▶ フェリング ベスローテン フェンノートシャップの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-13
(54)【発明の名称】外用ジクロフェナク組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/196 20060101AFI20230406BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230406BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230406BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230406BHJP
【ＦＩ】
A61K31/196
A61P19/02
A61P29/00
A61K47/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022550963
(86)(22)【出願日】2021-02-25
(85)【翻訳文提出日】2022-10-20
(86)【国際出願番号】 NL2021050125
(87)【国際公開番号】W WO2021172987
(87)【国際公開日】2021-09-02
(31)【優先権主張番号】62/982,589
(32)【優先日】2020-02-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500297535
【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】カラーラ ダリオ エヌ アール
(72)【発明者】
【氏名】グルニエ アルノー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA12
4C076AA16
4C076AA22
4C076AA24
4C076AA72
4C076CC05
4C076DD24
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD39
4C076DD45
4C076EE08
4C076EE23
4C076EE32
4C076EE51
4C076FF68
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA31
4C206KA01
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA33
4C206MA37
4C206MA42
4C206MA47
4C206MA48
4C206MA52
4C206MA83
4C206NA10
4C206ZA08
4C206ZA96
(57)【要約】
１日１回の投与で有効である、ジクロフェナクを含む医薬組成物及びそれを使用するための治療方法が本明細書に記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象の患部に治療有効量の外用ジクロフェナク組成物を１日１回外用塗布することを含み、前記組成物は、全て前記外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、（ｉ）少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクと、
（ｉｉ）Ｃ２～Ｃ４アルカノールと、
（ｉｉｉ）ポリアルコールと、
（ｉｖ）ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、
（ｖ）約３重量／重量％～約５重量／重量％の脂肪族アルコールと
を含み、前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、方法。
【請求項2】
変形性関節症の疼痛の緩和に有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
治療前及び後のウエスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）評価によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
治療前と比較した治療後の前記対象のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの減少、治療前と比較した治療後の前記対象のＷＯＭＡＣ身体機能サブスコア及びＷＯＭＡＣこわばりサブスコアの１つ以上の減少、
治療前と比較した治療後の前記対象のＷＯＭＡＣ体重負荷疼痛サブスコアの減少、
治療前と比較した治療後の前記対象のＷＯＭＡＣ免荷疼痛サブスコアの減少、及び
治療前と比較した治療後の前記対象のＷＯＭＡＣ総スコアの減少
の１つ以上によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
治療前に、前記対象は、０～１００のスケールに標準化される場合、４０以上のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
治療前に、前記対象は、０～１００のスケールに標準化される場合、４０以上且つ９０以下のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
治療前及び後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア評価によって測定されるように、同じ量の前記外用ジクロフェナク組成物の１日２回の投与と比較して、少なくとも同程度に変形性関節症の疼痛の緩和に有効である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
治療後のＷＯＭＡＣ評価は、１～４週間、４～８週間、８～１２週間又はそれを超えるものから選択される期間にわたり、１日１回の治療後に実施される、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記外用ジクロフェナク組成物は、ゲル化剤、酸化防止剤、溶媒及びこれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記外用ジクロフェナク組成物は、全て前記外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、約３重量／重量％の量の前記ジクロフェナクと、
約５～６０重量／重量％の量の前記Ｃ２～Ｃ４アルカノールと、
約１～３０重量／重量％の量の前記ポリアルコールと、
約０．２～２５重量／重量％の量の前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、
約０．０５～５重量／重量％の量のゲル化剤と、
約０．０２５～２．０重量／重量％の量の酸化防止剤と
を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記外用ジクロフェナク組成物において、前記Ｃ２～Ｃ４アルカノールは、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ブタン－１－オール及びブタン－２－オールから選択され、
前記ポリアルコールは、グリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びヘキシレングリコールから選択され、
前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル及びこれらの組み合わせから選択され、及び
前記脂肪族アルコールは、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記外用ジクロフェナク組成物は、ジクロフェナクナトリウムを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、
４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、
１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、
４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールと
を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記外用ジクロフェナク組成物は、約３．０重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、
４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、
１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、
４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールと
を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、
４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、
１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、
４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、
１．２５～１．７５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、
水と
を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記外用ジクロフェナク組成物は、３．０６重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、
４６．０重量／重量％の量のエタノールと、
２０重量／重量％の量のプロピレングリコールと、
５．０重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、
１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、
水と
を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
１つの関節当たり１日１回塗布される前記外用ジクロフェナク組成物の前記治療有効量は、約０．７５～約２．５０グラムである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記関節は、膝、肘又は足、足首、手、手首、股関節、肩若しくは脊椎の関節から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記関節は、膝であり、及び前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約６０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの膝当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの膝当たり約７０ｍｇのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
１つの膝当たり１日１回塗布される前記外用ジクロフェナク組成物の前記治療有効量は、約１．５～約２．５グラムである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項22】
前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
１つの関節当たり１日１回塗布される前記外用ジクロフェナク組成物の前記治療有効量は、約０．７５～約３．５グラムである、請求項１～１８又は２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供し、任意選択的に、前記関節は、膝である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
１つの関節当たり１日１回塗布される前記外用ジクロフェナク組成物の前記治療有効量は、約３．５グラムであり、任意選択的に、前記関節は、膝である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記関節は、股関節、肩又は脊椎の関節から選択され、及び前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約６０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項１８に記載の方法。
【請求項27】
前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの関節当たり約７０ｍｇのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項２６に記載の方法。
【請求項29】
１つの関節当たり１日１回塗布される前記外用ジクロフェナク組成物の前記治療有効量は、約３．５グラムである、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記関節は、肘又は足、足首、手若しくは手首の関節であり、及び前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約７０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの関節当たり約３５ｍｇのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
１つの関節当たり１日１回塗布される前記外用ジクロフェナク組成物の前記治療有効量は、約０．７５～約１．５０グラムである、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項33】
前記外用ジクロフェナク組成物は、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー、パッチ、包帯及び閉鎖包帯から選択される形態である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記外用ジクロフェナク組成物は、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系及びラッカーから選択される形態である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記外用ジクロフェナク組成物は、ゲルの形態である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記外用ジクロフェナク組成物は、定量ディスペンサーから塗布される、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項37】
前記定量ディスペンサーは、定量ポンプを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記治療有効量の前記外用ジクロフェナク組成物は、前記定量ポンプの１回、又は２回、又は３回以上の作動によって提供される、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を１日１回治療するためのキットであって、外用ジクロフェナク組成物を収容する少なくとも１つの容器を含み、前記組成物は、３．０６重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、
４６．０重量／重量％の量のエタノールと、
２０重量／重量％の量のプロピレングリコールと、
５．０重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、
１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、
水と
を含む、キット。
【請求項40】
それを必要とする対象の患部に、１つの関節当たり約３０ｍｇ～約１００ｍｇの前記ジクロフェナクナトリウムの１日用量を提供する治療有効量の前記組成物を１日１回外用塗布するための指示書を更に含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項41】
前記容器は、定量ディスペンサーである、請求項３９又は４０に記載のキット。
【請求項42】
前記定量ディスペンサーは、定量ポンプを含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項43】
前記治療有効量の前記外用ジクロフェナク組成物は、前記定量ポンプの１回、又は２回、又は３回以上の作動によって提供される、請求項４２に記載のキット。
【請求項44】
外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状の治療であって、それを必要とする対象の患部への１日１回の塗布による治療において使用するための外用ジクロフェナク組成物であって、全て前記外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、（ｉ）少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクと、
（ｉｉ）Ｃ２～Ｃ４アルカノールと、
（ｉｉｉ）ポリアルコールと、
（ｉｖ）ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、
（ｖ）約３重量／重量％～約５重量／重量％の脂肪族アルコールと
を含み、前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、外用ジクロフェナク組成物。
【請求項45】
前記関節は、膝、肘又は足、足首、手、手首、股関節、肩若しくは脊椎の関節から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項46】
前記関節は、膝であり、及び前記１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約６０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの膝当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、請求項４４又は４５に記載の組成物。
【請求項47】
定量ディスペンサーで提供され、且つそれから塗布され、任意選択的に、前記定量ディスペンサーは、定量ポンプを含み、任意選択的に、治療有効量の前記外用ジクロフェナク組成物は、前記定量ポンプの１回、又は２回、又は３回以上の作動によって提供される、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０２０年２月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，５８９号明細書に対する優先権を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０２０年２月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，５８９号明細書に対する優先権を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
外用ジクロフェナク組成物及びそれを使用する治療方法が記載される。
【背景技術】
【0003】
ジクロフェナク（２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸）は、炎症を軽減し、且つ鎮痛剤として疼痛を軽減するために用いられる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ジクロフェナクは、様々な剤形（経口錠剤、経口シロップ、外用ゲル、パップ剤、点眼薬、座薬など）のナトリウム、カリウム、エポラミン又はジエチルアミンの塩形態で入手可能である。
【0004】
よく知られた外用／経皮用ジクロフェナク製剤の例には、１％のジクロフェナクナトリウムを含むＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％がある。Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％は、外用治療が適用可能な膝及び手などの関節の変形性関節症による疼痛を緩和することが米国において示されている。最大で４ｇのＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％を下肢（膝、足首及び足を含む）に１日４回塗布することが可能であり、それにより最大で１日１６ｇ以下のＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％が下肢の任意の１つの関節に塗布される。最大で２ｇのＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％を上肢（肘、手首及び手を含む）に１日４回塗布することが可能であり、それにより最大で１日８ｇ以下のＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％が上肢の任意の１つの関節に塗布される。全体として、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％の総用量は、全ての患部関節に対して１日当たり３２ｇを上回らないようにしなければならない。患者の立場からすれば、総量（最大で１日当たり３２ｇ）も塗布頻度（１日に４回）も満足のいくものではない。
【0005】
米国特許第７，３３５，３７９号明細書は、アルカノール、ポリアルコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル及び脂肪族アルコール含有量が最大２％の脂肪族アルコールを含有するジクロフェナクなどの活性剤の経皮投与又は経粘膜投与用製剤を開示している。
【0006】
米国特許第９，９９９，５９０号明細書及び米国特許第１０，１１７，８２９号明細書は、例えば、少なくとも３重量／重量％のジクロフェナク、Ｃ２～Ｃ４アルカノール、ポリアルコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル及び少なくとも３重量／重量％の脂肪族アルコールを含むジクロフェナクの経皮又は経粘膜製剤を開示している。
【0007】
変形性関節症は、関節炎の最も一般的な形態であり、世界中の身体障害の主因の１つであり、１０％超の５０歳以上の集団がこの疾患の症状を有する。疾患の顕著な特徴としては、関節痛、身体機能の低下及び関節軟骨の進行性変性がある。変形性関節症の症状の負担を低減するために利用可能な薬剤としては、経口及び外用ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、オピオイド及び関節腔内副腎皮質ステロイド注射が挙げられる。ジクロフェナクを含むＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ酵素を阻害し、プロスタグランジンを阻害することによって疼痛及び炎症を軽減する。しかしながら、現在承認されているＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％などのＮＳＡＩＤの外用製剤は、適度な有効性を達成するために、かなりの量のゲルを１日に何度も塗布することを必要とする。
【0008】
ジクロフェナク分子は、皮膚及び深部組織の浸透に優れた物理化学的性質を有する。外用塗布されたジクロフェナクの体内吸収は、低いが、ジクロフェナクを全身投与した場合と比較すると、ジクロフェナクの濃度は、外用投与後に局所的な筋組織内で高くなることが報告されている。現在承認されているジクロフェナクナトリウム１％ゲル製剤の臨床試験では、プラセボと比較して統計的に有意な有効性が生じたことを証明するために、１日４回の塗布が必要であることが見出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
従って、外用ジクロフェナク組成物及びそれを使用した治療方法の必要性、特に１日１回の投与で有効な外用ジクロフェナク組成物及び治療方法の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
一態様では、外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象の患部に治療有効量の外用ジクロフェナク組成物を１日１回外用塗布することを含み、組成物は、全て外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、（ｉ）少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクと、（ｉｉ）Ｃ２～Ｃ４アルカノールと、（ｉｉｉ）ポリアルコールと、（ｉｖ）ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、（ｖ）約３重量／重量％～約５重量／重量％の脂肪族アルコールとを含み、１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量、例えば９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、ゲル化剤、酸化防止剤、溶媒及びこれらの任意の組み合わせの少なくとも１つを更に含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、本方法は、変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前及び後のウエスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）評価によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの減少によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ身体機能サブスコア及びＷＯＭＡＣこわばりサブスコアの１つ以上の減少によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ体重負荷疼痛サブスコアの減少によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ免荷疼痛サブスコアの減少によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ総スコアの減少によって測定されるような変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、治療前に、対象は、０～１００のスケールに標準化される場合、４０以上のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療前に、対象は、０～１００のスケールに標準化される場合、４０以上且つ９０以下のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する。いくつかの実施形態では、本方法は、治療前及び後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア評価によって測定されるように、同じ量の同一の外用ジクロフェナク組成物の１日２回の投与と比較して、少なくとも同程度に変形性関節症の疼痛の緩和に有効である。いくつかの実施形態では、治療後のＷＯＭＡＣ評価は、１～４週間、４～８週間、８～１２週間又はそれを超えるものから選択される期間にわたり、１日１回の治療後に実施される。
【0012】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、全て外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、約３重量／重量％の量のジクロフェナクと、約５～６０重量／重量％の量のＣ２～Ｃ４アルカノールと、約１～３０重量／重量％の量のポリアルコールと、約０．２～２５重量／重量％の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、約０．０５～５重量／重量％の量のゲル化剤と、約０．０２５～２．０重量／重量％の量の酸化防止剤とを含む。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ブタン－１－オール及びブタン－２－オールから選択されるＣ２～Ｃ４アルカノールと、グリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びヘキシレングリコールから選択されるポリアルコールと、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル及びこれらの組み合わせから選択されるジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールから選択される脂肪族アルコールとを含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、ジクロフェナクナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールとを含む。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、約３．０重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールとを含む。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．２５～１．７５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、３．０６重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４６．０重量／重量％の量のエタノールと、２０重量／重量％の量のプロピレングリコールと、５．０重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、１つの関節当たり１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、約０．７５～約２．５０グラム又は約０．７５～約３．５０グラムである。いくつかの実施形態では、関節は、膝、肘又は足、足首、手、手首、股関節、肩若しくは脊椎の関節から選択される。いくつかの実施形態では、関節は、膝、股関節、肩又は脊椎の関節であり、及び１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約６０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量、例えば９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの膝当たり又は股関節、肩若しくは脊椎の１つの関節当たり約７０ｍｇのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、膝又は股関節、肩若しくは脊椎の関節に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、約１．５～約２．５グラム又は約０．７５～約３．５０グラムである。いくつかの実施形態では、関節は、肘又は足、足首、手若しくは手首の関節であり、及び１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約７０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、肘又は足、足首、手若しくは手首の関節への１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの関節当たり約３５ｍｇのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、肘又は足、足首、手若しくは手首の関節に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、約０．７５～約１．５０グラムである。
【0015】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー、パッチ、包帯及び閉鎖包帯から選択される形態である。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系及びラッカーから選択される形態である。いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、ゲルの形態である。
【0016】
いくつかの実施形態では、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系又はラッカーから選択される形態の外用ジクロフェナクゲル組成物は、定量ディスペンサーから塗布される。いくつかの実施形態では、定量ディスペンサーは、定量ポンプを含む。いくつかの実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、定量ポンプの１回、又は２回、又は３回以上の作動によって提供される。
【0017】
別の態様では、外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を１日１回治療するためのキットであって、３．０６重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４６．０重量／重量％の量のエタノールと、２０重量／重量％の量のプロピレングリコールと、５．０重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む外用ジクロフェナク組成物など、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物を収容する少なくとも１つの容器を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、それを必要とする対象の患部に、１つの関節当たり約３０ｍｇ～約１００ｍｇのジクロフェナクナトリウムの１日用量、例えば１つの関節当たり９０～１１０ｍｇの１日用量を提供する治療有効量の組成物を１日１回外用塗布するための指示書を更に含む。いくつかの実施形態では、容器は、定量ディスペンサーである。いくつかの実施形態では、定量ディスペンサーは、定量ポンプを含む。いくつかの実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、１回又は２回以上の定量ポンプの作動によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】本明細書に記載される方法に使用するために好適である、本明細書に記載されるようなジクロフェナクゲル組成物を調製するフローチャートを示す。
【図2】実施例２に記載される臨床試験の治験デザインを示す。
【図3】実施例２に記載される臨床試験に用いられるウエスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症（ＷＯＭＡＣ）質問票である。
【図4】実施例２からのウエスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症（ＷＯＭＡＣ）疼痛サブスコアの結果におけるベースラインからの変化を示す。
【図5】実施例２からのスクリーニング及びベースライン時のＷＯＭＡＣスコアが１００のうちの≧４０であった対象の亜集団の事後分析のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの結果におけるベースラインからの変化を示す。
【図6】実施例２からの治療の第１週（０日目～７日目）中のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの結果におけるベースラインからの変化を示す。
【図7】実施例２からのＷＯＭＡＣ機能サブスコアの結果におけるベースラインからの変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
１日１回の投与で有効な外用ジクロフェナク組成物及びそれらを使用する治療方法が記載される。
【0020】
定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、当業者によって一般に理解される意味を有する。
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、当業者によって一般に理解される意味を有する。
【0021】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、単数形のみを示すと明確に明記されていない限り、単数形及び複数形の両方を示す。
【0022】
本明細書で使用する場合、数又は範囲を限定する場合の「約」という用語は、数又は範囲が用いられる文脈に応じて当業者に理解されるとおり、数又は範囲が記載された厳密な数又は範囲に限定されず、明記された数又は範囲の前後の値を包含することを意味する。文脈又は当技術分野の慣例から別段明らかでない場合、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する（±１０％）。従って、例えば本明細書で使用する場合、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量の開示は、約３０ｍｇ～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量の開示を含み、約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量の開示は、９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量の開示を含む。
【0023】
「投与する」、「投与」又は「投与すること」という用語は、本明細書で使用する場合、医療従事者若しくはその委任代理人又はその監督下のいずれかなどにより提供、付与、投薬及び／又は処方すること並びに医療従事者又は対象若しくは患者などにより、注入、摂取又は消費することを指す。
【0024】
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト、ペット及び実験動物（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類、ウサギ、モルモット、霊長類など）並びに農場動物及び家畜（例えば、ウマ、ラクダ、ロバ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギなど）が挙げられるが、これらに限定されないあらゆる哺乳動物を指す。
【0025】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、そのような治療、例えば疼痛の緩和を必要とする対象に投与される薬物に特定の薬理学的効果をもたらすか又はもたらすものと測定された用量を指す。しかしながら、「治療有効量」は、当業者がそのような用量を治療有効量であると見なそうとも、所与の対象の症状を治療するのに必ずしも有効であるとは限らない場合がある。成人ヒト対象に関する例示的な用量及び治療有効量が以下に示される。当業者は、特定の対象及び／又は症状を治療する必要に応じて、標準的技法に従ってそのような量を調節することができる。
【0026】
外用ジクロフェナク組成物
本明細書に記載されるジクロフェナク組成物は、局所効果又は全身効果のために外用塗布され得る。いずれの場合にも、組成物は、皮膚を通して標的組織に適用される箇所まで（局所効果のため）且つ／又は血流を通して（全身効果のため）ジクロフェナクを送達するのに有効である。特定の実施形態では、組成物は、外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するために使用され、標的組織（例えば、関節の滑液）に送達するために、対象の患部（例えば、関節上の皮膚表面）に外用塗布される（例えば、変形性関節症の膝痛を治療するために、膝に外用塗布される）。
本明細書に記載されるジクロフェナク組成物は、局所効果又は全身効果のために外用塗布され得る。いずれの場合にも、組成物は、皮膚を通して標的組織に適用される箇所まで（局所効果のため）且つ／又は血流を通して（全身効果のため）ジクロフェナクを送達するのに有効である。特定の実施形態では、組成物は、外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するために使用され、標的組織（例えば、関節の滑液）に送達するために、対象の患部（例えば、関節上の皮膚表面）に外用塗布される（例えば、変形性関節症の膝痛を治療するために、膝に外用塗布される）。
【0027】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物は、全て外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、（ｉ）少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクと、（ｉｉ）Ｃ２～Ｃ４アルカノールと、（ｉｉｉ）ポリアルコールと、（ｉｖ）ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、（ｖ）約３重量／重量％～約５重量／重量％の脂肪族アルコールとを含む。組成物は、ゲル化剤、酸化防止剤及び／又は下記で説明する他の成分の１つ以上を更に含み得る。
【0028】
ジクロフェナク
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、ジクロフェナクを含む。ジクロフェナクの化学名は、２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸（ＣＡＳ登録番号１５３０７－８６－５）である。ジクロフェナクの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、エポラミン塩、ジエチルアミン塩及びそれらの任意の他の薬学的に許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような組成物は、ジクロフェナクナトリウムを含む。ジクロフェナクナトリウムの化学式は、Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2ＮＮａＯ2である。別途明記しない限り、「ジクロフェナク」は、本明細書で使用する場合、２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸及びその任意の薬学的に許容される塩を指す。
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、ジクロフェナクを含む。ジクロフェナクの化学名は、２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸（ＣＡＳ登録番号１５３０７－８６－５）である。ジクロフェナクの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、エポラミン塩、ジエチルアミン塩及びそれらの任意の他の薬学的に許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような組成物は、ジクロフェナクナトリウムを含む。ジクロフェナクナトリウムの化学式は、Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2ＮＮａＯ2である。別途明記しない限り、「ジクロフェナク」は、本明細書で使用する場合、２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸及びその任意の薬学的に許容される塩を指す。
【0029】
上記で述べたように、本明細書に記載されるような組成物は、少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクを含む。特定の実施形態では、組成物は、２．７重量／重量％～３．３重量／重量％のジクロフェナクを含み得る。非限定的な例として、組成物は、２．７重量／重量％、２．８重量／重量％、２．９重量／重量％、３．０重量／重量％、３．１重量／重量％、３．２重量／重量％又は３．３重量／重量％の量のジクロフェナクを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約３重量／重量％のジクロフェナクを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３．０６重量／重量％のジクロフェナクを含む。ジクロフェナクナトリウムを含む特定の実施形態では、組成物は、少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクナトリウムを含み得る。例えば、組成物は、２．７重量／重量％～３．３重量／重量％のジクロフェナクナトリウムを含み得る。非限定的な例として、組成物は、２．７重量／重量％、２．８重量／重量％、２．９重量／重量％、３．０重量／重量％、３．１重量／重量％、３．２重量／重量％又は３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約３重量／重量％のジクロフェナクナトリウムを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、３．０６重量／重量％のジクロフェナクナトリウムを含む。
【0030】
Ｃ２～Ｃ４アルカノール
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、Ｃ２～Ｃ４アルカノールを含む。「Ｃ２～Ｃ４アルカノール」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基（－ＯＨ）で置換された１つ以上のＣ２～Ｃ４アルカンを指す。Ｃ２～Ｃ４アルカノールの非限定的な例としては、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ブタン－１－オール及びブタン－２－オールが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノールはエタノールである。
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、Ｃ２～Ｃ４アルカノールを含む。「Ｃ２～Ｃ４アルカノール」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基（－ＯＨ）で置換された１つ以上のＣ２～Ｃ４アルカンを指す。Ｃ２～Ｃ４アルカノールの非限定的な例としては、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ブタン－１－オール及びブタン－２－オールが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノールはエタノールである。
【0031】
本明細書に記載される組成物は、約５重量／重量％～約６０重量／重量％（例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０重量／重量％）の量のＣ２～Ｃ４アルカノールを含み得る。例えば、組成物は、約４０重量／重量％～約５０重量／重量％、例えば４０．５重量／重量％～４９．５重量／重量％、例えば４６．０重量／重量％の量のＣ２～Ｃ４アルカノールを含み得る。エタノールを含む特定の実施形態では、組成物は、約５重量／重量％～約６０重量／重量％（例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０重量／重量％）の量のエタノールを含み得る。例えば、組成物は、約４０重量／重量％～約５０重量／重量％、例えば４０．５重量／重量％～４９．５重量／重量％、例えば４６．０重量／重量％の量のエタノールを含み得る。エタノールを含む実施形態では、組成物は、無水エタノール又は均等な量のエタノールを提供するために例えば９６ｖ／ｖ％の量のエタノールで製剤化され得る。
【0032】
いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノール（例えば、エタノールなど）は、組成物中のジクロフェナクの一次溶媒として機能する。このような実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノールの量は、少なくともジクロフェナクを完全に可溶化するのに十分な量である。更に又は代替的に、いくつかの実施形態では、使用されるエタノールなどのＣ２～Ｃ４アルカノールは、ジクロフェナクにとって効率的な皮膚浸透促進剤としても機能する。いくつかの実施形態では、組成物は、下記で説明するように、追加の溶媒を更に含み得る。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、組成物は、水を含む水性アルコール混合物中にＣ２～Ｃ４アルカノールを含み得る。
【0033】
ポリアルコール
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物はポリアルコールを含む。「ポリアルコール」という用語は、本明細書で使用する場合、２つ以上のヒドロキシ基で置換された、１つ以上のＣ２～Ｃ６アルカン又はＣ２～Ｃ６アルケンを指す。ポリアルコールの非限定的な例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びヘキシレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリアルコールは、プロピレングリコールである。
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物はポリアルコールを含む。「ポリアルコール」という用語は、本明細書で使用する場合、２つ以上のヒドロキシ基で置換された、１つ以上のＣ２～Ｃ６アルカン又はＣ２～Ｃ６アルケンを指す。ポリアルコールの非限定的な例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びヘキシレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリアルコールは、プロピレングリコールである。
【0034】
本明細書に記載される組成物は、約１重量／重量％～約３０重量／重量％（例えば、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５又は３０重量／重量％）の量のポリアルコールを含み得る。例えば、組成物は、１８重量／重量％～２２重量／重量％、例えば２０重量／重量％の量のポリアルコールを含み得る。プロピレングリコールを含む特定の実施形態では、組成物は、約１重量／重量％～約３０重量／重量％（例えば、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５又は３０重量／重量％）の量のプロピレングリコールを含み得る。例えば、組成物は、１８重量／重量％～２２重量／重量％、例えば２０重量／重量％の量のプロピレングリコールを含み得る。
【0035】
ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含む。「ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルエーテルで置換された１つ以上のジエチレングリコール部分を指す。ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルの非限定的な例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＯＭＥ）及びジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＧＭＭ）の一方又はその両方が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含む。「ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルエーテルで置換された１つ以上のジエチレングリコール部分を指す。ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルの非限定的な例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＯＭＥ）及びジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＧＭＭ）の一方又はその両方が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【0036】
組成物は、約０．２重量／重量％～約２５重量／重量％（例えば、約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０又は２５重量／重量％）の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み得る。例えば、組成物は、４．５重量／重量％～５．５重量／重量％、例えば５重量／重量％の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み得る。ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む特定の実施形態では、組成物は、約０．２重量／重量％～約２５重量／重量％（例えば、約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０又は２５重量／重量％）の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み得る。例えば、組成物は、４．５重量／重量％～５．５重量／重量％、例えば５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み得る。
【0037】
脂肪族アルコール
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、脂肪族アルコールを含む。「脂肪族アルコール」という用語は、本明細書で使用する場合、１２個以上の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖炭素体を有する脂肪族アルコールを指す。脂肪族アルコールの非限定的な例としては、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂肪族アルコールは、ミリスチルアルコールである。
上記で述べたように、本明細書に記載される組成物は、脂肪族アルコールを含む。「脂肪族アルコール」という用語は、本明細書で使用する場合、１２個以上の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖炭素体を有する脂肪族アルコールを指す。脂肪族アルコールの非限定的な例としては、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂肪族アルコールは、ミリスチルアルコールである。
【0038】
組成物は、約３重量／重量％～約５重量／重量％（例えば、約３．０、３．５、４．０、４．５又は５．０重量／重量％）の量の脂肪族アルコールを含み得る。例えば、組成物は、２．７重量／重量％～３．３重量／重量％、例えば３．０重量／重量％の量の脂肪族アルコールを含み得る。ミリスチルアルコールを含む特定の実施形態では、組成物は、約３重量／重量％～約５重量／重量％（例えば、約３．０、３．５、４．０、４．５又は５．０重量／重量％）の量のミリスチルアルコールを含み得る。例えば、組成物は、２．７重量／重量％～３．３重量／重量％、例えば３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールを含み得る。本明細書で使用する場合及び米国薬局方（ＵＳＰ）及び国民医薬品集（ＮＦ）の定義によれば、「ミリスチルアルコール」は、９０．０％以上のミリスチルアルコール（ＣＨ3（ＣＨ2）13Ｏ）を含有し、残りは主に関連するアルコールからなる製品を指す。
【0039】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、組成物は、１２個以上の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖の酸部分を有するか、又は１２個以上の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルコール部分を有する脂肪酸エステルを更に含み得る。
【0040】
理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、Ｃ２～Ｃ４アルカノール、ポリアルコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル及び脂肪族アルコールを組み合わせて「透過促進系」を形成し、これにより、前記透過促進系を含まずに製剤化された外用ジクロフェナク組成物と比較して、皮膚を通して適用される箇所へのジクロフェナクの吸収及び／又は透過が定性的及び／又は定量的に促進されると考えられる。
【0041】
ゲル化剤
本明細書に記載される組成物は、ゲル化剤を任意選択的に含み得る。「ゲル化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、組成物をゲルに転換することが可能なあらゆる薬剤を指す。ゲル化剤の例としては、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）カルボマー、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦ又は９４０ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８１又は９４１ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）１３８２又は１３４２ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）５９８４又は９３４ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＥＴＤ ２０２０、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７４Ｐ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０ ＮＦ、ＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）ＴＲ－１ ＮＦ又はＴＲ－２ ＮＦ及びＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ－１ ＵＳＰなどのカルボマー（カルボキシエチレン又はポリアクリル酸としても知られている）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（商標）グレード）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（例えば、ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）グレード）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ－Ｐ ５５）及びメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）グレード）などのセルロース誘導体、アラビアガム、キサンタンガム、グアーガムなどの天然ガム及びアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びＰＶＰ誘導体（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）グレード）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆグレード６８及び１２７）、キトサン、ポリビニルアルコール、ペクチン並びにスメクタイト粘土（例えば、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）グレード）から選択される１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。更に又は代替的に、トリエタノールアミン、トロラミン、トロメタミン、アミノメチルプロパノール、ジイソプロパノールアミン及びジエチルアミンの１つ以上などの第三級アミンを使用して、系を増粘及び／又は中和し得る。
本明細書に記載される組成物は、ゲル化剤を任意選択的に含み得る。「ゲル化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、組成物をゲルに転換することが可能なあらゆる薬剤を指す。ゲル化剤の例としては、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）カルボマー、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦ又は９４０ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８１又は９４１ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）１３８２又は１３４２ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）５９８４又は９３４ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＥＴＤ ２０２０、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７４Ｐ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）７１Ｇ ＮＦ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０ ＮＦ、ＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）ＴＲ－１ ＮＦ又はＴＲ－２ ＮＦ及びＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ－１ ＵＳＰなどのカルボマー（カルボキシエチレン又はポリアクリル酸としても知られている）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（商標）グレード）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（例えば、ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）グレード）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ－Ｐ ５５）及びメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）グレード）などのセルロース誘導体、アラビアガム、キサンタンガム、グアーガムなどの天然ガム及びアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びＰＶＰ誘導体（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）グレード）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆグレード６８及び１２７）、キトサン、ポリビニルアルコール、ペクチン並びにスメクタイト粘土（例えば、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）グレード）から選択される１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。更に又は代替的に、トリエタノールアミン、トロラミン、トロメタミン、アミノメチルプロパノール、ジイソプロパノールアミン及びジエチルアミンの１つ以上などの第三級アミンを使用して、系を増粘及び／又は中和し得る。
【0042】
いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、カルボマーである。「カルボマー」という用語は、ペンタエリスリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル又はプロピレンのアリルエーテルなどのいくつかのポリアルコールアリルエーテルのいずれかと任意選択的に架橋した高分子量のアクリル酸のホモポリマーの部類を指す。カルボマーの非限定的な例は、カルボマー９４０、カルボマー９７１Ｐ、カルボマー９７３、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０ＮＦ及びカルボマーＣ９８１ ＮＦである（数字は、ポリマー鎖の平均分子量を示す）。
【0043】
いくつかの実施形態では、ゲル化剤が存在し、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、ゲル化剤が存在し、ゲル化剤は、カルボマーである。
【0044】
ゲル化剤の同定及び量は、外用ゲル組成物に特に好適な粘度、例えば約８０００ｃＰｓ（ｍＰａ・ｓ）～約１４０００ｃＰｓ（ｍＰａ・ｓ）、例えば約１００００ｃＰｓ（ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する組成物を提供するように選択され得る。例えば、１．２５重量／重量％～１．７５重量／重量％のＫＬＵＣＥＬ（商標）ヒドロキシプロピルセルロースのＨＦグレードを使用して、約８０００ｃＰｓ（ｍＰａ・ｓ）～約１４０００ｃＰｓ（ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する、本明細書に記載されるような組成物を提供することができる。当業者であれば、好適な量の他のヒドロキシプロピルセルロースを選択及び使用して、当技術分野における知識及び／又は慣用的なスクリーニング方法を用いて好適な目標粘度を有する組成物を得ることができる。同様に、当業者であれば、上記に列挙したものの１つ以上を含む、好適な量の他のゲル化剤を選択及び使用して、当技術分野における知識及び／又は慣用的なスクリーニング方法を用いて好適な目標粘度を有する組成物を得ることができる。
【0045】
従って、組成物は、約０．０５重量／重量％～約５重量／重量％（例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５重量／重量％）の量のゲル化剤を任意選択的に含み得る。例えば、組成物は、１．２５重量／重量％～１．７５重量／重量％、例えば１．５重量／重量％の量のゲル化剤を含み得る。ヒドロキシプロピルセルロースを含む特定の実施形態では、組成物は、約０．０５重量／重量％～約５重量／重量％（例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５重量／重量％）の量のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（商標）ヒドロキシプロピルセルロースのＨＦグレードなど）を含み得る。例えば、組成物は、１．２５重量／重量％～１．７５重量／重量％、例えば１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含み得る。カルボマーを含む特定の実施形態では、組成物は、約０．０５重量／重量％～約５重量／重量％（例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５重量／重量％）の量のカルボマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＥＴＤ ２０２０ポリマーなど）を含み得る。例えば、組成物は、０．５重量／重量％～２．０重量／重量％、例えば１重量／重量％の量のカルボマーを含み得る。
【0046】
酸化防止剤
本明細書に記載される組成物は、酸化防止剤又は安定剤を任意選択的に含み得る。「酸化防止剤」又は「安定剤」という用語は、本明細書で互換的に使用され、製剤中の酸素、過酸化物又はフリーラジカルによって促進される酸化又は反応を防止することが可能なあらゆる物質を指す。好適な酸化防止剤の例としては、トコフェロール及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム並びにそれらの誘導体から選択される１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が存在し、酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が存在し、酸化防止剤は、没食子酸プロピルであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が存在し、酸化防止剤は、エデト酸四ナトリウムであるか又はそれを含む。
本明細書に記載される組成物は、酸化防止剤又は安定剤を任意選択的に含み得る。「酸化防止剤」又は「安定剤」という用語は、本明細書で互換的に使用され、製剤中の酸素、過酸化物又はフリーラジカルによって促進される酸化又は反応を防止することが可能なあらゆる物質を指す。好適な酸化防止剤の例としては、トコフェロール及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム並びにそれらの誘導体から選択される１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が存在し、酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が存在し、酸化防止剤は、没食子酸プロピルであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が存在し、酸化防止剤は、エデト酸四ナトリウムであるか又はそれを含む。
【0047】
従って、組成物は、典型的に、約０．０２５重量／重量％～約２重量／重量％（例えば、約０．０２５、０．０３、０．０３５、０．０４、０．０４５、０．０５、０．０５５、０．０６、０．０６５、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０８５、０．０９、０．０９５、０．１重量／重量％、０．１５重量／重量％又は０．２重量／重量％）の量の酸化防止剤を任意選択的に含み得る。例えば、組成物は、０．０２５重量／重量％～０．１０重量／重量％の量又は最大で０．０５重量／重量％の量の酸化防止剤を含み得る。特定の実施形態では、組成物は、約０．０２５重量／重量％～約０．１０重量／重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。更に又は代替的に、特定の実施形態では、組成物は、最大で約０．０５重量／重量％の量の没食子酸プロピルを含む。更に又は代替的に、特定の実施形態では、組成物は、最大で約０．０５重量／重量％の量のエデト酸四ナトリウムを含む。更に又は代替的に、特定の実施形態では、組成物は、約０．０２５重量／重量％～約０．１０重量／重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムと、最大で約０．０５重量／重量％の量の没食子酸プロピルとを含む。更に又は代替的に、特定の実施形態では、組成物は、約０．０２５重量／重量％～０．１０重量／重量％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムと、最大で約０．０５重量／重量％の量のエデト酸四ナトリウムとを含む。
【0048】
追加の溶媒
上記で述べたように、いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノール（例えば、エタノールなど）は、組成物中のジクロフェナクの一次溶媒として機能する。いくつかの実施形態では、上記に列挙した他の成分の１つ以上もジクロフェナクの溶媒又は共溶媒として機能する。いくつかの実施形態では、組成物は、追加の溶媒を更に含み得る。「溶媒」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるような外用製剤に使用するのに好適な任意の種類の溶媒、例えば水を包含し得る。
上記で述べたように、いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノール（例えば、エタノールなど）は、組成物中のジクロフェナクの一次溶媒として機能する。いくつかの実施形態では、上記に列挙した他の成分の１つ以上もジクロフェナクの溶媒又は共溶媒として機能する。いくつかの実施形態では、組成物は、追加の溶媒を更に含み得る。「溶媒」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるような外用製剤に使用するのに好適な任意の種類の溶媒、例えば水を包含し得る。
【0049】
追加の賦形剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、例えば緩衝剤、保湿剤、湿潤剤、界面活性剤、中和剤、キレート剤、軟化剤又は芳香剤などの１つ以上の外用医薬組成物に使用するのに好適な、１つ以上の追加の成分又は賦形剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、例えば緩衝剤、保湿剤、湿潤剤、界面活性剤、中和剤、キレート剤、軟化剤又は芳香剤などの１つ以上の外用医薬組成物に使用するのに好適な、１つ以上の追加の成分又は賦形剤を更に含む。
【0050】
例示的な組成物
本明細書で開示されるような外用ジクロフェナク組成物は、上記に記載した任意の量のジクロフェナクと、上記に記載した任意の量のあらゆるＣ２～Ｃ４アルカノールと、上記に記載した任意の量のあらゆるポリアルコールと、上記に記載した任意の量のあらゆるジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、上記に記載したような任意の量のあらゆる脂肪族アルコールと、任意選択的に、任意の量のゲル化剤、酸化防止剤、追加の溶媒及び／又は上記に記載した他の賦形剤とをそれらの任意の組み合わせで含み得る。以下を特定の例示的な実施形態として開示する。
本明細書で開示されるような外用ジクロフェナク組成物は、上記に記載した任意の量のジクロフェナクと、上記に記載した任意の量のあらゆるＣ２～Ｃ４アルカノールと、上記に記載した任意の量のあらゆるポリアルコールと、上記に記載した任意の量のあらゆるジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、上記に記載したような任意の量のあらゆる脂肪族アルコールと、任意選択的に、任意の量のゲル化剤、酸化防止剤、追加の溶媒及び／又は上記に記載した他の賦形剤とをそれらの任意の組み合わせで含み得る。以下を特定の例示的な実施形態として開示する。
【0051】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、全て外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、（ｉ）少なくとも２．７重量／重量％のジクロフェナクと、（ｉｉ）Ｃ２～Ｃ４アルカノールと、（ｉｉｉ）ポリアルコールと、（ｉｖ）ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、（ｖ）約３重量／重量％～約５重量／重量％の脂肪族アルコールとを含む。いくつかの実施形態では、Ｃ２～Ｃ４アルカノールは、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ブタン－１－オール及びブタン－２－オールから選択され、ポリアルコールは、グリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びヘキシレングリコールから選択され、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル及びこれらの組み合わせから選択され、及び脂肪族アルコールは、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールから選択される。
【0052】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、全て外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、約３重量／重量％の量のジクロフェナクと、約５～６０重量／重量％の量のＣ２～Ｃ４アルカノールと、約１～３０重量／重量％の量のポリアルコールと、約０．２～２５重量／重量％の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、約０．０５～５重量／重量％の量のゲル化剤と、約０．０２５～２．０重量／重量％の量の酸化防止剤とを含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、全て外用ジクロフェナク組成物の総重量を基準として、約３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、約５～６０重量／重量％の量のＣ２～Ｃ４アルカノールと、約１～３０重量／重量％の量のポリアルコールと、約０．２～２５重量／重量％の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、約０．０５～５重量／重量％の量のゲル化剤と、約０．０２５～２．０重量／重量％の量の酸化防止剤とを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールとを含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールとを含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．２５～１．７５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、２．７～３．３重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４０．５～４９．５重量／重量％の量のエタノールと、１８～２２重量／重量％の量のプロピレングリコールと、４．５～５．５重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、２．７～３．３重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．２５～１．７５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、３．０６重量／重量％の量のジクロフェナクと、４６．０重量／重量％の量のエタノールと、２０重量／重量％の量のプロピレングリコールと、５．０重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、外用ジクロフェナク組成物は、３．０６重量／重量％の量のジクロフェナクナトリウムと、４６．０重量／重量％の量のエタノールと、２０重量／重量％の量のプロピレングリコールと、５．０重量／重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、３．０重量／重量％の量のミリスチルアルコールと、１．５重量／重量％の量のヒドロキシプロピルセルロースと、水とを含む。
【0060】
組成物は、皮膚表面への外用塗布に好適なあらゆる形態、例えばゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系、ラッカー、パッチ、包帯又は閉鎖包帯の形態で調製され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚表面への外用塗布に好適なゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系又はラッカーの形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚表面への外用塗布に好適なゲルの形態である。特定の実施形態では、組成物は、明澄透明なゲルの形態である。
【0061】
いくつかの実施形態では、組成物は、以下の少なくとも１つの形態である：明澄（透明）な製剤、水洗性製剤、冷感製剤、速乾製剤、塗り広げられる製剤及びべとつかない製剤。
【0062】
方法／使用
本明細書に記載されるような組成物を使用した治療方法も本明細書で提供される。特定の実施形態では、本方法は、例えば、本明細書に記載されるような治療有効量の外用ジクロフェナク組成物を対象の皮膚に外用塗布（投与）することにより、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような組成物を１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、対象は、筋肉痛又は関節痛に苦しんでいる。特定の実施形態では、対象は、変形性関節症に苦しんでいる。特定の実施形態では、対象は、変形性関節症と診断されている。本明細書に記載されるような組成物は、例えば、ゲル、ローション、軟膏、乳剤、懸濁剤、クリーム、リポソーム系、ラッカー、スプレー、エアロゾル若しくは閉鎖包帯（いくつかの実施形態）などとして製剤化されている場合、皮膚に直接塗布することができるか、又は例えばパッチ、包帯若しくは閉鎖包帯（いくつかの実施形態）などに製剤化されている場合、間接的に塗布することができる。
本明細書に記載されるような組成物を使用した治療方法も本明細書で提供される。特定の実施形態では、本方法は、例えば、本明細書に記載されるような治療有効量の外用ジクロフェナク組成物を対象の皮膚に外用塗布（投与）することにより、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような組成物を１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、対象は、筋肉痛又は関節痛に苦しんでいる。特定の実施形態では、対象は、変形性関節症に苦しんでいる。特定の実施形態では、対象は、変形性関節症と診断されている。本明細書に記載されるような組成物は、例えば、ゲル、ローション、軟膏、乳剤、懸濁剤、クリーム、リポソーム系、ラッカー、スプレー、エアロゾル若しくは閉鎖包帯（いくつかの実施形態）などとして製剤化されている場合、皮膚に直接塗布することができるか、又は例えばパッチ、包帯若しくは閉鎖包帯（いくつかの実施形態）などに製剤化されている場合、間接的に塗布することができる。
【0063】
特定の実施形態によれば、外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象の患部に、治療有効量の、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物を１日１回外用塗布することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、関節は、膝、足、足首、手、手首又は肘の関節である。いくつかの実施形態では、関節は、股関節、肩又は脊椎の関節である。特定の実施形態では、関節は、膝である。他の特定の実施形態では、関節は、肘である。他の特定の実施形態では、関節は、手の関節である。対象が２つ以上の患部関節を有する（例えば、両膝、一方の膝及び一方の肘などの２つ以上の関節で変形性関節症痛を含む疼痛に苦しんでいるような）実施形態では、本明細書に記載される方法は、各関節の患部（例えば、両膝、患部の膝及び肘など）への、本明細書に記載されるような１日１回の投与を含み得る。
【0064】
１日１回投与される組成物の量は、関節痛又は関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するのに有効な任意の量であり得る。典型的な量は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量、例えば約３０ｍｇ～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量又は約３０ｍｇ～約１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する量の範囲で変動し得る。典型的には、量は、治療する関節に依存する可能性があり、より小さい関節（例えば、肘又は手、足首、足の関節）を治療するには、より少ない量が治療上有効であり、より大きい関節（例えば、膝、股関節、肩）又は脊椎の関節を治療するには、より多い量が治療上有効である。更に又は代替的に、量は、治療する症状、例えば疼痛の重症度又は変形性関節症の徴候及び症状に依存し得る。
【0065】
膝の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約６０ｍｇ～１１０ｍｇの、１つの関節当たり（例えば、１つの膝当たり）のジクロフェナクの１日用量又は約６０ｍｇ～約１１０ｍｇの、１つの関節当たり（例えば、１つの膝当たり）のジクロフェナクの１日用量、例えばジクロフェナクナトリウムを基準として約６０、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、例えば９０～１１０ｍｇ又は約１１０ｍｇ、例えば１１０ｍｇを提供する。いくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、１つの膝当たり）１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約７０ｍｇ、例えば７０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、１つの膝当たり）１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約１００ｍｇ、例えば９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、１つの膝当たり）１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約１１０ｍｇ、例えば１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。例えば、股関節、肩又は脊椎の関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約６０ｍｇ～約１００ｍｇの、１つの関節当たり（例えば、股関節、肩又は脊椎の１つの関節当たり）のジクロフェナクの１日用量、例えばジクロフェナクナトリウムを基準として約６０、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇ、例えば９０～１１０ｍｇ又は約１１０ｍｇ、例えば１１０ｍｇを提供する。いくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、股関節、肩又は脊椎の１つの関節当たり）１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約７０ｍｇ、例えば７０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、股関節、肩又は脊椎の１つの関節当たり）１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約１００ｍｇ、例えば９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、股関節、肩又は脊椎の１つの関節当たり）１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約１１０ｍｇ、例えば１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。
【0066】
手、手首、肘、足又は足首の関節などのより小さい関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３０ｍｇ～約７０ｍｇの、１つの関節当たり（例えば、１つの手、手首又は肘当たり）のジクロフェナクの１日用量、例えばジクロフェナクナトリウムを基準として約３０、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ又は約７０ｍｇを提供する。代替的に、手、手首、肘、足又は足首の関節などのより小さい関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１つの関節当たり１日１回の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約１００ｍｇ、例えば９０～１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量又はジクロフェナクナトリウムを基準として約１１０ｍｇ、例えば１１０ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。いくつかの実施形態では、１日１回の１つの関節当たり（例えば、１つの手、手首、肘、足又は足首当たり）の塗布は、ジクロフェナクナトリウムを基準として約３５ｍｇ、例えば３５ｍｇの、１つの関節当たりのジクロフェナクの１日用量を提供する。
【0067】
本明細書に記載されるような１日１回の治療方法に使用される組成物は、上記の本明細書若しくは以下の実施例に記載の任意の組成物又はその内容が参考として本明細書に組み込まれる米国特許第９，９９９，５９０号明細書若しくは米国特許第１０，１１７，８２９号明細書に記載される任意の組成物であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚表面への外用塗布に好適なゲルの形態である。特定の実施形態では、組成物は、明澄透明なゲルの形態である。
【0068】
関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するために、１つの関節当たり１日１回塗布される、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物（例えば、少なくとも２．７重量／重量％若しくは２．７～３．３重量／重量％又は約３．０重量／重量％のジクロフェナクを含む）の治療有効量は、約０．７５～約２．５グラム又は約０．７５～約３．５グラムである。
【0069】
膝の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、１つの膝当たり）１日１回塗布される、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約１．５～約２．５グラム又は約１．５～約３．５グラム、例えば組成物の約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４又は約３．５グラムである。いくつかの実施形態では、膝に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約２．３グラムである。いくつかの実施形態では、膝に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約３．５グラムである。例えば、股関節、肩又は脊椎の関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１つの関節当たり（例えば、股関節、肩又は脊椎の１つの関節当たり）１日１回塗布される、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約１．５～約２．５グラム又は約１．５～約３．５グラム、例えば組成物の約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４又は約３．５グラムである。いくつかの実施形態では、例えば、股関節、肩又は脊椎の関節に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約２．３グラムである。いくつかの実施形態では、例えば、股関節、肩又は脊椎の関節に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約３．５グラムである。
【0070】
手、手首、肘、足又は足首の関節などのより小さい関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、関節（例えば、手、手首又は肘）に１回塗布される、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約０．７５～約１．５グラム、例えば組成物の約０．７５、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４又は約１．５グラムである。いくつかの実施形態では、例えば、手、手首又は肘に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約１．１５グラムである。代替的に、手、手首、肘、足又は足首の関節などのより小さい関節の変形性関節症の徴候及び症状を治療するためのいくつかの実施形態では、１つの関節当たり１日１回塗布される、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約１．５～約２．５グラム、例えば組成物の約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４又は約２．５グラムである。いくつかの実施形態では、より小さい関節に１日１回塗布される外用ジクロフェナク組成物の治療有効量は、組成物の約２．３グラムである。
【0071】
いくつかの実施形態では、組成物は、定量ディスペンサーから塗布される。例えば、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳剤、懸濁剤、リポソーム系又はラッカーの形態の組成物が定量ディスペンサーから塗布され得る。いくつかの実施形態では、定量ディスペンサーは、定量ポンプを含む。定量ポンプを含む定量ディスペンサーから組成物が塗布される任意の実施形態では、治療有効量（例えば、１つの関節当たりの１日用量）の外用ジクロフェナク組成物は、１回又は２回以上の定量ポンプの作動、例えば１回、２回、３回以上の定量ポンプの作動によって提供され得る。膝を治療するためのいくつかのそのような実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、２回の定量ポンプの作動によって提供される。膝を治療するためのいくつかのそのような実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、３回の定量ポンプの作動によって提供される。例えば、股関節、肩又は脊椎の関節を治療するためのいくつかのそのような実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、２回の定量ポンプの作動によって提供される。例えば、股関節、肩又は脊椎の関節を治療するためのいくつかのそのような実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、３回の定量ポンプの作動によって提供される。より小さい関節を治療するなどのいくつかのそのような実施形態では、治療有効量の外用ジクロフェナク組成物は、１回の定量ポンプの作動によって提供される。いくつかの実施形態では、組成物がゲルの形態であり、定量ディスペンサー、例えば定量ポンプを含む定量ディスペンサーから塗布され、治療有効量（例えば、１つの関節当たりの１日用量）の外用ジクロフェナクゲル組成物は、治療する関節及び／又はその症状に依存して、１回又は２回以上の定量ポンプの作動、例えば１回、２回、３回以上の定量ポンプの作動、例えば１回、又は２回、又は３回の定量ポンプの作動によって提供され得る。
【0072】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるような１日１回の方法は、関節の変形性関節症痛を含む関節痛を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような１日１回の方法は、下記に記載する疼痛を評価するためのツールの１つ以上によって測定されるような変形性関節症の疼痛などの疼痛の緩和に有効である。
【0073】
変形性関節症痛を評価するための主要なツールは、ウエスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）である。例えば、Ｂｅｌｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＷＯＭＡＣ：ａ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｏ ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｏｒ ｋｎｅｅ，”Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９８８；１５：１８３３－１８４０を参照されたい。下記の実施例２に例示されるように、ＷＯＭＡＣ評価を治療前及び後に行い、疼痛の治療を評価し得る。ＷＯＭＡＣ質問票は、変形性関節症治療の臨床試験で広く使用されており、広範に検証されている。考え得る最悪の変形性関節症の症状を示す最大可能総スコアは、２４０点である。
【0074】
【表1】
【0075】
２４問のＷＯＭＡＣ質問票は、異なる活動又は体位（５問＝疼痛サブスコア）、関節のこわばりの程度及びタイミング（２問＝こわばりサブスコア）並びに日々の活動を行うにあたって経験する難易度の程度（すなわち身体機能）（１７問＝機能サブスコア）によって経験する疼痛の程度に対処するものである。例えば、図３を参照されたい。
【0076】
本明細書で説明される全てのＷＯＭＡＣスコア（サブスコアを含む）は、０～１００点スケールに標準化されている（標準化スコア＝（スコア／最大可能値）＊１００）。ＷＯＭＡＣ機能サブスコアの臨床的に重要な変化の最小量（ＭＣＩＤ）は、１００のうちの約１０であると報告されている。従って、本明細書で評価されるＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアなどのＷＯＭＡＣサブスコアの臨床的に重要な変化は、１００のうちの１０の標準化サブスコアであると見なされ得る（例えば、生の疼痛サブスコアは、５０のうちの５である）。いくつかの実施形態では、治療前に、対象は、０～１００の標準化スケールで４０以上（≧４０）のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療前に、対象は、０～１００の標準化スケールで９０以下（≦９０）のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療前に、対象は、０～１００の標準化スケールで≧４０且つ≦９０のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを有する。
【0077】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるような１日１回の方法は、（ｉ）治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの減少、（ｉｉ）治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ身体機能サブスコアの減少、（ｉｉｉ）治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣこわばりサブスコアの減少、（ｉｖ）治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコアの減少、（ｖ）治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ疼痛免荷サブスコアの減少、及び（ｖｉ）治療前と比較した治療後の対象のＷＯＭＡＣ総スコアの減少のいずれか１つ以上によって測定されるような変形性関節症の疼痛などの疼痛の緩和に有効である。そのような結果の例は、下記の実施例２に例示されている。
【0078】
疼痛（及びその緩和）を評価するための他のツールとしては、健康関連の生活の質（ＱｏＬ）の標準化された一般的な基準であるＥｕｒｏＱｏｌ－５ドメイン質問票（ＥＱ－５Ｄ質問票）が挙げられる。質問票は、５次元：移動、身の回りの管理、日常活動能力、痛み／不快感及び不安／ふさぎ込みにおける現在の全体的な健康状態について質問するものであり、各々が５つのレベル（問題なし、軽度の問題、中等度の問題、重度の問題及び極端な問題）において対象の主観的健康感の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるような１日１回の方法は、治療前及び後のＥＱ－５Ｄ評価、例えば治療前及び後のＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ評価によって測定されるような疼痛の緩和に有効である。
【0079】
疼痛（及びその緩和）を評価するための別のツールは、労働生産性及び活動性障害（ＷＰＡＩ）質問票である。ＷＰＡＩは、特定の疾患による生産性／アブセンティーイズムを評価するために用いられる患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の手段である。この手段は、下記の６つの質問から構成されており、１つの質問は、雇用状態に関するものであり、５つの質問は、対象の疾患及び他の理由によって損なわれた生産性及び時間に関するものである。ＷＰＡＩアウトカムは、傷害率として表され、数字が大きいほど、より大きい障害及びより低い生産性、すなわち悪化したアウトカムを示す。
１．現在雇用されている（はい／いいえ）
２．健康問題によって損なわれた時間
３．他の理由によって損なわれた時間
４．実際に労働した時間
５．労働中の生産性に及ぼす健康状態の程度（０～１０の１１点スケール）
６．通常の活動に及ぼす健康状態の程度（０～１０の１１点スケール）
１．現在雇用されている（はい／いいえ）
２．健康問題によって損なわれた時間
３．他の理由によって損なわれた時間
４．実際に労働した時間
５．労働中の生産性に及ぼす健康状態の程度（０～１０の１１点スケール）
６．通常の活動に及ぼす健康状態の程度（０～１０の１１点スケール）
【0080】
ＷＰＡＩによって導出される評価項目としては、損なわれた労働時間（Ｑ２／（Ｑ２＋Ｑ４））、労働中の損失（Ｑ５／１０）、総労働損失（Ｑ２／（Ｑ２＋Ｑ４）＋［（１－（Ｑ２／（Ｑ２＋Ｑ４）））×（Ｑ５／１０）］）及び活動性障害（Ｑ６／１０）の１つ以上が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるような１日１回の方法は、治療前及び後のいずれか１つ以上のＷＰＡＩによって導出された評価項目、例えば活動性障害及び／又は総労働損失のＷＰＡＩ評価によって測定されるような疼痛の緩和に有効である。
【0081】
いくつかの実施形態では、上記で概説したツールのいずれか１つ以上による「治療後」の評価は、１週間、４週間、８週間、１２週間又はそれを超えて１日１回の治療後に実施される。更に又は代替的に、「治療後」の評価は、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８及び／又は９６週間などにわたり、１日１回の治療後に実施される。例えば、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア評価及び／又は本明細書に記載される任意の他の評価などの治療後の評価は、１～４週間、４～８週間、８～１２週間又はそれを超えるものから選択される期間にわたり、１日１回の治療後に実施され得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、変形性関節症の疼痛などの疼痛を緩和する方法の有効性は、治療前及び後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア、ＷＯＭＡＣ総スコア又はいずれか１つ以上の他のＷＯＭＡＣサブスコアなどの上記で概説した評価のいずれか１つ以上により、例えば１日２回の治療後に報告される任意の減少と比較した、１日１回の治療後の対象のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの更に大きい減少並びに／又はＥＱ－５Ｄ及び／若しくはＷＰＡＩ評価によって測定され得るように、同じ量の同一の外用ジクロフェナク組成物の１日２回の投与と少なくとも同程度に有効である。そのような相対的な有効性を評価するために、１日１回の治療と１日２回の治療とを同一の対象若しくは同一の対象プールで（例えば、クロスオーバーデザインで）実施し得るか、又は比較可能な対象若しくは対象プールで（例えば、無作為化したマルチアームデザインで）実施し得る。いくつかの実施形態では、「治療後」の評価は、４週間にわたり、１日１回の治療後に実施される。更に又は代替的に、「治療後」の評価は、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８及び／又は９６週間などにわたり、１日１回の治療後に実施される。
【0083】
１日１回の投与は、１日の任意の時刻であり得る。いくつかの実施形態では、１日１回の投与は、朝、例えば日々の活動を開始する前である。いくつかの実施形態では、１日１回の投与は、夜、例えば入眠前である。１日１回の反復投与を含む治療方法の場合、１日１回の投与は、毎日およそ同じ時刻であり得るか、又は毎日異なる時刻であり得る。１日１回の反復投与を含む治療方法のいくつかの実施形態では、１日１回の投与は、１日のおよそ同じ時刻である。
【0084】
本明細書で開示される１日１回の方法による治療は、対象がそれを必要とする限り、例えば１、２、３、４、５、６若しくは７日間、１、２、３、４、５若しくは６週間、１、２、３、４、５若しくは６ヶ月又はそれを超える期間、例えば９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、４８ヶ月若しくはそれを超えてなどにわたって実施され得る。変形性関節症などの慢性症状を治療するために、本明細書に記載されるような１日１回の方法を使用する場合、対象が臨床的に重要な好転、例えば臨床的に重要な疼痛の緩和を経験した後に治療期間を継続し得る。例えば、慢性疼痛の持続的な緩和をもたらすために治療を持続し得る。
【0085】
特定の実施形態では、ジクロフェナクナトリウムを基準として１日当たり１つの関節当たり９０～１１０ｍｇのジクロフェナクの用量を提供する１日１回のプロトコルにおいて、膝、股関節、肩又は脊椎の関節などの関節の変形性関節症を有する対象を治療するために、本明細書で開示されるような外用ジクロフェナク組成物が使用される。例えば、２．７～３．３％（ｗ／ｗ）のジクロフェナクナトリウムを含有する本明細書で開示されるような組成物は、１日当たり１つの関節当たり９０～１１０ｍｇのジクロフェナクの用量を提供する量で１日１回塗布される。そのような組成物は、定量ディスペンサー、例えば１回の作動について約１グラムの組成物、例えば１回の作動について１．１５グラムの組成物を分注する定量ディスペンサーで提供され得、患部関節の皮膚表面に組成物の何回かのポンプ作動を１日１回適用することによって１日１回投与され得、これにより合計で１日当たり１つの関節当たり９０～１１０ｍｇのジクロフェナクナトリウムの治療による塗布がもたらされることになる（例えば、３回のポンプ作動）。更なる塗布指示は、ゲルを患部の膝の前面、内側面及び外側面（後面ではない）に優しく塗擦し、塗布後、少なくとも１０分間にわたって塗布部位を布で覆わず、塗布後、少なくとも４時間にわたってシャワー又は入浴を避けることを任意選択的に含み得る。極めて具体的な例示的実施例では、実施例１の式Ｉ、下記の表２の外用ジクロフェナクゲル組成物（又は同じような量のジクロフェナクナトリウムを有する比較可能な製剤）は、１回の作動について約１グラム、例えば１回の作動について１．１５グラムの組成物を分注する定量ディスペンサーから３回の作動で１日１回分注され、約１０５ｍｇのジクロフェナクナトリウムの１日１回用量（３．４５ｇ×３．０６％＝１０５．６ｍｇ）が塗布される。これらの１日１回のプロトコルは、本明細書で説明される評価項目の１つ以上又はその全てによって評価されるＯＡを治療するのに有効である。
【0086】
キット
本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物を収容する１つ以上の容器を含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットは、容器を含み、これは、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の、１つの関節当たり１回以上の１日用量を収容する定量ポンプ（上記に記載したような）を任意選択的に含む定量ディスペンサーである。他の実施形態では、キットは、１つ以上の容器を含み、各々が本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の単回の１日用量（例えば、単一の関節のための１日用量）を収容する。他の実施形態では、キットは、１つ以上の容器を含み、各々が本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の複数の１日用量（例えば、単一の関節のための複数の１日用量、又は複数の関節のための単回の１日用量、又は複数の関節の複数の１日用量）を収容する。
本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物を収容する１つ以上の容器を含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットは、容器を含み、これは、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の、１つの関節当たり１回以上の１日用量を収容する定量ポンプ（上記に記載したような）を任意選択的に含む定量ディスペンサーである。他の実施形態では、キットは、１つ以上の容器を含み、各々が本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の単回の１日用量（例えば、単一の関節のための１日用量）を収容する。他の実施形態では、キットは、１つ以上の容器を含み、各々が本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の複数の１日用量（例えば、単一の関節のための複数の１日用量、又は複数の関節のための単回の１日用量、又は複数の関節の複数の１日用量）を収容する。
【0087】
本明細書に記載されるようなキットで提供される組成物は、上記の本明細書若しくは以下の実施例に記載の任意の組成物又はその内容が参考として本明細書に組み込まれる米国特許第９，９９９，５９０号明細書若しくは米国特許第１０，１１７，８２９号明細書に記載される任意の組成物であり得る。
【0088】
いくつかの実施形態では、キットは、それを必要とする対象の患部に、上記で説明した任意のジクロフェナクの用量／組成物の量などの治療有効量の組成物を１日１回外用塗布するための指示書を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、それを必要とする対象の患部に、治療有効量の組成物を１日１回外用塗布することを含む、外用治療が適用可能な関節の変形性関節症の徴候及び症状を１日１回治療するための指示書を更に含む。容器が、定量ポンプを含む定量ディスペンサーである場合、指示書により、治療有効量（例えば、１つの関節当たりの１日用量）の外用ジクロフェナクゲル組成物を、治療される関節及び／又はその症状に依存して、１回、又は２回、又は３回以上の定量ポンプの作動、例えば１回、又は２回、又は３回の定量ポンプの作動によって分注することを推奨し得る。指示書により、毎日のおよそ同じ時刻に１日１回の治療を行うことを推奨し得る。塗布指示書により、ゲルを優しく塗擦し、塗布後、少なくとも１０分間にわたって塗布部位を布で覆わず、塗布後、少なくとも４時間にわたってシャワー又は入浴を避けることを推奨し得る。
【実施例】
【0089】
以下の特定の実施例は、本明細書に記載される組成物及び方法を例示するものとして含まれている。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを決して意図するものではない。本開示の他の態様は、本開示が属する技術分野の当業者に明らかであろう。
【0090】
実施例１
下記に記載するジクロフェナク組成物は、図１に概略的に示されるように調製される。ベンチスケール（１０グラム～１０００グラムのバッチサイズ）の場合、磁気撹拌又は船用プロペラによって混合及び均質化しながら、琥珀色のガラス瓶の中で調製を行うことができる。より大規模なバッチスケール（例えば、６ｋｇ以上、例えば６～１０ｋｇ、６０～１００ｋｇ又は６００～１０００ｋｇ）の場合、継続的な真空下及び温度制御された窒素ブランケット下の制御環境で、ステンレス鋼製プラネタリーミキサーに入れて調製を行うことができる。
下記に記載するジクロフェナク組成物は、図１に概略的に示されるように調製される。ベンチスケール（１０グラム～１０００グラムのバッチサイズ）の場合、磁気撹拌又は船用プロペラによって混合及び均質化しながら、琥珀色のガラス瓶の中で調製を行うことができる。より大規模なバッチスケール（例えば、６ｋｇ以上、例えば６～１０ｋｇ、６０～１００ｋｇ又は６００～１０００ｋｇ）の場合、継続的な真空下及び温度制御された窒素ブランケット下の制御環境で、ステンレス鋼製プラネタリーミキサーに入れて調製を行うことができる。
【0091】
例示的なジクロフェナク組成物を下記の表に示す。
【0092】
【表2】
【0093】
これらの実施例にはジクロフェナクナトリウムが含まれるが、２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸（「ジクロフェナク酸」）又はその任意の他の薬学的に許容される塩と共に同様の組成物を製剤化することができる。そのような組成物は、使用される形態の分子量を考慮に入れて、ジクロフェナクナトリウムについて上記に列挙した同じ量の２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル酢酸若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、３．０、３．１５若しくは３．０６重量／重量％）又は均等な量のジクロフェナク部分を提供する量で製剤化することができる。例えば、３．０重量／重量％のジクロフェナクナトリウムは、２．７９重量／重量％のジクロフェナク酸と均等であり、３．１５重量／重量％のジクロフェナクナトリウムは、２．９３重量／重量％のジクロフェナク酸と均等であり、３．０６重量／重量％のジクロフェナクナトリウムは、２．８５重量／重量％のジクロフェナク酸と均等である。
【0094】
Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％には、１．００重量／重量％のジクロフェナクナトリウムと共に、以下の成分が含まれる。
【0095】
【表3】
【0096】
実施例２
試験デザイン
本試験は、変形性膝関節症（「ＯＡ」）症状を治療するための、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。治験には、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％からなる単盲検構成も含まれた。治験の目的は、エックス線撮影をした片膝又は両膝の症候性膝ＯＡを有する対象における、２８日の期間中での本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の１日１回又は１日２回の塗布について有効性及び安全性及び忍容性を評価することであった。（両膝が組み入れ基準を満たす場合、両膝を治療することができるが、一方の膝を、試験全体を通して「標的」膝として選択した）。主目的は、標的膝のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアによって評価されるような疼痛の強度の変化を評価することであった。合計で４４４人の対象を３：３：３：２の比率（３つの二重盲検治療群の各々に１２１人の対象を含み、単盲検治療群に８１人の対象を含む）で無作為化した。
試験デザイン
本試験は、変形性膝関節症（「ＯＡ」）症状を治療するための、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。治験には、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％からなる単盲検構成も含まれた。治験の目的は、エックス線撮影をした片膝又は両膝の症候性膝ＯＡを有する対象における、２８日の期間中での本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物の１日１回又は１日２回の塗布について有効性及び安全性及び忍容性を評価することであった。（両膝が組み入れ基準を満たす場合、両膝を治療することができるが、一方の膝を、試験全体を通して「標的」膝として選択した）。主目的は、標的膝のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアによって評価されるような疼痛の強度の変化を評価することであった。合計で４４４人の対象を３：３：３：２の比率（３つの二重盲検治療群の各々に１２１人の対象を含み、単盲検治療群に８１人の対象を含む）で無作為化した。
【0097】
図２で図示されるように、治験は、３つの期間：最大２１日のスクリーニング期間、２８日の治療期間及び１４日の追跡調査期間で構成されていた。
【0098】
主な組み入れ基準は、スクリーニング時点（治療企図群、すなわち「ＩＴＴ」群）で、臨床及びエックス線基準（例えば、１～３のケルグレン－ローレンスのエックス線の重症度）並びに１００のうちの≧４０且つ≦９０のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア（５問）によって測定されるような膝の大腿脛骨の変形性関節症であった。本明細書に記載されるような外用ジクロフェナクゲル組成物を、２８日の期間、二重盲検様式で全てのＯＡ膝当たり２．３ｇの「活性な」、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナクゲル組成物を朝に使用し、且つプラセボを夜に使用して１日１回（ＱＤ）塗布するか、又は２．３ｇの「活性な」、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナクゲル組成物を朝と夜に使用して１日２回（ＢＩＤ）塗布するか、又はプラセボを１日２回使用するか、又は探索的な比較のために４ｇのＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％を単盲検様式で１日４回（ＱＩＤ）塗布するように、対象を無作為化した。
【0099】
主要評価項目は、標的膝のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア上で対象によって報告された疼痛におけるベースラインからの変化（治療前対治療後）であった。副次的評価項目には、ＷＯＭＡＣ機能及びこわばりサブスコア、ＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコア、ＷＯＭＡＣ疼痛免荷サブスコア、ＷＯＭＡＣ総疼痛スコア、ＥｕｒｏＱｏｌ－５ドメイン質問票（ＥＱ５Ｄ）ＶＡＳスコア及び労働生産性及び活動性障害（ＷＰＡＩ）スコアが含まれた。安全性評価項目には、有害な影響（ＡＥ）の性質、発現率及び重症度、検査機関の安全性パラメーター、生命徴候、１２誘導ＥＣＧパラメーター及び体重の変化並びに塗布部位の皮膚反応の性質、発現率及び重症度が含まれた。
【0100】
上記で述べたように、選択基準には、スクリーニング時点で≧４０のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアが含まれた。しかしながら、スクリーニングは、ベースライン来院の最大３週間前に行うことができる。何人かの対象は、スクリーニング時には疼痛基準を満たすものの、ベースライン来院時に２０未満のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアを示したことが観察された。治験期間に潜在的な好転の程度が限定されてしまう可能性があるため、ベースライン時（０週目）に１００のうちの≧４０のＷＯＭＡＣ標準化疼痛サブスコアを有する対象には、事後のサブグループ分析を実施した。
【0101】
ＷＯＭＡＣ質問票
自己記入された２４問のＷＯＭＡＣ質問票第３．１版（図３を参照されたい）による治療前及び後のＷＯＭＡＣ評価を使用して、４週目（４週間の治療後）の標的膝のベースラインからの変化を測定した。数字が大きいほど疼痛、こわばり又は日々の活動を行うにあたっての難易度が増大することを示す、１１点の数値評価スケール（０～１０）上で各質問をスコア付けした。上記で述べたように、考え得る最悪のＯＡ症状を示す最大可能ＷＯＭＡＣ総スコアは２４０点である。上記で述べたように、便宜上、説明しやすくするために、全てのスコア（サブスコアを含む）をデータ解析用に０～１００点スケールに標準化した。ＷＯＭＡＣ機能サブスコアにおける臨床的に重要な変化の最小量（ＭＣＩＤ）は、１００のうちの約１０であると報告されている。従って、上記で述べたように、本明細書で評価されるようなＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア（５問）における臨床的に重要な変化を５０点のうちの５点として定義した（標準化スケールでは１００のうちの１０）。
自己記入された２４問のＷＯＭＡＣ質問票第３．１版（図３を参照されたい）による治療前及び後のＷＯＭＡＣ評価を使用して、４週目（４週間の治療後）の標的膝のベースラインからの変化を測定した。数字が大きいほど疼痛、こわばり又は日々の活動を行うにあたっての難易度が増大することを示す、１１点の数値評価スケール（０～１０）上で各質問をスコア付けした。上記で述べたように、考え得る最悪のＯＡ症状を示す最大可能ＷＯＭＡＣ総スコアは２４０点である。上記で述べたように、便宜上、説明しやすくするために、全てのスコア（サブスコアを含む）をデータ解析用に０～１００点スケールに標準化した。ＷＯＭＡＣ機能サブスコアにおける臨床的に重要な変化の最小量（ＭＣＩＤ）は、１００のうちの約１０であると報告されている。従って、上記で述べたように、本明細書で評価されるようなＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア（５問）における臨床的に重要な変化を５０点のうちの５点として定義した（標準化スケールでは１００のうちの１０）。
【0102】
上記で述べたように、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの変化（質問１～５）を主要評価項目として使用するが、副次的評価項目には、ＷＯＭＡＣ総スコア、ＷＯＭＡＣ身体機能及びこわばりサブスコア、ＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコア並びにＷＯＭＡＣ疼痛免荷サブスコアにおける４週目のベースラインからの変化が含まれた。
【0103】
ＥｕｒｏＱｏｌ－５ドメイン質問票
別の副次的評価項目として、４週目（治療の４週間後）に、ＥＱ－５Ｄ質問票によって評価されるような生活の質（ＱｏＬ）におけるベースラインからの変化を評価した。対象の主観的健康感の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を、０～１００でスコア付けした（０が「想像し得る最悪の健康状態」に相当し、１００が「想像し得る最高の健康状態」に相当する）。ベースライン（来院２）、３週目（来院５）及び４週目（来院６）（治療の４週間後）にＥＱ－５Ｄを評価した。
別の副次的評価項目として、４週目（治療の４週間後）に、ＥＱ－５Ｄ質問票によって評価されるような生活の質（ＱｏＬ）におけるベースラインからの変化を評価した。対象の主観的健康感の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を、０～１００でスコア付けした（０が「想像し得る最悪の健康状態」に相当し、１００が「想像し得る最高の健康状態」に相当する）。ベースライン（来院２）、３週目（来院５）及び４週目（来院６）（治療の４週間後）にＥＱ－５Ｄを評価した。
【0104】
労働生産性活動性障害スケール
別の副次的評価項目として、４週目（治療の４週間後）に、労働生産性及び活動性におけるベースラインからの変化をＷＰＡＩ質問票によって評価した。ＷＰＡＩアウトカムは、傷害率として表され、数字が大きいほど、より大きい障害及びより低い生産性、すなわち悪化したアウトカムを示す。ベースライン（来院２）及び１週目（来院３）、２週目（来院４）及び４週目（来院６）（治療の４週間後）にＷＰＡＩを評価した。
別の副次的評価項目として、４週目（治療の４週間後）に、労働生産性及び活動性におけるベースラインからの変化をＷＰＡＩ質問票によって評価した。ＷＰＡＩアウトカムは、傷害率として表され、数字が大きいほど、より大きい障害及びより低い生産性、すなわち悪化したアウトカムを示す。ベースライン（来院２）及び１週目（来院３）、２週目（来院４）及び４週目（来院６）（治療の４週間後）にＷＰＡＩを評価した。
【0105】
治験薬及び投与
上記で述べたように、試験では、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物、すなわち実施例１の式Ｉ、上記の表２の外用ジクロフェナクゲル組成物（下記で「ジクロフェナクゲル」と称する）を使用した。組成物は、３．０６％のジクロフェナクナトリウムを含有する、完全に均質、透明及び非染色性の水性アルコールゲルであった。プラセボは、ジクロフェナクナトリウム以外は同一の構成成分を有する、外観上同じゲル組成物であった。両方とも、１回の作動について１．１５グラムのゲルを分注する８７グラムの定量ディスペンサー内で提供された。市販のＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％は、１００ｇのチューブで米国市場から供給されたものであった。
上記で述べたように、試験では、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物、すなわち実施例１の式Ｉ、上記の表２の外用ジクロフェナクゲル組成物（下記で「ジクロフェナクゲル」と称する）を使用した。組成物は、３．０６％のジクロフェナクナトリウムを含有する、完全に均質、透明及び非染色性の水性アルコールゲルであった。プラセボは、ジクロフェナクナトリウム以外は同一の構成成分を有する、外観上同じゲル組成物であった。両方とも、１回の作動について１．１５グラムのゲルを分注する８７グラムの定量ディスペンサー内で提供された。市販のＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％は、１００ｇのチューブで米国市場から供給されたものであった。
【0106】
二重盲検治療アーム（プラセボと比較した、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナクゲル組成物による１日１回又は１日２回の治療を評価する）に割り当てられた対象に、毎朝及び毎晩のほぼ同時刻で２回のポンプ作動のゲル（２×１．１５グラム＝２．３グラム）を患部の膝の皮膚表面に塗布するように指示した。（朝の塗布と夜の塗布との間の時間は、約１０～１２時間となるようにした（例えば、午前７時と午後５時））。来院日には、来院前の朝にゲルを塗布しなかった。更なる塗布指示には、ゲルを患部の膝の前面、内側面及び外側面（後面ではない）に優しく塗擦し、塗布後、少なくとも１０分間にわたって塗布部位を布で覆わず、塗布後、少なくとも４時間にわたってシャワー又は入浴を避けることが含まれた。従って、それぞれの治療での塗布において、１つの膝当たり７０ｍｇのジクロフェナクナトリウムが塗布され、例えば、１日１回の治療群の対象は、毎日７０ｍｇのジクロフェナクナトリウムが塗布されたが（２．３ｇ×３．０６％＝７０ｍｇ）、１日２回の治療群の対象は、毎日１４０ｍｇのジクロフェナクナトリウムが塗布された。
【0107】
Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％による治療に割り当てられた対象の場合、承認された添付文書に従い、それにより治療キットに同封された投与カードを使用して、４グラムのゲルを１日中に４回、患部の膝の皮膚表面に直接塗布するように各対象に指示した。ゲルが塗布された時点を１日にわたって分散させ、朝（例えば、午前７時）、昼（例えば、午前１２時）、夜（例えば、午後５時）及び就寝前（例えば、午後１０時）に対応させ、それぞれの塗布を約５時間間隔で行った。来院日には、来院前の朝にゲルを塗布しなかった。従って、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％で治療した対象には、患部の１つの膝当たり１６ｍｇのジクロフェナクナトリウムを毎日塗布した。
【0108】
合計で４４４人の対象を無作為化した。対象の内訳及び主なベースライン特性を表４に示す。
【0109】
【表4】
【0110】
【表5】
【0111】
主要評価項目
ｍＩＴＴ対象全員では、ベースライン時の平均標準化ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアが全ての群にわたって約５２～５３であり、スコアは、ジクロフェナクゲルＢＩＤ群の最低値の８からジクロフェナクゲルＱＤ群の最高値の８６の範囲であった。ベースラインから４週目までの標準化ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの観測平均変化量は、プラセボ群の約－２３からジクロフェナクゲルＢＩＤ群の－２７及びジクロフェナクゲルＱＤ群の－２８の範囲であり、この場合、スコアの低下は、疼痛の好転を示す。ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアのベースラインから４週目までの変化をまとめた結果を、図４、表５及び表６に示す。これらの結果は、プラセボと比較してジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）治療群で最も有意な顕著な治療効果を示している（統計的に有意）。
ｍＩＴＴ対象全員では、ベースライン時の平均標準化ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアが全ての群にわたって約５２～５３であり、スコアは、ジクロフェナクゲルＢＩＤ群の最低値の８からジクロフェナクゲルＱＤ群の最高値の８６の範囲であった。ベースラインから４週目までの標準化ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの観測平均変化量は、プラセボ群の約－２３からジクロフェナクゲルＢＩＤ群の－２７及びジクロフェナクゲルＱＤ群の－２８の範囲であり、この場合、スコアの低下は、疼痛の好転を示す。ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアのベースラインから４週目までの変化をまとめた結果を、図４、表５及び表６に示す。これらの結果は、プラセボと比較してジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）治療群で最も有意な顕著な治療効果を示している（統計的に有意）。
【0112】
【表6】
【0113】
【表7】
【0114】
スクリーニング及びベースライン時にＷＯＭＡＣスコアが１００のうちの≧４０の対象の亜集団（事後分析サブグループ）では、平均標準化ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアが全ての治療群でベースライン時に約５５～５６であった。ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアは、ベースラインから４週目までの全ての群で改善され、平均変化量は約－２４～－３０であった。ベースラインから４週目までの標準化ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの平均変化量は、図５及び表７に示されるように、両ジクロフェナクゲル群（ＱＤ及びＢＩＤ）対プラセボで統計的に有意に大きいものであった。
【0115】
【表8】
【0116】
図６及び表８は、ｍＩＴＴ対象全員を対象にした治療の第１週中及びその後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアのベースラインからの変化についてまとめたものである。これらの結果は、治療の第１週後のジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群とプラセボ群との間に統計的有意差があることを示している。
【0117】
【表9】
【0118】
副次的評価項目
表９は、ｍＩＴＴ対象全員を対象にした４週（４週間の治療後）でのＷＯＭＡＣ総スコアのベースラインからの変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースライン時の標準化平均ＷＯＭＡＣ総スコアが約５０～５２であり、ベースラインから４週目までの観測平均変化量は、好転を示す－２２～－２４の範囲であった。これらの結果は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群及びＢＩＤ（１日２回）群の両群のベースラインにおける変化が、プラセボ群のベースラインにおける変化よりも大きいものであったことを示している。
表９は、ｍＩＴＴ対象全員を対象にした４週（４週間の治療後）でのＷＯＭＡＣ総スコアのベースラインからの変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースライン時の標準化平均ＷＯＭＡＣ総スコアが約５０～５２であり、ベースラインから４週目までの観測平均変化量は、好転を示す－２２～－２４の範囲であった。これらの結果は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群及びＢＩＤ（１日２回）群の両群のベースラインにおける変化が、プラセボ群のベースラインにおける変化よりも大きいものであったことを示している。
【0119】
【表10】
【0120】
図７及び表１０は、４週での（４週間の治療後）のＷＯＭＡＣ機能サブスコアのベースラインからの変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースライン時の標準化平均ＷＯＭＡＣ機能サブスコアが約４９～５１であり、ベースラインから４週目までの観測平均変化量は、好転を示す－２１～－２４の範囲であった。これらの結果は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群及びＢＩＤ（１日２回）群の両群のベースラインにおける変化が、プラセボ群のベースラインにおける変化よりも大きいものであったことを示している。
【0121】
【表11】
【0122】
表１１は、ＷＯＭＡＣこわばりサブスコアのベースラインから４週目まで（４週間の治療後）の変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースライン時の標準化平均ＷＯＭＡＣこわばりサブスコアが約５０～５３であり、ベースラインから４週目までの観測平均変化量は－２１～－２４の範囲であった。これらの結果は、ジクロフェナクゲル群（ＱＤ及びＢＩＤ）の両群のベースラインにおける変化が、プラセボ群に対して大きいものであったことを示している。
【0123】
【表12】
【0124】
表１２は、ＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコアのベースラインから４週目まで（４週間の治療後）の変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースライン時の標準化平均ＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコアは約５６～５７であった（全体の疼痛サブスコアよりもわずかに高かった）。ベースラインから４週目までの観測平均変化量は、プラセボ群の約－２３から両ジクロフェナクゲル群の－２８の範囲であった。これらの結果は、ジクロフェナクゲル群（ＱＤ及びＢＩＤ）の両群のベースラインにおける変化が、プラセボ群のベースラインにおける変化よりも大きいものであったことを示しており、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）の差は統計的に有意なものであった。
【0125】
【表13】
【0126】
表１３は、ＷＯＭＡＣ疼痛免荷サブスコアのベースラインから４週目まで（４週間の治療後）の変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースライン時の標準化平均ＷＯＭＡＣ疼痛免荷サブスコアは約４６であった（全体の疼痛サブスコアよりもわずかに低かった）。ベースラインから４週目までの観測平均変化量は、プラセボ群の約－２３からジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群の－２８の範囲であった。これらの結果は、ジクロフェナクゲル群（ＱＤ及びＢＩＤ）の両群のベースラインにおける変化が、プラセボ群のベースラインにおける変化によりも大きいものであったことを示している。
【0127】
【表14】
【0128】
表１４は、ＥＤ－５Ｄの全体的な生活の質のベースラインから４週目まで（４週間の治療後）の変化についてまとめたものである。全ての治療群にわたり、ベースラインの平均ＶＡＳスコアは、１００のうちの約６４～６７であり、スコアが高いほど、より良好な健康状態を表す。ＶＡＳスコアはベースラインから４週目までに改善し、全ての治療群で観測スコアの平均値が約１１～１２増加した。
【0129】
【表15】
【0130】
表１５は、ベースラインから４週目まで（４週間の治療後）のＷＰＡＩ活動性障害率についてまとめたものである。ベースラインでは、全ての群は、健康問題に起因してほぼ５０％の通常の活動に平均的な障害を有した。４週目に、平均活動性障害率は、全ての治療群で約１４～２０％ポイントだけ著しく減少した。これらの結果は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群とプラセボ群との間に統計的有意差があることを示している。
【0131】
【表16】
【0132】
表１６は、ベースラインから４週目まで（４週間の治療後）のＷＰＡＩ総労働損失率についてまとめたものである。ベースラインでは、全ての群で、健康問題に起因する、ある程度の総労働損失があった。４週目に、全ての治療群で総労働損失率が減少した。これらの結果は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群とプラセボ群との間に統計的有意差があることを示している。
【0133】
【表17】
【0134】
ジクロフェナクの暴露
表１７は、２週目と４週目のジクロフェナクの血漿濃度データについてまとめたものである。幾何平均ジクロフェナク濃度は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群で最も低く、Ｖｏｌｔａｒｅｎゲル１％群では中程度であり、ジクロフェナクゲルＢＩＤ（１日２回）群で最も高かった。３つの実薬治療群において、幾何平均ジクロフェナク血漿濃度は、２週目よりも４週目でわずかに低くなった。２週目及び４週目の両方で、ジクロフェナク濃度は、ジクロフェナクゲルＱＤ群と比較してジクロフェナクゲルＢＩＤ群で統計的に有意に高かった。４週目ではなく２週目では、ジクロフェナクゲルＱＤ群の血漿濃度がＶｏｌｔａｒｅｎゲル１％群よりも低かった。これらの結果は、本明細書に記載されるようなジクロフェナク組成物による１日１回の治療が、他の治療レジメンよりもジクロフェナクへの全身暴露が低い結果となることを示している。
表１７は、２週目と４週目のジクロフェナクの血漿濃度データについてまとめたものである。幾何平均ジクロフェナク濃度は、ジクロフェナクゲルＱＤ（１日１回）群で最も低く、Ｖｏｌｔａｒｅｎゲル１％群では中程度であり、ジクロフェナクゲルＢＩＤ（１日２回）群で最も高かった。３つの実薬治療群において、幾何平均ジクロフェナク血漿濃度は、２週目よりも４週目でわずかに低くなった。２週目及び４週目の両方で、ジクロフェナク濃度は、ジクロフェナクゲルＱＤ群と比較してジクロフェナクゲルＢＩＤ群で統計的に有意に高かった。４週目ではなく２週目では、ジクロフェナクゲルＱＤ群の血漿濃度がＶｏｌｔａｒｅｎゲル１％群よりも低かった。これらの結果は、本明細書に記載されるようなジクロフェナク組成物による１日１回の治療が、他の治療レジメンよりもジクロフェナクへの全身暴露が低い結果となることを示している。
【0135】
【表18】
【0136】
全ての治療にわたって治療の中断につながる有害事象の頻度が同様に低かった（２．８％～６．６％の範囲）ため、他の安全性及び忍容性パラメーターの評価は好ましいものであった。最も一般的な治療下で発現した有害事象は、塗布部位の乾燥（ジクロフェナクゲルＱＤの場合には１０．７％、ジクロフェナクゲルＢＩＤの場合には１４．９％、溶媒の場合には１３．２％及びＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％の場合には６．２％の頻度）並びに塗布部位の紅斑（ジクロフェナクゲルＱＤの場合には１２．４％、ジクロフェナクゲルＢＩＤの場合には９．１％、溶媒の場合には３３．１％及びＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル１％の場合には４．９％の頻度）であり、これは、溶媒のわずかな刺激効果をジクロフェナクによって減少させ得ることを示唆している。治験中に重篤な有害事象が報告されることはなかった。
【0137】
結論
これらの結果は、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物による１日１回の治療が、上記で説明したあらゆる評価項目においてプラセボよりも優れていたことを示している。更に、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物による１日１回の治療は、以下で評価されるように、疼痛の治療においてプラセボよりも統計的に有意に優れていた：ベースラインから４週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの変化（図４、表５）、スクリーニング及びベースライン時にＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアが≧４０の亜集団（事後サブグループ）を対象にした、ベースラインから４週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの変化（図５、表７）、治療の第１週中及びその後のベースラインからのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア（それぞれ図６及び表８）、ベースラインから４週目までのＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコアの変化（表１２）、ベースラインから４週目までのＷＰＡＩ活動性障害率（表１５）並びにベースラインから４週目までのＷＰＡＩ総労働損失率（表１６）。
これらの結果は、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物による１日１回の治療が、上記で説明したあらゆる評価項目においてプラセボよりも優れていたことを示している。更に、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物による１日１回の治療は、以下で評価されるように、疼痛の治療においてプラセボよりも統計的に有意に優れていた：ベースラインから４週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの変化（図４、表５）、スクリーニング及びベースライン時にＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアが≧４０の亜集団（事後サブグループ）を対象にした、ベースラインから４週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアの変化（図５、表７）、治療の第１週中及びその後のベースラインからのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア（それぞれ図６及び表８）、ベースラインから４週目までのＷＯＭＡＣ疼痛体重負荷サブスコアの変化（表１２）、ベースラインから４週目までのＷＰＡＩ活動性障害率（表１５）並びにベースラインから４週目までのＷＰＡＩ総労働損失率（表１６）。
【0138】
結果は、本明細書に記載されるような同一の外用ジクロフェナク組成物による１日２回の治療に対して１日１回の治療との間に統計的有意差がないことも示し、これは、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物による１日１回の治療が、同一の外用ジクロフェナク組成物による１日２回の治療と少なくとも同程度に有効であることを示している。
【0139】
総括して見ると、これらの結果は、本明細書に記載されるような外用ジクロフェナク組成物による１日１回の治療が、他の治療レジメンよりもジクロフェナクへの全身暴露が低く、且つ忍容性及び安全性プロファイルが良好な、変形性関節症の膝痛の有効な治療をもたらすことを示している。結果は、本明細書に記載される１日１回の治療方法が安全且つ有効であることを示しており、驚くべきことに、１日２回の治療と比較して、１日１回の治療がジクロフェナクの１日用量の半分を投与することを含む場合でも、同一の外用ジクロフェナク組成物による１日２回の治療と少なくとも同程度に有効であり（例えば、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアで評価した場合）、表１７に例示されるようにジクロフェナクへの全身暴露がはるかに低い結果となることを示している。
【0140】
実施例３
ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの膝当たり９０～１１０ｍｇのジクロフェナクの１日１回用量を提供するプロトコルでは、片方又は両膝の膝の変形性関節症を有する対象を治療するために、上記の実施例１の式Ｉ、表２に開示されるような外用ジクロフェナク組成物が使用される。詳細には、実施例１の式Ｉ、表２の外用ジクロフェナクゲル組成物は、実施例２で使用したような定量ディスペンサー（１回の作動について１．１５ｇの組成物を分注する）から、３回のポンプ作動で１日１回分注され、約１０５ｍｇのジクロフェナクナトリウムの１日１回用量（３．４５ｇ×３．０６％＝１０５．６ｍｇ）が塗布される。更なる塗布指示は、ゲルを患部の膝の前面、内側面及び外側面（後面ではない）に優しく塗擦し、塗布後、少なくとも１０分間にわたって塗布部位を布で覆わず、塗布後、少なくとも４時間にわたってシャワー又は入浴を避けることを含み得る。この１日１回のプロトコルは、上記で説明した評価項目の１つ以上又はその全てによって評価されるＯＡを治療するのに有効である。
ジクロフェナクナトリウムを基準として１つの膝当たり９０～１１０ｍｇのジクロフェナクの１日１回用量を提供するプロトコルでは、片方又は両膝の膝の変形性関節症を有する対象を治療するために、上記の実施例１の式Ｉ、表２に開示されるような外用ジクロフェナク組成物が使用される。詳細には、実施例１の式Ｉ、表２の外用ジクロフェナクゲル組成物は、実施例２で使用したような定量ディスペンサー（１回の作動について１．１５ｇの組成物を分注する）から、３回のポンプ作動で１日１回分注され、約１０５ｍｇのジクロフェナクナトリウムの１日１回用量（３．４５ｇ×３．０６％＝１０５．６ｍｇ）が塗布される。更なる塗布指示は、ゲルを患部の膝の前面、内側面及び外側面（後面ではない）に優しく塗擦し、塗布後、少なくとも１０分間にわたって塗布部位を布で覆わず、塗布後、少なくとも４時間にわたってシャワー又は入浴を避けることを含み得る。この１日１回のプロトコルは、上記で説明した評価項目の１つ以上又はその全てによって評価されるＯＡを治療するのに有効である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】