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特表2023-515340ＳＯＣＥモジュレーターとしてのビフェニル化合物、その組成物および使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-13
(54)【発明の名称】ＳＯＣＥモジュレーターとしてのビフェニル化合物、その組成物および使用
(51)【国際特許分類】
C07D 249/06 20060101AFI20230406BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20230406BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230406BHJP
C07D 405/10 20060101ALI20230406BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20230406BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/4192 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20230406BHJP
【ＦＩ】
C07D249/06 501
A61P21/04 ZNA
A61P29/00
C07D405/10 CSP
C07D401/04
C07D405/14
A61K31/4192
A61K31/4439
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022548110
(86)(22)【出願日】2020-11-25
(85)【翻訳文提出日】2022-09-14
(86)【国際出願番号】 IB2020061136
(87)【国際公開番号】W WO2021165735
(87)【国際公開日】2021-08-26
(31)【優先権主張番号】102020000003692
(32)【優先日】2020-02-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】515294259
【氏名又は名称】ウニベルシタ ディグリ ストゥディ デル ピエモンテ オリエンターレ “アメデオ アヴォガードロ”
(74)【代理人】
【識別番号】100113376
【弁理士】
【氏名又は名称】南条 雅裕
(74)【代理人】
【識別番号】100179394
【弁理士】
【氏名又は名称】瀬田 あや子
(74)【代理人】
【識別番号】100185384
【弁理士】
【氏名又は名称】伊波 興一朗
(74)【代理人】
【識別番号】100137811
【弁理士】
【氏名又は名称】原 秀貢人
(72)【発明者】
【氏名】リヴァ ベアトリーチェ
(72)【発明者】
【氏名】ピラリ トレーシー
(72)【発明者】
【氏名】セラフィーニ マルタ
(72)【発明者】
【氏名】アプリーレ シルヴィオ
(72)【発明者】
【氏名】コルデオ サンチェス セリア
(72)【発明者】
【氏名】グローラ アンブラ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB02
4C063BB06
4C063CC42
4C063CC81
4C063CC82
4C063DD12
4C063DD42
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC60
4C086BC62
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA94
4C086ZB11
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物は、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）を調整することができる。本開示はまた、ＳＯＣＥの活性の増加／減少に依存した疾患状態の処置のための式（Ｉ）の化合物の組成物および使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩、但し以下を除く：４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル；１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル；１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン；４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－オール；Ｎ－（４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ－（５－フルオロ－４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４－［４－（４－ビフェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］ピリジン－２，６－ジカルボン酸。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物であって、存在する場合にＲ１、Ｒ２およびＲ３が置換Ｃ１－８アルキル基、置換Ｃ２－８アルケニル基、置換Ｃ２－８アルキニル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換アリール、置換複素環基から独立に選択される場合、前記の１つまたは複数の置換基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、およびＳＯ２ＮＨＲ４から独立に選択され、
式中Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、Ｈ、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル基、および、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から独立に選択される、
化合物。
【請求項3】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、非置換メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－プロピル、ペンタン－２－イル、ピリジン－４－イル、ベンジルから選択される、
化合物。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物であって、
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ａ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、５～６員Ｏ－複素環基から選択される、
化合物。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ａ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、５～６員Ｏ－複素環基から選択される、
化合物。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、Ｈ、ＯＭｅ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択される、
化合物。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物であって、位置Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５における２つの隣接基は、それらが結合しているフェニル環と縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成し、
前記フェニル環と縮合した前記複素環基は、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキソリルから選択される、
化合物。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ｂ１およびＢ５は、ＨおよびＦから独立に選択される、
化合物。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ｂ２およびＢ４は、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＮ、および１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択される、
化合物。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ｂ３はＨである、
化合物。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物であって、以下：
３－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（２’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（３’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（３’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（２’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
３－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸；
４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピコリン酸；
４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）－３－フルオロピリジン；
４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピリジン；
３－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピリジン；
２－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピリジン；
３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ベンゾニトリル；
５－（３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール；
２－（３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）フェニル）酢酸；
３－（４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（２’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（３’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（３’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（２’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
３－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸；
メチル４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピコリネート；
４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピコリン酸；
４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－３－フルオロピリジン；
４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピリジン；
３－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピリジン
から選択される、
化合物。
【請求項13】
医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩、但し以下を除く：１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル；１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール。
【請求項14】
ＳＯＣＥの活性の増加／減少に依存した疾患状態を処置するのに用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩。
【請求項15】
機能喪失型または機能獲得型ＳＴＩＭ１／Ｏｒａｉ１突然変異、筋ジストロフィー、炎症性疾患と関連する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩。
【請求項16】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる担体および／またはビヒクルを含む医薬組成物であって、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩、但し以下を除く：１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル；１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、小胞体によって作動されるカルシウム流入（ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）としても知られる）を調整することが可能な新規のビフェニル１，４－二置換１，２，３－トリアゾル化合物、その組成物、および使用に関する。
【背景技術】
【0002】
カルシウム（Ｃａ２＋）は、細胞間および細胞内部の情報を分類する普遍的なシグナル分子として働く遍在するメッセンジャーを表わし、収縮および分泌などの短期の応答から、転写、細胞分裂および細胞死の長期の制御までに及ぶ広範な細胞機能を調節している（Ｊｅｒｅｍｙ Ｔ．Ｓｍｙｔｈ，ｅｔ ａｌ．；２０１０．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ １４，Ｎｏ １０，ｐｐ．２３３７－２３４９；Ｌｅｗｉｓ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓ．２０１１ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ；３：ａ００３９７０）。細胞形質膜を横切る大きな勾配は、細胞基質内の非常に低濃度のＣａ２＋と共に（Ｃａ２＋は、オルガネラおよび細胞外媒体において１０５倍多い）、その後、このイオンを特有のセカンドメッセンジャーとして使用する大きな機会となった。Ｃａ２＋シグナルは、細胞内の正確な空間的局在、振幅、持続時間およびその上昇頻度によってメッセージを分類する。高濃度のカルシウムイオンは、細胞内オルガネラ内（特に小胞体（ＥＲ）および／または筋小胞体（ＳＲ）内）に存在し、これらの膜上に位置するＣａ２＋チャネル（例えばＲｙＲ、ＩＰ３Ｒ）の開放は、このイオンが堆積物から流れ出して細胞シグナルを引き起こすのを可能にする。Ｃａ２＋の再取り込みが可能なＣａ２＋ポンプはＳＲ／ＥＲ膜上に存在するが、形質膜の流出機構の活性を考慮すると、このオルガネラはＣａ２＋がすぐに枯渇することが予期される。しかしながら、細胞内には、いわゆるストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）に代表されるＥＲと形質膜の間の相互干渉が存在するので、そのようなことは生じない。ＳＯＣＥという用語は、細胞がＥＲ内のカルシウム濃度の低減を感知して、このイオンが形質膜を横切って細胞内へ流れるのを誘導する能力を指す（Ｐｕｔｎｅｙ ＪＷ．２０１１．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓｃｈｏｌａｒ Ｅｄｉｔｉｏｎ）３：９８０－９８４）。
【0003】
ＳＯＣＥは電気生理学的な電流ＩＣＲＡＣと関連し、ＨｏｔｈおよびＰｅｎｎｅｒによって最初に記載された（Ｈｏｔｈ Ｍ，Ｐｅｎｎｅｒ Ｒ．１９９２．Ｎａｔｕｒｅ ３５５：３５３－３５６）。この現象の背後にある正確な分子メカニズムは２００５～２００６年に明らかにされ、そのときに、ＳＯＣＥ機構の主な構成要素であるＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルが発見された。ＣＲＡＣチャネルは、２つの根本的なタンパク質複合体：形質膜上にイオンチャネルポアを形成するＯｒａｉタンパク質、およびＥＲ上でカルシウムセンサーとして作用する間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質から組み立てられる（Ｂｅｒｎａ－Ｅｒｒｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｏｎｄｏ ＰＣ，Ｒｏｓａｄｏ ＪＡ．２０１２ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７４０：３４９－３８２；Ｓｏｂｏｌｏｆｆ Ｊ，Ｒｏｔｈｂｅｒｇ ＢＳ，Ｍａｄｅｓｈ Ｍ，Ｇｉｌｌ ＤＬ．２０１２Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３：５４９－５６５；Ｌａｃｒｕｚ ＲＳ，Ｆｅｓｋｅ Ｓ．２０１５．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １３５６：４５－７９）。ＳＴＩＭおよびＯｒａｉの他に、一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰＣ）（Ｏｎｇ ＨＬ，Ａｍｂｕｄｋａｒ ＩＳ．２０１５．Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ５８：３７６－３８６）を含む、他の極めて重要なタンパク質がＳＯＣＥメカニズムに関与していることを強調すべきである。
【0004】
ＳＴＩＭタンパク質は、種にわたり高度に保存されたシングルスパン膜タンパク質である。ファミリーの２つのメンバーが説明されており（ＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２）、前者がより多く発現されるようである（Ｒｏｏｓ ｅｔ ａｌ．（２００５；Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．；１６９（３）：４３５－４５）。Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｓ２細胞の制限されたＲＮＡｉスクリーンを用いて、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ＳＴＩＭが、ＳＯＣＥ活性化において根本的な役割を有するものとして同定され、ＨｅＬａ細胞スクリーンにおいてヒトＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２について、ほぼ同時に同様の結論に到達した（Ｊｅｒｅｍｙ Ｔ．Ｓｍｙｔｈ，ｅｔ ａｌ．；２０１０．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ １４，Ｎｏ １０，ｐｐ．２３３７－２３４９，Ｌｅｗｉｓ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓ．２０１１ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ；３：ａ００３９７０）。ＳＴＩＭ１は、ＥＲ Ｃａ２＋シグナルにおける大きな変化に応答するために特化されているのでＳＯＣＥのためのＣａ２＋センサーとして同定された。ＳＴＩＭ１局在は、ＳＯＣＥの役割に極めて重要である：Ｃａ２＋の貯蔵が十分な場合は、ＳＴＩＭ１はＥＲ膜の全体にわたって管状構造内に局在するが、貯蔵が枯渇すると、ＥＲが形質膜と接触している部位において点状構造へ移動する。形質膜へ向けた、ＥＲ内のＳＴＩＭ１のこの再局在化は、Ｏｒａｉチャネルの直接または間接的な相互作用および活性化を可能にする。Ｏｒａｉチャネルは、形質膜上に存在し、ファミリーの３つのメンバー（Ｏｒａｉ１，Ｏｒａｉ２、およびＯｒａｉ３）が説明されており、Ｏｒａｉ１が最も量が多く、ＩＣＲＡＣと密接に関連している（Ｊｅｒｅｍｙ Ｔ．Ｓｍｙｔｈ，ｅｔ ａｌ．；２０１０．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ １４，Ｎｏ １０，ｐｐ．２３３７－２３４９；Ｌｅｗｉｓ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓ．２０１１ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，３：ａ００３９７０；Ｆｅｓｋｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ ２００５ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０２（５）：６５１－６２；Ｎａｔｕｒｅ １１；４４１（７０９０）：１７９－８５）。
【0005】
ＳＯＣＥを例示する重要な実験を図１に示す。簡潔には、ＥＲ／ＳＲ貯蔵が空になると、形質膜上にあるチャネルが開放され、それを通してＣａ２＋が細胞内に逆流することができ、これらの２つの現象は、細胞内の貯蔵が枯渇した後にＣａ２＋を細胞外溶液に加えることによって分析することができる。この単純だが強力なインビトロの実験的手法は、スクリーニングにおける現象を明らかにするために妥当であることに変わりはない。
【0006】
ＣＲＡＣ電流は、はじめにリンパ球およびマスト細胞において同定され、同時に、ＤＴ４０ Ｂ細胞、肝細胞、樹状細胞、巨核球およびＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞などの異なる細胞株において特徴付けられた。リンパ球およびマスト細胞では、Ｔ細胞受容体またはＦｃ受容体を介した活性化により、セカンドメッセンジャーイノシトール（１，４，５）－三リン酸（ＩＰ３）に起因する細胞内貯蔵からのＣａ２＋イオンの放出が開始され、それにより、形質膜内のＣＲＡＣチャネルを通したＣａ２＋イオン流入が生じる。
【0007】
ＣＲＡＣチャネルはまた、分泌から遺伝子発現および細胞増殖までの極めて重要な機能を仲介し、適応免疫応答の活性化に必須なプロセスを形成する。Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の刺激を介して引き起こされるＣａ２＋変動は、ストア作動性ＣＲＡＣチャネルの流入経路のみが関与していることが示されている。したがって、ストア作動性ＣＲＡＣチャネルによって仲介されるＣａ２＋イオンの流入は、リンパ球活性化において根本的である（Ａｎａｎｔ Ｂ．Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｗ．Ｐｕｔｎｅｙ Ｊｒ．２００５，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８５：７５７－８１０．；Ｈｏｇａｎ Ｇ．ｐ．，ｅｔ ａｌ ２０１０，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４９１－５３３；Ｐａｔｒｉｃｋ Ｇ Ｈｏｇａｎ ａｎｄ Ａｎｊａｎａ Ｒａｏ ２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２４，４６０（１）：４０－４９．；Ｆｅｓｋｅ Ｓ，Ｏｋａｍｕｒａ Ｈ，Ｈｏｇａｎ ＰＧ，Ｒａｏ Ａ．２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，３１１（４）：１１１７－３２）。反対に、内皮細胞、平滑筋、上皮細胞および前立腺がん細胞株において同定されたストア作動性Ｃａ２＋電流は、異なる生物物理学的特徴を示し、異なる分子起源を示唆している。これらの証拠は、細胞内Ｃａ２＋が、異なる細胞機能において、ならびに形質膜およびＥＲ上のＣａ２＋チャネルを介したＣａ２＋流入によるその濃縮において、重要な役割を果たしていることを示している。
【0008】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を患っている患者およびｍｄｘマウス（ＤＭＤ遺伝子内に点突然変異を有するＤＭＤを研究するための一般的モデル）由来の骨格筋において、細胞骨格タンパク質ジストロフィンの不存在が、正常なカルシウム流入を維持するのに必須であることが示されている。特に、ＳＴＩＭ１、ＯＲＡＩ１およびＴＲＰＣ１ストア依存性流入は、ジストロフィンの喪失によって増大することが報告されており、この致命的な病理学におけるＳＯＣＥの関与を示している（Ｏｎｏｐｉｕｋ Ｍ．２０１５ Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ，５６９：１－９；Ｓａｂｏｕｒｉｎ Ｊ．２０１２ Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ，６：４４５－４５６）。
【0009】
さらに、ヒトの健康におけるＣＲＡＣチャネルによる極めて重要な役割は、筋肉欠損、免疫不全、自己免疫および出血障害などの重大な健康問題によって影響を受ける機能喪失型または機能獲得型ＳＴＩＭ１／Ｏｒａｉ１突然変異を有する患者の特定を導いた遺伝子研究リストの増加によって強調される（Ｆｅｓｋｅ Ｓ．２０１０ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，４６０：４１７－４３５）。
【0010】
機能喪失型の突然変異については、少なくとも３つの関係のないファミリーが、フレームシフトを含む異なる突然変異に起因して、Ｔリンパ球細胞の形質膜上にＯｒａｉ１を発現せず、ストア作動性Ｃａ２＋流入が欠如しており、それにより、Ｔリンパ球を活性化することができないことが示されている（Ｆｅｓｋｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２６：２１１９－２１２６．；ＭｃＣａｒｌ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．２００９．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２４（６）：１３１１－１３１８．ｅ７）。とりわけ、タンパク質の発現をもたらさないＳＴＩＭ１突然変異を有するファミリーが報告されており、Ｔ細胞免疫不全によって特徴付けられている（Ｐｉｃａｒｄ Ｃ，ｅｔ ａｌ．２００９，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．７，３６０（１９）：１９７１－８０．；Ｂｙｕｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０７：２３０７－２３１２；Ｆｕｃｈｓ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）１８８：１５２３－１５３３）。最後に、免疫不全は疾患のホールマークであるが、これらの患者はまた、血小板活性化の欠損に起因して、リンパ増殖性疾患、自己免疫、先天性ミオパシー、無汗症、歯のエナメル質、および血栓形成機能障害も示す。いくつかの突然変異は、薬理学的に増強され得る低減した活性を引き起こすが、大部分の突然変異は、タンパク質発現の著しい低減をもたらすので、薬理学的手法は、これらの障害のためにも適応され得る。現在のところ、文献で報告されているＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１の機能喪失型突然変異は以下である：ＳＴＩＭ１について、ｐ．Ｐ１６５Ｑ、ｐ．Ｒ４２９Ｃ、ｐ．Ｒ４２６Ｃ、ｐ．Ｅ１２８ＲｆｓＸ９、および、Ｏｒａｉ１について、ｐ．Ｒ９１Ｗ、ｐ．Ａ１０３Ｅ、ｐ．Ｌ１９４Ｐ、ｐ．Ａ８８ＳｆｓＸ２５およびｐ．Ｈ１６５ＰｆｓＸ１。
【0011】
ＳＴＩＭ１またはＯｒａｉ１の機能獲得型突然変異は、主に骨格筋および血小板に影響するが、多臓器疾患であると考えられる（Ｌａｃｒｕｚ ＲＳ，Ｆｅｓｋｅ Ｓ．２０１５．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１３５６：４５－７９）。障害の優勢（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）は不明だが、それらの凝集体の優勢は、およそ１／２５０．０００であると考えられる。障害の希少性を考慮すれば、他のミオパシーと比較して、障害は診療所で体系的に取り組まれておらず、疾患登録は現在のところ利用可能でない。ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１突然変異は両方とも、３つの別々だが重複する障害：管状凝集体ミオパシー、Ｓｔｏｒｍｏｒｋｅｎ症候群およびＹｏｒｋ血小板症候群と関連している。管状凝集体ミオパシーは、筋肉痛、痙攣および筋硬直の可変の組み合わせ（脱力（ｗｅａｋｎｅｓｓ）を伴うか、または伴わず、主に近位に分布している）、および、筋小胞体に由来する細管の規則的な配列である管状凝集体の存在によって特徴付けられる（Ｂｏｈｍ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２０１３．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ９２：２７１－２７８；Ｎｅｓｉｎ Ｖ，ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ １１１：４１９７－４２０２；Ｅｎｄｏ Ｙ，ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２４：６３７－６４８）。Ｓｔｏｒｍｏｒｋｅｎ症候群は、ミオパチー性の徴候によって特徴付けられるが、血小板機能障害、血小板減少症、貧血、無脾症、先天性縮瞳、魚鱗癬、頭痛および再発性の脳卒中様発作に起因して、軽い出血傾向も含み得る（Ｓｔｏｒｍｏｒｋｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．１９９５．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ７４：１２４４－１２５１）。最後に、Ｙｏｒｋ血小板症候群は、主な表現型として血液疾患が見られる。現在のところ、文献で報告されているＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１の機能獲得型突然変異は以下である：ＳＴＩＭ１について、ｐ．Ｎ８０Ｔ、ｐ．Ｈ７２Ｑ、ｐ．Ｇ８１Ｄ、ｐ．Ｄ８４Ｇ、ｐ．Ｄ８４Ｅ、ｐ．Ｌ９６Ｖ、ｐ．Ｆ１０８Ｌ、ｐ．Ｆ１０８Ｉ、ｐ．Ｈ１０９Ｒ、ｐ．Ｈ１０９Ｎ、ｐ．Ｉ１１５Ｆ、ｐ．Ｒ３０４Ｗ、ｐ．Ｒ３０４Ｇ；およびＯｒａｉ１について、ｐ．Ｓ９７Ｃ、ｐ．Ｇ９８Ｓ、ｐ．Ｖ１０７Ｍ、ｐ．Ｌ１３８Ｆ、ｐ．Ｔ１８４Ｍ、ｐ．Ｐ２４５Ｌ。簡潔には、ＳＴＩＭ１の突然変異は、主にＥＦハンドＣａ２＋結合モチーフ内に存在し、タンパク質のＣａ２＋イオンに関する親和性を改変する可能性が最も高く、唯一例外は、ＳＴＩＭ１の二量体化／オリゴマー化（Ｏｒａｉ１チャネル開放の推定トリガーである）に影響する可能性があるコイル－コイルド・ドメイン上のタンパク質の細胞質ゾル側に位置する突然変異である。Ｏｒａｉ１の突然変異は、それらがチャネルのライニング（ｌｉｎｉｎｇ）に関与するという仮説をもたらし得る位置の膜貫通ドメイン内に存在する。
【0012】
これらのデータは全て、ＳＯＣＥのモジュレーターが、異常なＳＯＣＥに起因する疾患の処置に有用であることを示唆している。ＳＯＣＥならびにその生理学的および病態生理学的役割の研究における主な制限は、強力かつ選択的なモジュレーターがないことである。
【0013】
Ｓｙｎｔａ６６（ＧＳＫ１３４９５７１Ａ；３－フルオロピリジン－４－カルボン酸（２’，５’－ジメトキシビフェニル－４－イル）アミド）は、Ｓｙｎｔａ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＧＳＫによって開発された化合物である。それは、約１μＭのＩＣ５０でＩＣＲＡＣを阻害する（Ｄｉ Ｓａｂａｔｉｎｏ Ａ．２００９．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）１８３：３４５４－３４６２；Ｎｇ，Ｓ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，２８３，３１３４８－３１３５５；ＷＯ２００５００９９５４；ＷＯ２００５００９５３９）。さらに、Ｔ細胞サイトカイン産生を低減することが可能であること、および特に、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２およびＩＬ－１７の産生を阻害するが、ＩＬ－８の産生は阻害しないことが報告されている（Ｄｉ Ｓａｂａｔｉｎｏ Ａ．２００９．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）１８３：３４５４－３４６２）。興味深いことに、血管の平滑筋細胞において、効能は１００倍大きい（ＩＣ５０は約３０ｎＭ）（Ｌｉ，Ｊ．ＢＪＰ，２０１１，１６４、３８２－３９３）。
【0014】
化合物の詳細なメカニズムは未知であるが、マスト細胞におけるＯｒａｉ１のｓｉＲＮＡノックダウンは、Ｏｒａｉ１に関して選択的であり得ることを示唆する（Ｎｇ，Ｓ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，２８３，３１３４８－３１３５５）。さらに、血管の平滑筋細胞における実験は、ＳＴＩＭ１クラスタリングを妨げないことを示唆しており、薬物がＳＴＩＭ１メカニズムを標的にしない可能性が高い（Ｌｉ，Ｊ．ＢＪＰ，２０１１，１６４、３８２－３９３）。
【0015】
Ｓｙｎｔａ６６は、代謝調節型グルタメート、ムスカリン性アセチルコリンおよびＧＡＢＡ Ｂ受容体、ＧＡＢＡ Ａ、ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ受容体、リガンド依存性イオンチャネル、例えばテトロドトキシン感受性Ｎａ＋チャネル、ならびにＮ型およびＰ／Ｑ型の電圧依存性Ｃａ２＋チャネルに影響しないことが報告されている（Ｄｉ Ｓａｂａｔｉｎｏ Ａ．２００９．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）。さらに、内因性ＴＲＰＣ１／５または過剰発現ＴＲＰＣ５チャネルを阻害しない（Ｌｉ，Ｊ．ＢＪＰ，２０１１，１６４，３８２－３９３）。
【0016】
インビトロおよび動物モデルにおけるＣＲＡＣチャネルの生理学的役割を調べるためにＳｙｎｔａ６６を用いている研究の数は増えているが、異なるＯｒａｉアイソフォームに対するその特異性は最適でない。
【0017】
ＷＯ２０１７／２１２４１４は、ＳＯＣＥモジュレーターとして、１位にトリアゾールをパラ位で有するフェニル環を有する５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを開示する。
【0018】
Ｙｏｕｎｇ Ａｅ Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９）１１（１９）：４３３０－４３３３は、４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成を開示している。
【0019】
Ｋ．Ｂｏｌｌａ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１１）６７（３１）：５５５６－５５６３は、４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル、１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、および２－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジンの合成を開示している。
【0020】
Ｍ．Ｇｉｌａｎｄｏｕｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｓ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１８）２８（１３）：２３１４－２３１９は、ヒト乳がん細胞に対する細胞傷害剤として、１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン、１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル、１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、および１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを開示している。
【0021】
Ａ．Ｂａｓｃｈｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２０１４）３３（２１）：６１５４－６１６４は、発光化合物の産生のための中間体として、４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン、および４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－オールの合成を開示している。
【0022】
ＵＳ２０１４／００５２３１は、植物疾患の制御において有用な殺菌剤および抗線虫薬として、Ｎ－（４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、およびＮ－（５－フルオロ－４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドを開示している。
【0023】
ＥＰ２５７８５８１は、発光化合物の産生のための中間体として、４－［４－（４－ビフェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］ピリジン－２，６－ジカルボン酸の合成を開示している。
【0024】
ＷＯ２０１７／２１２４１４に開示される化合物を除き、上記の従来技術文献に開示されるビフェニル１，４－二置換１，２，３－トリアゾル化合物は、ＳＯＣＥモジュレーターとして示されていないことに注意する価値がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0025】
特にＳＯＣＥと関連する疾患および障害の処置のために、ＣＲＡＣチャネルの活性を調節すべく、高い効能およびＳＴＩＭ１および／またはＯｒａｉ１に対する特異性を有する小分子モジュレーターについて未だ対処されていないニーズが残っている。
【課題を解決するための手段】
【0026】
本開示の目的は、ＳＯＣＥを調整することが可能な新規の化合物を提供することである。
【0027】
本発明によれば、上記目的は、本開示の不可欠な部分を形成すると理解される次の特許請求の範囲に具体的に想起される要旨のおかげで達成される。
【0028】
本発明は、新規のＳＯＣＥモジュレーターとしての化合物のクラスおよび治療におけるそれらの使用を提供する。より具体的には、本発明は、ビフェニル１，４－二置換１，２，３－トリアゾル化合物のファミリーを提供する。
【0029】
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
式中、
環Ｈｚは、アリールまたはヘテロアリール基から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆおよび１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩を開示する。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆおよび１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩を開示する。
【0030】
本開示は、医薬としての使用のための、好ましくはＳＯＣＥに対して比活性を有する、式（Ｉ）のビフェニル１，４－二置換１，２，３－トリアゾル化合物を開示する。
【0031】
本開示はまた、ＳＯＣＥ調整が有益である、機能喪失型または機能獲得型ＳＴＩＭ１／Ｏｒａｉ１突然変異、筋ジストロフィー、炎症性疾患と関連する病状のインビボでの処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物も開示する。
【0032】
本開示はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も開示する。医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる治療的薬剤をさらに含んでよい。
【0033】
本発明はここで、純粋に例示的および非限定的な例として、添付の図面に関して、詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）の代表的なトレース。 実験は、Ｃａ２＋フリーの溶液への細胞の曝露前および曝露中に行なった。Ｃａ２＋の不存在下では、細胞内Ｃａ２＋貯蔵は、２，５－ｔ－ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ、５０μＭ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ＳＥＲＣＡ毒によって枯渇され、次いで、カルシウム２ｍＭを細胞外溶液へ再添加した。
【図2】ＳＯＣＥ－モジュレーターに対するカルシウム応答 （Ａ）ＨＥＫ細胞を、ポリ－ｄ－リジンでコーティングされた６ウェルプレート中にプレーティングして、一晩インキュベートした。２４時間後、細胞に５μＭのＦｕｒａ－２ ＡＭを負荷し、０ｍＭのＣａ２＋を含む細胞外溶液中に置いた。貯蔵を５０μＭのｔＢＨＱによって枯渇させ、２ｍＭのＣａ２＋のみ（Ｃｔｒｌ）、または以下と組み合わせて添加することによってカルシウム流入を刺激した：活性のない化合物（４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）－３－フルオロピリジン）、ならびに、化合物３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸、３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸および３－（１－（２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（ＳＯＣＥを負に調節する）。カルシウム応答は、選択したモジュレーターの添加前後の蛍光強度の変化として表される。 （Ｂ）Ｈｅｋ細胞を、異なる濃度の３－（１－（２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸および３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸）（０．１－０．３－１－３－１０－３０－１００μＭ）に対するカルシウム応答について、Ｆｕｒａ－２ ＡＭアッセイを用いてアッセイした。濃度応答曲線は、ポジティブコントロールと比較した両方の化合物のＡＵＣ％を表わす。
【図3】ＳＯＣＥは、ＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆマウス由来の筋管において増強される。 野生型（ＷＴ）またはＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆマウス由来の筋管において、ｔＢＨＱによって誘導されたＳＯＣＥ。トレースは、２つの異なる実験日における６つのプレート由来の少なくとも１８０個の筋管の平均である。全ての時点において、各条件について４匹の動物（２匹のオス、２匹のメス）由来の筋管を用いた。
【図4】ＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆマウス由来の筋管における３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸の効果の評価 ３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１０μＭ）は、ＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆマウス由来の筋管におけるＳＯＣＥを減じさせる。詳細には、該化合物は、ＳＴＩＭ１突然変異タンパク質の過剰活性化を元に戻すことができる。トレースは、２つの異なる実験日における６つのプレート由来の少なくとも１８０個の筋管の平均である。
【図5】ＳＯＣＥは、ｍｄｘマウス由来の筋管において増強される。 野生型（ＷＴ）またはｍｄｘマウス由来の筋管においてｔＢＨＱによって誘導されたＳＯＣＥ。トレースは、２つの異なる実験日における６つのプレート由来の少なくとも１８０個の筋管の平均である。全ての時点において、各条件について４匹の動物（２匹のオス、２匹のメス）由来の筋管を用いた。
【図6】ｍｄｘマウス由来の筋管における、３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸の効果の評価。 ３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１０μＭ）は、ｍｄｘマウス由来の筋管におけるＳＯＣＥを減じさせる。詳細には、該化合物は、ＤＭＤ突然変異タンパク質の過剰活性化を元に戻すことができる。トレースは、２つの異なる実験日における６つのプレート由来の少なくとも１８０個の筋管の平均である。
【図7】標的化ベクターＦ１１８．３ＴＶ。 Ｓｔｉｍ１のエクソン３（矢頭によって示される）における塩基交換（星によって示される）を、ＦＲＴで挟まれたネオマイシン耐性カセットとともに挿入する。ホモロジーの長いアームは５．３ｋｂの長さを有するが、ホモロジーの短いアームは２．８ｋｂの長さである（ＬＡおよびＳＡ；ボックスによって示される）。確認のために用いた制限酵素を示す。標的化ベクターは、エレクトロポレーションの前にＮｏｔＩを用いて線状化することができる。
【発明を実施するための形態】
【0035】
以下の説明において、非常に多くの特定の詳細が、実施形態の徹底的な理解を提供するために与えられる。実施形態は、特定の詳細の１つまたは複数を用いずに、または他の方法、構成要素、材料などを用いて実施することができる。他の例では、公知の構造、材料、または操作は、実施形態の態様を不明瞭にするのを避けるために、示されないかまたは詳細に説明されない。
【0036】
本明細書全体にわたり、「１つの実施形態」または「一実施形態」という言及は、実施形態との関連で説明される特定の特性、構造、または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる様々な場所における語句「１つの実施形態では」または「一実施形態では」という表現は、必ずしも全てが同一の実施形態を言及しているわけではない。さらに、特定の特性、構造、または特徴は、任意の適切な様式で１つまたは複数の実施形態において組み合わせられ得る。
【0037】
本明細書において提供される見出しは便宜のためのみであり、実施形態の範囲または意味と解釈されない。
【0038】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、１～８個の炭素の不飽和炭化水素に由来する一価の直鎖または分岐鎖基を指す。本発明のアルキル基は、置換されていてもよい。
【0039】
本明細書において用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する２～８個の炭素の炭化水素に由来する一価の直鎖または分岐鎖基を指す。本発明のアルケニル基は、置換されていてもよい。
【0040】
本明細書において用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する２～８個の炭素の炭化水素に由来する一価の直鎖または分岐鎖基を指す。本発明のアルキニル基は、置換されていてもよい。
【0041】
本明細書において用いられる用語「アリール」は、置換されていてもよい少なくとも１つの芳香族環を有する一環式または二環式炭素環系を指す。アリール基は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に縮合され得て、その場合、アリール基は、それが結合している環を介して、または芳香族環自体を介して結合され得る。本発明のアリール基は、置換されていてもよい。
【0042】
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１，２，３または４つのヘテロ原子を含む上記に定義されたアリール基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどによって代表される。より好ましくは、ヘテロアリール基は、窒素含有ヘテロ環、例えば、ピリジル、トリアゾリルなどによって代表される。
【0043】
本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、３～６個の炭素の一価飽和環式または二環式炭化水素を指す。本発明のシクロアルキル基は、置換されていてもよい。
【0044】
本明細書において用いられる用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【0045】
本明細書において用いられる用語「複素環」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む４－、５－、６－または７－員環を指す。４－および５－員環は０、１、または２個の二重結合を有し、６－および７－員環は０、１、２、または３個の二重結合を有する。窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。用語「複素環」はまた、複素環がアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式複素環から選択される１つまたは２つの環に縮合された二環式、三環式、および四環式の基も含む。このタイプのヘテロ環は、それらが縮合している環を介して、または複素環自体を介して結合され得る。ヘテロ環は、限定されないが、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルなどを含む。本発明のヘテロ環基は、置換されていてもよい。好ましくは、複素環基は、窒素含有ヘテロ環、例えば、ピリジル、トリアゾリル、および酸素含有ヘテロ環、例えばジオキサニルおよびジオキソラニルから選択される。
【0046】
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、炎症、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。
【0047】
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物」は、１つまたは複数の水および／または溶媒分子を含む物質の結晶形態を指す。
【0048】
一実施形態では、本開示は式（Ｉ）の化合物：
式中、
環Ｈｚは、アリールまたはヘテロアリール基から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩を提供するが、但し以下を除く：４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル；１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル；１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン；４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－オール；Ｎ－（４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ－（５－フルオロ－４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４－［４－（４－ビフェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］ピリジン－２，６－ジカルボン酸。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＯ２、ＣＮ、５～６員Ｏ－複素環基から独立に選択され；
Ａ１およびＡ２、またはＡ２およびＡ３、またはＡ３およびＡ４、またはＡ４およびＡ５は、それらが結合しているフェニル環に縮合した５～６員Ｏ－複素環基を一緒に形成することができ；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５は、同一または異なり、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、１Ｈ－テトラゾル－５－イルから独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールおよび（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールから独立に選択され、ここでｎは整数１～４であり；
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１－８アルキル基、非置換または置換Ｃ２－８アルケニル基、非置換または置換Ｃ２－８アルキニル基、非置換または置換Ｃ３－６シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環基、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－８アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ２－８アルキニル基、（ＣＨ２）ｍ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－アリールおよび（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールから選択され、ここでｍは整数１～４である；
その薬学的に許容できる水和物および／または溶媒和物および／または塩を提供するが、但し以下を除く：４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル；１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル；１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン；４’－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－オール；Ｎ－（４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ－（５－フルオロ－４’－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４－［４－（４－ビフェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］ピリジン－２，６－ジカルボン酸。
【0049】
１つまたは複数の実施形態では、存在する場合にＲ１、Ｒ２およびＲ３が置換Ｃ１－８アルキル基、置換Ｃ２－８アルケニル基、置換Ｃ２－８アルキニル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換アリール、置換複素環基から独立に選択される場合、１つまたは複数の置換基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、およびＳＯ２ＮＨＲ４から独立に選択され、
式中Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、Ｈ、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル基、および、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から独立に選択される。
式中Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、Ｈ、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル基、および、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から独立に選択される。
【0050】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、非置換メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－プロピル、フェニルおよびベンジルから選択される。
【0051】
【0052】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ａ１置換基は、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、５～６員Ｏ－複素環基から選択される。
【0053】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ａ２置換基は、Ｈ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＨ、５～６員Ｏ－複素環基から選択される。
【0054】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ａ３置換基は、Ｈ、ＯＭｅ、５～６員Ｏ－複素環基から選択される。
【0055】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ａ４置換基は、Ｈ、ＯＭｅ、５～６員Ｏ－複素環基から選択される。
【0056】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ａ５置換基は、Ｈ、ＯＭｅ５～６員Ｏ－複素環基から選択される。
【0057】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、位置Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５における２つの隣接基は、それらが結合しているフェニル環と縮合した５～６員Ｏ－複素環基を形成し、フェニル環と縮合した複素環基は、ジヒドロベンゾジオキシニルまたはベンゾジオキソリルから選択される。
【0058】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ｂ１置換基は、ＨおよびＦから選択される。
【0059】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ｂ２置換基は、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＮ、および１Ｈ－テトラゾル－５－イルから選択される。
【0060】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ｂ３はＨである。
【0061】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ｂ４置換基は、Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＮ、および１Ｈ－テトラゾル－５－イルから選択される。
【0062】
１つまたは複数の好ましい実施形態では、Ｂ５置換基は、ＨおよびＦから選択される。
【0063】
本発明に記載の化合物と比べて、Ｓｙｎｔａ６６は、１０μＭでかなりの細胞毒性を示し、２４時間後に残存する細胞生存能力は７６％である。同一の条件下で、記載されるビフェニル１，４－二置換１，２，３－トリアゾルＳＯＣＥモジュレーターは、細胞傷害性でなく、２４時間後に細胞生存能力が９０％よりも高い。さらに、ビフェニルモジュレーターは、ＳＯＣＥ活性の阻害においてＳｙｎｔａ６６と同等の効能を維持し、ＩＣ５０値は両方の場合においてナノモル範囲内である。
【0064】
一実施形態では、本説明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物およびそれを含む医薬組成物に関する：
式中、残基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｈｙ、およびＨｚは、上記に示した意味を有しているが、以下は除外される：１－（２’－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；２－フルオロ－５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ピリジン；１－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；５－（４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）フェニル）ニコチノニトリル；１－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（５’－フルオロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール；１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール。
【0065】
一実施形態では、本説明は、ＳＯＣＥの活性の増加／減少に依存した疾患状態を処置するのに用いるための式（Ｉ）の化合物に関し：
式中、残基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｈｙ、およびＨｚは、上記に示した意味を有する。
【0066】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下の予防または処置に有用である：
－機能喪失型または機能獲得型ＳＴＩＭ１／Ｏｒａｉ１突然変異と関連する疾患であって、制限されないが以下を含むもの：免疫不全（Ｔ細胞免疫不全、リンパ増殖性疾患、自己免疫、先天性ミオパシー、無汗症、歯のエナメル、および、血小板活性化の欠損に起因する血栓形成機能障害）、管状凝集体ミオパシー（ＴＡＭ）、Ｓｔｏｒｍｏｒｋｅｎ症候群およびＹｏｒｋ血小板症候群。
－デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー；
－軽度および重度の急性膵炎、慢性膵炎およびＥＲＣＰ後膵炎を含む、炎症性疾患。
－機能喪失型または機能獲得型ＳＴＩＭ１／Ｏｒａｉ１突然変異と関連する疾患であって、制限されないが以下を含むもの：免疫不全（Ｔ細胞免疫不全、リンパ増殖性疾患、自己免疫、先天性ミオパシー、無汗症、歯のエナメル、および、血小板活性化の欠損に起因する血栓形成機能障害）、管状凝集体ミオパシー（ＴＡＭ）、Ｓｔｏｒｍｏｒｋｅｎ症候群およびＹｏｒｋ血小板症候群。
－デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー；
－軽度および重度の急性膵炎、慢性膵炎およびＥＲＣＰ後膵炎を含む、炎症性疾患。
【0067】
式（Ｉ）の化合物は、処置される状態に適切な様々な経路において投与することができる。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。
【0068】
式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、水溶液、顆粒、粉末、懸濁液、クリーム、シロップ、ジェル、エマルションなどの形態で医薬組成物として製剤化することができる。
【0069】
投薬量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路を含む、様々な因子に依存する。１日の投薬量は個々に異なり得るが、化合物（複数可）は、１日の単回用量として０．０００１～５０ｍｇ／体重ｋｇまたは１日の反復用量として０．０１～１ｍｇ／ｋｇの範囲内で成人ヒトに投与される。
【0070】
錠剤は、式（Ｉ）の化合物（複数可）を、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的賦形剤との混合で含む。例示的な賦形剤は以下であり得る：不活性希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、ラクトース、ブドウ糖、セルロースなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、グリコレート、アルギン酸；結合剤、例えば、ゼラチンまたはアカシア；平滑剤、例えばシリカマグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク。坐薬の調製のためには、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物が最初に溶解され、式（Ｉ）の化合物（複数可）が攪拌によって均質に溶解される。次いで、均質な混合物を便利なサイズの型へ冷却する。溶液、懸濁液およびエマルションを含む液体製剤は、式（Ｉ）の化合物（複数可）を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、樹脂、アルギン酸ナトリウムおよび天然または合成ガムのような水性懸濁液の製造に適切な賦形剤の混合物中に含んでいる。最終的に、液体製剤は、所望の適切な着色剤、香料、安定剤、防腐剤および増粘剤を含んでよい。
【0071】
本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる治療的薬剤と共投与してもよい。好ましい一実施形態では、前記さらなる治療的薬剤は、限定されないが、非ステロイド系抗炎症性薬物（例えばインドメタシン）およびステロイド系抗炎症性薬物を含む。
【0072】
さらに、式（Ｉ）に従った１よりも多い化合物を共投与することができる。
【0073】
式（Ｉ）の化合物は、限定されないが表１に示される化合物を含む。
【0074】
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成
以下のスキームは、本説明の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、本明細書中の以下の実施例を参照されたい。当業者は、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発原料および試薬がスキーム中に示され以下に議論されているが、他の出発原料および試薬を容易に置換して様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学を用いて本開示に照らしてさらに改変され得る。
以下のスキームは、本説明の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、本明細書中の以下の実施例を参照されたい。当業者は、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発原料および試薬がスキーム中に示され以下に議論されているが、他の出発原料および試薬を容易に置換して様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学を用いて本開示に照らしてさらに改変され得る。
【0075】
詳細には、式（ＩＶ）の化合物
［式中Ｃは、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、フェニル、３－メチルチオフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３－ジメトキシフェニル、２，６－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、２－フルオロ－５－メトキシフェニルおよび３－ヒドロキシフェニルから選択される］を、以下のスキームａに概説されるとおりに調製することができる：
【0076】
式ＩＶの化合物は、鈴木クロスカップリング反応を用いて合成される。ボロン酸は、市販されるか、または当技術分野で知られている合成方法論に従って合成することができるが、臭化アリール１（中間体１）は、アスコルビン酸ナトリウムによってｉｎ ｓｉｔｕで産生される銅（Ｉ）により触媒されるアジド－アルキン１，３－双極子環状付加を介して調製される。１－アジド－４－ブロモベンゼンおよび３－エチニル安息香酸の間のクリック反応によって中間体１が得られる。
【0077】
式（Ｖ）の化合物
［式中Ｄは、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル）、ピリジン－２－イル、３－フルオロピリジン－４－イル、３－カルボキシフェニル、２－カルボキシ－ピリジン－４－イルおよび（２－メトキシカルボニル）ピリジン－４－イルから選択される］を、以下のスキームｂに概説されるとおりに調製することができる：
【0078】
式Ｖの化合物は、アスコルビン酸ナトリウムによってｉｎ ｓｉｔｕで産生される銅（Ｉ）により触媒されるアジド－アルキン１，３－双極子環状付加を介して合成される。アルキンは市販されるか、または当技術分野で知られている合成方法論に従って合成することができるが、アジド３はスキームｂに示されるとおりに合成される。（２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸および４－ブロモアニリンが鈴木クロスカップリング反応において反応し、中間体２が得られる。次いで、ジアゾ化－アジ化プロトコルによってアジド３（中間体３）が得られ、そして、異なるアルキンとのクリックケミストリー反応を受ける。
【0079】
式（ＶＩ）の化合物
［式中Ｅは、（１Ｈ－テトラゾル－５－イル）フェニル、（カルボキシメチル）フェニルおよび３－シアノフェニルから選択される］を、以下のスキームｃにおいて概説されるとおりに調製することができる：
【0080】
式ＶＩの化合物は、アスコルビン酸ナトリウムによってｉｎ ｓｉｔｕで産生される銅（Ｉ）により触媒されるアジド－アルキン１，３－双極子環状付加を介して合成される。アルキンは市販されるか、または当技術分野で知られている合成方法論に従って合成することができるが、アジド５は、スキームｃに示されるとおりに合成される。（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸および４－ブロモアニリンが鈴木クロスカップリング反応において反応して、中間体４が得られる。次いで、ジアゾ化－アジ化プロトコルによってアジド５（中間体５）が得られ、そして、異なるアルキンとのクリックケミストリー反応を受ける。
【0081】
式（ＶＩＩ）の化合物
［式中Ｆは、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、フェニル、３－メチルチオフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３－ジメトキシフェニル、２，６－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、２－フルオロ－５－メトキシフェニルおよび３－ヒドロキシフェニルから選択される］を、以下のスキームｄに概説されるとおりに調製することができる：
【0082】
式ＶＩＩの化合物は、鈴木クロスカップリング反応を用いて合成される。ボロン酸は市販されるか、または当技術分野で知られている合成方法論に従って合成することができるが、臭化アリール７は、Ｂｅｓｔｍａｎｎ－Ｏｈｉｒａ試薬の存在下で反応する４－ブロモベンズアルデヒドから開始して調製されて、中間体６が得られる。アスコルビン酸ナトリウムによってｉｎ ｓｉｔｕで産生される銅（Ｉ）により触媒されるアジド－アルキン１，３－双極子環状付加を介して３－アジド安息香酸と６が反応して、化合物７が得られる。
【0083】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
［式中Ｇは、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル）、ピリジン－２－イル、３－フルオロピリジン－４－イル、３－カルボキシフェニル、２－カルボキシ－ピリジン－４－イルおよび（２－メトキシカルボニル）ピリジン－４－イルから選択される］を、以下のスキームｅにおいて概説されるとおりに調製することができる：
【0084】
式ＶＩＩＩの化合物は、アスコルビン酸ナトリウムによってｉｎ ｓｉｔｕで産生される銅（Ｉ）により触媒されるアジド－アルキン１，３－双極子環状付加を介して合成される。アジドは当技術分野で知られている合成方法論に従って合成されるが、アルキン９は、スキームｅに示されるとおりに合成される。（２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸および４－ブロモベンズアルデヒドが鈴木クロスカップリング反応において反応して、中間体８が得られる。次いで、Ｂｅｓｔｍａｎｎ－Ｏｈｉｒａ試薬存在下で８が反応して、アルキン９（中間体９）が得られる。
【0085】
以下の実施例に記載される化学反応は、複数の他の本発明のＳＯＣＥモジュレーターを調製するために容易に適合することができ、式（Ｉ）の化合物を調製する代替方法は、当業者の一般的な技術常識に属する。
【0086】
例えば、本発明に従った、例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉する基を適切に保護することにより、記載されるもの以外の当技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および／または、反応条件の日常的な改変を行なうことによって、成功的に実施され得る。あるいは、本明細書中に開示されるまたは当技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識される。
【実施例】
【0087】
実施例１：３－（１－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（中間体１）の合成。
水（２６ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（２６ｍＬ）中の１－アジド－４－ブロモベンゼン（２．７８ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－エチニル安息香酸（２．０５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、１．４ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）および硫酸銅五水和物（３４．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を激しく４８時間攪拌する。次いで、揮発性物質を除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル２：８および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１が黄色固体として得られる（４．２２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、８７％）。
水（２６ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（２６ｍＬ）中の１－アジド－４－ブロモベンゼン（２．７８ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－エチニル安息香酸（２．０５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、１．４ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）および硫酸銅五水和物（３４．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を激しく４８時間攪拌する。次いで、揮発性物質を除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル２：８および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１が黄色固体として得られる（４．２２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、８７％）。
【0088】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.86-7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H). MS: M-1 343.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.86-7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H). MS: M-1 343.
【0089】
実施例２：２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（中間体２）の合成。
４－ブロモアニリン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（２３ｍＬ）およびエタノール（２３ｍＬ）中に可溶化させる。２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３．１７ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で３時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２が黄色固体として得られる（２．６１ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、９８％）。
４－ブロモアニリン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（２３ｍＬ）およびエタノール（２３ｍＬ）中に可溶化させる。２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３．１７ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で３時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２が黄色固体として得られる（２．６１ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、９８％）。
【0090】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 230.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 230.
【0091】
実施例３：４’－アジド－２，５－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（中間体３）の合成。
水（４０ｍＬ）中の２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ ３７％（３．５ｍＬ）を添加し、生じる混合物を０℃で冷却する。次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．６０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分後、水（２ｍＬ）中のＮａＮ３（０．６８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物を室温で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物３が橙色固体として得られる（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、６０％）。
水（４０ｍＬ）中の２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ ３７％（３．５ｍＬ）を添加し、生じる混合物を０℃で冷却する。次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．６０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分後、水（２ｍＬ）中のＮａＮ３（０．６８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物を室温で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物３が橙色固体として得られる（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、６０％）。
【0092】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92-6.83 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92-6.83 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【0093】
実施例４：４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アニリン（中間体４）の合成。
４－ブロモアニリン（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で可溶化する。（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸（０．５２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で６時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４が橙色固体として得られる（０．６５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９８％）。
４－ブロモアニリン（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で可溶化する。（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸（０．５２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で６時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４が橙色固体として得られる（０．６５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９８％）。
【0094】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 4H). MS: M+1 228.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 4H). MS: M+1 228.
【0095】
実施例５：６－（４－アジドフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（中間体５）の合成。
水（９ｍＬ）中の２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（４７５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ ３７％（８３１μＬ）を添加し、生じる混合物を０℃で冷却する。次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分後、水（２ｍＬ）中のＮａＮ３（１６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１ｘ）およびＨＣｌ（３Ｎ）水溶液（１ｘ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物５が濃黄色固体として得られる（３８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、７３％）。
水（９ｍＬ）中の２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミン（４７５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ ３７％（８３１μＬ）を添加し、生じる混合物を０℃で冷却する。次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分後、水（２ｍＬ）中のＮａＮ３（１６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１ｘ）およびＨＣｌ（３Ｎ）水溶液（１ｘ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物５が濃黄色固体として得られる（３８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、７３％）。
【0096】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 4H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 4H).
【0097】
実施例６：１－ブロモ－４－エチニルベンゼン（中間体６）の合成。
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（２．１５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２１ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（２．６１ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を順に窒素下で添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、水を添加して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９：１および石油エーテル／酢酸エチル８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物６が橙色固体として得られる（１．１２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、５４％）。
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（２．１５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２１ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（２．６１ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を順に窒素下で添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、水を添加して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９：１および石油エーテル／酢酸エチル８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物６が橙色固体として得られる（１．１２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、５４％）。
【0098】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H). MS: M+1 180.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H). MS: M+1 180.
【0099】
実施例７：３－（４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（中間体７）の合成。
水（６ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の１－ブロモ－４－エチニルベンゼン（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－アジド安息香酸（０．８９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、５５μＬのアスコルビン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）および硫酸銅五水和物（１３．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を激しく一晩攪拌する。次いで、揮発性物質を除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル３：７および酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物７が淡黄色固体として得られる（１．２３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、６５％）。
水（６ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の１－ブロモ－４－エチニルベンゼン（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－アジド安息香酸（０．８９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、５５μＬのアスコルビン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）および硫酸銅五水和物（１３．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を激しく一晩攪拌する。次いで、揮発性物質を除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル３：７および酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物７が淡黄色固体として得られる（１．２３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、６５％）。
【0100】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78-7.69 (m, 3H). MS: M-1 343.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78-7.69 (m, 3H). MS: M-1 343.
【0101】
実施例８：２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（中間体８）の合成。
ＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（５４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を順に窒素雰囲気下で添加する。混合物を５０℃で３時間攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物８が橙色固体として得られる（６４７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、９９％）。
ＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（５４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を順に窒素雰囲気下で添加する。混合物を５０℃で３時間攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物８が橙色固体として得られる（６４７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、９９％）。
【0102】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08-6.91 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS: M+1 243.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08-6.91 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS: M+1 243.
【0103】
実施例９：４’－エチニル－２，５－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（中間体９）の合成。
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（６３６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（７５９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を順に窒素下で添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を除去し、水を添加して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物９が白色固体として得られる（５１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８２％）。
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（６３６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（７５９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を順に窒素下で添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を除去し、水を添加して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、化合物９が白色固体として得られる（５１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８２％）。
【0104】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.49 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 1H). MS: M+1 239.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.49 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 1H). MS: M+1 239.
【0105】
実施例１０：３－（１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１０）の合成。
３－（１－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）およびエタノール（５００μＬ）中に窒素雰囲気下で可溶化する。フェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９６ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で３時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１０が黄色固体として得られる（３９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４０％）。
３－（１－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）およびエタノール（５００μＬ）中に窒素雰囲気下で可溶化する。フェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９６ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で３時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１０が黄色固体として得られる（３９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４０％）。
【0106】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.77 (d , J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS: M+1 342.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.77 (d , J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS: M+1 342.
【0107】
実施例１１：３－（１－（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１１）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１１が白色固体として得られる（８９．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８０％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１１が白色固体として得られる（８９．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８０％）。
【0108】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). MS: M+1 388.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). MS: M+1 388.
【0109】
実施例１２：３－（１－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１２）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１２が黄色固体として得られる（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６７％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１２が黄色固体として得られる（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６７％）。
【0110】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). MS: M+1 372.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). MS: M+1 372.
【0111】
実施例１３：３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１３）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１３が白色固体として得られる（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６８％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１３が白色固体として得られる（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６８％）。
【0112】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94-7.91 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS: M+1 372.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94-7.91 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS: M+1 372.
【0113】
実施例１４：３－（１－（３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１４）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１４が濃黄色固体として得られる（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１８％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１４が濃黄色固体として得られる（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１８％）。
【0114】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H). MS: M-1 356.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H). MS: M-1 356.
【0115】
実施例１５：３－（１－（２’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１５）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１５が淡黄色固体として得られる（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１５が淡黄色固体として得られる（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％）。
【0116】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0117】
実施例１６：３－（１－（３’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１６）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１６が白色固体として得られる（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１６が白色固体として得られる（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％）。
【0118】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0119】
実施例１７：３－（１－（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１７）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１７が黄色固体として得られる（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３３％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１７が黄色固体として得られる（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３３％）。
【0120】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H). MS: M+1 386.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H). MS: M+1 386.
【0121】
実施例１８：３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１８）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１８が白色固体として得られる（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７５％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１８が白色固体として得られる（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７５％）。
【0122】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 4H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29-4.22 (m, 4H). MS: M+1 400.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 4H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29-4.22 (m, 4H). MS: M+1 400.
【0123】
実施例１９：３－（１－（３’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（１９）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１９が淡黄色固体として得られる（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４３％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物１９が淡黄色固体として得られる（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４３％）。
【0124】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0125】
実施例２０：３－（１－（２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（２０）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２０が黄色固体として得られる（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７６％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２０が黄色固体として得られる（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７６％）。
【0126】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0127】
実施例２１：３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（２１）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液としてエチル石油エーテル／酢酸１：９および酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２１が淡黄色固体として得られる（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７６％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液としてエチル石油エーテル／酢酸１：９および酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２１が淡黄色固体として得られる（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７６％）。
【0128】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 3H), 4.32-4.28 (m, 4H). MS: M+1 400.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 3H), 4.32-4.28 (m, 4H). MS: M+1 400.
【0129】
実施例２２：３－（１－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（２２）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２２が淡黄色固体として得られる（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５２％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２２が淡黄色固体として得られる（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５２％）。
【0130】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 4H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 4H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H). MS: M+1 402.
【0131】
実施例２３：３－（１－（２’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（２３）の合成。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２３が白色固体として得られる（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４６％）。
標記化合物を、実施例１０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２３が白色固体として得られる（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４６％）。
【0132】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H). MS: M+1 390.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H). MS: M+1 390.
【0133】
実施例２４：３－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸（２４）の合成。
水（４６０μＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４６０μＬ）中の４’－アジド－２，５－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－エチニル安息香酸（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、２９μＬのアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）水溶液および硫酸銅五水和物（０．７２ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を激しく一晩攪拌する。次いで、揮発性物質を除去して、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル６：４を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２４が淡黄色固体として得られる（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４２％）。
水（４６０μＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４６０μＬ）中の４’－アジド－２，５－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－エチニル安息香酸（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、２９μＬのアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）水溶液および硫酸銅五水和物（０．７２ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を激しく一晩攪拌する。次いで、揮発性物質を除去して、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル６：４を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２４が淡黄色固体として得られる（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４２％）。
【0134】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0135】
実施例２５：４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピコリン酸（２５）の合成。
メチル４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピコリネートを、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、メチル４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピコリネートが黄色固体として得られる（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３２％）。
メチル４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピコリネートを、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、メチル４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピコリネートが黄色固体として得られる（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３２％）。
【0136】
化合物（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、アセトン（３９０μＬ）および水（３９０μＬ）中に可溶化する。ＮａＯＨ（７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、揮発性物質を除去して、溶離液として酢酸エチル／メタノール７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２５が淡黄色固体として得られる（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５８％）。
【0137】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.70-8.56 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS: M+1 403.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.70-8.56 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS: M+1 403.
【0138】
実施例２６：４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）－３－フルオロピリジン（２６）の合成。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル６：４を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２６が黄色固体として得られる（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３１％）。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル６：４を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２６が黄色固体として得られる（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３１％）。
【0139】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.50 (m, 3H), 8.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). MS: M+1 377.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.50 (m, 3H), 8.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). MS: M+1 377.
【0140】
実施例２７：４－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピリジン（２７）の合成。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２７が白っぽい固体として得られる（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３７％）。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２７が白っぽい固体として得られる（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３７％）。
【0141】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). MS: M+1 359.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). MS: M+1 359.
【0142】
実施例２８：３－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピリジン（２８）の合成。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル５：５、石油エーテル／酢酸エチル３：７および石油エーテル／酢酸エチル２：８を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２８が黄色固体として得られる（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６５％）。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル５：５、石油エーテル／酢酸エチル３：７および石油エーテル／酢酸エチル２：８を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２８が黄色固体として得られる（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６５％）。
【0143】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). MS: M+1 359.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). MS: M+1 359.
【0144】
実施例２９：２－（１－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ピリジン（２９）の合成。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２９が黄色固体として得られる（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％）。
標記化合物を、実施例２４について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物２９が黄色固体として得られる（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％）。
【0145】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65-8.59 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS: M+1 359.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65-8.59 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS: M+1 359.
【0146】
実施例３０：３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）ベンゾニトリル（３０）の合成。
ＴＨＦ（５３μＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（５．２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＡ（トリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン）（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－エチニルベンゾニトリル（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液、および５８μＬのアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）水溶液を、順に添加する。反応物を室温で３時間攪拌する。揮発性物質を除去し、溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３０が黄色固体として得られる（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９０％）。
ＴＨＦ（５３μＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（５．２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＡ（トリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン）（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－エチニルベンゾニトリル（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液、および５８μＬのアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）水溶液を、順に添加する。反応物を室温で３時間攪拌する。揮発性物質を除去し、溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３０が黄色固体として得られる（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９０％）。
【0147】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88-7.86 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 4H). MS: M+1 381.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88-7.86 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 4H). MS: M+1 381.
【0148】
実施例３１：５－（３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール（３１）の合成。
化合物３０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に可溶化し、ＮａＮ３（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を１２０℃で４８時間攪拌する。次いで、ＨＣｌ（３Ｎ）をｐＨ６まで滴下する。水層を酢酸エチル（６ｘ）で抽出し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル２：８および酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３１が濃黄色固体として得られる（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３５％）。
化合物３０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に可溶化し、ＮａＮ３（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を１２０℃で４８時間攪拌する。次いで、ＨＣｌ（３Ｎ）をｐＨ６まで滴下する。水層を酢酸エチル（６ｘ）で抽出し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル２：８および酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３１が濃黄色固体として得られる（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３５％）。
【0149】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 4H). MS: M+1 424.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 4H). MS: M+1 424.
【0150】
実施例３２：２－（３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）フェニル）酢酸（３２）の合成。
標記化合物を、実施例３０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３２が濃黄色固体として得られる（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４１％）。
標記化合物を、実施例３０について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３２が濃黄色固体として得られる（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４１％）。
【0151】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.40 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 4H). MS: M+1 414.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.40 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 4H). MS: M+1 414.
【0152】
実施例３３：３－（４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３３）の合成。
３－（４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）およびエタノール（５００μＬ）中で窒素雰囲気下にて可溶化する。フェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９６ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で３時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３３が白色固体として得られる（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）。
３－（４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）およびエタノール（５００μＬ）中で窒素雰囲気下にて可溶化する。フェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９６ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を順に添加する。混合物を８０℃で３時間および室温で一晩攪拌する。反応物を真空下にてセライトパッド上で濾過し、エタノールを用いてリンスして蒸発させる。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３３が白色固体として得られる（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）。
【0153】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 5H), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H). MS: M+1 342.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 5H), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H). MS: M+1 342.
【0154】
実施例３４：３－（４－（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３４）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル５：５を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３４が黄色味の固体として得られる（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル５：５を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３４が黄色味の固体として得られる（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９％）。
【0155】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS: M-1 386.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS: M-1 386.
【0156】
実施例３５：３－（４－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３５）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３５が白色固体として得られる（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２２％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３５が白色固体として得られる（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２２％）。
【0157】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 3H), 3.81 (s, 3H). MS: M+1 372.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 3H), 3.81 (s, 3H). MS: M+1 372.
【0158】
実施例３６：３－（４－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３６）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３６が白色固体として得られる（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６１％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３６が白色固体として得られる（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６１％）。
【0159】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.40-7.27 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.7, 1H), 3.84 (s, 3H). MS: M+1 372.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.40-7.27 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.7, 1H), 3.84 (s, 3H). MS: M+1 372.
【0160】
実施例３７：３－（４－（２’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３７）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３７が黄色固体として得られる（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９８％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３７が黄色固体として得られる（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９８％）。
【0161】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0162】
実施例３８：３－（４－（３’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３８）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３８が黄色固体として得られる（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３８が黄色固体として得られる（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９％）。
【0163】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) MS: M+1 402.
【0164】
実施例３９：３－（４－（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（３９）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液としてエーテル／酢酸エチル１：９を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３９が黄色味の固体として得られる（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５８％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液としてエーテル／酢酸エチル１：９を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物３９が黄色味の固体として得られる（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５８％）。
【0165】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H). MS: M+1 386.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H). MS: M+1 386.
【0166】
実施例４０：３－（４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４０）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４０が淡黄色固体として得られる（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４０が淡黄色固体として得られる（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９％）。
【0167】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79-7.77 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H). MS: M+1 400.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79-7.77 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H). MS: M+1 400.
【0168】
実施例４１：３－（４－（３’，４’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４１）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４１が白色固体として得らえる（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５６％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４１が白色固体として得らえる（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５６％）。
【0169】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz. 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz. 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0170】
実施例４２：３－（４－（２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４２）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４２が白色固体として得られる（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７６％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４２が白色固体として得られる（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７６％）。
【0171】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0172】
実施例４３：３－（４－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４３）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４３が淡黄色固体として得られる（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９１％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４３が淡黄色固体として得られる（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９１％）。
【0173】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 4.29-4.26 (m, 4H). MS: M+1 400.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 4.29-4.26 (m, 4H). MS: M+1 400.
【0174】
実施例４４：３－（４－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４４）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４４が淡黄色固体として得られる（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４６％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール９：１および酢酸エチル／メタノール８：２を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４４が淡黄色固体として得られる（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４６％）。
【0175】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.72-7.70 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.72-7.70 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H). MS: M+1 402.
【0176】
実施例４５：３－（４－（２’－フルオロ－５’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４５）の合成。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル２：８を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４５が黄色固体として得られる（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％）。
標記化合物を、実施例３３について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル２：８を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４５が黄色固体として得られる（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％）。
【0177】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H). MS: M+1 390.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H). MS: M+1 390.
【0178】
実施例４６：３－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）安息香酸（４６）の合成。
水（４２５μＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４２５μＬ）中の４’－エチニル－２，５－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－アジド安息香酸（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、４２μＬのアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）水溶液および硫酸銅五水和物（１．０４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を激しく一晩攪拌する。次いで、揮発性物質を除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル３：７を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４６が黄色味の固体として得られる（１６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、９９％）。
水（４２５μＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４２５μＬ）中の４’－エチニル－２，５－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－アジド安息香酸（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、４２μＬのアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ）水溶液および硫酸銅五水和物（１．０４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を激しく一晩攪拌する。次いで、揮発性物質を除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル３：７を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４６が黄色味の固体として得られる（１６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、９９％）。
【0179】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 402.
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 402.
【0180】
実施例４７：メチル４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピコリネート（４７）の合成。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４７が黄色味の固体として得られる（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６１％）。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４：６を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４７が黄色味の固体として得られる（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６１％）。
【0181】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J =9.0 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). MS: M+1 417.
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J =9.0 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). MS: M+1 417.
【0182】
実施例４８：４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピコリン酸（４８）の合成。
化合物４７（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（４９０μＬ）および水（４９０μＬ）中に可溶化する。ＮａＯＨ（９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌する。次いで、揮発性物質を除去して、溶離液として酢酸エチル／メタノール８：２および酢酸エチル／メタノール７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４８が淡黄色固体として得られる（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７５％）。
化合物４７（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（４９０μＬ）および水（４９０μＬ）中に可溶化する。ＮａＯＨ（９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌する。次いで、揮発性物質を除去して、溶離液として酢酸エチル／メタノール８：２および酢酸エチル／メタノール７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４８が淡黄色固体として得られる（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７５％）。
【0183】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.70-8.62 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 403.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.70-8.62 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 403.
【0184】
実施例４９：４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）－３－フルオロピリジン（４９）の合成。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４９が黄色固体として得られる（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％）。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル７：３を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物４９が黄色固体として得られる（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％）。
【0185】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96-6.89 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 377.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96-6.89 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS: M+1 377.
【0186】
実施例５０：４－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピリジン（５０）の合成。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物５０が黄色固体として得られる（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７９％）。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物５０が黄色固体として得られる（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７９％）。
【0187】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 6.94-9.93 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). MS: M+1 359.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 6.94-9.93 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). MS: M+1 359.
【0188】
実施例５１：３－（４－（２’，５’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル）ピリジン（５１）の合成。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル５：５を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物５１が黄色味の固体として得られる（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７８％）。
標記化合物を、実施例４６について説明した手順に従って合成する。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル５：５を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、化合物５１が黄色味の固体として得られる（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７８％）。
【0189】
分析データ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS: M+1 359.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS: M+1 359.
【0190】
生物学的アッセイ
昨今言及されているストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）を例証する重要な実験を図１に示す。簡潔には、ＥＲ／ＳＲ貯蔵が空になると、形質膜チャネルが開放され、それを通ってＣａ２＋が細胞内に逆流することができ、これらの２つの現象は、細胞内貯蔵が枯渇した後にＣａ２＋を細胞外溶液に添加することによって分析することができる。この単純だが強力な実験的手法は、スクリーニングにおける現象を明らかにするために妥当であることに変わりはない。
昨今言及されているストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）を例証する重要な実験を図１に示す。簡潔には、ＥＲ／ＳＲ貯蔵が空になると、形質膜チャネルが開放され、それを通ってＣａ２＋が細胞内に逆流することができ、これらの２つの現象は、細胞内貯蔵が枯渇した後にＣａ２＋を細胞外溶液に添加することによって分析することができる。この単純だが強力な実験的手法は、スクリーニングにおける現象を明らかにするために妥当であることに変わりはない。
【0191】
細胞培養および動物モデル
ヒト胚腎臓ＨＥＫ細胞をＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１５７３（商標）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から取得し、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、ｌ－グルタミン５０ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ペニシリン１０Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）で補充された、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）中で３７℃にて、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で培養した。実験のために、細胞を、ガラスカバースリップ上に５×１０４／ｍＬの濃度でプレーティングした（６ウェルプレート中、２４ｍｍ直径カバースリップ）。
ヒト胚腎臓ＨＥＫ細胞をＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１５７３（商標）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から取得し、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、ｌ－グルタミン５０ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ペニシリン１０Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）で補充された、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）中で３７℃にて、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で培養した。実験のために、細胞を、ガラスカバースリップ上に５×１０４／ｍＬの濃度でプレーティングした（６ウェルプレート中、２４ｍｍ直径カバースリップ）。
【0192】
化合物の効果を実証するため、機能獲得型の希少な遺伝子障害のための治療的戦略を開発するために、我々は、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎバックグラウンドに対してｐ．Ｉ１１５Ｆノックイン点突然変異（ＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆ）を有するマウスコロニーを生産した。さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する化合物の効果を評価するために、我々は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したジストロフィン‐欠損ｍｄｘマウス（Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ‐Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ）を用いた。
【0193】
動物の世話と飼育は、国内外の法律や政策を遵守し、施設のガイドラインに準拠した。マウスは、１２時間の明／暗サイクルで２２±１℃のモニタールームにおいて換気されたケージ内に収容され、餌と水を自由に摂取できるようにし、雌雄別で２３日目に離乳させた。本手順は、地元の動物衛生倫理委員会（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａ ｄｅｌ Ｐｉｅｍｏｎｔｅ Ｏｒｉｅｎｔａｌｅ）の承認を受け、国の当局（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ ｄｉ Ｓａｎｉｔａ；承認番号Ｎ．１９４／２０１９－ＰＲ）の認可を受けた。
【0194】
Ｃ５７Ｂｌ／６ＮバックグラウンドにおけるＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）をＰｏｌｙＧｅｎｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ（ＣＨ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｏｌｙｇｅｎｅ．ｃｈ／）から取得した。簡潔には、このノックインマウスモデルは、エレクトロポレーションによってトランスフェクトされた胚性幹（ＥＳ）細胞における相同組み換えによって生産され、染色体７上に位置するＳｔｉｍ１遺伝子のエクソン３上に、ｃ．３４３Ａ＞Ｔ突然変異を挿入した（イソロイシンからフェニルアラニンの置換；Ｉ１１５Ｆに相当）。
【0195】
Ｓｔｉｍ１のイントロン３内の疑わしくない（ｕｎｓｕｓｐｉｃｉｏｕｓ）領域内に挿入されたＦＲＴで挟まれたネオマイシン耐性カセットを有する線状化した標的化ベクターＦ１１８．３ ＴＶ（図７）をエレクトロポレーションに用いた。
【0196】
標的化ベクターの完全性を、エクソン領域のシーケンシングおよび以下の制限酵素を用いた制限分析：ＨｉｎｄＩＩＩ（７．２ｋｂ／２．９ｋｂ／１．７ｋｂ／１．２ｋｂ）、ＰｓｔＩ（８．３ｋｂ／２．７ｋｂ／１．３ｋｂ／０．７ｋｂ）、ＰｖｕＩＩ（３．５ｋｂ／２．８ｋｂ／２．５ｋｂ／１．１ｋｂ／０．９ｋｂ／０．８ｋｂ／０．６ｋｂ／０．４ｋｂ／０．３ｋｂ／０．１５ｋｂ）およびＢｇｌＩＩ（５．５ｋｂ／２．９ｋｂ／２．２ｋｂ／１．３ｋｂ／１．０ｋｂ／０．０５ｋｂ）によって確認した。Ｇ４１８選択を用いて安定なトランスフェクションを維持し、得られたクローンを、ＰＣＲならびに制限酵素ＢｓｔＥＩＩおよび３’外部プローブ（ＬＡｐｒｏｂｅ）を用いたサザンブロットによって分析および評価した。このプローブは４６３ｂｐのサイズを有しており、以下のプライマーを用いて生産した：
Ｆ１１８．２０ ５’－ＴＧＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＴＡＴＣＡＧ－３’（配列番号：１）；
Ｆ１１８．２１ ５’－ＣＣＴＡＡＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＴＡＡＣＣ－３（配列番号：２）．
Ｆ１１８．２０ ５’－ＴＧＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＴＡＴＣＡＧ－３’（配列番号：１）；
Ｆ１１８．２１ ５’－ＣＣＴＡＡＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＴＡＡＣＣ－３（配列番号：２）．
【0197】
選択したＥＳクローンを、灰色Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウス由来の４９個の胚盤胞内に注入した。４１個の生存している胚盤胞を２匹のＣＤ－１ ｆｏｓｔｅｒマウス内に移植した。生じたキメラを灰色Ｆｌｐ－ｄｅｌｅｔｅｒマウスと交配させた。キメラ由来の子孫を、Ｆｌｐによって仲介されるネオマイシンカセットの欠失および対応する残存ＦＲＴ部位の存在についてスクリーニングした。
【0198】
離乳時に耳パンチ法によりマウスを識別し、得られた組織片を使用してＰＣＲＢＩＯ Ｒａｐｉｄ Ｅｘｔｒａｃｔ ＰＣＲキット（ＰＣＲ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ）を用いた遺伝子型決定を行なった。ＤＮＡ抽出を製造元の説明書に従って行なった（５ｘＰＣＲＢＩＯ Ｒａｐｉｄ ＥｘｔｒａｃｔバッファーＡ、１０ｘＰＣＲＢＩＯ Ｒａｐｉｄ ＥｘｔｒａｃｔバッファーＢ）。
【0199】
野生型およびＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆ一次筋芽細胞を以下の筋肉から得た：腓腹筋、前脛骨筋、大腿四頭筋、長指伸筋、ヒラメ筋、上腕二頭筋および横隔膜。それぞれの筋肉を、６０ｍｍ皿においてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に置き、腱から取り外し、長手方向に分離して、続いて、より小片に切り刻んだ。小さなフラグメントを、プロナーゼ（登録商標）（プロテアーゼ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、２５ＫＵ）とともに１時間３７℃で振とうしながらインキュベートして、１０％熱不活化ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、Ｌ－グルタミン５０ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ペニシリン１０Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、および１％雛胚抽出物（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）で補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）を用いて中和した。次いで、組織をより小片に切り刻み、１０および５ｍＬのピペットを通し、得られた上清を４０μｍストレーナーで濾過し、ＲＴで１０分間、１２００ｒｐｍで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、１００ｍｍ皿において、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、Ｌ－グルタミン５０ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ペニシリン１０Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、および１％雛胚抽出物（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）で補充されたＤＭＥＭ中、９０分間３７℃にて、５％ＣＯ２加湿雰囲気下に筋芽細胞をプレーティングし、デブリさせた（ｆｏｒ ｌｅｔｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｂｒｉｓ）。次いで、上清を遠心分離して、２％ゼラチン処理した３５ｍｍ皿において、２０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、１０％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、Ｌ－グルタミン５０ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ペニシリン１０Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、１％雛胚抽出物（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）およびＦＧＦ１０ｎｇ／ｍｌ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，ＵＫ）で補充したＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）中、３７℃にて、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で６～７日間プレーティングし、培地を２４～３６時間ごとに交換した。筋管への分化のために、５％ウマ血清および１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭからなる分化培地中へ筋芽細胞を２４時間移した。
【0200】
実験のために、筋管を、ガラスカバースリップ上に２０×１０４／ウェルの濃度でプレーティングする際に同一培地中でさらに２４時間維持し（６ウェルプレート中、２４ｍｍ直径カバースリップ）、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｔａｌｙ）、Ｌ－グルタミン５０ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ペニシリン１０Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）で補充されたＤＭＥＭ中で、３７℃にて５％ＣＯ２加湿雰囲気下で維持した。実験は、Ｐ２およびＰ３での抽出の６～７日後に行なった。
【0201】
Ｆｕｒａ－２ Ｃａ
２＋
測定による、ＳＯＣＥを標的化する化合物の生物学的評価
化合物を、カバースリップ上でＦｕｒａ－２ ＡＭを用いてシングルセル分析においてＨｅｋ細胞に対して試験した。Ｈｅｋ細胞に、０．０２％のプルロニック－１２７の存在下で５μＭ Ｆｕｒａ－２ ＡＭ（両方ともＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｔａｌｙ）と、２ｍＭＣａＣｌ２を含むＫｒｅｂｓ－Ｒｉｎｇｅｒバッファー（ＫＲＢ，１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、５．５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１０μＭスルフィンピラゾンとを負荷した（３０分、室温）。その後、細胞を洗浄して、ＫＲＢとともにさらに３０分間インキュベートして、Ｆｕｒａ－２ＡＭを脱エステル化させた。ストア作動性カルシウム流入を測定するために、細胞質ゾルＣａ２＋の変化を細胞内Ｃａ２＋貯蔵の枯渇の際に監視した。実験は、Ｃａ２＋フリー溶液に対する細胞の曝露前および曝露中に行なった。Ｃａ２＋の不存在下では、細胞内Ｃａ２＋貯蔵は、２，５－ｔ－ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ、５０μＭ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）による水胞のＣａ２＋ポンプの阻害によって枯渇した。２ｍＭのＣａ２＋の再添加によってＳＯＣＥの評価が可能となった。実験中、カバースリップを取得チャンバ（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒ）内に搭載し、Ｓ Ｆｌｕｏｒ ×４０／１．３（対物）を備えたＬｅｉｃａ ＤＭＩ６０００落射蛍光顕微鏡の台上に置いた。ＰｏｌｙｃｈｒｏｍｅＩＶモノクロメーター（ＴｉｌｌＰｈｏｔｏｎ－ｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて交互の３４０および３８０ｎｍによってＦｕｒａ－２を励起し、５２０／２０バンドパスフィルタを通してプローブ発光をフィルタリングし、冷却ＣＣＤカメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）によって集光した。蛍光シグナルを取得し、ＭｅｔａＦｌｕｏｒソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ，Ｓｕｎ－Ｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて処理した。Ｃａ２＋過渡変化（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）の振幅における違いを定量化するために、式ΔＦ／Ｆ０を用いて比率の値を正規化した。
化合物を、カバースリップ上でＦｕｒａ－２ ＡＭを用いてシングルセル分析においてＨｅｋ細胞に対して試験した。Ｈｅｋ細胞に、０．０２％のプルロニック－１２７の存在下で５μＭ Ｆｕｒａ－２ ＡＭ（両方ともＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｔａｌｙ）と、２ｍＭＣａＣｌ２を含むＫｒｅｂｓ－Ｒｉｎｇｅｒバッファー（ＫＲＢ，１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、５．５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１０μＭスルフィンピラゾンとを負荷した（３０分、室温）。その後、細胞を洗浄して、ＫＲＢとともにさらに３０分間インキュベートして、Ｆｕｒａ－２ＡＭを脱エステル化させた。ストア作動性カルシウム流入を測定するために、細胞質ゾルＣａ２＋の変化を細胞内Ｃａ２＋貯蔵の枯渇の際に監視した。実験は、Ｃａ２＋フリー溶液に対する細胞の曝露前および曝露中に行なった。Ｃａ２＋の不存在下では、細胞内Ｃａ２＋貯蔵は、２，５－ｔ－ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ、５０μＭ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｔａｌｙ）による水胞のＣａ２＋ポンプの阻害によって枯渇した。２ｍＭのＣａ２＋の再添加によってＳＯＣＥの評価が可能となった。実験中、カバースリップを取得チャンバ（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒ）内に搭載し、Ｓ Ｆｌｕｏｒ ×４０／１．３（対物）を備えたＬｅｉｃａ ＤＭＩ６０００落射蛍光顕微鏡の台上に置いた。ＰｏｌｙｃｈｒｏｍｅＩＶモノクロメーター（ＴｉｌｌＰｈｏｔｏｎ－ｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて交互の３４０および３８０ｎｍによってＦｕｒａ－２を励起し、５２０／２０バンドパスフィルタを通してプローブ発光をフィルタリングし、冷却ＣＣＤカメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）によって集光した。蛍光シグナルを取得し、ＭｅｔａＦｌｕｏｒソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ，Ｓｕｎ－Ｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて処理した。Ｃａ２＋過渡変化（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）の振幅における違いを定量化するために、式ΔＦ／Ｆ０を用いて比率の値を正規化した。
【0202】
化合物のＳＯＣＥ調整のパーセンテージを、ｔＢＨＱによって誘導されたＨｅｋ細胞内へのカルシウム流入の値に基づき決定した。マイクロソフトのエクセルおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析した。例を表２に示す。
【0203】
【0204】
【0205】
ＳＴＩＭ１突然変異マウスモデル（ＫＩ－ＳＴＩＭ１
Ｉ１１５Ｆ
）由来の筋管におけるＳＯＣＥの薬理学的調整
筋管を各条件において４匹の動物から生産した。我々はまた、ＷＴ筋管内のＳＯＣＥがこれらの動物の寿命中に改変されるかどうか分析した。これを行なうために我々は、Ｃａ２＋流入に関する古典的なプロトコルを用いた。そのプロトコルでは、貯蔵がＣａ２＋フリーのバッファー中でｔＢＨＱにより枯渇し、１０分後に細胞をＣａ２＋含有溶液（２ｍＭ）中で灌流する。
筋管を各条件において４匹の動物から生産した。我々はまた、ＷＴ筋管内のＳＯＣＥがこれらの動物の寿命中に改変されるかどうか分析した。これを行なうために我々は、Ｃａ２＋流入に関する古典的なプロトコルを用いた。そのプロトコルでは、貯蔵がＣａ２＋フリーのバッファー中でｔＢＨＱにより枯渇し、１０分後に細胞をＣａ２＋含有溶液（２ｍＭ）中で灌流する。
【0206】
４匹の野生型（ＷＴ）および４匹のＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆマウス由来の筋管に５μＭのＦｕｒａ－２ ＡＭを負荷し、０ｍＭのＣａ２＋を含む細胞外溶液中に置いた。貯蔵を５０μＭ ｔＢＨＱにより枯渇させ、１０分後に細胞を、選択された化合物（３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸）の存在下または不存在下でＣａ２＋含有溶液（２ｍＭ）中で灌流した。図３に見られるように、ＫＩ－ＳＴＩＭ１Ｉ１１５Ｆ由来の筋管は、１ヶ月で既にＷＴと比べて有意に増大したＳＯＣＥを示す。増加したＳＯＣＥは、試験した全ての時点（１、３、６および１２ヶ月）を通して維持された。興味深いことに、ＷＴ筋管由来のＳＯＣＥは、より若い動物（１ヶ月）においてより高いようであり、その後の時点では減少した。
【0207】
化合物３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸の筋管に対する効果を図４に示す。見ることができるように、化合物はＳＴＩＭ１突然変異タンパク質の過剰活性化を元に戻すことができる（図４）。
【0208】
ＤＭＤマウスモデル（ｍｄｘ）の筋管由来のＳＯＣＥの薬理学的調整
筋管を各条件において４匹の動物から生産した。我々は、ＳＯＣＥがＷＴマウス由来の筋管と比べてｍｘｄマウス由来の筋管において増加するかどうか分析した。これを行なうために我々は、Ｃａ２＋流入に関する古典的なプロトコルを用いた。そのプロトコルでは、貯蔵がＣａ２＋フリーのバッファー中でｔＢＨＱにより枯渇し、１０分後に細胞をＣａ２＋含有溶液（２ｍＭ）中で灌流する。
筋管を各条件において４匹の動物から生産した。我々は、ＳＯＣＥがＷＴマウス由来の筋管と比べてｍｘｄマウス由来の筋管において増加するかどうか分析した。これを行なうために我々は、Ｃａ２＋流入に関する古典的なプロトコルを用いた。そのプロトコルでは、貯蔵がＣａ２＋フリーのバッファー中でｔＢＨＱにより枯渇し、１０分後に細胞をＣａ２＋含有溶液（２ｍＭ）中で灌流する。
【0209】
４匹の野生型（ＷＴ）および４匹のｍｄｘマウス由来の筋管に５μＭのＦｕｒａ－２ ＡＭを負荷し、０ｍＭのＣａ２＋を含む細胞外溶液中に置いた。貯蔵を５０μＭ ｔＢＨＱにより枯渇させ、１０分後に細胞を、選択された化合物（３－（１－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸）の存在下または不存在下でＣａ２＋含有溶液（２ｍＭ）中で灌流した。図５に見られるように、ｍｄｘマウス由来の筋管は、３ヶ月で既にＷＴと比べて有意に増大したＳＯＣＥを示す。
【0210】
化合物３－（１－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－４－イル）安息香酸の筋管に対する効果を図６に示す。見ることができるように、化合物はＤＭＤマウスモデルにおいてＳＯＣＥの過剰活性化を元に戻すことができる（図６）。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【配列表】
【国際調査報告】