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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-13
(54)【発明の名称】深部組織超音波埋め込み型発光酸素センサ
(51)【国際特許分類】
A61B 5/1459 20060101AFI20230406BHJP
A61B 5/00 20060101ALI20230406BHJP
B06B 1/06 20060101ALI20230406BHJP
【ＦＩ】
A61B5/1459
A61B5/00 B
B06B1/06 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022549818
(86)(22)【出願日】2021-02-19
(85)【翻訳文提出日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 US2021018751
(87)【国際公開番号】W WO2021168229
(87)【国際公開日】2021-08-26
(31)【優先権主張番号】62/978,703
(32)【優先日】2020-02-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＭＡＴＬＡＢ
(71)【出願人】
【識別番号】520091661
【氏名又は名称】チャン ザッカーバーグ バイオハブ， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】506115514
【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ミシェル・エム・マハルビズ
(72)【発明者】
【氏名】ソナー・ソンメゾグル
【テーマコード（参考）】
4C038
4C117
5D107
【Ｆターム（参考）】
4C038KK01
4C038KL01
4C038KL07
4C038KY01
4C117XA07
4C117XB01
4C117XC21
4C117XE37
4C117XH12
4C117XJ13
4C117XN02
4C117XN07
5D107BB07
5D107CC01
5D107CD01
5D107CD03
5D107CD06
5D107CD08
(57)【要約】
以下は概して、患者の組織に埋め込まれたモートで患者のＯ２レベルを測定することに関する。たとえば、患者の外部にある超音波質問器によって生成された超音波（ＵＳ）信号によって、患者の組織に埋め込まれたモートに給電することができる。モート上のコンポーネントをデューティサイクルオフして電力消費を有利に削減することができる。モート上の発光センサを使用してＯ２レベルを測定することができ、発光センサはブラックシリコーンのような不透明材料によって患者の組織から光学的に分離することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者のＯ２レベルを測定するためのモートであって、超音（ＵＳ）波の送信および受信の両方を行うように構成されたモートピエゾと、
前記モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによって給電されるように構成されたコンデンサと、
前記コンデンサによって給電されるように構成された発光センサであって、前記発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている、発光センサと、
を含む、モート。
【請求項2】
前記不透明材料はブラックシリコーンである、請求項１に記載のモート。
【請求項3】
前記光学的分離は前記発光センサの前記少なくとも一部と患者の組織との間の光学的分離である、請求項１に記載のモート。
【請求項4】
前記発光センサは患者の組織から完全に光学的に分離されている、請求項１に記載のモート。
【請求項5】
前記発光センサは、光励起用に構成された発光ダイオード（ＬＥＤ）と、
Ｏ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素のカプセル化用に構成された生体適合性フィルムと、
光学フィルタと、
集積フォトダイオードを備えた集積回路（ＩＣ）と、
をさらに含む、請求項１に記載のモート。
【請求項6】
前記コンデンサはモート集積回路（ＩＣ）の一部であり、前記モートＩＣは、（ｉ）トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンドと、（ｉｉ）時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）と、（ｉｉｉ）有限状態機械（ＦＳＭ）と、（ｉｖ）低ドロップアウト（ＬＤＯ）と、（ｖ）電圧ダブラと、（ｖｉ）発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバと、を含み、
前記モートＩＣは、
第１のフェーズにおいて、（ｉ）前記モートピエゾによって受信された前記ＵＳ波を電気エネルギーに変換することによって前記コンデンサに給電し、（ｉｉ）前記アナログフロントエンド、ＴＤＣ、ＬＤＯ、電圧ダブラおよびＬＥＤドライバの少なくとも１つをデューティサイクルオフし、
第２のフェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信する
ように構成されている、
請求項１に記載のモート。
【請求項7】
前記発光センサは、前記モートピエゾによって受信された前記ＵＳ波に基づいて患者のＯ２レベルを測定するように構成されている、請求項１に記載のモート。
【請求項8】
前記コンデンサは１００ｎＦ未満の値を有する、請求項１に記載のモート。
【請求項9】
前記コンデンサは２．５ｎＦの値を有する、請求項１に記載のモート。
【請求項10】
患者のＯ２レベルを測定するための方法であって、電源投入フェーズにおいて、超音波（ＵＳ）信号を受信することによってコンデンサに給電するステップと、
データ送信フェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信するステップと、
を含み、
前記データ送信フェーズ中、モートの少なくとも１つのコンポーネントがデューティサイクルオフされる、
方法。
【請求項11】
前記モートの前記少なくとも１つのコンポーネントは、トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンド、
時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）、
低ドロップアウト（ＬＤＯ）、
電圧ダブラ、および
発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバ
の少なくとも１つを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記モートの前記少なくとも１つのコンポーネントは、トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンド、
時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）、
低ドロップアウト（ＬＤＯ）、
電圧ダブラ、および
発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバ
のすべてを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、前記患者の前記Ｏ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、前記測定されたＯ２レベルに基づいて前記電流を変調するステップと、
前記測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、前記変調された電流を変換するステップと、
前記超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記データ送信フェーズ中、前記受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、前記患者の前記Ｏ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、
前記測定されたＯ２レベルに基づいて前記電流を変調するステップと、
後方散乱フェーズ中、
前記測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、前記変調された電流を変換するステップと、
前記超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項15】
後方散乱フェーズ中、前記モートの前記少なくとも１つのコンポーネントはデューティサイクルオンされ、
前記コンデンサは放電して前記モートの前記少なくとも１つのコンポーネントに給電する、請求項１０に記載の方法。
【請求項16】
前記モートは、前記コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、前記発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている、
請求項１０に記載の方法。
【請求項17】
前記モートは、前記コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、前記発光センサの少なくとも一部がブラックシリコーンによって光学的に分離されている、
請求項１０に記載の方法。
【請求項18】
前記モートは、前記コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、前記発光センサ全体が光学的に分離され、
前記光学的分離の少なくとも一部がブラックシリコーンによって提供されている、
請求項１０に記載の方法。
【請求項19】
前記受信されたＵＳデータ送信に基づいてＯ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素を励起するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項20】
超音波（ＵＳ）信号をモートに送信および受信するためのデバイスであって、超音（ＵＳ）波を送信および受信するように構成されたピエゾと、
電源投入フェーズにおいて、電力ＵＳ送信が前記モートに対して行われ、
データ送信フェーズにおいて、データＵＳ送信が前記モートに対して行われる
ように、前記ＵＳ波を送信および受信するように前記ピエゾを制御するように構成されたＵＳ質問器と、
を含む、デバイス。
【請求項21】
前記ＵＳ質問器は、前記電源投入フェーズ中にデータＵＳ送信が行われないように、前記ＵＳ波を送信および受信するように前記ピエゾを制御するように構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項22】
前記ＵＳ質問器は、ＵＳ後方散乱を受信するようにさらに構成され、前記ＵＳ質問器は、前記ＵＳ後方散乱を分析してＯ２の測定量を判定するように構成されている、
請求項２０に記載のデバイス。
【請求項23】
前記ＵＳ質問器は、前記電力ＵＳ送信を制御することによって前記モートのコンデンサを所定のレベルまで充電するようにさらに構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項24】
前記ＵＳ質問器は、前記電力ＵＳ送信を制御することによって前記モートの低ドロップアウト（ＬＤＯ）の電圧レベルを所定の電圧レベルにするようにさらに構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項25】
前記ＵＳ質問器は、前記電力ＵＳ送信を制御することによって、前記モートのアナログ低ドロップアウト（Ａ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のアナログＶＤＤ（Ａ－ＶＤＤ）電圧レベルにし、
前記モートのデジタル低ドロップアウト（Ｄ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のデジタルＶＤＤ（Ｄ－ＶＤＤ）電圧レベルに
するようにさらに構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項26】
前記モートの発光センサが患者の組織から光学的に分離されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項27】
前記データＵＳ送信は、前記モートの発光センサにＯ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素を励起させるように構成されている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項28】
パルスエコー超音波（ＵＳ）通信を使用して患者のＯ２レベルを測定するための方法であって、データを第１のデータパケットおよび第２のデータパケットに分割するステップであって、前記第１のデータパケットは最上位ビットを含み、前記第２のデータパケットは最下位ビットを含む、ステップと、
第１のデータ送信フェーズにおいて、前記第１のデータパケットを送信するステップと、
第２のデータ送信フェーズにおいて、前記第２のデータパケットを送信するステップと、
前記送信された第１および第２のデータパケットにしたがって前記患者の前記Ｏ２レベルを測定するステップと、
を含む、方法。
【請求項29】
第１の後方散乱受信フェーズ中、前記第１のデータパケットの後方散乱を受信するステップと、第２の後方散乱受信フェーズ中、前記第２のデータパケットから後方散乱を受信するステップと、
をさらに含む、請求項２８の方法。
【請求項30】
前記第１のデータ送信フェーズの前に、電源投入フェーズにおいて、ＵＳ信号を送信することによってコンデンサに給電するステップ
をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
プリアンブルが前記第１のデータパケットの最上位ビットに先行する、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
ポストアンブルが前記第２のデータパケットの最下位ビットに続く、請求項２８に記載の方法。
【請求項33】
前記第１のデータパケットおよび前記第２のデータパケットはそれぞれ１５μｓの長さである、請求項２８に記載の方法。
【請求項34】
前記第１のデータパケットの最上位ビットは５ビットであり、１ビットのプリアンブルが前記第１のデータパケットの最上位ビットに先行する、
請求項２８に記載の方法。
【請求項35】
前記第２のデータパケットの最下位ビットは５ビットであり、１ビットのポストアンブルが前記第２のデータパケットの最下位ビットに続く、
請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、超音波後方散乱を使用して対象者のＯ２レベルを感知および報告するための埋め込み型デバイスに関する。
【背景技術】
【0002】
局所組織酸素化（ＲＴＯ、ｒｅｇｉｏｎａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）を継続的に監視するための以前から知られているシステムは、救命救急患者のための治療指針を提供する。これにより健康および病気の予後をよりよく理解することが可能になる。たとえば、血中酸素化レベルは、コンパートメント症候群、がん、臓器移植などの監視に役立つ。しかしながら、ＲＴＯ評価のための現在の技術には、つながれた、有線の接続またはバッテリが要求され、これらの体積が大きいため、移植および長期的な使用に関する問題が生じている。必要とされているのは、Ｏ２濃度を感知するためのより小型の埋め込み型デバイスである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
本明細書に記載されるのは、患者の組織に埋め込まれたデバイスで患者のＯ２レベルを感知し、超音波後方散乱を使用して感知されたＯ２を報告するためのシステムおよび方法である。さらに記載されるのは、１つまたは複数の埋め込み型デバイスおよび質問器を含むシステムである。
【0004】
一態様において、患者のＯ２レベルを測定するためのモートが提供され、モートは、超音（ＵＳ）波の送信および受信の両方を行うように構成されたモートピエゾと、モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによって給電されるように構成されたコンデンサと、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサと、を含み、発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている。
【0005】
モートのいくつかの実施形態において、不透明材料はブラックシリコーンである。
【0006】
いくつかの実施形態において、光学的分離は発光センサの少なくとも一部と患者の組織との間の光学的分離である。
【0007】
いくつかの実施形態において、発光センサは患者の組織から完全に光学的に分離されている。
【0008】
モートのいくつかの実施形態において、発光センサは、光励起用に構成された発光ダイオード（ＬＥＤ）と、Ｏ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素のカプセル化用に構成された生体適合性フィルムと、光学フィルタと、をさらに含む。
【0009】
モートのいくつかの実施形態において、コンデンサはモート集積回路（ＩＣ）の一部であり、モートＩＣは、低ドロップアウト（ＬＤＯ）、電圧ダブラ、および発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバを含み、モートＩＣは、第１のフェーズにおいて、（ｉ）モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによってコンデンサに給電し、（ｉｉ）ＬＤＯ、電圧ダブラおよびＬＥＤドライバの少なくとも１つをデューティサイクルオフし、そして第２のフェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信するように構成されている。
【0010】
いくつかの実施形態において、発光センサは、モートピエゾによって受信されたＵＳ波に基づいて患者のＯ２レベルを測定するように構成されている。
【0011】
いくつかの実施形態において、コンデンサは１００ｎＦ未満の値を有する。
【0012】
いくつかの実施形態において、コンデンサは２．５ｎＦの値を有する。
【0013】
一態様において、患者のＯ２レベルを測定するための方法が提供され、この方法は、電源投入フェーズにおいて、超音波（ＵＳ）信号を受信することによってコンデンサに給電するステップと、データ送信フェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信するステップと、を含み、電源投入フェーズまたはデータ送信フェーズのいずれかの間、モートの少なくとも１つのコンポーネントがデューティサイクルオフされる。
【0014】
上述の方法のいくつかの実施形態において、モートの少なくとも１つのコンポーネントは、低ドロップアウト（ＬＤＯ）、電圧ダブラ、および発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバの少なくとも１つを含む。
【0015】
上述の方法のいくつかの実施形態において、モートの少なくとも１つのコンポーネントは、低ドロップアウト（ＬＤＯ）、電圧ダブラ、および発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバのすべてを含む。
【0016】
上述の方法のいくつかの実施形態において、この方法は、受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、患者のＯ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、測定されたＯ２レベルに基づいて電流を変調するステップと、測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、変調された電流を変換するステップと、超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、をさらに含む。
【0017】
上述の方法のいくつかの実施形態において、この方法は、データ送信フェーズ中、受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、患者のＯ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、測定されたＯ２レベルに基づいて電流を変調するステップと、をさらに含む。上述の方法のいくつかの実施形態において、この方法は、後方散乱フェーズ中、測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、変調された電流を変換するステップと、超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、をさらに含む。
【0018】
上述の方法のいくつかの実施形態において、後方散乱フェーズ中、モートの少なくとも１つのコンポーネントがデューティサイクルオンされ、コンデンサは放電してモートの少なくとも１つのコンポーネントに給電する。
【0019】
上述の方法のいくつかの実施形態において、モートは、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている。
【0020】
上述の方法のいくつかの実施形態において、モートは、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、発光センサの少なくとも一部がブラックシリコーンによって光学的に分離されている。
【0021】
上述の方法のいくつかの実施形態において、モートは、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、発光センサ全体が光学的に分離され、光学的分離の少なくとも一部がブラックシリコーンによって提供されている。
【0022】
上述の方法のいくつかの実施形態において、この方法は、受信されたＵＳデータ送信に基づいてＯ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素を励起するステップをさらに含む。
【0023】
さらに他の一態様において、超音波（ＵＳ）信号をモートに送信および受信するためのデバイスがあり、このデバイスは、超音（ＵＳ）波を送信および受信するように構成されたピエゾと、電源投入フェーズにおいて、電力ＵＳ送信がモートに対して行われ、データ送信フェーズにおいて、データＵＳ送信がモートに対して行われるように、ＵＳ波を送信および受信するようにピエゾを制御するように構成されたＵＳ質問器と、を含む。
【0024】
デバイスのいくつかの実施形態において、ＵＳ質問器は、電源投入フェーズ中にデータＵＳ送信が行われないように、ＵＳ波を送信および受信するようにピエゾを制御するように構成されている。
【0025】
デバイスのいくつかの実施形態において、ピエゾは、ＵＳ後方散乱を受信するようにさらに構成され、ＵＳ質問器は、ＵＳ後方散乱を分析してＯ２の測定量を判定するように構成されている。
【0026】
デバイスのいくつかの実施形態において、ＵＳ質問器は、電力ＵＳ送信を制御することによってモートのコンデンサを所定のレベルまで充電するようにさらに構成されている。
【0027】
デバイスのいくつかの実施形態において、ＵＳ質問器は、電力ＵＳ送信を制御することによってモートの低ドロップアウト（ＬＤＯ）の電圧レベルを所定の電圧レベルにするようにさらに構成されている。
【0028】
デバイスのいくつかの実施形態において、ＵＳ質問器は、電力ＵＳ送信を制御することによって、モートのアナログ低ドロップアウト（Ａ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のアナログＶＤＤ（Ａ－ＶＤＤ）電圧レベルに、そしてモートのデジタル低ドロップアウト（Ｄ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のデジタルＶＤＤ（Ｄ－ＶＤＤ）電圧レベルにするようにさらに構成されている。
【0029】
デバイスのいくつかの実施形態において、モートの発光センサが患者の組織から光学的に分離されている。
【0030】
デバイスのいくつかの実施形態において、データＵＳ送信は、モートの発光センサにＯ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素を励起させるように構成されている。
【0031】
さらに他の一態様において、パルスエコー超音波（ＵＳ）通信を使用して患者のＯ２レベルを測定するための方法があり、この方法は、データを第１のデータパケットおよび第２のデータパケットに分割するステップであって、第１のデータパケットは最上位ビットを含み、第２のデータパケットは最下位ビットを含む、ステップと、第１のデータ送信フェーズにおいて、第１のデータパケットを送信するステップと、第２のデータ送信フェーズにおいて、第２のデータパケットを送信するステップと、送信された第１および第２のデータパケットにしたがって患者のＯ２レベルを測定するステップと、を含む。
【0032】
上述の方法のいくつかの実施形態において、この方法は、第１の後方散乱受信フェーズ中、第１のデータパケットの後方散乱を受信するステップと、第２の後方散乱受信フェーズ中、第２のデータパケットから後方散乱を受信するステップと、をさらに含む。
【0033】
上述の方法のいくつかの実施形態において、この方法は、第１のデータ送信フェーズの前に、電源投入フェーズにおいて、ＵＳ信号を送信することによってコンデンサに給電するステップをさらに含む。
【0034】
上述の方法のいくつかの実施形態において、プリアンブルが第１のデータパケットの最上位ビットに先行する。
【0035】
上述の方法のいくつかの実施形態において、ポストアンブルが第２のデータパケットの最下位ビットに続く。
【0036】
上述の方法のいくつかの実施形態において、第１のデータパケットおよび第２のデータパケットはそれぞれ１５μｓの長さである。
【0037】
上述の方法のいくつかの実施形態において、第１のデータパケットの最上位ビットは５ビットであり、１ビットのプリアンブルが第１のデータパケットの最上位ビットに先行する。
【0038】
上述の方法のいくつかの実施形態において、第２のデータパケットの最下位ビットは５ビットであり、１ビットのポストアンブルが第２のデータパケットの最下位ビットに続く。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1A】モートピエゾおよびモートＩＣを含むモートの一実施形態の一例の概略図を示す。
【図1B】患者の指の表面にある一例のモートを示す。
【図1C】シリカ、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、Ｏ２、およびＲｕ色素の一例の描写を示す。
【図1D】吸収セクション、ストークスシフト、光学フィルタ、および発光スペクトルの一例を示す。
【図1E】位相ルミノメトリの原理の一例を示す。
【図1F】Ｏ２感知フィルムにおけるＲｕ色素の一例の正規化された吸収および発光スペクトルとともに、青色μＬＥＤの正規化された発光スペクトルおよび光学フィルタの透過スペクトルを示す。
【図1G】青色μＬＥＤの一例の電流－電圧－光出力特性を示す。
【図1H】３００×３００μｍ２の活性領域および０．６Ｖの逆バイアス電圧を備えた集積フォトダイオードの一例の応答スペクトルを示す。
【図1I】空気中（２１％のＯ２）室温で６０時間の期間、フィルムの表面で約４．９μＷ／ｍｍ２の平均光電力密度をもたらす、２４μＡの動作順電流で約１．５３μＷのピーク励起光電力を備えた連続矩形波照射下でのＯ２感知フィルムにおけるＲｕ色素の一例の光退色を示す。
【図1J】室内空気中３７℃でＰＢＳ溶液中の光退色試験に使用された同じ完全にパッケージ化されたＯ２センサの浸漬後の時間の関数としてＰＤＭＳフィルムにおけるＲｕ色素の一例の正規化された発光強度を示す。
【図2A】モートＩＣと通信するＵＳ質問器を含む一例のシステム全体を示す。
【図2B】モートＩＣと通信するＵＳ質問器を含む一例のシステム全体を示す。
【図2C】ＩＣアーキテクチャの他の一例の概略図を示す。
【図3A】さまざまな送信フェーズを含む一例のタイミング図を示す。たとえば、図３Ａは、モート用の電力を生成するために使用される（たとえばコンデンサＣｓｔｏｒｅを充電するために使用される）ＵＳ信号がＵＳ質問器から送信される２つの電源投入および感知フェーズを示す。他の一例として、図３Ａは、データがモートに送信される２つのデータ送信フェーズを示す。さらに他の一例において、図３Ａは送信準備フェーズを示す。さらに他の一例において、図３Ａは２つの後方散乱受信フェーズを示す。
【図4A】一例のＩＣアーキテクチャを示す。一例のアクティブバイアスオペレーショナルトランスコンダクタンス増幅器（ＯＴＡ）、一例の整流器コンパレータ、および一例のＬＥＤドライバの詳細図をさらに示す。
【図4B】一例のＩＣアーキテクチャを示す。一例のアクティブバイアスオペレーショナルトランスコンダクタンス増幅器（ＯＴＡ）、一例の整流器コンパレータ、および一例のＬＥＤドライバの詳細図をさらに示す。
【図4C】一例のＩＣアーキテクチャを示す。一例のアクティブバイアスオペレーショナルトランスコンダクタンス増幅器（ＯＴＡ）、一例の整流器コンパレータ、および一例のＬＥＤドライバの詳細図をさらに示す。
【図4D】一例のＩＣアーキテクチャを示す。一例のアクティブバイアスオペレーショナルトランスコンダクタンス増幅器（ＯＴＡ）、一例の整流器コンパレータ、および一例のＬＥＤドライバの詳細図をさらに示す。
【図5A】単一のＯ２サンプルの試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）設定および無線測定の一例、および約１４％の変調深度を示す後方散乱相対差を示す。
【図5B】単一のＯ２サンプルの試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）設定および無線測定の一例、および約１４％の変調深度を示す後方散乱相対差を示す。
【図5C】１２１ｋのＯ２サンプルについての後方散乱相対差の一例を示す。
【図5D】位相応答対Ｏ２濃度の一例を示す。
【図5E】一例のアラン偏差を示す。
【図5G】生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）実験で捕捉された無線Ｏ２センサからの一例の後方散乱信号を示し、約１５％の高い変調深度を示している。
【図5H】はかりに載せた、完全に埋め込み可能な、無線の、バッテリのない発光センサの一例を示す。
【図5I】ブラックシリコーンカプセル化前後の３７℃でのＤＩ水中のＯ２濃度の変化に対する一例のＯ２センサ応答を示す。
【図5J】エチレンオキシド（ＥｔＯ）殺菌前後の３７℃でのＤＩ水中のＯ２濃度の変化に対する一例のＯ２センサ応答を示す。
【図5K】３７℃で１０日間、ＰＢＳおよび非希釈ヒト血清中でインキュベートされた例のＯ２センサからのデータを示す。
【図5L】位相読み出し回路における非線形性の一例を示す。
【図5M】約１５０μｓの電源投入期間中の整流器電圧（Ｖｒｅｃｔ）および電圧ダブラ出力（ＶＤＣ－ＤＣ）の一例を示す。定常状態で、電圧ダブラの電圧変換比（ＶＣＲ）は１．９１であった。
【図5N】一例の動物からのデータを示す。
【図5O】他の一例の動物からのデータを示す。
【図5Q】無線Ｏ２センサの一例の較正曲線を示す。図５Ｆに示すように、センサ周囲の水のＯ２濃度を周期的に増加させることによって、３７℃の蒸留水中でのＯ２センサの較正を行った。市販のＯ２センサによって各ステップで溶存Ｏ２濃度を測定した。指数方程式：ｐＯ２（ｍｍＨｇ）＝Ａ・ｅ（Ｂ／Ф）＋Ｃによって較正曲線をフィッティングしたが、ここでФはセンサ位相出力、Ａ、ＢおよびＣは曲線フィッティングから得られた定係数である。この指数方程式は０．９９９３のＲ２で高精度を提供する。高次多項式関数のような代替の方程式を較正曲線フィッティングに使用することができる。
【図5R】蒸留水中の周波数の関数として１０μｍ厚さのパリレンでコーティングされたピエゾ結晶の測定インピーダンスの一例を示す。システム動作中、ピエゾは２ＭＨｚの周波数で駆動されたが、これは２．０５ＭＨｚのその開放回路共振周波数に近い。２ＭＨｚでのインピーダンス値は、整流器の所望の（２Ｖ）出力電圧で約１１．８ｋΩの整流器入力抵抗（Ｒｉｎ）と良好なインピーダンス整合を提供し、ピエゾと整流器との間で約９７％のインピーダンス整合効率を生む。容量性整合ネットワークを使用して整合効率をさらに向上させることができる。
【図5S】２ＭＨｚの超音波で測定された、ピエゾ結晶対負荷抵抗（Ｒｌｏａｄ）の一例の正規化された音響反射係数（Г）を示す。ここでＲｌｏａｄはＲｉｎをシミュレートする。
【図6A】さまざまな溶存酸素（ＤＯ）濃度で測定された一例のシステム応答を示す。
【図6B】さまざまな溶存酸素（ＤＯ）濃度で測定された一例のシステム応答を示す。
【図6C】例のデータの一例のアラン偏差を示す。
【図6D】Ｏ２とＮ２の交互の流れに対する一例の応答を示す。
【図6E】位相読み出し回路の一例の非線形性を示す。
【図6F】一例のシュテルン－フォルマープロットを示す。
【図7A】以前から知られているシステムに対する本明細書で開示されたシステムおよび方法の利点を示す一例を示す。
【図7B】以前から知られているシステムに対する本明細書で開示されたシステムおよび方法の利点を示す一例を示す。
【図7C】以前から知られているシステムに対する本明細書で開示されたシステムおよび方法の利点を示す一例を示す。
【図8A】横方向の位置ずれのない一例のシステム設定を示す。
【図8D】横方向の位置ずれのある一例のシステム設定を示す。
【図8G】センサ配置の一例を示す。
【図8H】波形および後方散乱信号の他の一例を示す。
【図8I】後方散乱相対差の他の一例を示す。
【図9A】さまざまなＯ２濃度に対する一例のシステム応答を示す。追加の、同一の無線Ｏ２センサも、蒸留水中５ｃｍの深さで、さまざまなＯ２濃度で毎秒３５０サンプルのサンプリングレートで特性評価した。このセンサは組織Ｏ２モニタリングにも使用した。図５Ｏに示すデータは、このセンサを使用して収集した。より具体的には、図９Ａは位相応答対時間を示す。
【図9B】さまざまなＯ２濃度に対する一例のシステム応答を示す。追加の、同一の無線Ｏ２センサも、蒸留水中５ｃｍの深さで、さまざまなＯ２濃度で毎秒３５０サンプルのサンプリングレートで特性評価した。このセンサは組織Ｏ２モニタリングにも使用した。図５Ｏに示すデータは、このセンサを使用して収集した。より具体的には、図９Ｂは位相応答対溶存Ｏ２濃度を示す。
【図9C】システム動作に対するＵＳリンクの位置合わせの一例の効果を示す。図９Ｃは位置ずれパラメータの一例の概略図を示す。２５．４ｍｍの直径および４７．８ｍｍの焦点深度を備えた球状集束外部トランスデューサを使用して蒸留水中で測定を実行した。この例において、無線センサは２２０ｍＷ／ｃｍ２の固定ＩＳＰＴＡで動作させた。
【図9D】システム動作に対するＵＳリンクの位置合わせの一例の効果を示す。図９Ｄは、その深さが音場の中心軸に沿って縦方向にスキャンされていた間、センサが動作していたことを示し、１６ｍｍの広い動作ウィンドウを示している。
【図9E】システム動作に対するＵＳリンクの位置合わせの一例の効果を示す。図９Ｅは、焦点深度で焦点面の中心に合わせて無線センサを配置し、センサピエゾの中心軸に対して横方向および角度方向に沿ってその位置および配向をスキャンした一例を示す。
【図9G】異なる音響強度で水中５ｃｍ深さで動作するセンサについての単一のＯ２サンプルの例の無線測定を示す。無線Ｏ２センサは、図９Ｇでは１５５ｍＷ／ｃｍ２のＩＳＰＴＡで２ＭＨｚの音響波で動作させた。センサを動作させるために要求される最小整流器出力電圧（Ｖｒｅｃｔ）は図９Ｇで約１．３６Ｖであった。
【図9H】異なる音響強度で水中５ｃｍ深さで動作するセンサについての単一Ｏ２サンプルの例の無線測定を示す。無線Ｏ２センサは、図９Ｈでは４７８ｍＷ／ｃｍ２のＩＳＰＴＡで２ＭＨｚの音響波で動作させた。ＩＣによって生成することができる最大Ｖｒｅｃｔは図９Ｈでトランジスタの破損を防止するために整流器入力で電圧制限クランプによって制限された約３Ｖであった。
【図9I】一例の無線Ｏ２センサが新鮮な、生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）のブタ組織標本を通って５ｃｍ深さにあったことを示し、６６０ｍＷ／ｃｍ２のディレーティングされたＩＳＰＴＡを備えた超音波が、外部トランスデューサ表面で約２７．６７ｍＷの音響出力を生成し、約２ｍｍの超音波ゲル、１．５ｍｍの皮膚、１ｍｍの脂肪、および４５．５ｍｍの筋肉組織を伝搬した。
【図9J】単一のＯ２サンプルの無線測定で捕捉された一例のセンサ波形および後方散乱信号を示す。
【図9K】１１８ｋのＯ２サンプルについての一例の後方散乱相対差を示し、約３２％の変調深度を示している。このシステムは、＜１０－５のビットエラーレート（ＢＥＲ）および約０．７３％の無線リンク電力伝達効率を達成した。生体外で測定された変調深度は、変調振幅の非変調後方散乱信号の振幅に対する比（すなわち、変調および非変調後方散乱信号間の振幅差）の減少により、蒸留（ＤＩ）水において試験管内で測定された変調深度（図５Ｃ参照）より低かった。この比率の減少は、内部組織界面からの超音波反射が、センサのピエゾおよび外部トランスデューサの面にあるセンサ表面の一部からの総ＵＳ反射を妨害したことに起因する可能性がある。公平な比較を行うため、ピエゾの中心軸と音場との間の位置合わせは、この測定およびＤＩ水での測定で整流器電圧（Ｖｒｅｃｔ）振幅を監視することによってよく調節されたことに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【0040】
本実施形態は、とりわけ、患者の組織に埋め込まれたデバイスで患者のＯ２レベルを測定するためのシステムおよび方法に関する。特に、局所組織酸素化（ＲＴＯ）を継続的に監視することにより、救命救急患者のための治療指針を提供することができる。しかしながら、ＲＴＯ評価のための現在の技術には、つながれた、有線の接続またはバッテリが要求され、これらの体積が大きいため、移植および長期的な使用に関する問題が生じている。
【0041】
この点において、超音波（ＵＳ）は、組織の深部にある埋め込み型デバイスに無線で給電してこれと通信する効率的な方法として実証されており、その小型化［Ｔ． Ｃ． Ｃｈａｎｇら、「Ａ ３０．５ｍｍ３ ｆｕｌｌｙ ｐａｃｋａｇｅｄ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ ｄｕｐｌｅｘ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｄａｔａ ａｎｄ ｐｏｗｅｒ ｌｉｎｋｓ ａｃｈｉｅｖｉｎｇ ９５ｋｂ／ｓ ｗｉｔｈ ＜１０－４ ＢＥＲ ａｔ ８．５ｃｍ ｄｅｐｔｈ」、ＩＥＥＥ ＩＳＳＣＣ、２０１７年、４６０頁～４６１頁参照、Ｍ． Ｍ． Ｇｈａｎｂａｒｉら、「Ａ ０．８ ｍｍ３ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｗｉｒｅｌｅｓｓ ｎｅｕｒａｌ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｌｉｎｅａｒ ａｍ ｂａｃｋｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ」、ＩＥＥＥ ＩＳＳＣＣ、２０１９年、２８４頁～２８６頁も参照］がワイヤまたは大きなバッテリの必要性を排除することによって可能になっている。本明細書で開示されるシステムおよび方法は、発光センサをＵＳ技術と組み合わせる、完全に無線の埋め込み可能な、リアルタイムのＤＯモニタリングシステムを提示する。さらに提示されるのは、深部組織Ｏ２モニタリング用の初の完全無線埋め込み型発光センサシステムであり、以前に実証されたいかなるシステムより競争力のある、または良好なＯ２分解能、最小の消費電力および最小の体積（４．５ｍｍ３）を達成している。
【0042】
参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ ２０１８／００９９０５の段落００６９～段落００７０でいくらか議論されているように、そしてこれも参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，３００，３１０号のコラム８の５８行目からコラム９の２９行目でさらにいくらか議論されているように、電力の側面のいくつかの概要として、埋め込み型デバイス（モートのような）は、小型化超音波トランスデューサ（小型化圧電トランスデューサのような）および生理学的センサ（発光センサのような）を含む。小型化超音波トランスデューサは質問器（これは外部にあっても埋め込まれていてもよい）から超音波エネルギーを受信し、これにより埋め込み型デバイスが給電される。質問器は送信機および受信機（これらは複合トランシーバに統合されていてもよい）を含み、送信機および受信機は同じコンポーネントまたは異なるコンポーネント上にあってもよい。生理学的センサは生理学的状態（圧力、温度、ひずみ、圧力、または１つまたは複数の分析物の量のような）を検出し、アナログまたはデジタル電気信号を生成する。質問器から送信された超音波からの機械的エネルギーにより埋め込み型デバイス上の小型化超音波トランスデューサが振動し、これにより電流が生成される。小型化超音波トランスデューサを流れる電流は、検出された生理学的状態に基づいて埋め込み型デバイス内の電気回路によって変調される。小型化超音波トランスデューサは、感知された生理学的状態を示す超音波後方散乱通信情報を放出し、これが質問器の受信機コンポーネントによって検出される。
【0043】
埋め込み型デバイスの大きな利点は、無線で給電されながら深部組織における１つまたは複数の生理学的状態を検出し、これらの生理学的状態を質問器に無線で送信する能力であり、質問器は外部にある、または外部コンポーネントに情報を中継することができる。したがって、埋め込み型デバイスは、バッテリを充電したり、デバイスに保存された情報を取り出したりする必要なく、長期間対象内にとどまることができる。これらの利点により、ひいては、デバイスをより小さくし、製造をより安価にすることが可能になる。他の利点において、超音波を使用することにより、データ通信のための相対時間を距離に関連付けることが可能になり、これは埋め込み型デバイスの場所または移動をリアルタイムで判定するのに役立ち得る。現在の技術のさらなる問題は、Ｏ２消費、生物付着の受けやすさ、長い読み出し時間、および深部組織での動作不能を含む。本明細書に記載のシステムおよび方法は、これらの問題および他のものを回避する。
【0044】
より具体的には、図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、モート１１０は、電力およびダウンリンク／アップリンクデータ送信の両方にシングルＵＳリンクを使用して動作するように設計され、アップリンクデータ送信はＵＳ後方散乱のデジタル振幅変調によって実行される。効率的なシステムインパッケージ統合と最小限のオフチップコンポーネントを組み合わせた、シングルリンクカスタムプロトコルを使用した結果、最小限の組織損傷で長期的な使用のための大きな可能性を持って、モートの合計サイズが非常に小さく（たとえば、４．５ｍｍ３）なった。モート１１０は、生体内用途に適した、０～１３．２％（０～１００ｍｍＨｇ）の生理学的に関連するＯ２範囲にわたって分解能＜０．７６％（５．８ｍｍＨｇ）を備えて５０ｍｍ深さで安全に動作する一方、電力変換効率を含め、１４０μＷの平均電力を消費することが立証されている。記載のシステムは試験管内で蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および非希釈ヒト血清中で、生体外でブタ組織を通して、そして生体内で麻酔をかけられたヒツジモデルで動作することができる。生体内で生理学的状態の間に組織の酸素化を監視する能力は、大腿二頭筋の深部への外科的移植を介して確認することができる。
【0045】
モート１１０は異なる深さで動作することもできる。いくつかの例において、モート１１０は、麻酔をかけられたヒツジ（たとえば、大型動物）のセンチメートルスケールの深さで動作することができる。他の例において、モート１１０は、生体外のブタ（解剖学的に不均一な）組織を通してより大きな深さ（≧５ｃｍ）で動作する。
【0046】
モート１１０は、図１Ａの例において、７５０×７５０×７５０μｍ３のピエゾ（チタン酸ジルコン酸鉛、ＰＺＴ）（たとえば、超音波トランスデューサである小型化圧電トランスデューサ）および発光センサを含む。ピエゾに関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，３００，３０９号に記載されているように、「圧電トランスデューサ」または「ピエゾ」は、圧電材料を含む超音波トランシーバの一種である。圧電材料は、結晶、セラミック、ポリマー、または任意の他の天然または合成圧電材料とすることができる。
【0047】
発光センサは、光励起用のμＬＥＤ１５０、Ｏ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素のカプセル化用の生体適合性フィルム、光学フィルタ、および６５ｎｍのＬＰ－ＣＭＯＳプロセスで製造されたＩＣを含む。この点に関し、図１Ｃは、シリカ、ＰＤＭＳ、Ｏ２、およびＲｕ色素の一例の描写を示す。一例の実装形態において、青色光励起下のＲｕ色素から放出される発光強度とＯ２応答時間との間の合理的なトレードオフを維持するように、フィルム厚（約１００μｍ）およびＰＤＭＳ中のシリカ粒子の量（約８．３％）を調整した。Ｏ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素の一例はＲｕ（ｄｐｐ）３（ＣｌＯ４）２である。Ｒｕ（ｄｐｐ）３（ＣｌＯ４）２錯体は、その大きなストークスシフト、比較的長い励起状態の寿命、および高い光安定性のため、有利である。発光センサは、少なくとも部分的にＩＣ上でのセンサコンポーネントのコンパクトな統合のため、他のセンサより低い電力消費および良好なＯ２分解能を達成する。
【0048】
有利には、組織は発光センサから光学的に分離される。これを達成するため、いくつかの実施形態において、カプセル化物１４０（図１Ａの）の特定の領域が、μＬＥＤ１５０を組織から光学的に分離するブラックシリコーンまたは他の不透明材料で作製されている。いくつかの実施形態において、ピエゾ１２０を除くモート１１０上のすべてのコンポーネントが、ブラックシリコーンまたは他の不透明材料を使用して光学的に分離される。いくつかの実施形態において、カプセル化物１４０全体が、μＬＥＤ１５０を組織から光学的に分離するブラックシリコーンまたは他の不透明材料で作製されている。いくつかの実施形態において、センサまたはセンサの一部のみがブラックシリコーンまたは他の不透明材料でコーティングされる。いくつかの実施形態において、ブラックシリコーンにより、組織または血液の発光によるバックグラウンド干渉をデバイスが回避することが有利に可能になる。いくつかの実施形態において、一例の完全にパッケージ化されたセンサ（たとえば、図１Ｂ）は、３ｍｍ×４．５ｍｍ×１．２ｍｍの大きさで、４．５±０．５ｍｍ３の体積を占有し、約０．２６ｍｍ３の検出体積を有した（Ｏ２分子がμＬＥＤの下のＯ２感知フィルムまで拡散する材料体積から推定）。ピエゾの共振周波数によって超音波リンクの搬送周波数が決まり、この周波数は結晶厚さおよびアスペクト比によって設定されたため、組織内の周波数依存音響損失、パワーハーベスティングの容量、および合計移植サイズへの影響の間の合理的なトレードオフを維持するように結晶形状が選択された。
【0049】
センサは位相ルミノメトリの原理で動作し、励起および発光信号間の位相シフト（ΔФ）を監視してＯ２濃度を検出する。一例の実装形態において、４６０ｎｍで光励起すると、Ｒｕ色素は６１８ｎｍで光を放出し、光学フィルタを通るバックグラウンド／励起光除去が可能になる（たとえば、図１Ｄの例参照）。他の一例の実装形態において、４６５ｎｍで光励起すると、Ｒｕ色素は６２１ｎｍで光を放出し、光学フィルタを通るバックグラウンド／励起光除去が可能になる。動作中、Ｒｕ色素は固定周波数（ｆｏｐ）の矩形波変調光で励起され、同じｆｏｐで発光するが、位相（Ф）がシフトし、これに関する一例を図１Ｅに示す。位相、Ф、は、ωｏｐτ≪１でｔａｎ－１（２πｆｏｐτ）≒ωｏｐτに等しく、発光寿命（τ）の関数であり、これは次にτ０／τ＝１＋ＫＳＶ［Ｏ２］として局所Ｏ２濃度に関連付けられ、τ０≒６．４μｓはゼロＯ２での寿命、ＫＳＶはシュテルン－フォルマー定数である［Ｌ． Ｙａｏら、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ＣＭＯＳ ｐｈａｓｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｘｅｒｏｇｅｌ－ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｏｒｓ」、ＩＥＥＥ ＴＢｉｏＣＡＳ、ｖｏｌ． ３、ｎｏ． ５、３０４頁～３１１頁、２００９年１０月参照］。強度または寿命のいずれかを測定して溶存Ｏ２を計算することができるが、発光寿命（τ）は、光源強度および色素濃度の変動、内部フィルタ効果、および光退色（広範囲の）から独立しており、これらのすべてが強度ベースのセンサの主な制限である。
【0050】
一例の実装形態において、動作中、放出された光は固定動作周波数（ｆｏｐ＝２０ｋＨｚ）で矩形波変調され、ＰＤＭＳフィルム内のＲｕ色素を約１．５３μＷのピーク励起出力で励起し、結果、フィルム表面での平均電力強度は約４．９μＷ／ｍｍ２である（図１Ｅおよび図１Ｇ）。励起されたＲｕ色素は、３７℃で約８ｎＷ／ｍｍ２の典型的な平均電力密度、約１６０ｍｍＨｇ（室内空気）のＯ２濃度および同じｆｏｐで発光を生成するが、励起光の位相に対する位相シフト（Ａ１）がある（図１Ｅ）。ロングパス光学フィルタを使用して光励起をフィルタリングした後、３００×３００μｍ２の活性面積および約６２１ｎｍのピーク発光波長で約０．１２Ａ／Ｗの応答性を備えた０．６Ｖの逆バイアスの、オンチップｎｗｅｌｌ／ｐｓｕｂフォトダイオードによって、発光が検出された（図１Ｃおよび図１Ｈ）。結果の位相シフト（ＭФ）は、ｗｏｐｔ＜＜１でｔａｎ－１（２ｔｆｏｐｔ）≒ｗｏｐｔに等しく、発光ｔに直接依存し、これは、次に、シュテルン－フォルマーの式を介して局所Ｏ２濃度に関連付けられる。
【0051】
さらにこの例の実装形態において、室内空気中（２１％のＯ２）室温で合計６０時間の期間連続動作させた完全にパッケージ化されたＯ２センサ（図１ｂ）を使用して、Ｒｕ色素の光退色を評価した。発光強度は最初の１０時間でその初期値の約９６．８％まで急速に、そして次の５０時間で約９６．８％から約９３．６％までゆっくりと減少したが、これはセンサが１％のデューティサイクルで動作し得ることを示しており、これは１日で１４．４分の連続動作に対応し、２５０日間で発光強度は約６．４％しか低下しない。退色試験後、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×）溶液に浸漬した同じセンサの長期連続試験（１４日）を室内空気中で実施して感知フィルムからの色素浸出を評価したが、発光強度の変動は±１．７％内であり、１４日で減少傾向を示さなかった。
【0052】
図１Ａ～図１Ｊの例をさらに参照すると、これらの図は、一例の生体適合性Ｏ２感知フィルム、発光Ｏ２センサの動作原理、およびその光学特性を示す。図１Ｃは、発光Ｏ２センサの拡大断面図、およびシリカ含有ＰＤＭＳ内のＲｕ色素およびＯ２分子の軌跡についてのモデルを示す。四角および丸はそれぞれ、Ｒｕ色素およびＯ２分子を表す（図１Ｃに示すように）。Ｒｕ吸着シリカ粒子はＰＤＭＳに分散させた。図１Ｆは、Ｏ２感知フィルム内のＲｕ色素の正規化された吸収および発光スペクトルとともに、青色μＬＥＤの正規化された発光スペクトルおよび光学フィルタの透過スペクトルを示す。いくつかの実施形態において、青色μＬＥＤは、Ｏ２感知フィルムを照射するためにセンサプラットフォーム上に配置され、Ｏ２感知フィルム内のＲｕ色素を励起する約４６５ｎｍでピーク強度を備える光を生成する。励起されたＲｕ色素は、約６２１ｎｍでピークを備える発光を放出する。約５５０ｎｍのカットオン波長を備えたロングパス光学フィルタが励起光を抑制して発光を透過させ、集積フォトダイオードを備えた集積回路（ＩＣ）によってＲｕ色素の発光を検出することが可能になる。図１Ｅは周波数領域発光励起および発光信号の図である。図１Ｇは青色μＬＥＤの電流－電圧－光出力特性である。図１Ｈは、３００×３００μｍ２の活性領域および０．６Ｖの逆バイアス電圧を備えた集積フォトダイオードの応答スペクトルを示す。図１Ｈは発光波長範囲をさらに示し、これは、励起されたＲｕ色素からの強い発光を伴う波長範囲である。図１Ｉは、２４μＡの動作順方向電流で約１．５３μＷのピーク励起光電力での連続矩形波照射下でのＯ２感知フィルムにおけるＲｕ色素の光退色を示し、結果、平均光電力密度は、空気中（２１％のＯ２）室温で６０時間の期間、フィルムの表面で約４．９μＷ／ｍｍ２になる。図１Ｊは、室内空気中３７℃のＰＢＳ溶液で光退色試験に使用された同じ完全にパッケージ化されたＯ２センサの浸漬後の時間の関数としてＰＤＭＳフィルムにおけるＲｕ色素の正規化された発光強度を示す。試験中、センサは光退色試験と同じ動作条件で動作させた。
【0053】
さらに説明すると、そして参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ ２０１８／００９９０５の段落０１３１～段落０１３３で議論されているように、いくつかの実施形態において、酸素センサはクラーク電極を含む。クラーク電極は、膜によって囲まれた触媒表面（プラチナ表面のような）上の酸素を測定し、小型化して埋め込み型デバイス（たとえばモート）に含めることができる。クラーク電極は、埋め込み型デバイス上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）（たとえばモートＩＣ）に取り付けることができ、埋め込み型デバイスによって感知される酸素（これは血中酸素または間質液酸素であり得る）の量の変動が超音波後方散乱を変調することができる。
【0054】
いくつかの実施形態において、酸素センサは、光源（発光ダイオードまたは垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）のような）および光検出器（フォトトランジスタまたは光電池、またはフォトトランジスタまたは光電池のアレイのような）を含む。酸素感受性蛍光体を含むマトリックスが、光源および光検出器の上、または光源と光検出器をつなぐ位置に配置され、光源によって検出される光の量は周囲の流体中の酸素の量に依存する。このようなデバイスをオプトロードと呼ぶことができる。マトリックスは、たとえば、酸素感受性蛍光体（ルテニウム蛍光体のような）を含むことができ、増加した酸素（蛍光体の選択に依存する）により、蛍光のより速い減衰および強度の減少が引き起こされ得る。この酸素依存性の強度変化および蛍光減衰寿命は光検出器によって検出することができる。いくつかの実施形態において、マトリックスは、ルテニウム蛍光体を含有するヒドロゲルまたはポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）ポリマーである。いくつかの実施形態において、ルテニウム蛍光体は、マトリックス内に含有されるシリカ粒子またはシリカ表面に結合する（これらは、たとえばゾルゲル法によって作製することができる）。マトリックスは細胞外液中の成分から蛍光体を保護し、マトリックスへの酸素の拡散に影響を与える可能性のあるタンパク質、細胞および他の細胞残屑の付着を抑制する。さらに、マトリックス中のルテニウム金属のカプセル化により、ルテニウムの潜在的な毒性が減少する。光源および／または光検出器は、放出または検出された光を狭い帯域幅に制限するフィルタを任意選択で含むことができる。ＡＳＩＣは光源を駆動してパルス状または正弦波の光信号を発することができ、これにより光源から光が発せられる。光源によって放出された光により、マトリックス内の蛍光体が蛍光を発する。たとえば、いくつかの実施形態において、光源は青色光またはＵＶ光を放出し、蛍光体はオレンジまたは赤色光を放出することができる。蛍光強度および／または蛍光の寿命（減衰）はマトリックスの酸素濃度の関数であり、これは周囲の流体（たとえば、血液または間質液）の影響を受ける。蛍光減衰から、蛍光寿命減衰定数を判定することができ、これは酸素量を反映し得る。
【0055】
光源から放出される光パルスを使用することにより、蛍光減衰または蛍光寿命の観察が可能になり、これは酸素濃度に依存する。したがって、いくつかの実施形態において、光源からの光パルスに続く蛍光の減衰（蛍光寿命）を使用してセンサの周囲の酸素濃度を測定する。
【0056】
図２Ａおよび図２Ｂは一例のシステム全体を示す。高電圧（ＨＶ）ドライバ２４０およびレベルシフタ２５０の両方を含むＨＶパルサ２３０によって駆動される外部ピエゾ２２０が、送信（ＴＸ）モードにあるときにＵＳパルスを組織に送信し、これらは１飛行時間（ＴｏＦ）後にモート１１０に到着する。いくつかの実施形態において、外部ピエゾ２２０はＵＳ質問器上に配置される。モート１１０は、モートピエゾ１２０、およびモートＩＣ１３０を含む。モート１１０はＵＳパルスを使用してそれ自体に給電し、モートのピエゾからの超音波反射においてエンコードされた振幅変調（ＡＭ）後方散乱パルスを介して通信する。反射後方散乱は同じ外部ピエゾ２２０によって受信（ＲＸ）モードで受信され、ＴＸ中に送信された後、２ＴｏＦでモートに到着する。ＲＸチャネルは、ＡＭ後方散乱を増幅、フィルタリング、デジタル化、復調およびデコードし、リアルタイムデータを提供する。パルスエコーを介した質問により、ＲＸまたはサーキュレータ用の二次外部ピエゾの必要性が排除される。ＴＸ／ＲＸの重複を回避するため、ＡＭ後方散乱パルス（ＴＤＭ）の持続時間を＜２ＴｏＦに設定しなければならず、これによりモートと外部ピエゾとの間の最小距離（たとえば２ｃｍ）が制限される。この制限を克服するため、後方散乱を介してデジタルＯ２データを２つのデータパケットで送信する（図３Ａ）。
【0057】
図２Ａの例をさらに参照すると、外部トランシーバが、送信（ＴＸ）および受信（ＲＸ）パスを含むとして示され、ＴＸパスはダウンリンクデータを２ＭＨｚの搬送波上へエンコードした。ＴＸ動作中、レベルシフタがデジタルコントローラからの低電圧送信信号をブーストし、高電圧パルサが外部ピエゾトランスデューサ２２０を駆動した。ＴＸパスが無効化されたときにＲＸパスが有効化された。センサのピエゾ結晶からの反射ＵＳ後方散乱が同じ外部ピエゾトランスデューサ２２０によって捕捉され、これがＲＸチェーンによってデジタル化された。組織の外側表面に結合された外部ピエゾ２２０は、組織を通過するＵＳ波を生成し、これらは１飛行時間（ＴｏＦ）後にセンサに到着した。ダウンリンクはセンサに給電および送信コマンドを提供した。アップリンクは、ＴＸ中に送信された後２ＴｏＦで外部ピエゾに到達した振幅変調後方散乱ＵＳ波を含むものであった。図２Ｂは一例のセンサＩＣアーキテクチャを示す。
【0058】
図２ＣはＩＣアーキテクチャの他の一例の概略図を示し、図２Ａおよび図２Ｂの例より詳細を含む。図２Ｃの例において、アナログフロントエンド（ＡＦＥ）がトランスキャパシタンス増幅器からなり、ＤＣフィードバックは能動バイアス回路を使用して提供され、スイッチは、ФＴＩＡによって制御され、デューティサイクリング後の、およびコンパレータのセトリング時間を最小化するために実装された。整流器のコンパレータ出力（Ｃｏｍｐ１およびＣｏｍｐ２）および変調信号（Фｍｏｄ）は、ダウンリンク信号のエンベロープを検出してノッチを生成するＯＯＫ復調器への入力として使用された。ＴＤＣは１０ビット同期カウンタおよび位相検出器に基づくものであった。整流器電圧（Ｖｒｅｃｔ）の変動を回避するために２０ｋＨｚの相補クロック信号によって駆動された８ビット電流デジタルアナログコンバータ（ＤＡＣ）を使用してＬＥＤドライバが実装された。交差結合された電圧ダブラが、Ｖｒｅｃｔをブーストするように設計された。図３Ａは一例のタイミング図を示す。モートＰＺＴは入射ＵＳパルスが到着するとパワーハーベスティングを開始し、これはモートＩＣによって整流および調節される。低ドロップアウト（ＬＤＯ）電圧が確立されると、パワーオンリセット（ＰＯＲ）信号がトリガーされてシステムを初期化する。短い初期化期間（たとえば、図３Ａにおいて送信準備期間／フェーズとしてマークされている）の後、Ｏ２感知動作が始まり、ΔФは１０ビットデータに変換され、これはプリアンブル付きの２つの１５μｓ長さのデータパケットに分割され、第１のパケットは最上位ビット（ＭＳＢ）を含む。モートは次いで質問器から入力されたデータにおける立ち下がりエッジをリッスンし、ノッチはモートをアップリンク送信に備える。データパケットがデジタル後方散乱変調を使用して送信される。エネルギー消費を削減し、したがって大きなオフチップ蓄積コンデンサ（たとえば、大きなＣｓｔｏｒｅ）の必要性を排除するため、電力集約型ブロック（たとえば、フロントエンド（たとえば図２Ｂに示すような、これはアナログフロントエンド（ＡＦＥ）を含むフロントエンドを示す）、Ａ－ＬＤＯ、Ｄ－ＬＤＯ、電圧ダブラおよび／またはＬＥＤドライバ）がアップリンク送信中デューティサイクルオフされる。（いくつかの実施形態において、電力集約型ブロックは、後方散乱受信フェーズではない図３Ａによって示される任意のフェーズの間、デューティサイクルオフされ、たとえば、電力集約型ブロックは、電源投入および感知、送信準備、またはデータ送信フェーズのいずれかの間、デューティサイクルオフされる。）有利には、いくつかの実装形態において、これによりＣｓｔｏｒｅを１００ｎＦから２．５ｎＦに削減することが可能になり、これによりひいては、Ｃｓｔｏｒｅとして、物理的寸法がより小さなコンデンサを使用することが可能になり、したがってモート全体が小さくなる。いくつかの実施形態において、ノッチ持続時間が＞６４μｓであれば、アップリンク送信は停止し、これは２ＭＨｚのＵＳ搬送波の約１２７の振動に相当する。このような各シーケンスの後にモートはＯ２サンプルを返し、このように、サンプリングレート（ｆｓ）を外部から制御してモートおよび質問器のエネルギー消費を削減することができる。
【0059】
一例において、６５ｎｍの低電力ＣＭＯＳプロセスで製造されたＩＣダイの総面積は約３．８４ｍｍ２である。一例の実装形態において、ＩＣの適切な動作に要求される最小入力電力は約１５０μＷであって、Ｏ２感知フェーズ中、約１．３６Ｖの整流器電圧（Ｖｒｅｃｔ）を生成した。電力集約型回路（ＡＦＥ、ＬＥＤドライバ、電圧ダブラ、およびＴＤＣ）を、アップリンク送信中、デューティサイクルオフして、ＩＣ電力消費を約２２μＷに削減し、したがって大きなオフチップＣｓｔｏｒｅの必要性を回避した。ＩＣの平均電力消費は、整流器の電力変換効率を含め、動作中、Ｏ２サンプリングレートに応じて、１５０μＷ未満に低下する。システムのサンプリングレート（ｆｓ）は外部受信機を通して外部から制御された。
【0060】
一例において、動作中、外部トランシーバをＴＸからＲＸモードへ切り替えて、センサのピエゾからの後方散乱反射でエンコードされたアップリンクデータを捕捉した。ＲＸパスは受信された後方散乱を復調およびデコードし、リアルタイムＯ２データを生成した。データ蓄積およびさらなる分析のため、シリアルリンクを通してデータをコンピュータに送信した。ＴＸおよびＲＸパルスの重複を避けるため、データパケット持続時間（ＴＤＭ）をセンサのピエゾと外部トランスデューサとの間のＵＳパルスの往復飛行時間（２ＴｏＦ）より短く保ち、（たとえば、図２Ａ参照）、センサと外部トランスデューサとの間の最小動作距離を制限した。この制限を克服するため、デジタルデータを２つの部分に分割し、これらを続いて外部トランシーバに送信した。図３Ｂは、５ｃｍより深く埋め込まれたセンサについての、これらの深さまでのより長いＴｏＦのための代替通信プロトコルを示す。図３Ａにおけるプロトコルと比較して、代替プロトコルはデータ送信中に費やされる時間を短縮し、したがってサンプリングを増やす。
【0061】
図３Ａおよび図３Ｂの例において、電源投入および感知フェーズの間、データは送信されないことが理解されるべきである。したがって、図３Ａおよび図３Ｂの例における電源投入および感知フェーズは、Ｃｓｔｏｒｅに給電するためにのみ使用される。
【0062】
図４Ａ～図４Ｄは一例のＩＣアーキテクチャを示す。電力管理回路は、ＡＣ－ＤＣ変換用の能動全波整流器４１０、μＬＥＤを駆動するための未調節の整流電圧（Ｖｒｅｃｔ）をブーストする電圧ダブラ４２０、他の回路に給電、およびバイアスするために１．２Ｖで供給を調節するＬＤＯを含む。整流器コンパレータ出力は、オンオフキーイング（ＯＯＫ）復調器４３０を駆動するために使用され、ダウンリンクＵＳエンベロープを検出してノッチを生成する。ｇｍ－Ｃフィルタ４４０はＶｍｉｄを生成し、Ｖｒｅｆ，０．６Ｖ上のノイズを低減する。ＬＥＤドライバ４５０（８ビット電流ＤＡＣ）が、２０ｋＨｚ、２４μＡの矩形波電流でＬＥＤ４６０（たとえば、μＬＥＤ）を駆動するように設計されている。逆相電流を生成するレプリカドライバ４７０が、Ｖｒｅｃｔ変動を回避するために使用される。３００×３００μｍ２のｎｗｅｌｌ／ｐｓｕｂフォトダイオードは発光誘起光電流（ＩＰＤ）を生成する。ＩＰＤはトランスキャパシタンス増幅器によって電圧に変換され、能動バイアス回路がＤＣフィードバックを提供するために使用され、スイッチ（ФＴＩＡ）がデューティサイクリング後のセトリング時間を最小化するために使用される。増幅器出力はコンパレータによってそのＤＣ成分（ＶＬＰＦ，ｏｕｔ）と比較され、ゼロ交差検出を実行し、時間遅延信号を生成する。時間遅延をΔФのデジタル表現に量子化するために時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）が使用される。デジタル出力はシリアル化され、分割され、そしてＰＺＴを通して送信される。トランジスタスイッチ（Фｍｏｄ）は、ＰＺＴ直列抵抗（Ｒｐ）とシャントの電気負荷インピーダンス（ＲＬ）を変調し、ＰＺＴ境界で音響反射係数（Γ∝ＲＬ／（ＲＬ＋ＲＰ））、したがって後方散乱振幅を変化させる。
【0063】
いくつかの実施形態において、５段電流スターブ型リング発振器によって生成される１６ＭＨｚのオンチップクロックで動作する時間デジタル変換器（ＴＤＣ）が、μＬＥＤを駆動するために使用される基準信号（Фｒｅｆ）と発光信号（ФＰＤ）との間の時間遅延（位相差、ΔФ）を１０ビットのデジタルデータに変換した。１０ビットデータはシリアル化され、有限状態機械によってプリアンブルおよびポストアンブルを備えた２つの等しい１５μｓ長さのデータパケットに分割することができ、第１のパケットは最上位ビット（ＭＳＢ）を含む。測定された最小検出可能平均光電力は、１Ｈｚ帯域幅で１に等しい信号対雑音比（ＳＮＲ）を生成し、約６２１ｎｍのピーク発光波長および光学読み出しのための２０ｋＨｚの動作周波数で約１．３ｐＷであり、これはＡＦＥのノイズによって支配された。ＳＮＲは、室内空気中３７℃で動作させたセンサでは、Ｏ２感知フィルム内の励起されたＲｕ色素によって生成される、光学フィルタの後の典型的な約６．７ｎＷ／ｍｍ２の光電力下で約５３ｄＢであった。オンオフキーイング（ＯＯＫ）復調器が外部トランシーバから入力されたＵＳデータにおける「立ち下がりエッジ」を検出し、ノッチ（ＶＯＯＫ）を生成したときに、アップリンクデータ送信が始まった。ノッチは、アップリンク送信中にセンサＩＣと外部トランシーバを時間同期する基準として機能し、２ＭＨｚのＵＳ搬送波の１２７の振動に相当する、約６４μｓより短い継続時間のノッチの後に、データパケットが外部トランシーバに送信された。データパケットは、センサのピエゾからのＵＳ反射においてエンコードされ、後方散乱のデジタル振幅変調を介して送信された。Фｍｏｄによって制御される変調（トランジスタ）スイッチを通して、ピエゾインピーダンス（Ｚｐ）とシャントにある電気負荷インピーダンス（Ｒｌｏａｄ）を変調し、ピエゾ境界でのＵＳ反射係数、したがって後方散乱の振幅を変更することによって、後方散乱振幅変調が達成された。Ｏ２データを送信するためにトランジスタスイッチをオンにすると、ピエゾにわたるＲｌｏａｄは、ＩＣの電力消費および整流器入力電圧の振幅に応じて、８０ｋΩより高い抵抗値から約０．５１Ω（トランジスタスイッチオン抵抗）まで減少した。ノッチ期間が約６４μｓより長く保たれたとき、アップリンク送信は停止した。
【0064】
図４Ａ～図４Ｄの例のようないくつかの実施形態において、デジタルＶＤＤ（ＤＶＤＤ）の出力を備えたデジタルＬＤＯ（Ｄ－ＬＤＯ）およびアナログＶＤＤ（ＡＶＤＤ）の出力を備えたアナログＬＤＯという、２つのＬＤＯがある。（図３Ａの例も参照、これは１．２Ｖの所定のレベルに充電されたＡＶＤＤおよびＤＶＤＤを示す）。
【0065】
図５Ａおよび図５Ｂは、１６２ｍＷ／ｃｍ２の時間平均強度（ＦＤＡ制限の約２３％）を備えた２ＭＨｚの音響波を使用して５０ｍｍ深さで動作する一例のモートについての試験管内設定および測定の一例を示す。第１のデータパケットは「１」のプリアンブルに続く５ビットのＭＳＢからなり、第２は５ビットのＬＳＢに続く「１」のポストアンブルからなる。
【0066】
一例の実装形態において、このシステムは、生理学的に関連する対象の酸素範囲（０～１００ｍｍＨｇ）にわたって＜５．８ｍｍＨｇ／√Ｈｚの分解能及び＜１０－５のビットエラーレートで毎秒３５０回酸素をサンプリングした。このシステムは、まず水槽の設定（たとえば、図５Ａなどのような）で特性評価され、生理的温度をシミュレートするために蒸留（ＤＩ）水温度を３７±０．１℃で一定に保ち、市販のＯ２プローブを介してＯ２濃度を監視し、水槽に供給されたＯ２と窒素（Ｎ２）の比率を制御することによって変化させた。蒸留水は、軟組織と同様の音響インピーダンス（約１．５ＭＲａｙｌｓ）を有する。
【0067】
一実装形態において、５ｃｍの深さに移植片を配置して、例のシステムを上述のように動作させた。２３７ｍＷ／ｃｍ２（超音波診断用のＦＤＡ安全限界、ディレーティングされたＩＳＰＴＡ＝７２０ｍＷ／ｃｍ２の約３２．９％）の空間ピーク時間平均強度（ＩＳＰＴＡ）を備えた音場を使用して毎秒３５０サンプルのサンプリングレート（ｆｓ）（Ｈｚ）で動作させたシステムについて、測定された波形および後方散乱信号を記録した（図５Ｂ）。このシステムは、移植片のピエゾ結晶の表面での音響出力からＩＣの入力電力までの電力伝達効率を約２０．４％、そしてＩＣの入力電力の外部トランスデューサから放出される音響出力に対する比率として定義された、ＵＳリンク電力伝達効率を約３．９％と示した。各データパケットは、２．５μｓの期間の６ビットを含む、１５μｓ長さであった（たとえば、図５Ｂ）。第１のデータパケットは「１」のプリアンブルで始まって５ビットのＭＳＢが続き、第２のデータパケットは５ビットの最下位ビット（ＬＳＢ）で始まって「１」のポストアンブルが続いた。このシステムは、約４１％の変調深度、および最適しきい値を備えた１０－５未満（１２１ｋサンプル中の０）のアップリンクビットエラーレート（ＢＥＲ）を達成し、外部トランシーバによって判定されたＢＥＲを最小化した（図５Ｃ）。
【0068】
さまざまなＯ２濃度に対するシステム応答およびデータのアラン偏差を図５Ｄおよび図５Ｅの例に示す。アラン偏差分析を使用してシステムのノイズ性能を定量化した。毎秒３５０サンプル（ｆｓ）で動作させたシステムは、約０．０６６°／ｍｍＨｇより大きなＯ２感度および０．３８°／√Ｈｚ未満の位相（Ф）分解能を示し、関連する対象のＯ２範囲（＜１００ｍｍＨｇ）にわたって５．８ｍｍＨｇ／√Ｈｚより良好なＯ２分解能をもたらした。システムにおけるФ分解能はＡＦＥのジッタノイズによって支配され、発光強度（Ｉ）はＯ２濃度の減少とともに増加するため、システムＳＮＲ、およびしたがってФ分解能は、Ｏ２レベルが低いほど向上する。フォトダイオード、ＡＦＥ、およびＴＤＣを含む位相読み出し回路の非線形性は、μＬＥＤを駆動する可変Фシフト信号を生成する関数発生器を使用して特性評価した。端点法を使用して計算された最悪の非直線性は、０．２７ＬＳＢ＝約０．１２°未満であった（たとえば、図５Ｌ参照）。式ΔФ＝ｔａｎ－１（２ｔｆｏｐτ）を使用して得られた、τベースのシュテルン－フォルマープロット（たとえば、図５Ｐ参照）により、システム出力での非線形性が明らかになり、これは主にＯ２感知フィルム内のシリカ粒子の不均一な分散によるものである。
【0069】
Ｏ２濃度の変化に対する発光Ｏ２センサ応答は可逆的である（たとえば、図５Ｉを参照）。図５Ｉの結果を生成するために使用された例の実装形態は、この研究でセンサ位相出力をｍｍＨｇのＯ２濃度（酸素の分圧、ｐＯ２）に変換する較正曲線および式を使用したことに留意されたい（図５Ｑ参照）。約３．５から約１５６ｍｍＨｇのＯ２までおよびその逆のブラックシリコーンカプセル化前のセンサの応答時間（たとえば、定常状態値の９０％に到達するのに要求される時間）はそれぞれ、約２１０ｓおよび約２５７ｓであって、これは、Ｏ２センサのブラックシリコーンカプセル化後、約２５０ｓおよび約３２０ｓに増加した。
【0070】
Ｏ２センサの機能性に対する殺菌の潜在的な影響を評価するため、センサをまずエチレンオキシド（ＥｔＯ）で殺菌し、次いでＯ２変化に対するこれらの応答を３７℃のＤＩ水で試験した。殺菌前後のＯ２変動に対するセンサ応答はほぼ同一であり（図５Ｊ）、これらのセンサはこれらの機能性を失うことなく殺菌可能であることを示した。
【0071】
Ｏ２センサが生体内生物付着に抵抗する能力を評価するため、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×）および非希釈のプールされたヒト血清において試験管内実験を実施した。インプラント表面への非特異的なタンパク質の吸着（汚損）は、異物反応を引き起こす初期ステップおよび多くのインプラントの故障を引き起こす致命的な要因の１つと考えられているため、生体内汚損をシミュレートするために、数百の異なるタンパク質を含有する複雑な流体である、ヒト血清が選択されたことに留意されたい。ＰＢＳおよび血清中３７℃でインキュベートされたＯ２センサの応答を、低（６．５ｍｍＨｇ）および高（１５６ｍｍＨｇ）酸素レベルおよび１０日間の異なる時間で測定した（図５ｋ）。センサは、この１０日間、Ｏ２変化に対する明らかな感度の損失を示さなかった。
【0072】
一例の実装形態において、図５Ｃは１２１ｋのＯ２サンプルについての後方散乱相対差を示し、約４１％の変調深度を示している。「０」または「１」のいずれかである各ビットを検出するため、データパケット内の後方散乱信号の振幅をしきい値と比較した。この無線システムは、この測定において１０－５未満（１２１ｋサンプル中の０）のアップリンクビットエラーレート（ＢＥＲ）を達成し、堅牢なデータアップリンクを示した。他の一例の実装形態において、図５Ｅは生データ（図５Ｆに示す）のアラン偏差を示す。図５Ｉおよび図５Ｊは、ブラックシリコーンカプセル化（図５Ｉ）およびエチレンオキシド（ＥｔＯ）殺菌（図５Ｊ）前後のＤＩ水中３７℃でのＯ２濃度の変化に対するＯ２センサ応答を示す。図５Ｋは、ＰＢＳおよび非希釈ヒト血清中３７℃で１０日間、インキュベートされたＯ２センサからのデータを示す。
【0073】
他の一例の実装形態では、生理学的に関連する大型動物モデル（ヒツジ）において、この無線、直接Ｏ２モニタリングシステムの臨床的有用性を試験した。ヒツジモデルは、心血管および肺の生理学、神経生物学、ならびに代謝における顕著な類似性のため、胎児、新生児および成人の疾患状態の標準である。麻酔をかけられた若年または成体のヒツジ（ｎ＝２頭の動物）に挿管して機械的に換気した。大腿二頭筋を慎重に解剖し、無線センサ、ならびに市販の有線ｐＯ２センサを筋肉層の下方の面に配置し、筋肉、ならびに上にある皮膚を上方で閉じた。超音波トランスデューサは、微調整のために５軸マイクロマニピュレータに取り付け、皮膚層の上で音響スタンドオフパッド上に配置した。
【0074】
図５Ｎにおける、そして有線ｐＯ２センサによって判定されたデータ（動物Ａからの）からわかるように、吸気Ｏ２濃度を１００％から１０％に急激に調整した結果、筋肉ｐＯ２が約９０ｍｍＨｇから約２０ｍｍＨｇへ急速に減少した。無線センサも同様に筋肉ｐＯ２レベルを正確に反映することができた。
【0075】
吸気酸素含有量のより緩やかな、段階的減少の結果、組織ｐＯ２がより緩やかに減少し、これは市販の有線プローブと同様の動態で無線センサによってリアルタイムで正確に判定された（図５Ｏ、動物Ｂからのデータ）。特に、パルスオキシメトリを介する血中ヘモグロビン飽和度の同時判定では、室内空気（２１％）の上方の組織または血液の酸素化の違いを検出することができなかったが、これはこの点を超えるとすべてのヘモグロビンが完全に飽和するためである。要約すると、そしてこれからわかるように、例示的なミリスケールの無線埋め込み型酸素センサは、生理的状態下での組織の酸素化状態を正確に反映し、したがって、組織または患者の酸素化状態により慎重なモニタリングが保証される環境において臨床的意思決定を強化する大きな可能性を有する。
【0076】
図５Ｎの例に関して、麻酔をかけた動物に、気管内チューブを介して１００％吸気酸素を、続いて窒素混合およびインラインＯ２検出器での確認を介して達成された１０％のＯ２の低酸素ガス混合物を供給し、続いて室内空気（２１％のＯ２）で換気した。無線Ｏ２センサならびに有線の市販のＮＥＯＦＯＸプローブを介して、組織のＯ２濃度の読み取り値を継続的に監視した。対応するｐａＯ２、ＳｐＯ２およびＦｉＯ２の読み取り値が提供されている。図５Ｏの例はＦｉＯ２の段階的減少を示し、この結果、組織ｐＯ２読み取り値が対応して段階的に減少し、これは無線Ｏ２センサと市販のプローブとの間で優れた一致を示した。対応するｐａＯ２、ＳｐＯ２およびＦｉＯ２の読み取り値が提供されている。室内空気の上方のＦｉＯ２値では、ＳｐＯ２読み取り値はｐａＯ２または組織ｐＯ２レベルに近似することができないということに留意されたい。
【0077】
他の一例において、アップリンク性能をさらに評価するため、同じ水槽の設定（図８Ａおよび図８Ｄ）を使用し、および新鮮な、生体外ブタ組織（これは不均一な音響特性を示した）（図８Ｇ）を通して、意図的な位置ずれありおよびなしでＤＩ水中３５０Ｈｚのｆｓおよび１０ｃｍの深さでシステムを動作させた。システムは、いかなる位置ずれもなく、そして２８２ｍＷ／ｃｍ２のＩＳＰＴＡで２ＭＨｚの音場を使用して動作している間、１４％を超える変調深度、１０－５未満のＢＥＲおよび約０．７４％のＵＳリンク電力伝達効率を示した（図８Ａ～図８Ｃ）。音場の中心軸とセンサピエゾとの間に意図的に約１．２１ｍｍの横ずれを持って動作させたとき、システムは約１０８％の変調深度および１０－５未満のＢＥＲを示したが、ＩＳＰＴＡが約５８．９％増加するという犠牲を払った結果、ＵＳリンク電力伝達効率が同時に低下した（図８Ｄ～図８Ｆ）。非変調後方散乱信号の振幅からわかるように（図８Ｂおよび図８Ｅ）、変調深度の増加は主に非応答領域（ここで、センサ表面）からの反射の減少によるものであり、横ビームスポットサイズがより小さい（たとえばピエゾサイズに匹敵する）音場がより堅牢なアップリンク性能およびより高いＵＳリンク電力伝達効率を提供することができるということを示している。
【0078】
この例の生体外測定において、外部トランスデューサは０．３ｄＢ・ｃｍ－１・ＭＨｚ－１だけディレーティングされた７０６ｍＷ／ｃｍ２のＩＳＰＴＡ（軟組織におけるＦＤＡ規格ＵＳ減衰２４）でＵＳ波を生成し、トランスデューサ表面で約２２８ｍＷの音響出力を生成し、これは約３ｍｍの超音波ゲル、１ｍｍの皮膚、１ｍｍの脂肪、および９５ｍｍの筋肉組織を伝搬した（図８Ｇ）。このシステムは約２１％の変調深度、＜１０－５のＢＥＲを達成し、堅牢なアップリンク性能、および約１９４μＷの平均電力を消費するセンサで約０．０８％のＵＳリンク電力伝達効率を示した（図８Ｅおよび図８Ｆ）。システムのアップリンク性能（変調深度およびＢＥＲ）は不均一組織における散乱および吸収による音響減衰に依存し、これは組織の種類／標本によって異なることに留意されたい。これは、アップリンクデータが受信される時間間隔中に外部トランシーバによって受信される非変調後方散乱信号の振幅が音響吸収および分散によって変化する可能性があるためである。さらに、ＵＳリンク電力伝達効率も音響減衰の関数であり、たとえば、ブタの組織標本を通して動作させたシステム（図８Ｇ）は、蒸留水において動作させたシステム（図８Ａ）より大幅に低いリンク電力伝達効率を示したが、これは組織サンプルのＵＳ減衰が水のそれよりはるかに高いためである。
【0079】
図８Ａ～図８Ｉは、例示的な無線酸素感知システムの試験管内および生体外のアップリンク特性に関する例を示す。図８Ａおよび図８Ｄの例示的なシステムは両方とも、蒸留水中１０ｃｍ深さでの無線センサ動作を含む。しかしながら、図８Ａの例は音場の中心軸のセンサのピエゾのそれに対する意図的な横ずれを含まないが、図８Ｄの例はこの意図的な横ずれを含む。図８Ｂおよび図８Ｅは、横方向の位置ずれなし（図８Ｂ）、および横方向の位置ずれあり（図８Ｅ）で、試験管内１０ｃｍ深さで動作させたセンサについて単一のＯ２サンプルの無線測定において捕捉されたセンサ波形および後方散乱信号の例を示す。図８Ｃおよび図８Ｆは、横方向の位置ずれなし（図８Ｃ）およびあり（図８Ｆ）で、試験管内１０ｃｍ深さで動作させたセンサから無線で記録されたＯ２サンプル≧１００ｋについての後方散乱相対差を示す。図８Ｇは、新鮮な、生体外ブタ組織の不均一なサンプルを通して１０ｃｍの深さでＯ２センサを無線で動作させた一例を示し、約３ｍｍの超音波ゲル、１ｍｍの皮膚、１ｍｍの脂肪、および９７ｍｍの筋肉組織を音波が通過した。図８Ｈは、ブタ標本を通して１０ｃｍ深さで動作させたセンサについて単一のＯ２サンプルの無線測定においてセンサ波形および後方散乱信号が記録された例を示す。図８Ｉは、ブタの組織標本を通して１０ｃｍ深さで動作させたセンサからの、約２１％の変調深度を示している、１００ｋのＯ２サンプルについての後方散乱相対差を示す。このシステムはこの測定において＜１０－５のアップリンクＢＥＲを達成した。
【0080】
システムおよび例の議論
次に、深部組織測定に適した、ｍｍ３の体積範囲において完全に埋め込み可能なオプトロードの最初の小型化を示す。次の焦点は生体内の酸素分圧を測定するためのシステムであるが、基本的な技術的成果により、とりわけ、低侵襲のパルス酸素濃度計センサ、ｐＨセンサ、ＣＯ２センサへの扉が開かれる。超小型および深部組織システムにおいて具現化された、これらのそれぞれが、新しい診断への扉を開くであろう。
次に、深部組織測定に適した、ｍｍ３の体積範囲において完全に埋め込み可能なオプトロードの最初の小型化を示す。次の焦点は生体内の酸素分圧を測定するためのシステムであるが、基本的な技術的成果により、とりわけ、低侵襲のパルス酸素濃度計センサ、ｐＨセンサ、ＣＯ２センサへの扉が開かれる。超小型および深部組織システムにおいて具現化された、これらのそれぞれが、新しい診断への扉を開くであろう。
【0081】
深部組織酸素分圧の測定に関して、無線Ｏ２感知システムの適用空間は広大である。臓器移植が明確な一例を提供する。臓器移植の需要は増え続けている。２０１９年には、米国だけで腎移植の待機リストに９４，８６３人の候補者がいた。［全国データ－ＯＰＴＮ、ｈｔｔｐｓ：／／ｏｐｔｎ．ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．ｈｒｓａ．ｇｏｖ／ｄａｔａ／ｖｉｅｗ－ｄａｔａ－ｒｅｐｏｒｔｓ／ｎａｔｉｏｎａｌ－ｄａｔａ／参照］。臓器移植に続いて移植片の酸素化を監視することは重要であるが、通常、熟練したオペレータが要求され、組織灌流の断続的なスナップショットのみを提供する間接的な方法に依存している。同所性肝移植に続く移植片の酸素化の継続的で信頼できるモニタリングにより、たとえば、肝動脈血栓症または移植片血管疾患のいずれかによる移植片の虚血の早期の検出が可能になり、致命的な可能性がある、移植片喪失のリスクを最小化するためのタイムリーな外科的再調査が可能になる。特に、これらの合併症は移植に続いて数か月から数年で発生する可能性がある。本明細書に記載したもののような低侵襲の無線モダリティは、院外環境においてウェアラブルアプリケーションを介して移植片の酸素化をリアルタイムで監視することを可能にし、移植片の機能障害が発生する前に組織の酸素化に関する重要な情報を提供し、タイムリーな介入を可能にする。これは、臓器機能障害が発生したときに、実質拒絶を移植片血管疾患から区別するのにも役立つであろう。さらに、米国（Ｕ．Ｓ．）では年間５７０万人より多くの患者が集中治療室（ＩＣＵ）に入院している。組織の酸素化の評価はこの環境における基本的なニーズである。いくつかの実施形態には外科的配置が要求されるが、いくつかの企図された実施形態により、プローブ配置のために半侵襲的／血管アプローチが可能になり得る。根底にある病理に応じて、さまざまな形態のショック中に観察されるような、病理学的状態中に局所的な酸素需給バランスが歪む可能性がある。したがって、理由が何であれ、要求に対して不十分な送達では組織ｐＯ２が減少することになる。他方、代謝要求の一次減少またはミトコンドリアの酸化的リン酸化の阻害または失敗は酸素供給にほとんど影響を与えることがなく、したがって、組織ｐＯ２が増加する可能性がある。酸素供給と需要の密接な一致は、送達の全体的な増加またはターンオーバーの減少を介してであっても、組織ｐＯ２に正味の変化をもたらすことはない。心拍出量、酸素供給または血圧のような心肺機能の全体的な測定値は、臓器および組織レベルでの局所的な代謝要求を反映していないことが多く、過度の流体負荷または強心薬投与を促進し、転帰を悪化させる可能性がある。この環境における注目すべき要因は、微小循環と大循環との間の血行動態の一貫性の欠如である。これらの変化は通常、数分から数時間にわたって発生することを考えると、パルスオキシメトリについて通常観察されるよりわずかに長い応答時間でも重要な臨床情報が得られるであろう。微小循環の直接測定と組織ｐＯ２の直接モニタリングを組み合わせれば、救命救急管理アプローチが大幅に強化されるであろう。組織の酸素含有量の正確な測定はしたがって、ショック状態の適切な管理に役立つが、現在は間接的または表面の深い方法に限定されている。本明細書に記載するような、深部組織の酸素化を監視するための新規な非侵襲的ならびに低侵襲的なモダリティは、酸素の送達または代謝が損なわれている病状の理解および管理を進めるために明らかに必要とされている。
【0082】
無線Ｏ２感知システムを長期的な、リアルタイムの生体内Ｏ２追跡に臨床的に採用するには、多くの技術的課題に対処しなければならない。主な課題の１つは、手術後の生体内位置がいかなる外部基準に対してもドリフトする可能性があるため、外部トランシーバによるインプラントの手術後の位置特定であり、このような動きは、体外からの圧力、患者の動きまたは呼吸、および傷跡の形成によって発生する可能性がある。各ｐＯ２測定前の生体内位置特定は、最初に超音波（ＵＳ）後方散乱情報を利用して体内のインプラントの時間依存の位置を発見および次いで追跡する外部フェーズドアレイトランシーバで達成することができる。
【0083】
第２の課題は、散乱および吸収による音響減衰が、不均一組織内のインプラントへの異なるＵＳ伝播経路間で異なるために発生し、組織内での減衰が大きい経路は、システムの電力転送効率およびデータ転送の信頼性を大幅に低下させる可能性がある。たとえば、筋肉内の脂肪含有量がより不均一に分布している筋肉組織は、より大きな音響減衰を示すことになる。ここでも、ＵＳエネルギーをインプラントに集中させることができる大口径の、多要素トランスデューサアレイを備えた外部トランシーバにより、ＵＳビームを優先経路に沿って操縦することが可能になる。最後に、標的組織の異なる場所に埋め込まれた複数のＯ２センサを時分割多重化方式でまたは同時に調査するためにフェーズドアレイを使用することができる可能性もある。
【0084】
これらの改善に加えて、無線Ｏ２センサの長期的な生体内使用には、電子センサコンポーネント（ＩＣおよびμＬＥＤ）およびピエゾ結晶への生体液の浸透を防止する気密パッケージが要求されることになる。従来このようなミリメートルスケールの移植可能な気密ハウジングは、要求される気密性を達成するためにろう付けまたはマイクロ溶接されたセラミックまたはチタンの筐体を使用している。これは商業的および学術的の両方で活発に活動している分野であり、大規模なレビューが最近公開された。［Ｓｈｅｎ， Ｋ． ＆ Ｍａｈａｒｂｉｚ， Ｍ． Ｍ． Ｃｅｒａｍｉｃ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｉｎ Ｎｅｕｒａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ． ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２０．０６．２６．１７４１４４ （２０２０） ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０６．２６．１７４１４４］。セラミックまたは金属製のハウジングに超音波エネルギーを効率的に伝達するための音響窓が最近、学術文献において示されてきた。［Ｓｈｅｎ， Ｋ． ＆ Ｍａｈａｒｂｉｚ， Ｍ． Ｍ． Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｐａｃｋａｇｅｓ ｆｏｒ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃａｌｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． ６７、２２３０～２２４０（２０２０）］。本明細書に記載のいくつかの実施形態は生体適合性ポリマー材料（パリレン－Ｃ、シリコーンおよびＵＶ硬化性エポキシ）を使用して、急性および半慢性的実験でのその使いやすさを考慮してセンサをカプセル化する。これらの厚さのポリマー材料は、その高い水蒸気透過性のため、インプラントの長期間の生体内使用には適していないことが留意されるべきである。
【0085】
例の方法および実験データ
一例の酸素感知フィルムの作製。
フィルム製造のいくつかの実装形態は２つのステップを含むものであった。まず、発光色素、トリス－（バソフェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）過塩素酸塩（Ｒｕ（ｄｐｐ）３（ＣｌＯ４）２）（ＣＡＳ ７５２１３－３１－９、ＧＦＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、１０μｍの直径のシリカ粒子（ＣＡＳ ７６３１－８６－９、ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｉ １００（１０μｍ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の表面上に約１：１０の色素：粒子の重量比で不動化した。簡単に言えば、２００ｍｇのＲｕ（ｄｐｐ）３（ＣｌＯ４）２錯体を１０ｍｌのエタノール（ＡＣＳ試薬≧９９．５％、ＣＡＳ ４５９８４４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。２ｇのシリカ粒子を４０ｍｌのＮａＯＨ（０．０１Ｎ、ＣＡＳ １３１０－７３－２、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）水溶液に加え、この混合物を１０００ｒｐｍの速度で３０分間磁気攪拌することによってシリカゲルを調製した。次に、この色素含有エタノール溶液をシリカゲル溶液に注ぎ、１０００ｒｐｍで３０分間攪拌した。孔径０．４５μｍのフィルタ（カタログ番号１６５－００４５、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を通してこの溶液から色素含有シリカ粒子をろ過し、次いでエタノールで１回、そして脱イオン水で３回洗浄した。すべての上清を除去し、この色素担持シリカ粒子を７０℃で一晩乾燥させた。
一例の酸素感知フィルムの作製。
フィルム製造のいくつかの実装形態は２つのステップを含むものであった。まず、発光色素、トリス－（バソフェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）過塩素酸塩（Ｒｕ（ｄｐｐ）３（ＣｌＯ４）２）（ＣＡＳ ７５２１３－３１－９、ＧＦＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、１０μｍの直径のシリカ粒子（ＣＡＳ ７６３１－８６－９、ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｉ １００（１０μｍ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の表面上に約１：１０の色素：粒子の重量比で不動化した。簡単に言えば、２００ｍｇのＲｕ（ｄｐｐ）３（ＣｌＯ４）２錯体を１０ｍｌのエタノール（ＡＣＳ試薬≧９９．５％、ＣＡＳ ４５９８４４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。２ｇのシリカ粒子を４０ｍｌのＮａＯＨ（０．０１Ｎ、ＣＡＳ １３１０－７３－２、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）水溶液に加え、この混合物を１０００ｒｐｍの速度で３０分間磁気攪拌することによってシリカゲルを調製した。次に、この色素含有エタノール溶液をシリカゲル溶液に注ぎ、１０００ｒｐｍで３０分間攪拌した。孔径０．４５μｍのフィルタ（カタログ番号１６５－００４５、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を通してこの溶液から色素含有シリカ粒子をろ過し、次いでエタノールで１回、そして脱イオン水で３回洗浄した。すべての上清を除去し、この色素担持シリカ粒子を７０℃で一晩乾燥させた。
【0086】
第２に、色素担持シリカ粒子をポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）に組み込んで、水性媒体での色素の浸出に関連する問題を回避した。２ｇの乾燥シリカ粒子を、２０ｇのＰＤＭＳプレポリマーパートＡおよび２ｇのＰＤＭＳ硬化剤パートＢ（Ｓｙｌｇａｒｄ １８４、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）と完全に混合した。顕微鏡スライド上で少量のこの混合物を５００ｒｐｍで回転させることによって、次いでこれを６０℃の暗所および真空（＜１０Ｔｏｒｒ）下で約７日間硬化させ、溶媒および気泡を除去することによって、厚さ約１００μｍのフィルムを調製した。硬化したフィルムは、使用前に少なくとも２４時間、室温で暗所に保ち、室温で暗所に保管した。
【0087】
一例の無線酸素センサの設計、製造、および組み立て。
いくつかの実装形態において、無電解ニッケル浸漬金（ＥＮＩＧ）コーティング（Ｒｉｇｉｆｌｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を施した厚さ１００μｍのポリイミドの、フレキシブルＰＣＢ上に無線センサを構築した。銀電極上に厚さ１２μｍで焼成された厚さ７５０μｍのチタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）シートを、厚さ３００μｍのセラミック切断刃を備えたダイシングソーを使用してダイシングした。７５０μｍ３のＰＺＴキューブを最初にフレキシブルＰＣＢに１：１の混合比の２液型導電性銀エポキシ（８３３１、ＭＧ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して取り付け、次いで基板を６５℃で１５分間、ＰＺＴキュリー温度およびポリイミドの融解温度の十分下方で硬化させた。ウェッジボンダー（７４７６７７Ｅ、Ｗｅｓｔ Ｂｏｎｄ）を使用してＰＺＴの上部電極をＰＣＢにワイヤボンディングしてＰＺＴとＩＣとの間に電気的接続を作成した。次いで基板を、その生物学的不活性および湿気に対する耐性により絶縁のために化学蒸着を使用してパリレン－Ｃの厚さ約１０μｍの層でカプセル化した（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ）。厚さ約１０μｍのパリレンＣは、その振動を減衰させることによってＰＺＴのパワーハーベスティング効率を約４９％減少させる。鋭利なプローブチップを使用してパッドの周囲のパリレンに傷を付けてパリレン層を除去することによって、ＩＣとそのワイヤボンド用のＰＣＢ上の金属パッドを慎重に露出させた。同じ銀エポキシを使用してＩＣをＰＣＢに取り付け、６５℃で１５分間硬化させ、次いでＰＣＢにワイヤボンディングした。次に、カットオン波長が５５０ｎｍの厚さ約２５０μｍの光学ロングパスフィルタ（Ｅｄｍｕｎｄ ｏｐｔｉｃｓ）を、医療グレードの、ＵＶ硬化型エポキシ（ＯＧ１４２、Ｅｐｏｔｅｋ）を使用してＩＣの上部に取り付けた。同じＵＶ硬化型エポキシをまた使用して、寸法が６５０μｍ×３５０μｍ×２００μｍのμＬＥＤ（ＡＰＧ０６０３ＰＢＣ、Ｋｉｎｇｂｒｉｇｈｔ）およびその３Ｄプリントホルダ（Ｐｒｏｔｏｌａｂｓ）を含む、他のセンサコンポーネントを組み立てて、チップとμＬＥＤのワイヤボンドを保護して絶縁を提供した。組み立てが完了した後、厚さ約１００μｍのＯ２感知フィルムをμＬＥＤホルダと光学フィルタとの間の隙間を通して滑り込ませた。μＬＥＤホルダとフィルムとの間の小さな残りの空間をＰＤＭＳ（Ｓｙｌｇａｒｄ １８４、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）によって充填した。ＰＤＭＳ Ｓｙｌｇａｒｄ １８４のパートＡとＢを１０：１の比率で混合し、脱気し、その空間に注入し、室温で４８時間硬化させた。最後に、生体適合性のある、Ｏ２透過性の高いブラックシリコーンの厚さ約１８０μｍの層で、ＩＣ上の酸素感知領域をコーティングした。ブラックシリコーンは、２液性の、低粘度シリコーンエラストマー（ＭＥＤ４－４２２０、ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＬＬＣ）および黒色の、単一成分マスターバッチ（Ｍｅｄ－４９００－２ ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＬＬＣ）からなり、２つのシリコーン部分（ＡおよびＢ）を最初に１：１の重量比で混合し、次いでマスターバッチ（４重量％）を加え、完全に混合し、＜約５分脱気し、センサ表面に塗布し、室温で４８時間硬化させた。
いくつかの実装形態において、無電解ニッケル浸漬金（ＥＮＩＧ）コーティング（Ｒｉｇｉｆｌｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を施した厚さ１００μｍのポリイミドの、フレキシブルＰＣＢ上に無線センサを構築した。銀電極上に厚さ１２μｍで焼成された厚さ７５０μｍのチタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）シートを、厚さ３００μｍのセラミック切断刃を備えたダイシングソーを使用してダイシングした。７５０μｍ３のＰＺＴキューブを最初にフレキシブルＰＣＢに１：１の混合比の２液型導電性銀エポキシ（８３３１、ＭＧ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して取り付け、次いで基板を６５℃で１５分間、ＰＺＴキュリー温度およびポリイミドの融解温度の十分下方で硬化させた。ウェッジボンダー（７４７６７７Ｅ、Ｗｅｓｔ Ｂｏｎｄ）を使用してＰＺＴの上部電極をＰＣＢにワイヤボンディングしてＰＺＴとＩＣとの間に電気的接続を作成した。次いで基板を、その生物学的不活性および湿気に対する耐性により絶縁のために化学蒸着を使用してパリレン－Ｃの厚さ約１０μｍの層でカプセル化した（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ）。厚さ約１０μｍのパリレンＣは、その振動を減衰させることによってＰＺＴのパワーハーベスティング効率を約４９％減少させる。鋭利なプローブチップを使用してパッドの周囲のパリレンに傷を付けてパリレン層を除去することによって、ＩＣとそのワイヤボンド用のＰＣＢ上の金属パッドを慎重に露出させた。同じ銀エポキシを使用してＩＣをＰＣＢに取り付け、６５℃で１５分間硬化させ、次いでＰＣＢにワイヤボンディングした。次に、カットオン波長が５５０ｎｍの厚さ約２５０μｍの光学ロングパスフィルタ（Ｅｄｍｕｎｄ ｏｐｔｉｃｓ）を、医療グレードの、ＵＶ硬化型エポキシ（ＯＧ１４２、Ｅｐｏｔｅｋ）を使用してＩＣの上部に取り付けた。同じＵＶ硬化型エポキシをまた使用して、寸法が６５０μｍ×３５０μｍ×２００μｍのμＬＥＤ（ＡＰＧ０６０３ＰＢＣ、Ｋｉｎｇｂｒｉｇｈｔ）およびその３Ｄプリントホルダ（Ｐｒｏｔｏｌａｂｓ）を含む、他のセンサコンポーネントを組み立てて、チップとμＬＥＤのワイヤボンドを保護して絶縁を提供した。組み立てが完了した後、厚さ約１００μｍのＯ２感知フィルムをμＬＥＤホルダと光学フィルタとの間の隙間を通して滑り込ませた。μＬＥＤホルダとフィルムとの間の小さな残りの空間をＰＤＭＳ（Ｓｙｌｇａｒｄ １８４、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）によって充填した。ＰＤＭＳ Ｓｙｌｇａｒｄ １８４のパートＡとＢを１０：１の比率で混合し、脱気し、その空間に注入し、室温で４８時間硬化させた。最後に、生体適合性のある、Ｏ２透過性の高いブラックシリコーンの厚さ約１８０μｍの層で、ＩＣ上の酸素感知領域をコーティングした。ブラックシリコーンは、２液性の、低粘度シリコーンエラストマー（ＭＥＤ４－４２２０、ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＬＬＣ）および黒色の、単一成分マスターバッチ（Ｍｅｄ－４９００－２ ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＬＬＣ）からなり、２つのシリコーン部分（ＡおよびＢ）を最初に１：１の重量比で混合し、次いでマスターバッチ（４重量％）を加え、完全に混合し、＜約５分脱気し、センサ表面に塗布し、室温で４８時間硬化させた。
【0088】
この例において、その高い電気機械結合係数および高い機械的品質係数のためにＰＺＴが圧電材料として選択され、高いパワーハーベスティング効率が得られた。ＰＺＴの代わりに、電気機械結合係数がわずかに低い鉛フリーの生体適合性チタン酸バリウム（ＢａＴｉＯ３）セラミックを使用することができる。
【0089】
吊り下げ技術を使用することによって無線Ｏ２センサの体積を測定した。体積測定において、測定精度０．１ｍｇの電子天秤に置かれた容器内の水面下に、テストリードなしのセンサを細い硬いワイヤで吊り下げた。センサを水に浸す前後の水で満たされた容器の重量差からセンサの体積を計算し、浮力に等しい重量の差を水の密度で割って、実際のセンサの体積を判定した。２つの別個のセンサを使用して体積測定を実行し、再現性を判定するために各センサの体積を５回測定した。すべての体積測定から得られたデータを、平均値および標準偏差値（平均±２ｓ．ｄ．）によって提示した。
【0090】
発光酸素センサのコンポーネントの光学特性評価
いくつかの実装形態において、Ｏ２感知フィルムの吸収スペクトルおよび光学フィルタの透過スペクトルをＪｅｎｗａｙ ６３００分光光度計で測定した。感知フィルムおよび青色μＬＥＤの発光スペクトルは、１秒の積分時間で動作させ、電気的暗補正が有効になっているファイバー結合ＣＣＤ分光計（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、ＣＣＳ２００／Ｍ）を使用して測定した。Ｋｅｉｔｈｌｅｙ ２４００ソースメータで駆動されたレーザダイオード（Ｏｓｒａｍ、ＰＬ４５０Ｂ、Ｔｈｏｒｌａｂｓから購入）によって４５０ｎｍでフィルムサンプルを励起し、その発光を５１５～８００ｎｍの範囲でスキャンした。Ｓｉフォトダイオード検出器（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、Ｓ１２１Ｃ）を備えた光電力メータ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、ＰＭ１００Ｄ）を使用してμＬＥＤの光出力レベルを測定した。Ｋｅｉｔｈｌｅｙ ２４００ソースメータでμＬＥＤの電流－電圧曲線を測定した。モノクロメータ、リファレンスフォトダイオード（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、ＦＤ１１Ａ Ｓｉフォトダイオード）およびＡｇｉｌｅｎｔ Ｂ２９１２Ａソースメータに結合されたハロゲンランプを使用して、波長の関数としてのフォトダイオードの応答性を測定した。同じフォトダイオード（ＦＤ１１Ａ）を使用してμＬＥＤの出力光強度も測定した。
いくつかの実装形態において、Ｏ２感知フィルムの吸収スペクトルおよび光学フィルタの透過スペクトルをＪｅｎｗａｙ ６３００分光光度計で測定した。感知フィルムおよび青色μＬＥＤの発光スペクトルは、１秒の積分時間で動作させ、電気的暗補正が有効になっているファイバー結合ＣＣＤ分光計（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、ＣＣＳ２００／Ｍ）を使用して測定した。Ｋｅｉｔｈｌｅｙ ２４００ソースメータで駆動されたレーザダイオード（Ｏｓｒａｍ、ＰＬ４５０Ｂ、Ｔｈｏｒｌａｂｓから購入）によって４５０ｎｍでフィルムサンプルを励起し、その発光を５１５～８００ｎｍの範囲でスキャンした。Ｓｉフォトダイオード検出器（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、Ｓ１２１Ｃ）を備えた光電力メータ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、ＰＭ１００Ｄ）を使用してμＬＥＤの光出力レベルを測定した。Ｋｅｉｔｈｌｅｙ ２４００ソースメータでμＬＥＤの電流－電圧曲線を測定した。モノクロメータ、リファレンスフォトダイオード（Ｔｈｏｒｌａｂｓ、ＦＤ１１Ａ Ｓｉフォトダイオード）およびＡｇｉｌｅｎｔ Ｂ２９１２Ａソースメータに結合されたハロゲンランプを使用して、波長の関数としてのフォトダイオードの応答性を測定した。同じフォトダイオード（ＦＤ１１Ａ）を使用してμＬＥＤの出力光強度も測定した。
【0091】
光退色および浸出試験
Ｏ２感知フィルム内のＲｕ色素の光退色は、完全にパッケージ化されたＯ２センサ（図１Ｂ）を使用して、室内空気（２１％のＯ２）中室温で６０時間連続動作させて評価した。光退色試験の後、同じセンサを、カルシウムおよびマグネシウムがないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１ｘ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）で、オーブン（Ｔｅｓｔ Ｅｑｕｉｔｙ Ｍｏｄｅｌ １０７）内で３７±０．１℃で１４日間連続的に動作させて、フィルムにおけるＲｕ色素の浸出およびさらなる光退色を評価した。試験において、ＩＣの整流器入力にＡＣ結合されたＫｅｙｓｉｇｈｔ ３３５００Ｂ関数発生器からの差動、２ＭＨｚのＡＣ信号によってセンサを電気的に駆動した。トランスインピーダンス増幅器（ＴＩＡ）（図２Ｃ）の出力はバッファ（ＬＴＣ６２６８、Ｌｉｎｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に接続した。試験中、２ＭＨｚのサンプリングレートで１４ビットデジタイザ（ＮＩ ＰＸＩｅ－５１２２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、２０ｋＨｚの励起周波数でのバッファ出力を連続的に測定した。カスタムＬａｂｖｉｅｗプログラム（Ｌａｂｖｉｅｗ ２０１８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）が、Ｏ２感知フィルムに不動化されたＲｕ色素の発光強度に正比例するバッファ出力のピークツーピーク振幅を検出および記録するために開発された。収集されたデータを、それぞれ図１Ｉおよび図１Ｊで３時間および１２時間ごとに平均化した。
Ｏ２感知フィルム内のＲｕ色素の光退色は、完全にパッケージ化されたＯ２センサ（図１Ｂ）を使用して、室内空気（２１％のＯ２）中室温で６０時間連続動作させて評価した。光退色試験の後、同じセンサを、カルシウムおよびマグネシウムがないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１ｘ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）で、オーブン（Ｔｅｓｔ Ｅｑｕｉｔｙ Ｍｏｄｅｌ １０７）内で３７±０．１℃で１４日間連続的に動作させて、フィルムにおけるＲｕ色素の浸出およびさらなる光退色を評価した。試験において、ＩＣの整流器入力にＡＣ結合されたＫｅｙｓｉｇｈｔ ３３５００Ｂ関数発生器からの差動、２ＭＨｚのＡＣ信号によってセンサを電気的に駆動した。トランスインピーダンス増幅器（ＴＩＡ）（図２Ｃ）の出力はバッファ（ＬＴＣ６２６８、Ｌｉｎｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に接続した。試験中、２ＭＨｚのサンプリングレートで１４ビットデジタイザ（ＮＩ ＰＸＩｅ－５１２２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、２０ｋＨｚの励起周波数でのバッファ出力を連続的に測定した。カスタムＬａｂｖｉｅｗプログラム（Ｌａｂｖｉｅｗ ２０１８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）が、Ｏ２感知フィルムに不動化されたＲｕ色素の発光強度に正比例するバッファ出力のピークツーピーク振幅を検出および記録するために開発された。収集されたデータを、それぞれ図１Ｉおよび図１Ｊで３時間および１２時間ごとに平均化した。
【0092】
一例の外部トランシーバの設計
外部トランシーバは、送信機（ＴＸ）および受信機（ＲＸ）パスで構成された。ＴＸパスは、統合されたＴＸ／ＲＸスイッチ（ＭＡＸ １４８０８、Ｍａｘｉｍ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）およびデジタルコントローラモジュール（ＮＩ ＰＸＩｅ－６３６３、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えた商用高電圧パルサを含むものであった。ＴＸモード中、高電圧パルサがデジタルコントローラモジュールからの低電圧信号を、外部超音波トランスデューサを駆動して超音波パルスを生成するために必要な高電圧信号に変換した。ＲＸパスは、外部トランスデューサからの後方散乱信号を受信および増幅する超低ノイズ増幅器（ＡＤ８４３２、Ａｎａｌｏｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と、アナログデジタルコンバータ（ＡＤＣ）の入力範囲内のレベルに信号をさらに増幅するゲイン増幅器と、受信および増幅後に信号をフィルタリングおよびデジタル化するアンチエイリアシングフィルタと１４ビット高速ＡＤＣを備えたデジタイザ（ＮＩ ＰＸＩｅ－５１２２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と、を含むものであった。パルサに組み込まれたスイッチに加えて、追加のデジタル制御スイッチ（ＡＤＧ６１９、Ａｎａｌｏｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、ＴＸパスおよびＲＸパス間の電気的結合（相互作用）を最小限に抑えた。ＰＸＩシャーシ（ＮＩ ＰＸＩｅ－１０６２Ｑ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のバックプレーンに統合された同じ基準クロックを使用することによって、ＴＸおよびＲＸパスを互いに同期させた。デジタルコントローラ、デジタイザ、およびＮＩ ＰＸＩｅ－８３６０モジュールをシャーシに挿入し、他のモジュールとの通信およびデータ転送のためにシャーシをコンピュータに接続するためにＮＩ ＰＸＩｅ－８３６０モジュールを使用したことに留意されたい。
外部トランシーバは、送信機（ＴＸ）および受信機（ＲＸ）パスで構成された。ＴＸパスは、統合されたＴＸ／ＲＸスイッチ（ＭＡＸ １４８０８、Ｍａｘｉｍ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）およびデジタルコントローラモジュール（ＮＩ ＰＸＩｅ－６３６３、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えた商用高電圧パルサを含むものであった。ＴＸモード中、高電圧パルサがデジタルコントローラモジュールからの低電圧信号を、外部超音波トランスデューサを駆動して超音波パルスを生成するために必要な高電圧信号に変換した。ＲＸパスは、外部トランスデューサからの後方散乱信号を受信および増幅する超低ノイズ増幅器（ＡＤ８４３２、Ａｎａｌｏｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と、アナログデジタルコンバータ（ＡＤＣ）の入力範囲内のレベルに信号をさらに増幅するゲイン増幅器と、受信および増幅後に信号をフィルタリングおよびデジタル化するアンチエイリアシングフィルタと１４ビット高速ＡＤＣを備えたデジタイザ（ＮＩ ＰＸＩｅ－５１２２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と、を含むものであった。パルサに組み込まれたスイッチに加えて、追加のデジタル制御スイッチ（ＡＤＧ６１９、Ａｎａｌｏｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、ＴＸパスおよびＲＸパス間の電気的結合（相互作用）を最小限に抑えた。ＰＸＩシャーシ（ＮＩ ＰＸＩｅ－１０６２Ｑ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のバックプレーンに統合された同じ基準クロックを使用することによって、ＴＸおよびＲＸパスを互いに同期させた。デジタルコントローラ、デジタイザ、およびＮＩ ＰＸＩｅ－８３６０モジュールをシャーシに挿入し、他のモジュールとの通信およびデータ転送のためにシャーシをコンピュータに接続するためにＮＩ ＰＸＩｅ－８３６０モジュールを使用したことに留意されたい。
【0093】
カスタムＬａｂｖｉｅｗプログラム（Ｌａｂｖｉｅｗ ２０１８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）が、モジュールを制御し、後方散乱データをリアルタイムで処理するために開発された。（ＴＸおよびＲＸ）通信プロトコルをこのプログラムにおいてエンコードした。リアルタイムデータ処理中、サンプリングレート２０ＭＨｚの１４ビットＡＤＣによってデジタル化された後方散乱データを５倍にリサンプリングし、次いでシンク関数で補間した。シンク補間に続いて、後方散乱信号の包絡線を抽出するためのピーク検出と、線形補間を行ってデータポイントの数を増やし、ビットエラーレート（ＢＥＲ）を最小化する最適なしきい値の決定の精度を向上させた。定常状態の後方散乱信号が振幅変調された場合と変調されていない場合の時間間隔からデータポイントの平均をとることによって、最適なしきい値（すなわち、変調された後方散乱信号振幅と変調されていない後方散乱信号振幅の合計の半分の値）を決定した。このしきい値は、デジタル化されたデータをデジタル形式、ビット（「０」または「１」）に変換するために使用した。ビットをスキャンしてプリアンブルとポストアンブルを検出し、したがってデータビットを抽出した。バイナリコード化されたデータ（ビット）は数値データに変換され、これがコンピュータに格納された。
【0094】
例の試験管内および生体外特性評価
無線酸素モニタリングシステムの試験管内特性評価を、カスタム構築された水槽において、手動回転ステージ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）に接続された直径０．７５ｍｍのスチールロッドの上部に取り付けられた、テストリード付きの無線酸素センサのさまざまな位置合わせおよび位置で、手動移動ステージ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）に取り付けられ、外部トランシーバボードに接続された、４７．８ｍｍの焦点深度を備えた２５．４ｍｍの直径の、２．２５ＭＨｚの単素子外部超音波トランスデューサ（Ｖ３０４－ＳＵ－Ｆ１．８８ＩＮ－ＰＴＦ、Ｏｌｙｍｐｕｓ）を使用して実行した。測定において、外部トランスデューサ面をラテックスの薄いシートで覆い、トランスデューサ面とラテックスシートとの間の空きスペースをヒマシ油（結合媒体として使用）で満たすことによって、水または超音波ゲルとの長時間の直接接触によるあり得る損傷からトランスデューサのマッチング層を保護した。ハイドロフォン（ＨＧＬ－０４００、Ｏｎｄａ）を使用して出力圧力およびしたがって音響強度を較正し、外部トランスデューサの音響ビームパターンを特性評価した（図５Ｔおよび図５Ｕ）。
無線酸素モニタリングシステムの試験管内特性評価を、カスタム構築された水槽において、手動回転ステージ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）に接続された直径０．７５ｍｍのスチールロッドの上部に取り付けられた、テストリード付きの無線酸素センサのさまざまな位置合わせおよび位置で、手動移動ステージ（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）に取り付けられ、外部トランシーバボードに接続された、４７．８ｍｍの焦点深度を備えた２５．４ｍｍの直径の、２．２５ＭＨｚの単素子外部超音波トランスデューサ（Ｖ３０４－ＳＵ－Ｆ１．８８ＩＮ－ＰＴＦ、Ｏｌｙｍｐｕｓ）を使用して実行した。測定において、外部トランスデューサ面をラテックスの薄いシートで覆い、トランスデューサ面とラテックスシートとの間の空きスペースをヒマシ油（結合媒体として使用）で満たすことによって、水または超音波ゲルとの長時間の直接接触によるあり得る損傷からトランスデューサのマッチング層を保護した。ハイドロフォン（ＨＧＬ－０４００、Ｏｎｄａ）を使用して出力圧力およびしたがって音響強度を較正し、外部トランスデューサの音響ビームパターンを特性評価した（図５Ｔおよび図５Ｕ）。
【0095】
測定において、水槽を攪拌ホットプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｉｍａｒｅｃ）に置き、水温を３７±０．１℃で一定に保って生理的温度をシミュレートし、マグネチックスターラを使用して攪拌して蒸留水中で低から高Ｏ２レベルおよびその逆へ移行速度を上げた。水のＯ２濃度は、コア径３００μｍの市販のＯ２プローブ（ＮＥＯＦＯＸ－ＫＩＴ－ＰＲＯＢＥ、ＢＩＦＢＯＲＯ－３００－２、Ｏｃｅａｎ Ｏｐｔｉｃｓ）を使用して監視し、２本のパイプを通じて、Ｏ２およびＮ２ガスボンベに接続されたガス流コントローラ（ＦＭＡ－Ａ２４０７、Ｏｍｅｇａ）の一致した対を介して水槽に供給されたＯ２とＮ２の比率を制御することによって変化させた。カスタマイズされたＭａｔｌａｂプログラムが、コンピュータに接続されたデジタルアナログコンバータボード（ＮＩ ｍｙＤＡＱ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を通してガス流コントローラを制御した。
【0096】
無線システムからの測定された位相出力データは、指数方程式ｐＯ２（ｍｍＨｇ）＝Ａ・ｅ（Ｂ／Ф）＋Ｃ、Фは位相出力、Ａ、ＢおよびＣは曲線フィッティングから得られる定数係数（図５Ｑ参照）によってｍｍＨｇのＯ２濃度（酸素の分圧、ｐＯ２）に変換された。
【0097】
３７±３℃で４時間の曝露時間および３７±３℃で２４時間の曝気時間によるエチレンオキシド（ＥｔＯ）殺菌が、商業ベンダー（Ｂｌｕｅ Ｌｉｎｅ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＬＬＣ、Ｎｏｖａｔｏ、ＣＡ）によって実行された。
【0098】
完全にパッケージ化されたＯ２センサ（図１Ｂ）の機能性を、生体内生物付着を（一次的に）模倣する環境で経時的に評価するため、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×）（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）およびプールされたヒト血清（血餅から離れた）（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．， Ｎｏｖｉ、ＭＩから購入）を使用して、オーブン内で３７±０．１℃でセンサを１０日間インキュベートした（Ｔｅｓｔ Ｅｑｕｉｔｙ Ｍｏｄｅｌ １０７）。最終濃度が１００単位／ｍＬおよび１００μｇ／ｍＬの２つの抗生物質、ペニシリンとストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ によるＧｉｂｃｏ、カタログ＃ １５－１４０－１２２、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）をヒト血清に添加して、調査中細菌の増殖を阻害した。血清中の試験は、センサを容器に入れることによって実施され、抗生物質を添加した血清を２４時間ごとに交換して、研究期間中の無菌状態を確保した。汚損試験において、ＩＣの整流器入力にＡＣ結合されたＫｅｙｓｉｇｈｔ ３３５００Ｂ関数発生器によって生成された差動、２ＭＨｚのＡＣ信号を使用して、３５０サンプル／秒（Ｈｚ）のサンプリングレートでセンサを動作させた。整流器の入力の１つは、高入力インピーダンスのバッファ増幅器（ＬＴＣ６２６８、Ｌｉｎｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に接続された。バッファ出力、Ｏ２データを、１４ビット高速デジタイザ（ＮＩ ＰＸＩｅ－５１２２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって記録し、関数発生器のクロック、およびカスタムＬａｂｖｉｅｗプログラム（Ｌａｂｖｉｅｗ ２０１８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に同期させた。
【0099】
カスタム設計および構築された球状に集束された、２ＭＨｚ、２５．４ｍｍ直径の、焦点距離が８８．１ｍｍの超音波トランスデューサ（Ｓｅｎｓｏｒ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．）で、ＤＩ水中１０ｃｍ深さでの、および新鮮な生体外ブタ標本を通した、システムのアップリンク性能評価のための測定を実行した（トランスデューサビームパターンについては図５Ｖおよび図５Ｗ参照）。生体外測定において、無線センサと外部トランスデューサとの間にブタ組織サンプルを配置し、超音波ゲル（Ａｑｕａｓｏｎｉｃ Ｃｌｅａｒ、Ｐａｒｋｅｒ Ｌａｂｓ）によって結合が可能になった。２８００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を介して超音波ゲル内の気泡を除去した。センサと組織との間に閉じ込められた可能性のある気泡を除去するため、ＤＩ水で満たされた容器内の組織サンプル上にセンサを配置した。容器の底界面からの超音波反射を避けるために超音波吸収材料片を組織サンプルの下に置いた。
【0100】
後方散乱変調深度
変調および非変調後方散乱信号間の振幅差の非変調後方散乱信号の振幅に対する比率として、後方散乱相対差が定義される。後方散乱相対差に１００を掛けることによって変調深度のパーセンテージを計算した。Ｏ２測定中に定常状態の後方散乱信号が振幅変調されたおよび変調されなかった時点からデータサンプルを収集することによって、後方散乱相対差プロットが得られた。
変調および非変調後方散乱信号間の振幅差の非変調後方散乱信号の振幅に対する比率として、後方散乱相対差が定義される。後方散乱相対差に１００を掛けることによって変調深度のパーセンテージを計算した。Ｏ２測定中に定常状態の後方散乱信号が振幅変調されたおよび変調されなかった時点からデータサンプルを収集することによって、後方散乱相対差プロットが得られた。
【0101】
超音波（ＵＳ）リンク電力伝達効率
ＵＳリンク電力伝達効率は、ＩＣの入力電力の外部トランスデューサから放出される音響電力に対する比として定義され、これは、外部トランスデューサのビーム集束能力、伝播媒体におけるＵＳ強度の周波数依存減衰、およびセンサの電力変換効率に依存する。サイドローブの強度が無視できない円形領域にわたって、焦点距離でハイドロフォンによって得られた音場強度データを統合することによって、トランスデューサ表面での音響出力を計算した。センサの電力変換効率は、ピエゾの受信（音響から電気への変換）効率およびピエゾとＩＣとの間のインピーダンス整合に依存し、ＩＣの入力電力のセンサピエゾの表面での音響出力に対する比率に等しく、ハイドロフォンからの音場強度データをセンサピエゾの表面にわたって統合することによってピエゾ表面での音響出力を計算した。
ＵＳリンク電力伝達効率は、ＩＣの入力電力の外部トランスデューサから放出される音響電力に対する比として定義され、これは、外部トランスデューサのビーム集束能力、伝播媒体におけるＵＳ強度の周波数依存減衰、およびセンサの電力変換効率に依存する。サイドローブの強度が無視できない円形領域にわたって、焦点距離でハイドロフォンによって得られた音場強度データを統合することによって、トランスデューサ表面での音響出力を計算した。センサの電力変換効率は、ピエゾの受信（音響から電気への変換）効率およびピエゾとＩＣとの間のインピーダンス整合に依存し、ＩＣの入力電力のセンサピエゾの表面での音響出力に対する比率に等しく、ハイドロフォンからの音場強度データをセンサピエゾの表面にわたって統合することによってピエゾ表面での音響出力を計算した。
【0102】
生体内測定
毎秒３５０サンプルのサンプリングレートで動作させた無線システムで組織ｐＯ２測定を実行した。生体内測定において、外部トランスデューサから無線Ｏ２センサまでの最大距離は、４５４ｍＷ／ｃｍ２のディレーティングされたＩＳＰＴＡおよび０．０８の機械的指数（両方とも７２０ｍＷ／ｃｍ２および０．１９のＦＤＡ規制限界の下方）を有する音場で動作させて、約２６ｍｍであって、約１９ｍｍが組織（皮膚、脂肪、および筋肉を含む）からなるものであった。埋め込まれたセンサと外部トランスデューサとの間の距離は、往復飛行時間（すなわち、センサピエゾから受信された後方散乱信号と外部トランスデューサを駆動した信号との間の時間遅延）から推定した。無線データと有線データの両方を５秒ごとに平均化した。生体内測定において２つの同一の無線Ｏ２センサを使用し、水および動物ＡにおけるさまざまなＯ２濃度に対する第１のセンサ応答を図５Ｄおよび図５Ｎに示し、水および動物Ｂにおける第２のセンサ応答を図５Ｏ、図９Ａ、図９Ｂに示した。すべての画像をスマートフォンカメラによって撮影した。
毎秒３５０サンプルのサンプリングレートで動作させた無線システムで組織ｐＯ２測定を実行した。生体内測定において、外部トランスデューサから無線Ｏ２センサまでの最大距離は、４５４ｍＷ／ｃｍ２のディレーティングされたＩＳＰＴＡおよび０．０８の機械的指数（両方とも７２０ｍＷ／ｃｍ２および０．１９のＦＤＡ規制限界の下方）を有する音場で動作させて、約２６ｍｍであって、約１９ｍｍが組織（皮膚、脂肪、および筋肉を含む）からなるものであった。埋め込まれたセンサと外部トランスデューサとの間の距離は、往復飛行時間（すなわち、センサピエゾから受信された後方散乱信号と外部トランスデューサを駆動した信号との間の時間遅延）から推定した。無線データと有線データの両方を５秒ごとに平均化した。生体内測定において２つの同一の無線Ｏ２センサを使用し、水および動物ＡにおけるさまざまなＯ２濃度に対する第１のセンサ応答を図５Ｄおよび図５Ｎに示し、水および動物Ｂにおける第２のセンサ応答を図５Ｏ、図９Ａ、図９Ｂに示した。すべての画像をスマートフォンカメラによって撮影した。
【0103】
いくつかの例の実装形態において、アップリンク性能を評価するため、脱イオン（ＤＩ）水および筋肉組織様模型において５０ｍｍ深さおよび毎秒３６０サンプル（ｓｐｓ）ｆｓでビットエラーレート（ＢＥＲ）測定も実行される（図７Ａ～７Ｃも参照）。モートは、ＢＥＲ＜１０－５（＞１０５サンプル中０）および変調深度＞１０％を達成し、堅牢なデータアップリンクを示している。
【0104】
図６Ａ～図６Ｆに関して、図６Ａおよび図６Ｂは、さまざまな溶存酸素（ＤＯ）濃度で測定された一例のシステム応答を示し、図６Ｃは例のデータの一例のアラン偏差を示し、図６ＤはＯ２とＮ２の交互の流れに対する一例の応答を示し、図６Ｅは位相読み出し回路の一例の非線形性を示し、図６Ｆは一例のシュテルン－フォルマープロットを示す。さらに説明すると、モートは可逆的かつ反復可能なＤＯ応答を示し、そのＯ２感度は＞０．５°／％であり（たとえば、図６Ｂ参照）、ｆｓ＝３６０ｓｐｓでのФ分解能は０～１３．２％のＯ２範囲において＜０．３８°であり、Ｏ２分解能＜０．７６％になる（たとえば、図６Ｃ参照）。発光強度（Ｉ）はＯ２の関数（Ｉ０／Ｉ＝１＋ＫＳＶ［Ｏ２］）であり、Ф分解能はコンパレータ出力でのジッタノイズによって制限されるため、ＤＯ濃度が減少するにつれてФ分解能は向上する。フォトダイオード、ＴＩＡ、コンパレータ、およびＴＤＣを含む、全位相読み出し非線形性（ＮＬ）は、変調されたΔФを生成してμＬＥＤを駆動する関数発生器を使用して評価し、端点法を使用して計算した。測定された最悪の場合のＮＬはセンサ動作Ф範囲にわたって＜０．２７ＬＳＢ（１ＬＳＢ＝０．４５°）である。τベースのシュテルン－フォルマープロットにより、主にフィルム内の不均一なＲｕ色素分散のため、非線形挙動が明らかになる。
【0105】
図７Ａ～図７Ｃは、本明細書で開示されたシステムおよび方法の以前から知られているシステムに対する利点を示す一例を示す。より具体的には、図７Ａ～図７Ｃにおいて、
［３］は、Ｌ． Ｙａｏら「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ＣＭＯＳ ｐｈａｓｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｘｅｒｏｇｅｌ－ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｏｒｓ」、ＩＥＥＥ ＴＢｉｏＣＡＳ、ｖｏｌ． ３、ｎｏ． ５、３０４頁～３１１頁、２００９年１０月からの測定を示し、
［４］はＷ． Ｐ． Ｃｈａｎら、「Ａ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃａｌｌｙ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／ｏｘｙｇｅｎ／ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ＳｏＣ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｎｅｕｒｏｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」、ＩＥＥＥ ＪＳＳＣ、ｖｏｌ． ４９、ｎｏ． １１、２４４９頁～２４６１頁、２０１４年１１月からの測定を示し、
［５］は、Ｅ． Ａ． Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎら、「Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｒｅｍｏｔｅ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ａ ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒｍａｔ」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．、ｖｏｌ． ５１、ｎｏ． ３、５２５頁～５３５頁、２００４年３月からの測定を示す。
［３］は、Ｌ． Ｙａｏら「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ＣＭＯＳ ｐｈａｓｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｘｅｒｏｇｅｌ－ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｏｒｓ」、ＩＥＥＥ ＴＢｉｏＣＡＳ、ｖｏｌ． ３、ｎｏ． ５、３０４頁～３１１頁、２００９年１０月からの測定を示し、
［４］はＷ． Ｐ． Ｃｈａｎら、「Ａ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃａｌｌｙ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／ｏｘｙｇｅｎ／ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ＳｏＣ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｎｅｕｒｏｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」、ＩＥＥＥ ＪＳＳＣ、ｖｏｌ． ４９、ｎｏ． １１、２４４９頁～２４６１頁、２０１４年１１月からの測定を示し、
［５］は、Ｅ． Ａ． Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎら、「Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｒｅｍｏｔｅ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ａ ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒｍａｔ」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．、ｖｏｌ． ５１、ｎｏ． ３、５２５頁～５３５頁、２００４年３月からの測定を示す。
【0106】
ＵＳリンクの位置ずれのシステム動作への例の影響
次のセクションは、ＵＳリンクの位置ずれのシステム動作への一例の影響を説明する。近接場電磁波の代わりに、音波を使用することで、大きな深さ（≧５ｃｍ）でｍｍスケールの無線Ｏ２センサに給電してこれと通信することが可能になったが、これによりシステムは外部トランシーバと無線Ｏ２センサとの間のＵＳリンクの位置合わせに敏感になった。したがって、これは、ＵＳリンクの位置ずれのシステム動作への影響を理解するのに役立った。
次のセクションは、ＵＳリンクの位置ずれのシステム動作への一例の影響を説明する。近接場電磁波の代わりに、音波を使用することで、大きな深さ（≧５ｃｍ）でｍｍスケールの無線Ｏ２センサに給電してこれと通信することが可能になったが、これによりシステムは外部トランシーバと無線Ｏ２センサとの間のＵＳリンクの位置合わせに敏感になった。したがって、これは、ＵＳリンクの位置ずれのシステム動作への影響を理解するのに役立った。
【0107】
センサＶｒｅｃｔおよびアップリンクビットエラーレート（ＢＥＲ）を測定することによってシステムの位置ずれ感度を評価した（図９Ｃ、図９Ｄおよび図９Ｅ）。μＬＥＤをオンにしてしたがってセンサを動作させるために必要な最小Ｖｒｅｃｔは約１．３６Ｖであった（図９Ｇ参照）。１．３６ＶのＶｒｅｃｔを生成するために要求される最小音響強度は１４２ｍＷ／ｃｍ２であり、７２０ｍＷ／ｃｍ２のＦＤＡ制限（ディレーティングされたＩＳＰＴＡ）の約１９．７％であった。この約５×の音響強度マージンにより、強度を安全なレベルに保ちながら適切なセンサ動作のためにＵＳリンクの位置ずれを許容する能力が提供された。
【0108】
４７．８ｍｍの焦点深度を備え、２ＭＨｚで２２０ｍＷ／ｃｍ２の固定ＩＳＰＴＡを備えた音響パルスを生成する、２５．４ｍｍ直径のトランスデューサを使用して水槽内で位置合わせ測定を実行した（図９Ｃ）。角度ずれがゼロでＵＳビームの中心軸上でセンサを動作させたとき、システムは、ＢＥＲ性能を犠牲にすることなく、約４１～５７ｍｍの広い深度範囲で堅牢に動作することができ（図９Ｄ）、動作深さ範囲内のさまざまな深さで測定されたＢＥＲは１０－５の下方であった。焦点深度で音場の中心軸上に配置されたセンサを、センサのピエゾの中心軸に対して横方向および角度方向にスキャンしたとき、システムはまた、ビームの中心軸に対して２４°の角度方向および０．５６ｍｍの横方向のずれでは適切に機能したが、代償として異なる角度方向および／または横方向のずれでＢＥＲ性能がわずかに低下した（図９Ｅおよび図９Ｆ）。
【0109】
リンク位置ずれ測定は、横方向の位置ずれと比較して深さの位置ずれに対してシステム動作が比較的高い耐性を示すことを示したが、これは単一素子集束トランスデューサの－３ｄＢの被写界深度（ＤＯＦ、約１２ｍｍ）が焦点深度でのそのビームスポットサイズ（ＨＰＢＷ、約１．２ｍｍ）よりかなり高いためである（図５Ｔおよび図５Ｕ）。実際には、音響スタンドオフパッドおよび／または超音波ゲルまたは異なる焦点深度を備えた外部トランスデューサのいずれかを使用することによって、細かな深さの位置合わせを実現することもできる。センサを組織内に慎重に外科的に配置することによって、±２４°の動作角度の位置ずれ範囲内の角度位置合わせを実行することができる。ここで、外部トランスデューサによって生成された横方向のビームパターンのため、横方向の位置ずれに動作が比較的敏感であった。トランスデューサに組み込まれた音響レンズの形状を最適化することによって、所望の焦点距離での横ビームスポットサイズを増加させることができる。スポットサイズを広くしたカスタム設計および構築された単一素子トランスデューサを使用して横方向の位置ずれに対するシステム感度を減少させることができるが、代償としてＵＳリンク電力伝達効率が減少する。
【0110】
さらに、実装されると、本明細書またはその一部に記載の方法および技術のいずれかを、磁気ディスク、レーザディスク、光ディスク、半導体メモリ、生物学的メモリ、コンピュータまたはプロセッサなどのＲＡＭまたはＲＯＭ内の他のメモリデバイス、または他の記憶媒体のような１つまたは複数の非一時的な、有形の、コンピュータ可読記憶媒体またはメモリに格納されたソフトウェアを実行することによって実行することができる。
【0111】
もちろん、本明細書に記載のシステム、方法および技術の用途および利益は、上の例のみに限定されない。本明細書に記載のシステム、方法および技術を使用することによって、多くの他の用途および利益が可能である。
【0112】
例示的な実施形態
実施形態１．患者のＯ２レベルを測定するためのモートであって、
超音（ＵＳ）波の送信および受信の両方を行うように構成されたモートピエゾと、
モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによって給電されるように構成されたコンデンサと、
コンデンサによって給電されるように構成された発光センサであって、発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている、発光センサと、
を含む、モート。
実施形態１．患者のＯ２レベルを測定するためのモートであって、
超音（ＵＳ）波の送信および受信の両方を行うように構成されたモートピエゾと、
モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによって給電されるように構成されたコンデンサと、
コンデンサによって給電されるように構成された発光センサであって、発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている、発光センサと、
を含む、モート。
【0113】
実施形態２．不透明材料はブラックシリコーンである、実施形態１のモート。
【0114】
実施形態３．光学的分離は発光センサの少なくとも一部と患者の組織との間の光学的分離である、実施形態１～２のいずれか１つのモート。
【0115】
実施形態４．発光センサは患者の組織から完全に光学的に分離されている、実施形態１～３のいずれか１つのモート。
【0116】
実施形態５．発光センサは、
光励起用に構成された発光ダイオード（ＬＥＤ）と、
Ｏ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素のカプセル化用に構成された生体適合性フィルムと、
光学フィルタと、
集積フォトダイオードを備えた集積回路（ＩＣ）と、
をさらに含む、実施形態１～４のいずれか１つのモート。
光励起用に構成された発光ダイオード（ＬＥＤ）と、
Ｏ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素のカプセル化用に構成された生体適合性フィルムと、
光学フィルタと、
集積フォトダイオードを備えた集積回路（ＩＣ）と、
をさらに含む、実施形態１～４のいずれか１つのモート。
【0117】
実施形態６．コンデンサはモート集積回路（ＩＣ）の一部であり、
モートＩＣは、（ｉ）トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンドと、（ｉｉ）時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）と、（ｉｉｉ）有限状態機械（ＦＳＭ）と、（ｉｖ）低ドロップアウト（ＬＤＯ）と、（ｖ）電圧ダブラと、（ｖｉ）発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバと、を含み、
モートＩＣは、
第１のフェーズにおいて、（ｉ）モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによってコンデンサに給電し、（ｉｉ）アナログフロントエンド、ＴＤＣ、ＬＤＯ、電圧ダブラおよびＬＥＤドライバの少なくとも１つをデューティサイクルオフし、そして
第２のフェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信する
ように構成されている、
実施形態１～５のいずれか１つのモート。
モートＩＣは、（ｉ）トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンドと、（ｉｉ）時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）と、（ｉｉｉ）有限状態機械（ＦＳＭ）と、（ｉｖ）低ドロップアウト（ＬＤＯ）と、（ｖ）電圧ダブラと、（ｖｉ）発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバと、を含み、
モートＩＣは、
第１のフェーズにおいて、（ｉ）モートピエゾによって受信されたＵＳ波を電気エネルギーに変換することによってコンデンサに給電し、（ｉｉ）アナログフロントエンド、ＴＤＣ、ＬＤＯ、電圧ダブラおよびＬＥＤドライバの少なくとも１つをデューティサイクルオフし、そして
第２のフェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信する
ように構成されている、
実施形態１～５のいずれか１つのモート。
【0118】
実施形態７．発光センサは、モートピエゾによって受信されたＵＳ波に基づいて患者のＯ２レベルを測定するように構成されている、実施形態１～６のいずれか１つのモート。
【0119】
実施形態８．コンデンサは１００ｎＦ未満の値を有する、実施形態１～７のいずれか１つのモート。
【0120】
実施形態９．コンデンサは２．５ｎＦの値を有する、実施形態１～８のいずれか１つのモート。
【0121】
実施形態１０．患者のＯ２レベルを測定するための方法であって、
電源投入フェーズにおいて、超音波（ＵＳ）信号を受信することによってコンデンサに給電するステップと、
データ送信フェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信するステップと、
を含み、
データ送信フェーズ中、モートの少なくとも１つのコンポーネントがデューティサイクルオフされる、
方法。
電源投入フェーズにおいて、超音波（ＵＳ）信号を受信することによってコンデンサに給電するステップと、
データ送信フェーズにおいて、ＵＳデータ送信を受信するステップと、
を含み、
データ送信フェーズ中、モートの少なくとも１つのコンポーネントがデューティサイクルオフされる、
方法。
【0122】
実施形態１１．モートの少なくとも１つのコンポーネントは、
トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンド、
時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）、
低ドロップアウト（ＬＤＯ）、
電圧ダブラ、および
発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバ
の少なくとも１つを含む、実施形態１０の方法。
トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンド、
時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）、
低ドロップアウト（ＬＤＯ）、
電圧ダブラ、および
発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバ
の少なくとも１つを含む、実施形態１０の方法。
【0123】
実施形態１２．モートの少なくとも１つのコンポーネントは、
トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンド、
時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）、
低ドロップアウト（ＬＤＯ）、
電圧ダブラ、および
発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバ
のすべてを含む、実施形態１０～１１のいずれか１つの方法。
トランスインピーダンス増幅器およびコンパレータを含むアナログフロントエンド、
時間デジタルコンバータ（ＴＤＣ）、
低ドロップアウト（ＬＤＯ）、
電圧ダブラ、および
発光ダイオード（ＬＥＤ）ドライバ
のすべてを含む、実施形態１０～１１のいずれか１つの方法。
【0124】
実施形態１３．受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、患者のＯ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、
測定されたＯ２レベルに基づいて電流を変調するステップと、
測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、変調された電流を変換するステップと、
超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、
をさらに含む、実施形態１０～１２のいずれか１つの方法。
測定されたＯ２レベルに基づいて電流を変調するステップと、
測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、変調された電流を変換するステップと、
超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、
をさらに含む、実施形態１０～１２のいずれか１つの方法。
【0125】
実施形態１４．データ送信フェーズ中、
受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、患者のＯ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、
測定されたＯ２レベルに基づいて電流を変調するステップと、
後方散乱フェーズ中、
測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、変調された電流を変換するステップと、
超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、
をさらに含む、実施形態１０～１３のいずれか１つの方法。
受信されたＵＳデータ送信から生成された電流を、患者のＯ２レベルを測定するように構成された発光センサに送信するステップと、
測定されたＯ２レベルに基づいて電流を変調するステップと、
後方散乱フェーズ中、
測定されたＯ２レベルをエンコードする超音波後方散乱に、変調された電流を変換するステップと、
超音波後方散乱を質問器に放出するステップと、
をさらに含む、実施形態１０～１３のいずれか１つの方法。
【0126】
実施形態１５．後方散乱フェーズ中、
モートの少なくとも１つのコンポーネントはデューティサイクルオンされ、
コンデンサは放電してモートの少なくとも１つのコンポーネントに給電する、
実施形態１０～１４のいずれか１つの方法。
モートの少なくとも１つのコンポーネントはデューティサイクルオンされ、
コンデンサは放電してモートの少なくとも１つのコンポーネントに給電する、
実施形態１０～１４のいずれか１つの方法。
【0127】
実施形態１６．モートは、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、
発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている、
実施形態１０～１５のいずれか１つの方法。
発光センサの少なくとも一部が不透明材料によって光学的に分離されている、
実施形態１０～１５のいずれか１つの方法。
【0128】
実施形態１７．モートは、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、
発光センサの少なくとも一部がブラックシリコーンによって光学的に分離されている、
実施形態１０～１６のいずれか１つの方法。
発光センサの少なくとも一部がブラックシリコーンによって光学的に分離されている、
実施形態１０～１６のいずれか１つの方法。
【0129】
実施形態１８．モートは、コンデンサによって給電されるように構成された発光センサを含み、
発光センサ全体が光学的に分離され、
光学的分離の少なくとも一部がブラックシリコーンによって提供されている、
実施形態１０～１７のいずれか１つの方法。
発光センサ全体が光学的に分離され、
光学的分離の少なくとも一部がブラックシリコーンによって提供されている、
実施形態１０～１７のいずれか１つの方法。
【0130】
実施形態１９．受信されたＵＳデータ送信に基づいてＯ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素を励起するステップをさらに含む、実施形態１０～１８のいずれか１つの方法。
【0131】
実施形態２０．超音波（ＵＳ）信号をモートに送信および受信するためのデバイスであって、
超音（ＵＳ）波を送信および受信するように構成されたピエゾと、
電源投入フェーズにおいて、電力ＵＳ送信がモートに対して行われ、
データ送信フェーズにおいて、データＵＳ送信がモートに対して行われる
ように、ＵＳ波を送信および受信するようにピエゾを制御するように構成されたＵＳ質問器と、を含む、デバイス。
超音（ＵＳ）波を送信および受信するように構成されたピエゾと、
電源投入フェーズにおいて、電力ＵＳ送信がモートに対して行われ、
データ送信フェーズにおいて、データＵＳ送信がモートに対して行われる
ように、ＵＳ波を送信および受信するようにピエゾを制御するように構成されたＵＳ質問器と、を含む、デバイス。
【0132】
実施形態２１．ＵＳ質問器は、電源投入フェーズ中にデータＵＳ送信が行われないように、ＵＳ波を送信および受信するようにピエゾを制御するように構成されている、実施形態２０のデバイス。
【0133】
実施形態２２．ＵＳ質問器は、ＵＳ後方散乱を受信するようにさらに構成され、
ＵＳ質問器は、ＵＳ後方散乱を分析してＯ２の測定量を判定するように構成されている、
実施形態２０～２１のいずれか１つのデバイス。
ＵＳ質問器は、ＵＳ後方散乱を分析してＯ２の測定量を判定するように構成されている、
実施形態２０～２１のいずれか１つのデバイス。
【0134】
実施形態２３．ＵＳ質問器は、電力ＵＳ送信を制御することによってモートのコンデンサを所定のレベルまで充電するようにさらに構成されている、実施形態２０～２２のいずれか１つのデバイス。
【0135】
実施形態２４．ＵＳ質問器は、電力ＵＳ送信を制御することによってモートの低ドロップアウト（ＬＤＯ）の電圧レベルを所定の電圧レベルにするようにさらに構成されている、実施形態２０～２３のいずれか１つのデバイス。
【0136】
実施形態２５．ＵＳ質問器は、電力ＵＳ送信を制御することによって、
モートのアナログ低ドロップアウト（Ａ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のアナログＶＤＤ（Ａ－ＶＤＤ）電圧レベルに、そして
モートのデジタル低ドロップアウト（Ｄ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のデジタルＶＤＤ（Ｄ－ＶＤＤ）電圧レベルに
するようにさらに構成されている、実施形態２０～２４のいずれか１つのデバイス。
モートのアナログ低ドロップアウト（Ａ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のアナログＶＤＤ（Ａ－ＶＤＤ）電圧レベルに、そして
モートのデジタル低ドロップアウト（Ｄ－ＬＤＯ）の電圧レベルを所定のデジタルＶＤＤ（Ｄ－ＶＤＤ）電圧レベルに
するようにさらに構成されている、実施形態２０～２４のいずれか１つのデバイス。
【0137】
実施形態２６．モートの発光センサが患者の組織から光学的に分離されている、実施形態２０～２５のいずれか１つのデバイス。
【0138】
実施形態２７．データＵＳ送信は、モートの発光センサにＯ２感受性発光ルテニウム（Ｒｕ）色素を励起させるように構成されている、実施形態２０～２６のいずれか１つのデバイス。
【0139】
実施形態２８．パルスエコー超音波（ＵＳ）通信を使用して患者のＯ２レベルを測定するための方法であって、
データを第１のデータパケットおよび第２のデータパケットに分割するステップであって、第１のデータパケットは最上位ビットを含み、第２のデータパケットは最下位ビットを含む、ステップと、
第１のデータ送信フェーズにおいて、第１のデータパケットを送信するステップと、
第２のデータ送信フェーズにおいて、第２のデータパケットを送信するステップと、
送信された第１および第２のデータパケットにしたがって患者のＯ２レベルを測定するステップと、
を含む、方法。
データを第１のデータパケットおよび第２のデータパケットに分割するステップであって、第１のデータパケットは最上位ビットを含み、第２のデータパケットは最下位ビットを含む、ステップと、
第１のデータ送信フェーズにおいて、第１のデータパケットを送信するステップと、
第２のデータ送信フェーズにおいて、第２のデータパケットを送信するステップと、
送信された第１および第２のデータパケットにしたがって患者のＯ２レベルを測定するステップと、
を含む、方法。
【0140】
実施形態２９．第１の後方散乱受信フェーズ中、第１のデータパケットの後方散乱を受信するステップと、
第２の後方散乱受信フェーズ中、第２のデータパケットから後方散乱を受信するステップと、
をさらに含む、実施形態２８の方法。
第２の後方散乱受信フェーズ中、第２のデータパケットから後方散乱を受信するステップと、
をさらに含む、実施形態２８の方法。
【0141】
実施形態３０．第１のデータ送信フェーズの前に、
電源投入フェーズにおいて、ＵＳ信号を送信することによってコンデンサに給電するステップ
をさらに含む、実施形態２８～２９のいずれか１つの方法。
電源投入フェーズにおいて、ＵＳ信号を送信することによってコンデンサに給電するステップ
をさらに含む、実施形態２８～２９のいずれか１つの方法。
【0142】
実施形態３１．プリアンブルが第１のデータパケットの最上位ビットに先行する、実施形態２８～３０のいずれか１つの方法。
【0143】
実施形態３２．ポストアンブルが第２のデータパケットの最下位ビットに続く、実施形態２８～３１のいずれか１つの方法。
【0144】
実施形態３３．第１のデータパケットおよび第２のデータパケットはそれぞれ１５μｓの長さである、実施形態２８～３２のいずれか１つの方法。
【0145】
実施形態３４．第１のデータパケットの最上位ビットは５ビットであり、
１ビットのプリアンブルが第１のデータパケットの最上位ビットに先行する、
実施形態２８～３３のいずれか１つの方法。
１ビットのプリアンブルが第１のデータパケットの最上位ビットに先行する、
実施形態２８～３３のいずれか１つの方法。
【0146】
実施形態３５．第２のデータパケットの最下位ビットは５ビットであり、
１ビットのポストアンブルが第２のデータパケットの最下位ビットに続く、
実施形態２８～３４のいずれか１つの方法。
１ビットのポストアンブルが第２のデータパケットの最下位ビットに続く、
実施形態２８～３４のいずれか１つの方法。
【0147】
参照による組み込み
次の文献のそれぞれを、参照によりその全体を組み込む。
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ ＥＬＥＣＴＲＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＩＧＮＡＬＳ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８３号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＥＬＥＣＴＲＩＣＡＬ ＩＭＰＥＤＡＮＣＥ ＯＦ ＴＩＳＳＵＥ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８２号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＷＡＶＥＳ ＦＯＲ ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＮＧ ＴＩＳＳＵＥ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８４号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許第１０，３００，３１０号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許第１０，３００，３０９号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＯＮＣＯＬＯＧＹ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８１号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許第１０，１１８，０５４号
次の文献のそれぞれを、参照によりその全体を組み込む。
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ ＥＬＥＣＴＲＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＩＧＮＡＬＳ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８３号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＥＬＥＣＴＲＩＣＡＬ ＩＭＰＥＤＡＮＣＥ ＯＦ ＴＩＳＳＵＥ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８２号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＷＡＶＥＳ ＦＯＲ ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＮＧ ＴＩＳＳＵＥ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８４号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許第１０，３００，３１０号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許第１０，３００，３０９号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＯＮＣＯＬＯＧＹ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１５０８８１号
・「ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＵＳＩＮＧ ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ ＢＡＣＫＳＣＡＴＴＥＲ ＦＯＲ ＳＥＮＳＩＮＧ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許第１０，１１８，０５４号
【符号の説明】
【0148】
１１０ モート
１２０ モートピエゾ
１３０ モートＩＣ
１４０ カプセル化物
１５０ μＬＥＤ
２２０ 外部ピエゾ
２３０ ＨＶパルサ
２４０ 高電圧（ＨＶ）ドライバ
２５０ レベルシフタ
４１０ 能動全波整流器
４２０ 電圧ダブラ
４３０ オンオフキーイング（ＯＯＫ）復調器
４４０ ｇｍ－Ｃフィルタ
４５０ ＬＥＤドライバ
４６０ ＬＥＤ
４７０ レプリカドライバ
１２０ モートピエゾ
１３０ モートＩＣ
１４０ カプセル化物
１５０ μＬＥＤ
２２０ 外部ピエゾ
２３０ ＨＶパルサ
２４０ 高電圧（ＨＶ）ドライバ
２５０ レベルシフタ
４１０ 能動全波整流器
４２０ 電圧ダブラ
４３０ オンオフキーイング（ＯＯＫ）復調器
４４０ ｇｍ－Ｃフィルタ
４５０ ＬＥＤドライバ
４６０ ＬＥＤ
４７０ レプリカドライバ
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図1H】
【図1I】
【図1J】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図5G】
【図5H】
【図5I】
【図5J】
【図5K】
【図5L】
【図5M】
【図5N】
【図5O】
【図5P】
【図5Q】
【図5R】
【図5S】
【図5T】
【図5U】
【図5V】
【図5W】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図6F】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図8G】
【図8H】
【図8I】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図9G】
【図9H】
【図9I】
【図9J】
【図9K】
【国際調査報告】