲはＡｈＲ核トランスロケーター（ＡＲＮＴ）と二量体化し、次に生体異物応答要素（ＸＲＥ）に結合して、多くの異なる組織で多数の標的遺伝子の上方制御または下方制御を促進する。ＡｈＲは、環境毒素に結合し、それらの除去に必要なＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、およびＣＹＰ１Ｂ１などのシトクロムＰ４５０ファミリーの様々なメンバーを誘導することで最もよく知られている。生体異物によるＡｈＲの活性化は、この受容体が胚発生、腫瘍形成、および炎症などの様々な生理学的プロセスで役割を果たすことを示している（Ｅｓｓｅｒ＆Ｒａｎｎｕｇ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２０１５，６７：２５９；Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１８，１８５：５０）。
【0003】
ＡｈＲは、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＢ細胞など、多くの免疫細胞タイプで発現し、免疫調節において重要な役割を果たす（Ｑｕｉｎｔａｎａ＆Ｓｈｅｒｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２０１３，６５：１１４８；Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，５：５５１）。２，３，７，８－テトラクロロジベンゾ－ｐ－ダイオキシン（ＴＣＤＤ）などの古典的な外因性ＡｈＲアゴニストの毒性／有害作用はよく知られており、深刻な免疫抑制および悪性腫瘍の開始が含まれる（Ｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，３０：４４７；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，２０１３，１８３６：１９７）。免疫細胞に対する ＡｈＲアゴニストの生理学的効果としては、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）生成の促進（Ｐｏｔ，Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，２０１２，１４２：ｗ１３５９２）、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化の調節（Ｂａｒｉｃｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２０１６，７３：９５）およびヒト活性化末梢血単核球ならびにＴ細胞からのインターロイキン－２２（ＩＬ－２２）発現および／または放出の刺激（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，４０：２４５０；Ｅｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，２０１７，７：４４００５）が挙げられる。ＡｈＲは、樹状細胞およびマクロファージなどの抗原提示細胞の機能も調節する。ＡｈＲの活性化は、クラスＩＩ主要組織適合遺伝子複合体および共刺激分子の発現を減少させ、樹状細胞によるＴｈ１およびＴｈ１７極性化サイトカインの産生も減少させる（Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８５：３１９０；Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０１０，１０７：１９９６１、Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０７：２０７６８）。実際、ＡｈＲの活性化は、ＤＣがＴｒｅｇの分化を促進する能力を高める（Ｊｕｒａｄｏ－Ｍａｎｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ，１９０：８４）。
【0004】
生体異物に加えて、ＡｈＲは、キヌレニン（ＫＹＮ）およびキヌレン酸（ＫＹＮＡ）などのトリプトファン分解の代謝産物にも結合できる。インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１および２（ＩＤＯ１／ＩＤＯ２）およびトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ２）は、ＫＹＮ代謝経路のコミットメントステップを触媒し、免疫細胞（ＩＤＯ１）および様々ながん細胞（ＩＤＯ１およびＴＤＯ２）で発現する（Ｐｉｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２０１２，１０９：２４９７）。ＩＤＯ１の阻害剤は、免疫系を刺激してがん細胞を認識および排除するための潜在的な新しい治療として多くの関心を集めている（Ｃｈｅｏｎｇ＆Ｓｕｎ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、２０１８、３９：３０７）。伝統的に、ＩＤＯ１の免疫抑制効果は、主にトリプトファンのレベルの低減に起因しており、これはキナーゼＧＣＮ２（一般的なコントロール非抑制性２）を活性化し、腫瘍排出リンパ節リンパ節および腫瘍微小環境の両方でＴ細胞の増殖／活性化を阻害する。より最近では、ＩＤＯ阻害剤の有効性の一部がＡｈＲアゴニストの産生低下の結果である可能性があることが明らかになった。これらの内因的に生成されたＡｈＲアゴニストは、樹状細胞におけるＩＤＯ１の上方制御（Ｊｕｌｌｉａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，５：４５８）、ヒトＴ細胞増殖の阻害（Ｆｒｕｍｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００２；１９６：４５９；Ｔｅｒｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００２；１９６：４４７；Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：１９７）および細胞傷害性Ｔリンパ球におけるＰＤ－１発現の上方制御（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１８；３３：４８０）を含む免疫細胞に対するある範囲の効果を惹起することが示されている。上で強調したように、ＩＤＯ１は内因性ＡｈＲアゴニストの唯一の供給源ではない。ＴＤＯ２は主に肝臓で発現するが、一部のがん、特に悪性神経膠腫、肝細胞がん、黒色腫、膀胱がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がんでも構成的に発現する（Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：１９７；Ｐｉｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２０１２，１０９：２４９７；Ｄ’Ａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，７５（２１）：４６５１；Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（１９）：２７５８４；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ，２０１６，２０１６：８１６９７２４）。このようなデータは、ＡｈＲアンタゴニストが、その供給源に関係なく内因性ＡｈＲアゴニストのシグナル伝達を弱めるため、選択的ＩＤＯ－１阻害剤よりも幅広い有効性を有する可能性があることを示唆している。この主張は、内因性ＡｈＲアゴニストを生成できる別の酵素、インターロイキン－４誘導遺伝子１（ＩＬ４Ｉ１）の最近の発見によって、より重要視された（Ｓａｄｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０２０，１８２：１０）。
【0005】
免疫細胞に対するそれらの効果に加えて、そのような内因性アゴニストはまた、腫瘍に対する直接的な効果を介してがんの進行に関係している。例えば、ＫＹＮはヒト神経膠芽腫細胞の生存および遊走を増加させる（Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２０１１，４７８：１９７）。他のいくつかの研究も、環境リガンドの非存在下でのがんの進行にＡｈＲを関係付けている。ＡｈＲリプレッサー（ＡＨＲＲ）タンパク質は、いくつかのヒトのがんにおいて腫瘍抑制遺伝子として作用する（Ｚｕｄａｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、２００８，１１８：６４０）。乳がん細胞におけるＡｈＲ発現および「構成的」（内因性リガンド駆動）活性は、腫瘍の攻撃性と相関し（Ｓｃｈｌｅｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００６、３８７：１１７５、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００８、１０４：４０２）、腫瘍浸潤に関連する遺伝子の発現を制御する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００５，２４：７８６９）。非悪性ヒト乳腺上皮細胞における異所性ＡｈＲ発現は、上皮から間葉への移行を誘導し、細胞成長速度を５０％超増加させ（Ｂｒｏｏｋｓ＆Ｅｌｔｏｍ、Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、２０１１、１１：６５４）、ＡｈＲノックダウン誘導遺伝子は、間葉細胞から上皮細胞への復帰と一致するヒト乳がん細胞株において変換して、より攻撃性の低い表現型に変化する（Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ、２０１８，１９：１３８８）。ＡｈＲアンタゴニストまたはＡｈＲノックダウンは、培養中のヒト乳がん細胞の増殖、生存、浸潤性、および遊走を低減させ（Ｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，８６：５９３、Ｄ’Ａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，７５（２１）：４６５１、Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１８，１９：１３８８）、神経膠芽腫細胞の生存を低減させる（Ｇｒａｍａｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００９、２８：２５９３、Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８：１９７、Ｇｕａｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌ、２０１８、出版中）ことが示されている。最後に、ＡｈＲアンタゴニストは、腫瘍の開始、進行、および転移を促進する腫瘍細胞のサブセットである、がん幹細胞（ＣＳＣ）によって形成される腫瘍球の形成を遮断する（Ｓｔａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１６，１４：６９６）。
【0006】
したがって、免疫細胞および腫瘍細胞から放出されたＡｈＲアゴニストは、オートクリンおよびパラクリン様式で作用して腫瘍の成長を促進する。したがって、これらの影響を低減または遮断する薬剤は、がんおよび／または免疫機能の調節不全を伴う状態の治療に有用性を見出す可能性がある。したがって、そのような薬剤は、肥満症（Ｒｏｊａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓｉｔｙ，２０２０，４４：９４８）および様々なウイルス感染症（Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０２０，２３：９３９；Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓ Ｓｑ．２０２０，ｒｓ．３．ｒｓ－２５６３９）が挙げられるが、これらに限定されない他の疾患／状態の範囲で有用性も有し得る。
【0007】
ＷＯ２０１７／２０２８１６は、がんまたは調節不全の免疫応答または異常なＡｈＲシグナル伝達に関連する他の障害を伴う状態の治療または予防のための化合物および組成物に関する。特に、ＷＯ２０１７／２０２８１６、ＷＯ２０１８／１４６０１０、およびＷＯ２０１９／１０１６４２は、とりわけ、ＡｈＲ機能を阻害することができる複素環式化合物に関連している。
【0008】
ＷＯ２０２０／０８１８４０は、置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピラジンなどのアリール炭化水素受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの薬剤の存在下で造血幹細胞または前駆細胞を培養することによって造血幹細胞を増殖させる方法に関する。
【0009】
ＷＯ２０２０／０３９０９３は、テトラヒドロピリドピリミジン誘導体をＡｈＲモジュレーターとして使用するための組成物および方法に関する。
【0010】
ＷＯ２０１８／１５３８９３は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用することができる６－アミド－１Ｈ－インドール－２－イル化合物に関する。本発明はさらに、該化合物による該アリール炭化水素受容体の結合による疾患および／または状態の治療および／または予防のための本化合物の使用に関する。
【0011】
ＷＯ２０２０／０２１０２４は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用することができる二環式化合物に関する。本発明はさらに、該化合物による該アリール炭化水素受容体の結合による疾患および／または状態の治療および／または予防のための本化合物の使用に関する。
【0012】
ＷＯ２０２０／０４３８８０は、他の有効成分と組み合わせた単独の薬剤として、疾患、特にがんまたは免疫機能の調節不全を伴う状態、または異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の状態を予防するための、ＡＲＨ阻害剤である複素環式化合物に関する。
【0013】
ＷＯ２０２０／０１８８４８は、ＡｈＲに拮抗する化合物を使用することにより、造血幹細胞および／または系統特異的（ｌｉｎｅａｇｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）などの幹細胞および／または系統特異的前駆細胞を少なくとも部分的に増殖させる方法に関する。
【0014】
ＷＯ２０２０／０５０４０９は、アリール炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有し、血小板産生の促進に有用な新規複素環式化合物に関する。
【0015】
ＷＯ２０１９／２３６７６６は、ＡｈＲに拮抗するラクタム化合物を使用することにより、幹細胞および／または系統特異的前駆細胞を少なくとも部分的に増殖させる方法に関する。
【0016】
ＷＯ２０１９／０１８５６２は、ＡｈＲによって少なくとも部分的に調節される疾患の治療のためのＡｈＲモジュレーター化合物としてヘテロアリールアミドを使用する組成物および方法に関する。
【0017】
ＷＯ２０１８／１９５３９７は、インドールＡｈＲ阻害剤のための組成物および方法に関する。
【0018】
ＷＯ２０１８／１４６０１０は、単独の薬剤としての、または他の有効成分との組み合わせとしての、疾患、特にがんもしくは免疫応答の調節不全を伴う状態の治療または予防のための、２－ヘテロアリール－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミドの調製に関する。
【0019】
ＷＯ２０１０／０５９４０１は、移植のためのＣＤ３４＋細胞の数を拡大するための化合物および組成物に関する。特に、ＷＯ２０１０／０５９４０１は、とりわけ、ＡｈＲの活性および／または発現を下方制御することができる複素環式化合物に関する。
【0020】
ＷＯ２０１２／０１５９１４は、ＡｈＲ活性を調節するための組成物および方法に関する。特に、ＷＯ２０１２／０１５９１４は、とりわけ、がん細胞の増殖および腫瘍細胞の浸潤および転移を阻害するための治療用組成物における使用のためのＡｈＲ活性を調節する複素環式化合物に関する。
【0021】
ＷＯ２０２０／０５１２０７は、ＡｈＲアンタゴニスト、ならびにこれらの薬剤の存在下で造血幹細胞または前駆細胞を培養することによってＡｈＲ活性を調節し、造血幹細胞を増殖させる方法に関する。さらに、本開示は、これらのＡｈＲアンタゴニストの投与により、がんなどの様々な病状を治療する方法を提供する
【0022】
ＵＳ２０１８／３２７４１１Ａ１は、ＡｈＲに関連する様々な疾患、障害および状態を治療するためのＡｈＲの阻害剤として有用な化合物および組成物に関する。
【0023】
ＵＳ２０１９／３８９８５７Ａ１は、ＡｈＲモジュレーター、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用できる化合物に関する。
【発明の概要】
【0024】
本開示は、ＡｈＲを阻害する一般式（Ｉ）のピリミジン化合物を提供する。開示は以下の段落に要約される。
１．式（Ｉ）
（式中、
Ｙが、Ｒ５およびＲ６で置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、（－ＣＨ２）ｐＣＮ、－ＣＯＣ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、
－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｑＰｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４が、置換基Ｒ９およびＲ１０を有する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する９または１０員のヘテロアリール（インドール－３－イルまたはベンズイミダゾール－２－イルなど）であり、
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、
Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、
Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）など、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、
－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８など）であり、
Ｒ７が、ＨまたはＣ１～３アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、
Ｒ８が、ＨまたはＣ１～３アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１０が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、
－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８など）であり、
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１～３アルキル（－ＣＨ３など）であり、
Ｘが、ＣＨ２、Ｓ、－ＳＯ２、ＮＲ１１またはＯであり、
Ｚが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１または２個の窒素を有する５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキルから選択される１または２個の置換基を持ち、
ｂが、０、１、２または３（例えば、０または２）であり、
ｎが、整数１または２であり、
ｍが、整数１または２であり、
ｐが、整数１、２、または３（１など）であり、
ｑが、０、１、２または３（０または１など）である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、ＸがＮＲ１１またはＯであり、ｂが１または２である場合、Ｒ５またはＲ９が、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、およびＣ１～３アルキル（ＯＨ）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｙが、５または６員窒素含有環である、式（Ｉ）の化合物。
３．環が、芳香族である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
４．環が、ピリミジンまたはピリジンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
５．Ｒ５が、５位に位置する、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
６．式（ＩＩ）
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
７．式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
８．ｎが２である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．ｎが１である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１０．ｍが２である、段落１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．ｍが１である、段落１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１２．式（ＩＶ）：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂが、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の、またはその薬学的に許容される塩である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３．式（Ｖ）：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂが、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４．式（ＶＩ）：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂが、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１５．式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂが、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｃ（Ｏ）１－Ｍｅ－ピラゾール－５－イルから選択される、段落１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｃ（Ｏ）１－Ｍｅ－ピラゾール－５－イルから選択される、段落１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｒ１が、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、
－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、段落１７に記載の化合物。
１９．Ｒ１が、Ｈである、段落１７または１８に記載の化合物。
２０．Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＨ３などのＣ１～３アルキルである、段落１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ２が、Ｈまたは－ＣＨ３である、段落１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ２が、Ｈである、段落２１に記載の化合物。
２３．Ｒ３が、Ｈまたは－ＣＨ３である、段落１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ３が、Ｈである、段落２３に記載の化合物。
２５．Ｒ４が、それぞれ独立して、Ｒ９およびＲ１０を持つ、インドリル（インドール－３－イル、特に５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イルなど）およびベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール－２－イルなど）から選択される、段落１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される、段落１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣＨ３および－ＣＨ３から選択される、段落１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ５が、Ｈである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ５が、Ｆである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ５が、Ｃｌである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ５が、－ＣＦ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ５が、－ＳＯ２ＣＨ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ５が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ５が、ＣＮである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ｒ５が、－ＯＣＨ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ｒ５が、－ＣＨ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３７．Ｒ５が、分子の残りの部分に結合している原子に対してベータである、段落１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
３８．Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または
－ＣＨ３である、段落１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
３９．Ｒ６が、Ｈである、段落３８に記載の化合物。
４０．Ｒ７が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される、段落１～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４１．Ｒ７が、－ＣＨ３である、段落４０に記載の化合物。
４２．Ｒ７が、Ｈである、段落４０に記載の化合物。
４３．Ｒ８が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される、段落１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
４４．Ｒ８が、Ｈである、段落４３に記載の化合物。
４５．Ｒ８が、－ＣＨ３である、段落４３に記載の化合物。
４６．Ｒ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣＨ３および－ＣＨ３．から選択される、段落１～４５のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ｒ９が、Ｈである、段落４６に記載の化合物。
４８．Ｒ９が、Ｆである、段落４６に記載の化合物。
４９．Ｒ９が、Ｃｌである、段落４６に記載の化合物。
５０．Ｒ９が、－ＣＦ３である、段落４６に記載の化合物。
５１．Ｒ９が、－ＳＯ２ＣＨ３である、段落４６に記載の化合物。
５２．Ｒ９が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、段落４６に記載の化合物。
５３．Ｒ９が、ＣＮである、段落４６に記載の化合物。
５４．Ｒ９が、－ＯＣＨ３である、段落４６に記載の化合物。
５５．Ｒ９が、－ＣＨ３である、段落４６に記載の化合物。
５６．Ｒ１０が、Ｈである、段落１～５５のいずれか１つに記載の化合物。
５７．Ｒ１０が、メチルである、段落１～５６のいずれか１つに記載の化合物。
５８．Ｒ１１が、Ｈである、段落１～５７のいずれか１つに記載の化合物。
５９．ｂが０である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６０．ｂが１である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６１．ｂが２である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６２．ｂが３である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６３．ｐが１である、段落１～６２のいずれか１つに記載の化合物。
６４．ｑが１である、段落１～６３のいずれか１つに記載の化合物。
６５．ｑが０である、段落１～６３のいずれか１つに記載の化合物。
６６．Ｘが、ＣＨ２である、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
６７．ＸがＳである、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
６８．Ｘが、ＮＲ１１である、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
６９．Ｘが、Ｏである、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
７０．段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物、および賦形剤、希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
７１．治療における使用のための、段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物または段落７０に記載の薬学的組成物。
７２．がんの治療における使用のための、段落７１に記載の使用のための化合物または組成物。
７３．患者を治療する方法であって、治療有効量の、段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物または段落７０に記載の組成物を投与することを含む、方法。
７４．がんの治療のための医薬の製造のための、段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物または段落７０に記載の薬学的組成物の使用。
１．式（Ｉ）
【化1】
Ｙが、Ｒ５およびＲ６で置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、（－ＣＨ２）ｐＣＮ、－ＣＯＣ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、
－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｑＰｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４が、置換基Ｒ９およびＲ１０を有する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する９または１０員のヘテロアリール（インドール－３－イルまたはベンズイミダゾール－２－イルなど）であり、
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、
Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、
Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）など、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、
－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８など）であり、
Ｒ７が、ＨまたはＣ１～３アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、
Ｒ８が、ＨまたはＣ１～３アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１０が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、
－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８など）であり、
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１～３アルキル（－ＣＨ３など）であり、
Ｘが、ＣＨ２、Ｓ、－ＳＯ２、ＮＲ１１またはＯであり、
Ｚが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１または２個の窒素を有する５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキルから選択される１または２個の置換基を持ち、
ｂが、０、１、２または３（例えば、０または２）であり、
ｎが、整数１または２であり、
ｍが、整数１または２であり、
ｐが、整数１、２、または３（１など）であり、
ｑが、０、１、２または３（０または１など）である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、ＸがＮＲ１１またはＯであり、ｂが１または２である場合、Ｒ５またはＲ９が、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、およびＣ１～３アルキル（ＯＨ）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｙが、５または６員窒素含有環である、式（Ｉ）の化合物。
３．環が、芳香族である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
４．環が、ピリミジンまたはピリジンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
５．Ｒ５が、５位に位置する、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
６．式（ＩＩ）
【化2】
７．式（ＩＩＩ）：
【化3】
８．ｎが２である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．ｎが１である、段落１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１０．ｍが２である、段落１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．ｍが１である、段落１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１２．式（ＩＶ）：
【化4】
１３．式（Ｖ）：
【化5】
１４．式（ＶＩ）：
【化6】
１５．式（ＶＩＩ）：
【化7】
１６．Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｃ（Ｏ）１－Ｍｅ－ピラゾール－５－イルから選択される、段落１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｃ（Ｏ）１－Ｍｅ－ピラゾール－５－イルから選択される、段落１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｒ１が、Ｈ、－ＣＨ２ＣＮ、
－ＳＯ２ＣＨ３、および－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、段落１７に記載の化合物。
１９．Ｒ１が、Ｈである、段落１７または１８に記載の化合物。
２０．Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＨ３などのＣ１～３アルキルである、段落１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ２が、Ｈまたは－ＣＨ３である、段落１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ２が、Ｈである、段落２１に記載の化合物。
２３．Ｒ３が、Ｈまたは－ＣＨ３である、段落１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ３が、Ｈである、段落２３に記載の化合物。
２５．Ｒ４が、それぞれ独立して、Ｒ９およびＲ１０を持つ、インドリル（インドール－３－イル、特に５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イルなど）およびベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール－２－イルなど）から選択される、段落１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ（ＯＭｅなど）、Ｃ１～２ハロアルキル（ＣＦ３など）、Ｃ１～３アルキル（ＯＨ）、－ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される、段落１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣＨ３および－ＣＨ３から選択される、段落１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ５が、Ｈである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ５が、Ｆである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ５が、Ｃｌである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ５が、－ＣＦ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ５が、－ＳＯ２ＣＨ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ５が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ５が、ＣＮである、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ｒ５が、－ＯＣＨ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ｒ５が、－ＣＨ３である、段落１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３７．Ｒ５が、分子の残りの部分に結合している原子に対してベータである、段落１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
３８．Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または
－ＣＨ３である、段落１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
３９．Ｒ６が、Ｈである、段落３８に記載の化合物。
４０．Ｒ７が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される、段落１～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４１．Ｒ７が、－ＣＨ３である、段落４０に記載の化合物。
４２．Ｒ７が、Ｈである、段落４０に記載の化合物。
４３．Ｒ８が、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される、段落１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
４４．Ｒ８が、Ｈである、段落４３に記載の化合物。
４５．Ｒ８が、－ＣＨ３である、段落４３に記載の化合物。
４６．Ｒ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣＨ３および－ＣＨ３．から選択される、段落１～４５のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ｒ９が、Ｈである、段落４６に記載の化合物。
４８．Ｒ９が、Ｆである、段落４６に記載の化合物。
４９．Ｒ９が、Ｃｌである、段落４６に記載の化合物。
５０．Ｒ９が、－ＣＦ３である、段落４６に記載の化合物。
５１．Ｒ９が、－ＳＯ２ＣＨ３である、段落４６に記載の化合物。
５２．Ｒ９が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、段落４６に記載の化合物。
５３．Ｒ９が、ＣＮである、段落４６に記載の化合物。
５４．Ｒ９が、－ＯＣＨ３である、段落４６に記載の化合物。
５５．Ｒ９が、－ＣＨ３である、段落４６に記載の化合物。
５６．Ｒ１０が、Ｈである、段落１～５５のいずれか１つに記載の化合物。
５７．Ｒ１０が、メチルである、段落１～５６のいずれか１つに記載の化合物。
５８．Ｒ１１が、Ｈである、段落１～５７のいずれか１つに記載の化合物。
５９．ｂが０である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６０．ｂが１である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６１．ｂが２である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６２．ｂが３である、段落１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６３．ｐが１である、段落１～６２のいずれか１つに記載の化合物。
６４．ｑが１である、段落１～６３のいずれか１つに記載の化合物。
６５．ｑが０である、段落１～６３のいずれか１つに記載の化合物。
６６．Ｘが、ＣＨ２である、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
６７．ＸがＳである、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
６８．Ｘが、ＮＲ１１である、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
６９．Ｘが、Ｏである、段落１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
７０．段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物、および賦形剤、希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
７１．治療における使用のための、段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物または段落７０に記載の薬学的組成物。
７２．がんの治療における使用のための、段落７１に記載の使用のための化合物または組成物。
７３．患者を治療する方法であって、治療有効量の、段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物または段落７０に記載の組成物を投与することを含む、方法。
７４．がんの治療のための医薬の製造のための、段落１～６９のいずれか１つに記載の化合物または段落７０に記載の薬学的組成物の使用。
【0025】
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。一実施形態では、ｎは１であり、ｍは１または２である。
【0026】
一実施形態では、Ｒ４はインドールであり、例えば、２、２および５、ならびに６から選択される位置で置換されるなど、本開示に従って置換される。
【0027】
一実施形態では、Ｒ４は、２－トリフルオロメチル－１Ｈインドール－３－イルである。
【0028】
一実施形態では、Ｒ４は、６－メトキシ－１Ｈインドール－３－イルである。
【0029】
一実施形態では、Ｒ４は、５－メトキシ、２－メチル－１Ｈインドール－３－イルである。
【0030】
一実施形態では、Ｙはピリミジンであり、例えばＲ５またはＲ６の少なくとも１つがＨではない、Ｒ５およびＲ６によって置換されたピリミジンを含む。
【0031】
一実施形態では、Ｚは非置換である。
【0032】
一実施形態では、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、Ｙは、ピリジルまたはピリミジニルであり、Ｒ１は、Ｈまたはエチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、インドリル（特に２、２＋５、および６位で置換された、インドール－３イルなど）、Ｒ５は、Ｆ、－ＯＣＨ３またはＣＦ３（例えば、５位）であり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ９は、Ｈ、ＦおよびＯＣＨ３であり、その薬学的に許容される塩を含む。
【0033】
本開示はまた、本明細書に開示される個々の化合物、それらの薬学的塩、それらの薬学的製剤、および特に本明細書の他の場所に記載されるそれらのうちのいずれかのものの治療的使用も含む。
【0034】
一実施形態では、本開示は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７ならびに１８、それらのうちのいずれか１つの薬学的塩および／またはそれらのうちのいずれか１つの薬学的製剤を提供する。
【0035】
一実施形態では、塩は塩化物および塩酸塩から選択される。
【0036】
一実施形態では、本開示は以下を提供する：
２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン；Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－２－（５－メトキシピリジン－３－ｙｌ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ｙｌ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；
２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウム［塩化物など］；２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン；７－エチル－２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン；３－（２－｛［２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－ｙｌ］オキシ｝エチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール［塩酸塩など］；２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウム［塩化物など］；それらのいずれか１つの薬学的塩および／またはそれらのうちのいずれか１つの薬学的製剤。
２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン；Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－２－（５－メトキシピリジン－３－ｙｌ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ｙｌ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；
２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウム［塩化物など］；２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン；７－エチル－２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン；３－（２－｛［２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－ｙｌ］オキシ｝エチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール［塩酸塩など］；２－（５－フルオロピリジン－３－ｙｌ）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウム［塩化物など］；それらのいずれか１つの薬学的塩および／またはそれらのうちのいずれか１つの薬学的製剤。
【0037】
本開示の化合物は、元素、例えば重水素のより一般的に存在する形態の「まれな」同位体である原子を含む形態に及ぶ。
【0038】
一実施形態では、本開示の化合物はＡｈＲ阻害剤である。
【0039】
本開示の化合物には、その放射性標識形態が含まれる。
【0040】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＡｈＲを効果的に阻害することが見出された。該化合物は、外因性および内因性ＡｈＲリガンドが調節不全の免疫応答を誘導する状態、例えば、制御されていない細胞成長、腫瘍細胞の増殖および／または生存、免疫抑制の治療または予防に有用である。この調節不全は、がん、不適切な細胞性免疫反応、および不適切な細胞性炎症反応の状況で観察される可能性がある。
【0041】
一実施形態では、本開示の化合物は、がん、例えば、液体および／または固体腫瘍、および／またはそれらの転移の治療に有用である。がんの例には、頭頸部がん（脳腫瘍および脳転移など）、非小細胞および小細胞肺がんを含む胸部のがん、胃腸がん（胃、食道、結腸、および結腸直腸を含む）、胆道がん、膵臓がん、肝臓がん、内分泌がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、前立腺がん、骨がん、皮膚がんが含まれる。
【0042】
一実施形態では、がんは上皮がんである。一実施形態では、がんは肉腫である。一実施形態では、がんは転移性である。
【発明を実施するための形態】
【0043】
窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環は、５または６個の原子を含む飽和、部分飽和、または芳香環を指し、すべての原子が炭素であるか、または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子が存在するもの、例えば、シクロペンタジエン、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、チアジン、オキサジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドラピラン、チアン、チオピラン、モルホリン、またはチオモルホリンが挙げられる。
【0044】
一実施形態では、環は５員である。
【0045】
一実施形態では、環は６員である。
【0046】
一実施形態では、５または６員環は、不飽和または芳香族（すなわち、５または６員ヘテロアリール）である。
【0047】
本明細書で利用される５または６員ヘテロアリールは、５または６個の原子を含む環であり、少なくとも１個の原子は、例えば窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子であり、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオピラン、オキサジンおよびチアジン、例えば、ピロール、ピラゾールおよびピリジンおよびピリミジンである。
【0048】
一実施形態では、５または６員環は、シクロペンタジエン、フェニル、ピリジン、およびピラジン、例えばフェニルおよびピリジンから選択される。
【0049】
したがって、一実施形態では、Ｙはピリジンまたはピリミジンである（すなわち、Ｒ５およびＲ６で置換されたものを含む）。
【0050】
一実施形態では、Ｙは、ピラゾールである。
【0051】
一実施形態では、Ｙは、ピラゾールではない。
【0052】
本明細書で利用されるＣ１～３アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを指す。
【0053】
本明細書で利用されるハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【0054】
ＣＯはカルボニルを表す。
【0055】
本明細書で利用される９または１０員のヘテロアリールは、９または１０個の原子を含む二環式環系を指し、少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環は、例えば、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含むヘテロ原子を含み、例えばインドリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアジアゾール、アデニン、グアニン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、ナプスルヒリジン（ｎａｐｔｈｒｈｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピラジン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、クロメノン、ベンズオキサジン、キノリノン、およびイソキノリノンである。
【0056】
一実施形態では、９または１０員のヘテロアリールは、インドール－３－イルまたはベンズイミダゾール－２－イルなどのインドリルイル（ｉｎｄｏｌｙｌｙｌ）およびベンズイミダゾリルから選択される。
【0057】
本開示の化合物は、本明細書に記載の方法によって調製することができる。
【0058】
一般的なルート１を利用して、本開示の特定の化合物を作製することができる：
式中、
Ｌ１およびＬ２は脱離基、例えば、塩素などのハロゲンであり、
Ｌ３は脱離基、例えばボロン酸であり、
Ｐ１は、保護基、例えばＢｏｃであり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
Ｒ４およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【化8】
Ｌ１およびＬ２は脱離基、例えば、塩素などのハロゲンであり、
Ｌ３は脱離基、例えばボロン酸であり、
Ｐ１は、保護基、例えばＢｏｃであり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
Ｒ４およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【0059】
一般的なルート２を利用して、本開示の特定の化合物を作製することができる：
Ｌ１およびＬ２は脱離基、例えば、クロロなどのハロゲンであり、
Ｌ３は脱離基、例えばボロン酸であり、
Ｌ４は脱離基、例えば、ブロモなどのハロゲンであり、
Ｐ１は、保護基、例えばＢｏｃであり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【化9】
Ｌ３は脱離基、例えばボロン酸であり、
Ｌ４は脱離基、例えば、ブロモなどのハロゲンであり、
Ｐ１は、保護基、例えばＢｏｃであり、
Ｘは、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【0060】
ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒反応によって調製することができる。
【0061】
立体障害のある塩基の例はトリエチルアミンであり、これは、スキーム１のステップ１およびスキーム２のステップ３でトリプタミンとともに利用することができる。
【0062】
スキーム１のステップ２における好適な緩衝液は、例えばジオキサンおよび水などの溶媒中のアリールボロン酸および炭酸カリウムである。
【0063】
カップリング剤は、窒素下で反応を実施する必要がある場合がある。スキーム１のステップ２およびスキーム２のステップ４に好適なカップリング剤には、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリンが含まれる。
【0064】
スキーム１のステップ３およびスキーム２のステップ１における脱保護は、例えば、特にジクロロメタン中のＴＦＡを使用してもたらすことができる。
【0065】
スキーム２のステップ２は、トリエチルアミンなどの立体障害のある有機塩基の存在下で実施することができる。反応に好適な極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
【0066】
プロセスが効率的であることを保証するために、上記の１つ以上の反応中に化学的に感受性のある基を保護するために保護基が必要となる場合がある。したがって、所望のまたは必要な場合、中間化合物は、従来の保護基の使用によって保護することができる。保護基およびそれらを除去するための手段は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ；４ｔｈ Ｒｅｖ Ｅｄ．，２００６，ＩＳＢＮ－１０：０４７１６９７５４０に記載されている。
【0067】
本開示の化合物の塩の例には、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩などの強無機酸の酸付加塩、およびメタンスルホン酸塩などの強有機酸の付加塩などの、これらに限定されないすべての薬学的に許容される塩が含まれる。
【0068】
本開示は、本明細書に開示される化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
【0069】
新規中間体は本発明の一態様である。
【0070】
本開示のさらなる態様は、本明細書に開示される化合物を作製する方法である。
【0071】
本開示による化合物および賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物も本明細書で提供される。薬剤的に許容できる担体の徹底的な考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．１９９１）を利用できる。
【0072】
本開示の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、脳室内、経皮、経皮性（例えば、ＷＯ９８／２０７３４参照）、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、膣内または直腸経路を含むがこれらに限定されない様々な経路で投与することができる。皮下噴射器も本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる。
【0073】
一実施形態では、治療用組成物は注射剤として、液体溶液または懸濁液として調製することができる。注射前に液体ビヒクルに溶解または懸濁させるのに好適な固体形態も調製することができる。そのような固体形態（凍結乾燥固体を含む）の再構成に好適な液体は、水溶液、例えば、生理食塩水、デキストロース、または注射用水などから選択することができる。一実施形態では、再構成された液体製剤は等張である。
【0074】
一実施形態では、本開示による医薬組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセルとして提供される。
【0075】
治療
本開示はまた、例えばがんの治療のために、治療有効量の本開示の化合物（またはそれを含む医薬組成物）を投与することを含む、患者を治療する方法にも及ぶ。
本開示はまた、例えばがんの治療のために、治療有効量の本開示の化合物（またはそれを含む医薬組成物）を投与することを含む、患者を治療する方法にも及ぶ。
【0076】
治療における使用のための、例えばがんの治療における使用のための、本開示による化合物（またはそれを含む医薬組成物）も提供する。
【0077】
さらなる態様では、がんの治療のための医薬の製造における使用のための本開示の化合物（またはそれを含む医薬組成物）が提供される。
【0078】
一実施形態では、がんは上皮がんであり、例えば、例から選択されるものは、肝臓がん（肝細胞がんなど）、胆道がん、乳がん（ＥＲ＋ではない乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部がん、肺がん、胃がん、膵臓、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎がん、および食道がんから選択され、例えば胃がんである。
【0079】
一実施形態では、がんは、肝細胞がん、胆管がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、および食道がんを含む群から選択される。
【0080】
一実施形態では、胆管がんは、肝内胆管、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびそれらの組み合わせから選択される場所にある。
【0081】
一実施形態では、胆管がんは、肝内胆管にある。一実施形態では、胆管がんは、左肝管にある。一実施形態では、胆管がんは、右肝管にある。一実施形態では、胆管がんは、総肝管にある。一実施形態では、胆管がんは、胆嚢管にある。一実施形態では、胆管がんは、総胆管にある。一実施形態では、胆管がんはファーター膨大部にある。一実施形態では、上皮がんは、がん腫である。
【0082】
一実施形態では、本開示による治療は、例えば手術後のアジュバント療法である。
【0083】
一実施形態では、本開示による治療は、例えば、手術前に腫瘍を縮小するためのネオアジュバント治療である。
【0084】
一実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、原発性がん、続発性がん、転移、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、本開示による治療は、続発性腫瘍の治療に好適である。一実施形態では、がんは、転移性がんである。一実施形態では、本開示による治療は、原発性がんおよび転移の治療に好適である。一実施形態では、本開示による治療は、続発性がんおよび転移の治療に好適である。一実施形態では、本開示による治療は、原発性がん、続発性がん、および転移の治療に好適である。
【0085】
一実施形態では、本開示による治療は、リンパ節内のがん性細胞の治療に好適である。
【0086】
一実施形態では、肝臓がんは、原発性肝臓がんである。一実施形態では、肝臓がんは、続発性肝臓がんである。一実施形態では、肝臓がんは、病期１、２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ、または４Ｂである。
【0087】
一実施形態では、胃がんは、病期０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである。
【0088】
ヒト対象についての正確な治療有効量は、病状の重篤度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性と治療に対する耐性／反応に依存するであろう。この量は日常的な実験によって決定することができ、そして臨床医の判断の範囲内である。一般に、治療有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇである。医薬組成物は、投与量当たり所定量の本発明の活性剤を含有する単位剤形で都合よく提示され得る。
【0089】
併用療法
一実施形態では、本開示の化合物は、例えば、さらなる療法が抗がん療法である併用療法で利用される。
一実施形態では、本開示の化合物は、例えば、さらなる療法が抗がん療法である併用療法で利用される。
【0090】
一実施形態では、抗がん療法は化学療法である。
【0091】
化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）および化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｇｅｎｔ）または細胞毒性剤は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書で互換的に使用される。
【0092】
本明細書で使用される化学療法は、悪性細胞および組織を「選択的に」破壊する特定の抗新生物化学薬剤または薬物、例えば、アルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイドを含む抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、および他の抗腫瘍剤を指す。もちろん、これらの剤の多くには深刻な副作用があるため、この文脈では選択的に大まかに使用される。
【0093】
好ましい用量は、治療されているがんの性質に基づいて、担当医によって選択され得る。
【0094】
本開示の方法で利用され得るアルキル化剤の例には、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体、ならびに非古典的アルキル化剤が含まれる。
【0095】
白金含有化学療法剤（プラチンとも称される）には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンおよびリポプラチン（シスプラチンのリポソーム版）、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが含まれる。
【0096】
シスプラチンの用量は、正確ながんに応じて、約２０～約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲である。多くの場合、用量は約７０～約１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【0097】
ナイトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、およびブスルファンが含まれる。
【0098】
ニトロソウレアには、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、およびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミドが含まれる。
【0099】
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、およびジアジコン（ＡＺＱ）が含まれる。
【0100】
本開示の方法で利用され得る代謝拮抗剤の例には、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、チオプリン、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸塩形態を含む）、ペントスタチンおよびクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロピリミジン、例えば、５－フルオロウラシル、それらのプロドラッグ、例えば、カペシタビン［Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）］）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビン、および６－アザウラシルが含まれる。
【0101】
本開示の方法で利用され得るアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、現在膀胱がん治療のみに使用されているバルルビシン、およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシンが含まれる。
【0102】
本開示の方法で利用され得る抗微小管剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
【0103】
ビンカアルカロイドには、完全に天然の化学物質、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン、および半合成ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンが含まれる。
【0104】
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カルバジタキセル、およびそれらの誘導体が含まれる。本明細書で利用されるタキサンの誘導体には、例えば、ミセル製剤におけるタキソールのようなタキサンの再製剤化が含まれ、誘導体には、タキサンである出発物質を修飾するために合成化学が利用される化学誘導体も含まれる。
【0105】
本開示の方法で利用され得るトポイソメラーゼ阻害剤には、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が含まれる。Ｉ型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカン、およびインジミテカンが含まれる。ＩＩ型阻害剤には、ゲニステインとＩＣＲＦ １９３が含まれ、ＩＣＲＦ １９３の構造は次のとおりである：
。
【化10】
【0106】
ＩＩ型の毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、およびドキソルビシン、およびフルオロキノロンが含まれる。
【0107】
一実施形態では、使用される化学療法剤の組み合わせは、例えば、プラチンと５－ＦＵまたはそのプロドラッグ、例えば、シスプラチンまたはオキサプラチンとカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばＦＯＬＦＯＸである。
【0108】
一実施形態では、化学療法は、化学療法剤の組み合わせ、特に、細胞毒性化学療法剤を含む。
【0109】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、シスプラチンなどのプラチン、およびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含む。
【0110】
一実施形態では、カペシタビンとオキサリプラチン（Ｘｅｌｏｘ）の化学療法の組み合わせ。
【0111】
一実施形態では、化学療法は、任意選択でオキサリプラチンと組み合わせた、フォリン酸および５－ＦＵの組み合わせである。
【0112】
一実施形態では、化学療法は、任意選択でオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）と組み合わせた、フォリン酸、５－ＦＵおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）の組み合わせである。レジメンは、以下から構成される：イリノテカン（９０分にわたって１８０ｍｇ／ｍ２のＩＶ）、同時に、フォリン酸（１２０分にわたって４００ｍｇ／ｍ２［または２ｘ２５０ｍｇ／ｍ２］のＩＶ）；続いて、フルオロウラシル（４００～５００ｍｇ／ｍ２のＩＶボーラス）、次いで、フルオロウラシル（４６時間にわたって２４００～３０００ｍｇ／ｍ２の静脈内注入）。通常、このサイクルは２週間ごとに繰り返される。上記の投与量は、サイクルごとに変動し得る。
【0113】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、微小管阻害剤、例えば、硫酸ビンクリスチン、エポチロンＡ、Ｎ－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）アミノ］－３－ピリジニル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ－７５１）、タキソール由来化学療法剤、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセルまたはそれらの組み合わせを利用する。
【0114】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、カペシタビン（ゼローダ）、リン酸フルダラビン、フルダラビン（フルダラ）、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）、ゲムシタビン塩酸塩、およびクラドリビンなどの代謝拮抗薬を含む。
【0115】
一実施形態では、抗がん療法の組み合わせはｍＴｏｒ阻害剤を利用する。ｍＴｏｒ阻害剤の例には、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＷＹＥ－３５４、ＫＵ－００６３７９４、パパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス（ＭＫ－８６６９）、ＡＺＤ８０５５、およびＢＥＺ２３５（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５）が含まれる。
【0116】
一実施形態では、抗がん療法の組み合わせはＭＥＫ阻害剤を利用する。ＭＥＫ阻害剤の例には、ＡＳ７０３０２６、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＢＩＸ ０２１８９またはＢＩＸ ０２１８８が含まれる。
【0117】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、ＡＫＴ阻害剤を利用する。ＡＫＴ阻害剤の例には、ＭＫ－２２０６およびＡＴ７８６７が含まれる。
【0118】
一実施形態では、抗がん療法は、オーロラキナーゼ阻害剤を利用する。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラＡ阻害剤Ｉ、ＶＸ－６８０、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ（バラセルチブ）、ＳＮＳ－３１４メシレート、ＰＨＡ－６８０６３２、ＺＭ－４４７４３９、ＣＣＴ１２９２０２およびヘスペラジンが含まれる。
【0119】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、例えば、ＷＯ２０１０／０３８０８６に開示されているｐ３８阻害剤、例えば、Ｎ－［４－（｛４－［３－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ウレイド］ナフタレン－１－イルオキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２－メトキシアセトアミドを利用する。
【0120】
一実施形態では、この組み合わせは、Ｂｃｌ－２阻害剤を利用する。Ｂｃｌ－２阻害剤の例には、オバトクラックスメシル酸塩、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラックス）、およびＴＷ－３７が含まれる。
【0121】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、ガンシクロビルを含み、免疫応答および／または腫瘍血管形成の制御を支援してもよい。
【0122】
一実施形態では、抗がん療法はＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【0123】
一実施形態では、抗がん療法は、ＤＨＯＤＨ酵素の活性の特異的阻害を伴うがん代謝の阻害剤を含む。
【0124】
一実施形態では、本明細書の方法で使用される１つ以上の療法はメトロノーム療法、すなわち低用量の抗がん薬による連続的または頻繁な治療であり、他の治療法と同時に行われることが多い。
【0125】
一実施形態では、例えば、２、３、４、５、６、７、８回などの複数サイクルの治療（化学療法など）の使用が提供される。
【0126】
一実施形態では、本開示の化合物は：
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，Ｎ－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－（４－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３３１９８０－８９－２；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，Ｎ－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３３２１０９－１２－２；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，５，６，７，８－テトラヒドロ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３３２１３４－４９－２；
５Ｈ－ピロロ（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，６，７－ジヒドロ－Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３６０２３２－４０－１；
５Ｈ－ピロロ（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，６，７－ジヒドロ－Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，５，６，７，８－テトラヒドロ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－フェニル ＣＡＳ登録番号１３６０３６４－３４－６；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，５，６，７，８－テトラヒドロ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－）２－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３６０４０７－６６－４。
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，Ｎ－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－（４－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３３１９８０－８９－２；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，Ｎ－［２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３３２１０９－１２－２；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，５，６，７，８－テトラヒドロ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３３２１３４－４９－２；
５Ｈ－ピロロ（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，６，７－ジヒドロ－Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３６０２３２－４０－１；
５Ｈ－ピロロ（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，６，７－ジヒドロ－Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）－２－（３－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，５，６，７，８－テトラヒドロ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－フェニル ＣＡＳ登録番号１３６０３６４－３４－６；
ピリド（３，４－ｄ）ピリミンジン－４－アミン，５，６，７，８－テトラヒドロ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－）２－ピリジニル）ＣＡＳ登録番号１３６０４０７－６６－４。
【0127】
本明細書の文脈における「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味することが意図される。技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
【0128】
本明細書では、特定の特徴／要素を含む実施形態が説明される。本開示はまた、該特徴／要素からなるまたは本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
【0129】
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0130】
本明細書に具体的かつ明示的に列挙されたいかなる実施形態も、単独で、または１つ以上のさらなる実施形態と組み合わせてのいずれかで、免責条項の原則を形成し得る。
【0131】
本出願は、２０２０年２月２６日に出願され、参照により本明細書に組み込まれるＳＧ１０２０２００１７２２Ｘからの優先権を主張する。本出願は、修正を行うための基礎として使用できる。
【0132】
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0133】
一般的な方法Ａ（トリプタミン）
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール（１当量）、トリプタミン（１．１当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２当量）を入れ、１００°Ｃで３時間加熱した（ＵＰＬＣ分析によってモニターされた反応）。冷却すると、反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸塩溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。必要に応じて、クロマトグラフィーまたは粉砕によって精製を実施した。
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール（１当量）、トリプタミン（１．１当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２当量）を入れ、１００°Ｃで３時間加熱した（ＵＰＬＣ分析によってモニターされた反応）。冷却すると、反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸塩溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。必要に応じて、クロマトグラフィーまたは粉砕によって精製を実施した。
【0134】
一般的な方法Ｂ（鈴木）
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール（１当量）、アリールボロン酸（１．５～２．０当量）、炭酸カリウム（１．５～２．０当量）、ジオキサン／水（［５：１］約６０容積）を入れた。ヘッドスペースを窒素ガスでフラッシュした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２～０．３当量）を添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣ分析によって決定されるように完了するまで、１００℃で２～２４時間窒素下で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ中のスラリーとしてシリカカラムに適用するか、または、セライトに事前に吸収させ、ドライロードユニットにロードさせ、シリカカートリッジと直列に配置した。ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで所望の生成物を溶出した。酢酸エチル中のメタノールのより極性の高い溶離液（０～１０％）が必要になる場合がある。ＤＣＭ中のメタノール（０～１０％）中の７Ｍアンモニアで溶出するシリカでのさらなるクロマトグラフィーが必要になる場合がある。ジエチルエーテルで粉砕し、続いて濾過すると、所望の生成物が得られた。
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール（１当量）、アリールボロン酸（１．５～２．０当量）、炭酸カリウム（１．５～２．０当量）、ジオキサン／水（［５：１］約６０容積）を入れた。ヘッドスペースを窒素ガスでフラッシュした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２～０．３当量）を添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣ分析によって決定されるように完了するまで、１００℃で２～２４時間窒素下で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ中のスラリーとしてシリカカラムに適用するか、または、セライトに事前に吸収させ、ドライロードユニットにロードさせ、シリカカートリッジと直列に配置した。ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで所望の生成物を溶出した。酢酸エチル中のメタノールのより極性の高い溶離液（０～１０％）が必要になる場合がある。ＤＣＭ中のメタノール（０～１０％）中の７Ｍアンモニアで溶出するシリカでのさらなるクロマトグラフィーが必要になる場合がある。ジエチルエーテルで粉砕し、続いて濾過すると、所望の生成物が得られた。
【0135】
一般的な方法Ｃ（ＴＦＡ 脱ＢＯＣ）
ＴＦＡ（０．２～０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３～１０ｍＬ）中のＢＯＣ化合物（２０～２００ｍｇ）の溶液に添加した。ＵＰＬＣで判断して完了したら、反応混合物をＳＣＸ樹脂カートリッジ（０．５ｇまたは１．０ｇ）にロードした。カートリッジをメタノール（１０ｍＬ）で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過により回収した。１０ｍｂａｒ未満のデシケーターで乾燥した。
ＴＦＡ（０．２～０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３～１０ｍＬ）中のＢＯＣ化合物（２０～２００ｍｇ）の溶液に添加した。ＵＰＬＣで判断して完了したら、反応混合物をＳＣＸ樹脂カートリッジ（０．５ｇまたは１．０ｇ）にロードした。カートリッジをメタノール（１０ｍＬ）で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過により回収した。１０ｍｂａｒ未満のデシケーターで乾燥した。
【0136】
２０２０年２月２６日に出願された優先権書類ＳＧ１０２０２００１７２２Ｘに開示されている参照試料１～１２は、ＷＯ２０２０／０３９０９３に開示されており、具体的には、参照により本明細書に組み込まれる。
【0137】
以下の表１の実施例は、本明細書に記載の方法と類似する方法によって作製され、参照化合物１～１２に使用された：
【表1-1】
【表1-2】
【0138】
実施例１ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）の調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
ｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（５００ｍｇ）および２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（３４０ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いて、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）からトリチュレートによって精製して、所望の生成物を灰白色の固体（５１０ｍｇ、６８％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．１９分、ｍ／ｚ＝４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７４－１０．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【化11】
ｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（５００ｍｇ）および２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（３４０ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いて、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）からトリチュレートによって精製して、所望の生成物を灰白色の固体（５１０ｍｇ、６８％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．１９分、ｍ／ｚ＝４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７４－１０．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【0139】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（５００ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（２３１ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物（２２６ｍｇ、２１％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２７分、ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１２７．６１プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（５００ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（２３１ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物（２２６ｍｇ、２１％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２７分、ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１２７．６１プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【0140】
ステップ３ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（３００ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製し、分取ＨＰＬＣ精製（基本条件）により精製し、続いて、所望の生成物を白色固形物（５４ｍｇ、２３％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ －１２７．８２プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（３００ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製し、分取ＨＰＬＣ精製（基本条件）により精製し、続いて、所望の生成物を白色固形物（５４ｍｇ、２３％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ －１２７．８２プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ）。
【0141】
実施例５ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ）および２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（３６１ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いてＭＴＢＥからのトリチュレーションにより精製した後、所望の生成物を黄色固形物（８８９ｍｇ、９８％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．１７分、ｍ／ｚ ４４４．３／４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９Ｈ）
【化12】
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ）および２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（３６１ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いてＭＴＢＥからのトリチュレーションにより精製した後、所望の生成物を黄色固形物（８８９ｍｇ、９８％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．１７分、ｍ／ｚ ４４４．３／４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９Ｈ）
【0142】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシラート）（８８９ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（５６５ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を白色固形物（３３３ｍｇ、３３％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２２分、ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１２７．５８プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，５Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシラート）（８８９ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（５６５ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を白色固形物（３３３ｍｇ、３３％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２２分、ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１２７．５８プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，５Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９Ｈ）
【0143】
ステップ３ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシラート（３３３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製し、続いてＭＴＢＥからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物（１２０ｍｇ、４５％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７３（ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，５Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシラート（３３３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製し、続いてＭＴＢＥからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物（１２０ｍｇ、４５％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７３（ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，５Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
【0144】
実施例９ Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）の調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（５００ｍｇ）およびトリプタミン（３３３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物（３４５ｍｇ、４９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２３分、ｍ／ｚ ４２８．３／４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝５．９，５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【化13】
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（５００ｍｇ）およびトリプタミン（３３３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物（３４５ｍｇ、４９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２３分、ｍ／ｚ ４２８．３／４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝５．９，５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【0145】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
１ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（１００ｍｇ）および（５－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸）（５４ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物（５８ｍｇ、２５％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２１分、ｍ／ｚ ５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
１ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（１００ｍｇ）および（５－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸）（５４ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物（５８ｍｇ、２５％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２１分、ｍ／ｚ ５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【0146】
ステップ３ Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（４３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物（２３ｍｇ、５０％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ）。交換可能な陽子が１つ欠落している
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（４３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物（２３ｍｇ、５０％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ）。交換可能な陽子が１つ欠落している
【0147】
実施例１０ Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）の調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
ｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（５００ｍｇ）およびトリプタミン（３３３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物（３４５ｍｇ、４９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２３分、ｍ／ｚ ４２８．３／４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝５．９，５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【化14】
ｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシレート（５００ｍｇ）およびトリプタミン（３３３ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、続いてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物（３４５ｍｇ、４９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２３分、ｍ／ｚ ４２８．３／４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝５．９，５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【0148】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）を使用（１００ｍｇ）および３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン）（９６ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を白色固形物（５３ｍｇ、４２％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．３５分、ｍ／ｚ ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－６０．９４プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）を使用（１００ｍｇ）および３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン）（９６ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を白色固形物（５３ｍｇ、４２％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．３５分、ｍ／ｚ ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－６０．９４プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【0149】
ステップ３ Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）（５２ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物（２６ｍｇ、６１％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ －６０．９７プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｑ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ）。（１Ｈ欠落、ＮＨ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）（５２ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｃに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物（２６ｍｇ、６１％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ －６０．９７プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｑ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ）。（１Ｈ欠落、ＮＨ）
【0150】
実施例１４ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウムクロリドの調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシラート（５００ｍｇ）および２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（４０１ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製して、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離剤ヘキサン－ＥｔＯＡｃ ５～３０～５０％）を使用して精製した後、所望の生成物を褐色固形物（３２５ｍｇ、４２％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ ２．０２分、ｍ／ｚ ４７２．３／４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【化15】
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）カルボキシラート（５００ｍｇ）および２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（４０１ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製して、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離剤ヘキサン－ＥｔＯＡｃ ５～３０～５０％）を使用して精製した後、所望の生成物を褐色固形物（３２５ｍｇ、４２％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ ２．０２分、ｍ／ｚ ４７２．３／４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【0151】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（３２５ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（９７ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を褐色固形物（２１０ｍｇ、５５％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ １．７３分、ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７３。プロトンデカプリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（３２５ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（９７ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を褐色固形物（２１０ｍｇ、５５％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ １．７３分、ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７３。プロトンデカプリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【0152】
ステップ３ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウムクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、４０．６当量）で処理し、得られた混合物を３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した後、吸引乾燥して、目的の生成物を固形物として得た（１７５ｍｇ、９１％）
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１２６．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－｛［２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、４０．６当量）で処理し、得られた混合物を３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した後、吸引乾燥して、目的の生成物を固形物として得た（１７５ｍｇ、９１％）
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１２６．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
【0153】
実施例１５および１６ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（実施例１６）および７－エチル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（実施例１５）の両方の調製
ステップ１ ７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン
ベンジル２，４－ジクロロ－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（１３１ｍｇ）および２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（８０ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム２５ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、６０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出）を使用した自動カラムクロマトグラフィーによって精製した後、所望の生成物を白色固形物（９６ｍｇ、４４％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本、２分）：ｒｔ １．２２分、ｍ／ｚ ４６２．４／４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。１つのＣＨ２が欠落している（ＤＭＳＯピークより下にある可能性が高い）。
【化16】
ベンジル２，４－ジクロロ－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（１３１ｍｇ）および２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（８０ｍｇ）を使用する一般的な方法Ａに従って調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム２５ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、６０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出）を使用した自動カラムクロマトグラフィーによって精製した後、所望の生成物を白色固形物（９６ｍｇ、４４％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本、２分）：ｒｔ １．２２分、ｍ／ｚ ４６２．４／４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。１つのＣＨ２が欠落している（ＤＭＳＯピークより下にある可能性が高い）。
【0154】
ステップ２ ７－ベンジル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン
７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（９６ｍｇ）および（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３７ｍｇ、１．５０当量）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製し、続いてＭＴＢＥからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物（５１ｍｇ、５６％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．３１分、ｍ／ｚ ５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７９プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ）
７－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（９６ｍｇ）および（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３７ｍｇ、１．５０当量）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製し、続いてＭＴＢＥからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物（５１ｍｇ、５６％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．３１分、ｍ／ｚ ５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７９プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ）
【0155】
ステップ３ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンおよび７－エチル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ、７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン
エタノール（１ｍＬ）中の炭素上の１０％のパラジウムのスラリー（２０ｍｇ）を、窒素下で、７－ベンジル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（５１ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１気圧で２４時間水素添加した。触媒をセライトプラグを通して濾別し、さらにエタノールで洗い流した。濾液を蒸発させて最小量とし、分取ＨＰＬＣ（塩基性溶離剤）によって精製して、所望の生成物２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（９．４ｍｇ、２２．１％）および７－エチル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（２．８ｍｇ、６．２％）を白色固形物として得た。
エタノール（１ｍＬ）中の炭素上の１０％のパラジウムのスラリー（２０ｍｇ）を、窒素下で、７－ベンジル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（５１ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１気圧で２４時間水素添加した。触媒をセライトプラグを通して濾別し、さらにエタノールで洗い流した。濾液を蒸発させて最小量とし、分取ＨＰＬＣ（塩基性溶離剤）によって精製して、所望の生成物２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（９．４ｍｇ、２２．１％）および７－エチル－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（２．８ｍｇ、６．２％）を白色固形物として得た。
【0156】
２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（実施例１６）についてのデータ
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７９プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７Ｈｚ，３Ｈ），
２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ）（１ つの交換可能なプロトンは見られない）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７９プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７Ｈｚ，３Ｈ），
２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ）（１ つの交換可能なプロトンは見られない）。
【0157】
７－エチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（実施例１５）についてのデータ
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７６プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２７．７６プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【0158】
実施例１７ ３－（２－｛［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝エチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール塩酸塩の調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オール（３２１ｍｇ、１．０１当量）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（８６ｍｇ、１．３０当量、６０％鉱油中の分散液）を周囲温度で混合し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５０５ｍｇ、１．０当量）の溶液を反応容器に５分かけて滴加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を冷却し、蒸発乾固して残留物を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を蒸発乾固させて残留物を得て、これを、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（１０～３０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｏｓ １２０ｇカートリッジ）により精製し、所望の生成物を白色固形物（１０９ｍｇ、１４％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２６分、ｍ／ｚ ４５９．４／４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７１－１０．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【化17】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オール（３２１ｍｇ、１．０１当量）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（８６ｍｇ、１．３０当量、６０％鉱油中の分散液）を周囲温度で混合し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５０５ｍｇ、１．０当量）の溶液を反応容器に５分かけて滴加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を冷却し、蒸発乾固して残留物を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を蒸発乾固させて残留物を得て、これを、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（１０～３０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｏｓ １２０ｇカートリッジ）により精製し、所望の生成物を白色固形物（１０９ｍｇ、１４％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．２６分、ｍ／ｚ ４５９．４／４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７１－１０．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【0159】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（１０９ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（４４ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を白色固形物（８１ｍｇ、５９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．３２分、ｍ／ｚ ５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１２７．２４プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（１０９ｍｇ）および５－フルオロピリジン－３－ボロン酸（４４ｍｇ）を使用する一般的な方法Ｂに従って調製して、所望の生成物を白色固形物（８１ｍｇ、５９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、２分）：ｒｔ １．３２分、ｍ／ｚ ５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－１２７．２４プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【0160】
ステップ３ ３－（２－｛［２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝エチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール塩酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８１ｍｇ）の攪拌溶液を、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．３９１ｍＬ、１０当量）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて固形物を得て、これをＭＴＢＥでトリチュレートして、所望の生成物を灰白色固形物として得た（７６ｍｇ、１００％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２６．９７プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－［２－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エトキシ］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８１ｍｇ）の攪拌溶液を、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．３９１ｍＬ、１０当量）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて固形物を得て、これをＭＴＢＥでトリチュレートして、所望の生成物を灰白色固形物として得た（７６ｍｇ、１００％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（４分、基本）：ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２６．９７プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
【0161】
実施例１８ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル－１Ｈ－インドール－３－イル］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウムクロリドの調製
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．１０当量）および５－フルオロピリジン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（１．０２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）で順次処理し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した後、減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物を水で希釈し、氷酢酸で処理してｐＨ＝７にし、懸濁液を形成した。混合物を濾過し、固形物をヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固形物（７５０ｍｇ、５４％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ １．１５分、ｍ／ｚ ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２６．８０プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＤＭＳＯ溶媒ピーク下のＣＨ２シグナル。
【化18】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．１０当量）および５－フルオロピリジン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（１．０２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）で順次処理し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した後、減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物を水で希釈し、氷酢酸で処理してｐＨ＝７にし、懸濁液を形成した。混合物を濾過し、固形物をヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固形物（７５０ｍｇ、５４％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ １．１５分、ｍ／ｚ ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２６．８０プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＤＭＳＯ溶媒ピーク下のＣＨ２シグナル。
【0162】
ステップ２ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液を、トリフェニルホスファン（１．１３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびテトラクロロメタン（６２７ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）で順次処理し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して油状物を得て、これを自動カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＴｅｌｏｓ；イソヘキサンとＥｔＯＡｃの２：１ｖ／ｖ混合物で溶出）で精製して、所望の生成物を白色固形物（５４０ｍｇ、６８％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ ２．１９分、ｍ／ｚ ３６５．１／３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２６．６８プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液を、トリフェニルホスファン（１．１３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびテトラクロロメタン（６２７ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）で順次処理し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して油状物を得て、これを自動カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＴｅｌｏｓ；イソヘキサンとＥｔＯＡｃの２：１ｖ／ｖ混合物で溶出）で精製して、所望の生成物を白色固形物（５４０ｍｇ、６８％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ ２．１９分、ｍ／ｚ ３６５．１／３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋塩素同位体パターン
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－１２６．６８プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【0163】
ステップ３ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ＩＰＡ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を、２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタン－１－アミニウムクロリド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（７６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）で、１００℃にて１６時間順次処理した。反応により懸濁液が形成され、これを８０℃で濾過し、得られた固体を冷ＩＰＡで洗浄し、吸引下で乾燥させて、目的の生成物を淡いピンク色固形物（３０ｍｇ、３９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ ２．３２分、ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－５６．４０、－１２７．８６プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＩＰＡ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシラート）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を、２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］エタン－１－アミニウムクロリド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（７６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）で、１００℃にて１６時間順次処理した。反応により懸濁液が形成され、これを８０℃で濾過し、得られた固体を冷ＩＰＡで洗浄し、吸引下で乾燥させて、目的の生成物を淡いピンク色固形物（３０ｍｇ、３９％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ ２．３２分、ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－５６．４０、－１２７．８６プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【0164】
ステップ４ ２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イウムクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。懸濁液が形成され、これを濾過によって集めた。固形物をエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を固形物（２６ｍｇ、９６％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ １．７２分、ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－５６．３５、－１２７．６０プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－（｛２－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］エチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。懸濁液が形成され、これを濾過によって集めた。固形物をエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を固形物（２６ｍｇ、９６％）として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（基本方法、４分）：ｒｔ １．７２分、ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ－５６．３５、－１２７．６０プロトンデカップリング
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ）
【0165】
生物学的活性
例は、選択された生物学的アッセイで２回以上試験された。データは、ｐＩＣ５０（－ｌｏｇ１０ＩＣ５０）値の算術平均として報告され、ここで、ＩＣ５０は、アゴニスト応答の５０％阻害を生じる化合物の濃度として定義される。Ｕ９３７アッセイの場合、ＶＡＦ３４７がアゴニストとして使用され；末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイでは、試験化合物の効果は、ＰＢＭＣ活性化後に生成される内因的に生成されたＡｈＲアゴニストに対して評価される。
例は、選択された生物学的アッセイで２回以上試験された。データは、ｐＩＣ５０（－ｌｏｇ１０ＩＣ５０）値の算術平均として報告され、ここで、ＩＣ５０は、アゴニスト応答の５０％阻害を生じる化合物の濃度として定義される。Ｕ９３７アッセイの場合、ＶＡＦ３４７がアゴニストとして使用され；末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイでは、試験化合物の効果は、ＰＢＭＣ活性化後に生成される内因的に生成されたＡｈＲアゴニストに対して評価される。
【0166】
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイで評価された。
インビトロアッセイ１：Ｕ９３７細胞におけるＡｈＲ拮抗作用（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｐ４５０－Ｇｌｏ（商標）アッセイ）
インビトロアッセイ１：Ｕ９３７細胞におけるＡｈＲ拮抗作用（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｐ４５０－Ｇｌｏ（商標）アッセイ）
【0167】
ＡｈＲ拮抗作用は、Ｕ９３７細胞（ヒト組織球性リンパ腫に由来する骨髄系細胞株）で評価された。リガンドは細胞質内のＡｈＲに結合し、ＡｈＲ－リガンド複合体は核に移行し、ＡｈＲ核トランスロケーター（Ａｒｎｔ）とヘテロ二量体を形成する。この複合体は、ＣＹＰ１Ａ１プロモーターの５’上流領域にある生体異物応答エレメント（ＸＲＥ）に結合し、ＣＹＰ１Ａ１の発現を増強する。続いて、ＣＹＰ１Ａ１活性は、ルシフェリン－ＣＥＥのルシフェリンへの変換を評価することによって決定される。ルシフェリンはルシフェラーゼと反応して光を生成する。生成される光の量は、シトクロムＰ４５０の活性に正比例する。
【0168】
超培養無血清培地（Ｌｏｎｚａ）中のＵ９３７細胞を、丸底９６ウェル組織培養プレートにウェル当たり１００，０００細胞でプレーティングした。７つの濃度の試験化合物（最終［ＤＭＳＯ］１％）を添加し、４．５ｎＭのＶＡＦ３４７を添加する前に１０分間インキュベートした。次いで、プレートを、３７℃、≧８５％湿度、５％ＣＯ２のインキュベーターに２４時間入れた。上澄みを吸引した後、ＣＹＰ１Ａ１基質であるルシフェリン－ＣＥＥ（［最終］８３μＭ）を添加し、３時間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、２０分後に発光を読み取った。
【0169】
インビトロアッセイ２：ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＡｈＲ拮抗作用－インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）放出の阻害。
【0170】
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）を使用してヒト末梢血からＰＢＭＣを分離し、１０％のウシ胎児血清、１％のペニシリン－ストレプトマイシン、および１％の非必須アミノ酸を含むＲＰＭＩ培地で、１ｍｌ当たり１×１０６細胞に希釈した。その後、ＰＢＭＣを１００，０００細胞当たり１μｌのＣＤ３／ＣＤ２８アゴニスト混合物（ヒトＴ細胞ＴｒａｎｓＡｃｔ（商標）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ））で活性化し、丸底９６ウェル組織培養プレートに１ウェル当たり１００，０００細胞でプレーティングした。刺激の１時間後、７つの濃度の各試験化合物またはビヒクル（最終［ＤＭＳＯ］０．２％）を添加した。次いで、プレートを、３７℃、≧８５％湿度、５％ＣＯ２のインキュベーターに７２時間入れ、その後、培地を除去し、サイトカイン分析まで－２０℃で保存した。ＩＬ－２２は、製造元の指示に従って、ヒトＩＬ－２２ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。
【0171】
結果を以下の表２に示す。
【表2】
【0172】
インビトロアッセイ：ＣＹＰ１Ａ１阻害アッセイ
試験化合物の直接的なＣＹＰ１Ａ１阻害活性も、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｐ４５０－Ｇｌｏ（商標）アッセイシステムを使用して評価した。７つの濃度の試験化合物を、１／２面積の白い９６ウェルプレートに添加した。Ｃｙｐｅｘ ＣＹＰ１Ａ１バクトソーム（［最終］０．５ｐｍｏｌ）およびＣＹＰ１Ａ１基質ルシフェリン－ＣＥＥ（［最終］３０μＭ）を０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液で調製し、試験化合物と３７℃で５分間インキュベートした。次に、０．２ｍＭ ＮＡＤＰＨをプレートに添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、２０分後に発光を読み取った。
試験化合物の直接的なＣＹＰ１Ａ１阻害活性も、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｐ４５０－Ｇｌｏ（商標）アッセイシステムを使用して評価した。７つの濃度の試験化合物を、１／２面積の白い９６ウェルプレートに添加した。Ｃｙｐｅｘ ＣＹＰ１Ａ１バクトソーム（［最終］０．５ｐｍｏｌ）およびＣＹＰ１Ａ１基質ルシフェリン－ＣＥＥ（［最終］３０μＭ）を０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液で調製し、試験化合物と３７℃で５分間インキュベートした。次に、０．２ｍＭ ＮＡＤＰＨをプレートに添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、２０分後に発光を読み取った。
【国際調査報告】