特表2023-515572新規な大環状化合物、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-13
(54)【発明の名称】新規な大環状化合物、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 515/18 20060101AFI20230406BHJP
C07D 513/18 20060101ALI20230406BHJP
C07D 515/22 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/4192 20060101ALI20230406BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230406BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230406BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230406BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230406BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20230406BHJP
【ＦＩ】
C07D515/18 CSP
C07D513/18
C07D515/22
A61K31/4192
A61P3/10
A61P1/16
A61P13/12
A61P29/00
A61P39/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022551283
(86)(22)【出願日】2021-02-26
(85)【翻訳文提出日】2022-10-24
(86)【国際出願番号】 EP2021054780
(87)【国際公開番号】W WO2021170774
(87)【国際公開日】2021-09-02
(31)【優先権主張番号】20305207.1
(32)【優先日】2020-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500287019
【氏名又は名称】レ ラボラトワール セルヴィエ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ヴェーバー，チャバ
(72)【発明者】
【氏名】セードルフ，クラウス
(72)【発明者】
【氏名】デュラン，ディディエ
(72)【発明者】
【氏名】ジュリス，マリオ
(72)【発明者】
【氏名】キッシュ，アールパード
(72)【発明者】
【氏名】マダラス，ゾルターン
(72)【発明者】
【氏名】モルナール，マーク
(72)【発明者】
【氏名】ニェルゲシュ，ミクロス
(72)【発明者】
【氏名】ルダソワ，モニカ
(72)【発明者】
【氏名】サピ，アティッラ
(72)【発明者】
【氏名】ベルガー，シルヴィ
(72)【発明者】
【氏名】デュヴィヴィエ，ヴァレリー
(72)【発明者】
【氏名】マルティニー，ヴィルジニー
(72)【発明者】
【氏名】テレ，イザベル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンソン，セドリック
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA03
4C072AA04
4C072AA06
4C072BB03
4C072BB04
4C072BB08
4C072CC04
4C072CC05
4C072CC11
4C072CC12
4C072CC13
4C072CC16
4C072CC17
4C072EE15
4C072FF11
4C072FF20
4C072GG06
4C072GG07
4C072HH02
4C072HH07
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB31
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZB11
4C086ZC35
4C086ZC37
4C086ZC41
(57)【要約】
式（Ｉ）：
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、
Ｒ１～Ｒ７は、明細書で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。医薬。
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、
Ｒ１～Ｒ７は、明細書で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。医薬。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化102】
［式中、
Ｚは、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ（Ｏ２）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１－、－ＮＲ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ（Ｏ２）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－、Ｏ－Ａｒ－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎ２－であり、
又はＺは、
【化103】
であり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｙ２は、Ｏ又はＮＲ’であり、
【化104】
であり、
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基又は場合により置換されているアリール基であり、
Ｒ’は、水素原子又はヒドロキシル、場合により置換されているアリール及びアルコキシもしくは１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される基であり、
ｎ１、ｎ２は、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一又は異なり、それぞれ水素原子又はハロ、シアノ、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルコキシ又は場合により置換されているアリールから選択される基であり、
Ｒ３は、水素又は１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、
又はＲ２及びＲ３は、それらを保持している原子と共に環を形成しており、
Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なり、それぞれ水素、重水素又はハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル及びＮＨＲ’７から選択される基であり、
ここで、Ｒ’７は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ６アルキル基又は場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。
【請求項2】
式（ＩＡ）：【化105】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ９は、請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。
【請求項3】
式（ＩＡ１）：【化106】
［式中、
Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２は、請求項１で定義されたとおりであり、
Ｚ１は、－（ＣＨ２）ｎ１、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－Ａｒ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１から選択される基であり、
又はＺ１は、
【化107】
である］
で示される請求項２記載の化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。
【請求項4】
式（ＩＢ）：【化108】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ７は、請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。
【請求項5】
式（ＩＣ）：【化109】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ８及びＲ１０は、請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１記載の化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩。
【請求項6】
Ｚが、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２又は－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２である、請求項１、２、４又は５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項7】
Ｙ１が、Ｃである、請求項１～６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項8】
Ｙ２が、Ｏ又はＮＣＨ３である、請求項１～７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項9】
下記：［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４－クロロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［２３－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［２３－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［２３－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４，２６，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－１９，２８λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［３０－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩、
［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエンー８－イル］酢酸、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項10】
式（ＩＩ）：【化110】
［式中、Ｐ１は、酸官能基の保護基であり、Ｐ２は、アルコール官能基の保護基である］
で示される化合物から出発して、
これを式（ＩＩＩ）：
【化111】
［式中、Ｒ１～Ｒ３及びＹ１は、請求項１で定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化112】
［式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｚ１及びＰ１～Ｐ２は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これを式（Ｖ）：
【化113】
［式中、Ｒ４及びＹ２は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｐ３は、アルコール官能基の保護基である］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化114】
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１～Ｐ３は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これを脱保護して、式（ＶＩＩ）：
【化115】
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これをハロゲン化して、式（ＶＩＩＩ）：
【化116】
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１は、先で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子である］
で示される化合物を与え、
これを塩基と反応させて、式（ＩＸ）：
【化117】
で示される化合物を与え、
これを塩基の反応により脱保護して、式（ＩＡ１）で示される化合物を与え、その立体異性体を必要に応じて、キラル分離技術を使用して分離する、
請求項３記載の式（ＩＡ１）で示される化合物を製造するための方法。
【請求項11】
請求項１～９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を１種以上の不活性で、非毒性な薬学的に許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項12】
１種以上の更なる有効成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項13】
Ｎｒｆ２アクチベーターとして使用するための、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項14】
酸化ストレス及び炎症の増加、酸化還元能の障害、解毒の障害又は代謝のデレギュレーションに関連する疾患の処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、常染色体優性多発性嚢胞腎、急性腎損傷、アルポート症候群又はアルストローム症候群の処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な大環状化合物、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【0002】
本発明の化合物は新規であり、非常に価値のある薬理特性を有する。
【0003】
発明の背景
核因子赤血球由来２様２としても公知の核因子赤血球２関連因子２（Ｎｒｆ２）は、ヒトにおいて、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子によりコードされる転写因子である（Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW 1994.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (21): 9926-30）。Ｎｒｆ２は、膨大な数の細胞保護遺伝子の基礎及びストレス誘引性活性化をレギュレーションしかつ調整する塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）タンパク質である。これに関して特に重要なことは、グルタチオン及びチオレドキシン抗酸化系の成分、並びに外因性及び内因性産物の第Ｉ段階及び第ＩＩ段階解毒、ＮＡＤＰＨ再生及びヘム代謝に関与する酵素の転写である。したがって、Ｎｒｆ２は、生体異物及び酸化ストレスに対する細胞防御機構の重要なレギュレーターを表わす（Vomund S, Schafer, A, Parnham MJ, Brune B, and von Knethen A Int J Mol Sci. 2017 Dec; 18(12): 2772；Bischof LJM, Isoude A. Kuijper1 Schimming JP, Wolters L, ter Braak B, Langenberg JP, Noort D, Beltman JB and van de Water B Archives of Toxicology (2019) 93:435-451）。同様に重要なことは、Ｎｒｆ２が重要な細胞プロセス、例えば、炎症、オートファジー、グルコース及び脂質代謝、幹細胞静止並びに折り畳まれていないタンパク質応答に関与し、これらをモジュレーションすることである（Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H (2018). Physiol Rev 98:1169-1203；Ahmed SMU, Luo L, Namani A, Wang XJ, Tang X Biochimica et Biophysica Acta 1863 (2017) 585-597；Hayes JD and Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, vol. 39, no. 4, pp. 199-218, 2014にレビューされている）。
核因子赤血球由来２様２としても公知の核因子赤血球２関連因子２（Ｎｒｆ２）は、ヒトにおいて、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子によりコードされる転写因子である（Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW 1994.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (21): 9926-30）。Ｎｒｆ２は、膨大な数の細胞保護遺伝子の基礎及びストレス誘引性活性化をレギュレーションしかつ調整する塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）タンパク質である。これに関して特に重要なことは、グルタチオン及びチオレドキシン抗酸化系の成分、並びに外因性及び内因性産物の第Ｉ段階及び第ＩＩ段階解毒、ＮＡＤＰＨ再生及びヘム代謝に関与する酵素の転写である。したがって、Ｎｒｆ２は、生体異物及び酸化ストレスに対する細胞防御機構の重要なレギュレーターを表わす（Vomund S, Schafer, A, Parnham MJ, Brune B, and von Knethen A Int J Mol Sci. 2017 Dec; 18(12): 2772；Bischof LJM, Isoude A. Kuijper1 Schimming JP, Wolters L, ter Braak B, Langenberg JP, Noort D, Beltman JB and van de Water B Archives of Toxicology (2019) 93:435-451）。同様に重要なことは、Ｎｒｆ２が重要な細胞プロセス、例えば、炎症、オートファジー、グルコース及び脂質代謝、幹細胞静止並びに折り畳まれていないタンパク質応答に関与し、これらをモジュレーションすることである（Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H (2018). Physiol Rev 98:1169-1203；Ahmed SMU, Luo L, Namani A, Wang XJ, Tang X Biochimica et Biophysica Acta 1863 (2017) 585-597；Hayes JD and Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, vol. 39, no. 4, pp. 199-218, 2014にレビューされている）。
【0004】
これらの基本的な生理学的プロセスの変化は、多くの疾患と密接に関連しているため、Ｎｒｆ２活性のレギュラトリー系は、多くの重要な医学的適応症、例えば、代謝性、心血管性、神経変性及び自己免疫疾患のための魅力的な薬剤ターゲットであると判明した（Cuadrado A, Rojo AI, Wells G, Hayes JD, Cousin SP, Rumsey WL, ttucks OC, Franklin S, Levonen A-L, Kensler TW and Dinkova-Kostova AT Nature Reviews Drug Discovery 2019 volume 18, pages 295-317；Robledinos-Anton N, Fernandez-Gines R, Manda G, Cuadrado A. Oxid Med Cell Longev. 2019:9372182；Satta S, Mahmoud AM, Wilkinson FL, Alexander MY and White SJ. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2017；Gao B., Doan A., Hybertson B.M. Clin. Pharmacol. 2014;6:19-34にレビューされている）。
【0005】
Ｎｒｆ２は、ほ乳類における進化的に保存された防御機構の重要な部分であり、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエ及び線虫は、類似する抗ストレス系を有することが示されている（Fuse Y and Kobayashi M. Molecules. 2017 Mar; 22(3): 436にレビューされている）。Ｎｒｆ２は、細胞において偏在的かつ構成的に発現され、このため、酸化的、炎症的及び代謝的ストレスに対するそれらの迅速な保護応答が確実となる。Ｎｒｆ２の発現は厳密にレギュレーションされており、健常／非ストレス条件下では、低いＮｒｆ２レベルにより、そのターゲット遺伝子の基礎発現が提供される。これらの条件下で、Ｎｒｆ２は、ユビキチンプロテアソーム系によるその絶え間ない分解のために、急速な代謝回転を有する（McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M, and Hayes JD, Journal of Biological Chemistry 2004 vol. 279, no. 30, pp. 31556-31567；Katoh Y, Iida K, Kang MI, Kobayashi A, Mizukami M, Tong KI, McMahon M, Hayes JD, Itoh K, Yamamoto M. Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 433, no. 2, pp. 342-350, 2005）。
【0006】
Ｎｒｆ２の分解は、Ｅ３ユビキチンリガーゼのアダプタータンパク質であるＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１）への結合を通じてレギュレーションされる。酸化的及び生体異物ストレスの存在下で、Ｎｒｆ２分解は、Ｋｅａｐ１の解放を通じて遮断され、これにより、Ｎｒｆ２の蓄積及び核内へのその移行が可能となり、そこで、ｂＺｉｐタンパク質、例えば、小筋腱膜線維腫症（ＭＡＦ）Ｋ、Ｇ及びＦと、Ｎｅｈ１含有ＣＮＣ－ｂＺｉｐドメインを介してヘテロ二量体を形成する（Ma Q. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 53, no. 1, pp. 401-426, 2013；Hayes JD and Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, vol. 39, no. 4, pp. 199-218, 2014）。ヒトにおいて、これらのヘテロ二量体は、抗酸化応答要素（ＡＲＥ）と呼ばれるレギュラトリーエンハンサー配列を提示する約２５０個の遺伝子の発現を直接レギュレーションする。これらの遺伝子は、レドックスホメオスタシス、解毒、炎症、タンパク質恒常性及び代謝を含む複数のホメオスタシス機能に関与し、レギュレーションする（Pajares M, Jimenez-Moreno N, Garcia-Yague AJ et al., Autophagy 2016, vol. 12, no. 10, pp. 1902-1916；Pajares M, Cuadrado A, and Rojo AI, Redox Biology, 2017 vol. 11, pp. 543-553；Pajares M, Jimenez-Moreno N, Dias IHK et al., Redox Biology 2015, vol. 6, pp. 409-420；de la Vega MR, Dodson M, Gross C et al. Current Pharmacology Reports, vol. 2, no. 2, pp. 91-101, 2016）。
【0007】
ＫＥＡＰ１は、２つの別個の構造ドメインである、Ｎ末端領域にあるＢＴＢ（ブロード複合体、トラムトラック及びｂｒｉｃ－ａ－ｂｒａｃ）ドメイン及びＣ末端領域にある二重グリシンリピート（ＤＧＲ；Ｋｅｌｃｈドメインとも呼ばれる）を有する（Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD and Yamamoto M Genes Dev. 1999 Jan 1; 13(1): 76-86）。ＢＴＢドメインは、ＫＥＡＰ１のホモ二量体化及びＣＵＬ３とのその相互作用に寄与するが、Ｋｅｌｃｈドメインは、Ｎｅｈ２ドメインと相互作用することにより、Ｎｒｆ２へのＫＥＡＰ１の結合を媒介する。このＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２相互作用において、Ｎｒｆ２のＮｅｈ２ドメインにおける２つの特異的モチーフ、すなわち、ＤＬＧ及びＥＴＧＥは、ＫＥＡＰ１ホモ二量体のＫｅｌｃｈドメインに個々に結合する。ＫＥＡＰ１ホモ二量体のＮｒｆ２への２部位結合の特定により、Tong et al.（Tong KI, Katoh Y, Kusunoki H, Itoh K, Tanaka T, Yamamoto M (2006) Mol Cell Biol 26:2887-2900；Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, Yokoyama S, Yamamoto M (2007). Mol Cell Biol 27:7511-7521. https://doi.org/10.1128/MCB.00753-072006)により詳細に記載されており、Yamamoto et al. (Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H (2018). Physiol Rev 98:1169-1203）によりレビューされている求電子性ストレスセンシングの分子機構の提案がもたらされた。
【0008】
ＫＥＡＰ１の介在領域（ＩＶＲ）は、ＢＴＢとＤＧＲ／Ｋｅｌｃｈドメインとの間に存在し、ストレスセンサーとして機能する反応性システイン（Ｃｙｓ）残基が豊富に存在する。ヒト及びマウスのＫＥＡＰ１タンパク質それぞれにおいて、２７個及び２５個のＣｙｓ残基が特定された。これらの中でも、ＢＴＢドメイン中のＣｙｓ１５１及びＩＶＲ中のＣｙｓ２７３／２８８は、主なセンサーシステイン残基である（Dinkova-Kostova, A.T., Holtzclaw, W.D., Cole, R.N., Itoh, K., Wakabayashi, N., Katoh, Y., Yamamoto, M., and Talalay, P. (2002). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11908-11913；Zhang, D.D. and Hannink, M. (2003) Mol. Cell. Biol. 23, 8137-8151；Saito, R., Suzuki, T., Hiramoto, K., Asami, S., Naganuma, E., Suda, H., Iso, T., Yamamoto, H., Morita, M., Baird, L., et al. (2016). Mol. Cell. Biol. 36,271-284；Suzuki T, Muramatsu A, Saito R, Iso T, Shibata T, Kuwata K, Kawaguchi SI, Iwawaki T, Adachi S, Suda H, Morita M, Uchida K, Baird L, Yamamoto M (2019) Cell Rep 28:746-758）。Ｎｒｆ２の種々の化学的インデューサーに対するＫｅａｐ１システイン残基の特異性は、３つの主なシステイン残基、すなわち、Ｃｙｓ１５１、Ｃｙｓ２７３及びＣｙｓ２８８の突然変異体を使用して調査された。これらの実験により、Ｎｒｆ２インデューサーは、４つのクラス、すなわち、クラスＩ（Ｃｙｓ１５１選択性）、クラスＩＩ（Ｃｙｓ２８８選択性）、クラスＩＩＩ（Ｃｙｓ１５１／Ｃｙｓ２７３／Ｃｙｓ２８８共同選択性）及びクラスＩＶ（Ｃｙｓ１５１／Ｃｙｓ２７３／Ｃｙｓ２８８非依存性）に分類された（Saito, R., Suzuki, T., Hiramoto, K., Asami, S., Naganuma, E., Suda, H., Iso, T., Yamamoto, H., Morita, M., Baird, L., et al. (2016). Mol. Cell. Biol. 36,271-284)。種々の求電子剤によるＫｅａｐ１修飾部位のシステインコードが、最近要約された（Unoki T, Akiyama M, Kumagai Y. Int J Mol Sci. 2020 Jan 15;21(2)）。しかしながら、１５－デオキシ－プロスタグランジンＪ２（１５ｄ－ＰＧＪ２）及びプロスタグランジンＡ２（ＰＧＡ２）により例示されるように、各クラスの化学的特性を定義することは困難であると思われる。同様の構造的特徴を共有するにもかかわらず、１５ｄ－ＰＧＪ２及びＰＧＡ２はそれぞれ、クラスＩＩ及びクラスＩＶに属する。したがって、求電子剤の複雑な特性、例えば、構造及び反応性が、特異的なＫｅａｐ１反応性システイン残基との相互作用を決定し得る（Unoki T, Akiyama M, Kumagai Y. Int J Mol Sci. 2020 Jan 15;21(2)）。
【0009】
Ｎｒｆ２アクチベーター、又はＫＥＡＰ１阻害剤（その分子ターゲットがＫＥＡＰ１であるとき）（Magesh S., Chen Y. and Hu L. Medicinal Research Reviews, 2012 vol. 32, no. 4, pp. 687-726）は、求電子剤、タンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）阻害剤及び多ターゲット薬剤として分類することができる。
【0010】
ほとんどの薬理学的Ｎｒｆ２アクチベーターは、チオールに豊富に含むＫＥＡＰ１タンパク質中に存在する１つ以上のシステイン残基を酸化又はアルキル化により共有結合的に修飾する求電子性分子である（Hur W., Gray N. S. Current Opinion in Chemical Biology. 2011;15(1):162-173；Satoh T., McKercher S. R., Lipton S. A. Free Radical Biology & Medicine. 2013;65:645-657；Wilson A. J., Kerns J. K., Callahan J. F., Moody C. J. Journal of Medicinal Chemistry. 2013;56(19):7463-7476）。現在市販されている唯一のＮｒｆ２アクチベーターは、Biogenからのジメチルフマラート（ＢＧ－１２又はTecfidera）及びジロキシメルフマラート（ＤＲＦ）である。再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）について、ジメチルフマラートは、２０１３年に承認され、ＤＲＦは、２０１９年に承認された（Schimrigk S., Brune N., Hellwig K., et al. European Journal of Neurology. 2006;13(6):604-610；Gold R., Kappos L., Arnold D. L., et al. The New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1098-1107；Fox R. J., Miller D. H., Phillips J. T., et al. The New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1087-1097；Xu Z., Zhang F., Sun F., Gu K. F., Dong S., He D. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;4；Mills E. A., Ogrodnik M. A., Plave A., Mao-Draayer Y. Frontiers in Neurology. 2018;9(5)）。以前は、ジメチルフマラートは、乾癬の処置について認可されていた（Hoxtermann S., Nuchel C., Altmeyer P. Dermatology. 1998;196 (2):223-230）。中枢神経系におけるＮｒｆ２のジメチルフマラート誘引活性化は、実験的アレルギー性脳脊髄炎のＭＳマウスモデルにおいて記載された（Linker R. A., Lee D. H., Ryan S., et al. Brain. 2011;134(3):678-692）。このモデルにおいて、ジメチルフマラート依存性Ｎｒｆ２活性化は、ＭＳの臨床経過の改善、軸索保存の促進及び星状細胞活性化の向上と相関した。ジメチルフマラートのこれらの有益な効果は、Ｎｒｆ２ヌルマウスでは生じず、したがって、ジメチルフマラートは、主にＮｒｆ２経路をターゲットとすることにより作用することが示された。ジメチルフマラートは、腸内エステラーゼにより大部分がモノメチルフマラート（ＭＭＦ）に変換され、ジメチルフマラートのごく一部のみが、グルタチオンと結合して血液中に見出される（Dibbert S., Clement B., Skak-Nielsen T., Mrowietz U., Rostami-Yazdi M. Archives of Dermatological Research. 2013;305(5):447-451）。ＭＭＦは、ジメチルフマラートの活性代謝物と考えられているため、ＭＭＦの有効性及び安全性を評価するために、幾つかの臨床試験が進行中である。
【0011】
Ｋｅａｐ１のシステイン残基と相互作用するＮｒｆ２アクチベーターは、それらの求電子性により、タンパク質中のグルタチオン又はチオールとも本質的に反応する。このようなチオール反応性化学物質は、細胞において求電子性損傷を引き起こす可能性を有するため、Ｋｅａｐ１及びＮｒｆ２のタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）を直接阻害する化学物質が、魅力的で新規なＮｒｆ２インデューサーとして出現している（Bertrand, H. C., Schaap, M., Baird, L., Georgakopoulos, N. D., Fowkes, A., Thiollier, C., Kachi, H., Dinkova-Kostova, A. T., and Wells, G. (2015). J. Med. Chem. 58, 7186-7194；Davies, T. G., Wixted, W. E., Coyle, J. E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S. J., Richardson, C., Saxty, G., Willems, H. M., Woolford, A. J., Cottom, J. E., Kou, J. P., Yonchuk, J. G., et al. (2016). J. Med. Chem. 59, 3991-4006；Jiang, ZY, Lu, M C., and You, Q. D. (2016). J. Med. Chem. 59, 10837-10858; Lu, M. C., Ji, J. A., Jiang, Y. L., Chen, Z. Y., Yuan, Z. W., You, Q. D., and Jiang, Z. Y. (2016). Sci. Rep. 6, 26585；Yasuda, D., Nakajima, M., Yuasa, A., Obata, R., Takahashi, K., Ohe, T., Ichimura, Y., Komatsu, M., Yamamoto, M., Imamura, R., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., and Mashino, T. (2016) Bioorg. Med. Chem. Lett. 26, 5956-5959）。
【0012】
ＰＰＩ阻害剤は、ＫＥＡＰ１のＫｅｌｃｈプロペラへのＮｒｆ２のドッキングを妨害し、求電子性化合物より高い選択性を提供する可能性が最も高い（Richardson B. G., Jain A. D., Speltz T. E., Moore T. W. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2015;25(11):2261-2268）。ＫＥＡＰ１のＸ線結晶構造に基づいて、小型ＰＰＩ阻害剤は、ＤＬＧ及びＥＴＧＥモチーフのＫＥＡＰ１への結合を妨げるように設計されている。ＥＴＧＥモチーフは、特定の疎水性及び静電相互作用を介して、ＫＥＡＰ１のＫｅｌｃｈプロペラにドッキングするβ－ヘアピン構造をとる（Padmanabhan B., Tong K. I., Ohta T., et al. Molecular Cell. 2006;21(5):689-700；Lo S. C., Li X., Henzl M. T., Beamer L. J., Hannink M. The EMBO Journal. 2006;25(15):3605-3617）。今日まで、ＰＰＩ阻害剤は、臨床開発に入っていないが、ＫＥＡＰ１ Ｋｅｌｃｈ－Ｎｒｆ２相互作用の強力かつ選択的なＰＰＩ阻害剤が記載されており、それらの活性は、in vitro及びin vivo研究それぞれで確認された（Davies, T. G., Wixted, W. E., Coyle, J. E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S. J., Richardson, C., Saxty, G., Willems, H. M., Woolford, A. J., Cottom, J. E., Kou, J. P., Yonchuk, J. G., et al. (2016). J. Med. Chem. 59, 3991-4006；Jiang, ZY, Lu, M C., and You, Q. D. (2016). J. Med. Chem. 59, 10837-10858；Robledinos-Anton N, Fernandez-Gines R, Manda G, Cuadrado A. Oxid Med Cell Longev. 2019:9372182）。
【0013】
ＫＥＡＰ１阻害の別の機構は、Ｎｒｆ２ユビキチン化及び分解に必要とされるＣＵＬ３／ＲＢＸ１複合体との相互作用に関連する。ＢＴＢドメインに位置するＣｙｓ－１５１は、ＫＥＡＰ１とＣＵＬ３との相互作用に影響を及ぼす。五環系トリテルペノイドである２－シアノ－３，１２－ジオキソ－オレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８－オアート（バルドキソロン、ＣＤＤＯ－Ｍｅ又はＲＴＡ ４０２）に結合したＢＴＢドメインの結晶構造から、Ｃｙｓ－１５１との付加物形成は、ＫＥＡＰ１とＣＵＬ３との間の相互作用を崩壊させることが示される(Cleasby A., Yon J., Day P. J., et al. Structure of the BTB domain of Keap1 and its interaction with the triterpenoid antagonist CDDO. PLoS One. 2014;9 (6, article e98896)；Iso T., Suzuki T., Baird L., Yamamoto M. Molecular and Cellular Biology. 2016;36(24): 3100-3112；Dayalan Naidu S., Muramatsu A., Saito R., et al. Scientific Reports. 2018;8(1):p. 8037)。結果として、ＫＥＡＰ１は、Ｎｒｆ２結合コンホメーションに固定され、それにより、新たに発現されたＮｒｆ２は、ＫＥＡＰ１－ＣＵＬ３媒介ユビキチン化を回避する。
【0014】
バルドキソロンは、進行性慢性腎疾患（ＣＫＤ）及び２型糖尿病の処置のための臨床試験に入った（Pergola P. E., Raskin P., Toto R. D., et al. The New England Journal of Medicine. 2011;365(4):327-336）。第II相臨床試験から、糸球体ろ過の長期増加が実証されたが、この化合物は、心血管の安全性の問題のために、第III相で停止された（Zhang D. D. Antioxidants & Redox Signaling. 2013;19(5):517-518. doi: 10.1089/ars.2012.5118）。バルドキソロンの糖尿病性腎疾患患者を対象とした新たな第III相臨床試験（ＡＹＡＭＥ研究）が、ＣＤＤＯ－Ｍｅの安全性及び有効性プロファイルをより明確にするために、Kyowa Kirinにより最近開始された。現在、バルドキソロンは、アルポート症候群（第II相／第III相ＣＡＲＤＩＮＡＬ試験）及び肺高血圧症（第III相ＣＡＴＡＬＹＳＴ試験）についても臨床試験中である。さらに、Reataは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、１型糖尿病性ＣＫＤ（Ｔ１Ｄ ＣＫＤ）及び巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含む、まれな形態のＣＫＤにおいてバルドキソロンを展開している。Omaveloxone（ＲＴＡ－４０８）と呼ばれるバルドキソロンの第二世代誘導体は、フリードライヒ失調症のための重要な登録であるＭＯＸＩｅ試験で臨床研究中である（Lynch D. R., Farmer J., Hauser L. et al. Annals of Clinical Translational Neurology. 2019;6(1):15-26；https://www.reatapharma.com/our-science/pipeline/）。
【0015】
ストレス条件下でのＫｅａｐ１からのＮｒｆ２の解離を説明するための複数の追加の機構が提案されている。Ｋｅａｐ１のシステイン残基の酸化並びにＤＬＧ及びＥＴＧＥ結合部位のターゲット化に加えて、ｐ６２のＫｅａｐ１への結合及びＧＳＫ３によるＮｒｆ２のリン酸化が、特に注目されている。
【0016】
セクエストソーム１（ＳＱＳＴＭ１）としても公知のｐ６２は、オートファジー経路を介してタンパク質凝集体を分解するためにターゲットとするユビキチン結合タンパク質であり、ｐ６２は、Ｋｅａｐ１への結合について、Ｎｒｆ２と競合し、ｐ６２のＫｅａｐ１への結合により、Ｋｅａｐ１の分解及びその結果としてのＮｒｆ２の安定化がもたらされる（Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y, et al. Nat Cell Biol 2010; 12(3):213-23；Lau A, Wang XJ, Zhao F, Villeneuve NF, Wu T, Jiang T, et al.. Mol Cell Biol 2010; 30(13):3275-85）。ｐ６２遺伝子プロモーターは、ＡＲＥを含有し、ＡＲＥ駆動ｐ６２遺伝子転写を誘引することにより、Ｎｒｆ２駆動ポジティブフィードバックループを作り出す（Jain A, Lamark T, Sjottem E, Larsen KB, Awuh JA, Overvatn A, et al. J Biol Chem 2010; 285(29):22576-91）。ｐ６２は、選択的オートファジーのためのカーゴレセプターであるため、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２は、オートファジーとの興味深い機能的相互作用を有する（Towers CG, Fitzwalter BE, Regan D, Goodspeed A, Morgan MJ, Liu CW, et al. Dev Cell 2019. 23;50(6):690-703. doi: 10.1016/j.devcel.2019.07.010）。
【0017】
Ｎｒｆ２安定性は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）－３媒介リン酸化によってもレギュレーションされる。ＧＳＫ－３は、Ｎｒｆ２のＮｅｈ６ドメインに位置するＤＳＧＩＳモチーフをリン酸化し、それにより、β－トランスデューシンリピート含有Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（β－ＴｒＣＰ）のための認識部位を作り出す。この相互作用は、Ｎｒｆ２をユビキチン依存性プロテアソーム分解にターゲット化する（Rada P1, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. Mol Cell Biol. (2011) Mar;31(6):1121-33）。これらのデータは、ＧＳＫ－３阻害剤がＮｒｆ２アクチベーターとしての有用性を有することを示唆している可能性がある。
【0018】
再発寛解型多発性硬化症及び乾癬それぞれの処置のためのジメチルフマラートに加えて、Ｎｒｆ２アクチベーターの広い治療可能性が、多くの研究により支持されている。
【0019】
反応性求電子剤に対する保護におけるＮｒｆ２の重要性は、アセトアミノフェンを使用して最初に実証された。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、ＷＴマウスに対して、アセトアミノフェン曝露後に、より高い肝毒性を示し、血清ＡＬＴ値の上昇及び肝組織学の変化を示した（Chan K, Han X, Kan Y. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4611-4616；Enomoto A, Itoh K, Nagayoshi E, Haruta J, Kimura T, O'Connor T, Harada T, Yamamoto M.Toxicol Sci 2001;59:169-177）。
【0020】
また、アセトアミノフェンは、非毒性用量でＮｒｆ２の核移行を活性化することも示され、それにより、アセトアミノフェン毒性の減弱をもたらす適応応答の調整におけるＮｒｆ２の役割が示された（Goldring C, Kitteringham N, Elsby R, Randle L, Clement Y, Williams D, McMahon M, Hayes J, Itoh K, Yamamoto M, Park B. Hepatology 2004;39:1267-1276）。この適応反応の結果、ＧＳＨの新規合成が増加し、反応性アセトアミノフェン代謝物の抱合及び排泄が増加した。この観察は、Ｎｒｆ２シグナル伝達経路の阻害成分が存在せず、Ｎｒｆ２の核蓄積の上昇及び持続がもたらされるモデルである肝細胞特異的条件付Ｋｅａｐ１ノックアウトマウスの使用によりさらに確認された。これらの条件付ノックアウトマウスは、Ｎｒｆ２によりレギュレーションされる細胞保護酵素レベルが高いため、ＷＴマウスよりアセトアミノフェン毒性に対してかなり抵抗性であった（Okawa H, Motohashi H, Kobayashi A, Aburatani H, Kensler T, Yamamoto M. Biochem Biophys Res Commun 2006;339:79-88）。
【0021】
ＫＥＡＰ１遺伝子ノックダウンによるＮｒｆ２シグナル伝達の活性化により、糖尿病の発症がサプレッションされ、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスと交配した場合、血糖値は、インスリン分泌とインスリン抵抗性との両方の改善によりより低くなった。また、ＫＥＡＰ１ノックダウンにより、高カロリー食誘引糖尿病も予防され、Ｎｒｆ２インデューサーであるＣＤＤＯ－Ｉｍの経口投与によっても、ｄｂ／ｄｂマウスにおける糖尿病が軽減された。興味深いことに、Ｎｒｆ２誘引により、代謝組織における抗酸化、エネルギー消費及び糖新生関連遺伝子発現が変化した。全体として、これらのデータから、ＫＥＡＰ１－Ｎｒｆ２系が真性糖尿病の発症を予防するための重要なターゲットであることが示唆される（Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y,Toshiaki Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamotoa M. Molecular and Cellular Biology 2013; 2996 -3010）。ｄｂ／ｄｂマウスで得られたデータと一致して、Xueらは、ｏｂ／ｏｂマウスにおけるＮｒｆ２アブレーションの影響を調査した。全体的なアブレーションにより、白色脂肪組織（ＷＡＴ）量の減少がもたらされたが、インスリン抵抗性の悪化、高血糖及び高トリグリセリド血症を伴う、さらにより重度のメタボリックシンドロームがもたらされた。野生型マウスと比較して、ｏｂ／ｏｂマウスのＷＡＴは、抗酸化応答、炎症、脂肪生成、脂質生成、グルコース取り込み及び脂質輸送に関連する多くの遺伝子の実質的により高いレベルを発現した。ＷＡＴにおけるＮｒｆ２の欠如により、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベルでのこれらの因子の大部分の発現の低下がもたらされた。これらの知見は、Ｎｒｆ２がＷＡＴ拡大及びインスリン感受性の能力を制御し、グルコース及び脂質のホメオスタシスを維持する、脂肪の発生及び機能のレギュレーションにおけるＮｒｆ２の役割を支持する（Xue P, Hou Y, Chen Y, Yang B, Fu J, Zheng H, Yarborough K, Woods CG, Liu D, Yamamoto M, Zhang Q, Andersen ME, Pi J. Diabetes. 2013 Mar;62(3):845-54）。
【0022】
近年のデータから、ストレス条件下でのβ細胞生存及び増殖におけるＮｒｆ２の重要な役割が支持される。Ｎｒｆ２の誘引は、ＣｈＲＥＢＰα媒介ミトコンドリア生合成及びグルコース刺激かつＣｈＲＥＢＰα増強β細胞増殖に必要である。興味深いことに、Ｎｒｆ２の過剰発現は、in vitroでヒトβ細胞増殖を駆動するのに十分であり、この経路の重要な役割及び治療的β細胞再生戦略のためのその潜在的有用性が確認された（Kumar A, Katz LS, Schulz AM, Kim M, Honig LB, Li L, Davenport B, Homann D, Garcia-Ocana A, Herman MA, Haynes CM, Chipuk JE, Scott DK. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1561-1575）。さらに、Ｎｒｆ２アクチベーター、例えば、Oltipraz又はジメチルフマラートは、ミトコンドリア機能、グルコース依存性ＲＯＳターンオーバーを保存し、インスリン放出及びアポトーシスの糖脂質毒性誘引阻害に拮抗することによって、単離されたマウスβ細胞を糖脂質毒性から保護する（Schultheis J, Beckmann D, Mulac D, Muller L, Esselen M, Dufer M. Oxid Med Cell Longev. 2019 Nov 11;2019:7518510）。
【0023】
ヒトにおける２型糖尿病の発症の防止におけるＮｒｆ２の重要な役割は、上流プロモーター領域におけるＮｒｆ２遺伝子の変異体であるＮｒｆ２ ｒｓ６７２１９６１多型の特定により支持される。チャイニーズコホートでは、この多型は、酸化ストレス、抗酸化状態及び新たに診断されたＴ２ＤＭのリスクと明らかに関連している（Wang X, Chen H, Liu J, Ouyang Y, Wang D, Bao W and Liu L. Int J Mol Sci. 2015; 16(7): 16483-16496）。ＳＮＰ ｒｓ６７２１９６１は、酸化ストレス媒介状態である急性肺損傷のリスクと関連することが最初に特定された（Marzec J.M., Christie J.D., Reddy S.P., Jedlicka A.E., Vuong H., Lanken P.N., Aplenc R., Yamamoto T., Yamamoto M., Cho H.-Y. FASEB J. 2007;21:2237-2246）。
【0024】
Ｋｅａｐ１の発現をノックダウンすることによる１型糖尿病ＮＯＤマウスモデルにおけるＮｒｆ２活性化により、膵島内のＴ細胞浸潤が阻害され、インスリン分泌の障害が改善され、真正糖尿病の発症が防止された。注目すべきことに、Ｎｒｆ２活性化により、血漿インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）レベルと、膵島におけるＩＦＮ－γ陽性細胞数との両方が減少した。これは、Ｎｒｆ２シグナル伝達の活性化により、ＮＯＤマウスにおける１型糖尿病の発症が妨げられることを実証している。このため、Ｎｒｆ２は、１型糖尿病の予防及び治療のための潜在的なターゲットであると考えられる（Yagishita Y. et al. J Endocrinol. : JOE-18-0355.R2. Published online 2019 Jan 1. doi: 10.1530/JOE-18-0355）。
【0025】
酸化ストレス及び炎症は、肝疾患の発症及び進行における最も重要な病原性事象であり、複数の研究により、Ｎｒｆ２の活性化又はサプレッションが肝疾患の進行に明らかに影響を及ぼすことが示されている（Xu D, Xu M, Jeong S, Qian Y, Wu H, Xia Q and Kong X. Front Pharmacol. 2018; 9: 1428）。Ｎｒｆ２は、ＮＡＳＨの発生を防御するための重要なレギュレーターであることが見出されており（Gupte A. A., Lyon C. J., Hsueh W. A. (2013).. Curr. Diabetes Rep. 13 362-371. 10.1007/s11892-013-0372-1）、逆に、Ｎｒｆ２の喪失又は欠失は、ＮＡＳＨに進行し、疾患状態の悪化に寄与する良性脂肪症を引き起こすことが見出されている（Chowdhry S., Nazmy M. H., Meakin P. J., Dinkova-Kostova A. T., Walsh S. V., Tsujita T., et al. (2010). Free Radic. Biol. Med. 48 357-371；Wang C., Cui Y., Li C., Zhang Y., Xu S., Li X., et al. (2013). Lipids Health Dis. 12:165. 10.1186/1476-511X-12-165；Ramadori P., Drescher H., Erschfeld S., Fragoulis A., Kensler T. W., Wruck C. J., et al. (2017). Oxid. Med. Cell. Longev. 2017:3420286）。ＮＡＳＨの発生は、ｐ６２：Ｎｒｆ２ダブルノックアウト（ＤＫＯ）マウスでも調査された。ＤＫＯマウスは、インスリン抵抗性及びアディポカイン不均衡と相まって、大量の肝腫大及び脂肪性肝炎、過食症誘引性肥満を示した（Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J. Exp Anim. 2018 May 10;67(2):201-218）。
【0026】
ＮＡＳＨにおけるＮｒｆ２の保護的役割は、Ｎｒｆ２活性化小分子であるＴＢＥ－３１を使用することにより、Sharmaらにより示されている。ＴＢＥ３１による処置により、高脂肪高フルクトース給餌野生型マウスにおいてインスリン抵抗性が逆転したが、Ｎｒｆ２ヌルマウスでは逆転しなかった。さらに、ＴＢＥ－３１処置マウスでは、肝臓脂肪症及び脂質合成遺伝子の発現が実質的に減少したが、脂肪酸酸化及びリポタンパク質集合遺伝子の肝臓発現が増加した。また、ＴＢＥ－３１処置により、高脂肪高フルクトース給餌野生型マウスの肝臓におけるＥＲストレス、炎症遺伝子の発現並びにアポトーシス、線維症及び酸化ストレスのマーカーも減少した。比較すると、ＴＢＥ－３１によっては、ＨＦＦｒ給餌Ｎｒｆ２ヌルマウスの肝臓において、脂肪症、ＥＲストレス、脂質生成、炎症、線維症又は酸化ストレスは減少しなかった。著者らは、既に肥満及びインスリン抵抗性にされたマウスにおけるＮｒｆ２の薬理学的活性化によりインスリン抵抗性が逆転し、肝臓脂肪症がサプレッションされ、ＮＡＳＨ及び肝線維症が緩和されると結論付けた。これらの効果は、主に、ＥＲ、炎症及び酸化ストレスの阻害に起因した（Sharma RS, Harrison DJ, Kisielewski D, Cassidy DM, McNeilly AD, Gallagher JR, Walsh SV, Honda T, McCrimmon RJ, Dinkova-Kostova AT, Ashford MLJ, Dillon JF, Hayes JD Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec 13;5(3):367-398）。
【0027】
また、Ｎｒｆ２の肝臓保護的役割は、Ｎｒｆ２－ＫＯマウスを使用した、急性高用量のアルコール曝露についても実証された。アルコール処置により、これらの動物において、肝臓及び膵臓の損傷並びに膵臓β細胞の損傷が実質的に悪化した（Sun J, Fu J, Zhong Y, Li L, Chen C, Wang X, Wang L, Hou Y, Wang H, Zhao R, Zhang X, Yamamoto M, Xu Y, Pi J. Food Chem Toxicol. 2018 Nov;121:495-503）。
【0028】
Ｎｒｆ２アクチベーターは、酸化ストレス及び炎症の増加、酸化還元能の障害、解毒の障害並びに代謝のデレギュレーションに関連する疾患／適応症に対して潜在的な有用性を有する。
【0029】
Ｎｒｆ２ノックアウト、ＫＥＡＰ１ノックアウト、遺伝子多型及び化合物媒介Ｎｒｆ２活性化研究それぞれに基づいて、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病並びに関連合併症、例えば、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症及び糖尿病性創傷治癒；母性糖尿病；肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患、毒物誘引性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘引性肝疾患）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ウイルス性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、末期肝疾患、線維症；腎疾患、例えば、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、急性腎障害、造影剤誘引性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、アルストローム症候群及びアルポート症候群、敗血症誘引性急性腎障害；腎移植中に見られる腎疾患又は機能不全、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ糸球体腎炎／腎症、線維症；肺疾患、例えば、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症、急性肺障害、肺感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺動脈性高血圧症、環境曝露に続発する肺疾患、慢性及び急性喘息、急性呼吸窮迫症候群；心疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、発作、心筋症、冠動脈心疾患、心筋虚血；神経損傷、外傷性脳損傷、うつ病、てんかん、肝性脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳卒中、脳梗塞、脳症、神経損傷／障害、脊髄障害；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎、関節炎、ループス腎炎；眼疾患、例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、眼神経変性疾患、加齢黄斑変性症、白内障、緑内障、眼障害、フックス内皮性角膜ジストロフィー（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎、視神経障害／眼神経変性疾患；結腸ガン；自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎／放射線の局所作用、放射線曝露による免疫サプレッション、子癇前症、高山病；創傷治癒；メタボリックシンドローム；ミトコンドリア筋症；マラリア；フェロトーシス／鉄過剰症；アレルギー性接触皮膚炎；アルコール依存症；アミロイドーシス；貧血症；不安症；アスペルガー症候群；湿疹；脳浮腫；脳虚血；脳血管障害；慢性疲労症候群；認知低下；皮膚炎／放射線誘引性皮膚炎；デュシェンヌ型筋ジストロフィー；浮腫；脳炎；男性／女性の受精能；骨折治癒；胃食道逆流症；難聴；インフルエンザ感染症；腸管バリア機能不全；骨関節炎；骨粗鬆症；放射線誘引性障害；逆流誘引性食道炎；再灌流障害（脳、心臓、腎臓、肝臓、網膜）；統合失調症；発作；シェーグレン症候群；鎌状赤血球症；皮膚潰瘍；血管内皮機能不全；血液脳関門機能不全；ダウン症候群を含む適応症についての証拠が提供されている。
【0030】
ＷＯ第２０１５／０９２７１３号には、Ｎｒｆ２レギュレーターとしてビスアリール化合物が開示されている。
【0031】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
［式中、
Ｚは、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ（Ｏ２）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１－、－ＮＲ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ（Ｏ２）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－、Ｏ－Ａｒ－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎ２－であり、
又はＺは、
であり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｙ２は、Ｏ又はＮＲ’であり、
であり、
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基又は場合により置換されているアリール基であり、
Ｒ’は、水素原子又はヒドロキシル、場合により置換されているアリール及びアルコキシもしくは１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される基であり、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はハロ、シアノ、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルコキシ又は場合により置換されているアリールから選択される基であり、
Ｒ３は、水素又は１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、
又はＲ２及びＲ３は、それらを保持している原子と共に環を形成しており、
Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なり、それぞれ水素、重水素又はハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル及びＮＨＲ’７から選択される基であり、
ここで、Ｒ’７は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ６アルキル基又は場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【化1】
［式中、
Ｚは、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２、Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ（Ｏ２）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１－、－ＮＲ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－Ｓ（Ｏ２）－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－、Ｏ－Ａｒ－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎ２－であり、
又はＺは、
【化2】
であり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｙ２は、Ｏ又はＮＲ’であり、
【化3】
であり、
Ａｒは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基又は場合により置換されているアリール基であり、
Ｒ’は、水素原子又はヒドロキシル、場合により置換されているアリール及びアルコキシもしくは１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される基であり、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はハロ、シアノ、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルコキシ又は場合により置換されているアリールから選択される基であり、
Ｒ３は、水素又は１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、
又はＲ２及びＲ３は、それらを保持している原子と共に環を形成しており、
Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なり、それぞれ水素、重水素又はハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル及びＮＨＲ’７から選択される基であり、
ここで、Ｒ’７は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１～Ｃ６アルキル基又は場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【0032】
「アリール基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシ、シアノ、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つもしくは２つの直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基により場合によりＮ置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アミノアルキル、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルファニル、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルフィニル又は１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルフォニルから選択される１つ以上の同一又は異なる基により場合により置換されているフェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味する。
【0033】
「ヘテロアリール基」は、５～１２個の環員を有し、酸素、窒素及び硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有する単環式芳香族基又は二環式芳香族もしくは部分芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、１つもしくは２つの直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基により場合によりＮ置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アミノアルキル、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルファニル、１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルフィニル又は１～３個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルフォニルから選択される１つ以上の同一又は異なる基により場合により置換されていてもよいことが理解される。
【0034】
ヘテロアリール基の中でも、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル（ピリジルとしても公知）、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジニルを挙げることができるが、いかなる限定も意図していない。
【0035】
光学異性体は、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーであると理解される。
【0036】
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、リシン、トリエチルアミン及びtert－ブチルアミンを挙げることができるが、いかなる限定も意図していない。
【0037】
本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（ＩＡ）：
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ９は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【化4】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ９は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【0038】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（ＩＡ１）：
［式中、
Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２は、先で定義されたとおりであり、
Ｚ１は、－（ＣＨ２）ｎ１、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－Ａｒ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１から選択される基であり、
又はＺ１は、
である］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【化5】
［式中、
Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２は、先で定義されたとおりであり、
Ｚ１は、－（ＣＨ２）ｎ１、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２、－（ＣＨ２）ｎ１－Ａｒ１－ＣＨＲ’－（ＣＨ２）ｎ２、－Ａｒ１－ＮＲ－（ＣＨ２）ｎ１から選択される基であり、
又はＺ１は、
【化6】
である］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【0039】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（ＩＢ）：
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ７は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【化7】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ７は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【0040】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（ＩＣ）：
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ８及びＲ１０は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【化8】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１～Ｒ８及びＲ１０は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物、その光学異性体及び薬学的に許容し得る塩基とのその付加塩に関する。
【0041】
本発明の別の態様は、Ｚが－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２又は－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ２である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【0042】
本発明の別の態様は、Ｙ１がＣである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【0043】
本発明の別の態様は、Ｙ２がＯ又はＮＣＨ３である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【0044】
本発明の別の態様は、
である、
式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【化9】
である、
式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【0045】
本発明の別の態様は、Ｒ７がヒドロキシルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【0046】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｐ１は、酸官能基の保護基、例えば、アルキルであり、Ｐ２は、アルコール官能基の保護基である］
で示される化合物から出発して、
これを式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ１～Ｒ３及びＹ１は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｚ１及びＰ１～Ｐ２は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これを式（Ｖ）：
［式中、Ｒ４及びＹ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｐ３は、アルコール官能基の保護基である］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１～Ｐ３は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これを脱保護して、式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これをハロゲン化して、式（ＶＩＩＩ）：
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１は、先で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば、Ｂｒ又はＣｌである］
で示される化合物を与え、
これを塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）と反応させて、式（ＩＸ）：
で示される化合物を与え、
これを塩基、例えば、ＬｉＯＨの反応により脱保護して、式（ＩＡ１）で示される化合物を与え、その立体異性体を必要に応じて、キラル分離技術を使用して分離する、
式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（ＩＡ１）で示される化合物を製造するための方法に関する。
【化10】
［式中、Ｐ１は、酸官能基の保護基、例えば、アルキルであり、Ｐ２は、アルコール官能基の保護基である］
で示される化合物から出発して、
これを式（ＩＩＩ）：
【化11】
［式中、Ｒ１～Ｒ３及びＹ１は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化12】
［式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｚ１及びＰ１～Ｐ２は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これを式（Ｖ）：
【化13】
［式中、Ｒ４及びＹ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｐ３は、アルコール官能基の保護基である］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化14】
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１～Ｐ３は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これを脱保護して、式（ＶＩＩ）：
【化15】
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１は、先で定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、
これをハロゲン化して、式（ＶＩＩＩ）：
【化16】
［式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ８～Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＰ１は、先で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば、Ｂｒ又はＣｌである］
で示される化合物を与え、
これを塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）と反応させて、式（ＩＸ）：
【化17】
で示される化合物を与え、
これを塩基、例えば、ＬｉＯＨの反応により脱保護して、式（ＩＡ１）で示される化合物を与え、その立体異性体を必要に応じて、キラル分離技術を使用して分離する、
式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（ＩＡ１）で示される化合物を製造するための方法に関する。
【0047】
本発明の化合物は、Ｎｒｆ２アクチベーターである。
【0048】
したがって、本発明の化合物を、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病並びに関連合併症、例えば、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症及び糖尿病性創傷治癒；母性糖尿病；肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患、毒物誘引性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘引性肝疾患）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ウイルス性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、末期肝疾患、線維症；腎疾患、例えば、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、急性腎障害、造影剤誘引性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、アルストローム症候群及びアルポート症候群、敗血症誘引性急性腎障害；腎移植中に見られる腎疾患又は機能不全、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ糸球体腎炎／腎症、線維症；肺疾患、例えば、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症、急性肺障害、肺感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺動脈性高血圧症、環境曝露に続発する肺疾患、慢性及び急性喘息、急性呼吸窮迫症候群；心疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、発作、心筋症、冠動脈心疾患、心筋虚血；神経損傷、外傷性脳損傷、うつ病、てんかん、肝性脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳卒中、脳梗塞、脳症、神経損傷／障害、脊髄障害；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎、関節炎、ループス腎炎；眼疾患、例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、眼神経変性疾患、加齢黄斑変性症、白内障、緑内障、眼障害、フックス内皮性角膜ジストロフィー（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎、視神経障害／眼神経変性疾患；結腸ガン；自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎／放射線の局所作用、放射線曝露による免疫サプレッション、子癇前症、高山病；創傷治癒；メタボリックシンドローム；ミトコンドリア筋症；マラリア；フェロトーシス／鉄過剰症；アレルギー性接触皮膚炎；アルコール依存症；アミロイドーシス；貧血症；不安症；アスペルガー症候群；湿疹；脳浮腫；脳虚血；脳血管障害；慢性疲労症候群；認知低下；皮膚炎／放射線誘引性皮膚炎；デュシェンヌ型筋ジストロフィー；浮腫；脳炎；男性／女性の受精能；骨折治癒；胃食道逆流症；難聴；インフルエンザ感染症；腸管バリア機能不全；骨関節炎；骨粗鬆症；放射線誘引性障害；逆流誘引性食道炎；再灌流障害（脳、心臓、腎臓、肝臓、網膜）；統合失調症；発作；シェーグレン症候群；鎌状赤血球症；皮膚潰瘍；血管内皮機能不全；血液脳関門機能不全；ダウン症候群を含む、酸化ストレス及び炎症の増加、酸化還元能の障害、解毒の障害並びに代謝のデレギュレーションに関連する疾患の処置に使用することができる。
【0049】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病及びＮＡＳＨの処置に特に有用である。
【0050】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を１種以上の不活性で非毒性な薬学的に許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。
【0051】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び重症度並びに任意の関連する処置に応じて変化し、１回以上の投与において、１日当たりに０．５mg～１０００mgの範囲である。
【0052】
本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、経鼻、直腸、経舌、眼又は呼吸投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エアロゾル剤及び点眼剤又は点鼻剤を挙げることができる。
【0053】
本発明の一態様によれば、医薬組成物は、経口投与用の錠剤である。
【0054】
式（Ｉ）で示される化合物に加えて、本発明の錠剤は、１種以上の賦形剤又は担体、例えば、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、吸収剤、着色剤及び甘味料を含む。
【0055】
賦形剤又は担体の例として、以下：
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・バインダーとして、ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として、アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
を挙げることができる。
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・バインダーとして、ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として、アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
を挙げることができる。
【0056】
錠剤中の式（Ｉ）で示される有効成分の割合は、好ましくは、５重量％～５０重量％である。
【0057】
本発明の一態様によれば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、１種以上の更なる有効成分と併用して投与される。併用投与は、それぞれ有効成分の１つを含有する２つ以上の別個の医薬組成物の同時もしくは連続共投与の形態（固定しない併用）又は同じ医薬組成物中の２つ以上の有効成分の固定併用の投与形態であることができる。
【0058】
より具体的には、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＬＰ１アゴニスト、二重ＧＬＰ１－ＧＣＧ又はＧＬＰ１－ＧＩＰアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲモジュレーター、甲状腺ホルモンレセプターアゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＦＧＦ１９アゴニスト、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ阻害剤又はＦＡＳ阻害剤を含む、糖尿病又はＮＡＳＨの予防又は治療に有用な１種以上の他の有効成分との組み合わせで使用することができる。
【0059】
略語
ａｂｓ．：無水
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ．：水性
Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２：ビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
℃：セ氏
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ｄｉａ：ジアステレオマー
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
Ｄｉｏｘａｎｅ：１，４－ジオキサン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅ１：第１の溶離エナンチオマー
Ｅ２：第２の溶離エナンチオマー
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：牛胎児血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＣＯＯＨ：ギ酸
ＨＥＣ：ヒドロキシエチルセルロース
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高解像質量分光法
ＩＰＡ：プロパン－２－オール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分光法
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
Ｍ：モル濃度
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
mg：ミリグラム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
MHz：メガヘルツ
min：分
mL：ミリリットル
mmol：ミリモル
ＭＳ：質量分光法
ＭＴＢＥ：メチル－tert－ブチルエーテル
Ｎ２：窒素ガス
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム活性炭
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｑｕａｎｔ．：定量収率
ｒａｃ：ラセミ体
ＲＴ：室温
ｓａｔ．：飽和
ｔＢｕＸＰｈｏｓ：２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｗｔ％：重量％
ａｂｓ．：無水
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ．：水性
Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２：ビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
℃：セ氏
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ｄｉａ：ジアステレオマー
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
Ｄｉｏｘａｎｅ：１，４－ジオキサン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅ１：第１の溶離エナンチオマー
Ｅ２：第２の溶離エナンチオマー
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：牛胎児血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＣＯＯＨ：ギ酸
ＨＥＣ：ヒドロキシエチルセルロース
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高解像質量分光法
ＩＰＡ：プロパン－２－オール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分光法
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
Ｍ：モル濃度
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
mg：ミリグラム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
MHz：メガヘルツ
min：分
mL：ミリリットル
mmol：ミリモル
ＭＳ：質量分光法
ＭＴＢＥ：メチル－tert－ブチルエーテル
Ｎ２：窒素ガス
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム活性炭
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｑｕａｎｔ．：定量収率
ｒａｃ：ラセミ体
ＲＴ：室温
ｓａｔ．：飽和
ｔＢｕＸＰｈｏｓ：２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｗｔ％：重量％
【0060】
一般的な情報
ＩＵＰＡＣ化学名を、ACD/Labs 2018 2.2（File version C60H41, Build 106041, 07 Dec 2018）を使用して生成した。
ＩＵＰＡＣ化学名を、ACD/Labs 2018 2.2（File version C60H41, Build 106041, 07 Dec 2018）を使用して生成した。
【0061】
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
【0062】
順相シリカゲル（フラッシュ）クロマトグラフィーを予備充填シリカゲルカートリッジ（RediSep（登録商標） Rf Gold High Performance）を備えたISCO CombiFlash（登録商標） Rf 200iで行った。
【0063】
マイクロ波加熱をAnton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で行った。
【0064】
逆相（分取）ＨＰＬＣ精製を、Gemini-NX（登録商標）５μm Ｃ１８、２５０mm×５０mm内径カラムを備えたHANBON NP7000液体クロマトグラフィーシステムにおいて、特に断りのない限り、純水又は５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液又は５mM ＨＣＯＯＨ水溶液又は５mM ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを溶離液として使用し、９９．９mL min-1の流速で、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０～４００nm）により行った。
【0065】
分析用ＬＣ－ＭＳ：本発明の化合物を陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作するAgilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えたAgilent HP1200での高速液体クロマトグラフィー－質量分光法（ＨＰＬＣ－ＭＳ）により特徴付けた。分子量スキャン範囲は、１００～１３５０とする。平行ＵＶ検出を２１０nm及び２５４nmで行った。サンプルをＡＣＮ中又はＴＨＦ－水（１：１）中の１mM溶液として、５μLループ注入で供給した。ＬＣＭＳ分析を２つの機器で行い、一方は、塩基性溶離液で動作させ、他方は、酸性溶離液で動作させた。
【0066】
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm内径カラム、２３℃、流速１mL min-1、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々の／特定の期間にわたって１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
【0067】
酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm内径カラム、４０℃、流速１mL min-1、０．０２％v/v ＨＣＯＯＨ水溶液（溶媒Ａ）及びＭｅＣＮ中０．０２％v/v ＨＣＯＯＨ（溶媒Ｂ）を使用、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々の／特定の期間にわたって１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
【0068】
１Ｈ－ＮＭＲ測定をBruker Avance III ５００MHz分光計及びBruker Avance III ４００MHz分光計において、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６（６重水素化－ジメチルスルホキシド）又はＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）を使用して行った。１Ｈ－ＮＭＲデータは、内標準としての溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ－ｄ６については２．５０ppm、ＣＤＣｌ３については７．２６ppm）を使用し、百万分率（ppm）で与えられるデルタ値の形式である。分割パターンは以下のように指定される：ｓ（シングレット）、２ｓ（２×シングレット）、ｄ（ダブレット）、２ｄ（２×ダブレット）、ｔ（トリプレット）、２ｔ（２×トリプレット）、ｑ（カルテット）、２ｑ（２×カルテット）、ｑｎ（クインテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、２ｍ（２×マルチプレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）、ｂｒｄ（ブロードダブレット）、ｂｒｔ（ブロードトリプレット）、ｂｒｑ（ブロードカルテット）、ｂｒｍ（ブロードマルチプレット）、ｖｂｒｓ（ベリーブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｍ（マルチプレットのダブレット）、ｔｍ（マルチプレットのトリプレット）、ｑｍ（マルチプレットのカルテット）。
【0069】
ＨＲＭＳをShimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ ＋／－、イオン化電圧（＋－）４．５kVで測定した。最小質量解像１００００。
【0070】
最終生成物又は最終中間体を下記方法により、SFC-PICLAB-PREP 200装置（Pic Solution）を使用して、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）をミリグラムスケールで使用して純粋なエナンチオマー／ジアステレオマーに分離した。
【0071】
・移動相は、超臨界流体又は混合流体としての二酸化炭素（プロトン性溶剤を加えることにより、例えば：アイソクラティック ３５～４５％ ＩＰＡ又はＥｔＯＨ／超臨界ＣＯ２）である。
・カラムをクロマトグラフィープロファイル、例えば、
Whelk 01 RR ３０×２５０mm×５μm（粒径）又は
LUX（Phenomenex） ３０mm×１５０mm×５μm（粒径）又は
Chiralpak IG ３０×２５０mm×５μm（粒径）
に従って選択した。
・温度：４０℃
・検出：２３０nm
・流速：１２０～１５０mL/分
・カラムをクロマトグラフィープロファイル、例えば、
Whelk 01 RR ３０×２５０mm×５μm（粒径）又は
LUX（Phenomenex） ３０mm×１５０mm×５μm（粒径）又は
Chiralpak IG ３０×２５０mm×５μm（粒径）
に従って選択した。
・温度：４０℃
・検出：２３０nm
・流速：１２０～１５０mL/分
【0072】
以下の実施例により、本発明を例証する。
【0073】
一般手順１
一般手順１ 工程１
ＭｅＣＮ（２mL/mmol、１０１．３ｇ、１２８．９２mL）中の１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、６４．５mmol）の溶液に、アミノアルコール（３当量、１９３．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、水（２５０mL）とＥｔＯＡｃ（２００mL）に分配した。分離した有機層をさらにブライン（１５０mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（例えば、１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
一般手順１ 工程１
ＭｅＣＮ（２mL/mmol、１０１．３ｇ、１２８．９２mL）中の１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、６４．５mmol）の溶液に、アミノアルコール（３当量、１９３．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、水（２５０mL）とＥｔＯＡｃ（２００mL）に分配した。分離した有機層をさらにブライン（１５０mL）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（例えば、１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0074】
一般手順１ 工程２
ＡｃＯＨ（１．２mL/mmol、４２ｇ、４０mL）中の一般手順１ 工程１の生成物（１当量、８３４mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１当量、６ｇ、３４mmol）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、氷冷水（２００ml）でクエンチした。ＮａＯＨ溶液によりｐＨを１４にセットした。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いるか又は溶離剤として水－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。
ＡｃＯＨ（１．２mL/mmol、４２ｇ、４０mL）中の一般手順１ 工程１の生成物（１当量、８３４mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１当量、６ｇ、３４mmol）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、氷冷水（２００ml）でクエンチした。ＮａＯＨ溶液によりｐＨを１４にセットした。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いるか又は溶離剤として水－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【0075】
一般手順１ 工程３
ＥｔＯＨ（２５mL/mmol、６９２ｇ、８７７mL）及び水（３mL/mmol、１０５ｇ、１０５mL）中の一般手順１ 工程２の生成物（１当量、３５．１mmol）又は適切なアリールニトロ化合物の溶液に、鉄粉（１５当量、２９．４ｇ、５２６mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（５当量、９．３８ｇ、１７５mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、次にＥｔＯＨ（２×１００ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し、蒸発残留物をＤＣＭ（１００ml）に溶解した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＥｔＯＨ（２５mL/mmol、６９２ｇ、８７７mL）及び水（３mL/mmol、１０５ｇ、１０５mL）中の一般手順１ 工程２の生成物（１当量、３５．１mmol）又は適切なアリールニトロ化合物の溶液に、鉄粉（１５当量、２９．４ｇ、５２６mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（５当量、９．３８ｇ、１７５mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、次にＥｔＯＨ（２×１００ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し、蒸発残留物をＤＣＭ（１００ml）に溶解した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0076】
一般手順１ 工程４
ＡｃＯＨ（０．３mL/mmol、１０ｇ、９．６mL）及び水（３mL/mmol、９６ｇ、９６mL）中の一般手順１ 工程３の生成物（１当量、３２mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３mL/mmol、１８ｇ、９．６mL）を０℃で加えた。亜硝酸ナトリウム（１．５当量、３．３ｇ、４８mmol）を数回に分けて加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた暗色の不均質混合物を室温まで放温し、さらに３０分間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００mL）でクエンチし、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを約１２にセットした。混合物をＤＣＭ（３×７０ml）で抽出した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して黒色の油状物を与え、これをＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＡｃＯＨ（０．３mL/mmol、１０ｇ、９．６mL）及び水（３mL/mmol、９６ｇ、９６mL）中の一般手順１ 工程３の生成物（１当量、３２mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３mL/mmol、１８ｇ、９．６mL）を０℃で加えた。亜硝酸ナトリウム（１．５当量、３．３ｇ、４８mmol）を数回に分けて加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた暗色の不均質混合物を室温まで放温し、さらに３０分間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００mL）でクエンチし、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを約１２にセットした。混合物をＤＣＭ（３×７０ml）で抽出した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して黒色の油状物を与え、これをＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0077】
一般手順１ 工程５
ＴＨＦ（１０mL/mmol、２００ｇ、２２０mL）、水（５mL/mmol、１１０ｇ、１１０mL）及びＭｅＯＨ（２．５mL/mmol、４４ｇ、５５mL）中の一般手順１ 工程４の生成物（１当量、２２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、１．６ｇ、６６mmol）を室温で加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（４００mL）及び２M ＨＣｌ水溶液（５０mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して油状物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＴＨＦ（１０mL/mmol、２００ｇ、２２０mL）、水（５mL/mmol、１１０ｇ、１１０mL）及びＭｅＯＨ（２．５mL/mmol、４４ｇ、５５mL）中の一般手順１ 工程４の生成物（１当量、２２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（３当量、１．６ｇ、６６mmol）を室温で加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（４００mL）及び２M ＨＣｌ水溶液（５０mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して油状物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0078】
一般手順１ 工程６
ＴＨＦ（７mL/mmol、６３ｇ、７０mL）中の一般手順１ 工程５の生成物（１当量、１０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．２当量、４８０mg、１２mmol、鉱油中６０wt％）を０℃で加えた。混合物を室温まで放温し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４－メトキシ－ベンジルクロリド（１．２当量、１．９ｇ、１２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１００mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して橙色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＴＨＦ（７mL/mmol、６３ｇ、７０mL）中の一般手順１ 工程５の生成物（１当量、１０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．２当量、４８０mg、１２mmol、鉱油中６０wt％）を０℃で加えた。混合物を室温まで放温し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４－メトキシ－ベンジルクロリド（１．２当量、１．９ｇ、１２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１００mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して橙色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0079】
一般手順１ 工程７
ＤＭＦ（７mL/mmol、４７．４ｇ、５０mL）中の一般手順１ 工程６の生成物（１当量、７．１mmol）の溶液に、エチル プロパ－２－エノアート（２当量、１．４４ｇ、１．５６mL、１４．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（３当量、２．７８ｇ、３．７５ml、２１．５mmol）、トリス－ｏ－トリルホスフィン（０．２当量、０．４４ｇ、１．４mmol）及び二酢酸パラジウム(palladium diacetate)（０．１当量 ０．１６１ｇ、０．７１mmol）を室温で加えた。混合物をアルゴンで２回フラッシュし、密閉シュレンク管中で１００℃で一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固して黒色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＤＭＦ（７mL/mmol、４７．４ｇ、５０mL）中の一般手順１ 工程６の生成物（１当量、７．１mmol）の溶液に、エチル プロパ－２－エノアート（２当量、１．４４ｇ、１．５６mL、１４．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（３当量、２．７８ｇ、３．７５ml、２１．５mmol）、トリス－ｏ－トリルホスフィン（０．２当量、０．４４ｇ、１．４mmol）及び二酢酸パラジウム(palladium diacetate)（０．１当量 ０．１６１ｇ、０．７１mmol）を室温で加えた。混合物をアルゴンで２回フラッシュし、密閉シュレンク管中で１００℃で一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固して黒色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0080】
一般手順２
一般手順２ 工程１
ＭｅＣＮ（２mL/mmol、１０１．３ｇ、１２８．９２mL）中の１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、１．９３mmol）の溶液に、Ｏ－ベンジル－アミノアルコール（１．２当量、２．３２mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（２当量、１．２６ｇ、３．８７mmol）又はＴＥＡ（２当量、３．８７mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、母液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
一般手順２ 工程１
ＭｅＣＮ（２mL/mmol、１０１．３ｇ、１２８．９２mL）中の１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、１．９３mmol）の溶液に、Ｏ－ベンジル－アミノアルコール（１．２当量、２．３２mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（２当量、１．２６ｇ、３．８７mmol）又はＴＥＡ（２当量、３．８７mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、母液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0081】
一般手順２ 工程２
ＡｃＯＨ（２６mL）中の一般手順２ 工程１の生成物（１当量、２２mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１．２当量、４．６ｇ、２６mmol）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、氷冷水（２００ml）でクエンチした。ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを１４に調整した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これを水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＡｃＯＨ（２６mL）中の一般手順２ 工程１の生成物（１当量、２２mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１．２当量、４．６ｇ、２６mmol）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、氷冷水（２００ml）でクエンチした。ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを１４に調整した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これを水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0082】
一般手順２ 工程３
ＥｔＯＨ（４３０mL）（又はＩＰＡ）及び水（５０mL）中の一般手順２ 工程２の生成物（１当量、１７mmol）の溶液に、鉄粉（１５当量、１４ｇ、２６０mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（５．５当量、５ｇ、９３．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２×１００ml）で洗浄した。母液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＥｔＯＨ（４３０mL）（又はＩＰＡ）及び水（５０mL）中の一般手順２ 工程２の生成物（１当量、１７mmol）の溶液に、鉄粉（１５当量、１４ｇ、２６０mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（５．５当量、５ｇ、９３．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２×１００ml）で洗浄した。母液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0083】
一般手順２ 工程４
ＡｃＯＨ（３０mL）及び水（３０mL）中の一般手順２ 工程３の生成物（１当量、１３mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（８．９ｇ、４．６mL、９０mmol）を０℃で加えた。亜硝酸ナトリウム（１．５当量、３．３ｇ、４８mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた暗色の不均質混合物を室温まで放温し、この温度でさらに３０分間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００mL）でクエンチし、２M ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを約１２にセットした。混合物をＤＣＭ（３×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＡｃＯＨ（３０mL）及び水（３０mL）中の一般手順２ 工程３の生成物（１当量、１３mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（８．９ｇ、４．６mL、９０mmol）を０℃で加えた。亜硝酸ナトリウム（１．５当量、３．３ｇ、４８mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた暗色の不均質混合物を室温まで放温し、この温度でさらに３０分間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００mL）でクエンチし、２M ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを約１２にセットした。混合物をＤＣＭ（３×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0084】
一般手順２ 工程５
ＤＭＦ（２０mL）中の一般手順２ 工程４の生成物（１当量、２．９１mmol）の溶液に、エチル プロパ－２－エノアート（２．２当量、６４２ｇ、０．６９９mL、６．４１mmol）、ＤＩＰＥＡ（３当量、１．１３ｇ、１．５２ml、８．７４mmol）、トリス－ｏ－トリルホスフィン（０．２当量、０．１７７ｇ、０．５８３mmol）及び酢酸パラジウム（０．１当量 ０．６５ｇ、０．２９１mmol）を室温で加えた。混合物をアルゴンで２回フラッシュし、密閉シュレンク管中で１００℃で一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＤＭＦ（２０mL）中の一般手順２ 工程４の生成物（１当量、２．９１mmol）の溶液に、エチル プロパ－２－エノアート（２．２当量、６４２ｇ、０．６９９mL、６．４１mmol）、ＤＩＰＥＡ（３当量、１．１３ｇ、１．５２ml、８．７４mmol）、トリス－ｏ－トリルホスフィン（０．２当量、０．１７７ｇ、０．５８３mmol）及び酢酸パラジウム（０．１当量 ０．６５ｇ、０．２９１mmol）を室温で加えた。混合物をアルゴンで２回フラッシュし、密閉シュレンク管中で１００℃で一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0085】
一般手順３
臭化アリール誘導体（１当量、１０mmol）を丸底フラスコに導入し、ジオキサン（５mL/mmol、５０mL）に溶解した。４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１当量、２．７９ｇ、１１mmol）及び乾燥酢酸カリウム（３．５当量、３．４３ｇ、３５mmol）を室温で加えた。混合物をアルゴン又は窒素でフラッシュした。最後に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）触媒（０．０２当量、１４６mg、０．２mmol）を加え、混合物をアルゴン又は窒素で再びフラッシュした後、不活性雰囲気下、７５℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、母液を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～９０：１０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は溶離剤として水－ＭｅＣＮ（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
臭化アリール誘導体（１当量、１０mmol）を丸底フラスコに導入し、ジオキサン（５mL/mmol、５０mL）に溶解した。４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１当量、２．７９ｇ、１１mmol）及び乾燥酢酸カリウム（３．５当量、３．４３ｇ、３５mmol）を室温で加えた。混合物をアルゴン又は窒素でフラッシュした。最後に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）触媒（０．０２当量、１４６mg、０．２mmol）を加え、混合物をアルゴン又は窒素で再びフラッシュした後、不活性雰囲気下、７５℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、母液を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～９０：１０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は溶離剤として水－ＭｅＣＮ（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0086】
一般手順４
一般手順４ 工程１
パラホルムアルデヒド（３当量、１２．８mmol）、二塩化マグネシウム(magnesium dichloride)（２当量、０．８１２mg、８．５mmol）及びＴＥＡ（２当量、１．１８mL、８．５mmol）を、丸底フラスコに導入した。混合物をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。置換フェノール（１当量、４．３mmol）を加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（５０mL）、次にブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
一般手順４ 工程１
パラホルムアルデヒド（３当量、１２．８mmol）、二塩化マグネシウム(magnesium dichloride)（２当量、０．８１２mg、８．５mmol）及びＴＥＡ（２当量、１．１８mL、８．５mmol）を、丸底フラスコに導入した。混合物をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。置換フェノール（１当量、４．３mmol）を加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（５０mL）、次にブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0087】
一般手順４ 工程２
クロロスルホニルイソシアナート(Chlorosulfonyl isocyanate)（４当量、１３ｇ、８．１mL、９３mmol）を、丸底フラスコに０℃で導入した。ＨＣＯＯＨ（４当量、３．５mL、９３mmol）を０℃で４０分間にわたって滴下した。混合物を３０分間にわたって室温まで放温し、室温での撹拌をさらに１時間続けた。混合物を０℃に冷却し、ＮＭＰ（３．５mL/mmol、８１mL）に溶解した一般手順４ 工程１の生成物（１当量、２３mmol）を、１０分間にわたって滴下した。混合物を室温まで放温し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
クロロスルホニルイソシアナート(Chlorosulfonyl isocyanate)（４当量、１３ｇ、８．１mL、９３mmol）を、丸底フラスコに０℃で導入した。ＨＣＯＯＨ（４当量、３．５mL、９３mmol）を０℃で４０分間にわたって滴下した。混合物を３０分間にわたって室温まで放温し、室温での撹拌をさらに１時間続けた。混合物を０℃に冷却し、ＮＭＰ（３．５mL/mmol、８１mL）に溶解した一般手順４ 工程１の生成物（１当量、２３mmol）を、１０分間にわたって滴下した。混合物を室温まで放温し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0088】
一般手順４ 工程３
－５℃でＭｅＯＨ（８mL/mmol、１７９mL）中の一般手順４ 工程２の生成物（１当量、２２．４mmol）の冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量、１．０２ｇ、２６．９mmol）を２０分間にわたってゆっくりと加えた。混合物を－５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで放温し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（１００：０～９９：１）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
－５℃でＭｅＯＨ（８mL/mmol、１７９mL）中の一般手順４ 工程２の生成物（１当量、２２．４mmol）の冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量、１．０２ｇ、２６．９mmol）を２０分間にわたってゆっくりと加えた。混合物を－５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで放温し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（１００：０～９９：１）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0089】
一般手順５
一般手順５ 工程１
ＤＣＭ（９２mL）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド誘導体（１当量、１７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．１当量、２．５mL、１８mmol）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１当量、０．２ｇ、１．７mmol）及びジ－tert－ブチル－ジカルボナート（１．１当量、４ｇ、１８mmol）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１０wt％クエン酸水溶液（３×５０ml）、次に水（５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
一般手順５ 工程１
ＤＣＭ（９２mL）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド誘導体（１当量、１７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．１当量、２．５mL、１８mmol）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１当量、０．２ｇ、１．７mmol）及びジ－tert－ブチル－ジカルボナート（１．１当量、４ｇ、１８mmol）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１０wt％クエン酸水溶液（３×５０ml）、次に水（５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0090】
一般手順５ 工程２
一般手順５ 工程１の生成物（１当量、１６mmol）を丸底フラスコに導入し、ジオキサン（７．５mL/mmol、１２０mL）に溶解した。４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１当量、４．６ｇ、１８mmol）及び乾燥酢酸カリウム（３．５当量、５．６ｇ、５７mmol）を、室温で混合物に加えた。混合物をアルゴン又は窒素でフラッシュした。最後に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）触媒（０．０２当量、１６０mg、０．３３mmol）を加え、混合物をアルゴン又は窒素で再びフラッシュした。その後、不活性雰囲気下で７５℃で一晩加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、母液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
一般手順５ 工程１の生成物（１当量、１６mmol）を丸底フラスコに導入し、ジオキサン（７．５mL/mmol、１２０mL）に溶解した。４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１当量、４．６ｇ、１８mmol）及び乾燥酢酸カリウム（３．５当量、５．６ｇ、５７mmol）を、室温で混合物に加えた。混合物をアルゴン又は窒素でフラッシュした。最後に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）触媒（０．０２当量、１６０mg、０．３３mmol）を加え、混合物をアルゴン又は窒素で再びフラッシュした。その後、不活性雰囲気下で７５℃で一晩加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、母液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0091】
一般手順５ 工程３
ＥｔＯＨ（１５mL/mmol、７３mL）及び水（７．５mL/mmol、３７mL）中の一般手順５ 工程２の生成物（１当量、１１．５mmol）の撹拌した溶液に、ｍ－クロロ－過安息香酸（１当量、２．８４ｇ、１１．５mmol）を室温で数回に分けて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）、次に水（５０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＥｔＯＨ（１５mL/mmol、７３mL）及び水（７．５mL/mmol、３７mL）中の一般手順５ 工程２の生成物（１当量、１１．５mmol）の撹拌した溶液に、ｍ－クロロ－過安息香酸（１当量、２．８４ｇ、１１．５mmol）を室温で数回に分けて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）、次に水（５０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0092】
一般手順５ 工程４
ＭｅＣＮ（５８mL）中の一般手順５ 工程３の生成物（１当量、９．２mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４当量、７．２ｇ、２２mmol）及び臭化ベンジル（２．２当量、３．４ｇ、２．４mL、２０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発し、次にＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈した。混合物をブライン（４０mL）、次に水（４０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＭｅＣＮ（５８mL）中の一般手順５ 工程３の生成物（１当量、９．２mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４当量、７．２ｇ、２２mmol）及び臭化ベンジル（２．２当量、３．４ｇ、２．４mL、２０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発し、次にＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈した。混合物をブライン（４０mL）、次に水（４０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0093】
一般手順５ 工程５
ＤＣＭ（７５mL）中の一般手順５ 工程４の生成物（１当量、９．２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（８当量、８．４ｇ、５．６６mL、７４mmol）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて９にセットした。層を分離し、有機層をブライン（３０mL）、次に水（３０mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＤＣＭ（７５mL）中の一般手順５ 工程４の生成物（１当量、９．２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（８当量、８．４ｇ、５．６６mL、７４mmol）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて９にセットした。層を分離し、有機層をブライン（３０mL）、次に水（３０mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0094】
一般手順６
ジオキサン（５～８mL/mmol、２３mL）及び水（１～２．７mL/mmol、４．６mL）中のエチル アリール（プロパ－２－エノアート）誘導体又はエチル ヘテロアリール（プロパ－２－エノアート）誘導体（１当量、４．６mmol）の撹拌した溶液に、［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリール誘導体（１．５～２当量、６．９mmol）及びＴＥＡ（１．５当量、０．９６mL、６．９mmol）を加えた。懸濁液をアルゴン又は窒素でフラッシュし、脱気した。最後にクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５当量、５６mg、０．２３mmol）を加え、混合物を不活性雰囲気下、８０℃で４～１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を水（１００mL）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ジオキサン（５～８mL/mmol、２３mL）及び水（１～２．７mL/mmol、４．６mL）中のエチル アリール（プロパ－２－エノアート）誘導体又はエチル ヘテロアリール（プロパ－２－エノアート）誘導体（１当量、４．６mmol）の撹拌した溶液に、［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリール誘導体（１．５～２当量、６．９mmol）及びＴＥＡ（１．５当量、０．９６mL、６．９mmol）を加えた。懸濁液をアルゴン又は窒素でフラッシュし、脱気した。最後にクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５当量、５６mg、０．２３mmol）を加え、混合物を不活性雰囲気下、８０℃で４～１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を水（１００mL）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0095】
一般手順７
ＴＨＦ（２２mL/mmol、３５mL）中のヒドロキシメチルフェニル誘導体（１当量、１．６mmol）の撹拌した溶液に、置換ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド、又は１，３－ベンゾチアジアジン ２，２－ジオキシド誘導体（１～２．５当量、２．４mmol）及びＰＰｈ３（２．２当量、０．９３ｇ、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２当量、０．６３mL、３．２mmol）を５分間にわたって滴下した。混合物を室温まで放温し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＴＨＦ（２２mL/mmol、３５mL）中のヒドロキシメチルフェニル誘導体（１当量、１．６mmol）の撹拌した溶液に、置換ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド、又は１，３－ベンゾチアジアジン ２，２－ジオキシド誘導体（１～２．５当量、２．４mmol）及びＰＰｈ３（２．２当量、０．９３ｇ、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２当量、０．６３mL、３．２mmol）を５分間にわたって滴下した。混合物を室温まで放温し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0096】
一般手順８
ステンレス鋼の水素化オートクレーブに、エチル ３－［３－［（６－ベンジルオキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はエチル ３－［３－［（６－ベンジルオキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．８８３mmol）、Ｐｄ／Ｃ触媒（０．１当量、０．０８８３mmol）、ジオキサン（３mL）、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（１０mL）及びＤＣＭ（４mL）を入れ、そしてオートクレーブを密封し、不活性化し（inertised）、水素（１～８bar）で充填した。室温で１０～４０時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液の揮発物を蒸発して、標記化合物を与えた。粗生成物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ステンレス鋼の水素化オートクレーブに、エチル ３－［３－［（６－ベンジルオキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はエチル ３－［３－［（６－ベンジルオキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．８８３mmol）、Ｐｄ／Ｃ触媒（０．１当量、０．０８８３mmol）、ジオキサン（３mL）、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（１０mL）及びＤＣＭ（４mL）を入れ、そしてオートクレーブを密封し、不活性化し（inertised）、水素（１～８bar）で充填した。室温で１０～４０時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液の揮発物を蒸発して、標記化合物を与えた。粗生成物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0097】
一般手順９
ＤＣＭ（１mL）中のＮ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はＮ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．１２２mmol）の撹拌した溶液に、四臭化炭素（７当量、６９mg、０．２０７４mmol）及びＰＰｈ３（１．７当量、５４．４mg、０．２０７４mmol）を加えた。室温で５～２０時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をヘキサン－ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＤＣＭ（１mL）中のＮ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はＮ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．１２２mmol）の撹拌した溶液に、四臭化炭素（７当量、６９mg、０．２０７４mmol）及びＰＰｈ３（１．７当量、５４．４mg、０．２０７４mmol）を加えた。室温で５～２０時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をヘキサン－ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0098】
一般手順１０
Ｎ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はＮ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、８８．７mmol）を、Ｎ２雰囲気下でＤＣＭ（３５５mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．２～４当量、１２．７ｇ、７．７７mL、１０６．５mmol）をＮ２雰囲気下で滴下した。４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。水（１５５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５５mL）をゆっくりと加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく用いたか、又は必要に応じて、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ又はヘキサン－ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
Ｎ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はＮ－ヒドロキシアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、８８．７mmol）を、Ｎ２雰囲気下でＤＣＭ（３５５mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．２～４当量、１２．７ｇ、７．７７mL、１０６．５mmol）をＮ２雰囲気下で滴下した。４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。水（１５５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５５mL）をゆっくりと加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく用いたか、又は必要に応じて、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ又はヘキサン－ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0099】
一般手順１１
ＭｅＣＮ（１６mL）中のクロロもしくはブロモアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はクロロもしくはブロモアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．０５５mmol）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１～３当量、１１mg、０．０５５mmol）を加え、混合物を室温～８０℃で、４時間～３６時間撹拌した。反応の完了後、水（１０mL）を混合物に加え、ＭｅＣＮを減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して標記化合物を与え、これを順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＭｅＣＮ（１６mL）中のクロロもしくはブロモアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート又はクロロもしくはブロモアルキル エチル ３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアジン－３－イル）メチル］フェニル］－３－（４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．０５５mmol）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１～３当量、１１mg、０．０５５mmol）を加え、混合物を室温～８０℃で、４時間～３６時間撹拌した。反応の完了後、水（１０mL）を混合物に加え、ＭｅＣＮを減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して標記化合物を与え、これを順相シリカゲルクロマトグラフィーにより、又は水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0100】
一般手順１２
ＴＨＦ（０．６７mL）、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（０．１７mL）、及び水（０．３４mL）の混合物中の大環状エステル（１当量、０．０６７mmol）の溶液に、水酸化リチウム（３当量～４当量、４．８mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温～８０℃で、２時間～３０時間撹拌した。反応の完了後、クエン酸溶液（１０％）又は１M ＨＣｌ水溶液を反応混合物に加え、中和した混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
ＴＨＦ（０．６７mL）、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（０．１７mL）、及び水（０．３４mL）の混合物中の大環状エステル（１当量、０．０６７mmol）の溶液に、水酸化リチウム（３当量～４当量、４．８mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温～８０℃で、２時間～３０時間撹拌した。反応の完了後、クエン酸溶液（１０％）又は１M ＨＣｌ水溶液を反応混合物に加え、中和した混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。
【0101】
実施例１： ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化18】
【0102】
工程Ａ１： ５－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）ペンタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、１０．０ｇ、７．８５mL、６４．５mmol）及び５－アミノペンタン－１－オール（３当量、１９．９５０ｇ、２１mL、１９３．５mmol）から出発して、標記化合物（１２．６ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.39 (t, 2 H), 4.34 (t, 1 H), 3.39 (q, 2 H), 3.16 (q, 2 H), 2.3 (s, 2 H), 1.55 (s, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H)
一般手順１ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、１０．０ｇ、７．８５mL、６４．５mmol）及び５－アミノペンタン－１－オール（３当量、１９．９５０ｇ、２１mL、１９３．５mmol）から出発して、標記化合物（１２．６ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.39 (t, 2 H), 4.34 (t, 1 H), 3.39 (q, 2 H), 3.16 (q, 2 H), 2.3 (s, 2 H), 1.55 (s, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H)
【0103】
工程Ａ２： ５－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ペンチルアセタートの調製
一般手順１ 工程２を用い、反応体として５－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）ペンタン－１－オール（８ｇ、３４mmol）から出発して、標記化合物（１２．６ｇ 橙色の油状物、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.12 (tl, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.6-1.3 (m, 6 H)
一般手順１ 工程２を用い、反応体として５－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）ペンタン－１－オール（８ｇ、３４mmol）から出発して、標記化合物（１２．６ｇ 橙色の油状物、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.12 (tl, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.6-1.3 (m, 6 H)
【0104】
工程Ａ３： ５－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）ペンチルアセタートの調製
一般手順１ 工程３を用い、反応体として５－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ペンチルアセタート（１２．６ｇ、３５．１mmol）から出発して、標記化合物（１１．７ｇ 橙色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.8 (m, 3 H), 4 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.65-1.4 (m, 6 H)
一般手順１ 工程３を用い、反応体として５－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ペンチルアセタート（１２．６ｇ、３５．１mmol）から出発して、標記化合物（１１．７ｇ 橙色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.8 (m, 3 H), 4 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.65-1.4 (m, 6 H)
【0105】
工程Ａ４： ５－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ペンチルアセタートの調製
一般手順１ 工程４を用い、反応体として５－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）ペンチルアセタート（１２ｇ、３２mmol）から出発して、標記化合物（７．５ｇ 橙色の油状物、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 3.97 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.29 (m, 2 H)
一般手順１ 工程４を用い、反応体として５－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）ペンチルアセタート（１２ｇ、３２mmol）から出発して、標記化合物（７．５ｇ 橙色の油状物、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 3.97 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.29 (m, 2 H)
【0106】
工程Ａ５： ５－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ペンタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程５を用い、反応体として５－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ペンチルアセタート（７．５ｇ、２２mmol）から出発して、標記化合物（６．７ｇ 橙色の油状物、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 3.35 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
一般手順１ 工程５を用い、反応体として５－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ペンチルアセタート（７．５ｇ、２２mmol）から出発して、標記化合物（６．７ｇ 橙色の油状物、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 3.35 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
【0107】
工程Ａ６： ５－ブロモ－１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順１ 工程６を用い、反応体として５－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ペンタン－１－オール（３．０ｇ、１０mmol）から出発して、標記化合物（３ｇ 黄色の油状物、収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.32 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
一般手順１ 工程６を用い、反応体として５－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ペンタン－１－オール（３．０ｇ、１０mmol）から出発して、標記化合物（３ｇ 黄色の油状物、収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.32 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
【0108】
工程Ａ７： エチル （２Ｅ）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
一般手順１ 工程７を用い、反応体として５－ブロモ－１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（３ｇ、７．１mmol）から出発して、標記化合物（３ｇ 黄色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1.26 (m, 2 H)
一般手順１ 工程７を用い、反応体として５－ブロモ－１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（３ｇ、７．１mmol）から出発して、標記化合物（３ｇ 黄色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1.26 (m, 2 H)
【0109】
工程Ｃ１： ６－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量、５．３ｇ、２３mmol）から出発して、標記化合物（６．４８ｇ 黄色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.6 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量、５．３ｇ、２３mmol）から出発して、標記化合物（６．４８ｇ 黄色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.6 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H)
【0110】
工程Ｃ２： ６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、６．４８ｇ、２２．４mmol）から出発して、標記化合物（５．９ｇ、黄色の固体、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7 (m, m H), 5.1 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、６．４８ｇ、２２．４mmol）から出発して、標記化合物（５．９ｇ、黄色の固体、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7 (m, m H), 5.1 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)
【0111】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体として（エチル （２Ｅ）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量、４ｇ、４．６mmol）、及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量、１．７ｇ、６．９mmol）から出発して、標記化合物（０．９６ｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.11 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1 (t, 3 H);
一般手順６を用い、反応体として（エチル （２Ｅ）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量、４ｇ、４．６mmol）、及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量、１．７ｇ、６．９mmol）から出発して、標記化合物（０．９６ｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.11 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1 (t, 3 H);
【0112】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．９６ｇ、１．６mmol）、及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量、０．７ｇ、２．４mmol）から出発して、標記化合物（収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (m., 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.21 (s, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 3.16 (dd, J=7.95, 4.77 Hz, 1 H) 3.26 - 3.29 (m, 1 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 4.59 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 4 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．９６ｇ、１．６mmol）、及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量、０．７ｇ、２．４mmol）から出発して、標記化合物（収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (m., 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.21 (s, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 3.16 (dd, J=7.95, 4.77 Hz, 1 H) 3.26 - 3.29 (m, 1 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 4.59 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 4 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H)
【0113】
工程３： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２ｇ、１．４mmol）から出発して、標記化合物（８３０mg 黄色の油状物、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.38 (2m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２ｇ、１．４mmol）から出発して、標記化合物（８３０mg 黄色の油状物、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.38 (2m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0114】
工程４： エチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、０．８ｇ、１．３mmol）から出発して、標記化合物（７１０mg 白色の固体、収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、０．８ｇ、１．３mmol）から出発して、標記化合物（７１０mg 白色の固体、収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0115】
工程５： エチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．７ｇ、０．９９mmol）から出発して、標記化合物（６２０mg 黄色の油状物、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (m, 2 H), 4.15/4 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.5/1.4 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．７ｇ、０．９９mmol）から出発して、標記化合物（６２０mg 黄色の油状物、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (m, 2 H), 4.15/4 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.5/1.4 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0116】
工程６： 実施例１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、０．６２ｇ、０．９２mmol）から出発して、標記化合物（２９１mg 白色の固体、収率５５％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、０．６２ｇ、０．９２mmol）から出発して、標記化合物（２９１mg 白色の固体、収率５５％）を得た。
【0117】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0118】
実施例１ａ（Ｅ１）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2115 (δ=-0.1 ppm)
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2115 (δ=-0.1 ppm)
【0119】
実施例１ｂ（Ｅ２）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2113 (δ=-0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.55 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (2d, 2 H), 4.11/4 (2d, 2 H), 3.9/3.8 (2m, 2 H), 2.92 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48/1.38 (2m, 2 H)
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2113 (δ=-0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.55 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (2d, 2 H), 4.11/4 (2d, 2 H), 3.9/3.8 (2m, 2 H), 2.92 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48/1.38 (2m, 2 H)
【0120】
実施例２： ［４，３０－ジメチル－２６，２６－ジオキソ－２０，２５－ジオキサ－２６λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２４，２８］ヘントリアコンタ－３（３１），４，６，９（３０），１０，１２，１４，２１，２３，２８－デカエン－８－イル］酢酸
【化19】
【0121】
工程Ａ１： Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、１．９３mmol）及び３－ベンジルオキシプロパン－１－アミン（１．２当量、３８３mg、２．３２mmol）から出発して、標記化合物（３７５mg、収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.26 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.26 (q, 2 H), 1.83 (m, 2 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量、１．９３mmol）及び３－ベンジルオキシプロパン－１－アミン（１．２当量、３８３mg、２．３２mmol）から出発して、標記化合物（３７５mg、収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.26 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.26 (q, 2 H), 1.83 (m, 2 H)
【0122】
工程Ａ２： Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（６．５ｇ、２２mmol）から出発して、標記化合物（６．５４ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t), 4.45 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8 (m, 2 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（６．５ｇ、２２mmol）から出発して、標記化合物（６．５４ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t), 4.45 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8 (m, 2 H)
【0123】
工程Ａ３： Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（６．５ｇ、１７mmol）から出発して、標記化合物（５．４ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.24 (s, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.08 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (m, 2 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（６．５ｇ、１７mmol）から出発して、標記化合物（５．４ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.24 (s, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.08 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (m, 2 H)
【0124】
工程Ａ４： １－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（５．４ｇ、１３mmol）から出発して、標記化合物（１．０９ｇ、収率２３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/7.65 (d, 2 H), 7.34-7.2 (m, 5 H), 4.78 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（５．４ｇ、１３mmol）から出発して、標記化合物（１．０９ｇ、収率２３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/7.65 (d, 2 H), 7.34-7.2 (m, 5 H), 4.78 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H)
【0125】
工程Ａ５： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１．０５ｇ、２．９１mmol）から出発して、標記化合物（１．１８ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 2.14 - 2.23 (m, 3 H) 3.41 (td, J=5.96, 3.00 Hz, 3 H) 4.22 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 3 H) 4.78 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 6.65 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.28 (s, 7 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 1 H) 8.03 (d, J=15.89 Hz, 1 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１．０５ｇ、２．９１mmol）から出発して、標記化合物（１．１８ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 2.14 - 2.23 (m, 3 H) 3.41 (td, J=5.96, 3.00 Hz, 3 H) 4.22 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 3 H) 4.78 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 6.65 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.28 (s, 7 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 1 H) 8.03 (d, J=15.89 Hz, 1 H)
【0126】
工程１： エチル ３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）、及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (m+s, 5 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）、及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (m+s, 5 H), 1 (t, 3 H)
【0127】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）、及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.13 (quint, J=6.36 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.17 (dd, J=8.01, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.92 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.68 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 7 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）、及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.13 (quint, J=6.36 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.17 (dd, J=8.01, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.92 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.68 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 7 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)
【0128】
工程３： エチル ３－［１－（３－ブロモプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（収率６５％）を得た。粗生成物を一般手順９を用いて反応させ、標記化合物をもたらした（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（収率６５％）を得た。粗生成物を一般手順９を用いて反応させ、標記化合物をもたらした（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0129】
工程４： エチル ［４，３０－ジメチル－２６，２６－ジオキソ－２０，２５－ジオキサ－２６λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２４，２８］ヘントリアコンタ－３（３１），４，６，９（３０），１０，１２，１４，２１，２３，２８－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－ブロモプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.36/3.64 (d, 2 H), 4.13/3.44 (d, 2 H), 4.01/3.7 (tt, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.03 (d, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47/2.38 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－ブロモプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.36/3.64 (d, 2 H), 4.13/3.44 (d, 2 H), 4.01/3.7 (tt, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.03 (d, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47/2.38 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0130】
工程５： 実施例２の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３０－ジメチル－２６，２６－ジオキソ－２０，２５－ジオキサ－２６λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２４，２８］ヘントリアコンタ－３（３１），４，６，９（３０），１０，１２，１４，２１，２３，２８－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７０％）をラセミ化合物として得た。
HRMS C28H28N4O6Sの計算値: 548.1730; [M+H]+ 実測値: 549.1805 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 4.85 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.35/3.65 (m, 2 H), 4.15/3.45 (m, 2 H), 4/3.7 (m, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３０－ジメチル－２６，２６－ジオキソ－２０，２５－ジオキサ－２６λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２４，２８］ヘントリアコンタ－３（３１），４，６，９（３０），１０，１２，１４，２１，２３，２８－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７０％）をラセミ化合物として得た。
HRMS C28H28N4O6Sの計算値: 548.1730; [M+H]+ 実測値: 549.1805 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 4.85 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.35/3.65 (m, 2 H), 4.15/3.45 (m, 2 H), 4/3.7 (m, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H)
【0131】
実施例３： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化20】
【0132】
工程Ａ１： ４－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量）及び４－アミノブタン－１－オール（３当量）から出発して、標記化合物（収率４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.28 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.4 (t, 1 H), 4.4 (t, 1 H), 3.41 (q, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H)
一般手順１ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量）及び４－アミノブタン－１－オール（３当量）から出発して、標記化合物（収率４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.28 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.4 (t, 1 H), 4.4 (t, 1 H), 3.41 (q, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H)
【0133】
工程Ａ２： ４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブチルアセタートの調製
一般手順１ 工程２を用い、反応体として４－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H)
一般手順１ 工程２を用い、反応体として４－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H)
【0134】
工程Ａ３： ４－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）ブチルアセタートの調製
一般手順１ 工程３を用い、反応体として４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブチルアセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.2-4.5 (ml, 3 H), 4.01 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.7-1.5 (m, 4 H)
一般手順１ 工程３を用い、反応体として４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブチルアセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.2-4.5 (ml, 3 H), 4.01 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.7-1.5 (m, 4 H)
【0135】
工程Ａ４： ４－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ブチルアセタートの調製
一般手順１ 工程４を用い、反応体として４－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）ブチルアセタート（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率４９％）を得た。
HRMS C13H16BrN3O2の計算値: 325.0426; [M+H]+ 実測値: 326.0502 (δ=1.0 ppm)
一般手順１ 工程４を用い、反応体として４－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）ブチルアセタート（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率４９％）を得た。
HRMS C13H16BrN3O2の計算値: 325.0426; [M+H]+ 実測値: 326.0502 (δ=1.0 ppm)
【0136】
工程Ａ５： ４－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ブタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程５を用い、反応体として４－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ブチルアセタート（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (m, 2 H), 4.75 (t, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 3.45 (q, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H)
一般手順１ 工程５を用い、反応体として４－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ブチルアセタート（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (m, 2 H), 4.75 (t, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 3.45 (q, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H)
【0137】
工程Ａ６： ５－ブロモ－１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順１ 工程６を用い、反応体として４－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ブタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H)
一般手順１ 工程６を用い、反応体として４－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ブタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H)
【0138】
工程Ａ７： エチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
一般手順１ 工程７を用い、反応体として５－ブロモ－１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
一般手順１ 工程７を用い、反応体として５－ブロモ－１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
【0139】
工程１： エチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）、及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.22 (dd, J=8.74, 6.42 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.92 (quin, J=7.21 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.38 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.83 (dt, J=7.64, 3.88 Hz, 2 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）、及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.22 (dd, J=8.74, 6.42 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.92 (quin, J=7.21 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.38 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.83 (dt, J=7.64, 3.88 Hz, 2 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H)
【0140】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）、及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 2 H) 4.29 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.80 - 6.91 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.30 - 7.48 (m, 6 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）、及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 2 H) 4.29 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.80 - 6.91 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.30 - 7.48 (m, 6 H)
【0141】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=7.01 Hz, 3 H) 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.22 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 3 H) 3.94 (qd, J=7.11, 2.02 Hz, 2 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.41 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 1 H) 5.26 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.53 - 6.62 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.47 (d, J=10.64 Hz, 1 H) 9.57 - 9.72 (m, 1 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=7.01 Hz, 3 H) 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.22 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 3 H) 3.94 (qd, J=7.11, 2.02 Hz, 2 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.41 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 1 H) 5.26 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.53 - 6.62 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.47 (d, J=10.64 Hz, 1 H) 9.57 - 9.72 (m, 1 H)
【0142】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（無色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2s, 1 H), 7.64/7.59 (4d, 2 H), 7.48/7.45 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+m, 2 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.23 (dl, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（無色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2s, 1 H), 7.64/7.59 (4d, 2 H), 7.48/7.45 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+m, 2 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.23 (dl, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H)
【0143】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.03 (td, J=7.09, 3.30 Hz, 9 H) 1.23 - 1.30 (m, 7 H) 1.33 - 1.94 (m, 12 H) 2.25 - 2.35 (m, 11 H) 2.67 (s, 6 H) 2.96 - 3.15 (m, 5 H) 3.34 - 3.53 (m, 9 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 3.99 - 4.11 (m, 4 H) 4.70 - 4.85 (m, 10 H) 4.92 (t, J=7.95 Hz, 2 H) 5.18 - 5.31 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.03 (td, J=7.09, 3.30 Hz, 9 H) 1.23 - 1.30 (m, 7 H) 1.33 - 1.94 (m, 12 H) 2.25 - 2.35 (m, 11 H) 2.67 (s, 6 H) 2.96 - 3.15 (m, 5 H) 3.34 - 3.53 (m, 9 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 3.99 - 4.11 (m, 4 H) 4.70 - 4.85 (m, 10 H) 4.92 (t, J=7.95 Hz, 2 H) 5.18 - 5.31 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
【0144】
ジアステレオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0145】
工程６： 実施例３の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）又はエチル ［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率３４％～７８％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）又はエチル ［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率３４％～７８％）を得た。
【0146】
実施例３ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2119 (δ=0.6 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 2 H), 5.89 (m, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.05/3.48 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.25/2.89 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.61/1.29 (2m, 2 H), 1.1 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2119 (δ=0.6 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 2 H), 5.89 (m, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.05/3.48 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.25/2.89 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.61/1.29 (2m, 2 H), 1.1 (d, 3 H)
【0147】
実施例３ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2118 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.82-4.67 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.01/3.4 (m, 2 H), 3.68/3.47 (m, 2 H), 3.19/2.99 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.23-2 (2m, 2 H), 1.92-1.68 (2m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2118 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.82-4.67 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.01/3.4 (m, 2 H), 3.68/3.47 (m, 2 H), 3.19/2.99 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.23-2 (2m, 2 H), 1.92-1.68 (2m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)
【0148】
実施例４： ［５－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化21】
【0149】
工程１： エチル ３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.22 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.22 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0150】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－フルオロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.2-7 (m, 3 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.62 (s+t, 4 H), 4.3 (s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.2-7 (m, 3 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.62 (s+t, 4 H), 4.3 (s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0151】
工程３： エチル ３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－フルオロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－フルオロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0152】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.13/7 (2dt, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.13/7 (2dt, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0153】
工程５： エチル ［５－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.32 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.15/4.05 (2dd, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.67/3.37 (2m, 2 H), 3.27/3.11 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.18/1.96 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.32 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.15/4.05 (2dd, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.67/3.37 (2m, 2 H), 3.27/3.11 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.18/1.96 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0154】
工程６： 実施例４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９８％）を得た。
HRMS C28H27FN4O6Sの計算値: 566.1635; [M+H]+ 実測値: 567.1710 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.14/4.04 (2dd, 4 H), 3.68/3.38 (2m, 2 H), 3.17/2.91 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19/1.97 (2m, 2 H), 1.69/1.46 (2m, 2 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９８％）を得た。
HRMS C28H27FN4O6Sの計算値: 566.1635; [M+H]+ 実測値: 567.1710 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.14/4.04 (2dd, 4 H), 3.68/3.38 (2m, 2 H), 3.17/2.91 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19/1.97 (2m, 2 H), 1.69/1.46 (2m, 2 H)
【0155】
実施例５： ［５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化22】
【0156】
工程Ｂ１： ［３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（３－ブロモ－５－メチルフェニル）メタノール（１当量、２．０１ｇ、１０mmol）から出発して、標記化合物（１．１３ｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44/7.35/7.23 (3tf, 3 H), 5.12 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（３－ブロモ－５－メチルフェニル）メタノール（１当量、２．０１ｇ、１０mmol）から出発して、標記化合物（１．１３ｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44/7.35/7.23 (3tf, 3 H), 5.12 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
【0157】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（収率６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.04/7/6.93 (3sl, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（収率６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.04/7/6.93 (3sl, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0158】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 7.03/7/6.94 (dd+d+d, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 7.03/7/6.94 (dd+d+d, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
【0159】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.15/7.08/6.99 (3tf, 3 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5/4.22 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.15/7.08/6.99 (3tf, 3 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5/4.22 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0160】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.49/4.2 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.49/4.2 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0161】
工程５： エチル ［５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.58 (3m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.84-4.66 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.21/3.09 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.58 (3m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.84-4.66 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.21/3.09 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0162】
工程６： 実施例５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５０％）を得た。
HRMS C29H30N4O6Sの計算値: 562.1886; [M+H]+ 実測値: 563.1963 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.57 (3sl, 3 H), 7.33 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.11/2.97 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.71/1.47 (2m, 2 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５０％）を得た。
HRMS C29H30N4O6Sの計算値: 562.1886; [M+H]+ 実測値: 563.1963 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.57 (3sl, 3 H), 7.33 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.11/2.97 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.71/1.47 (2m, 2 H)
【0163】
実施例６： ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化23】
【0164】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（収率７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26-7.1 (m, 4 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.09 (t, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（収率７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26-7.1 (m, 4 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.09 (t, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0165】
工程２： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートを得た。粗生成物を、一般手順８を用いてさらに精製することなく用いた。標記化合物を得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.28-7.14 (m, 3 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.51/4.26 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートを得た。粗生成物を、一般手順８を用いてさらに精製することなく用いた。標記化合物を得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.28-7.14 (m, 3 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.51/4.26 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0166】
工程３： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.25-7.14 (m, 3 H), 7.22 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.5/4.26 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.25-7.14 (m, 3 H), 7.22 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.5/4.26 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0167】
工程４： エチル ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.81 (sl, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.8/4.71 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.11/4 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.4 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.7/1.5 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.81 (sl, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.8/4.71 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.11/4 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.4 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.7/1.5 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0168】
工程５： 実施例６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２１％）を得た。
HRMS C28H28N4O6Sの計算値: 548.1730; [M+H]+ 実測値: 549.1809 (δ=1.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.8 (sl, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.8/4.72 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.1 (s, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.68/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3 (2dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.7/1.48 (2m, 2 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２１％）を得た。
HRMS C28H28N4O6Sの計算値: 548.1730; [M+H]+ 実測値: 549.1809 (δ=1.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.8 (sl, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.8/4.72 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.1 (s, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.68/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3 (2dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.7/1.48 (2m, 2 H)
【0169】
実施例７： ［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化24】
【0170】
工程Ａ１： Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリン（１当量、１０ｇ、４３mmol）、ＮａＯＨ（１．２当量、２．１ｇ、５２mmol）及びアセトン（２mL/mmol、８７mL）の混合物を、６５℃に１５分間加熱した。４－ブロモブトキシメチルベンゼン（１．２当量）を混合物に５分間にわたって加えた。混合物を６５℃で７２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（４００mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＤＣＭ（２０：８０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（６．５ｇ、橙色の油状物、収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.6 (m, 4 H)
４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリン（１当量、１０ｇ、４３mmol）、ＮａＯＨ（１．２当量、２．１ｇ、５２mmol）及びアセトン（２mL/mmol、８７mL）の混合物を、６５℃に１５分間加熱した。４－ブロモブトキシメチルベンゼン（１．２当量）を混合物に５分間にわたって加えた。混合物を６５℃で７２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（４００mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＤＣＭ（２０：８０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（６．５ｇ、橙色の油状物、収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.6 (m, 4 H)
【0171】
工程Ａ２： Ｎ１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
ＥｔＯＨ（４mL/mmol、６２mL）中のＮ－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、６．１ｇ、１６mmol）の溶液に、二塩化スズ（II）二水和物(tin(II) dichloride dehydrate)（４当量、１３ｇ、６２mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応の完了後、５N ＮａＯＨ水溶液（４０mL）、次にＥｔＯＡｃ（１６０ml）を加えた。混合物を濾過し、母液を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤として水－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した（４ｇ、収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.25 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3 (q, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.65 (m, 4 H)
ＥｔＯＨ（４mL/mmol、６２mL）中のＮ－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、６．１ｇ、１６mmol）の溶液に、二塩化スズ（II）二水和物(tin(II) dichloride dehydrate)（４当量、１３ｇ、６２mmol）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応の完了後、５N ＮａＯＨ水溶液（４０mL）、次にＥｔＯＡｃ（１６０ml）を加えた。混合物を濾過し、母液を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤として水－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した（４ｇ、収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.25 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3 (q, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.65 (m, 4 H)
【0172】
工程Ａ３： １－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.3-7.2 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.3-7.2 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H)
【0173】
工程Ａ４： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（黒色の油状物、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.72 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.52 (quint, 2 H), 1.3 (t, 3 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（黒色の油状物、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.72 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.52 (quint, 2 H), 1.3 (t, 3 H)
【0174】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0175】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（２．２当量）から出発して、標記化合物（収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 13 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45/4.4 (2s, 4 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（２．２当量）から出発して、標記化合物（収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 13 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45/4.4 (2s, 4 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H)
【0176】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (tl, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (tl, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0177】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0178】
工程５： エチル ［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1/3.95 (m, 2 H), 4/3.8 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.15/3.08 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1/3.95 (m, 2 H), 4/3.8 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.15/3.08 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0179】
工程６： 実施例７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９３％）を得た。
【0180】
エナンチオピュアな最終生成物又は最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0181】
実施例７ａ（８Ｓ）
HRMS C29H30N4O6Sの計算値: 562.1886; [M+H]+ 実測値: 563.1962 (δ=0.6 ppm)
HRMS C29H30N4O6Sの計算値: 562.1886; [M+H]+ 実測値: 563.1962 (δ=0.6 ppm)
【0182】
実施例７ｂ（８Ｒ）
HRMS C29H30N4O6Sの計算値: 562.1886; [M+H]+ 実測値: 563.1962 (δ=0.6 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11-3.92 (d, 2 H), 4-3.85 (d, 2 H), 3.62/3.4 (m, 2 H), 3.05/2.95 (dd, 2 H), 2.65/2.31 (s, 6 H), 2.2/2.08 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)
HRMS C29H30N4O6Sの計算値: 562.1886; [M+H]+ 実測値: 563.1962 (δ=0.6 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11-3.92 (d, 2 H), 4-3.85 (d, 2 H), 3.62/3.4 (m, 2 H), 3.05/2.95 (dd, 2 H), 2.65/2.31 (s, 6 H), 2.2/2.08 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)
【0183】
実施例８： ［５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化25】
【0184】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.3-6.15 (3sl, 3 H), 5.1 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 6 H), 3.39 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.3-6.15 (3sl, 3 H), 5.1 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 6 H), 3.39 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0185】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72-7.3 (m, 5 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.91/6.8/6.72 (3d, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.3/4.23 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (2s, 6 H), 3.35 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72-7.3 (m, 5 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.91/6.8/6.72 (3d, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.3/4.23 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (2s, 6 H), 3.35 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0186】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8/6.72/6.6 (3sl, 3 H), 6.71 (dd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8/6.72/6.6 (3sl, 3 H), 6.71 (dd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0187】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.91/6.81 (2sl, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.73 (sl, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.51/4.21 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.91/6.81 (2sl, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.73 (sl, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.51/4.21 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0188】
工程５： エチル ［５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.09/6.78/6.37 (3sl, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 4.12-3.9 (2dd, 4 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.52/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.08 (2dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.09/6.78/6.37 (3sl, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 4.12-3.9 (2dd, 4 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.52/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.08 (2dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0189】
工程６： 実施例８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２８％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２８％）を得た。
【0190】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0191】
実施例８ａ（Ｅ１）
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
【0192】
実施例８ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1912 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (2dd, 4 H), 7.1/6.8/6.38 (3sl, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.1/2.98 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H)
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1912 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (2dd, 4 H), 7.1/6.8/6.38 (3sl, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.1/2.98 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H)
【0193】
実施例９： ［４－クロロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化26】
【0194】
工程１： エチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0195】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 8 H), 7.49 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.56/4.34 (2s, 4 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.2 (2ddd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 8 H), 7.49 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.56/4.34 (2s, 4 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.2 (2ddd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0196】
工程３： エチル ３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.51/4.33 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23/3.17 (2dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.51/4.33 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23/3.17 (2dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0197】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s), 7.66 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.95 (q, d H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s), 7.66 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.95 (q, d H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0198】
工程５： エチル ［４－クロロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.24/4.05 (dd, 2 H), 4.01/3.84 (dd, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.21/3.08 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.64 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.24/4.05 (dd, 2 H), 4.01/3.84 (dd, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.21/3.08 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.64 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0199】
工程６： 実施例９の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－クロロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－クロロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５６％）を得た。
【0200】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0201】
実施例９ａ（Ｅ１）
HRMS C28H27ClN4O6Sの計算値: 582.1340; [M+H]+ 実測値: 583.1418 (δ=0.9 ppm)
HRMS C28H27ClN4O6Sの計算値: 582.1340; [M+H]+ 実測値: 583.1418 (δ=0.9 ppm)
【0202】
実施例９ｂ（Ｅ２）
HRMS C28H27ClN4O6Sの計算値: 582.1340; [M+H]+ 実測値: 583.1417 (δ=0.8 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.23/4.05 (dd, 2 H), 4/3.83 (dd, 2 H), 3.67/3.45 (2m, 2 H), 3.09/2.96 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.63 (2m, 2 H)
HRMS C28H27ClN4O6Sの計算値: 582.1340; [M+H]+ 実測値: 583.1417 (δ=0.8 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.23/4.05 (dd, 2 H), 4/3.83 (dd, 2 H), 3.67/3.45 (2m, 2 H), 3.09/2.96 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.63 (2m, 2 H)
【0203】
実施例１０： ［４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化27】
【0204】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．４当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．４当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0205】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体として３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体として３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0206】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0207】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0208】
工程５： エチル ［４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.78 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3.02 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.78 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3.02 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0209】
工程６： 実施例１０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８８％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８８％）を得た。
【0210】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0211】
実施例１０ａ（Ｅ１）
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
【0212】
実施例１０ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/2.95 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H)
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1911 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/2.95 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H)
【0213】
実施例１１： ［４，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化28】
【0214】
工程Ａ１： Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び６－ベンジルオキシヘキサン－１－アミン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.2 (m, 6 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H), 1.32 (m, 4 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び６－ベンジルオキシヘキサン－１－アミン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.2 (m, 6 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H), 1.32 (m, 4 H)
【0215】
工程Ａ２： Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.12 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.53/1.34 (2m, 8 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.12 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.53/1.34 (2m, 8 H)
【0216】
工程Ａ３： Ｎ１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、２５．３mmol）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.59 (sl, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.96 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.56 (m, 4 H), 1.37 (m, 4 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、２５．３mmol）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.59 (sl, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.96 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.56 (m, 4 H), 1.37 (m, 4 H)
【0217】
工程Ａ４： １－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率２８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (2d, 2 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率２８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (2d, 2 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H)
【0218】
工程Ａ５： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (dJ=16Hz, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1.28 (t, 3 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (dJ=16Hz, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1.28 (t, 3 H)
【0219】
工程１： エチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率１４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (2s, 4 H), 3.95 (q, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率１４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (2s, 4 H), 3.95 (q, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1 (t, 3 H)
【0220】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-6.93 (m, 18 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.58 (t, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-6.93 (m, 18 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.58 (t, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0221】
工程３： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (t, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (t, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)
【0222】
工程４： エチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 3.16 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 3.16 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0223】
工程５： エチル ［４，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.4/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.03 (dd, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.4/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.03 (dd, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0224】
工程６： 実施例１１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６２％）を得た。
【0225】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0226】
実施例１１ａ（Ｅ１）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
【0227】
実施例１１ｂ（Ｅ２）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.39/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.04 (dd, 2 H), 3.91-3.76 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.39/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.04 (dd, 2 H), 3.91-3.76 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H)
【0228】
実施例１２： ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－５－（トリフルオロメチル）－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化29】
【0229】
工程Ｂ１： ［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１当量、２．５ｇ、９．８mmol）から出発して、標記化合物（２．７ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.9/7.87 (m, 3 H), 5.4 (t, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 1.3 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１当量、２．５ｇ、９．８mmol）から出発して、標記化合物（２．７ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.9/7.87 (m, 3 H), 5.4 (t, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 1.3 (s, 12 H)
【0230】
工程１： エチル ３－［３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（無色の油状物、収率１６％）を得た。粗生成物を一般手順７を用い、６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）と反応させて、標記化合物を与えた（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.42-7.3 (m, 5 H), 7.19 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.42/4.3 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（無色の油状物、収率１６％）を得た。粗生成物を一般手順７を用い、６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）と反応させて、標記化合物を与えた（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.42-7.3 (m, 5 H), 7.19 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.42/4.3 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0231】
工程２： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－［３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.59 (s), 7.67 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.61 (sl, 1 H), 7.53 (sl, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.41 (t), 4.4 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－［３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.59 (s), 7.67 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.61 (sl, 1 H), 7.53 (sl, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.41 (t), 4.4 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0232】
工程３： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.69/7.6/7.52 (3sl, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.98 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.69/7.6/7.52 (3sl, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.98 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0233】
工程４： エチル ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－５－（トリフルオロメチル）－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81/7.6/7.25 (3s, 3 H), 7.71/4.81 (2m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.88/3.68 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81/7.6/7.25 (3s, 3 H), 7.71/4.81 (2m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.88/3.68 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0234】
工程５： 実施例１２の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－５－（トリフルオロメチル）－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－５－（トリフルオロメチル）－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
【0235】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0236】
実施例１２ａ（Ｅ１）
HRMS C29H27F3N4O6Sの計算値: 616.1603; [M+H]+ 実測値: 617.1677 (δ=0.1 ppm)
HRMS C29H27F3N4O6Sの計算値: 616.1603; [M+H]+ 実測値: 617.1677 (δ=0.1 ppm)
【0237】
実施例１２ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H27F3N4O6Sの計算値: 616.1603; [M+H]+ 実測値: 617.1678 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.84/7.58/7.23 (3s, 3 H), 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.81/4.72 (2m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.68/3.34 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.69/1.45 (2m, 2 H)
HRMS C29H27F3N4O6Sの計算値: 616.1603; [M+H]+ 実測値: 617.1678 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.84/7.58/7.23 (3s, 3 H), 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.81/4.72 (2m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.68/3.34 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.69/1.45 (2m, 2 H)
【0238】
実施例１３： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化30】
【0239】
工程Ａ１： ２－［２－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）エトキシ］エタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オール（３当量）から出発して、標記化合物（収率２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.43 (t, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.6 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.34 (q, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
一般手順１ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オール（３当量）から出発して、標記化合物（収率２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.43 (t, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.6 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.34 (q, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
【0240】
工程Ａ２： ２－［２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）エトキシ］エタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程２を用い、反応体として２－［２－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）エトキシ］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.53 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.1 (t), 4.56 (t), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (q, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3 (q, 2 H), 2.28 (s, 3 H)
一般手順１ 工程２を用い、反応体として２－［２－（３－メチル－２－ニトロアニリノ）エトキシ］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.53 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.1 (t), 4.56 (t), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (q, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3 (q, 2 H), 2.28 (s, 3 H)
【0241】
工程Ａ３： ２－［２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）エトキシ］エタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程３を用い、反応体として２－［２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）エトキシ］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 4.64-4.52 (m, 4 H), 3.6 (t, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H)
一般手順１ 工程３を用い、反応体として２－［２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）エトキシ］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 4.64-4.52 (m, 4 H), 3.6 (t, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H)
【0242】
工程Ａ４： ２－［２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エトキシ］エタン－１－オールの調製
一般手順１ 工程４を用い、反応体として２－［２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）エトキシ］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 2 H), 4.87 (t, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 3.9 (t, 2 H), 3.4-3.36 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H)
一般手順１ 工程４を用い、反応体として２－［２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）エトキシ］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 2 H), 4.87 (t, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 3.9 (t, 2 H), 3.4-3.36 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H)
【0243】
工程Ａ５： １－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
ＤＭＦ（７mL/mmol、９２mL）中の２－［２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エトキシ］エタン－１－オール（１当量、４．１ｇ、１３mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．２当量、６３０mg、１６mmol、鉱油中６０wt％）を０℃で加えた。混合物を室温まで放温し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（１．２当量、２．７ｇ、１．９mL、１６mmol）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。混合物を水（５００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０００ml）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して黒色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（２０：８０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（３．６５ｇ、収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.6 (dd, 2 H), 7.33-7.23 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 4.88 (t, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.91 (t, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 2.7 (s, 3 H)
ＤＭＦ（７mL/mmol、９２mL）中の２－［２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エトキシ］エタン－１－オール（１当量、４．１ｇ、１３mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．２当量、６３０mg、１６mmol、鉱油中６０wt％）を０℃で加えた。混合物を室温まで放温し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（１．２当量、２．７ｇ、１．９mL、１６mmol）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。混合物を水（５００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０００ml）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して黒色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（２０：８０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（３．６５ｇ、収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.6 (dd, 2 H), 7.33-7.23 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 4.88 (t, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.91 (t, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 2.7 (s, 3 H)
【0244】
工程Ａ６： エチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
一般手順１ 工程７を用い、反応体として１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、３．６５ｇ、９．３５mmol）から出発して、標記化合物（１．７ｇ、収率２８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.32-7.15 (m, 5 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.23 (q, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.54/3.45 (2m, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H)
一般手順１ 工程７を用い、反応体として１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、３．６５ｇ、９．３５mmol）から出発して、標記化合物（１．７ｇ、収率２８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.32-7.15 (m, 5 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.23 (q, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.54/3.45 (2m, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H)
【0245】
工程１： エチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.32-7.18 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.98/4.97 (2d, 1 H), 4.85-4.78 (m, 4 H), 4.33/4.32 (2s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 3.16-3.01 (m, 2 H), 2.75 (2s, 3 H), 2.18 (2s, 3 H), 1.22/1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.32-7.18 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.98/4.97 (2d, 1 H), 4.85-4.78 (m, 4 H), 4.33/4.32 (2s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 3.16-3.01 (m, 2 H), 2.75 (2s, 3 H), 2.18 (2s, 3 H), 1.22/1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0246】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.48-7 (m, 13 H), 7.1-6.96 (m, 2 H), 6.89/6.83 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.08 (m, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.49/3.39 (2m, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.48-7 (m, 13 H), 7.1-6.96 (m, 2 H), 6.89/6.83 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.08 (m, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.49/3.39 (2m, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0247】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.65-7.53 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (2, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.48-3.27 (m, 4 H), 3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.65-7.53 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (2, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.48-3.27 (m, 4 H), 3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)
【0248】
工程４： エチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (m, 1 H), 7.67-7.55 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3/3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (m, 1 H), 7.67-7.55 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3/3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)
【0249】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72/7.65 (2d, 1 H), 7.52/6.91 (2s, 1 H), 7.52/7.16 (2d, 1 H), 7.45/7.09 (2d, 1 H), 7.28/6.98 (2d, 1 H), 6.93/6.88 (2d, 1 H), 6.8/6.75 (2d, 1 H), 6.36/5.99 (2sl, 1 H), 5.4/5.26 (2m, 1 H), 4.93/4.85 (2m, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.71/4.17/3.81 (2m, 2 H), 4.14-3.58 (m, 6 H), 4.03/3.93 (2q, 2 H), 3.23/2.96 (m+dd, 2 H), 2.81/2.8 (2s, 3 H), 2.33/2.29 (2s, 3 H), 1.53/1.42 (s+sl, 3 H), 1.17/1.02 (2m, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72/7.65 (2d, 1 H), 7.52/6.91 (2s, 1 H), 7.52/7.16 (2d, 1 H), 7.45/7.09 (2d, 1 H), 7.28/6.98 (2d, 1 H), 6.93/6.88 (2d, 1 H), 6.8/6.75 (2d, 1 H), 6.36/5.99 (2sl, 1 H), 5.4/5.26 (2m, 1 H), 4.93/4.85 (2m, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.71/4.17/3.81 (2m, 2 H), 4.14-3.58 (m, 6 H), 4.03/3.93 (2q, 2 H), 3.23/2.96 (m+dd, 2 H), 2.81/2.8 (2s, 3 H), 2.33/2.29 (2s, 3 H), 1.53/1.42 (s+sl, 3 H), 1.17/1.02 (2m, 3 H)
【0250】
工程６： 実施例１３の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５９％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５９％）を得た。
【0251】
ジアステレオピュアな最終生成物又は最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0252】
実施例１３ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2072 (δ=1.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.88 (sl, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.24 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.14/3.78 (dd, 2 H), 4.1/4.04 (2m, 2 H), 3.99-3.63 (m, 4 H), 3.06/2.75 (2dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.15 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2072 (δ=1.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.88 (sl, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.24 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.14/3.78 (dd, 2 H), 4.1/4.04 (2m, 2 H), 3.99-3.63 (m, 4 H), 3.06/2.75 (2dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.15 (d, 3 H)
【0253】
実施例１３ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2071 (δ=1.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.88-4.77 (m, 3 H), 4.64/4.13 (dd, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.96-3.58 (m, 4 H), 3.08 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2071 (δ=1.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.88-4.77 (m, 3 H), 4.64/4.13 (dd, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.96-3.58 (m, 4 H), 3.08 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H)
【0254】
ナトリウム塩の調製：
実施例１３ｂの化合物（２．０３ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）を、水（２３５mL）に２５℃で懸濁した。tert－ブタノール（１００mL）を懸濁液に加え、反応混合物を６０℃で少なくとも１時間加熱した（完全溶解まで）。次に、９６時間の凍結乾燥工程の前に、急速固化のために溶液を－２０℃に冷却した。凍結乾燥容器から単離した後、［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸の無定形のナトリウム塩（含水量：３．０％）（２．１０ｇ）を得た。
IR:2980～2860 cm-1 (CH2, CH3), 1574 cm-1 (COO- asym), 1492 cm-1(C=C), 1391 cm-1 (COO- sym及びSO2asym), 1200～1130 cm-1 (SO2 sym, =C-O-C asym及びC-O-C asym).
実施例１３ｂの化合物（２．０３ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）を、水（２３５mL）に２５℃で懸濁した。tert－ブタノール（１００mL）を懸濁液に加え、反応混合物を６０℃で少なくとも１時間加熱した（完全溶解まで）。次に、９６時間の凍結乾燥工程の前に、急速固化のために溶液を－２０℃に冷却した。凍結乾燥容器から単離した後、［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸の無定形のナトリウム塩（含水量：３．０％）（２．１０ｇ）を得た。
IR:2980～2860 cm-1 (CH2, CH3), 1574 cm-1 (COO- asym), 1492 cm-1(C=C), 1391 cm-1 (COO- sym及びSO2asym), 1200～1130 cm-1 (SO2 sym, =C-O-C asym及びC-O-C asym).
【0255】
実施例１４： ［４－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化31】
【0256】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－フルオロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、エチル ３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（収率１７％）を得た。粗生成物を、一般手順７を用いて６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）と反応させて、標記化合物をもたらした（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.35 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35/7.3 (m, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 7-6.95 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.88 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.31 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、エチル ３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（収率１７％）を得た。粗生成物を、一般手順７を用いて６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）と反応させて、標記化合物をもたらした（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.35 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35/7.3 (m, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 7-6.95 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.88 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.31 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0257】
工程２： エチル ３－｛４－フルオロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－フルオロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.4/4.4 (s+t, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－フルオロフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.4/4.4 (s+t, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0258】
工程３： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－フルオロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－フルオロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率３１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－フルオロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率３１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0259】
工程４： エチル ［４－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－フルオロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 4.85-4.7 (m, 3 H), 4.21/4.05 (2d, 2 H), 4.02/3.92 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 1.8/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－フルオロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 4.85-4.7 (m, 3 H), 4.21/4.05 (2d, 2 H), 4.02/3.92 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 1.8/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0260】
工程５： 実施例１４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８１％）を得た。
HRMS C28H27FN4O6Sの計算値: 566.1635; [M+H]+ 実測値: 567.1712 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.21/4.05 (dd, 2 H), 4.06/3.92 (dd, 2 H), 3.66/3.4 (2m, 2 H), 3.06/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.05 (2m, 2 H), 1.79/1.59 (2m, 2 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－フルオロ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８１％）を得た。
HRMS C28H27FN4O6Sの計算値: 566.1635; [M+H]+ 実測値: 567.1712 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.21/4.05 (dd, 2 H), 4.06/3.92 (dd, 2 H), 3.66/3.4 (2m, 2 H), 3.06/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.05 (2m, 2 H), 1.79/1.59 (2m, 2 H)
【0261】
実施例１５： ［４，２４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化32】
【0262】
工程Ｃ１： ６－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１当量、３．６５ｇ、９．３５mmol）から出発して、標記化合物（２．８５ｇ、収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (sl, 1 H), 8.09/8.05 (dl+dd, 2 H), 2.33 (s, 3 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１当量、３．６５ｇ、９．３５mmol）から出発して、標記化合物（２．８５ｇ、収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (sl, 1 H), 8.09/8.05 (dl+dd, 2 H), 2.33 (s, 3 H)
【0263】
工程Ｃ２： ６－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、４．５２ｇ、１６．３７mmol）から出発して、標記化合物（４．６４ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (t, 1 H), 7.5/7.38 (2d, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 2.2 (s, 3 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、４．５２ｇ、１６．３７mmol）から出発して、標記化合物（４．６４ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (t, 1 H), 7.5/7.38 (2d, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 2.2 (s, 3 H)
【0264】
工程Ｃ３： tert－ブチル ６－ブロモ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程１を用い、反応体として６－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、４．６ｇ、１６．５３９mmol）から出発して、標記化合物（６．２ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7/7.64 (2d, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
一般手順５ 工程１を用い、反応体として６－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、４．６ｇ、１６．５３９mmol）から出発して、標記化合物（６．２ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7/7.64 (2d, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
【0265】
工程Ｃ４： tert－ブチル ８－メチル－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程２を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ブロモ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、６．２ｇ、１６．３９mmol）から出発して、標記化合物（４．９ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.65 (2sl, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)
一般手順５ 工程２を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ブロモ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、６．２ｇ、１６．３９mmol）から出発して、標記化合物（４．９ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.65 (2sl, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)
【0266】
工程Ｃ５： tert－ブチル ６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程３を用い、反応体としてtert－ブチル ８－メチル－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、４．９ｇ、１１．５２mmol）から出発して、標記化合物（３．９ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.81 (m, 1 H), 6.74/6.7 (2d, 2 H), 4.9 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
一般手順５ 工程３を用い、反応体としてtert－ブチル ８－メチル－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、４．９ｇ、１１．５２mmol）から出発して、標記化合物（３．９ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.81 (m, 1 H), 6.74/6.7 (2d, 2 H), 4.9 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
【0267】
工程Ｃ６： tert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程４を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、２．９ｇ、９．１９mmol）から出発して、標記化合物（５ｇ、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.12/7.03 (2d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
一般手順５ 工程４を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、２．９ｇ、９．１９mmol）から出発して、標記化合物（５ｇ、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.12/7.03 (2d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
【0268】
工程Ｃ７： ６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順５ 工程５を用い、反応体としてtert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、５．０ｇ、１２．３３mmol）から出発して、標記化合物（１．８５ｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (m, 1 H), 7.46-7.3 (m, 5 H), 6.92/6.79 (2d, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H)
一般手順５ 工程５を用い、反応体としてtert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、５．０ｇ、１２．３３mmol）から出発して、標記化合物（１．８５ｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (m, 1 H), 7.46-7.3 (m, 5 H), 6.92/6.79 (2d, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H)
【0269】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（収率４３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.11 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（２当量）から出発して、標記化合物（収率４３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.11 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0270】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46-7.31 (m, 5 H), 7.46-7.12 (m, 3 H), 7.19 (d, 2 H), 7/6.75 (2d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (2s, 6 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46-7.31 (m, 5 H), 7.46-7.12 (m, 3 H), 7.19 (d, 2 H), 7/6.75 (2d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (2s, 6 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0271】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22-7.11 (3m, 3 H), 6.68/6.42 (2d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.17 (2s, 6 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22-7.11 (3m, 3 H), 6.68/6.42 (2d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.17 (2s, 6 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0272】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.7/6.41 (2d, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22/2.18 (2s, 6 H), 1.98 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.7/6.41 (2d, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22/2.18 (2s, 6 H), 1.98 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0273】
工程５： エチル ［４，２４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.17/3.04 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.25-2 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.17/3.04 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.25-2 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0274】
工程６： 実施例１５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
【0275】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0276】
実施例１５ａ（Ｅ１）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2119 (δ=0.6 ppm)
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2119 (δ=0.6 ppm)
【0277】
実施例１５ｂ（Ｅ２）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2117 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.14 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.07/2.94 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.08 (2m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.2117 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.14 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.07/2.94 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.08 (2m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
【0278】
実施例１６： ［２４－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化33】
【0279】
工程Ｃ１： ６－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシ－ベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (s, 1 H), 7.83/7.79 (2d, 2 H), 3.98 (s, 3 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシ－ベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (s, 1 H), 7.83/7.79 (2d, 2 H), 3.98 (s, 3 H)
【0280】
工程Ｃ２： ６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (sl, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (sl, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
【0281】
工程Ｃ３： tert－ブチル ６－ブロモ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程１を用い、反応体として６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (s, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
一般手順５ 工程１を用い、反応体として６－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (s, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
【0282】
工程Ｃ４： tert－ブチル ８－メトキシ－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程２を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ブロモ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)
一般手順５ 工程２を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ブロモ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)
【0283】
工程Ｃ５： tert－ブチル ６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程３を用い、反応体としてtert－ブチル ８－メトキシ－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
一般手順５ 工程３を用い、反応体としてtert－ブチル ８－メトキシ－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
【0284】
工程Ｃ６： tert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程４を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5-7.28 (m, 5 H), 6.83 (sl, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
一般手順５ 工程４を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5-7.28 (m, 5 H), 6.83 (sl, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
【0285】
工程Ｃ７： ６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順５ 工程５を用い、反応体としてtert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H)
一般手順５ 工程５を用い、反応体としてtert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H)
【0286】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.22-7.1 (m, 5 H), 6.87 (d, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.7 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.22-7.1 (m, 5 H), 6.87 (d, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.7 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
【0287】
工程２： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d+dd, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d+dd, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0288】
工程３： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0289】
工程４： エチル ［２４－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
【0290】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.57/6.51 (2d, 2 H), 5.32 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.12/3.8 (2d, 2 H), 3.91/3.8 (2d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.6/3.39 (m, 2 H), 3.14/3.03 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.05 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.57/6.51 (2d, 2 H), 5.32 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.12/3.8 (2d, 2 H), 3.91/3.8 (2d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.6/3.39 (m, 2 H), 3.14/3.03 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.05 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0291】
工程５： 実施例１６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２４－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率８５％～６７％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２４－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率８５％～６７％）を得た。
【0292】
実施例１６ａ（Ｅ１）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2070 (δ=0.9 ppm)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2070 (δ=0.9 ppm)
【0293】
実施例１６ｂ（Ｅ２）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: [M+H]+=593.2073 (δ=1.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11/3.92 (2d, 2 H), 3.98/3.8 (2d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59/3.33 (2m, 2 H), 3.52/3.51 (2d, 2 H), 3.05/2.92 (2dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.19/2.07 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: [M+H]+=593.2073 (δ=1.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11/3.92 (2d, 2 H), 3.98/3.8 (2d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59/3.33 (2m, 2 H), 3.52/3.51 (2d, 2 H), 3.05/2.92 (2dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.19/2.07 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
【0294】
実施例１７： ［２４－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化34】
【0295】
工程Ｃ１： ６－ブロモ－８－フルオロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率２５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.2 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.1 (s, 1 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率２５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.2 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.1 (s, 1 H)
【0296】
工程Ｃ２： ６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－８－フルオロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.91 (sl, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.41 (tf, 1 H), 4.68 (s, 2 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－８－フルオロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.91 (sl, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.41 (tf, 1 H), 4.68 (s, 2 H)
【0297】
工程Ｃ３： tert－ブチル ６－ブロモ－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程１を用い、反応体として６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.88 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
一般手順５ 工程１を用い、反応体として６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.88 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
【0298】
工程Ｃ４： tert－ブチル ８－フルオロ－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程２を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ブロモ－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.31 (s, 12 H)
一般手順５ 工程２を用い、反応体としてtert－ブチル ６－ブロモ－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.31 (s, 12 H)
【0299】
工程Ｃ５： tert－ブチル ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
一般手順５ 工程３を用い、反応体としてtert－ブチル ８－フルオロ－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H)
一般手順５ 工程３を用い、反応体としてtert－ブチル ８－フルオロ－２，２－ジオキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H)
【0300】
工程Ｃ６： ６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順５ 工程４を用い、反応体としてtert－ブチル ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、tert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（収率３６％）を得た。一般手順５ 工程５を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.7 (m, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H)
一般手順５ 工程４を用い、反応体としてtert－ブチル ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量）から出発して、tert－ブチル ６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（収率３６％）を得た。一般手順５ 工程５を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.7 (m, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H)
【0301】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.89 (quint, J=7.27 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=8.07, 2.69 Hz, 2 H) 3.35 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 4 H) 4.49 (s, 2 H) 4.60 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.24 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 6 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.89 (quint, J=7.27 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=8.07, 2.69 Hz, 2 H) 3.35 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 4 H) 4.49 (s, 2 H) 4.60 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.24 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 6 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)
【0302】
工程２： エチル ３－｛３－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.1/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.1/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0303】
工程３： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0304】
工程４： エチル ［２４－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率７４％）を得た。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率７４％）を得た。
【0305】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.2/4.02 (2d, 2 H), 4.02/3.95 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.2/4.02 (2d, 2 H), 4.02/3.95 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0306】
工程５： 実施例１７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２４－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率６５％～９９％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２４－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率６５％～９９％）を得た。
【0307】
実施例１７ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1871 (δ=1.1 ppm)
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1871 (δ=1.1 ppm)
【0308】
実施例１７ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.15/4 (2d, 2 H), 4/3.9 (2d, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.15/4 (2d, 2 H), 4/3.9 (2d, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133
【0309】
実施例１８： ［５－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化35】
【0310】
工程Ｂ１： （５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノールの調製
水素化アルミニウムリチウム（４当量、３．０７ｇ、８０．９mmol）を、丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（５mL/mmol、１０１ml）の添加後、混合物を０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（５mL/mmol、１０１mL）中のメチル ５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾアート（５ｇ、２０．２mmol）の溶液を、連続的に撹拌しながら０℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１５０mL）で注意深くクエンチし、２M ＮａＯＨ水溶液（１００mL）を加えた。混合物を濃縮乾固し、次にそれを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（９０：１０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．８ｇ、収率４１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 5.35 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 2.1 (s, 3 H)
水素化アルミニウムリチウム（４当量、３．０７ｇ、８０．９mmol）を、丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（５mL/mmol、１０１ml）の添加後、混合物を０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（５mL/mmol、１０１mL）中のメチル ５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾアート（５ｇ、２０．２mmol）の溶液を、連続的に撹拌しながら０℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、この温度で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１５０mL）で注意深くクエンチし、２M ＮａＯＨ水溶液（１００mL）を加えた。混合物を濃縮乾固し、次にそれを溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＨ（９０：１０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．８ｇ、収率４１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 5.35 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 2.1 (s, 3 H)
【0311】
工程Ｂ２： ［３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、１．８ｇ、８．２mmol）から出発して、標記化合物（２．５ｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 5.2 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、１．８ｇ、８．２mmol）から出発して、標記化合物（２．５ｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 5.2 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H)
【0312】
工程１： エチル ３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．４当量）から出発して、標記化合物（収率３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 5.1 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．４当量）から出発して、標記化合物（収率３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 5.1 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0313】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (tl, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (m, 3 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.45-4.25 (3s, 6 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 2.1 (sl, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.45 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (tl, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (m, 3 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.45-4.25 (3s, 6 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 2.1 (sl, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.45 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0314】
工程３： エチル ３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 3 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 3 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0315】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.65/7.5 (2d, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (2d, 2 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (sl, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.65/7.5 (2d, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (2d, 2 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (sl, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0316】
工程５： エチル ［５－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－フルオロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
【0317】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.58 (dt, J=13.63, 6.76 Hz, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.05 (dd, J=15.83, 8.74 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.57 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 3.83 - 4.00 (m, 7 H) 4.03 - 4.17 (m, 4 H) 4.63 - 4.89 (m, 4 H) 5.89 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=9.05, 2.93 Hz, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.58 (dt, J=13.63, 6.76 Hz, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.05 (dd, J=15.83, 8.74 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.57 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 3.83 - 4.00 (m, 7 H) 4.03 - 4.17 (m, 4 H) 4.63 - 4.89 (m, 4 H) 5.89 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=9.05, 2.93 Hz, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
【0318】
工程６： 実施例１８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率８０％～７２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率８０％～７２％）を得た。
【0319】
実施例１８ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
【0320】
実施例１８ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1866 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.41 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.1/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1866 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.41 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.1/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)
【0321】
実施例１９： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化36】
【0322】
工程１： エチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.34-7.22 (br, 5 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 1.32 (quint, 2 H), 1.22 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.34-7.22 (br, 5 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 1.32 (quint, 2 H), 1.22 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0323】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.00 (m, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 (sxt, J=6.85 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 4 H) 4.59 (q, J=6.64 Hz, 2 H) 4.87 (td, J=7.98, 4.10 Hz, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 4 H) 7.24 - 7.48 (m, 11 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.00 (m, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 (sxt, J=6.85 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 4 H) 4.59 (q, J=6.64 Hz, 2 H) 4.87 (td, J=7.98, 4.10 Hz, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 4 H) 7.24 - 7.48 (m, 11 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H)
【0324】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（灰色の固体、収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (m, 1 H), 7.63/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.44 (2d, 1 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.72 (2dd, 1 H), 6.58 (2dd, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 3.94 (2d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.38-1.1 (m, 4 H), 1.33 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（灰色の固体、収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (m, 1 H), 7.63/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.44 (2d, 1 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.72 (2dd, 1 H), 6.58 (2dd, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 3.94 (2d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.38-1.1 (m, 4 H), 1.33 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
【0325】
工程４： エチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61/9.6 (2s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6/6.53 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4-4.2 (m, 2 H), 3.92 (2d, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.4 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21 (m, 3 H), 1 (2t, 1 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61/9.6 (2s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6/6.53 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4-4.2 (m, 2 H), 3.92 (2d, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.4 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21 (m, 3 H), 1 (2t, 1 H)
【0326】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (dt, J=11.62, 7.09 Hz, 12 H) 1.20 - 1.29 (m, 9 H) 1.29 - 1.76 (m, 25 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.30 (d, J=9.05 Hz, 10 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=15.77, 7.46 Hz, 1 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.99 (m, 6 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.18 (d, J=17.48 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.86 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 4.94 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.24 - 5.42 (m, 3 H) 5.99 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.75 - 6.86 (m, 2 H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=12.41, 7.76 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.93 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (dt, J=11.62, 7.09 Hz, 12 H) 1.20 - 1.29 (m, 9 H) 1.29 - 1.76 (m, 25 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.30 (d, J=9.05 Hz, 10 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=15.77, 7.46 Hz, 1 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.99 (m, 6 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.18 (d, J=17.48 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.86 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 4.94 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.24 - 5.42 (m, 3 H) 5.99 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.75 - 6.86 (m, 2 H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=12.41, 7.76 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.93 Hz, 1 H)
【0327】
工程６： 実施例１９の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９１％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９１％）を得た。
【0328】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0329】
実施例１９ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C32H36N4O6Sの計算値: 604.2356; [M+H]+ 実測値: 605.2430 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl), 7.6 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.04/3.83 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.11/2.85 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 128.4, 128, 126.5, 119.5, 115.7, 111.4, 107.8, 68.4, 55.3, 47.8, 45, 41.6, 39.9, 29.5, 27.5, 25.7, 25.5, 18.7, 15.1, 13.6
HRMS C32H36N4O6Sの計算値: 604.2356; [M+H]+ 実測値: 605.2430 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl), 7.6 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.04/3.83 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.11/2.85 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 128.4, 128, 126.5, 119.5, 115.7, 111.4, 107.8, 68.4, 55.3, 47.8, 45, 41.6, 39.9, 29.5, 27.5, 25.7, 25.5, 18.7, 15.1, 13.6
【0330】
実施例１９ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C32H36N4O6Sの計算値: 604.2356; [M+H]+ 実測値: 605.2431 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.18/3.92 (2d, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.4 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 129.9, 126.9, 125.2, 119.5, 116.1, 111.1, 107.9, 68.4, 55.4, 47.6, 45.4, 42.1, 40.9, 30, 28.2, 25.7, 24.8, 18.7, 15.7, 13.5
HRMS C32H36N4O6Sの計算値: 604.2356; [M+H]+ 実測値: 605.2431 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.18/3.92 (2d, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.4 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 129.9, 126.9, 125.2, 119.5, 116.1, 111.1, 107.9, 68.4, 55.4, 47.6, 45.4, 42.1, 40.9, 30, 28.2, 25.7, 24.8, 18.7, 15.7, 13.5
【0331】
実施例２０： ［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化37】
【0332】
工程１： エチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.23/1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.23/1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0333】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (2d, 1 H), 7.5-6.8 (m, 15 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (2s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.96 (m, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (2d, 1 H), 7.5-6.8 (m, 15 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (2s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.96 (m, 3 H)
【0334】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（灰色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 3 H), 7.62/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.46-1.37 (m+d, 5 H), 1.24 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ペンチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（灰色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 3 H), 7.62/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.46-1.37 (m+d, 5 H), 1.24 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
【0335】
工程４： エチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/9.59 (2s, 1 H), 7.62 (2d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.59/6.55 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.41 (2d, 3 H), 1.32 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/9.59 (2s, 1 H), 7.62 (2d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.59/6.55 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.41 (2d, 3 H), 1.32 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)
【0336】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 1.27 - 1.53 (m, 9 H) 1.55 - 1.81 (m, 5 H) 1.85 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 7 H) 2.75 (s, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=15.71, 7.52 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=16.08, 7.03 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 - 3.78 (m, 3 H) 3.80 - 3.98 (m, 8 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 4.56 - 4.76 (m, 4 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 4.95 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 5.21 - 5.36 (m, 2 H) 5.99 (s, 2 H) 6.76 - 6.88 (m, 3 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=10.51, 8.19 Hz, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 3 H) 7.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.84 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 1.27 - 1.53 (m, 9 H) 1.55 - 1.81 (m, 5 H) 1.85 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 7 H) 2.75 (s, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=15.71, 7.52 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=16.08, 7.03 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 - 3.78 (m, 3 H) 3.80 - 3.98 (m, 8 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 4.56 - 4.76 (m, 4 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 4.95 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 5.21 - 5.36 (m, 2 H) 5.99 (s, 2 H) 6.76 - 6.88 (m, 3 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=10.51, 8.19 Hz, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 3 H) 7.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.84 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
【0337】
工程６： 実施例２０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率３２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率３２％）を得た。
【0338】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0339】
実施例２０ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.75-4.6 (t, 2 H), 4.08/3.7 (m, 2 H), 3.89/3.7 (m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.55-1.23 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.75-4.6 (t, 2 H), 4.08/3.7 (m, 2 H), 3.89/3.7 (m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.55-1.23 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H)
【0340】
実施例２０ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.15/3.6 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.18/2.99 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 2 H), 1.5-1.2 (m, 5 H)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2274 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.15/3.6 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.18/2.99 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 2 H), 1.5-1.2 (m, 5 H)
【0341】
実施例２１： ［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，１９，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，１９，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
工程Ａ１： tert－ブチル （２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）カルバマートの調製
ＭｅＣＮ（３mL/mmol、１３１mL）中の［（３－ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（１０ｇ、４３．６mmol、７．７mL）の溶液に、tert－ブチル ［２－（メチルアミノ）エチル］カルバマート（１当量、７．６１ｇ、４３．６mmol）及びＫ２ＣＯ３（２当量、８．６５ｇ、８７．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ml）で希釈し、水（５００ml）、次にブライン（５００ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた（１４ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.28 (m, 5 H), 6.58 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.99 (q, 2 H), 2.38 (t, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.65 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，１９，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化38】
工程Ａ１： tert－ブチル （２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）カルバマートの調製
ＭｅＣＮ（３mL/mmol、１３１mL）中の［（３－ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（１０ｇ、４３．６mmol、７．７mL）の溶液に、tert－ブチル ［２－（メチルアミノ）エチル］カルバマート（１当量、７．６１ｇ、４３．６mmol）及びＫ２ＣＯ３（２当量、８．６５ｇ、８７．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ml）で希釈し、水（５００ml）、次にブライン（５００ml）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた（１４ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.28 (m, 5 H), 6.58 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.99 (q, 2 H), 2.38 (t, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.65 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)
【0342】
工程Ａ２： Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンの調製
ジオキサン（５mL/mmol、２２０mL）中のtert－ブチル （２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）カルバマート（１４ｇ、４３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（４当量、４３mL）を室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をＤＣＭ（２００mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ml）に分配した。層を分離し、水層を減圧下で蒸発乾固した。ＭｅＣＮ（５０ml）を加え、次に固体を濾別し、そしてＭｅＣＮ（２×２０ml）で洗浄した。母液を濃縮乾固して、粗生成物を黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく用いた（６．２ｇ、収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.56 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H), 2.33 (t, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.67 (quint, 2 H)
ジオキサン（５mL/mmol、２２０mL）中のtert－ブチル （２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）カルバマート（１４ｇ、４３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（４当量、４３mL）を室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をＤＣＭ（２００mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ml）に分配した。層を分離し、水層を減圧下で蒸発乾固した。ＭｅＣＮ（５０ml）を加え、次に固体を濾別し、そしてＭｅＣＮ（２×２０ml）で洗浄した。母液を濃縮乾固して、粗生成物を黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく用いた（６．２ｇ、収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.56 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H), 2.33 (t, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.67 (quint, 2 H)
【0343】
工程Ａ３： Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ１－メチル－Ｎ２－（３－メチル－２－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量）及び粗Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.78 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.69 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量）及び粗Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.78 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.69 (quint, 2 H)
【0344】
工程Ａ４： Ｎ１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ１－メチル－Ｎ２－（３－メチル－２－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロフェニル）－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（収率７１％）を得た。一般手順２ 工程３を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（収率７６％）。
LC-MS C20H28BrN3Oの計算値: 405; [M+H]+ 実測値: 406/408
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ１－メチル－Ｎ２－（３－メチル－２－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、Ｎ１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－Ｎ２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロフェニル）－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（収率７１％）を得た。一般手順２ 工程３を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（収率７６％）。
LC-MS C20H28BrN3Oの計算値: 405; [M+H]+ 実測値: 406/408
【0345】
工程Ａ５： ３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エチル］－Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 (s, 1 H), 7.4 (2d, 2 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 4.3 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 (s, 1 H), 7.4 (2d, 2 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 4.3 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H)
【0346】
工程Ａ６： エチル （２Ｅ）－３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エチル］－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.08 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.42 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エチル］－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.08 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.42 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
【0347】
工程１： エチル ３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率３３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.93 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.47 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率３３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.93 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.47 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0348】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［１－［２－［３－ベンジルオキシプロピル（メチル）アミノ］エチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
LC-MS C48H55N5O7Sの計算値: 845; [M+H]+ 実測値: 846
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［１－［２－［３－ベンジルオキシプロピル（メチル）アミノ］エチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
LC-MS C48H55N5O7Sの計算値: 845; [M+H]+ 実測値: 846
【0349】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率９７％）を得た。
LC-MS C34H43N5O7Sの計算値: 665; [M+H]+ 実測値: 666
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－｛［３－（ベンジルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ｝エチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率９７％）を得た。
LC-MS C34H43N5O7Sの計算値: 665; [M+H]+ 実測値: 666
【0350】
工程４： エチル ３－（１－｛２－［（３－ブロモプロピル）（メチル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２０％）を得た。
LC-MS C34H42BrN5O6Sの計算値: 727; [M+H]+ 実測値: 728/730
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２０％）を得た。
LC-MS C34H42BrN5O6Sの計算値: 727; [M+H]+ 実測値: 728/730
【0351】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，１９，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［（３－ブロモプロピル）（メチル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.74/7.63 (2d, 1 H), 7.73/7.48 (2d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27/7.04 (2d, 1 H), 7.25/7.12 (d, 1 H), 7.01/6.93 (2d, 1 H), 6.84/6.73 (2d, 1 H), 6.37/5.81 (2sl, 1 H), 5.35/5.29 (2q, 1 H), 4.93/4.87 (2t, 1 H), 4.8/4.71/4.61/4.58 (4m, 2 H), 4.24/4.02/3.98/3.87 (4d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.34-3.13/3.02 (4dd, 2 H), 3.11/3.06/2.86/2.72 (4m, 2 H), 2.84 (2s, 3 H), 2.59-2.46/2.4 (2m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19/2.13 (2sl, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.52/1.27 (2d, 3 H), 1.01 (2d, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［（３－ブロモプロピル）（メチル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.74/7.63 (2d, 1 H), 7.73/7.48 (2d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27/7.04 (2d, 1 H), 7.25/7.12 (d, 1 H), 7.01/6.93 (2d, 1 H), 6.84/6.73 (2d, 1 H), 6.37/5.81 (2sl, 1 H), 5.35/5.29 (2q, 1 H), 4.93/4.87 (2t, 1 H), 4.8/4.71/4.61/4.58 (4m, 2 H), 4.24/4.02/3.98/3.87 (4d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.34-3.13/3.02 (4dd, 2 H), 3.11/3.06/2.86/2.72 (4m, 2 H), 2.84 (2s, 3 H), 2.59-2.46/2.4 (2m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19/2.13 (2sl, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.52/1.27 (2d, 3 H), 1.01 (2d, 3 H)
【0352】
工程６： 実施例２１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，１９，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，１９，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８３％）を得た。
【0353】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0354】
実施例２１ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2538 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.35 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.78/4.58 (2m, 2 H), 4.21/3.95 (2d, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.1/3 (2dd, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2538 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.35 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.78/4.58 (2m, 2 H), 4.21/3.95 (2d, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.1/3 (2dd, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)
【0355】
実施例２１ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2576 (δ=6.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.65/7.22 (2d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.7/4.6 (2m, 2 H), 4.02/3.85 (2d, 2 H), 3.48/3.32 (2m, 2 H), 3.1 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.4 (t, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2576 (δ=6.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.65/7.22 (2d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.7/4.6 (2m, 2 H), 4.02/3.85 (2d, 2 H), 3.48/3.32 (2m, 2 H), 3.1 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.4 (t, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
【0356】
実施例２２： ［２３－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化39】
【0357】
工程Ｃ１： ５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
一般手順４ 工程１を用い、反応体として４－（ベンジルオキシ）－３－クロロフェノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率４５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 7.49-7.3 (m, 5 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H)
一般手順４ 工程１を用い、反応体として４－（ベンジルオキシ）－３－クロロフェノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率４５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 7.49-7.3 (m, 5 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H)
【0358】
工程Ｃ２： ６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53-7.34 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53-7.34 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H)
【0359】
工程Ｃ３： ６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (br., 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (br., 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H)
【0360】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．４当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率５０％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.51-7.33 (m, 5 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dm, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.86 (dm, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49/4.44 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.27/4.21 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．４当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率５０％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.51-7.33 (m, 5 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dm, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.86 (dm, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49/4.44 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.27/4.21 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H)
【0361】
工程２： エチル ３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－［３－［（６－ベンジルオキシ－７－クロロ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.45/4.42 (d+d, 2 H), 4.43 (brs, 1 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.37 (t, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－［３－［（６－ベンジルオキシ－７－クロロ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.45/4.42 (d+d, 2 H), 4.43 (brs, 1 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.37 (t, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0362】
工程３： エチル ［２３－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（黄色の固体泡状物、定量）を得、これを、一般手順１１を用いてさらに精製することなく次の工程で反応させた。標記化合物（白色の固体）を得た（収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 4.85/4.74 (dm+dm, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/3.9 (d+d, 2 H), 4/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.44 (m+m, 2 H), 3.13/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/1.99 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（黄色の固体泡状物、定量）を得、これを、一般手順１１を用いてさらに精製することなく次の工程で反応させた。標記化合物（白色の固体）を得た（収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 4.85/4.74 (dm+dm, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/3.9 (d+d, 2 H), 4/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.44 (m+m, 2 H), 3.13/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/1.99 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0363】
工程４： ［２３－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２３－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２３－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
【0364】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0365】
実施例２２ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1497; [M+H]+ 実測値: 597.1564 (δ=-0.9 ppm)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1497; [M+H]+ 実測値: 597.1564 (δ=-0.9 ppm)
【0366】
実施例２２ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1497; [M+H]+ 実測値: 597.1549 (δ=-3.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.85/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.26/3.91 (d+d, 2 H), 4.01/3.77 (d+d, 2 H), 3.69/3.42 (m+m, 2 H), 3.02/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.83/1.63 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.2, 128.7, 127.2, 120.1, 111.5, 107.9, 68.7, 52.1, 48.7, 48.1, 41.8, 40.9, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1497; [M+H]+ 実測値: 597.1549 (δ=-3.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.85/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.26/3.91 (d+d, 2 H), 4.01/3.77 (d+d, 2 H), 3.69/3.42 (m+m, 2 H), 3.02/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.83/1.63 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.2, 128.7, 127.2, 120.1, 111.5, 107.9, 68.7, 52.1, 48.7, 48.1, 41.8, 40.9, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
【0367】
実施例２３： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２４－メトキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－２４－メトキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－２４－メトキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化40】
【0368】
工程１： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．０５当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.88 - 1.05 (m, 14 H) 1.13 - 1.30 (m, 10 H) 1.36 - 1.49 (m, 20 H) 1.82 - 1.94 (m, 9 H) 2.27 (s, 11 H) 2.74 - 2.81 (m, 11 H) 3.12 - 3.26 (m, 8 H) 3.34 (q, J=6.15 Hz, 8 H) 3.72 (s, 13 H) 3.81 (s, 11 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 8 H) 4.23 - 4.36 (m, 11 H) 4.39 (s, 4 H) 4.55 - 4.65 (m, 8 H) 4.87 (t, J=7.76 Hz, 4 H) 5.01 - 5.14 (m, 7 H) 5.21 - 5.30 (m, 3 H) 6.35 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．０５当量）から出発して、標記化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.88 - 1.05 (m, 14 H) 1.13 - 1.30 (m, 10 H) 1.36 - 1.49 (m, 20 H) 1.82 - 1.94 (m, 9 H) 2.27 (s, 11 H) 2.74 - 2.81 (m, 11 H) 3.12 - 3.26 (m, 8 H) 3.34 (q, J=6.15 Hz, 8 H) 3.72 (s, 13 H) 3.81 (s, 11 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 8 H) 4.23 - 4.36 (m, 11 H) 4.39 (s, 4 H) 4.55 - 4.65 (m, 8 H) 4.87 (t, J=7.76 Hz, 4 H) 5.01 - 5.14 (m, 7 H) 5.21 - 5.30 (m, 3 H) 6.35 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H)
【0369】
工程２： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.92 - 1.06 (m, 6 H) 1.10 - 1.48 (m, 13 H) 1.90 (quin, J=7.18 Hz, 4 H) 2.27 (s, 5 H) 2.70 - 2.79 (m, 5 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.77 (s, 5 H) 3.88 - 3.99 (m, 3 H) 4.27 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 1 H) 5.24 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.40 - 6.49 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.45 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.60 - 9.65 (m, 1 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.92 - 1.06 (m, 6 H) 1.10 - 1.48 (m, 13 H) 1.90 (quin, J=7.18 Hz, 4 H) 2.27 (s, 5 H) 2.70 - 2.79 (m, 5 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.77 (s, 5 H) 3.88 - 3.99 (m, 3 H) 4.27 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 1 H) 5.24 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.40 - 6.49 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.45 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.60 - 9.65 (m, 1 H)
【0370】
工程３： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=6.89 Hz, 5 H) 1.35 - 1.46 (m, 3 H) 1.77 (quin, J=7.03 Hz, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 5 H) 2.27 (s, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 3.76 (s, 4 H) 3.94 (qd, J=7.09, 2.32 Hz, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 4.81 - 4.94 (m, 2 H) 5.24 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.03 - 6.18 (m, 2 H) 6.34 - 6.51 (m, 2 H) 6.96 - 7.22 (m, 3 H) 7.44 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.52 - 7.68 (m, 3 H) 9.63 (d, J=5.14 Hz, 1 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=6.89 Hz, 5 H) 1.35 - 1.46 (m, 3 H) 1.77 (quin, J=7.03 Hz, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 5 H) 2.27 (s, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 3.76 (s, 4 H) 3.94 (qd, J=7.09, 2.32 Hz, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 4.81 - 4.94 (m, 2 H) 5.24 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.03 - 6.18 (m, 2 H) 6.34 - 6.51 (m, 2 H) 6.96 - 7.22 (m, 3 H) 7.44 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.52 - 7.68 (m, 3 H) 9.63 (d, J=5.14 Hz, 1 H)
【0371】
工程４： エチル ［（２Ｒ）－２４－メトキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.06 (m, 11 H) 1.11 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 1.27 (d, J=6.85 Hz, 8 H) 1.54 - 1.92 (m, 8 H) 2.00 - 2.22 (m, 7 H) 2.23 - 2.36 (m, 13 H) 2.66 (s, 7 H) 2.81 (s, 4 H) 2.92 - 3.15 (m, 5 H) 3.33 - 3.50 (m, 7 H) 3.59 - 3.79 (m, 14 H) 3.83 - 4.00 (m, 10 H) 4.64 - 4.99 (m, 11 H) 5.15 - 5.31 (m, 5 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.46 (dd, J=19.93, 2.45 Hz, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.08 - 7.25 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.06 (m, 11 H) 1.11 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 1.27 (d, J=6.85 Hz, 8 H) 1.54 - 1.92 (m, 8 H) 2.00 - 2.22 (m, 7 H) 2.23 - 2.36 (m, 13 H) 2.66 (s, 7 H) 2.81 (s, 4 H) 2.92 - 3.15 (m, 5 H) 3.33 - 3.50 (m, 7 H) 3.59 - 3.79 (m, 14 H) 3.83 - 4.00 (m, 10 H) 4.64 - 4.99 (m, 11 H) 5.15 - 5.31 (m, 5 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.46 (dd, J=19.93, 2.45 Hz, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.08 - 7.25 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
【0372】
工程５： 実施例２３の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２４－メトキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２４－メトキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７２％）を得た。
【0373】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0374】
実施例２３ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12 (sl, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.38 (dl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.02/3.4 (2*d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.28/2.87 (dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.61/1.28 (m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12 (sl, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.38 (dl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.02/3.4 (2*d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.28/2.87 (dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.61/1.28 (m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
【0375】
実施例２３ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2224 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.88/7.74 (d, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.8-4.67 (m, 1 H), 4.8-4.67 (m, 2 H), 3.99/3.36 (d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.63/3.41 (m, 2 H), 3.28/2.96 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18/2.09 (m, 2 H), 1.87/1.74 (m, 2 H), 1.27 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2224 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.88/7.74 (d, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.8-4.67 (m, 1 H), 4.8-4.67 (m, 2 H), 3.99/3.36 (d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.63/3.41 (m, 2 H), 3.28/2.96 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18/2.09 (m, 2 H), 1.87/1.74 (m, 2 H), 1.27 (d, 3 H)
【0376】
実施例２４： ［（２Ｒ，８Ｓ）－１８－（２－メトキシエチル）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－１８－（２－メトキシエチル）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－１８－（２－メトキシエチル）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化41】
【0377】
工程Ａ１： ２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブタンニトリルの調製
無水ＴＨＦ（１mL/mmol、７０mL）中の４－メトキシブタンニトリル（６．８８ｇ、６９．４mmol）の溶液に、リチウム トリメチル－Ｎ－（トリメチルシリル）シランアミニド（１．２当量、ＴＨＦ中１M、８３．３mL、８３．３mmol）を連続的に撹拌しながら－７８℃で滴下した。ＴＨＦ（３５mL）に溶解した［（２－ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン（１．２当量、２１．８ｇ、８３．３mmol）を、－７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８．１ｇ、収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4-7.25 (m, 5 H), 4.5 (s, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 4 H)
無水ＴＨＦ（１mL/mmol、７０mL）中の４－メトキシブタンニトリル（６．８８ｇ、６９．４mmol）の溶液に、リチウム トリメチル－Ｎ－（トリメチルシリル）シランアミニド（１．２当量、ＴＨＦ中１M、８３．３mL、８３．３mmol）を連続的に撹拌しながら－７８℃で滴下した。ＴＨＦ（３５mL）に溶解した［（２－ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン（１．２当量、２１．８ｇ、８３．３mmol）を、－７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８．１ｇ、収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4-7.25 (m, 5 H), 4.5 (s, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 4 H)
【0378】
工程Ａ２： ２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブタン－１－アミンの調製
水素化アルミニウムリチウム（１当量、１．３ｇ、３５mmol）を、丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（７０ml）の添加後、混合物を１０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（７０mL）中の２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブタンニトリル（８．１ｇ、３５mmol）の溶液を、１５分間にわたって連続的に撹拌しながら１０℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、この温度でさらに３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を１０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。母液を濃縮乾固して、標記化合物を与えた（８．３ｇ、収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.22 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.46 (d, 2 H), 1.68-1.37 (m, 5 H), 1.44-1.14 (m, 2 H)
水素化アルミニウムリチウム（１当量、１．３ｇ、３５mmol）を、丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（７０ml）の添加後、混合物を１０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（７０mL）中の２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブタンニトリル（８．１ｇ、３５mmol）の溶液を、１５分間にわたって連続的に撹拌しながら１０℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、この温度でさらに３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を１０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。母液を濃縮乾固して、標記化合物を与えた（８．３ｇ、収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.22 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.46 (d, 2 H), 1.68-1.37 (m, 5 H), 1.44-1.14 (m, 2 H)
【0379】
工程Ａ３： Ｎ－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量）及び２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブタン－１－アミン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 7.2 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.5 (d+t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (sept., 1 H), 1.55 (m, 4 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１当量）及び２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブタン－１－アミン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 7.2 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.5 (d+t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (sept., 1 H), 1.55 (m, 4 H)
【0380】
工程Ａ４： Ｎ－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.28 (d+t, 3 H), 6.7 (d, 1 H), 6.2 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 1.64-1.42 (m, 4 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.28 (d+t, 3 H), 6.7 (d, 1 H), 6.2 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 1.64-1.42 (m, 4 H)
【0381】
工程Ａ５： Ｎ１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.69 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 4.68 (m, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 4 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.69 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 4.68 (m, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 4 H)
【0382】
工程Ａ６： １－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (d, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (d, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)
【0383】
工程Ａ７： エチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率３４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.3 (t, 3 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率３４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.3 (t, 3 H)
【0384】
工程１： エチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.05 (2dd, 1 H), 6.98 (2d, 1 H), 4.99 (2d, 1 H), 4.81 (m, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (2t, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.22 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.05 (2dd, 1 H), 6.98 (2d, 1 H), 4.99 (2d, 1 H), 4.81 (m, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (2t, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.22 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0385】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6-7.2 (m, 15 H), 7.12-6.95 (m, 2 H), 6.9/6.85 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.1 (2s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.45-4.3 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.3/3.2 (2m, 5 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8/2.3 (s, 6 H), 2.28 (m, 1 H), 1.5 (m, 4 H), 1.4 (d, 3 H), 1.22 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6-7.2 (m, 15 H), 7.12-6.95 (m, 2 H), 6.9/6.85 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.1 (2s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.45-4.3 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.3/3.2 (2m, 5 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8/2.3 (s, 6 H), 2.28 (m, 1 H), 1.5 (m, 4 H), 1.4 (d, 3 H), 1.22 (t, 3 H)
【0386】
工程３： エチル ３－［３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）エチル］－４－メチル－フェニル］－３－［１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.35 (s+t, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.6/6.55 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.5-1.3 (m, 4 H), 1.45 (d, 3 H), 1.2 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－４－メトキシブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.35 (s+t, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.6/6.55 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.5-1.3 (m, 4 H), 1.45 (d, 3 H), 1.2 (t, 3 H)
【0387】
工程４： エチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエチル）－４－メトキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）エチル］－４－メチル－フェニル］－３－［１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率３９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (2d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9-1.7 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.4 (d, 3 H), 1 (2t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）エチル］－４－メチル－フェニル］－３－［１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率３９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (2d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9-1.7 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.4 (d, 3 H), 1 (2t, 3 H)
【0388】
工程５： 実施例２４の調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエチル）－４－メトキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、エチル ［（２Ｒ）－１８－（２－メトキシエチル）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（白色の固体、収率５７％）を得た。一般手順１２を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（定量）。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエチル）－４－メトキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、エチル ［（２Ｒ）－１８－（２－メトキシエチル）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（白色の固体、収率５７％）を得た。一般手順１２を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（定量）。
【0389】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0390】
実施例２４ａ（２Ｒ，８Ｓ ｄｉａ １）
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2534
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.75/4.6 (2dd, 2 H), 4.12/3.4 (2d, 2 H), 3.58 (m, 3 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2-3 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2534
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.75/4.6 (2dd, 2 H), 4.12/3.4 (2d, 2 H), 3.58 (m, 3 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2-3 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)
【0391】
実施例２４ｂ（２Ｒ，８Ｓ ｄｉａ ２）
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2534
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.61/4.55 (2dd, 2 H), 4.05/3.35 (2d, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H), 3.1/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2534
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.61/4.55 (2dd, 2 H), 4.05/3.35 (2d, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H), 3.1/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)
【0392】
実施例２４ｃ（２Ｒ，８Ｒ ｄｉａ １）
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2536 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.9 (dd, 1 H), 4.7/4.6 (2dd, 2 H), 4.1/3.55 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2/2.88 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (m, 3 H), 1.68/1.5 (2m, 2 H), 1.2 (d, 3 H)
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2536 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.9 (dd, 1 H), 4.7/4.6 (2dd, 2 H), 4.1/3.55 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2/2.88 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (m, 3 H), 1.68/1.5 (2m, 2 H), 1.2 (d, 3 H)
【0393】
実施例２４ｄ（２Ｒ，８Ｒ ｄｉａ ２）
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2535 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.6 (m, 2 H), 4.05/3.6 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15/2.82 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.88/1.78 (2m, 2 H), 1.7 (m, 3 H), 1.1 (d, 3 H)
HRMS C33H38N4O7Sの計算値: 634.246; [M+H]+ 実測値: 635.2535 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.6 (m, 2 H), 4.05/3.6 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15/2.82 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.88/1.78 (2m, 2 H), 1.7 (m, 3 H), 1.1 (d, 3 H)
【0394】
実施例２５： ［２３－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化42】
【0395】
工程Ｃ１： ５－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒドの調製
一般手順４ 工程１を用い、反応体として４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率５５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.24 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H)
一般手順４ 工程１を用い、反応体として４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率５５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.24 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H)
【0396】
工程Ｃ２： ６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.5-7.33 (m, 5 H), 7.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.5-7.33 (m, 5 H), 7.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H)
【0397】
工程Ｃ３： ６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (t, 1 H), 7.52-7.29 (m, 5 H), 6.98 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 3.76 (s, 3 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (t, 1 H), 7.52-7.29 (m, 5 H), 6.98 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 3.76 (s, 3 H)
【0398】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.86 (m, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.38/4.34 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.22/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.19/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.86 (m, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.38/4.34 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.22/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.19/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0399】
工程２： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.37 (m, 2 H), 3.18/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.37 (m, 2 H), 3.18/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0400】
工程３： エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.15 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.15 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0401】
工程４： エチル ［２３－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率３４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.82/4.75 (m+m, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 4.18/3.87 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.56/3.3 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.02 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率３４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.82/4.75 (m+m, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 4.18/3.87 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.56/3.3 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.02 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0402】
工程５： 実施例２５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２３－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２３－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８６％）を得た。
【0403】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0404】
実施例２５ａ（Ｅ１、光学純度：９９．９％）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2048 (δ=-2.8 ppm)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2048 (δ=-2.8 ppm)
【0405】
実施例２５ｂ（Ｅ２、光学純度 約９９．４％）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2047 (δ=-2.9 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.54 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (brd., 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.53 (brs., 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.81/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.16/3.87 (d+d, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.55/3.28 (m+m, 2 H), 2.99/2.92 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.03 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.8, 127.3, 110.8, 107.9, 102.9, 68.3, 56.3, 51.9, 48.4, 48.2, 42, 41.3, 27, 25.6, 18.5, 13.4
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2047 (δ=-2.9 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.54 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (brd., 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.53 (brs., 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.81/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.16/3.87 (d+d, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.55/3.28 (m+m, 2 H), 2.99/2.92 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.03 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.8, 127.3, 110.8, 107.9, 102.9, 68.3, 56.3, 51.9, 48.4, 48.2, 42, 41.3, 27, 25.6, 18.5, 13.4
【0406】
実施例２６： ［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２０，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２０，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２０，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化43】
【0407】
工程Ａ１： Ｎ－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロパン－１－アミン塩酸塩（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.27 (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロパン－１－アミン塩酸塩（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.27 (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (quint, 2 H)
【0408】
工程Ａ２： Ｎ－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.6-3.5 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.6-3.5 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)
【0409】
工程Ａ３： Ｎ１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.24 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 4.9-4.5 (m, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.52 (t, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.24 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 4.9-4.5 (m, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.52 (t, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H)
【0410】
工程Ａ４： １－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率４２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.13 (quint, J=6.39 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 6 H) 4.43 - 4.47 (m, 3 H) 4.74 (t, J=6.72 Hz, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 9 H) 7.55 - 7.68 (m, 3 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率４２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.13 (quint, J=6.39 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 6 H) 4.43 - 4.47 (m, 3 H) 4.74 (t, J=6.72 Hz, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 9 H) 7.55 - 7.68 (m, 3 H)
【0411】
工程Ａ５： エチル （２Ｅ）－３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m+m, 5 H), 6.61 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.54-3.47 (m+m, 4 H), 3.37 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.23 (quint, 2 H), 1.29 (t, 3 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m+m, 5 H), 6.61 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.54-3.47 (m+m, 4 H), 3.37 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.23 (quint, 2 H), 1.29 (t, 3 H)
【0412】
工程１： エチル ３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52/3.49 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.1 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52/3.49 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.1 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0413】
工程２： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（橙色の油状物、収率８４％）を得た。一般手順８を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（白色の固体、収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (m, 1 H), 7.64-7.54 (m, 2 H), 7.47/7.47 (2sl, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2d, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.39-3.28 (m, 4 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（橙色の油状物、収率８４％）を得た。一般手順８を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（白色の固体、収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (m, 1 H), 7.64-7.54 (m, 2 H), 7.47/7.47 (2sl, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2d, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.39-3.28 (m, 4 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)
【0414】
工程３： エチル ３－｛１－［３－（２－ブロモエトキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.5 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (2dd, 1 H), 6.48 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.5 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (2dd, 1 H), 6.48 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)
【0415】
工程４： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２０，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［３－（２－ブロモエトキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 4.16 Hz, 6 H) 1.18 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.18 (d, J=5.38 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 6 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.95 (dd, J=15.77, 8.31 Hz, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 - 3.54 (m, 3 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 4.01 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=4.71 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=17.73 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.53 - 4.82 (m, 4 H) 4.83 - 4.96 (m, 2 H) 5.23 - 5.31 (m, 1 H) 5.33 - 5.42 (m, 1 H) 6.25 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.78 - 6.94 (m, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=19.38, 8.25 Hz, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.42 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［３－（２－ブロモエトキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 4.16 Hz, 6 H) 1.18 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.18 (d, J=5.38 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 6 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.95 (dd, J=15.77, 8.31 Hz, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 - 3.54 (m, 3 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 4.01 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=4.71 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=17.73 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.53 - 4.82 (m, 4 H) 4.83 - 4.96 (m, 2 H) 5.23 - 5.31 (m, 1 H) 5.33 - 5.42 (m, 1 H) 6.25 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.78 - 6.94 (m, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=19.38, 8.25 Hz, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.42 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H)
【0416】
工程５： 実施例２６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２０，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８５％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－２０，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８５％）を得た。
【0417】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0418】
実施例２６ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.62/7.59 (d, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.77/4.67 (m, 2 H), 4.33/3.95 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.79/3.66 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.62/7.59 (d, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.77/4.67 (m, 2 H), 4.33/3.95 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.79/3.66 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H)
【0419】
実施例２６ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75/4.61 (m, 2 H), 4.16/3.96 (d, 2 H), 3.91/3.83 (m, 2 H), 3.71/3.59 (m, 2 H), 3.59/3.5 (m, 2 H), 3.11/2.84 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.29/2.18 (m, 2 H), 1.19 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75/4.61 (m, 2 H), 4.16/3.96 (d, 2 H), 3.91/3.83 (m, 2 H), 3.71/3.59 (m, 2 H), 3.59/3.5 (m, 2 H), 3.11/2.84 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.29/2.18 (m, 2 H), 1.19 (d, 3 H)
【0420】
実施例２７： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１９，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１９，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１９，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化44】
【0421】
工程Ａ１： tert－ブチル ｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバマートの調製
トルエン（２mL/mmol、２６０mL）中の３－（ベンジルオキシ）プロピル ４－メチルベンゼン－１－スルホナート（４１ｇ、１３０mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウム－硫酸水素塩(tetrabutylammonium-hydrogenesulfate)（０．１当量、４．３ｇ、１３mmol）、tert－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバマート（１当量、２１ｇ、１３０mmol）及び５０wt％ ＮａＯＨ水溶液（９当量、９２ｇ、１．２mol）を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）で洗浄し、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを水－ＭｅＣＮの溶離系を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を与えた（１９．６ｇ、黄色の油状物、収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 6.73 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 1.76 (quint, 2 H), 1.38 (s, 9 H)
トルエン（２mL/mmol、２６０mL）中の３－（ベンジルオキシ）プロピル ４－メチルベンゼン－１－スルホナート（４１ｇ、１３０mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウム－硫酸水素塩(tetrabutylammonium-hydrogenesulfate)（０．１当量、４．３ｇ、１３mmol）、tert－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバマート（１当量、２１ｇ、１３０mmol）及び５０wt％ ＮａＯＨ水溶液（９当量、９２ｇ、１．２mol）を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）で洗浄し、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを水－ＭｅＣＮの溶離系を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を与えた（１９．６ｇ、黄色の油状物、収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 6.73 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 1.76 (quint, 2 H), 1.38 (s, 9 H)
【0422】
工程Ａ２： ２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタン－１－アミン塩酸塩の調製
ジオキサン（５mL/mmol、２９８mL）中のtert－ブチル ｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバマート（１９．６ｇ、５９．５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（４当量、５９．５mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製することなくＨＣｌ塩（１５．６ｇ、定量）として用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (s, 3 H), 7.4-7.36 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 1.81 (quint, 2 H)
ジオキサン（５mL/mmol、２９８mL）中のtert－ブチル ｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバマート（１９．６ｇ、５９．５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（４当量、５９．５mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製することなくＨＣｌ塩（１５．６ｇ、定量）として用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (s, 3 H), 7.4-7.36 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 1.81 (quint, 2 H)
【0423】
工程Ａ３： Ｎ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタン－１－アミン塩酸塩（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量）及び２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタン－１－アミン塩酸塩（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
【0424】
工程Ａ４： Ｎ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.8 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.3 (q, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.8 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.3 (q, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)
【0425】
工程Ａ５： Ｎ１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 4.6 (sl, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 3.56/3.5 (m, 2 H), 3.56/3.5 (m, 4 H), 3.16 (t, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 4.6 (sl, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 3.56/3.5 (m, 2 H), 3.56/3.5 (m, 4 H), 3.16 (t, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
【0426】
工程Ａ６： エチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（収率２９％）を得た。一般手順２ 工程５を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物を与えた（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.21 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（収率２９％）を得た。一般手順２ 工程５を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物を与えた（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.21 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
【0427】
工程１： エチル ３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１当量）から出発して、標記化合物（収率４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0428】
工程２： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１．１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（黄色の油状物、収率８６％）を得た。一般手順８を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（黄色の油状物、収率８３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (2m, 2 H), 7.65-7.42 (m, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.75-6.7 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.36/4.32 (2s, 2 H), 4.31-4.24 (m, 1 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.39 (2t, 2 H), 3.29 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１．１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（黄色の油状物、収率８６％）を得た。一般手順８を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（黄色の油状物、収率８３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (2m, 2 H), 7.65-7.42 (m, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.75-6.7 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.36/4.32 (2s, 2 H), 4.31-4.24 (m, 1 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.39 (2t, 2 H), 3.29 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)
【0429】
工程３： エチル ３－｛１－［２－（３－ブロモプロポキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.55 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (2, 1 H), 6.6 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.85 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.55 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (2, 1 H), 6.6 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.85 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)
【0430】
工程４： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１９，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（３－ブロモプロポキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 5.50 Hz, 5 H) 1.24 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 (dt, J=12.90, 6.39 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=1.59 Hz, 5 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.92 - 3.27 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 5 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.92 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 4.34 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 4.82 - 4.96 (m, 3 H) 5.28 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.35 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.71 - 6.85 (m, 2 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（３－ブロモプロポキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 5.50 Hz, 5 H) 1.24 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 (dt, J=12.90, 6.39 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=1.59 Hz, 5 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.92 - 3.27 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 5 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.92 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 4.34 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 4.82 - 4.96 (m, 3 H) 5.28 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.35 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.71 - 6.85 (m, 2 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H)
【0431】
工程５： 実施例２７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１９，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３３－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１９，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９７％）を得た。
【0432】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0433】
実施例２７ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2224 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.11/3.9 (d, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.08/2.85 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2224 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.11/3.9 (d, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.08/2.85 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)
【0434】
実施例２７ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2222 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.33 (q, 1 H), 4.85/4.76 (m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.32/4.01 (d, 2 H), 4-3.97 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.61/3.52 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2222 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.33 (q, 1 H), 4.85/4.76 (m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.32/4.01 (d, 2 H), 4-3.97 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.61/3.52 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)
【0435】
実施例２８ａ及び２８ｂ： ［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化45】
【0436】
工程１： エチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.13 (2dd, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73/3.72 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.76/2.75 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.22-1.15 (2d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．５当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.13 (2dd, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73/3.72 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.76/2.75 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.22-1.15 (2d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0437】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.9 (m, 4 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.48 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.9 (m, 4 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.48 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0438】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.21 (dd, J=13.69, 5.99 Hz, 1 H) 1.31 - 1.39 (m, 2 H) 1.42 (t, J=6.42 Hz, 3 H) 1.91 (quint, J=7.31 Hz, 2 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 1 H) 3.94 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 5.37 (quint, J=6.79 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=13.14, 2.75 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.99, 2.75 Hz, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 3 H) 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.11 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 9.54 (br. s., 1 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.21 (dd, J=13.69, 5.99 Hz, 1 H) 1.31 - 1.39 (m, 2 H) 1.42 (t, J=6.42 Hz, 3 H) 1.91 (quint, J=7.31 Hz, 2 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 1 H) 3.94 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 5.37 (quint, J=6.79 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=13.14, 2.75 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.99, 2.75 Hz, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 3 H) 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.11 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 9.54 (br. s., 1 H)
【0439】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.62 - 3.70 (m, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.62 - 3.70 (m, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
【0440】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02 (td, J=7.09, 2.81 Hz, 6 H) 1.12 - 1.22 (m, 5 H) 1.22 - 1.29 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.88 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 4 H) 2.63 - 2.90 (m, 6 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 10 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 3 H) 3.70 - 3.80 (m, 7 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.68 - 4.97 (m, 6 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.80 - 6.94 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02 (td, J=7.09, 2.81 Hz, 6 H) 1.12 - 1.22 (m, 5 H) 1.22 - 1.29 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.88 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 4 H) 2.63 - 2.90 (m, 6 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 10 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 3 H) 3.70 - 3.80 (m, 7 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.68 - 4.97 (m, 6 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.80 - 6.94 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)
【0441】
工程６： 実施例２８ａ及び２８ｂの調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７７％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７７％）を得た。
【0442】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0443】
実施例２８ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2067 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 5.4 (q, 1 H), 4.87 (dd, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4/3.71 (AM, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.6/3.32 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.2/2.01 (2m, 2 H), 1.7/1.4 (2m, 2 H), 1.17 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2067 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 5.4 (q, 1 H), 4.87 (dd, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4/3.71 (AM, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.6/3.32 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.2/2.01 (2m, 2 H), 1.7/1.4 (2m, 2 H), 1.17 (d, 3 H)
【0444】
実施例２８ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2066 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.59 (2m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2066 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.59 (2m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)
【0445】
実施例２８ｃ及び２８ｄ： ［（２Ｓ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｓ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｓ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化46】
【0446】
工程１： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｒ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (2d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｒ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (2d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0447】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｓ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－ベンジルオキシ－３，４－ジヒドロ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65-4.5 (m, 2 H), 4.61 (2t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m+d, 5 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－ベンジルオキシ－３，４－ジヒドロ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65-4.5 (m, 2 H), 4.61 (2t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m+d, 5 H), 0.99 (t, 3 H)
【0448】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｓ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.30 - 1.47 (m, 5 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.18 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.37 - 4.58 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.87 Hz, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=13.20, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.86, 2.75 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.05, 1.96 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｓ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.30 - 1.47 (m, 5 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.18 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.37 - 4.58 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.87 Hz, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=13.20, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.86, 2.75 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.05, 1.96 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
【0449】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.91 Hz, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.67 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.35 - 4.60 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.36 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.68, 2.93 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.91 Hz, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.67 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.35 - 4.60 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.36 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.68, 2.93 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
【0450】
工程５： エチル ［（２Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 - 1.07 (m, 6 H) 1.15 - 1.20 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.54 - 3.77 (m, 9 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.66 - 4.83 (m, 5 H) 4.89 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.93 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 - 1.07 (m, 6 H) 1.15 - 1.20 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.54 - 3.77 (m, 9 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.66 - 4.83 (m, 5 H) 4.89 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.93 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)
【0451】
工程６： 実施例２８ｃ及び２８ｄの調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８９％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｓ）－４－メトキシ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８９％）を得た。
【0452】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0453】
実施例２８ｃ（２Ｓ，８Ｒ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2065 (δ=0.1 ppm)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2065 (δ=0.1 ppm)
【0454】
実施例２８ｄ（２Ｓ，８Ｓ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2070 (δ=0.9 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (m, 2 H), 3.2/2.99 (dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.59 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2070 (δ=0.9 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (m, 2 H), 3.2/2.99 (dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.59 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)
【0455】
実施例２９： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，２４，３１－テトラメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，２４，３１－テトラメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，２４，３１－テトラメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化47】
【0456】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－（４－ベンジルオキシブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58/7.46 (2dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.97/4.96 (2d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.23/1.21 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－（４－ベンジルオキシブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58/7.46 (2dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.97/4.96 (2d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.23/1.21 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0457】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.90 - 1.03 (m, 6 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 4 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.13 - 2.20 (m, 6 H) 2.28 (s, 6 H) 2.73 - 2.80 (m, 6 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 4 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.67 Hz, 5 H) 4.55 - 4.66 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 2 H) 4.99 - 5.11 (m, 4 H) 5.26 (q, J=6.93 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 - 7.37 (m, 12 H) 7.37 - 7.48 (m, 10 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.90 - 1.03 (m, 6 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 4 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.13 - 2.20 (m, 6 H) 2.28 (s, 6 H) 2.73 - 2.80 (m, 6 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 4 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.67 Hz, 5 H) 4.55 - 4.66 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 2 H) 4.99 - 5.11 (m, 4 H) 5.26 (q, J=6.93 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 - 7.37 (m, 12 H) 7.37 - 7.48 (m, 10 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H)
【0458】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5/4.4 (s+t, 2 H), 7.61 (2d, 1 H), 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.61 (2d, 1 H), 6.41/6.39 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.35/4.29 (2m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.11 (2s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.01 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5/4.4 (s+t, 2 H), 7.61 (2d, 1 H), 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.61 (2d, 1 H), 6.41/6.39 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.35/4.29 (2m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.11 (2s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.01 (2t, 3 H)
【0459】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.48/7.41 (d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 6.4/6.39 (d, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.31/4.28 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (s, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (d, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.48/7.41 (d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 6.4/6.39 (d, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.31/4.28 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (s, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (d, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0460】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，２４，３１－テトラメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 - 1.13 (m, 4 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.53 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 3 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 (d, J=11.86 Hz, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 2.95 - 3.15 (m, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.67 (td, J=9.75, 5.32 Hz, 1 H) 3.88 - 4.01 (m, 3 H) 4.62 - 4.85 (m, 3 H) 4.92 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.24 (dq, J=13.89, 6.82 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 6.56 - 6.76 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－８－メチル－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 - 1.13 (m, 4 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.53 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 3 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 (d, J=11.86 Hz, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 2.95 - 3.15 (m, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.67 (td, J=9.75, 5.32 Hz, 1 H) 3.88 - 4.01 (m, 3 H) 4.62 - 4.85 (m, 3 H) 4.92 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.24 (dq, J=13.89, 6.82 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 6.56 - 6.76 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
【0461】
工程６： 実施例２９の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，２４，３１－テトラメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，２４，３１－テトラメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７３％）を得た。
【0462】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0463】
実施例２９ａ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.02/3.48 (2d, 2 H), 3.75/3.7 (2m, 2 H), 3.28/2.9 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.61/1.28 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.02/3.48 (2d, 2 H), 3.75/3.7 (2m, 2 H), 3.28/2.9 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.61/1.28 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
【0464】
実施例２９ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.8-4.7 (2m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4/3.4 (2d, 2 H), 3.65/3.47 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.82/1.71 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2273 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.8-4.7 (2m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4/3.4 (2d, 2 H), 3.65/3.47 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.82/1.71 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)
【0465】
実施例３０： ［５－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化48】
【0466】
工程Ｂ１： メチル ５－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルベンゾアートの調製
メチル ５－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾアート（１．０当量、２６．０ｇ、１０６．１mmol）を、ＤＭＦ（３００mL）に溶解し、次にヨウ化メチル（４当量、２６．５mL、６０．２ｇ、４２４．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４当量、１３７．９ｇ、４２４．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、分離後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（淡黄色の固体、１９．１ｇ、収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)
メチル ５－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾアート（１．０当量、２６．０ｇ、１０６．１mmol）を、ＤＭＦ（３００mL）に溶解し、次にヨウ化メチル（４当量、２６．５mL、６０．２ｇ、４２４．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４当量、１３７．９ｇ、４２４．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、分離後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（淡黄色の固体、１９．１ｇ、収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)
【0467】
工程Ｂ２： （５－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノールの調製
メチル ５－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルベンゾアート（１当量、１９．０ｇ、７３mmol）を、ＴＨＦ（２００mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。テトラヒドリドアルミン酸リチウム（１．２当量、４４mL、ＴＨＦ中２M溶液）をＮ２雰囲気下で３０分間かけて加えた。混合物を室温まで放温し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（黄色の固体、１４．７ｇ、収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.16 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H)
メチル ５－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルベンゾアート（１当量、１９．０ｇ、７３mmol）を、ＴＨＦ（２００mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。テトラヒドリドアルミン酸リチウム（１．２当量、４４mL、ＴＨＦ中２M溶液）をＮ２雰囲気下で３０分間かけて加えた。混合物を室温まで放温し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（黄色の固体、１４．７ｇ、収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.16 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H)
【0468】
工程Ｂ３： ［３－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、１４．６ｇ、６３mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１２．５３ｇ、収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37 (sl, 1 H), 7.06 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.47 (d, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、１４．６ｇ、６３mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１２．５３ｇ、収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37 (sl, 1 H), 7.06 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.47 (d, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
【0469】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．１５当量）から出発して、標記化合物（収率７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.89 (d, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．１５当量）から出発して、標記化合物（収率７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.89 (d, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0470】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メトキシ－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49-7.2 (m, 10 H), 7.11 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 4 H), 4.19 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49-7.2 (m, 10 H), 7.11 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 4 H), 4.19 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0471】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシ－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メトキシ－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.85 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－メトキシ－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.85 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0472】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシ－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシ－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.2/4.12 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシ－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.2/4.12 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0473】
工程５： エチル ［５－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシ－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.83-4.74 (m, 3 H), 4.16-3.78 (m, 6 H), 3.9 (s, 3 H), 3.64/3.4 (dt, 2 H), 3.21/3.07 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.24-2.03 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.82/1.65 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシ－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.83-4.74 (m, 3 H), 4.16-3.78 (m, 6 H), 3.9 (s, 3 H), 3.64/3.4 (dt, 2 H), 3.21/3.07 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.24-2.03 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.82/1.65 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0474】
工程６： 実施例３０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－メトキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
【0475】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0476】
実施例３０ａ（Ｅ１）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2069 (δ=0.8 ppm)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2069 (δ=0.8 ppm)
【0477】
実施例３０ｂ（Ｅ２）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2066 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.12/3.82 (d, 2 H), 4.03/3.85 (d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.98 (dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21/2.1 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.88/1.68 (m, 2 H)
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2066 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.12/3.82 (d, 2 H), 4.03/3.85 (d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.98 (dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21/2.1 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.88/1.68 (m, 2 H)
【0478】
実施例３１： ［（２Ｓ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸、
［（２Ｒ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸、
［（２Ｓ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸、
［（２Ｓ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化49】
【0479】
工程Ａ１： ｛［（５－ヨードペンチル）オキシ］メチル｝ベンゼンの調製
ＤＣＭ（８Ｌ）中の５－（ベンジルオキシ）ペンタン－１－オール（１当量、１．１５kg、５．９２mol）の溶液に、ＰＰｈ３（１．３当量、２．０２kg、７．７０mol）及びイミダゾール（１．３当量、５２４ｇ、７．７０mol）を１５℃で加えた。ヨウ素（１．３当量、１．９５kg、７．７０mol）を、混合物に０～１５℃で少量ずつ加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を０℃にゆっくりと冷却した。形成された沈殿物を濾別し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×１．３Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～５０：１の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（微黄色の油状物、１．４５kg、収率８１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27-7.37 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H)
ＤＣＭ（８Ｌ）中の５－（ベンジルオキシ）ペンタン－１－オール（１当量、１．１５kg、５．９２mol）の溶液に、ＰＰｈ３（１．３当量、２．０２kg、７．７０mol）及びイミダゾール（１．３当量、５２４ｇ、７．７０mol）を１５℃で加えた。ヨウ素（１．３当量、１．９５kg、７．７０mol）を、混合物に０～１５℃で少量ずつ加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を０℃にゆっくりと冷却した。形成された沈殿物を濾別し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×１．３Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～５０：１の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（微黄色の油状物、１．４５kg、収率８１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27-7.37 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H)
【0480】
工程Ａ２： Ｎ－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
ＤＭＦ（２５０mL）中の４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリン（１当量、２５ｇ、１０８mmol）及び｛［（５－ヨードペンチル）オキシ］メチル｝ベンゼン（１．５当量、４９．４ｇ、１６２mmol）の溶液に、カリウム tert－ブチラートを０～５℃で少量ずつ（１．５当量、１８．２ｇ、１６２mmol）加え、次に混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５２０mL）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×９０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～７：１の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（赤色の油状物、２６．４６ｇ、６５mmol、収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 5H), 6.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H)
ＤＭＦ（２５０mL）中の４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリン（１当量、２５ｇ、１０８mmol）及び｛［（５－ヨードペンチル）オキシ］メチル｝ベンゼン（１．５当量、４９．４ｇ、１６２mmol）の溶液に、カリウム tert－ブチラートを０～５℃で少量ずつ（１．５当量、１８．２ｇ、１６２mmol）加え、次に混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５２０mL）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×９０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～７：１の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（赤色の油状物、２６．４６ｇ、６５mmol、収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 5H), 6.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H)
【0481】
工程Ａ３： Ｎ１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
ＥｔＯＨ（１．９Ｌ）及び水（９５０mL）中のＮ－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、３１６ｇ、７７６mmol）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１０当量、４１５ｇ、７．７６mol）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、次に鉄（５当量、２１７ｇ、３．８８mol）を少量ずつ加え、そして混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、バーグメール(bergmehl)を加え、そして撹拌を１０分間続けた。反応混合物をバーグメールに通して濾過した。フィルターケーキを高温ＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌ ５０℃で）で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．３Ｌ）で抽出し、有機層をブライン（３×０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｇ）に石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１（７５０mL）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾取し、フィルターケーキを石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１（１００mL）で洗浄し、次に真空下で乾燥した。粗生成物（１６１ｇ、４２７mmol、収率５５％）を淡褐色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.47-3.52 (m, 4H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H)
ＥｔＯＨ（１．９Ｌ）及び水（９５０mL）中のＮ－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、３１６ｇ、７７６mmol）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１０当量、４１５ｇ、７．７６mol）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、次に鉄（５当量、２１７ｇ、３．８８mol）を少量ずつ加え、そして混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、バーグメール(bergmehl)を加え、そして撹拌を１０分間続けた。反応混合物をバーグメールに通して濾過した。フィルターケーキを高温ＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌ ５０℃で）で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．３Ｌ）で抽出し、有機層をブライン（３×０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｇ）に石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１（７５０mL）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾取し、フィルターケーキを石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１（１００mL）で洗浄し、次に真空下で乾燥した。粗生成物（１６１ｇ、４２７mmol、収率５５％）を淡褐色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.47-3.52 (m, 4H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H)
【0482】
工程Ａ４： １－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
ＭｅＣＮ（１．４０Ｌ）中のＮ１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、２００ｇ、５３０mmol）の溶液に、３－メチルブチルニトリル（２．５当量、１５５ｇ、１．３３mol）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（３×３４０mL）で洗浄し、次に有機層をブライン（０．５Ｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１７０mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～５０：１を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３４ｇ、３４６．７mmol、収率６５％）を黒色の油状物として与えた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H)
ＭｅＣＮ（１．４０Ｌ）中のＮ１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、２００ｇ、５３０mmol）の溶液に、３－メチルブチルニトリル（２．５当量、１５５ｇ、１．３３mol）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（３×３４０mL）で洗浄し、次に有機層をブライン（０．５Ｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１７０mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０～５０：１を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３４ｇ、３４６．７mmol、収率６５％）を黒色の油状物として与えた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H)
【0483】
工程Ａ５： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.14 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 6.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体として１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.14 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 6.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【0484】
工程１： エチル ３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (2s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (2s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0485】
工程２： エチル ３－（３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 11 H), 7.1 (2d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.02 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.6-4.5 (m, 2 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.28 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 11 H), 7.1 (2d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.02 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.6-4.5 (m, 2 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.28 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0486】
工程３： エチル ３－｛３－［１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.5/4.3 (s+m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.45 (m, 5 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－｛１－［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.5/4.3 (s+m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.45 (m, 5 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)
【0487】
工程４： エチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0488】
工程５： エチル ［４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (t, J=7.03 Hz, 7 H) 1.25 (d, J=7.34 Hz, 4 H) 1.35 (d, J=4.89 Hz, 5 H) 1.50 (d, J=7.09 Hz, 5 H) 1.55 - 1.74 (m, 5 H) 1.88 - 1.97 (m, 3 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=15.53, 7.70 Hz, 1 H) 3.17 (ddd, J=15.62, 7.61, 4.16 Hz, 4 H) 3.62 (s, 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (quin, J=7.24 Hz, 4 H) 4.01 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=17.97 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=6.24 Hz, 4 H) 4.83 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 5.42 - 5.55 (m, 2 H) 5.69 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.66 - 6.77 (m, 4 H) 6.85 (dd, J=10.88, 9.05 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（５－ブロモペンチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (t, J=7.03 Hz, 7 H) 1.25 (d, J=7.34 Hz, 4 H) 1.35 (d, J=4.89 Hz, 5 H) 1.50 (d, J=7.09 Hz, 5 H) 1.55 - 1.74 (m, 5 H) 1.88 - 1.97 (m, 3 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=15.53, 7.70 Hz, 1 H) 3.17 (ddd, J=15.62, 7.61, 4.16 Hz, 4 H) 3.62 (s, 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (quin, J=7.24 Hz, 4 H) 4.01 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=17.97 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=6.24 Hz, 4 H) 4.83 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 5.42 - 5.55 (m, 2 H) 5.69 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.66 - 6.77 (m, 4 H) 6.85 (dd, J=10.88, 9.05 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H)
【0489】
工程６： 実施例３１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６７％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６７％）を得た。
【0490】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0491】
実施例３１ａ（２Ｓ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.49 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.81/3.61 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.09/2.88 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.49 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.81/3.61 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.09/2.88 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)
【0492】
実施例３１ｂ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2221 (δ=0.0 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (s, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.39/4.1 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7/1.52 (2m, 2 H), 1.48 (d, 3 H), 1.39/1.18 (2m, 2 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2221 (δ=0.0 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (s, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.39/4.1 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7/1.52 (2m, 2 H), 1.48 (d, 3 H), 1.39/1.18 (2m, 2 H)
【0493】
実施例３１ｃ（２Ｓ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2232 (δ=1.8 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (sl, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38/4.1 (2d, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.69/1.53 (2m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2232 (δ=1.8 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (sl, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38/4.1 (2d, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.69/1.53 (2m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H)
【0494】
実施例３１ｄ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2221 (δ=0.0 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99/6.97 (2d, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.46 (q, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.82/3.63 (2m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.07/2.87 (dd+m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.37/1.18 (2m, 2 H), 1.24 (d, 3 H)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2221 (δ=0.0 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99/6.97 (2d, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.46 (q, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.82/3.63 (2m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.07/2.87 (dd+m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.37/1.18 (2m, 2 H), 1.24 (d, 3 H)
【0495】
実施例３２： ［２３－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化50】
【0496】
工程Ｃ１： ５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
一般手順４ 工程１を用い、反応体として４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.43 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H)
一般手順４ 工程１を用い、反応体として４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.43 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H)
【0497】
工程Ｃ２： ６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率９４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.52-7.36 (m, 5 H), 5.25 (s, 2 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（収率９４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.52-7.36 (m, 5 H), 5.25 (s, 2 H)
【0498】
工程Ｃ３： ６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率８６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (brs, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体、収率８６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (brs, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)
【0499】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率６６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.36 (tm, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.26/4.21 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率６６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.36 (tm, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.26/4.21 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0500】
工程２： エチル ３－｛３－［（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率９５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brt., 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率９５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brt., 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0501】
工程３： エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.19 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.19 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0502】
工程４： エチル ［２３－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率６９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.83/4.76 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.24/3.9 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.42 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.01 (m+m, 2 H), 1.8/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率６９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.83/4.76 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.24/3.9 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.42 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.01 (m+m, 2 H), 1.8/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0503】
工程５： 実施例３２の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２３－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５５％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２３－フルオロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５５％）を得た。
【0504】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0505】
実施例３２ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1863 (δ=-0.3 ppm)
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1863 (δ=-0.3 ppm)
【0506】
実施例32b (E2)
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 4.84/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.23/3.91 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.69/3.4 (m+m, 2 H), 3.01/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.81/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.3, 128.8, 127.2, 112.6, 107.9, 107.4, 68.7, 52, 48.5, 48.2, 41.9, 41.1, 26.8, 25.4, 16.5, 13.4
HRMS C29H29FN4O6Sの計算値: 580.1792; [M+H]+ 実測値: 581.1867 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 4.84/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.23/3.91 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.69/3.4 (m+m, 2 H), 3.01/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.81/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.3, 128.8, 127.2, 112.6, 107.9, 107.4, 68.7, 52, 48.5, 48.2, 41.9, 41.1, 26.8, 25.4, 16.5, 13.4
【0507】
実施例３３： ［５－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化51】
【0508】
工程Ｂ１： （５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）メタノールの調製
メチル ５－ブロモ－３－クロロ－２－メチル－ベンゾアート（１当量、２０．０ｇ、７５．９mmol）を、ＥｔＯＨ（５００mL）に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（３当量、８．６ｇ、２２７．７mmol）を撹拌した混合物に０℃で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、塩化カルシウム（３当量、２５．３ｇ、２２７．７mmol）を３０分間にわたって加えた。次にそれを室温まで放温し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１７．０ｇ、収率９５％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.42 (t, 1H), 4.52 (d, 2 H), 2.21 (s, 3 H)
メチル ５－ブロモ－３－クロロ－２－メチル－ベンゾアート（１当量、２０．０ｇ、７５．９mmol）を、ＥｔＯＨ（５００mL）に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（３当量、８．６ｇ、２２７．７mmol）を撹拌した混合物に０℃で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、塩化カルシウム（３当量、２５．３ｇ、２２７．７mmol）を３０分間にわたって加えた。次にそれを室温まで放温し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１７．０ｇ、収率９５％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.42 (t, 1H), 4.52 (d, 2 H), 2.21 (s, 3 H)
【0509】
工程Ｂ２： ［３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、２０．０ｇ、８４．９mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１１．６ｇ、収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、２０．０ｇ、８４．９mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１１．６ｇ、収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
【0510】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (m, 7 H), 5.16 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.44 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (m, 7 H), 5.16 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.44 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0511】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－クロロ－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.42-7.22 (m, 10 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (sl, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.42-7.22 (m, 10 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (sl, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0512】
工程３： エチル ３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－クロロ－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4/7.28 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－クロロ－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4/7.28 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0513】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.65/7.55 (2d, 2 H), 7.39/7.26 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.27 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.65/7.55 (2d, 2 H), 7.39/7.26 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.27 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0514】
工程５： エチル ［５－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/5.88 (m+d, 2 H), 7.67/7.43 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.79 (t, 2 H), 4.19/4.04 (2d, 2 H), 3.97/3.86 (2d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.67/3.45 (m+dt, 2 H), 3.21/3.06 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/5.88 (m+d, 2 H), 7.67/7.43 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.79 (t, 2 H), 4.19/4.04 (2d, 2 H), 3.97/3.86 (2d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.67/3.45 (m+dt, 2 H), 3.21/3.06 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)
【0515】
工程６： 実施例３３の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９０％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９０％）を得た。
【0516】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0517】
実施例３３ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
【0518】
実施例３３ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1571 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82-4.72 (m, 3 H), 4.18/4.04 (2d, 2 H), 3.98/3.85 (d, 2 H), 3.66/3.44 (m+dt, 2 H), 3.09/2.94 (2dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.81/1.61 (2m, 2 H);
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1571 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82-4.72 (m, 3 H), 4.18/4.04 (2d, 2 H), 3.98/3.85 (d, 2 H), 3.66/3.44 (m+dt, 2 H), 3.09/2.94 (2dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.81/1.61 (2m, 2 H);
【0519】
実施例３４： ［（２Ｒ，８Ｓ）－２，４，２０，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，２０，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，２０，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化52】
【0520】
工程Ａ１： tert－ブチル （３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）カルバマートの調製
ＭｅＣＮ（３mL/mmol、１３９mL）中の［（２－ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（１０ｇ、４６．５mmol、７．３５mL）の溶液に、tert－ブチル ［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバマート（１当量、８．７５ｇ、４６．５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２当量、９．２２ｇ、９３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ml）で希釈し、水（５００ml）、次にブライン（５００ml）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた（１４．５ｇ、収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.74 (t, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.92 (q, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.31 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)
ＭｅＣＮ（３mL/mmol、１３９mL）中の［（２－ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（１０ｇ、４６．５mmol、７．３５mL）の溶液に、tert－ブチル ［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバマート（１当量、８．７５ｇ、４６．５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２当量、９．２２ｇ、９３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ml）で希釈し、水（５００ml）、次にブライン（５００ml）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた（１４．５ｇ、収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.74 (t, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.92 (q, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.31 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)
【0521】
工程Ａ２： Ｎ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ１－メチル－Ｎ３－（３－メチル－２－ニトロフェニル）プロパン－１，３－ジアミンの調製
ジオキサン（５mL/mmol、１８０mL）中のtert－ブチル （３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）カルバマート（１４．５ｇ、３６mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（４当量、３６mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。粗Ｎ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ１－メチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１３．３ｇ、収率６８％）を、さらに精製することなく、一般手順２ 工程１を用いて１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼンと反応させて、標記化合物をもたらした（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 5 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.82 (quint, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.5 (-, 3 H), 2.29 (s, 3 H)
ジオキサン（５mL/mmol、１８０mL）中のtert－ブチル （３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）カルバマート（１４．５ｇ、３６mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４N）（４当量、３６mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。粗Ｎ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ１－メチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１３．３ｇ、収率６８％）を、さらに精製することなく、一般手順２ 工程１を用いて１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼンと反応させて、標記化合物をもたらした（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 5 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.82 (quint, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.5 (-, 3 H), 2.29 (s, 3 H)
【0522】
工程Ａ３： Ｎ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロフェニル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，３－ジアミンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ１－メチル－Ｎ３－（３－メチル－２－ニトロフェニル）プロパン－１，３－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.22/2.2 (2s, 6 H), 1.69 (m, 2 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ１－メチル－Ｎ３－（３－メチル－２－ニトロフェニル）プロパン－１，３－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.22/2.2 (2s, 6 H), 1.69 (m, 2 H)
【0523】
工程Ａ４： Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロフェニル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，３－ジアミン（１当量）から出発して、Ｎ１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（収率７６％）を得た。一般手順２ 工程４を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（定量）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.3 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H), 2.3 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.04 (q, 2 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－Ｎ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロフェニル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，３－ジアミン（１当量）から出発して、Ｎ１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（収率７６％）を得た。一般手順２ 工程４を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物をもたらした（定量）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.3 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H), 2.3 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.04 (q, 2 H)
【0524】
工程Ａ５： エチル （２Ｅ）－３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアートの調製
一般手順２ 工程５を用い、反応体としてＮ－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.92/7.69 (dd, 2 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
一般手順２ 工程５を用い、反応体としてＮ－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.92/7.69 (dd, 2 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)
【0525】
工程１： エチル ３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57/7.44 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35-7.22 (d, 5 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.01 (quint, 2 H), 1.22 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57/7.44 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35-7.22 (d, 5 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.01 (quint, 2 H), 1.22 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0526】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (td, J=7.06, 4.95 Hz, 2 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=2.93 Hz, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 4 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.44 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 4.60 (s, 1 H) 4.79 - 4.95 (m, 1 H) 4.98 - 5.17 (m, 2 H) 5.20 - 5.35 (m, 1 H) 6.77 - 7.65 (m, 14 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (td, J=7.06, 4.95 Hz, 2 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=2.93 Hz, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 4 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.44 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 4.60 (s, 1 H) 4.79 - 4.95 (m, 1 H) 4.98 - 5.17 (m, 2 H) 5.20 - 5.35 (m, 1 H) 6.77 - 7.65 (m, 14 H)
【0527】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛３－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.64 (s, 1 H), 7.62/7.56 (2d+2d, 2 H), 7.46 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (2d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.36-4.25 (m, 3 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.35 (2t, 2 H), 2.31-2.27 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (2s, 3 H), 2 (q, 2 H), 1.42 (2d, 3 H), 1 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.64 (s, 1 H), 7.62/7.56 (2d+2d, 2 H), 7.46 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (2d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.36-4.25 (m, 3 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.35 (2t, 2 H), 2.31-2.27 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (2s, 3 H), 2 (q, 2 H), 1.42 (2d, 3 H), 1 (2t, 3 H)
【0528】
工程４： エチル ３－（１－｛３－［（２－クロロエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛３－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.32 (2sl, 1 H), 9.7 (sl, 1 H), 7.74-7.62 (d, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.66/6.57 (d, 1 H), 5.26 (quint, 1 H), 4.89 (q, 1 H), 4.75 (q, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 3.96 (q, 4 H), 3.94 (t, 2 H), 3.54-3.38 (m, 2 H), 3.3-3.11 (m, 4 H), 2.77 (m, 6 H), 2.36-2.26 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H), 1.04 (2t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛３－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.32 (2sl, 1 H), 9.7 (sl, 1 H), 7.74-7.62 (d, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.66/6.57 (d, 1 H), 5.26 (quint, 1 H), 4.89 (q, 1 H), 4.75 (q, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 3.96 (q, 4 H), 3.94 (t, 2 H), 3.54-3.38 (m, 2 H), 3.3-3.11 (m, 4 H), 2.77 (m, 6 H), 2.36-2.26 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H), 1.04 (2t, 3 H)
【0529】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，２０，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛３－［（２－クロロエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85/7.71 (dd, 1 H), 7.63/7.06 (dd, 1 H), 7.56/6.85 (d, 1 H), 7.45/7.31 (dd, 1 H), 7.28/7.11 (d, 1 H), 7.05/6.98 (d, 1 H), 6.91/6.82 (dd, 1 H), 6.28/6.06 (d, 1 H), 5.34-5.21 (m, 1 H), 4.95/4.88 (t, 1 H), 4.83-4.53 (m, 2 H), 4.12/4.03/3.78/3.66 (2dd, 2 H), 4.03-3.73 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.4-2.91 (2ddd, 2 H), 2.83/2.81 (2s, 3 H), 2.72-2.38 (m, 4 H), 2.35-2.03 (m, 2 H), 2.32/2.3/2.27 (3s, 6 H), 1.5/1.15 (2d, 3 H), 1.03/1 (2t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛３－［（２－クロロエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85/7.71 (dd, 1 H), 7.63/7.06 (dd, 1 H), 7.56/6.85 (d, 1 H), 7.45/7.31 (dd, 1 H), 7.28/7.11 (d, 1 H), 7.05/6.98 (d, 1 H), 6.91/6.82 (dd, 1 H), 6.28/6.06 (d, 1 H), 5.34-5.21 (m, 1 H), 4.95/4.88 (t, 1 H), 4.83-4.53 (m, 2 H), 4.12/4.03/3.78/3.66 (2dd, 2 H), 4.03-3.73 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.4-2.91 (2ddd, 2 H), 2.83/2.81 (2s, 3 H), 2.72-2.38 (m, 4 H), 2.35-2.03 (m, 2 H), 2.32/2.3/2.27 (3s, 6 H), 1.5/1.15 (2d, 3 H), 1.03/1 (2t, 3 H)
【0530】
工程６： 実施例３４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，２０，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６８％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，２０，３３－テトラメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６８％）を得た。
【0531】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0532】
実施例３４ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2536 (δ=-0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.83/7.71 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 5.31 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.11/3.65 (dd, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 3.22/3.05 (2dd, 2 H), 2.85-2.44 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3/2.28 (2s, 6 H), 2.12 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H)
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2536 (δ=-0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.83/7.71 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 5.31 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.11/3.65 (dd, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 3.22/3.05 (2dd, 2 H), 2.85-2.44 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3/2.28 (2s, 6 H), 2.12 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H)
【0533】
実施例３４ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2536 (δ=-0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.62/7.3 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.74/4.58 (2m, 2 H), 4.03/3.77 (dd, 2 H), 3.88-3.75 (m, 2 H), 3.15/2.83 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.33/2.3 (2s, 3 H), 2.2 (m, 2 H), 1.15 (d, 3 H)
HRMS C32H37N5O6Sの計算値: 619.2464; [M+H]+ 実測値: 620.2536 (δ=-0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.62/7.3 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.74/4.58 (2m, 2 H), 4.03/3.77 (dd, 2 H), 3.88-3.75 (m, 2 H), 3.15/2.83 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.33/2.3 (2s, 3 H), 2.2 (m, 2 H), 1.15 (d, 3 H)
【0534】
実施例３５： ［４，５－ジメトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化53】
【0535】
工程Ｂ１： ［２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－２，３－ジメトキシフェニル）メタノール（１当量、１８．０ｇ、７２．９mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１１．１０ｇ、収率５２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (sl, 1 H), 7.13 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 3.81/3.73 (2s, 6 H), 1.29 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－２，３－ジメトキシフェニル）メタノール（１当量、１８．０ｇ、７２．９mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１１．１０ｇ、収率５２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (sl, 1 H), 7.13 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 3.81/3.73 (2s, 6 H), 1.29 (s, 12 H)
【0536】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.52 (2d, 2 H), 7.33-7.23 (m, 5 H), 6.95 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.77/3.63 (2s, 6 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２，３－ジメトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１当量）から出発して、標記化合物（収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.52 (2d, 2 H), 7.33-7.23 (m, 5 H), 6.95 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.77/3.63 (2s, 6 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0537】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 10 H), 7.02 (m, 3 H), 6.92 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 10 H), 7.02 (m, 3 H), 6.92 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0538】
工程３： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４，５－ジメトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65/4.85 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65/4.85 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0539】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４，５－ジメトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４，５－ジメトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.45 (sl, 2 H), 4.2/4.15 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４，５－ジメトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.45 (sl, 2 H), 4.2/4.15 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0540】
工程５： エチル ［４，５－ジメトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４，５－ジメトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.83-4.72 (m, 3 H), 4.09-3.63 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69/3.47 (2m, 2 H), 3.25/3.09 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.07 (2m, 2 H), 1.81/1.63 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４，５－ジメトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.83-4.72 (m, 3 H), 4.09-3.63 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69/3.47 (2m, 2 H), 3.25/3.09 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.07 (2m, 2 H), 1.81/1.63 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0541】
工程６： 実施例３５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，５－ジメトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，５－ジメトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
【0542】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0543】
実施例３５ａ（Ｅ２）
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2013 (δ=-0.1 ppm)
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2013 (δ=-0.1 ppm)
【0544】
実施例３５ｂ（Ｅ１）
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2013 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1 (2d, 2 H), 3.92/3.75 (2s, 6 H), 3.91/3.85 (2d, 2 H), 3.7/3.45 (2m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H)
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2013 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1 (2d, 2 H), 3.92/3.75 (2s, 6 H), 3.91/3.85 (2d, 2 H), 3.7/3.45 (2m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H)
【0545】
実施例３６： ［４－クロロ－５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化54】
【0546】
工程Ｂ１： （５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）メタノールの調製
メチル ５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゾアート（１当量、２４．０ｇ、９１mmol）を、ＥｔＯＨ（３００mL）に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（３当量、１０．４ｇ、２７３mmol）を、撹拌した混合物に０℃で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、塩化カルシウム（３当量、３０．３ｇ、２７３mmol）を３０分かけて添加し、次に室温まで放温し、２時間撹拌した。反応混合物を冷１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１９．０ｇ、収率８８％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51 (s, 2 H), 5.54 (t, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H)
メチル ５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゾアート（１当量、２４．０ｇ、９１mmol）を、ＥｔＯＨ（３００mL）に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（３当量、１０．４ｇ、２７３mmol）を、撹拌した混合物に０℃で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、塩化カルシウム（３当量、３０．３ｇ、２７３mmol）を３０分かけて添加し、次に室温まで放温し、２時間撹拌した。反応混合物を冷１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１９．０ｇ、収率８８％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51 (s, 2 H), 5.54 (t, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H)
【0547】
工程Ｂ２： ［２－クロロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）メタノール（１当量、１９．０ｇ、８０．７mmol）から出発して、標記化合物（１５．１５ｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.78 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェニル）メタノール（１当量、１９．０ｇ、８０．７mmol）から出発して、標記化合物（１５．１５ｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.78 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
【0548】
工程１： エチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－クロロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3/7.25 (2d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－クロロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3/7.25 (2d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0549】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロ－５－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (d+dd, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 4.35 (sl, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.15 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (d+dd, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 4.35 (sl, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.15 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0550】
工程３： エチル ３－［４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－５－メチル－フェニル］－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロ－５－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (2d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (sl, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.3 (sl, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロ－５－メチルフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (2d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (sl, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.3 (sl, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0551】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－５－メチル－フェニル］－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.33 (2d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－５－メチル－フェニル］－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.33 (2d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0552】
工程５： エチル ［４－クロロ－５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（無色の固体、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.25/3.8 (d, 2 H), 4.05 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.2/3.1 (dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2-2 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（無色の固体、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.25/3.8 (d, 2 H), 4.05 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.2/3.1 (dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2-2 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0553】
工程６： 実施例３６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－クロロ－５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－クロロ－５，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
【0554】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0555】
実施例３６ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1574 (δ=0.8 ppm)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1574 (δ=0.8 ppm)
【0556】
実施例３６ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d+d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/4 (d, 2 H), 4/3.8 (d, 2 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.95 (dd, 2 H), 2.65 (sl, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d+d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/4 (d, 2 H), 4/3.8 (d, 2 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.95 (dd, 2 H), 2.65 (sl, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)
【0557】
実施例３７： ［５－クロロ－４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化55】
【0558】
工程Ｂ１： ［３－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メタノール（１当量、１７．０ｇ、６７．６mmol）から出発して、標記化合物（１１ｇ、収率５５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.73 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 5.26 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メタノール（１当量、１７．０ｇ、６７．６mmol）から出発して、標記化合物（１１ｇ、収率５５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.73 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 5.26 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
【0559】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．０５当量）から出発して、標記化合物（収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38-7.2 (m, 7 H), 5.18 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び［３－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．０５当量）から出発して、標記化合物（収率６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38-7.2 (m, 7 H), 5.18 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0560】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45-7.25 (m, 12 H), 7.03 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.93 (quint, 2 H), 1.49 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45-7.25 (m, 12 H), 7.03 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.93 (quint, 2 H), 1.49 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0561】
工程３： エチル ３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.91 (quint, 2 H), 1.37 (quint, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－５－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.91 (quint, 2 H), 1.37 (quint, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0562】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52/4.27 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52/4.27 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0563】
工程５： エチル ［５－クロロ－４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.14/4.03 (2d, 2 H), 4-3.9 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.73/3.53 (m+dt, 2 H), 3.26/3.07 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.2/2.06 (2m, 2 H), 1.78/1.59 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－クロロ－５－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.14/4.03 (2d, 2 H), 4-3.9 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.73/3.53 (m+dt, 2 H), 3.26/3.07 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.2/2.06 (2m, 2 H), 1.78/1.59 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0564】
工程６： 実施例３７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－クロロ－４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［５－クロロ－４－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
【0565】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0566】
実施例３７ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1523 (δ=0.8 ppm)
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1523 (δ=0.8 ppm)
【0567】
実施例３７ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1524 (δ=0.9 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.13/4.03 (2d, 2 H), 4.02-3.92 (dd, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.72/3.52 (m+dt, 2 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.08 (2m, 2 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H)
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1524 (δ=0.9 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.13/4.03 (2d, 2 H), 4.02-3.92 (dd, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.72/3.52 (m+dt, 2 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.08 (2m, 2 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H)
【0568】
実施例３８： ［４－クロロ－５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化56】
【0569】
工程Ｂ１： ［２－クロロ－３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの調製
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノール（１当量、２０．０ｇ、７９．５mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１４．６ｇ、収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として（５－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノール（１当量、２０．０ｇ、７９．５mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１４．６ｇ、収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)
【0570】
工程１： エチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び［２－クロロ－３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.07/7.02 (2d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.28 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.47 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び［２－クロロ－３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.07/7.02 (2d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.28 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.47 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0571】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.46-7.32 (m, 5 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1-7.02 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.46-7.32 (m, 5 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1-7.02 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0572】
工程３： エチル ３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.4 (t, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.8 (t, 2 H), 3.39 (m, 3 H), 3.21 (d, 3 H), 2.79 (s, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.4 (t, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.8 (t, 2 H), 3.39 (m, 3 H), 3.21 (d, 3 H), 2.79 (s, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0573】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0574】
工程５： エチル ［４－クロロ－５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.44/6.31 (2d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.23 (d, 4 H), 4.07-3.8 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 3.66/3.42 (m+dt, 2 H), 3.26/3.11 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－５－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.44/6.31 (2d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.23 (d, 4 H), 4.07-3.8 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 3.66/3.42 (m+dt, 2 H), 3.26/3.11 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0575】
工程６： 実施例３８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－クロロ－５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－クロロ－５－メトキシ－３１－メチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６６％）を得た。
【0576】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0577】
実施例３８ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1522 (δ=0.6 ppm)
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1522 (δ=0.6 ppm)
【0578】
実施例３８ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1522 (δ=0.6 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/3.95 (2d, 2 H), 4.1/3.8 (2d, 2 H), 4 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.7 (sl, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.85/1.65 (m, 2 H)
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1522 (δ=0.6 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/3.95 (2d, 2 H), 4.1/3.8 (2d, 2 H), 4 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.7 (sl, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.85/1.65 (m, 2 H)
【0579】
実施例３９： ［４，２６，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化57】
【0580】
工程Ｃ１： ［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メタノールの調製
３－（ヒドロキシメチル）－４－ニトロフェノール（１当量、４．１５ｇ、２４．５mmol）を、ＤＭＦ（７５mL）に溶解し、ＮａＨ（１．１当量、１．０８ｇ、２７．０mmol）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。０℃に冷却した後、（ブロモメチル）ベンゼン（１当量、２．９２mL、４．２０ｇ、２４．６mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で処理し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（５．７７ｇ、収率９１％）を黄色を帯びた固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.14 (d, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 5.59 (t, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.85 (d, 2 H)
３－（ヒドロキシメチル）－４－ニトロフェノール（１当量、４．１５ｇ、２４．５mmol）を、ＤＭＦ（７５mL）に溶解し、ＮａＨ（１．１当量、１．０８ｇ、２７．０mmol）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。０℃に冷却した後、（ブロモメチル）ベンゼン（１当量、２．９２mL、４．２０ｇ、２４．６mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で処理し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（５．７７ｇ、収率９１％）を黄色を帯びた固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.14 (d, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 5.59 (t, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.85 (d, 2 H)
【0581】
工程Ｃ２： ２－｛［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオンの調製
［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メタノール（１当量、５．７６ｇ、２２．２mmol）を、ＴＨＦ（２５０mL）に溶解し、１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１当量、３．２７ｇ、２２．２mmol）及びＰＰｈ３（２当量、１１．６５ｇ、４４．４２mmol）を加え、そして溶液を５～１０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２当量、８．７５mL、８．９９ｇ、４４．４mmol）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物（２．８９ｇ、収率３４％）を黄色を帯びた白色の固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, 1 H), 7.95-7.85 (m, 4 H), 7.37-7.25 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H)
［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メタノール（１当量、５．７６ｇ、２２．２mmol）を、ＴＨＦ（２５０mL）に溶解し、１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１当量、３．２７ｇ、２２．２mmol）及びＰＰｈ３（２当量、１１．６５ｇ、４４．４２mmol）を加え、そして溶液を５～１０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２当量、８．７５mL、８．９９ｇ、４４．４mmol）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物（２．８９ｇ、収率３４％）を黄色を帯びた白色の固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, 1 H), 7.95-7.85 (m, 4 H), 7.37-7.25 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H)
【0582】
工程Ｃ３： １－［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メタンアミンの調製
２－｛［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１当量、２．８９ｇ、７．４４mmol）を、ＥｔＯＨ（６mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（５当量、１．８１mL、１．８６ｇ、３７．３８mmol）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、固体を濾別し、そして母液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．８６ｇ、収率９７％）を黄色を帯びた油状物として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.5-7.32 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 1.96 (brs, 2 H)
２－｛［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１当量、２．８９ｇ、７．４４mmol）を、ＥｔＯＨ（６mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（５当量、１．８１mL、１．８６ｇ、３７．３８mmol）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、固体を濾別し、そして母液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．８６ｇ、収率９７％）を黄色を帯びた油状物として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.5-7.32 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 1.96 (brs, 2 H)
【0583】
工程Ｃ４： ２－（アミノメチル）－４－（ベンジルオキシ）アニリンの調製
１－［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メタンアミン（１当量、１．８６ｇ、７．２０mmol）を、ＥｔＯＨ（２７mL）に溶解し、次に水（８mL）、鉄粉（１０当量、４．０２６ｇ、７２．０９mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５当量、１９３mg、３．６０８１mmol）を加えた。反応混合物を１時間還流した。室温に冷やした後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．４２７ｇ、収率８７％）を褐色を帯びた油状物として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44-7.27 (m, 5 H), 6.79 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H)
１－［５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］メタンアミン（１当量、１．８６ｇ、７．２０mmol）を、ＥｔＯＨ（２７mL）に溶解し、次に水（８mL）、鉄粉（１０当量、４．０２６ｇ、７２．０９mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５当量、１９３mg、３．６０８１mmol）を加えた。反応混合物を１時間還流した。室温に冷やした後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．４２７ｇ、収率８７％）を褐色を帯びた油状物として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44-7.27 (m, 5 H), 6.79 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H)
【0584】
工程Ｃ５： ６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－２，２（１Ｈ）－ジオンの調製
２－（アミノメチル）－４－（ベンジルオキシ）アニリン（１当量、１．４２ｇ、６．２２mmol）を、ピリジン（４５mL）に溶解した。硫酸ジアミド（７当量、４．１８ｇ、４３．５mmol）を加え、混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０．５M ＨＣｌ水溶液（６０mL）で処理した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥して、標記化合物（１．７２１ｇ、収率９５％）を黄色を帯びた白色の固体として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.82 (s, 1 H), 7.45-7.28 (m, 5 H), 7.17 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.36 (d, 2 H)
２－（アミノメチル）－４－（ベンジルオキシ）アニリン（１当量、１．４２ｇ、６．２２mmol）を、ピリジン（４５mL）に溶解した。硫酸ジアミド（７当量、４．１８ｇ、４３．５mmol）を加え、混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０．５M ＨＣｌ水溶液（６０mL）で処理した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥して、標記化合物（１．７２１ｇ、収率９５％）を黄色を帯びた白色の固体として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.82 (s, 1 H), 7.45-7.28 (m, 5 H), 7.17 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.36 (d, 2 H)
【0585】
工程Ｃ６： ６－（ベンジルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－２，２（１Ｈ）－ジオンの調製
６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－２，２（１Ｈ）－ジオン（１当量、１．５７ｇ、５．４１mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解した。ＰＰｈ３（２当量、２．８３ｇ、１０．８２mmol）及びＭｅＯＨ（１．１当量、０．２４mL、１９０mg、５．９２５mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＤＩＡＤ（２当量、２．１３mL、２．１９ｇ、１０．８mmol）を撹拌した反応混合物内に０℃で滴下し、続いてこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物（６９０mg、収率４２％）を白色の固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (brs, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 6.98 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H)
６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－２，２（１Ｈ）－ジオン（１当量、１．５７ｇ、５．４１mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解した。ＰＰｈ３（２当量、２．８３ｇ、１０．８２mmol）及びＭｅＯＨ（１．１当量、０．２４mL、１９０mg、５．９２５mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＤＩＡＤ（２当量、２．１３mL、２．１９ｇ、１０．８mmol）を撹拌した反応混合物内に０℃で滴下し、続いてこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物（６９０mg、収率４２％）を白色の固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (brs, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 6.98 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H)
【0586】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－２，２（１Ｈ）－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率５７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.19/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.46 (qn, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－２，２（１Ｈ）－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率５７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.19/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.46 (qn, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0587】
工程２： エチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (t, 1 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (t, 1 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0588】
工程３： エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.43 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.43 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0589】
工程４： エチル ［４，２６，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 3.95/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.62/3.42 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.16/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.09 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－２，２－ジオキソ－１，４－ジヒドロ－２λ６，１，３－ベンゾチアジアジン－３（２Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 3.95/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.62/3.42 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.16/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.09 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0590】
工程５： 実施例３９の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２６，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５５％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２６，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５５％）を得た。
【0591】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0592】
実施例３９ａ（Ｅ１、光学純度 ＞９９．９％）
HRMS C30H33N5O5Sの計算値: 575.2202; [M+H]+ 実測値: 576.2273 (δ=-0.4 ppm)
HRMS C30H33N5O5Sの計算値: 575.2202; [M+H]+ 実測値: 576.2273 (δ=-0.4 ppm)
【0593】
実施例３９ｂ（Ｅ２、光学純度 約９９．７％）
HRMS C30H33N5O5Sの計算値: 575.2202; [M+H]+ 実測値: 576.2252 (δ=-4.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 3.94/3.76 (d+d, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δppm: 131.2, 130.8, 128.2, 127.4, 118.2, 116.3, 111.8, 108, 67.6, 51.1, 49.6, 48.3, 41.8, 41, 33.6, 26.7, 25.6, 18.6, 13.4
HRMS C30H33N5O5Sの計算値: 575.2202; [M+H]+ 実測値: 576.2252 (δ=-4.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 3.94/3.76 (d+d, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δppm: 131.2, 130.8, 128.2, 127.4, 118.2, 116.3, 111.8, 108, 67.6, 51.1, 49.6, 48.3, 41.8, 41, 33.6, 26.7, 25.6, 18.6, 13.4
【0594】
実施例４０： ［（２Ｒ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化58】
【0595】
工程１： エチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－（６－ベンジルオキシヘキシル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.25 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (m+d, 5 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－（６－ベンジルオキシヘキシル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.25 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (m+d, 5 H), 1 (t, 3 H)
【0596】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 5 H) 1.10 - 1.26 (m, 7 H) 1.29 (br. s., 3 H) 1.37 - 1.53 (m, 7 H) 1.75 - 1.91 (m, 3 H) 2.72 - 2.79 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.64 (d, J=1.71 Hz, 3 H) 3.91 (qd, J=6.95, 2.26 Hz, 2 H) 4.38 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 3 H) 4.82 (q, J=8.15 Hz, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 2 H) 5.28 - 5.45 (m, 1 H) 6.63 - 6.82 (m, 2 H) 6.82 - 6.97 (m, 2 H) 7.08 - 7.48 (m, 12 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 5 H) 1.10 - 1.26 (m, 7 H) 1.29 (br. s., 3 H) 1.37 - 1.53 (m, 7 H) 1.75 - 1.91 (m, 3 H) 2.72 - 2.79 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.64 (d, J=1.71 Hz, 3 H) 3.91 (qd, J=6.95, 2.26 Hz, 2 H) 4.38 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 3 H) 4.82 (q, J=8.15 Hz, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 2 H) 5.28 - 5.45 (m, 1 H) 6.63 - 6.82 (m, 2 H) 6.82 - 6.97 (m, 2 H) 7.08 - 7.48 (m, 12 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H)
【0597】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.04 (m, 7 H) 1.11 - 1.47 (m, 23 H) 1.87 (quint, J=7.12 Hz, 4 H) 2.73 - 2.78 (m, 5 H) 3.13 - 3.22 (m, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 3 H) 3.57 - 3.59 (m, 3 H) 3.67 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 3.94 (q, J=7.46 Hz, 4 H) 4.29 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 4.37 - 4.57 (m, 3 H) 4.63 (t, J=6.91 Hz, 4 H) 4.78 - 4.87 (m, 2 H) 5.37 (quint, J=7.06 Hz, 2 H) 6.51 (dd, J=12.35, 2.81 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.80, 2.69 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 1.96 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=11.13, 2.08 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.52 (d, J=3.55 Hz, 1 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－｛１－［６－（ベンジルオキシ）ヘキシル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.04 (m, 7 H) 1.11 - 1.47 (m, 23 H) 1.87 (quint, J=7.12 Hz, 4 H) 2.73 - 2.78 (m, 5 H) 3.13 - 3.22 (m, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 3 H) 3.57 - 3.59 (m, 3 H) 3.67 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 3.94 (q, J=7.46 Hz, 4 H) 4.29 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 4.37 - 4.57 (m, 3 H) 4.63 (t, J=6.91 Hz, 4 H) 4.78 - 4.87 (m, 2 H) 5.37 (quint, J=7.06 Hz, 2 H) 6.51 (dd, J=12.35, 2.81 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.80, 2.69 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 1.96 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=11.13, 2.08 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.52 (d, J=3.55 Hz, 1 H)
【0598】
工程４： エチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.75 (quint, 2 H), 1.4 (t, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 4 H), 1 (m, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.75 (quint, 2 H), 1.4 (t, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 4 H), 1 (m, 3 H)
【0599】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.03 (m, 8 H) 1.24 (d, J=4.65 Hz, 8 H) 1.32 - 1.67 (m, 15 H) 1.96 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 2.85 (s, 7 H) 2.97 - 3.12 (m, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.62 (d, J=18.71 Hz, 8 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.91 (qd, J=7.05, 5.01 Hz, 5 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 4.24 - 4.38 (m, 3 H) 4.59 - 4.74 (m, 6 H) 4.79 - 4.90 (m, 3 H) 5.42 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 5.51 (q, J=7.13 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.56 Hz, 4 H) 6.84 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=9.05, 4.16 Hz, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.57 - 7.73 (m, 5 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（６－ブロモヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.03 (m, 8 H) 1.24 (d, J=4.65 Hz, 8 H) 1.32 - 1.67 (m, 15 H) 1.96 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 2.85 (s, 7 H) 2.97 - 3.12 (m, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.62 (d, J=18.71 Hz, 8 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.91 (qd, J=7.05, 5.01 Hz, 5 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 4.24 - 4.38 (m, 3 H) 4.59 - 4.74 (m, 6 H) 4.79 - 4.90 (m, 3 H) 5.42 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 5.51 (q, J=7.13 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.56 Hz, 4 H) 6.84 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=9.05, 4.16 Hz, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.57 - 7.73 (m, 5 H)
【0600】
工程６： 実施例４０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７９％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３３－ジメチル－２９，２９－ジオキソ－２３，２８－ジオキサ－２９λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１４，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７９％）を得た。
【0601】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0602】
実施例４０ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C32H36N4O7Sの計算値: 620.2305; [M+H]+ 実測値: 621.2378 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.16 (dd, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.61/3.46 (2m, 2 H), 3.01/2.91 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.68-1.16 (m, 6 H), 1.35 (d, 3 H)
HRMS C32H36N4O7Sの計算値: 620.2305; [M+H]+ 実測値: 621.2378 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.16 (dd, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.61/3.46 (2m, 2 H), 3.01/2.91 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.68-1.16 (m, 6 H), 1.35 (d, 3 H)
【0603】
実施例４０ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C32H36N4O7Sの計算値: 620.2305; [M+H]+ 実測値: 621.2377 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.51 (q, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.29 (dd, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.6/3.5 (2m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.7-1.2 (m, 6 H), 1.54 (d, 3 H)
HRMS C32H36N4O7Sの計算値: 620.2305; [M+H]+ 実測値: 621.2377 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.51 (q, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.29 (dd, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.6/3.5 (2m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.7-1.2 (m, 6 H), 1.54 (d, 3 H)
【0604】
実施例４１： ［（２Ｒ，８Ｓ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化59】
【0605】
工程１： エチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（無色の油状物、収率５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.3-7.2 (t+d, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55/3.45 (t, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（無色の油状物、収率５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.3-7.2 (t+d, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55/3.45 (t, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0606】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.45 (dd, 2 H), 7.45-7.05 (m, 12 H), 6.94-6.71 (m, 4 H), 5.36 (m, 1 H), 5.08-4.97 (dd, 2 H), 4.86-4.75 (m, 3 H), 4.54/4.51 (dd, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95-3.84 (m, 4 H), 3.63/3.62 (s, 3 H), 3.5/3.4 (m, 4 H), 3.17-3.1 (m, 2 H), 2.75/2.74 (s, 3 H), 1.42/1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.45 (dd, 2 H), 7.45-7.05 (m, 12 H), 6.94-6.71 (m, 4 H), 5.36 (m, 1 H), 5.08-4.97 (dd, 2 H), 4.86-4.75 (m, 3 H), 4.54/4.51 (dd, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95-3.84 (m, 4 H), 3.63/3.62 (s, 3 H), 3.5/3.4 (m, 4 H), 3.17-3.1 (m, 2 H), 2.75/2.74 (s, 3 H), 1.42/1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0607】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.96 - 1.05 (m, 3 H) 1.42 (t, J=6.64 Hz, 3 H) 2.76 (d, J=5.65 Hz, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (d, J=2.29 Hz, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 (qd, J=7.12, 1.22 Hz, 2 H) 4.38 - 4.57 (m, 3 H) 4.76 - 4.88 (m, 3 H) 5.37 (quin, J=7.02 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=16.02, 2.90 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.85, 2.90 Hz, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.53 (br. s., 1 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 0.96 - 1.05 (m, 3 H) 1.42 (t, J=6.64 Hz, 3 H) 2.76 (d, J=5.65 Hz, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (d, J=2.29 Hz, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 (qd, J=7.12, 1.22 Hz, 2 H) 4.38 - 4.57 (m, 3 H) 4.76 - 4.88 (m, 3 H) 5.37 (quin, J=7.02 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=16.02, 2.90 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.85, 2.90 Hz, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.53 (br. s., 1 H)
【0608】
工程４： エチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.91 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=6.54 Hz, 3 H) 2.75 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.45 (t, J=5.99 Hz, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 6 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.76 - 4.87 (m, 3 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.13, 2.81 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.86, 2.87 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.50, 1.90 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.03, 2.02 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.91 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=6.54 Hz, 3 H) 2.75 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.45 (t, J=5.99 Hz, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 6 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.76 - 4.87 (m, 3 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.13, 2.81 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.86, 2.87 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.50, 1.90 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.03, 2.02 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H)
【0609】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］ トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (dt, J=17.58, 7.11 Hz, 7 H) 1.36 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.61 (d, J=7.09 Hz, 4 H) 2.86 (d, J=4.89 Hz, 7 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.45 - 3.64 (m, 8 H) 3.68 - 3.85 (m, 8 H) 3.86 - 3.98 (m, 10 H) 4.04 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 3 H) 4.53 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.74 - 4.97 (m, 9 H) 5.43 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 5.56 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.93, 2.93 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=11.19, 8.99 Hz, 3 H) 7.10 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (dt, J=17.58, 7.11 Hz, 7 H) 1.36 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.61 (d, J=7.09 Hz, 4 H) 2.86 (d, J=4.89 Hz, 7 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.45 - 3.64 (m, 8 H) 3.68 - 3.85 (m, 8 H) 3.86 - 3.98 (m, 10 H) 4.04 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 3 H) 4.53 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.74 - 4.97 (m, 9 H) 5.43 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 5.56 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.93, 2.93 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=11.19, 8.99 Hz, 3 H) 7.10 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
【0610】
工程６： 実施例４１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－メトキシ－２，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７２％）を得た。
【0611】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0612】
実施例４１ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2014 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (sl, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.56 (q, 1 H), 4.85/4.52 (2d, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.9/3.52 (2m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.6 (d, 3 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δppm: 1561, 173.7, 154.8, 146.2, 145.4, 138.3, 135.4, 132.6, 131.5, 127.8, 125.2, 125.2, 124.6, 119.6, 118.1, 114.4, 113, 111, 109.7, 70.4, 68.8, 68.1, 55.6, 51.3, 48.5, 46, 40.6, 39.5, 19.6, 13.5
15N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -152.9, -290.5
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2014 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (sl, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.56 (q, 1 H), 4.85/4.52 (2d, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.9/3.52 (2m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.6 (d, 3 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δppm: 1561, 173.7, 154.8, 146.2, 145.4, 138.3, 135.4, 132.6, 131.5, 127.8, 125.2, 125.2, 124.6, 119.6, 118.1, 114.4, 113, 111, 109.7, 70.4, 68.8, 68.1, 55.6, 51.3, 48.5, 46, 40.6, 39.5, 19.6, 13.5
15N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -152.9, -290.5
【0613】
実施例４１ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2014 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.08 (sl, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.43 (q, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.17/4.12 (m, 2 H), 4.06/3.91 (dt+td, 2 H), 3.84/3.71 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.52 (2m, 2 H), 2.97/2.84 (2dd, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.35 (d, 3 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δppm: 173, 155.8, 155.4, 146.7, 145.2, 137.6, 136.1, 132.4, 128.7, 128.3, 127, 126.1, 125.5, 119.4, 118.5, 115, 113.3, 111.3, 108.9, 69.7, 68.7, 68.7, 55.9, 52.4, 48.6, 46.1, 41.3, 40.8, 17.7, 13.3
15N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -3.1, -152.9, -290.5
HRMS C30H32N4O8Sの計算値: 608.1941; [M+H]+ 実測値: 609.2014 (δ=0.1 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.08 (sl, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.43 (q, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.17/4.12 (m, 2 H), 4.06/3.91 (dt+td, 2 H), 3.84/3.71 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.52 (2m, 2 H), 2.97/2.84 (2dd, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.35 (d, 3 H)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δppm: 173, 155.8, 155.4, 146.7, 145.2, 137.6, 136.1, 132.4, 128.7, 128.3, 127, 126.1, 125.5, 119.4, 118.5, 115, 113.3, 111.3, 108.9, 69.7, 68.7, 68.7, 55.9, 52.4, 48.6, 46.1, 41.3, 40.8, 17.7, 13.3
15N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -3.1, -152.9, -290.5
【0614】
実施例４２： ［４，２１，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化60】
【0615】
工程Ｃ１： ６－ブロモ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率３８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H)
一般手順４ 工程２を用い、反応体として５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率３８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H)
【0616】
工程Ｃ２： ６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H)
一般手順４ 工程３を用い、反応体として６－ブロモ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H)
【0617】
工程１： エチル ３－｛３－［（６－ブロモ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－フェニル］－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）及び６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (dd, 1 H), 7.59/7.48 (2d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 6.86 (d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－フェニル］－３－［１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）及び６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (dd, 1 H), 7.59/7.48 (2d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 6.86 (d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0618】
工程２： エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
乾燥管を備えた２５mLの丸底フラスコに、エチル ３－｛３－［（６－ブロモ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、１００mg、０．１２６mmol）、tert－ブチル カルバマート（１．２当量、１７．８mg、０．１５２mmol）、ナトリウム－tert－ブトキシド（１．５当量、１８．２mg、０．１８９mmol）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．２当量、１０．７mg、０．０２５３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量、１１．６mg、０．０１２６mmol）をアルゴン流下で入れた。混合物をトルエン（１mL）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発した。残留物を、ヘキサン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２７mg、収率２０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.15 - 1.28 (m, 13 H) 1.92 (quint, J=7.24 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.16 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.30 Hz, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.12 (br. s., 2 H) 6.86 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H)
乾燥管を備えた２５mLの丸底フラスコに、エチル ３－｛３－［（６－ブロモ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、１００mg、０．１２６mmol）、tert－ブチル カルバマート（１．２当量、１７．８mg、０．１５２mmol）、ナトリウム－tert－ブトキシド（１．５当量、１８．２mg、０．１８９mmol）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．２当量、１０．７mg、０．０２５３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量、１１．６mg、０．０１２６mmol）をアルゴン流下で入れた。混合物をトルエン（１mL）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発した。残留物を、ヘキサン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２７mg、収率２０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.15 - 1.28 (m, 13 H) 1.92 (quint, J=7.24 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.16 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.30 Hz, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.12 (br. s., 2 H) 6.86 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H)
【0619】
工程３： エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
乾燥管を備えた１００mLの丸底フラスコ中で、エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２６０mg、０．２８９mmol）をＤＭＦ（２．４mL）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％（１．５当量、１７．３mg、０．４３３mmol）を、撹拌した混合物に少量ずつ加えた。５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．５当量、６１．５mg、０．０２７mL）を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、得られた濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２１２mg、収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38-7.1 (m, 6 H), 7.19 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 0.99 (t, 3 H)
乾燥管を備えた１００mLの丸底フラスコ中で、エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２６０mg、０．２８９mmol）をＤＭＦ（２．４mL）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％（１．５当量、１７．３mg、０．４３３mmol）を、撹拌した混合物に少量ずつ加えた。５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．５当量、６１．５mg、０．０２７mL）を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、得られた濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２１２mg、収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38-7.1 (m, 6 H), 7.19 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 0.99 (t, 3 H)
【0620】
工程４： エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
乾燥管を備えた２５mLの丸底フラスコ内に、エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．２６２ｇ、０．３１１mmol）、ＤＣＭ（１．６mL）及び水（０．０７８mL）を加えた。ＤＤＱ（１．５当量、１０６mg、０．４６７mmol）の添加後、反応混合物は黒色になり、その一方、室温で３時間さらに撹拌すると赤色への色変化がもたらされた。反応混合物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２０２mg、収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.4 (t), 4.25 (s, 2 H), 4.23 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
乾燥管を備えた２５mLの丸底フラスコ内に、エチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－（１－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．２６２ｇ、０．３１１mmol）、ＤＣＭ（１．６mL）及び水（０．０７８mL）を加えた。ＤＤＱ（１．５当量、１０６mg、０．４６７mmol）の添加後、反応混合物は黒色になり、その一方、室温で３時間さらに撹拌すると赤色への色変化がもたらされた。反応混合物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２０２mg、収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.4 (t), 4.25 (s, 2 H), 4.23 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0621】
工程５： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（１８８mg、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.3-7.1 (m, 5 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（１８８mg、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.3-7.1 (m, 5 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1 (t, 3 H)
【0622】
工程６： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（メチルアミノ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアートの調製
乾燥管を備えた１００mLの丸底フラスコ中で、エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、０．１８１ｇ、０．２３１mmol）をＤＣＭ（３．６mL）に溶解した。ＴＦＡ（１６当量、０．２８２mL、０．４２０ｇ、３．７mmol）を滴下し、混合物を室温で９時間撹拌した。反応の完了後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨを８～９にセットした。層を分離し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（１０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（１００：０：０～１００／７５／２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（０．１１７ｇ、収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (sl, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 5.79 (q), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38/4.32 (m, 2 H), 4.22/4.15 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 (d, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
乾燥管を備えた１００mLの丸底フラスコ中で、エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－（｛６－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、０．１８１ｇ、０．２３１mmol）をＤＣＭ（３．６mL）に溶解した。ＴＦＡ（１６当量、０．２８２mL、０．４２０ｇ、３．７mmol）を滴下し、混合物を室温で９時間撹拌した。反応の完了後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨを８～９にセットした。層を分離し、有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（１０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（１００：０：０～１００／７５／２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（０．１１７ｇ、収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (sl, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 5.79 (q), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38/4.32 (m, 2 H), 4.22/4.15 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 (d, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0623】
工程７： エチル ［４，２１，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート及び
エチル ［４，２１，３１－トリメチル－２０，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
還流冷却器及び乾燥管を備えた１００mLの丸底フラスコ内に、エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（メチルアミノ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、０．１１ｇ、０．１６１mmol）及びＭｅＣＮ（４８mL）を加えた。ヨウ化カリウム（０．１当量、２．６６７mg、０．０１６１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２当量、６．２ｇ、０．３２２mmol）を加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０mL）で希釈し、そして水（４０mL）で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として水－ＭｅＣＮ－ＨＣＯＯＨ（１０００：２５：１～２５：１０００：１）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。２つの主要生成物を含んでいる画分をそれぞれ合わせ、水になるまで濃縮した。得られた水性の混合物を凍結乾燥して、標記化合物を与えた：
エチル ［４，２１，３１－トリメチル－２０，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
還流冷却器及び乾燥管を備えた１００mLの丸底フラスコ内に、エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（メチルアミノ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、０．１１ｇ、０．１６１mmol）及びＭｅＣＮ（４８mL）を加えた。ヨウ化カリウム（０．１当量、２．６６７mg、０．０１６１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２当量、６．２ｇ、０．３２２mmol）を加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０mL）で希釈し、そして水（４０mL）で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として水－ＭｅＣＮ－ＨＣＯＯＨ（１０００：２５：１～２５：１０００：１）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。２つの主要生成物を含んでいる画分をそれぞれ合わせ、水になるまで濃縮した。得られた水性の混合物を凍結乾燥して、標記化合物を与えた：
【0624】
エチル ［４，２１，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（収率２８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.5 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (m, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.24/3.94 (d, 2 H), 3.99/3.73 (d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.26/3.02 (dd, 2 H), 3.13/2.97 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (m, 2 H), 1.47/1.04 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.5 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (m, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.24/3.94 (d, 2 H), 3.99/3.73 (d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.26/3.02 (dd, 2 H), 3.13/2.97 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (m, 2 H), 1.47/1.04 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0625】
エチル ［４，２１，３１－トリメチル－２０，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（収率４２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.97 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.3/3.69 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22/3.1 (2dd, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.97 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.3/3.69 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22/3.1 (2dd, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0626】
工程８： 実施例４２の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２１，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、４７mg、０．０７７９mmol）から出発して、標記化合物（２５mg、収率５４％）を得た。
HRMS C30H33N5O5Sの計算値: 575.2202; [M+H]+ 実測値: 576.2277 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (2m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.25/3.91 (2d, 2 H), 3.99/3.73 (2d, 2 H), 3.14/2.99 (2dd, 2 H), 3.1/2.97 (2m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (2m, 2 H), 1.47/1.04 (2m, 2 H).
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２１，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、４７mg、０．０７７９mmol）から出発して、標記化合物（２５mg、収率５４％）を得た。
HRMS C30H33N5O5Sの計算値: 575.2202; [M+H]+ 実測値: 576.2277 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (2m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.25/3.91 (2d, 2 H), 3.99/3.73 (2d, 2 H), 3.14/2.99 (2dd, 2 H), 3.1/2.97 (2m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (2m, 2 H), 1.47/1.04 (2m, 2 H).
【0627】
実施例４３： ［４，２１，３１－トリメチル－２０，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２１，３１－トリメチル－２０，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、７１mg、０．１１４９mmol）から出発して、標記化合物（３５mg、収率５０％）を得た。
HRMS C30H31N5O6Sの計算値: 589.1995; [M+H]+ 実測値: 590.2074 (δ=1.0 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.8 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.94 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.27/3.69 (m, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13/3 (2dd, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H)
【化61】
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２１，３１－トリメチル－２０，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、７１mg、０．１１４９mmol）から出発して、標記化合物（３５mg、収率５０％）を得た。
HRMS C30H31N5O6Sの計算値: 589.1995; [M+H]+ 実測値: 590.2074 (δ=1.0 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.8 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.94 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.27/3.69 (m, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13/3 (2dd, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H)
【0628】
実施例４４： ［（１９Ｒ）－１９－ヒドロキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化62】
【0629】
工程Ａ１： １－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼンの調製
サーモスタットを備えた３口丸底フラスコ中で、１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量、５０ｇ、３２２．３１mmol）をＴＦＡ（２００mL、２．６１１mol）に溶解し、反応混合物を－５℃に冷却した。硫酸（１００mL）を滴下し、続いて１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１当量、５７．３３ｇ、３２２．１mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を－５℃で一晩、次に０℃で７２時間、さらに５℃で一晩撹拌した。混合物を氷／水の１：１ 混合物に注ぎ、沈殿した固体を濾取し、そして水で洗浄した。得られた固体をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、室温で一晩空気乾燥して、標記化合物４７．３８ｇ（収率６３％）をオフホワイトの固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (dd, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 2.37 (s, 3 H)
サーモスタットを備えた３口丸底フラスコ中で、１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンゼン（１当量、５０ｇ、３２２．３１mmol）をＴＦＡ（２００mL、２．６１１mol）に溶解し、反応混合物を－５℃に冷却した。硫酸（１００mL）を滴下し、続いて１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１当量、５７．３３ｇ、３２２．１mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を－５℃で一晩、次に０℃で７２時間、さらに５℃で一晩撹拌した。混合物を氷／水の１：１ 混合物に注ぎ、沈殿した固体を濾取し、そして水で洗浄した。得られた固体をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、室温で一晩空気乾燥して、標記化合物４７．３８ｇ（収率６３％）をオフホワイトの固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (dd, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 2.37 (s, 3 H)
【0630】
工程Ａ２： （２Ｒ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１，２－ジオールの調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３８当量、６０mL、５６．２ｇ、６４５．３mmol）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、４ｇ、１７mmol）、（２Ｒ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール塩酸塩（１．５当量、４．６mL、３．６ｇ、２５mmol）及びＤＩＰＥＡ（２当量、６mL、４．４５２ｇ、３４．４５mmol）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。別の（２Ｒ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール塩酸塩０．７４ｇ（５．２２mmol）及びＤＩＰＥ（１ml）を添加後、反応混合物を１００℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含んでいる画分の収集及び蒸発によって、標記化合物（４．１３ｇ、収率７６％）を橙色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３８当量、６０mL、５６．２ｇ、６４５．３mmol）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、４ｇ、１７mmol）、（２Ｒ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール塩酸塩（１．５当量、４．６mL、３．６ｇ、２５mmol）及びＤＩＰＥＡ（２当量、６mL、４．４５２ｇ、３４．４５mmol）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。別の（２Ｒ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール塩酸塩０．７４ｇ（５．２２mmol）及びＤＩＰＥ（１ml）を添加後、反応混合物を１００℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含んでいる画分の収集及び蒸発によって、標記化合物（４．１３ｇ、収率７６％）を橙色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)
【0631】
工程Ａ３： （２Ｒ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）－１－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－ブタン－２－オールの調製
（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１，２－ジオール（１当量、３ｇ、９．４０mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１８mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．２mL、２４mmol）を加えた。ＤＭＦ（５．５mL）中のtert－ブチル （クロロ）ジメチルシラン（１．５ｇ、１０mmol）の溶液を滴下する前に、混合物を０℃に冷却した。温度を室温まで放温し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留ＤＭＦを高真空下での蒸発により除去した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．８９８ｇ、収率９６％）を橙色の固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)
（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１，２－ジオール（１当量、３ｇ、９．４０mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１８mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．２mL、２４mmol）を加えた。ＤＭＦ（５．５mL）中のtert－ブチル （クロロ）ジメチルシラン（１．５ｇ、１０mmol）の溶液を滴下する前に、混合物を０℃に冷却した。温度を室温まで放温し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留ＤＭＦを高真空下での蒸発により除去した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．８９８ｇ、収率９６％）を橙色の固体として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)
【0632】
工程Ａ４： ４－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）－１－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－ブタン－２－オール（１当量、３．８９８ｇ、８．９９４mmol）を、乾燥ＤＭＦ（４５mL）に溶解し、イミダゾール（３当量、１．８３ｇ、２６．９mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１１３ｇ、０．９２５mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２当量、４．９６ｇ、１８．０mmol）を滴下した。温度は５０℃まで上昇し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留ＤＭＦを高真空下での蒸発により除去した。粗生成物を、ＤＣＭの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．９２ｇ、収率９８％）を橙色の油状物として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)
（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）－１－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－ブタン－２－オール（１当量、３．８９８ｇ、８．９９４mmol）を、乾燥ＤＭＦ（４５mL）に溶解し、イミダゾール（３当量、１．８３ｇ、２６．９mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１１３ｇ、０．９２５mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２当量、４．９６ｇ、１８．０mmol）を滴下した。温度は５０℃まで上昇し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留ＤＭＦを高真空下での蒸発により除去した。粗生成物を、ＤＣＭの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．９２ｇ、収率９８％）を橙色の油状物として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)
【0633】
工程Ａ５： ４－ブロモ－Ｎ１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
４－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、６．０ｇ、８．９mmol）を、ジオキサン（３０mL）とＭｅＯＨ（５mL）との混合物に溶解した。ジオキサンで洗浄したラネーニッケル触媒（０．３８ｇ、４．４mmol）を加え、混合物を、１０barの圧力下でステンレス鋼オートクレーブ中で室温で３時間水素化した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして母液を蒸発乾固して、標記化合物（５．６３ｇ、収率９８％）を褐色を帯びた濃い油状物として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)
４－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、６．０ｇ、８．９mmol）を、ジオキサン（３０mL）とＭｅＯＨ（５mL）との混合物に溶解した。ジオキサンで洗浄したラネーニッケル触媒（０．３８ｇ、４．４mmol）を加え、混合物を、１０barの圧力下でステンレス鋼オートクレーブ中で室温で３時間水素化した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして母液を蒸発乾固して、標記化合物（５．６３ｇ、収率９８％）を褐色を帯びた濃い油状物として与え、これを精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)
【0634】
工程Ａ６： ５－ブロモ－１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
４－ブロモ－Ｎ１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、５．０ｇ、７．８mmol）を、無水ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１０mg、０．０６１２mmol）を混合物に加え、続いて亜硝酸 ３－メチルブチル（１．６６当量、１．８mL、１３mmol）を０℃で滴下した。温度を室温に上昇させながら、反応混合物を３時間撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～９８：２）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．４６ｇ、収率４８％）を暗橙色の濃い油状物としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)
４－ブロモ－Ｎ１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、５．０ｇ、７．８mmol）を、無水ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１０mg、０．０６１２mmol）を混合物に加え、続いて亜硝酸 ３－メチルブチル（１．６６当量、１．８mL、１３mmol）を０℃で滴下した。温度を室温に上昇させながら、反応混合物を３時間撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～９８：２）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．４６ｇ、収率４８％）を暗橙色の濃い油状物としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)
【0635】
工程Ａ７： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
５－ブロモ－１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、２．４５５ｇ、３．７６mmol）を、マイクロ波管中の無水ＤＭＦ（１０mL）に溶解した。エチル プロパ－２－エノアート（２当量、０．８０５mL、７．４０mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．９５mL、１１．３７５mmol）を加えた。（アセタト－κＯ）（｛２－［ビス（２－メチルフェニル）ホスファニル］フェニル｝メチル）パラジウム（０．１当量、０．３５９ｇ、０．３８２mmol）の添加の前に、反応混合物をＮ２でフラッシュした。混合物をＮ２で再びフラッシュし、管を密閉し、そして１５０℃で２時間マイクロ波反応器に入れた。混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、そして母液をセライトに蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．１９ｇ、収率８８％）を黄色の濃い油状物としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)
５－ブロモ－１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、２．４５５ｇ、３．７６mmol）を、マイクロ波管中の無水ＤＭＦ（１０mL）に溶解した。エチル プロパ－２－エノアート（２当量、０．８０５mL、７．４０mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．９５mL、１１．３７５mmol）を加えた。（アセタト－κＯ）（｛２－［ビス（２－メチルフェニル）ホスファニル］フェニル｝メチル）パラジウム（０．１当量、０．３５９ｇ、０．３８２mmol）の添加の前に、反応混合物をＮ２でフラッシュした。混合物をＮ２で再びフラッシュし、管を密閉し、そして１５０℃で２時間マイクロ波反応器に入れた。混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、そして母液をセライトに蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．１９ｇ、収率８８％）を黄色の濃い油状物としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)
【0636】
工程１： エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
エチル （２Ｅ）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、１．４３ｇ、２．１３mmol）を、ジオキサン（１０mL）に溶解し、［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５５当量、０．８１ｇ、３．３mmol）を加え、続いてＴＥＡ（１．４当量、０．４２mL、３．０mmol）及び水（２mL）を加えた。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５１ｇ、０．１０mmol）の添加の前に、反応混合物をＮ２でフラッシュした。８０℃で一晩撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、母液を蒸発し、そして残留物をヘプタン中に取った。混合物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．９９ｇ、収率５９％）を無色の濃い油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.29/7.27 (d/d, 1 H), 7.1/7.08 (dd/dd, 1 H), 7.03/7.01 (d/d, 1 H), 5/4.99 (t/t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.4 (d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.97 (s, 9 H), 0.7/0.68 (s/s, 9 H), -0.18/-0.19/-0.23/-0.26 (s/s/s/s, 6 H)
エチル （２Ｅ）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、１．４３ｇ、２．１３mmol）を、ジオキサン（１０mL）に溶解し、［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５５当量、０．８１ｇ、３．３mmol）を加え、続いてＴＥＡ（１．４当量、０．４２mL、３．０mmol）及び水（２mL）を加えた。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５１ｇ、０．１０mmol）の添加の前に、反応混合物をＮ２でフラッシュした。８０℃で一晩撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、母液を蒸発し、そして残留物をヘプタン中に取った。混合物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．９９ｇ、収率５９％）を無色の濃い油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.29/7.27 (d/d, 1 H), 7.1/7.08 (dd/dd, 1 H), 7.03/7.01 (d/d, 1 H), 5/4.99 (t/t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.4 (d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.97 (s, 9 H), 0.7/0.68 (s/s, 9 H), -0.18/-0.19/-0.23/-0.26 (s/s/s/s, 6 H)
【0637】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、０．８８２ｇ、１．１１mmol）、６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．６９６ｇ、２．３９mmol）及びＰＰｈ３（０．５７ｇ、２．２mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２０mL）に懸濁し、ＤＩＡＤ（０．２７ｇ、１．３mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに蒸発し、そして溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７０７ｇ、収率６０％）を白色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 18 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96/6.94 (d/d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.43 (m, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.22/-0.25/-0.3 (s/s/s/s, 6 H)
エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、０．８８２ｇ、１．１１mmol）、６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．６９６ｇ、２．３９mmol）及びＰＰｈ３（０．５７ｇ、２．２mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２０mL）に懸濁し、ＤＩＡＤ（０．２７ｇ、１．３mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに蒸発し、そして溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７０７ｇ、収率６０％）を白色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 18 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96/6.94 (d/d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.43 (m, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.22/-0.25/-0.3 (s/s/s/s, 6 H)
【0638】
工程３： エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、０．５７７ｇ、０．５４１mmol）を、ジオキサン（２mL）とＭｅＯＨ（６mL）との混合物に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、０．０５mmol）を混合物に加え、これを２bar下、室温で一晩ステンレス鋼オートクレーブ中で水素化した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、母液を濃縮し、残留物を高真空下、室温で乾燥して、標記化合物（０．４８５ｇ、収率９２％）を白色の泡状物質として生成した。生成物を精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.08 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (m, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.16/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、０．５７７ｇ、０．５４１mmol）を、ジオキサン（２mL）とＭｅＯＨ（６mL）との混合物に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、０．０５mmol）を混合物に加え、これを２bar下、室温で一晩ステンレス鋼オートクレーブ中で水素化した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、母液を濃縮し、残留物を高真空下、室温で乾燥して、標記化合物（０．４８５ｇ、収率９２％）を白色の泡状物質として生成した。生成物を精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.08 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (m, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.16/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)
【0639】
工程４： エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．４７ｇ、０．４８mmol）を、ＥｔＯＨ（３０mL）に溶解した。２M塩酸水溶液（０．５mL、１mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．１５ml）で中和した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに蒸発し、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３３５ｇ、収率８１％）を白色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.09 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62/6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.74 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s/s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H)
エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．４７ｇ、０．４８mmol）を、ＥｔＯＨ（３０mL）に溶解した。２M塩酸水溶液（０．５mL、１mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．１５ml）で中和した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに蒸発し、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３３５ｇ、収率８１％）を白色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.09 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62/6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.74 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s/s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H)
【0640】
工程５： エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－クロロブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｒ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（無色の油状物、収率３３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs, 1 H), 7.54-7.11 (m, 15 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.01/0.99 (t/t, 3 H), 0.96/0.95 (s/s, 9 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｒ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（無色の油状物、収率３３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs, 1 H), 7.54-7.11 (m, 15 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.01/0.99 (t/t, 3 H), 0.96/0.95 (s/s, 9 H)
【0641】
工程６： エチル ［（１９Ｒ）－１９－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｒ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－クロロブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率３９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75-7.25 (m, 12 H), 7.51/7.48 (d/d, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 6.92/6.85 (d/d, 1 H), 6.55/6.52 (d/d, 1 H), 6.43/6.3 (dd/dd, 1 H), 5.36/5.28 (d/d, 1 H), 4.92/4.64 (m+m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.32/4.16 (m/m, 1 H), 4.29/3.72 (d+d, 2 H), 4.01/3.61 (d+d, 2 H), 3.94/3.92 (q/q, 2 H), 3.41/3.14 (dd+m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.59/2.52 (s/s, 3 H), 2.5/2.36 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s/s, 3 H), 1.07 (s, 9 H), 1.03 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｒ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－クロロブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率３９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75-7.25 (m, 12 H), 7.51/7.48 (d/d, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 6.92/6.85 (d/d, 1 H), 6.55/6.52 (d/d, 1 H), 6.43/6.3 (dd/dd, 1 H), 5.36/5.28 (d/d, 1 H), 4.92/4.64 (m+m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.32/4.16 (m/m, 1 H), 4.29/3.72 (d+d, 2 H), 4.01/3.61 (d+d, 2 H), 3.94/3.92 (q/q, 2 H), 3.41/3.14 (dd+m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.59/2.52 (s/s, 3 H), 2.5/2.36 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s/s, 3 H), 1.07 (s, 9 H), 1.03 (t, 3 H)
【0642】
工程７： エチル ［（１９Ｒ）－１９－ヒドロキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ［（１９Ｒ）－１９－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３０mg、０．０３５５０mmol）を、ＴＨＦ（２mL）に溶解し、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量、０．０５３mL、０．０５３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、直接の注入による分取逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物１５mg（収率７０％）を白色の固体泡状物としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66/7.65 (d, 1 H), 7.49/7.4 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.27 (d, 1 H), 7.02/7 (d, 1 H), 6.84/6.83 (dd, 1 H), 6.57/6.46 (d, 1 H), 6.03/5.74 (d, 1 H), 5.33/5.28 (brs, 1 H), 4.94-4.7 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.24-3.75 (d+d, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85/3.69 (m, 1 H), 3.57/3.34 (m, 2 H), 3.24-2.99 (dd+dd, 2 H), 2.61/2.6 (s, 3 H), 2.41/2.26 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
エチル ［（１９Ｒ）－１９－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３０mg、０．０３５５０mmol）を、ＴＨＦ（２mL）に溶解し、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量、０．０５３mL、０．０５３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、直接の注入による分取逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物１５mg（収率７０％）を白色の固体泡状物としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66/7.65 (d, 1 H), 7.49/7.4 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.27 (d, 1 H), 7.02/7 (d, 1 H), 6.84/6.83 (dd, 1 H), 6.57/6.46 (d, 1 H), 6.03/5.74 (d, 1 H), 5.33/5.28 (brs, 1 H), 4.94-4.7 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.24-3.75 (d+d, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85/3.69 (m, 1 H), 3.57/3.34 (m, 2 H), 3.24-2.99 (dd+dd, 2 H), 2.61/2.6 (s, 3 H), 2.41/2.26 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
【0643】
工程８： 実施例４４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（１９Ｒ）－１９－ヒドロキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９２％）を得た。
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1906 (δ=-0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.58 (d/d, 1 H), 7.54/7.51 (brd/brd., 1 H), 7.41/7.35 (d/d, 1 H), 7.24/7.21 (d/d, 1 H), 7/6.99 (d/d, 1 H), 6.83/6.82 (dd/dd, 1 H), 6.37/6.31 (d/d, 1 H), 5.94/5.7 (brd/d, 1 H), 5.46/5.29 (brd/d, 1 H), 4.9-4.68 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.07-3.87 (m, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.86/3.72 (br/br., 1 H), 3.55-3.24 (m, 2 H), 2.59-2.34 (m, 2 H), 2.56/2.55 (s/s, 3 H), 2.4/2.3 (m+m, 2 H), 2.31/2.3 (s/s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.9, 144.5, 131.3, 131.1/131, 129.1, 128.2, 119.7/119.5, 117.6/117.3, 116.9, 111.3/11.1, 107.4/107.3, 73/72.4, 65.9/65.8, 52.2/51.8, 48.8/48.6, 46.9, 43.9/43.6, 43.5/43, 32.9, 18.5/18.4, 13.5
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（１９Ｒ）－１９－ヒドロキシ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９２％）を得た。
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1906 (δ=-0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.58 (d/d, 1 H), 7.54/7.51 (brd/brd., 1 H), 7.41/7.35 (d/d, 1 H), 7.24/7.21 (d/d, 1 H), 7/6.99 (d/d, 1 H), 6.83/6.82 (dd/dd, 1 H), 6.37/6.31 (d/d, 1 H), 5.94/5.7 (brd/d, 1 H), 5.46/5.29 (brd/d, 1 H), 4.9-4.68 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.07-3.87 (m, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.86/3.72 (br/br., 1 H), 3.55-3.24 (m, 2 H), 2.59-2.34 (m, 2 H), 2.56/2.55 (s/s, 3 H), 2.4/2.3 (m+m, 2 H), 2.31/2.3 (s/s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.9, 144.5, 131.3, 131.1/131, 129.1, 128.2, 119.7/119.5, 117.6/117.3, 116.9, 111.3/11.1, 107.4/107.3, 73/72.4, 65.9/65.8, 52.2/51.8, 48.8/48.6, 46.9, 43.9/43.6, 43.5/43, 32.9, 18.5/18.4, 13.5
【0644】
実施例４５： ［（１９Ｒ）－４，１９，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化63】
【0645】
工程Ａ１： エチル （２Ｅ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパ－２－エノアートの調製
Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２（０．０２当量、１．９ｇ、４．２７３１mmol）の添加の前に、ＴＨＦ（２５０mL）及び水（２５０mL）に溶解した１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、５０ｇ、２１３．６６mmol）、エチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．１５当量、５５．５５ｇ、２４５．７１mmol）、炭酸ナトリウム（２．５当量、５６．６１ｇ、５３４．１４mmol）の混合物をＮ２でパージした。反応混合物をＮ２雰囲気下、還流で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５００ml）及び水（２５０ml）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物を、４Ｌ ヘプタン－ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用いるガラスフィルター中へのシリカゲル（２５０ｇ）での濾過により精製した。生成物を含んでいる画分を集め、減圧下で蒸発した。残留物をヘプタン（３０ml）中に取り、超音波処理により結晶化した。沈殿した固体を濾過し、真空下、４０℃で一晩乾燥して、標記化合物４８．４８ｇ（収率８９．６％）を白色の固体として生成した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.06 (dd, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２（０．０２当量、１．９ｇ、４．２７３１mmol）の添加の前に、ＴＨＦ（２５０mL）及び水（２５０mL）に溶解した１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、５０ｇ、２１３．６６mmol）、エチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．１５当量、５５．５５ｇ、２４５．７１mmol）、炭酸ナトリウム（２．５当量、５６．６１ｇ、５３４．１４mmol）の混合物をＮ２でパージした。反応混合物をＮ２雰囲気下、還流で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５００ml）及び水（２５０ml）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物を、４Ｌ ヘプタン－ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用いるガラスフィルター中へのシリカゲル（２５０ｇ）での濾過により精製した。生成物を含んでいる画分を集め、減圧下で蒸発した。残留物をヘプタン（３０ml）中に取り、超音波処理により結晶化した。沈殿した固体を濾過し、真空下、４０℃で一晩乾燥して、標記化合物４８．４８ｇ（収率８９．６％）を白色の固体として生成した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.06 (dd, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
【0646】
工程１： ６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順７を用い、反応体として（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．８３当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H)
一般手順７を用い、反応体として（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．８３当量）から出発して、標記化合物（収率６５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H)
【0647】
工程２： ６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率５６％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.27 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率５６％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.27 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)
【0648】
工程３： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１５当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (dd, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.42 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.97 (q, 2 H), 3.2/3.1 (dd+dd, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１５当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率５１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (dd, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.42 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.97 (q, 2 H), 3.2/3.1 (dd+dd, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H)
【0649】
工程４： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－｛［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］アミノ｝－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアートの調製
ＤＭＳＯ（１３mL）中のエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアート（１当量、２．５７ｇ、３．９６mmol）及びＤＩＰＥＡ（３当量、１．５４ｇ、１１．９mmol、２．０７mL）の溶液に、（２Ｒ）－４－アミノ－２－メチルブタン－１－オール（１．３当量、０．５３１ｇ、５．１５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（１５０ml）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．９０ｇ、収率６２％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.33 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 5.68 (t, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.96 (q, 2 H), 3.22/3.19 (m+m, 2 H), 3.11/3.07 (m+m, 2 H), 3.05/3.002 (dd+dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.58/1.24 (m+m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.04 (t, 3 H), 0.83 (d, 3 H)
ＤＭＳＯ（１３mL）中のエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアート（１当量、２．５７ｇ、３．９６mmol）及びＤＩＰＥＡ（３当量、１．５４ｇ、１１．９mmol、２．０７mL）の溶液に、（２Ｒ）－４－アミノ－２－メチルブタン－１－オール（１．３当量、０．５３１ｇ、５．１５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（１５０ml）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．９０ｇ、収率６２％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.33 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 5.68 (t, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.96 (q, 2 H), 3.22/3.19 (m+m, 2 H), 3.11/3.07 (m+m, 2 H), 3.05/3.002 (dd+dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.58/1.24 (m+m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.04 (t, 3 H), 0.83 (d, 3 H)
【0650】
工程５： エチル ３－（３－アミノ－４－｛［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］アミノ｝－２－メチルフェニル）－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
１，２－ジクロロエタン（１５mL）及びＩＰＡ（１５mL）中のエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－｛［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］アミノ｝－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアート（１当量、１．５８ｇ、２．１６mmol）の溶液に、ラネーニッケル触媒（１．５ｇ）を加えた。懸濁液に、ヒドラジン水和物（５当量、５．４０ｇ、１０．８mmol、５．２４mL）を３分間かけて滴下した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをＤＣＭ（３×２０ml）で洗浄した。濾液を蒸発して、標記化合物を与えた（１．４ｇ、収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.27/3.22 (m+m, 2 H), 3/2.94 (m+m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.66/1.32 (m+m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.05 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)
１，２－ジクロロエタン（１５mL）及びＩＰＡ（１５mL）中のエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－｛［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］アミノ｝－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアート（１当量、１．５８ｇ、２．１６mmol）の溶液に、ラネーニッケル触媒（１．５ｇ）を加えた。懸濁液に、ヒドラジン水和物（５当量、５．４０ｇ、１０．８mmol、５．２４mL）を３分間かけて滴下した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをＤＣＭ（３×２０ml）で洗浄した。濾液を蒸発して、標記化合物を与えた（１．４ｇ、収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.27/3.22 (m+m, 2 H), 3/2.94 (m+m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.66/1.32 (m+m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.05 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)
【0651】
工程６： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
ＤＣＭ（２５mL）中のエチル ３－（３－アミノ－４－｛［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］アミノ｝－２－メチルフェニル）－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量、１．１０ｇ、１．６mmol）の溶液に、亜硝酸 ３－メチルブチル（３当量、５５０mg、４．７mmol、０．６３mL）を一度に加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ml）で希釈し、ブライン（１００ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（５６０mg、収率５０％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.24 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98/1.59 (m+m, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)
ＤＣＭ（２５mL）中のエチル ３－（３－アミノ－４－｛［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］アミノ｝－２－メチルフェニル）－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量、１．１０ｇ、１．６mmol）の溶液に、亜硝酸 ３－メチルブチル（３当量、５５０mg、４．７mmol、０．６３mL）を一度に加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ml）で希釈し、ブライン（１００ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（５６０mg、収率５０％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.24 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98/1.59 (m+m, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)
【0652】
工程７： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、５６０mg、０．７８５６mmol）から出発して、標記化合物（４６０mg、収率９４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (brs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2/1.61 (m+m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1 (t, 3 H), 0.88 (d, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、５６０mg、０．７８５６mmol）から出発して、標記化合物（４６０mg、収率９４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (brs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2/1.61 (m+m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1 (t, 3 H), 0.88 (d, 3 H)
【0653】
工程８： エチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－クロロ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、４６０mg、０．７３８７mmol）から出発して、標記化合物（４７０mg、収率９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.63/3.6 (dd+dd, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.04/1.77 (m+m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［（３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、４６０mg、０．７３８７mmol）から出発して、標記化合物（４７０mg、収率９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.63/3.6 (dd+dd, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.04/1.77 (m+m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0654】
工程９： エチル ［（１９Ｒ）－４，１９，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－クロロ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、４７０mg、０．７３３０mmol）から出発して、標記化合物（１１０mg、収率２５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオ異性体(diastereoisomers)の混合物) δ ppm: 7.68/7.65 (d/d, 1 H), 7.5/7.35 (d/d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.28 (d/d, 1 H), 7/6.98 (d/d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.56/6.53 (d/d, 1 H), 5.83/5.77 (d/d, 1 H), 4.83/4.79/4.75 (m+m/m, 2 H), 4.8/4.79 (t/t, 1 H), 4.18/4.09/4/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.03/3.94/3.89/3.75 (d/d+d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.67/3.42/3.36 (m/dd+dd, 2 H), 3.22/3.14/3.06/3.02 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.64/2.59 (s/s, 3 H), 2.33/2.11/2.02/1.95 (m+m/m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11/1.6 (m/m, 1 H), 1.1/1.04 (d/d, 3 H), 1.01/1 (t/t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｒ）－４－クロロ－３－メチルブチル］－４－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、４７０mg、０．７３３０mmol）から出発して、標記化合物（１１０mg、収率２５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオ異性体(diastereoisomers)の混合物) δ ppm: 7.68/7.65 (d/d, 1 H), 7.5/7.35 (d/d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.28 (d/d, 1 H), 7/6.98 (d/d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.56/6.53 (d/d, 1 H), 5.83/5.77 (d/d, 1 H), 4.83/4.79/4.75 (m+m/m, 2 H), 4.8/4.79 (t/t, 1 H), 4.18/4.09/4/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.03/3.94/3.89/3.75 (d/d+d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.67/3.42/3.36 (m/dd+dd, 2 H), 3.22/3.14/3.06/3.02 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.64/2.59 (s/s, 3 H), 2.33/2.11/2.02/1.95 (m+m/m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11/1.6 (m/m, 1 H), 1.1/1.04 (d/d, 3 H), 1.01/1 (t/t, 3 H)
【0655】
工程１０： 実施例４５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（１９Ｒ）－４，１９，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１１０mg、０．１８１９mmol）から出発して、標記化合物（９０mg、収率８６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（１９Ｒ）－４，１９，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１１０mg、０．１８１９mmol）から出発して、標記化合物（９０mg、収率８６％）を得た。
【0656】
ジアステレオマーを、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0657】
実施例４５ａ（１９Ｒ，ｄｉａ １）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.82/4.74 (dm+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.17/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.75 (d+d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.03/2.95 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/2.03 (m+m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 1.1 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.2, 131.2, 128.8, 127.4, 119.5, 117.4, 111.1, 107.7, 72.4, 51.8, 48.7, 46.2, 42, 41, 33.8, 32.3, 18.4, 17.1, 13.4
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.82/4.74 (dm+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.17/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.75 (d+d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.03/2.95 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/2.03 (m+m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 1.1 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.2, 131.2, 128.8, 127.4, 119.5, 117.4, 111.1, 107.7, 72.4, 51.8, 48.7, 46.2, 42, 41, 33.8, 32.3, 18.4, 17.1, 13.4
【0658】
実施例４５ｂ（１９Ｒ，ｄｉａ ２）
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.212 (δ=0.8 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.79 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.1/4 (d+d, 2 H), 3.95/3.89 (d+d, 2 H), 3.67/3.41 (dd+dd, 2 H), 3.11/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.34/1.96 (m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.6, 131.3, 128.1, 127.4, 119.5, 116.8, 112, 108.2, 72.8, 51.8, 48.6, 45.9, 41.3, 40.7, 31.5, 29.9, 18.4, 16.6, 13.4
HRMS C30H32N4O6Sの計算値: 576.2042; [M+H]+ 実測値: 577.212 (δ=0.8 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.79 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.1/4 (d+d, 2 H), 3.95/3.89 (d+d, 2 H), 3.67/3.41 (dd+dd, 2 H), 3.11/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.34/1.96 (m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.6, 131.3, 128.1, 127.4, 119.5, 116.8, 112, 108.2, 72.8, 51.8, 48.6, 45.9, 41.3, 40.7, 31.5, 29.9, 18.4, 16.6, 13.4
【0659】
実施例４６： ［（２Ｒ，８ＲＳ，１９Ｓ）－１９－ヒドロキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び［（２Ｒ，８ＲＳ，１９Ｓ）－１９－ヒドロキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化64】
【0660】
工程Ａ１： （２Ｓ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１，２－ジオールの調製
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、６ｇ、２６mmol）、（２Ｓ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール塩酸塩（１．５当量、６．９mL、５．４０ｇ、３８mmol）及びＤＩＰＥＡ（２当量、９mL、６．６８ｇ、５１．６７mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０mL）中で、週末にかけて１００℃で撹拌した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ－ＭｅＯＨの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（７．４７ｇ、収率９１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、６ｇ、２６mmol）、（２Ｓ）－４－アミノブタン－１，２－ジオール塩酸塩（１．５当量、６．９mL、５．４０ｇ、３８mmol）及びＤＩＰＥＡ（２当量、９mL、６．６８ｇ、５１．６７mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０mL）中で、週末にかけて１００℃で撹拌した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ－ＭｅＯＨの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（７．４７ｇ、収率９１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)
【0661】
工程Ａ２： （２Ｓ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）－１－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン－２－オールの調製
（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１，２－ジオール（１当量、７．２９ｇ、２２．８mmol）を乾燥ＤＭＦ（４４mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．５１当量、１０mL、７．４２ｇ、５７．４１mmol、２．５１当量）を加えた。乾燥ＤＭＦ（１３mL）に溶解したtert－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．０６当量、４．２mL、３．６５ｇ、２４．２mmol）を滴下する前に、反応混合物を０℃に冷却した。温度を室温まで上昇させ、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８．３０ｇ、収率８４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)
（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）ブタン－１，２－ジオール（１当量、７．２９ｇ、２２．８mmol）を乾燥ＤＭＦ（４４mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．５１当量、１０mL、７．４２ｇ、５７．４１mmol、２．５１当量）を加えた。乾燥ＤＭＦ（１３mL）に溶解したtert－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．０６当量、４．２mL、３．６５ｇ、２４．２mmol）を滴下する前に、反応混合物を０℃に冷却した。温度を室温まで上昇させ、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８．３０ｇ、収率８４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)
【0662】
工程Ａ３： ４－ブロモ－Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）－１－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン－２－オール（１当量、８．２４ｇ、１９．０mmol）を、乾燥ＤＭＦ（９５mL）に溶解し、イミダゾール（３当量、３．８７ｇ、５６．８mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１当量、０．２３８ｇ、１．９５mmol）を加えた。tert－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（２当量、１０．５ｇ、３８．２mmol）を滴下する前に、反応混合物を０℃に冷却した。温度を室温まで上昇させ、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１３．３７ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)
（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）－１－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン－２－オール（１当量、８．２４ｇ、１９．０mmol）を、乾燥ＤＭＦ（９５mL）に溶解し、イミダゾール（３当量、３．８７ｇ、５６．８mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１当量、０．２３８ｇ、１．９５mmol）を加えた。tert－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（２当量、１０．５ｇ、３８．２mmol）を滴下する前に、反応混合物を０℃に冷却した。温度を室温まで上昇させ、混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１３．３７ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)
【0663】
工程Ａ４： ４－ブロモ－Ｎ１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
４－ブロモ－Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、１３．０ｇ、１９．３５mmol）を、ジオキサン（１０mL）及びＭｅＯＨ（５０mL）に溶解した。ラネーニッケル触媒（０．５当量、０．８ｇ、９．００mmol）をジオキサンで洗浄し、混合物に加え、これを１０barの圧力下、室温で３時間ステンレス鋼オートクレーブ中で水素化した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをＤＣＭで洗浄し、母液を濃縮した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１０．９０ｇ、収率８８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)
４－ブロモ－Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量、１３．０ｇ、１９．３５mmol）を、ジオキサン（１０mL）及びＭｅＯＨ（５０mL）に溶解した。ラネーニッケル触媒（０．５当量、０．８ｇ、９．００mmol）をジオキサンで洗浄し、混合物に加え、これを１０barの圧力下、室温で３時間ステンレス鋼オートクレーブ中で水素化した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをＤＣＭで洗浄し、母液を濃縮した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１０．９０ｇ、収率８８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)
【0664】
工程Ａ５： ５－ブロモ－１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
４－ブロモ－Ｎ１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、８．５０ｇ、１３mmol）を、無水ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。２，２，２－トリクロロ酢酸（０．０１当量、１７．４mg、０．１０６mmol）を混合物に加え、続いて亜硝酸 ３－メチルブチル（１．８当量、３．１３mL、２．７３ｇ、１３mmol）を滴下した。温度を室温まで放温しながら、反応混合物を３時間撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに蒸発した。粗生成物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４．６７ｇ、収率５４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)
４－ブロモ－Ｎ１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量、８．５０ｇ、１３mmol）を、無水ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。２，２，２－トリクロロ酢酸（０．０１当量、１７．４mg、０．１０６mmol）を混合物に加え、続いて亜硝酸 ３－メチルブチル（１．８当量、３．１３mL、２．７３ｇ、１３mmol）を滴下した。温度を室温まで放温しながら、反応混合物を３時間撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、セライトに蒸発した。粗生成物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４．６７ｇ、収率５４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)
【0665】
工程Ａ６： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
５－ブロモ－１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、５．０９ｇ、７．８０mmol）を、無水ＤＭＦ（１０mL）に溶解した。エチル プロパ－２－エノアート（２当量、１．７０mL １．５６ｇ、１５．６mmol）及びＤＩＰＥＡ（３当量、４．０７mL、３．０２ｇ、２３．４mmol）を加え、反応混合物をＮ２でフラッシュした。アセトキシ－［［２－（ビス－ｏ－トリルホスファニル）フェニル］メチル］パラジウム（０．１当量、７３１mg、０．７８０mmol）触媒を加え、混合物を１５０℃で７時間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．５８ｇ、収率４９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)
５－ブロモ－１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、５．０９ｇ、７．８０mmol）を、無水ＤＭＦ（１０mL）に溶解した。エチル プロパ－２－エノアート（２当量、１．７０mL １．５６ｇ、１５．６mmol）及びＤＩＰＥＡ（３当量、４．０７mL、３．０２ｇ、２３．４mmol）を加え、反応混合物をＮ２でフラッシュした。アセトキシ－［［２－（ビス－ｏ－トリルホスファニル）フェニル］メチル］パラジウム（０．１当量、７３１mg、０．７８０mmol）触媒を加え、混合物を１５０℃で７時間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．５８ｇ、収率４９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)
【0666】
工程１： ６－（ベンジルオキシ）－３－［（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順７を用い、反応体として（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－オール（１．４当量、３０．０８ｇ、１３９．８mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、２９．１０ｇ、９９．９mmol）から出発して、標記化合物（４１．６ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.42 (d, 3 H)
一般手順７を用い、反応体として（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－オール（１．４当量、３０．０８ｇ、１３９．８mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、２９．１０ｇ、９９．９mmol）から出発して、標記化合物（４１．６ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.42 (d, 3 H)
【0667】
工程２： ６－（ベンジルオキシ）－３－｛（１Ｒ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、６０ｇ、１２２．９mmol）から出発して、標記化合物（６０．７ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 5.07/5.03 (d+d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.44 (d, 3 H), 1.3 (s, 6 H), 1.29 (s, 6 H)
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（１Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、６０ｇ、１２２．９mmol）から出発して、標記化合物（６０．７ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 5.07/5.03 (d+d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.44 (d, 3 H), 1.3 (s, 6 H), 1.29 (s, 6 H)
【0668】
工程３： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、２．８７ｇ、４．２８mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛（１Ｒ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量、２．７５ｇ、５．１３mmol）から出発して、標記化合物（３．３４ｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δ ppm: 7.61-7.06 (m, 20 H), 7.06/7.05 (d/d, 1 H), 7.01/6.99 (dd/dd, 1 H), 6.9/6.85 (d/d, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.88/4.87 (t/t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.53-4.31 (m, 2 H), 3.92/3.91 (q/q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.96/0.94 (s/s, 9 H), 0.68/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、２．８７ｇ、４．２８mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛（１Ｒ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量、２．７５ｇ、５．１３mmol）から出発して、標記化合物（３．３４ｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δ ppm: 7.61-7.06 (m, 20 H), 7.06/7.05 (d/d, 1 H), 7.01/6.99 (dd/dd, 1 H), 6.9/6.85 (d/d, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.88/4.87 (t/t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.53-4.31 (m, 2 H), 3.92/3.91 (q/q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.96/0.94 (s/s, 9 H), 0.68/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)
【0669】
工程４： エチル ３－｛１－［（３Ｓ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、３．５６ｇ、３．２９mmol）から出発して、粗エチル ３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（３．２３ｇ）を得た。粗生成物（１当量）をＥｔＯＨ（２００mL）に溶解し、塩化水素（１M、水溶液）（２当量、７．１８mL、７．１８mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に混合物をＴＥＡ（２０mmol、２．８mL）で中和し、溶媒を蒸発した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．９７ｇ、収率６２％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δppm: 9.66/9.64 (s/s, 1 H), 7.61-7.02 (m, 15 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.61/6.57 (d/d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.89/4.87 (t/t, 1 H), 4.75/4.66 (t/t, 2 H), 4.44-4.25 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.8/2.77 (s/s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.26/2.15/2.02/1.84 (m/m+m/m, 2 H), 1.43/1.41 (d/d, 3 H), 1.01 (t, 3 H), 0.96/0.95/0.87/0.82 (s/s+s/s, 9 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、３．５６ｇ、３．２９mmol）から出発して、粗エチル ３－｛１－［（３Ｓ）－４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（３．２３ｇ）を得た。粗生成物（１当量）をＥｔＯＨ（２００mL）に溶解し、塩化水素（１M、水溶液）（２当量、７．１８mL、７．１８mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に混合物をＴＥＡ（２０mmol、２．８mL）で中和し、溶媒を蒸発した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．９７ｇ、収率６２％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δppm: 9.66/9.64 (s/s, 1 H), 7.61-7.02 (m, 15 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.61/6.57 (d/d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.89/4.87 (t/t, 1 H), 4.75/4.66 (t/t, 2 H), 4.44-4.25 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.8/2.77 (s/s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.26/2.15/2.02/1.84 (m/m+m/m, 2 H), 1.43/1.41 (d/d, 3 H), 1.01 (t, 3 H), 0.96/0.95/0.87/0.82 (s/s+s/s, 9 H)
【0670】
工程５： エチル ［（２Ｒ，１９Ｓ）－１９－ヒドロキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｓ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、１．９７ｇ、２．２４mmol）から出発して、粗エチル ３－｛１－［（３Ｓ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－クロロブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（２．０１ｇ）を得た。これを、一般手順１１を用いてさらに精製することなく反応させて、標記化合物を与えた（７７mg、収率４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δppm: 7.89/7.44 (d/d, 1 H), 7.7/7.69 (d/d, 1 H), 7.44-6.68 (m, 3 H), 7/6.94 (d/d, 1 H), 6.84/6.76 (dd/dd, 1 H), 5.97/5.93 (d/brd, 1 H), 5.39/5.14 (d/d, 1 H), 5.25/5.23 (q/q, 1 H), 4.94/4.74 (t/t, 2 H), 4.92/4.81 (t/t, 1 H), 4.04/4.02/3.41/3.31 (d+d/d+d, 2 H), 3.98/3.25 (m/m, 1 H), 3.95/3.94 (q/q, 2 H), 3.81/3.6/3.57/3.53 (d+d/d+d, 2 H), 3.41/3.33/3.12/3.01 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.81/2.69 (s/s, 3 H), 2.43/1.99/1.98 (m+m/m, 2 H), 2.32/2.29 (s/s, 3 H), 1.28/1.08 (d/d, 3 H), 1.03/1.02 (t/t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［（３Ｓ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、１．９７ｇ、２．２４mmol）から出発して、粗エチル ３－｛１－［（３Ｓ）－３－｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－クロロブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（２．０１ｇ）を得た。これを、一般手順１１を用いてさらに精製することなく反応させて、標記化合物を与えた（７７mg、収率４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δppm: 7.89/7.44 (d/d, 1 H), 7.7/7.69 (d/d, 1 H), 7.44-6.68 (m, 3 H), 7/6.94 (d/d, 1 H), 6.84/6.76 (dd/dd, 1 H), 5.97/5.93 (d/brd, 1 H), 5.39/5.14 (d/d, 1 H), 5.25/5.23 (q/q, 1 H), 4.94/4.74 (t/t, 2 H), 4.92/4.81 (t/t, 1 H), 4.04/4.02/3.41/3.31 (d+d/d+d, 2 H), 3.98/3.25 (m/m, 1 H), 3.95/3.94 (q/q, 2 H), 3.81/3.6/3.57/3.53 (d+d/d+d, 2 H), 3.41/3.33/3.12/3.01 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.81/2.69 (s/s, 3 H), 2.43/1.99/1.98 (m+m/m, 2 H), 2.32/2.29 (s/s, 3 H), 1.28/1.08 (d/d, 3 H), 1.03/1.02 (t/t, 3 H)
【0671】
工程６： 実施例４６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ，１９Ｓ）－１９－ヒドロキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、６９mg、０．１１１２mmol）から出発して、標記化合物（３８mg、収率５８％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ，１９Ｓ）－１９－ヒドロキシ－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、６９mg、０．１１１２mmol）から出発して、標記化合物（３８mg、収率５８％）を得た。
【0672】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0673】
実施例４６ａ（２Ｒ，８Ｓ，１９Ｓ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2056 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.4 (br., 1 H), 5.23 (q, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.03/3.3 (d+d, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.6/3.52 (dd+dd, 2 H), 3.15/2.93 (dd+dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 129.5, 126.2, 125.7, 119.7, 118.5, 109.2, 107.6, 72.8, 66, 55.5, 45, 44, 42.7, 42.2, 35.3, 18.5, 14.4, 13.4
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2056 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.4 (br., 1 H), 5.23 (q, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.03/3.3 (d+d, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.6/3.52 (dd+dd, 2 H), 3.15/2.93 (dd+dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 129.5, 126.2, 125.7, 119.7, 118.5, 109.2, 107.6, 72.8, 66, 55.5, 45, 44, 42.7, 42.2, 35.3, 18.5, 14.4, 13.4
【0674】
実施例４６ｂ（２Ｒ，８Ｒ，１９Ｓ）
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2051 (δ=-2.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.68 (brs., 1 H), 5.95 (brs., 1 H), 5.22 (q, 1 H), 5.15 (br., 1 H), 4.94/4.72 (dd+dd, 2 H), 4.91 (br., 1 H), 4.05/3.42 (d+d, 2 H), 3.82/3.6 (d+d, 2 H), 3.26 (br., 1 H), 3.26/2.81 (br+br., 2 H), 2.8 (brs., 3 H), 2.43/2 (br+br., 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 128.4, 128.1, 125.8, 119.9, 118, 109.2, 108.7, 73.1, 64.2, 55.3, 44.9, 44.4, 40.6, 39.7, 31.1, 18.5, 14.2, 13.3
HRMS C30H32N4O7Sの計算値: 592.1992; [M+H]+ 実測値: 593.2051 (δ=-2.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.68 (brs., 1 H), 5.95 (brs., 1 H), 5.22 (q, 1 H), 5.15 (br., 1 H), 4.94/4.72 (dd+dd, 2 H), 4.91 (br., 1 H), 4.05/3.42 (d+d, 2 H), 3.82/3.6 (d+d, 2 H), 3.26 (br., 1 H), 3.26/2.81 (br+br., 2 H), 2.8 (brs., 3 H), 2.43/2 (br+br., 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 128.4, 128.1, 125.8, 119.9, 118, 109.2, 108.7, 73.1, 64.2, 55.3, 44.9, 44.4, 40.6, 39.7, 31.1, 18.5, 14.2, 13.3
【0675】
実施例４７： ［４－メトキシ－２１，３４－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ペンタトリアコンタ－３（３５），４，６，９（３４），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］酢酸
【化65】
【0676】
工程１： エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0677】
工程２： エチル ３－（１－｛４－［ベンジル（メチル）アミノ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
ＭｅＣＮ（１０mL）中のエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、１．２ｇ、１．９mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（３当量、０．６８ｇ、５．６mmol）を室温で加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体泡状物として与えた（０．８２ｇ、収率６１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29-7.18 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.3 (t, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.41 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)
ＭｅＣＮ（１０mL）中のエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、１．２ｇ、１．９mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（３当量、０．６８ｇ、５．６mmol）を室温で加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体泡状物として与えた（０．８２ｇ、収率６１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29-7.18 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.3 (t, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.41 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0678】
工程３： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛４－メチル－１－［４－（メチルアミノ）ブチル］－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛４－［ベンジル（メチル）アミノ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量、０．８３ｇ、１．１３mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、０．４ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.89 (qn, 2 H), 1.33 (qn, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛４－［ベンジル（メチル）アミノ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量、０．８３ｇ、１．１３mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、０．４ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.89 (qn, 2 H), 1.33 (qn, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0679】
工程４： エチル ［４－メトキシ－２１，３４－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ペンタトリアコンタ－３（３５），４，６，９（３４），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］アセタートの調製
ＭｅＣＮ（６mL）中のエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛４－メチル－１－［４－（メチルアミノ）ブチル］－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、０．２８６ｇ、０．４４８mmol）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５当量、０．７３ｇ、２．２４mmol）及び１，２－ジブロモエタン（５当量、０．１９３mL、２．２４mmol）を室温で加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。粗生成物を、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０４５ｇ、収率１５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.76/4.69 (m+m, 2 H), 4.37/3.96 (d+d, 2 H), 4.27/3.92 (d+d, 2 H), 4.12/4.05 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.14/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73/2.7 (m+m, 2 H), 2.59/2.42 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.96 (qn, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
ＭｅＣＮ（６mL）中のエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛４－メチル－１－［４－（メチルアミノ）ブチル］－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、０．２８６ｇ、０．４４８mmol）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５当量、０．７３ｇ、２．２４mmol）及び１，２－ジブロモエタン（５当量、０．１９３mL、２．２４mmol）を室温で加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。粗生成物を、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０４５ｇ、収率１５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.76/4.69 (m+m, 2 H), 4.37/3.96 (d+d, 2 H), 4.27/3.92 (d+d, 2 H), 4.12/4.05 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.14/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73/2.7 (m+m, 2 H), 2.59/2.42 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.96 (qn, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
【0680】
工程５： 実施例４７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－２１，３４－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ペンタトリアコンタ－３（３５），４，６，９（３４），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、４１mg、０．０６１７mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、３５mg、収率８９％）を得た。
HRMS C32H37N5O7Sの計算値: 635.2414; [M+H]+ 実測値=636.2479 (δ=-1.2 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76/4.7 (m+m, 2 H), 4.36/3.97 (d+d, 2 H), 4.27/3.91 (d+d, 2 H), 4.13/4.05 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.03/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.74/2.69 (m+m, 2 H), 2.6/2.43 (m+m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 130.9, 126.8, 119.1, 114.5, 114.4, 111.7, 108, 66.7, 56.6, 56.2, 56.2, 48.6, 48.6, 47.5, 42.6, 41, 41, 27.3, 23.4, 13.3
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－２１，３４－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，２１－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ペンタトリアコンタ－３（３５），４，６，９（３４），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、４１mg、０．０６１７mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、３５mg、収率８９％）を得た。
HRMS C32H37N5O7Sの計算値: 635.2414; [M+H]+ 実測値=636.2479 (δ=-1.2 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76/4.7 (m+m, 2 H), 4.36/3.97 (d+d, 2 H), 4.27/3.91 (d+d, 2 H), 4.13/4.05 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.03/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.74/2.69 (m+m, 2 H), 2.6/2.43 (m+m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 130.9, 126.8, 119.1, 114.5, 114.4, 111.7, 108, 66.7, 56.6, 56.2, 56.2, 48.6, 48.6, 47.5, 42.6, 41, 41, 27.3, 23.4, 13.3
【0681】
実施例４８： ［（８Ｒ）－１１－ブロモ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化66】
【0682】
工程１： エチル ［（８Ｒ）－１１－ブロモ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
ニトロメタン（１５mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１．４７ｇ、２．４９mmol）の撹拌した溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（３当量、３．５９５ｇ、７．４６６mmol）及び臭化カリウム（０．７７当量、０．２３ｇ、１．９３mmol）を室温で加え、次に混合物を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）中に取り、有機層を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ml）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．６３ｇ、収率３８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.18/4.82 (dm+m, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 4.27/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58/3.12 (dt+m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.17 (m+m, 2 H), 1.91/1.68 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
ニトロメタン（１５mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１．４７ｇ、２．４９mmol）の撹拌した溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（３当量、３．５９５ｇ、７．４６６mmol）及び臭化カリウム（０．７７当量、０．２３ｇ、１．９３mmol）を室温で加え、次に混合物を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）中に取り、有機層を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ml）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン－ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．６３ｇ、収率３８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.18/4.82 (dm+m, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 4.27/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58/3.12 (dt+m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.17 (m+m, 2 H), 1.91/1.68 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
【0683】
工程２： 実施例４８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１－ブロモ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３０８mg、０．４６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、１４４mg、収率４９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19/4.82 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.26/3.84 (d+d, 2 H), 4.03/3.77 (d+d, 2 H), 3.58/3.13 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.18 (m+m, 2 H), 1.91/1.69 (qn+qn, 2 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１－ブロモ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３０８mg、０．４６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、１４４mg、収率４９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19/4.82 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.26/3.84 (d+d, 2 H), 4.03/3.77 (d+d, 2 H), 3.58/3.13 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.18 (m+m, 2 H), 1.91/1.69 (qn+qn, 2 H)
【0684】
実施例４９： ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１１－フェニル－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化67】
【0685】
工程１： エチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１１－フェニル－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ［（８Ｒ）－１１－ブロモ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３００ｇ、０．４４８mmol）、フェニルボロン酸（３当量、１６４mg、１．３４４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量、４３８mg、１．３４４mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．１当量、２０mg、０．０４４８mmol）、ＴＨＦ（４mL）及び水（４mL）の混合物を、窒素(nitrogene)雰囲気下、マイクロ波反応器中で１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却した後、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物は、２つのアトロプ異性体の混合物を含む（比率：９４：６）。残留物を、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（ジアステレオマー１、２３２mg、収率７８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (br., 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77/4.32 (dd+dt, 2 H), 4.39/3.95 (d+d, 2 H), 4.13/3.83 (d+d, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.35/2.95 (m+m, 2 H), 3.06 (d, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.1 (m+m, 2 H), 1.35/1.1 (m+m, 2 H), 0.9 (t, 3 H)
エチル ［（８Ｒ）－１１－ブロモ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３００ｇ、０．４４８mmol）、フェニルボロン酸（３当量、１６４mg、１．３４４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量、４３８mg、１．３４４mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．１当量、２０mg、０．０４４８mmol）、ＴＨＦ（４mL）及び水（４mL）の混合物を、窒素(nitrogene)雰囲気下、マイクロ波反応器中で１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却した後、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物は、２つのアトロプ異性体の混合物を含む（比率：９４：６）。残留物を、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（ジアステレオマー１、２３２mg、収率７８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (br., 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77/4.32 (dd+dt, 2 H), 4.39/3.95 (d+d, 2 H), 4.13/3.83 (d+d, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.35/2.95 (m+m, 2 H), 3.06 (d, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.1 (m+m, 2 H), 1.35/1.1 (m+m, 2 H), 0.9 (t, 3 H)
【0686】
工程２： 実施例４９の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１１－フェニル－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、２２８mg、０．３４２mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、１９３mg、収率８８％）を得た。
HRMS C35H34N4O6Sの計算値: 638.2199; [M+H]+ 実測値: 639.2263 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (brs, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (br, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.77/4.33 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.38/3.97 (d+d, 2 H), 4.12/3.85 (d+d, 2 H), 3.34/2.97 (m+m, 2 H), 2.96 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.08 (m+m, 2 H), 1.34/1.08 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155.9, 147.3, 144.4, 141.7, 137.8, 136.8, 136.4, 132, 131.3, 131.3, 129.3, 129, 128.8, 128.6, 127.9, 127, 123.8, 119.6, 117.8, 117.1, 110.2, 67.4, 52.4, 50.5, 48.8, 41.6, 41.2, 25.6, 24.1, 18.6, 13.3
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１１－フェニル－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、２２８mg、０．３４２mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、１９３mg、収率８８％）を得た。
HRMS C35H34N4O6Sの計算値: 638.2199; [M+H]+ 実測値: 639.2263 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (brs, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (br, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.77/4.33 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.38/3.97 (d+d, 2 H), 4.12/3.85 (d+d, 2 H), 3.34/2.97 (m+m, 2 H), 2.96 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.08 (m+m, 2 H), 1.34/1.08 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155.9, 147.3, 144.4, 141.7, 137.8, 136.8, 136.4, 132, 131.3, 131.3, 129.3, 129, 128.8, 128.6, 127.9, 127, 123.8, 119.6, 117.8, 117.1, 110.2, 67.4, 52.4, 50.5, 48.8, 41.6, 41.2, 25.6, 24.1, 18.6, 13.3
【0687】
実施例５０： ［（８Ｒ）－１１－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化68】
【0688】
工程１： エチル ［（８Ｒ）－１１－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート及び
エチル ［（８Ｒ）－１１，３０－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート及び
エチル ［（８Ｒ）－１１，２３－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
ニトロメタン（１０mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、０．５ｇ、０．８４６mmol）の撹拌した溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（３当量、１．２２３ｇ、２．５４mmol）及び塩化カリウム（１．５当量、９５mg、１．２６９mmol）を室温で加え、次に混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ml）で希釈し、有機層を水（２０ml）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物を、５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮの溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、３つの標記化合物を与えた：
エチル ［（８Ｒ）－１１，３０－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート及び
エチル ［（８Ｒ）－１１，２３－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
ニトロメタン（１０mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、０．５ｇ、０．８４６mmol）の撹拌した溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（３当量、１．２２３ｇ、２．５４mmol）及び塩化カリウム（１．５当量、９５mg、１．２６９mmol）を室温で加え、次に混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ml）で希釈し、有機層を水（２０ml）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物を、５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮの溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、３つの標記化合物を与えた：
【0689】
エチル ［（８Ｒ）－１１－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（６１mg、収率１２％）、
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.52 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.1/4.89 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.3/3.83 (d+d, 2 H), 4.05/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.61/3.17 (t+t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.14 (m, 2 H), 1.9/1.67 (m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.52 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.1/4.89 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.3/3.83 (d+d, 2 H), 4.05/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.61/3.17 (t+t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.14 (m, 2 H), 1.9/1.67 (m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
【0690】
エチル ［（８Ｒ）－１１，３０－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（７４mg）、
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.48 (dd, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.78 (m+m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.27/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.43/2.12 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.43 (m+m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.48 (dd, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.78 (m+m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.27/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.43/2.12 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.43 (m+m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
【0691】
エチル ［（８Ｒ）－１１，２３－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（４２mg）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.73 (t, 1 H), 4.44/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.65 (d+d, 2 H), 3.97/3.93 (m+m, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.15/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.67 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.73 (t, 1 H), 4.44/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.65 (d+d, 2 H), 3.97/3.93 (m+m, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.15/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.67 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)
【0692】
工程２： 実施例５０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、５４mg、０．０８６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、２６mg、収率５０％）を得た。
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.156 (δ=-1.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (dd, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.09/4.87 (m+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.28/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.6/3.17 (dm+dm, 2 H), 3.02/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.15 (m+m, 2 H), 1.9/1.68 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.1, 129, 127.6, 119.5, 117.1, 111.3, 67.9, 51.9, 50, 48.7, 41.6, 40.8, 26.5, 26.3, 18.5, 13.3
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、５４mg、０．０８６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、２６mg、収率５０％）を得た。
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.156 (δ=-1.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (dd, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.09/4.87 (m+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.28/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.6/3.17 (dm+dm, 2 H), 3.02/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.15 (m+m, 2 H), 1.9/1.68 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.1, 129, 127.6, 119.5, 117.1, 111.3, 67.9, 51.9, 50, 48.7, 41.6, 40.8, 26.5, 26.3, 18.5, 13.3
【0693】
実施例５１： ［（８Ｒ）－１１，３０－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１，３０－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、６９mg、０．１０４６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、５７mg、収率８６％）を得た。
HRMS C29H28Cl2N4O6Sの計算値: 630.1107; [M+H]+ 実測値: 631.1179 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.03/3.76 (m+m, 2 H), 3.17/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.44/2.13 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.45 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.5, 127.7, 127.6, 117.6, 117.6, 70.3, 52.6, 49.9, 47.4, 40.3, 39.8, 27.2, 26.7, 18.5, 13.2
【化69】
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１，３０－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、６９mg、０．１０４６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、５７mg、収率８６％）を得た。
HRMS C29H28Cl2N4O6Sの計算値: 630.1107; [M+H]+ 実測値: 631.1179 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.03/3.76 (m+m, 2 H), 3.17/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.44/2.13 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.45 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.5, 127.7, 127.6, 117.6, 117.6, 70.3, 52.6, 49.9, 47.4, 40.3, 39.8, 27.2, 26.7, 18.5, 13.2
【0694】
実施例５２： ［（８Ｒ）－１１，２３－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１，２３－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３８mg、０．０５７６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、２３mg、収率６３％）を得た。
HRMS C29H28Cl2N4O6Sの計算値: 630.1107; [M+H]+ 実測値: 631.1173 (δ=-1.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.71 (t, 1 H), 4.43/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.66 (d+d, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.66 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 151.4, 131.3, 131.1, 129.3, 127.5, 120, 111.4, 68.5, 52, 49.8, 48.7, 41.9, 40.8, 26.2, 26, 18.5, 13.4
【化70】
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（８Ｒ）－１１，２３－ジクロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３８mg、０．０５７６mmol）から出発して、標記化合物（白色の固体、２３mg、収率６３％）を得た。
HRMS C29H28Cl2N4O6Sの計算値: 630.1107; [M+H]+ 実測値: 631.1173 (δ=-1.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.71 (t, 1 H), 4.43/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.66 (d+d, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.66 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 151.4, 131.3, 131.1, 129.3, 127.5, 120, 111.4, 68.5, 52, 49.8, 48.7, 41.9, 40.8, 26.2, 26, 18.5, 13.4
【0695】
実施例５３： ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２１，２９，３４－トリオキサ－３５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］酢酸
【化71】
【0696】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（２－ホルミルフェノキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、０．５ｇ、０．７８mmol）を、乾燥ＤＭＦ（８mL）に溶解し、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２４当量、２mL、１９mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．５０ｇ、１．５mmol）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。１時間後、さらにＣｓ２ＣＯ３ ０．５ｇ（１．５mmol）を加え、混合物を１２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９７．５：２．５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４２６ｇ（収率７５％）を淡褐色の泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.32 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (ddd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、０．５ｇ、０．７８mmol）を、乾燥ＤＭＦ（８mL）に溶解し、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２４当量、２mL、１９mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．５０ｇ、１．５mmol）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。１時間後、さらにＣｓ２ＣＯ３ ０．５ｇ（１．５mmol）を加え、混合物を１２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９７．５：２．５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４２６ｇ（収率７５％）を淡褐色の泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.32 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (ddd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0697】
工程２： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－｛１－［４－（２－ホルミルフェノキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量、０．３５０ｇ、０．４８０mmol）を、ＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．７５当量、５０mg、１．３２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、減圧下で蒸発した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離し、水相を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてセライトに蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５．２：４．８）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３３ｇ（収率９４％）をオフホワイトの泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.73 (t, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
エチル ３－｛１－［４－（２－ホルミルフェノキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量、０．３５０ｇ、０．４８０mmol）を、ＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．７５当量、５０mg、１．３２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、減圧下で蒸発した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離し、水相を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてセライトに蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５．２：４．８）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３３ｇ（収率９４％）をオフホワイトの泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.73 (t, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【0698】
工程３： エチル ３－（１－｛４－［２－（クロロメチル）フェノキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．３３０ｇ、０．４５２mmol）を、乾燥ＤＣＭ（２mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（７０μL、０．９５９６５mmol）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、揮発物を蒸発乾固し、残留物からＤＣＭを蒸発して過剰の試薬を除去した。室温で高真空下での粗生成物の乾燥によって、標記化合物０．４４１ｇ（定量）をオフホワイトの泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.97 (dm, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.04 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－（１－｛４－［２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．３３０ｇ、０．４５２mmol）を、乾燥ＤＣＭ（２mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（７０μL、０．９５９６５mmol）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、揮発物を蒸発乾固し、残留物からＤＣＭを蒸発して過剰の試薬を除去した。室温で高真空下での粗生成物の乾燥によって、標記化合物０．４４１ｇ（定量）をオフホワイトの泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.97 (dm, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.04 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0699】
工程４： エチル ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２１，２９，３４－トリオキサ－３５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛４－［２－（クロロメチル）フェノキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率４８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.41/4.34 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.13/4.06 (m+m, 2 H), 3.91 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.02 (m+m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛４－［２－（クロロメチル）フェノキシ］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率４８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.41/4.34 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.13/4.06 (m+m, 2 H), 3.91 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.02 (m+m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0700】
工程５： 実施例５３の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２１，２９，３４－トリオキサ－３５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２１，２９，３４－トリオキサ－３５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率８０％）を得た。
【0701】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0702】
実施例５３ａ（Ｅ１）
HRMS C36H36N4O8Sの計算値: 684.2254; [M+H]+ 実測値: 685.2315 (δ=-1.7 ppm)
HRMS C36H36N4O8Sの計算値: 684.2254; [M+H]+ 実測値: 685.2315 (δ=-1.7 ppm)
【0703】
実施例５３ｂ（Ｅ２）
HRMS C36H36N4O8Sの計算値: 684.2254; [M+H]+ 実測値: 685.2317 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.4/4.33 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.14/4.06 (m+m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.03 (m+m, 2 H), 1.84 (qn, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.4, 156.3, 155.6, 146.4, 144.6, 137.7, 136.1, 131.5, 130.1, 129.7, 129.3, 129.1, 127, 126.6, 124.8, 121.9, 120.7, 119, 118.2, 116.3, 112.9, 111.9, 111.5, 108.2, 67.5, 65.1, 56.1, 49.8, 48.5, 48.1, 40.8, 40.4, 27.1, 26.4, 13.3
HRMS C36H36N4O8Sの計算値: 684.2254; [M+H]+ 実測値: 685.2317 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.4/4.33 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.14/4.06 (m+m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.03 (m+m, 2 H), 1.84 (qn, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.4, 156.3, 155.6, 146.4, 144.6, 137.7, 136.1, 131.5, 130.1, 129.7, 129.3, 129.1, 127, 126.6, 124.8, 121.9, 120.7, 119, 118.2, 116.3, 112.9, 111.9, 111.5, 108.2, 67.5, 65.1, 56.1, 49.8, 48.5, 48.1, 40.8, 40.4, 27.1, 26.4, 13.3
【0704】
実施例５４： ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２９，３４－ジオキサ－２１，３５λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］酢酸
【化72】
【0705】
工程１： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝ブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量、１ｇ、１．５５mmol）及び（２－スルファニルフェニル）メタノール（１．２当量、２６２mg、１．８７mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量、４３０mg、３．１１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１０ml）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ml）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、母液を蒸発乾固して、黄色の結晶質の生成物を与えた（１．１５ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (dm, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.15 (td, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量、１ｇ、１．５５mmol）及び（２－スルファニルフェニル）メタノール（１．２当量、２６２mg、１．８７mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量、４３０mg、３．１１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１０ml）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ml）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、母液を蒸発乾固して、黄色の結晶質の生成物を与えた（１．１５ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (dm, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.15 (td, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)
【0706】
工程２： エチル ３－［１－（４－｛［２－（クロロメチル）フェニル］スルファニル｝ブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝ブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74/4.7 (d+d, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－［１－（４－｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝ブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74/4.7 (d+d, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)
【0707】
工程３： エチル ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２９，３４－ジオキサ－２１，３５λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－｛［２－（クロロメチル）フェニル］スルファニル｝ブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の結晶、収率２１％）を得た。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－｛［２－（クロロメチル）フェニル］スルファニル｝ブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の結晶、収率２１％）を得た。
【0708】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.99/4.92 (d+d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.47/4.4 (d+d, 2 H), 4.34/4.26 (d+d, 2 H), 3.9 (qd, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.07 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.99/4.92 (d+d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.47/4.4 (d+d, 2 H), 4.34/4.26 (d+d, 2 H), 3.9 (qd, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.07 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0709】
工程４： 実施例５４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２９，３４－ジオキサ－２１，３５λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率１８％～７３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３９－メチル－３５，３５－ジオキソ－２９，３４－ジオキサ－２１，３５λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２２，２７．０３３，３７］テトラコンタ－３（４０），４，６，９（３９），１０，１２，１４，２２，２４，２６，３０，３２，３７－トリデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率１８％～７３％）を得た。
【0710】
実施例５４ａ（Ｅ１）
HRMS C36H36N4O7S2の計算値: 700.2025; [M+H]+ 実測値: 701.2100 (δ=0.3 ppm)
HRMS C36H36N4O7S2の計算値: 700.2025; [M+H]+ 実測値: 701.2100 (δ=0.3 ppm)
【0711】
実施例５４ｂ（Ｅ２）
HRMS C36H36N4O7S2の計算値: 700.2025; [M+H]+ 実測値: 701.2101 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.53-7.21 (m, 4 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.98/4.91 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.39 (d+d, 2 H), 4.33/4.26 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.06 (m+m, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.61 (m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 130.3, 129.5, 127.2, 119, 116.4, 112.7, 111.4, 107.9, 68.4, 56, 49.9, 48.6, 47.4, 41.4, 41.1, 32.4, 28.5, 25.1, 13.4
HRMS C36H36N4O7S2の計算値: 700.2025; [M+H]+ 実測値: 701.2101 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.53-7.21 (m, 4 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.98/4.91 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.39 (d+d, 2 H), 4.33/4.26 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.06 (m+m, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.61 (m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 130.3, 129.5, 127.2, 119, 116.4, 112.7, 111.4, 107.9, 68.4, 56, 49.9, 48.6, 47.4, 41.4, 41.1, 32.4, 28.5, 25.1, 13.4
【0712】
実施例５５ａ： ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］（２Ｈ２）酢酸
メタノール－ｄ４（４重水素化－メタノール、（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール）（２mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１００mg、０．１６９３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０当量、６８mg、１．６９３６mmol）を室温でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液（２ml）で中和し、白色の沈殿物を濾別し、水（２×５ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（ベージュ色の固体、８２mg、収率８６％）。
HRMS C29D2H28N4O6Sの計算値: 564.2012; [M+H]+ 実測値: 565.2086 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
【化73】
メタノール－ｄ４（４重水素化－メタノール、（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール）（２mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１００mg、０．１６９３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０当量、６８mg、１．６９３６mmol）を室温でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液（２ml）で中和し、白色の沈殿物を濾別し、水（２×５ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（ベージュ色の固体、８２mg、収率８６％）。
HRMS C29D2H28N4O6Sの計算値: 564.2012; [M+H]+ 実測値: 565.2086 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
【0713】
実施例５５ｂ： ［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］（２Ｈ２）酢酸
メタノール－ｄ４（４重水素化－メタノール、（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール）（４mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、２００mg、０．３３８mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０当量、１３５mg、３．３８mmol）を室温でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液（２ml）で中和し、白色の沈殿物を濾別し、水（２×５ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、８２mg、収率４３％）。
HRMS C29D2H28N4O6Sの計算値: 564.2012; [M+H]+ 実測値: 565.2081 (δ=-0.6 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
【化74】
メタノール－ｄ４（４重水素化－メタノール、（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール）（４mL）中のエチル ［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、２００mg、０．３３８mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０当量、１３５mg、３．３８mmol）を室温でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液（２ml）で中和し、白色の沈殿物を濾別し、水（２×５ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、８２mg、収率４３％）。
HRMS C29D2H28N4O6Sの計算値: 564.2012; [M+H]+ 実測値: 565.2081 (δ=-0.6 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
【0714】
実施例５６： ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］（２Ｈ２）酢酸
メタノール－ｄ４（４重水素化－メタノール、（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール）（３mL）中のエチル ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１５０mg、０．２４１７mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０当量、９７mg、２．４１７mmol）を室温でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液（２．５ml）で中和し(neutralied)、白色の沈殿物を濾別し、水（２×５ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（ベージュ色の固体、８２mg、８６％）
HRMS C30D2H30N4O7Sの計算値: 594.2117; [M+H]+ 実測値: 595.2192 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 4.82 (t, 2 H), 4.15/3.79 (d+d, 2 H), 4.11/4.03 (dt+dt, 2 H), 3.95/3.8 (m+m, 2 H), 3.7/3.68 (m+m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.5, 146.5, 145, 141.5, 137.7, 135.9, 135.5, 132.3, 131.6, 128.3, 127.9, 127, 126.6, 120, 119, 115.4, 114.1, 108.6, 69.3, 69.1, 68.5, 55.4, 48.8, 45.1, 41.1, 39.4, 18.6, 15.6, 13.4
【化75】
メタノール－ｄ４（４重水素化－メタノール、（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール）（３mL）中のエチル ［（２Ｒ，８Ｒ）－２，４，３２－トリメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１５０mg、０．２４１７mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０当量、９７mg、２．４１７mmol）を室温でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液（２．５ml）で中和し(neutralied)、白色の沈殿物を濾別し、水（２×５ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＨＣＯＯＨ水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（ベージュ色の固体、８２mg、８６％）
HRMS C30D2H30N4O7Sの計算値: 594.2117; [M+H]+ 実測値: 595.2192 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 4.82 (t, 2 H), 4.15/3.79 (d+d, 2 H), 4.11/4.03 (dt+dt, 2 H), 3.95/3.8 (m+m, 2 H), 3.7/3.68 (m+m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.5, 146.5, 145, 141.5, 137.7, 135.9, 135.5, 132.3, 131.6, 128.3, 127.9, 127, 126.6, 120, 119, 115.4, 114.1, 108.6, 69.3, 69.1, 68.5, 55.4, 48.8, 45.1, 41.1, 39.4, 18.6, 15.6, 13.4
【0715】
実施例５７： ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２０，２８，３３－トリオキサ－３４λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］酢酸
【化76】
【0716】
工程Ａ１： ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）プロパン－１－オールの調製
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、９０ｇ、３８５mmol）を、Ｎ２下、室温で３－アミノプロパン－１－オール（２．２当量、６４ｇ、８４７mmol）中に取った。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭで希釈した。この溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、これを石油エーテルでのトリチュレーションにより精製した（１０４ｇ、収率９４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.24 (t, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.47 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1. 67 (m, 2 H)
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、９０ｇ、３８５mmol）を、Ｎ２下、室温で３－アミノプロパン－１－オール（２．２当量、６４ｇ、８４７mmol）中に取った。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭで希釈した。この溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、これを石油エーテルでのトリチュレーションにより精製した（１０４ｇ、収率９４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.24 (t, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.47 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1. 67 (m, 2 H)
【0717】
工程Ａ２： ３－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）プロパン－１－オールの調製
ＥｔＯＨ（１０００mL）及び水（２００mL）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）プロパン－１－オール（１当量、１０４ｇ、３６０mmol）の撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５当量、９７．２ｇ、１８００mmol）及び鉄粉（５当量、１００．８ｇ、１８００mmol）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物を室温まで冷やし、セライトパッドに通して濾過した。濾液が水になるまで蒸発し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、母液を蒸発して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃ－石油エーテル（０：１００～５０：５０％）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（８０ｇ、収率８６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.58 (br, 3 H), 4.48 (br, 1 H), 3.52 (q, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H)
ＥｔＯＨ（１０００mL）及び水（２００mL）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）プロパン－１－オール（１当量、１０４ｇ、３６０mmol）の撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５当量、９７．２ｇ、１８００mmol）及び鉄粉（５当量、１００．８ｇ、１８００mmol）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物を室温まで冷やし、セライトパッドに通して濾過した。濾液が水になるまで蒸発し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、母液を蒸発して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃ－石油エーテル（０：１００～５０：５０％）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（８０ｇ、収率８６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.58 (br, 3 H), 4.48 (br, 1 H), 3.52 (q, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H)
【0718】
工程Ａ３： ３－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）プロパン－１－オールの調製
ＴＨＦ（１５０mL）及びＡｃＯＨ（１５mL）中の３－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）プロパン－１－オール（１当量、１０ｇ、０．０３８mol）の撹拌した溶液に、亜硝酸 ３－メチルブチル（３当量、１３．６ｇ、０．１１５mol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃでの抽出、ＭｇＳＯ４での有機層の乾燥、濾過及び蒸発乾固により粗生成物を与え、これをＥｔＯＡｃ－石油エーテル（０：１００～４０：６０％）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４ｇ、収率３８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.70 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 4.74 (t, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 3.40 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H)
ＴＨＦ（１５０mL）及びＡｃＯＨ（１５mL）中の３－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）プロパン－１－オール（１当量、１０ｇ、０．０３８mol）の撹拌した溶液に、亜硝酸 ３－メチルブチル（３当量、１３．６ｇ、０．１１５mol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃでの抽出、ＭｇＳＯ４での有機層の乾燥、濾過及び蒸発乾固により粗生成物を与え、これをＥｔＯＡｃ－石油エーテル（０：１００～４０：６０％）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４ｇ、収率３８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.70 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 4.74 (t, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 3.40 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H)
【0719】
工程Ａ４： エチル （２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアートの調製
ＴＨＦ（１２０mL）と水（２０mL）との混合物中の３－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）プロパン－１－オール（１当量、８ｇ、０．０２９mol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量、７．８５ｇ、０．０７９mol）及びエチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．２当量、８．０４ｇ、０．０３５mol）を加え、混合物をＮ２で３０分間脱気した。最後にＡｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．０２当量、０．５２ｇ、０．０００７mol）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。与えられた粗生成物(The received crude product)をＥｔ２Ｏでのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を与えた（１２．６ｇ、収率４７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.68 (t, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.39 (q, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3H)
ＴＨＦ（１２０mL）と水（２０mL）との混合物中の３－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）プロパン－１－オール（１当量、８ｇ、０．０２９mol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量、７．８５ｇ、０．０７９mol）及びエチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．２当量、８．０４ｇ、０．０３５mol）を加え、混合物をＮ２で３０分間脱気した。最後にＡｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．０２当量、０．５２ｇ、０．０００７mol）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。与えられた粗生成物(The received crude product)をＥｔ２Ｏでのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を与えた（１２．６ｇ、収率４７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.68 (t, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.39 (q, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3H)
【0720】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（２当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、収率７７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（２当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、収率７７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0721】
工程２： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率９３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率９３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0722】
工程３： エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、収率９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs., 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、収率９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs., 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0723】
工程４： エチル ３－｛１－［３－（２－ホルミルフェノキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．６５ｇ、１．１mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５mL）に溶解し、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３４当量、４mL、３７．５３６mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（５．５５当量、２．０ｇ、６．１mmol）を加えた。溶液を１２０°で２時間加熱した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４９ｇ（収率６６％）を淡橙色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.12 (d, 1 H), 9.7 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.89 (t, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.41 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．６５ｇ、１．１mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５mL）に溶解し、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３４当量、４mL、３７．５３６mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（５．５５当量、２．０ｇ、６．１mmol）を加えた。溶液を１２０°で２時間加熱した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４９ｇ（収率６６％）を淡橙色の固体としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.12 (d, 1 H), 9.7 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.89 (t, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.41 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0724】
工程５： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－｛１－［３－（２－ホルミルフェノキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．４８ｇ、０．６９mmol）を、乾燥ＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．７７当量、０．１０ｇ、２．６mmol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離し、そして水相を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。室温で高真空下での残留物の乾燥によって、標記化合物０．４６６ｇ（収率９７％）をオフホワイトの泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.56 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2/4.16 (d+d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－｛１－［３－（２－ホルミルフェノキシ）プロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．４８ｇ、０．６９mmol）を、乾燥ＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．７７当量、０．１０ｇ、２．６mmol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離し、そして水相を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。室温で高真空下での残留物の乾燥によって、標記化合物０．４６６ｇ（収率９７％）をオフホワイトの泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.56 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2/4.16 (d+d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0725】
工程６： エチル ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２０，２８，３３－トリオキサ－３４λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．６６mmol、０．４６ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、ＰＰｈ３（３当量、０．５２ｇ、２mmol）を加え、続いて冷却しながらＤＩＡＤ（３当量、０．４０ｇ、２．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～３０：７０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１８７ｇ（収率４２％）を白色の泡状物質としてもたらした。
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、０．６６mmol、０．４６ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、ＰＰｈ３（３当量、０．５２ｇ、２mmol）を加え、続いて冷却しながらＤＩＡＤ（３当量、０．４０ｇ、２．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～３０：７０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１８７ｇ（収率４２％）を白色の泡状物質としてもたらした。
【0726】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。(ee約99.9%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (dm, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.43/4.09 (d+d, 2 H), 4.29/4.02 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (m+m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.19/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.27 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (dm, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.43/4.09 (d+d, 2 H), 4.29/4.02 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (m+m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.19/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.27 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
【0727】
工程７： 実施例５７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２０，２８，３３－トリオキサ－３４λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率７５％～８３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２０，２８，３３－トリオキサ－３４λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率７５％～８３％）を得た。
【0728】
実施例５７ａ（Ｅ１）
HRMS C35H34N4O7Sの計算値: 654.2148; [M+H]+ 実測値: 655.2224 (δ=0.5 ppm)
HRMS C35H34N4O7Sの計算値: 654.2148; [M+H]+ 実測値: 655.2224 (δ=0.5 ppm)
【0729】
実施例５７ｂ（Ｅ２）
HRMS C35H34N4O7Sの計算値: 654.2148; [M+H]+ 実測値: 655.2231 (δ=1.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.43/4.1 (d+d, 2 H), 4.28/4.03 (d+d, 2 H), 4.17/4.05 (m+m, 2 H), 3.07/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.28 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H)
HRMS C35H34N4O7Sの計算値: 654.2148; [M+H]+ 実測値: 655.2231 (δ=1.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.43/4.1 (d+d, 2 H), 4.28/4.03 (d+d, 2 H), 4.17/4.05 (m+m, 2 H), 3.07/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.28 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H)
【0730】
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.1, 156.1, 146.2, 144.8, 142.2, 137.4, 136.2, 132.4, 131.8, 131.2, 130.1, 129.9, 129.4, 129.3, 127.3, 126.8, 125, 120.9, 119.6, 118.3, 117, 112.4, 111.8, 107.7, 65.4, 64, 51.9, 49.1, 44.3, 41.1, 40.8, 30.1, 18.3, 13.3
【0731】
実施例５８： ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９－フェニル－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化77】
【0732】
工程Ａ１： ２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）エタン－１－オールの調製
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、６００ｇ、２．５６mol）を、Ｎ２下、室温でエタノールアミン（２．５当量、３３２ｇ、５．４５mol）中に取った。９５℃で１．５時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭで希釈した。溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得、これを石油エーテルでのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を与えた（６３０ｇ、収率８９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1H), 6.79 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.27 (s, 3 H)
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１当量、６００ｇ、２．５６mol）を、Ｎ２下、室温でエタノールアミン（２．５当量、３３２ｇ、５．４５mol）中に取った。９５℃で１．５時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷やし、ＤＣＭで希釈した。溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得、これを石油エーテルでのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を与えた（６３０ｇ、収率８９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1H), 6.79 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.27 (s, 3 H)
【0733】
工程Ａ２： ２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）エタン－１－オールの調製
ＥｔＯＨ（５００mL）及び水（１００mL）中の２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）エタン－１－オール（１当量、６３０ｇ、２．２９mol）の撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５当量、６１１ｇ、１１．４５mol）及び亜鉛粉末（５当量、７４４ｇ、１１．４５mol）を加え、混合物を９５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発し、残留物を水（２Ｌ）中で３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、そしてペンタンでのトリチュレーションにより精製した。（４３０ｇ、収率７７％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 3.59 (q, 2 H), 3.06 (q, 2 H), 2.17 (s, 3 H)
ＥｔＯＨ（５００mL）及び水（１００mL）中の２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリノ）エタン－１－オール（１当量、６３０ｇ、２．２９mol）の撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５当量、６１１ｇ、１１．４５mol）及び亜鉛粉末（５当量、７４４ｇ、１１．４５mol）を加え、混合物を９５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発し、残留物を水（２Ｌ）中で３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、そしてペンタンでのトリチュレーションにより精製した。（４３０ｇ、収率７７％）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 3.59 (q, 2 H), 3.06 (q, 2 H), 2.17 (s, 3 H)
【0734】
工程Ａ３： ２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エタン－１－オールの調製
ＭｅＣＮ（１５００mL）中の２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）エタン－１－オール（１当量、１６０ｇ、０．６５２mol）及びテトラフルオロホウ酸（２当量、１６０mL、１．３mol）の撹拌した溶液に、ＭｅＣＮ中の亜硝酸 ３－メチルブチル（１．５当量、１１４．７ｇ、０．９７９mol）及びテトラフルオロホウ酸（２当量、１６０mL、１．３mol）を２．５時間以内に加えた。この工程の間、内部温度は５℃未満を維持しなければならない。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（９０ｇ、収率４８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (s, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H)
ＭｅＣＮ（１５００mL）中の２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルアニリノ）エタン－１－オール（１当量、１６０ｇ、０．６５２mol）及びテトラフルオロホウ酸（２当量、１６０mL、１．３mol）の撹拌した溶液に、ＭｅＣＮ中の亜硝酸 ３－メチルブチル（１．５当量、１１４．７ｇ、０．９７９mol）及びテトラフルオロホウ酸（２当量、１６０mL、１．３mol）を２．５時間以内に加えた。この工程の間、内部温度は５℃未満を維持しなければならない。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（９０ｇ、収率４８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (s, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H)
【0735】
工程Ａ４： エチル （２Ｅ）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアートの調製
ＴＨＦ（４５０mL）と水（５０mL）との混合物中の２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エタン－１－オール（１当量、５０ｇ、０．１９mol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量、５１．２ｇ、０．４８mol）及びエチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．２当量、５３ｇ、０．２３mol）を加え、そして混合物をＮ２で３０分間脱気した。Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．０２当量、２．７６ｇ、０．０４mol）を加え、混合物を７０℃で８時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。与えられた粗生成物を、Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションにより精製した（４６ｇ、収率８６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,74 (t, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 2, 82 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H)
ＴＨＦ（４５０mL）と水（５０mL）との混合物中の２－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）エタン－１－オール（１当量、５０ｇ、０．１９mol）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量、５１．２ｇ、０．４８mol）及びエチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．２当量、５３ｇ、０．２３mol）を加え、そして混合物をＮ２で３０分間脱気した。Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．０２当量、２．７６ｇ、０．０４mol）を加え、混合物を７０℃で８時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。与えられた粗生成物を、Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションにより精製した（４６ｇ、収率８６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,74 (t, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 2, 82 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H)
【0736】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．３当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、収率８２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.24/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．３当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、収率８２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.24/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
【0737】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体泡状物、収率８８％）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.44 (t, 2 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.99 (t, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体泡状物、収率８８％）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.44 (t, 2 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.99 (t, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0738】
工程３： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、１ｇ、１．３７８mmol）を、２－アニリノエタノール（２０当量、３．７８ｇ、２７．５６mmol）に溶解した。反応混合物を１３０℃で１３時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（６４３mg、白色の固体、収率５９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.48 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15-6.55 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.09 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、１ｇ、１．３７８mmol）を、２－アニリノエタノール（２０当量、３．７８ｇ、２７．５６mmol）に溶解した。反応混合物を１３０℃で１３時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（６４３mg、白色の固体、収率５９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.48 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15-6.55 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.09 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0739】
工程４： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、６３７mg、０．８０６mmol）及びＰｄ／Ｃ触媒（２３０mg）を、ＥｔＯＨ（２５mL）及びジオキサン（５mL）に懸濁した。混合物を室温で１８時間、２barの圧力下でステンレス鋼反応容器中で水素化した。セライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固して粗生成物をもたらし、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、次にＥｔＯＨに溶解し、蒸発して、標記化合物を与えた（５３０mg、白色の固体、収率９４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13-6.59 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.66 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、６３７mg、０．８０６mmol）及びＰｄ／Ｃ触媒（２３０mg）を、ＥｔＯＨ（２５mL）及びジオキサン（５mL）に懸濁した。混合物を室温で１８時間、２barの圧力下でステンレス鋼反応容器中で水素化した。セライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固して粗生成物をもたらし、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、次にＥｔＯＨに溶解し、蒸発して、標記化合物を与えた（５３０mg、白色の固体、収率９４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13-6.59 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.66 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0740】
工程５： エチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９－フェニル－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２４８mg、０．３５４０mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、ＰＰｈ３（４当量、３７１mg、１．４１６mmol）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（４当量、２８６mg、１．４１６mmol）を滴下した。混合物を還流温度で１時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（１５７mg、白色の固体、収率６５％）。
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２４８mg、０．３５４０mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、ＰＰｈ３（４当量、３７１mg、１．４１６mmol）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（４当量、２８６mg、１．４１６mmol）を滴下した。混合物を還流温度で１時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（１５７mg、白色の固体、収率６５％）。
【0741】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25-6.67 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.89/4.85 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.13/3.94 (m+m, 2 H), 4.01/3.93 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.8/3.58 (m+m, 2 H), 3.67/3.42 (m+m, 2 H), 3.1/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25-6.67 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.89/4.85 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.13/3.94 (m+m, 2 H), 4.01/3.93 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.8/3.58 (m+m, 2 H), 3.67/3.42 (m+m, 2 H), 3.1/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0742】
工程６： 実施例５８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９－フェニル－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率６８％～８２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９－フェニル－２２，２７－ジオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率６８％～８２％）を得た。
【0743】
実施例５８ａ（Ｅ１）
HRMS C35H35N5O6Sの計算値: 653.2308; [M+H]+ 実測値: 654.236 (δ=-3.2 ppm)
HRMS C35H35N5O6Sの計算値: 653.2308; [M+H]+ 実測値: 654.236 (δ=-3.2 ppm)
【0744】
実施例５８ｂ（Ｅ２）
HRMS C35H35N5O6Sの計算値: 653.2308; [M+H]+ 実測値: 654.2359 (δ=-3.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.88/4.86 (m+m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.17/4.09 (d+d, 2 H), 4.15/3.95 (m+m, 2 H), 3.99/3.96 (d+d, 2 H), 3.77/3.55 (m+m, 2 H), 3.65/3.4 (m+m, 2 H), 3.02/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 155.6, 147.9, 146.4, 144.9, 141.8, 137.3, 136.3, 132, 132, 131.6, 131.3, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 119.5, 117.5, 117.4, 116.4, 113.2, 112.5, 108.1, 66.6, 51.9, 50.6, 49.8, 48.5, 46.2, 41.3, 41, 18.4, 13.4
HRMS C35H35N5O6Sの計算値: 653.2308; [M+H]+ 実測値: 654.2359 (δ=-3.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.88/4.86 (m+m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.17/4.09 (d+d, 2 H), 4.15/3.95 (m+m, 2 H), 3.99/3.96 (d+d, 2 H), 3.77/3.55 (m+m, 2 H), 3.65/3.4 (m+m, 2 H), 3.02/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 155.6, 147.9, 146.4, 144.9, 141.8, 137.3, 136.3, 132, 132, 131.6, 131.3, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 119.5, 117.5, 117.4, 116.4, 113.2, 112.5, 108.1, 66.6, 51.9, 50.6, 49.8, 48.5, 46.2, 41.3, 41, 18.4, 13.4
【0745】
実施例５９： ［４－メトキシ－３２－メチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化78】
【0746】
工程１： ６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順７を用い、反応体として（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メタノール（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．７７当量）から出発して、標記化合物（収率８２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H)
一般手順７を用い、反応体として（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メタノール（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．７７当量）から出発して、標記化合物（収率８２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H)
【0747】
工程２： ６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）をベージュ色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）をベージュ色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
【0748】
工程３： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．３当量）から出発して、標記化合物（収率５２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47-7.14 (m, 12 H), 7.42 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.13/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３－｛［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．３当量）から出発して、標記化合物（収率５２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47-7.14 (m, 12 H), 7.42 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.13/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0749】
工程４： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.38 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.38 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
【0750】
工程５： エチル ３－｛１－［２－（２－クロロエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（固体泡状物、収率９６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.6 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（固体泡状物、収率９６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.6 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
【0751】
工程６： エチル ［４－メトキシ－３２－メチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－クロロエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［２－（２－クロロエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メトキシフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
【0752】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.71 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.86/4.83 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.4/4.23 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.99/3.94 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.71 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.86/4.83 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.4/4.23 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.99/3.94 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0753】
工程７： 実施例５９の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３２－メチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率９１％～９３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４－メトキシ－３２－メチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率９１％～９３％）を得た。
【0754】
実施例５９ａ（Ｅ１）
HRMS C29H30N4O8Sの計算値: 594.1784; [M+H]+ 実測値: 595.1843 (δ=-2.4 ppm)
HRMS C29H30N4O8Sの計算値: 594.1784; [M+H]+ 実測値: 595.1843 (δ=-2.4 ppm)
【0755】
実施例５９ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H30N4O8Sの計算値: 594.1784; [M+H]+ 実測値: 595.1849 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (brs, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.39/4.22 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4/3.95 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.96 (d, 2 H), 2.7 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 157, 155.6, 146.5, 145.2, 136.7, 135.7, 132.5, 131, 131, 127.1, 126.6, 121.3, 118.7, 118.2, 115, 114.4, 111.8, 109.2, 69.9, 68.6, 68.3, 56.1, 48.9, 48.8, 48.5, 41.3, 41.1, 13.3
HRMS C29H30N4O8Sの計算値: 594.1784; [M+H]+ 実測値: 595.1849 (δ=-1.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (brs, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.39/4.22 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4/3.95 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.96 (d, 2 H), 2.7 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 157, 155.6, 146.5, 145.2, 136.7, 135.7, 132.5, 131, 131, 127.1, 126.6, 121.3, 118.7, 118.2, 115, 114.4, 111.8, 109.2, 69.9, 68.6, 68.3, 56.1, 48.9, 48.8, 48.5, 41.3, 41.1, 13.3
【0756】
実施例６０： ［４，３６－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２３．５．３．２１９，２２．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］酢酸
【化79】
【0757】
工程１： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.84 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.84 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H)
【0758】
工程２： エチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体泡状物、収率９６％）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.02 (t, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体泡状物、収率９６％）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.02 (t, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0759】
工程３： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
ＤＭＦ（８mL）中のエチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、０．８ｇ、１．３３５mmol）の撹拌した混合物に、（ピペリジン－４－イル）メタノール（１０当量、１．５３８ｇ、１３．３５mmol）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷やし、それをＣ１８カラムに直接注入して、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（３９３mg、白色の固体、収率４３％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.73 (brs, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.56/0.96 (m+m, 4 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.37 (brs, 1 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.9/2.85/1.92 (d/d+t, 4 H), 2.77 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)
ＤＭＦ（８mL）中のエチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、０．８ｇ、１．３３５mmol）の撹拌した混合物に、（ピペリジン－４－イル）メタノール（１０当量、１．５３８ｇ、１３．３５mmol）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷やし、それをＣ１８カラムに直接注入して、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（３９３mg、白色の固体、収率４３％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.73 (brs, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.56/0.96 (m+m, 4 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.37 (brs, 1 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.9/2.85/1.92 (d/d+t, 4 H), 2.77 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)
【0760】
工程４： エチル ［４，３６－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２３．５．３．２１９，２２．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２８７mg、０．４２３７mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に溶解し、ＰＰｈ３（４当量、４４４mg、１．６９４mmol）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（４当量、３４３mg、１．６９４mmol）を滴下した。還流温度で１．５時間加熱した後、溶媒を蒸発して、粗生成物をＤＭＦに溶解し、そして混合物をＣ１８カラムに直接注入し、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１００mg、収率３６％）。
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２８７mg、０．４２３７mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に溶解し、ＰＰｈ３（４当量、４４４mg、１．６９４mmol）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（４当量、３４３mg、１．６９４mmol）を滴下した。還流温度で１．５時間加熱した後、溶媒を蒸発して、粗生成物をＤＭＦに溶解し、そして混合物をＣ１８カラムに直接注入し、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１００mg、収率３６％）。
【0761】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.84/4.61 (td+dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.35/4.24 (d+d, 2 H), 4.24/4.12 (d+d, 2 H), 4.07/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.14/2.99 (dd+dd, 2 H), 3.02/2.76 (t+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.06/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.42/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H), 0.97 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.84/4.61 (td+dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.35/4.24 (d+d, 2 H), 4.24/4.12 (d+d, 2 H), 4.07/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.14/2.99 (dd+dd, 2 H), 3.02/2.76 (t+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.06/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.42/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H), 0.97 (t, 3 H)
【0762】
工程５： 実施例６０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３６－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２３．５．３．２１９，２２．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率４８％～４４％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３６－ジメチル－３０，３０－ジオキソ－２４，２９－ジオキサ－３０λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２３．５．３．２１９，２２．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２８，３２］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２５，２７，３２－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率４８％～４４％）を得た。
【0763】
実施例６０ａ（Ｅ１）
HRMS C33H37N5O6Sの計算値: 631.2464; [M+H]+ 実測値: 632.2538 (δ=0.1 ppm)
HRMS C33H37N5O6Sの計算値: 631.2464; [M+H]+ 実測値: 632.2538 (δ=0.1 ppm)
【0764】
実施例６０ｂ（Ｅ２）
HRMS C33H37N5O6Sの計算値: 631.2464; [M+H]+ 実測値: 632.2542 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.29 (brs, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.84/4.6 (dd+d, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.34/4.24 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 4.06/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.77 (t+dd, 2 H), 3.03/2.9 (dd+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.07/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.43/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173, 157.1, 146.4, 144.4, 141.9, 136.6, 136.2, 132.7, 132.5, 131.6, 129.9, 129.8, 126.9, 126.6, 119.2, 118.1, 116.1, 113.7, 109.2, 71.5, 57.9, 53.4/51.9, 52.3, 49.2, 46, 42.2, 41.7, 36.5, 28.9/28.2, 18.9, 13.3
HRMS C33H37N5O6Sの計算値: 631.2464; [M+H]+ 実測値: 632.2542 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.29 (brs, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.84/4.6 (dd+d, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.34/4.24 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 4.06/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.77 (t+dd, 2 H), 3.03/2.9 (dd+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.07/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.43/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173, 157.1, 146.4, 144.4, 141.9, 136.6, 136.2, 132.7, 132.5, 131.6, 129.9, 129.8, 126.9, 126.6, 119.2, 118.1, 116.1, 113.7, 109.2, 71.5, 57.9, 53.4/51.9, 52.3, 49.2, 46, 42.2, 41.7, 36.5, 28.9/28.2, 18.9, 13.3
【0765】
実施例６１： ［（１７Ｅ）－４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１７，１９，２１，２３，２７，２９，３４－テトラデカエン－８－イル］酢酸
【化80】
【0766】
工程１： エチル ３－（１－エテニル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
ＭｅＣＮ（２５mL）中のエチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアート塩酸塩（１当量、１．５ｇ、２．３６mmol）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量、２．３１ｇ、７．０８mmol）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ（５０mL）／水（５０mL）に分配し、層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。粗生成物を、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８４８mg、収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.97/5.29 (dd+dd, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
ＭｅＣＮ（２５mL）中のエチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－［３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル）メチル］－４－メチル－フェニル］プロパノアート塩酸塩（１当量、１．５ｇ、２．３６mmol）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量、２．３１ｇ、７．０８mmol）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ（５０mL）／水（５０mL）に分配し、層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。粗生成物を、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８４８mg、収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.97/5.29 (dd+dd, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
【0767】
工程２： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛（Ｅ）－２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］エテニル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
ＭｅＣＮ（８mL）中のエチル ３－（１－エテニル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．８４４ｇ、１．５mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（３８当量、８mL、５７．４mmol）、（２－ヨードフェニル）メタノール（２当量、７０２mg、３mmol）、ＰＰｈ３（０．２当量、７９mg、０．３mmol）及び酢酸パラジウム（II）触媒（０．１当量、３４mg、０．１５mmol）を加えた。混合物を窒素(nitrogene)でフラッシュし、マイクロ波反応器中で１１０℃で４時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ（５０mL）／水（５０mL）に分配し、層を分離し、次に水層をＤＣＭ（５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９９：１）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８０８mg、収率８１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.69 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.36 (td, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.3 (t, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 4.42/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
ＭｅＣＮ（８mL）中のエチル ３－（１－エテニル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．８４４ｇ、１．５mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（３８当量、８mL、５７．４mmol）、（２－ヨードフェニル）メタノール（２当量、７０２mg、３mmol）、ＰＰｈ３（０．２当量、７９mg、０．３mmol）及び酢酸パラジウム（II）触媒（０．１当量、３４mg、０．１５mmol）を加えた。混合物を窒素(nitrogene)でフラッシュし、マイクロ波反応器中で１１０℃で４時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ（５０mL）／水（５０mL）に分配し、層を分離し、次に水層をＤＣＭ（５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９９：１）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（８０８mg、収率８１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.69 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.36 (td, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.3 (t, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 4.42/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
【0768】
工程３： エチル ３－（１－｛（Ｅ）－２－［２－（クロロメチル）フェニル］エテニル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛（Ｅ）－２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］エテニル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、定量）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (brs, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.96 (dm, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.51 (dm, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.41/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.18 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛（Ｅ）－２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］エテニル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、定量）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (brs, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.96 (dm, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.51 (dm, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.41/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.18 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)
【0769】
工程４： エチル ［（１７Ｅ）－４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１７，１９，２１，２３，２７，２９，３４－テトラデカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛（Ｅ）－２－［２－（クロロメチル）フェニル］エテニル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（収率１３％）を得た。
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛（Ｅ）－２－［２－（クロロメチル）フェニル］エテニル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（収率１３％）を得た。
【0770】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.16 (d+d, 2 H), 4.89 (dd, 1 H), 4.32/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.08 (d+d, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.16 (d+d, 2 H), 4.89 (dd, 1 H), 4.32/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.08 (d+d, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
【0771】
工程５： 実施例６１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（１７Ｅ）－４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１７，１９，２１，２３，２７，２９，３４－テトラデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率８９％～７３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（１７Ｅ）－４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１７，１９，２１，２３，２７，２９，３４－テトラデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率８９％～７３％）を得た。
【0772】
実施例６１ａ（Ｅ１）
HRMS C34H30N4O6Sの計算値: 622.1886; [M+H]+ 実測値: 623.1956 (δ=-0.5 ppm)
HRMS C34H30N4O6Sの計算値: 622.1886; [M+H]+ 実測値: 623.1956 (δ=-0.5 ppm)
【0773】
実施例６１ｂ（Ｅ２）
HRMS C34H30N4O6Sの計算値: 622.1886; [M+H]+ 実測値: 623.1955 (δ=-0.6 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.15 (d+d, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.34/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.09 (d+d, 2 H), 3.09/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 156, 146.9, 145.5, 141.7, 138.3, 136.2, 135, 134.4, 132.1, 131.3, 131.3, 130.5, 129.9, 129.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.2, 126.3, 125.6, 119.9, 119.5, 118.6, 116.1, 115.4, 109.4, 70.8, 52, 48.7, 41.9, 40.9, 18.5, 13.3
HRMS C34H30N4O6Sの計算値: 622.1886; [M+H]+ 実測値: 623.1955 (δ=-0.6 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.15 (d+d, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.34/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.09 (d+d, 2 H), 3.09/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 156, 146.9, 145.5, 141.7, 138.3, 136.2, 135, 134.4, 132.1, 131.3, 131.3, 130.5, 129.9, 129.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.2, 126.3, 125.6, 119.9, 119.5, 118.6, 116.1, 115.4, 109.4, 70.8, 52, 48.7, 41.9, 40.9, 18.5, 13.3
【0774】
実施例６２： ［４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１９，２１，２３，２７，２９，３４－トリデカエン－８－イル］酢酸
エチル ［（１７Ｅ）－４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１７，１９，２１，２３，２７，２９，３４－テトラデカエン－８－イル］アセタート（１当量、４９mg、０．０７５mmol）及びＰｄ／Ｃ触媒（０．１当量、４mg）を、ジオキサン（５mL）に懸濁し、室温で３．５時間、大気圧下でステンレス鋼反応容器中で水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。一般手順１２を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物を与えた（白色の固体、収率６１％）。
【化81】
エチル ［（１７Ｅ）－４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０１９，２４．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，１７，１９，２１，２３，２７，２９，３４－テトラデカエン－８－イル］アセタート（１当量、４９mg、０．０７５mmol）及びＰｄ／Ｃ触媒（０．１当量、４mg）を、ジオキサン（５mL）に懸濁し、室温で３．５時間、大気圧下でステンレス鋼反応容器中で水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。一般手順１２を用い、粗生成物を反応させて、標記化合物を与えた（白色の固体、収率６１％）。
【0775】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0776】
実施例６２ａ（Ｅ１）
HRMS C34H32N4O6Sの計算値: 624.2042; [M+H]+ 実測値: 625.2141 (δ=4.1 ppm)
HRMS C34H32N4O6Sの計算値: 624.2042; [M+H]+ 実測値: 625.2141 (δ=4.1 ppm)
【0777】
実施例６２ｂ（Ｅ２）
HRMS C34H32N4O6Sの計算値: 624.2042; [M+H]+ 実測値: 625.2128 (δ=2.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.71 (brs., 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74/4.69 (d+d, 2 H), 4.3/3.96 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (d+d, 2 H), 3.43/3.16 (m+m, 2 H), 3.11/2.85 (dd+dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.3, 130.5, 130.2, 129.5, 128.4, 127.8, 127.3, 119.6, 116, 112.8, 108, 69.2, 52, 48.8, 48.8, 41.4, 40.9, 32.2, 18.4, 13.3
HRMS C34H32N4O6Sの計算値: 624.2042; [M+H]+ 実測値: 625.2128 (δ=2.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.71 (brs., 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74/4.69 (d+d, 2 H), 4.3/3.96 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (d+d, 2 H), 3.43/3.16 (m+m, 2 H), 3.11/2.85 (dd+dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.3, 130.5, 130.2, 129.5, 128.4, 127.8, 127.3, 119.6, 116, 112.8, 108, 69.2, 52, 48.8, 48.8, 41.4, 40.9, 32.2, 18.4, 13.3
【0778】
実施例６３： ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－１９，２８λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化82】
【0779】
工程１： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）スルファニル］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、０．８３６ｇ、１．３９５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．２当量、４２４mg、３．０７０mmol）を、ＥｔＯＨ（５０mL）に懸濁した。ヨウ化カリウム（０．１当量、２３mg、０．１３９５mmol）及び２－スルファニルエタン－１－オール（１５当量、１．６４ｇ、２０．９３mmol）を室温で加え、混合物を６０℃で６日間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（黄色の油状物、４００mg、収率４５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.84 (dd, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 3.09 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.58 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
エチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量、０．８３６ｇ、１．３９５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．２当量、４２４mg、３．０７０mmol）を、ＥｔＯＨ（５０mL）に懸濁した。ヨウ化カリウム（０．１当量、２３mg、０．１３９５mmol）及び２－スルファニルエタン－１－オール（１５当量、１．６４ｇ、２０．９３mmol）を室温で加え、混合物を６０℃で６日間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５：５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（黄色の油状物、４００mg、収率４５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.84 (dd, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 3.09 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.58 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
【0780】
工程２： エチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－１９，２８λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）スルファニル］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、４００mg、０．６２４mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解した。ＰＰｈ３（４当量、６５５mg、２．４９７mmol）を加え、混合物を約５℃に冷却した。ＤＩＡＤ（４当量、５０４．９mg、２．４９７mmol）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（２１５mg、白色の固体、収率５５％）。
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛２－［（２－ヒドロキシエチル）スルファニル］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、４００mg、０．６２４mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解した。ＰＰｈ３（４当量、６５５mg、２．４９７mmol）を加え、混合物を約５℃に冷却した。ＤＩＡＤ（４当量、５０４．９mg、２．４９７mmol）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（２１５mg、白色の固体、収率５５％）。
【0781】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.72 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.04/4.84 (m+m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.36/3.99 (m+m, 2 H), 4.35/3.94 (d+d, 2 H), 4.14/3.68 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.41/3.14 (m+m, 2 H), 3.36/2.85 (m+m, 2 H), 3.12/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.72 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.04/4.84 (m+m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.36/3.99 (m+m, 2 H), 4.35/3.94 (d+d, 2 H), 4.14/3.68 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.41/3.14 (m+m, 2 H), 3.36/2.85 (m+m, 2 H), 3.12/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0782】
工程３： ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－１９，２８λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－１９，２８λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率７７％～７４％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－２２，２７－ジオキサ－１９，２８λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率７７％～７４％）を得た。
【0783】
実施例６３ａ（Ｅ１）
HRMS C29H30N4O6S2の計算値: 594.1607; [M+H]+ 実測値: 595.1686 (δ=1.1 ppm)
HRMS C29H30N4O6S2の計算値: 594.1607; [M+H]+ 実測値: 595.1686 (δ=1.1 ppm)
【0784】
実施例６３ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H30N4O6S2の計算値: 594.1607; [M+H]+ 実測値: 595.1681 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (br., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.03/4.84 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.33/3.96 (d+d, 2 H), 4.33/3.97 (m+m, 2 H), 4.13/3.71 (d+d, 2 H), 3.4/3.16 (m+m, 2 H), 3.33/2.85 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.2, 129.3, 127, 119.2, 114.9, 114.3, 108.2, 71.5, 51.8, 48.4, 47.2, 41.6, 41.2, 31.3, 28.8, 18.3, 13.3
HRMS C29H30N4O6S2の計算値: 594.1607; [M+H]+ 実測値: 595.1681 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (br., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.03/4.84 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.33/3.96 (d+d, 2 H), 4.33/3.97 (m+m, 2 H), 4.13/3.71 (d+d, 2 H), 3.4/3.16 (m+m, 2 H), 3.33/2.85 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.2, 129.3, 127, 119.2, 114.9, 114.3, 108.2, 71.5, 51.8, 48.4, 47.2, 41.6, 41.2, 31.3, 28.8, 18.3, 13.3
【0785】
実施例６４： ［（２Ｒ，８Ｓ）－４－クロロ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸及び
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－クロロ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
［（２Ｒ，８Ｒ）－４－クロロ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化83】
【0786】
工程Ｂ１： （１Ｓ）－１－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オールの調製
一般手順３を用い、反応体として（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オール（１当量、７．８ｇ、３３．１mmol）から出発して、標記化合物を与えた（７．１ｇ、収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 1.3 (d+s, 15 H)
一般手順３を用い、反応体として（１Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オール（１当量、７．８ｇ、３３．１mmol）から出発して、標記化合物を与えた（７．１ｇ、収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 1.3 (d+s, 15 H)
【0787】
工程１： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛４－クロロ－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61/7.47 (2dd, 2 H), 7.56/7.33-7.19 (s+m, 8 H), 5.32/5.3 (2d, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.66 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1.27/1.24 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物（収率８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61/7.47 (2dd, 2 H), 7.56/7.33-7.19 (s+m, 8 H), 5.32/5.3 (2d, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.66 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1.27/1.24 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0788】
工程２： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－クロロフェニル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛４－クロロ－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.40 - 1.54 (m, 5 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 2 H) 4.60 - 4.70 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 5 H) 7.36 (s, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 5 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.56 Hz, 1 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛４－クロロ－３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.40 - 1.54 (m, 5 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 2 H) 4.60 - 4.70 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 5 H) 7.36 (s, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 5 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.56 Hz, 1 H)
【0789】
工程３： エチル ３－｛４－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－クロロフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (m, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－クロロフェニル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (m, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)
【0790】
工程４： エチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝プロパノアートの調製
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.66/7.58 (dd, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.62/6.59 (d, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.94-4.87 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.51-4.39 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順９を用い、反応体としてエチル ３－｛４－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.66/7.58 (dd, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.62/6.59 (d, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.94-4.87 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.51-4.39 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0791】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－４－クロロ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 - 1.08 (m, 5 H) 1.14 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.29 (d, J=6.97 Hz, 4 H) 1.55 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.92 - 2.27 (m, 3 H) 2.61 - 2.86 (m, 5 H) 2.98 - 3.20 (m, 2 H) 3.34 - 3.53 (m, 4 H) 3.59 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.66 - 4.80 (m, 3 H) 4.86 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.28 - 5.47 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－ブロモブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛４－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］フェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 - 1.08 (m, 5 H) 1.14 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.29 (d, J=6.97 Hz, 4 H) 1.55 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.92 - 2.27 (m, 3 H) 2.61 - 2.86 (m, 5 H) 2.98 - 3.20 (m, 2 H) 3.34 - 3.53 (m, 4 H) 3.59 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.66 - 4.80 (m, 3 H) 4.86 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.28 - 5.47 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1 H)
【0792】
工程６： 実施例６４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－クロロ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－４－クロロ－２，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
【0793】
ジアステレオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0794】
実施例６４ａ（２Ｒ，８Ｓ）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1572 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.16 (m, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.1/3.38 (dd, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.24/3.05 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 1.86/1.74 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1572 (δ=0.5 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.16 (m, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.1/3.38 (dd, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.24/3.05 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 1.86/1.74 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)
【0795】
実施例６４ｂ（２Ｒ，８Ｒ）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.33 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.6/6.9 (2s, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.36 (q, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.1/3.49 (dd, 2 H), 3.76/3.65 (2m, 2 H), 3.28/2.91 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.21/2.04 (2m, 2 H), 1.66/1.32 (2m, 2 H), 1.14 (d, 3 H)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1573 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.33 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.6/6.9 (2s, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.36 (q, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.1/3.49 (dd, 2 H), 3.76/3.65 (2m, 2 H), 3.28/2.91 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.21/2.04 (2m, 2 H), 1.66/1.32 (2m, 2 H), 1.14 (d, 3 H)
【0796】
実施例６５： ｛４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル｝酢酸
【化84】
【0797】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［４－（｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミノ）－２－メチル－３－ニトロフェニル］プロパノアートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアート（１当量、２ｇ、３．１mmol）及び４－アミノ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン－１－オール（１．５当量、１．０７８ｇ、４．６２２mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５mL）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．８５当量、１mL、５．７４１mmol）を加え、そして混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。過剰の４－アミノ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン－１－オール（０．２５ｇ、１．０７２mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．３mL、１．７２mmol）を加え、そして混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌した。冷却後、冷やしたブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてセライトに蒸発した。粗生成物を、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５．２：４．８）の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、高真空下、室温で乾燥した後、標記化合物２．３３４ｇ（収率８８％）をもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63/7.62 (d/d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.41 (d/d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.16 (db, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.99/6.98 (d/d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.62 (t, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 4.24/4.23/4.19/4.19 (d+d/d+d, 2 H), 3.97/3.95 (q/q, 2 H), 3.39/3.27 (m+m, 2 H), 3.28/3.27/3.18/3.16 (m+m/m+m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.05/3.04/3.01/3 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.88/1.7 (m+m, 2 H), 1.04/1.03 (t/t, 3 H)
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロフェニル）プロパノアート（１当量、２ｇ、３．１mmol）及び４－アミノ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン－１－オール（１．５当量、１．０７８ｇ、４．６２２mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５mL）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．８５当量、１mL、５．７４１mmol）を加え、そして混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。過剰の４－アミノ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン－１－オール（０．２５ｇ、１．０７２mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．３mL、１．７２mmol）を加え、そして混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌した。冷却後、冷やしたブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてセライトに蒸発した。粗生成物を、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：０～９５．２：４．８）の溶離剤を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、高真空下、室温で乾燥した後、標記化合物２．３３４ｇ（収率８８％）をもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63/7.62 (d/d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.41 (d/d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.16 (db, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.99/6.98 (d/d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.62 (t, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 4.24/4.23/4.19/4.19 (d+d/d+d, 2 H), 3.97/3.95 (q/q, 2 H), 3.39/3.27 (m+m, 2 H), 3.28/3.27/3.18/3.16 (m+m/m+m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.05/3.04/3.01/3 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.88/1.7 (m+m, 2 H), 1.04/1.03 (t/t, 3 H)
【0798】
工程２： エチル ３－［３－アミノ－４－（｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミノ）－２－メチルフェニル］－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
１，２－ジクロロエタン（７mL）及びＩＰＡ（７mL）中のエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［４－（｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミノ）－２－メチル－３－ニトロフェニル］プロパノアート（１当量、２．３２７ｇ、２．７Ｐmmol）の溶液に、ラネーニッケル触媒（０．６５ｇ、７．６mmol）を加えた。ヒドラジン水和物（０．８１０９ｇ、０．７８５８mL、８．１００mmol）を６０分間にわたって滴下し（発熱反応！）、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをＤＣＭ（３×１５mL）及びＴＨＦ（２×１５mL）で洗浄した。濾液を蒸発して、標記化合物２．２６７ｇ（定量）を淡黄色の泡状物質として生成した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.46 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02/7.01 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.32 (t, 1 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.96/3.93 (m+m, 2 H), 3.48 (d, 1 H), 3.29/3.19 (m+m, 2 H), 3.23/3.16 (m+m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (d, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.98-1.72 (m+m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H)
１，２－ジクロロエタン（７mL）及びＩＰＡ（７mL）中のエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［４－（｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミノ）－２－メチル－３－ニトロフェニル］プロパノアート（１当量、２．３２７ｇ、２．７Ｐmmol）の溶液に、ラネーニッケル触媒（０．６５ｇ、７．６mmol）を加えた。ヒドラジン水和物（０．８１０９ｇ、０．７８５８mL、８．１００mmol）を６０分間にわたって滴下し（発熱反応！）、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをＤＣＭ（３×１５mL）及びＴＨＦ（２×１５mL）で洗浄した。濾液を蒸発して、標記化合物２．２６７ｇ（定量）を淡黄色の泡状物質として生成した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.46 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02/7.01 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.32 (t, 1 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.96/3.93 (m+m, 2 H), 3.48 (d, 1 H), 3.29/3.19 (m+m, 2 H), 3.23/3.16 (m+m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (d, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.98-1.72 (m+m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H)
【0799】
工程３： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－［３－アミノ－４－（｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミノ）－２－メチルフェニル］－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量、２．２４ｇ、２．６９mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）とＡｃＯＨ（１．５mL）との混合物に溶解した。この澄明な溶液に、亜硝酸 ３－メチルブチル（３当量、０．９４６ｇ、１．０９mL、８．０８mmol）を０℃で滴下し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を追加分のＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ（１００：０～３０：７０）を用いる逆相Ｃ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物０．８０ｇ（収率４０％）を淡黄色の泡状物質として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.44/7.43 (d/d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.22 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (dd/m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96/6.95 (d/d, 1 H), 5.11/5.08 (d+d, 2 H), 4.89 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.48/4.47 (t/t, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.92/3.89 (q/q, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.27/3.14 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 0.96/0.92 (t/t, 3 H)
エチル ３－［３－アミノ－４－（｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミノ）－２－メチルフェニル］－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量、２．２４ｇ、２．６９mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）とＡｃＯＨ（１．５mL）との混合物に溶解した。この澄明な溶液に、亜硝酸 ３－メチルブチル（３当量、０．９４６ｇ、１．０９mL、８．０８mmol）を０℃で滴下し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を追加分のＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ（１００：０～３０：７０）を用いる逆相Ｃ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物０．８０ｇ（収率４０％）を淡黄色の泡状物質として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.44/7.43 (d/d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.22 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (dd/m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96/6.95 (d/d, 1 H), 5.11/5.08 (d+d, 2 H), 4.89 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.48/4.47 (t/t, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.92/3.89 (q/q, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.27/3.14 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 0.96/0.92 (t/t, 3 H)
【0800】
工程４： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の泡状物質、収率９６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5/7.48 (d/d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61/6.6 (d/d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.28/3.15 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7/2.69 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 0.97/0.94 (t/t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の泡状物質、収率９６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5/7.48 (d/d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61/6.6 (d/d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.28/3.15 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7/2.69 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 0.97/0.94 (t/t, 3 H)
【0801】
工程５： エチル ３－（１－｛４－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、定量）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.5/7.49 (d/d, 1 H), 7.47/7.45 (d/d, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (brs., 1 H), 4.97 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.53/3.31 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.69 (s/s, 3 H), 2.24/2.12 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 0.97/0.93 (t/t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛４－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（黄色の固体泡状物、定量）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.5/7.49 (d/d, 1 H), 7.47/7.45 (d/d, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (brs., 1 H), 4.97 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.53/3.31 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.69 (s/s, 3 H), 2.24/2.12 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 0.97/0.93 (t/t, 3 H)
【0802】
工程６： エチル ｛４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル｝アセタートの調製
エチル ３－（１－｛４－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．５５ｇ、０．７１mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５mL）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．７当量、０．５０ｇ、１．５mmol）を加え、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。母液を蒸発し、粗生成物をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ（１００：０～０：１００）を用いる逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．２３ｇ（収率４４％）を黄色を帯びた泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δ ppm: 7.87/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.8/7.67 (s/d, 2 H), 7.58/7.5 (d/d, 1 H), 7.51/7.49 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.61/6.55 (d/d, 1 H), 6.02/5.82 (d/d, 1 H), 5.16/5.04/4.86/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.22/4.15/3.97/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.08/4.04/3.85/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.93/3.92 (q/q, 2 H), 3.78/3.6 (m/m, 1 H), 3.61/3.53/3.53/3.06 (m/m+m/m, 2 H), 3.22-3.03 (m, 2 H), 2.64/2.62 (s/s, 3 H), 2.35-2 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H), 1.02/1.01 (t/t, 3 H)
エチル ３－（１－｛４－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、０．５５ｇ、０．７１mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５mL）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．７当量、０．５０ｇ、１．５mmol）を加え、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。母液を蒸発し、粗生成物をＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ（１００：０～０：１００）を用いる逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．２３ｇ（収率４４％）を黄色を帯びた泡状物質としてもたらした。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δ ppm: 7.87/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.8/7.67 (s/d, 2 H), 7.58/7.5 (d/d, 1 H), 7.51/7.49 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.61/6.55 (d/d, 1 H), 6.02/5.82 (d/d, 1 H), 5.16/5.04/4.86/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.22/4.15/3.97/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.08/4.04/3.85/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.93/3.92 (q/q, 2 H), 3.78/3.6 (m/m, 1 H), 3.61/3.53/3.53/3.06 (m/m+m/m, 2 H), 3.22-3.03 (m, 2 H), 2.64/2.62 (s/s, 3 H), 2.35-2 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H), 1.02/1.01 (t/t, 3 H)
【0803】
工程７： 実施例６５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ｛４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル｝アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２９％）を得た。
HRMS C36H33F3N4O6Sの計算値: 706.2073; [M+H]+ 実測値: 707.2142 (δ=-0.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δppm: 12.13 (br., 1 H), 7.86/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.68 (s/d, 2 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.56/7.5 (d/d, 1 H), 7.52/7.5 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.3 (d/d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.59/6.53 (d/d, 1 H), 6/5.81 (d/d, 1 H), 5.15/5.04/4.85/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.22/4.14/3.98/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.07/4.04/3.86/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.78/3.63 (m/m, 1 H), 3.67-3.02 (m, 2 H), 3.06/2.99 (m+m, 2 H), 2.63/2.62 (s/s, 3 H), 2.38-2.02 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.4/131.3, 131.1, 129.5/129.2, 128.8, 127.6/127.4, 126.1, 119.6/119.4, 117.7/117.3, 111.7/111.3, 108.3/108, 66.5/66.3, 54/52.5, 51.9, 48.8/48.7, 43.7/41.2, 41.9/41.8, 40.9, 34.2/32.7, 18.5/18.4, 13.5/13.4
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ｛４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－１８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル｝アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２９％）を得た。
HRMS C36H33F3N4O6Sの計算値: 706.2073; [M+H]+ 実測値: 707.2142 (δ=-0.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの混合物) δppm: 12.13 (br., 1 H), 7.86/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.68 (s/d, 2 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.56/7.5 (d/d, 1 H), 7.52/7.5 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.3 (d/d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.59/6.53 (d/d, 1 H), 6/5.81 (d/d, 1 H), 5.15/5.04/4.85/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.22/4.14/3.98/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.07/4.04/3.86/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.78/3.63 (m/m, 1 H), 3.67-3.02 (m, 2 H), 3.06/2.99 (m+m, 2 H), 2.63/2.62 (s/s, 3 H), 2.38-2.02 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.4/131.3, 131.1, 129.5/129.2, 128.8, 127.6/127.4, 126.1, 119.6/119.4, 117.7/117.3, 111.7/111.3, 108.3/108, 66.5/66.3, 54/52.5, 51.9, 48.8/48.7, 43.7/41.2, 41.9/41.8, 40.9, 34.2/32.7, 18.5/18.4, 13.5/13.4
【0804】
実施例６６： ［３０－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化85】
【0805】
工程１： ６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－５－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、２ｇ、４．２mmol）を、ニトロメタン（４０mL）に溶解し、次にＯｘｏｎｅ（登録商標）（３当量、７．７８ｇ、１２．７mmol）及び塩化カリウム（１．８当量、５．６６ｇ、７．５９２１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶解し、そして溶液を水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（２．０７８ｇ）を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物（１．４０４ｇ、２．７５９mmol、収率６５％）を黄色を帯びた油状物として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.32 (m, 5 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H)
６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、２ｇ、４．２mmol）を、ニトロメタン（４０mL）に溶解し、次にＯｘｏｎｅ（登録商標）（３当量、７．７８ｇ、１２．７mmol）及び塩化カリウム（１．８当量、５．６６ｇ、７．５９２１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶解し、そして溶液を水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（２．０７８ｇ）を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物（１．４０４ｇ、２．７５９mmol、収率６５％）を黄色を帯びた油状物として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.32 (m, 5 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H)
【0806】
工程２： ６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－５－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．４０ｇ、２．７５mmol）から出発して、標記化合物（１．３３ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49-7.33 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
一般手順３を用い、反応体として６－（ベンジルオキシ）－３－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル］－５－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．４０ｇ、２．７５mmol）から出発して、標記化合物（１．３３ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49-7.33 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)
【0807】
工程３： エチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、０．９２ｇ、２．３４mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．３０ｇ、２．３４mmol）から出発して、標記化合物（６３８mg、収率３３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.51-7.21 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、０．９２ｇ、２．３４mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－３－｛［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．３０ｇ、２．３４mmol）から出発して、標記化合物（６３８mg、収率３３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.51-7.21 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0808】
工程４： エチル ３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量、７５５mg、０．９１６９mmol）から出発して、標記化合物（４２３mg、収率７２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.5 (br., 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (br., 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）プロパノアート（１当量、７５５mg、０．９１６９mmol）から出発して、標記化合物（４２３mg、収率７２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.5 (br., 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (br., 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0809】
工程５： エチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、４２０mg、０．６５３０mmol）から出発して、標記化合物（４４４mg、収率９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.25/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99/1.68 (m+m, 4 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、４２０mg、０．６５３０mmol）から出発して、標記化合物（４４４mg、収率９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.25/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99/1.68 (m+m, 4 H), 0.98 (t, 3 H)
【0810】
工程６： エチル ［３０－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、４３２mg、０．６５３０mmol）から出発して、標記化合物（３７２mg、収率９１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 4.78/4.73 (dm+dm, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.1/4.01 (m+m, 2 H), 4.05/3.98 (d+d, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.23/3.01 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.23/2.06 (m+m, 2 H), 1.67/1.53 (m+m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、４３２mg、０．６５３０mmol）から出発して、標記化合物（３７２mg、収率９１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 4.78/4.73 (dm+dm, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.1/4.01 (m+m, 2 H), 4.05/3.98 (d+d, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.23/3.01 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.23/2.06 (m+m, 2 H), 1.67/1.53 (m+m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)
【0811】
工程７： 実施例６６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３０－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３７０mg、０．５９１９mmol）から出発して、標記化合物（２２１mg、収率６３％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３０－クロロ－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、３７０mg、０．５９１９mmol）から出発して、標記化合物（２２１mg、収率６３％）を得た。
【0812】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0813】
実施例６６ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1565 (δ=-0.7 ppm)
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1565 (δ=-0.7 ppm)
【0814】
実施例６６ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1567 (δ=-0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.79/4.71 (m+m, 2 H), 4.79/4.71 (d+d, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.1/2.88 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24/2.07 (m+m, 2 H), 1.67/1.52 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.3, 128.4, 127, 118, 117.7, 108.5, 71.4, 52.7, 48, 48, 41.1, 41.1, 27.2, 26.5, 18.5, 13.3
HRMS C29H29ClN4O6Sの計算値: 596.1496; [M+H]+ 実測値: 597.1567 (δ=-0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.79/4.71 (m+m, 2 H), 4.79/4.71 (d+d, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.1/2.88 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24/2.07 (m+m, 2 H), 1.67/1.52 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.3, 128.4, 127, 118, 117.7, 108.5, 71.4, 52.7, 48, 48, 41.1, 41.1, 27.2, 26.5, 18.5, 13.3
【0815】
実施例６７： ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２８，３３－ジオキサ－２０，３４λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］酢酸
【化86】
【0816】
工程Ａ１： エチル （２Ｅ）－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
０℃で、ＤＣＭ（５０mL）中のエチル （２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量、４．３４ｇ、１５mmol）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸一水和物（０．０１当量、３８mg、０．１５mmol）を加え、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１当量、１．３９ｇ、１６．５mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）でクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（３０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を与えた（５．５ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.65/3.36 (m+m, 2 H), 3.62/3.29 (m+m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 1.71-1.32 (m, 6 H), 1.28 (t, 3 H)
０℃で、ＤＣＭ（５０mL）中のエチル （２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量、４．３４ｇ、１５mmol）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸一水和物（０．０１当量、３８mg、０．１５mmol）を加え、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１当量、１．３９ｇ、１６．５mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）でクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（３０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を与えた（５．５ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.65/3.36 (m+m, 2 H), 3.62/3.29 (m+m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 1.71-1.32 (m, 6 H), 1.28 (t, 3 H)
【0817】
工程１： エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル （２Ｅ）－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量、５．５ｇ、０．０１５mol）を、ジオキサン（９０mL）及び水（４５mL）に加え、懸濁液を窒素(nitrogene)で脱気した。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５当量、０．３６ｇ、０．０００７４mol）を加える前に、［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量、５．５ｇ、０．０２２mol）及びＴＥＡ（１．６当量、２．４ｇ、０．０２４mol）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０mL）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発して、暗色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（７．３ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.62/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.26 (m+m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.01 (t, 3 H)
エチル （２Ｅ）－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量、５．５ｇ、０．０１５mol）を、ジオキサン（９０mL）及び水（４５mL）に加え、懸濁液を窒素(nitrogene)で脱気した。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５当量、０．３６ｇ、０．０００７４mol）を加える前に、［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．５当量、５．５ｇ、０．０２２mol）及びＴＥＡ（１．６当量、２．４ｇ、０．０２４mol）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０mL）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発して、暗色の油状物を与え、これを溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（７．３ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.62/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.26 (m+m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.01 (t, 3 H)
【0818】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、３．０ｇ、６．１mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、次に６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．８０ｇ、６．１８mmol）及びＰＰｈ３（２当量、３．２０ｇ、１２．２mmol）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２当量、２．４０ｇ、１１．９mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．８ｇ、収率６０％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.42 (dd, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.69-1.26 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)
エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、３．０ｇ、６．１mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、次に６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．８０ｇ、６．１８mmol）及びＰＰｈ３（２当量、３．２０ｇ、１２．２mmol）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２当量、２．４０ｇ、１１．９mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．８ｇ、収率６０％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.42 (dd, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.69-1.26 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)
【0819】
工程３： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２．８０ｇ、３．６mmol）を、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えたオーブン乾燥容器中でＴＨＦ（４５mL）に溶解した。Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を室温で１２時間４barの圧力下で水素化した。反応の完了後、触媒を濾別した。母液を蒸発乾固して、標記化合物を与えた（２．４５ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.27 (m+m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (qn, 2 H), 1.66-1.31 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２．８０ｇ、３．６mmol）を、ＰＴＦＥコーティングした磁気撹拌子を備えたオーブン乾燥容器中でＴＨＦ（４５mL）に溶解した。Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を室温で１２時間４barの圧力下で水素化した。反応の完了後、触媒を濾別した。母液を蒸発乾固して、標記化合物を与えた（２．４５ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.27 (m+m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (qn, 2 H), 1.66-1.31 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)
【0820】
工程４： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２．４０ｇ、３．６０mmol）を、ＥｔＯＨ（２５．０mL）に溶解し、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸ピリジン錯体（０．０５当量、４５．３mg、０．１８０mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×２０ml）、次にブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（１．９０ｇ、収率８８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２．４０ｇ、３．６０mmol）を、ＥｔＯＨ（２５．０mL）に溶解し、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸ピリジン錯体（０．０５当量、４５．３mg、０．１８０mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×２０ml）、次にブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（１．９０ｇ、収率８８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0821】
工程５： エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0822】
工程６： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、１．６１ｇ、２．６３mmol）及び（２－スルファニルフェニル）メタノール（１．２当量、４４２mg、３．１５mmol）を、ＤＭＦ（９mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量、７２６mg、５．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ml）に注いだ後、混合物をＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、黄色の結晶質の生成物を与えた（１．５ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.22 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.76 (t, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.19/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、１．６１ｇ、２．６３mmol）及び（２－スルファニルフェニル）メタノール（１．２当量、４４２mg、３．１５mmol）を、ＤＭＦ（９mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量、７２６mg、５．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ml）に注いだ後、混合物をＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、黄色の結晶質の生成物を与えた（１．５ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.7 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.22 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.76 (t, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.19/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)
【0823】
工程７： エチル ３－［１－（３－｛［２－（クロロメチル）フェニル］スルファニル｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
HRMS C37H39ClN4O6S2の計算値: 734.2000; [M+H]+ 実測値: 735.2057 (δ=-2.1 ppm)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（３－｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
HRMS C37H39ClN4O6S2の計算値: 734.2000; [M+H]+ 実測値: 735.2057 (δ=-2.1 ppm)
【0824】
工程８： エチル ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２８，３３－ジオキサ－２０，３４λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－｛［２－（クロロメチル）フェニル］スルファニル｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、１．５６ｇ、２．１２mmol）から出発して、標記化合物（１．３７５ｇ、黄色の結晶、収率９３％）を得た。
HRMS C37H38N4O6S2の計算値: 698.2233; [M+H]+ 実測値: 699.229 (δ=-2.2 ppm)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－｛［２－（クロロメチル）フェニル］スルファニル｝プロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量、１．５６ｇ、２．１２mmol）から出発して、標記化合物（１．３７５ｇ、黄色の結晶、収率９３％）を得た。
HRMS C37H38N4O6S2の計算値: 698.2233; [M+H]+ 実測値: 699.229 (δ=-2.2 ppm)
【0825】
工程９： 実施例６７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２８，３３－ジオキサ－２０，３４λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３８－ジメチル－３４，３４－ジオキソ－２８，３３－ジオキサ－２０，３４λ６－ジチア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘプタシクロ［２７．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３２，３６］ノナトリアコンタ－３（３９），４，６，９（３８），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２９，３１，３６－トリデカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率２２％）を得た。
【0826】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0827】
実施例６７ａ（Ｅ１）
HRMS C35H34N4O6S2の計算値: 670.1920; [M+H]+ 実測値: 671.1992 (δ=-0.1 ppm)
HRMS C35H34N4O6S2の計算値: 670.1920; [M+H]+ 実測値: 671.1992 (δ=-0.1 ppm)
【0828】
実施例６７ｂ（Ｅ２）
HRMS C35H34N4O6S2の計算値: 670.1920; [M+H]+ 実測値: 671.1992 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (br., 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.77 (brs., 1 H), 5.26/5.14 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.34/4.17 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.24/2.14 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.3, 131.2, 130.2, 130, 129.7, 129.2, 127.3, 127.1, 119.6, 116.4, 113.4, 107.8, 68.9, 51.8, 49.2, 45.8, 41.3, 40.8, 30.6, 28.6, 18.4, 13.3
HRMS C35H34N4O6S2の計算値: 670.1920; [M+H]+ 実測値: 671.1992 (δ=-0.1 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (br., 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.77 (brs., 1 H), 5.26/5.14 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.34/4.17 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.24/2.14 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.3, 131.2, 130.2, 130, 129.7, 129.2, 127.3, 127.1, 119.6, 116.4, 113.4, 107.8, 68.9, 51.8, 49.2, 45.8, 41.3, 40.8, 30.6, 28.6, 18.4, 13.3
【0829】
実施例６８： ［（２Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２７λ６－スピロ［２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－１８，４’－オキサン］－８－イル］酢酸
【化87】
【0830】
工程Ａ１： ４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－カルボニトリルの調製
無水ＴＨＦ（２０mL／ｇ、２００mL）中のオキサン－４－カルボニトリル（１当量、１０ｇ、９０mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量、ＴＨＦ中１M、１０８mL、１０８mmol）を連続的に撹拌しながら－７８℃で滴下し、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。ＴＨＦ（１００mL）に溶解した［（２－ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン（１当量、２３．５８ｇ、９０mmol）を、－７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、室温での撹拌を週末にかけて続けた。反応の完了後、混合物を水（１００mL）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００mL）を加え、層を分離した。有機層をさらにブライン（３００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（０～６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１２．３ｇ、収率５６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 4.49 (s, 2 H), 3.84/3.49 (m, 4 H), 3.62 (t, 2 H), 1.9 (t, 2 H), 1.83/1.6 (2m, 4 H)
無水ＴＨＦ（２０mL／ｇ、２００mL）中のオキサン－４－カルボニトリル（１当量、１０ｇ、９０mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量、ＴＨＦ中１M、１０８mL、１０８mmol）を連続的に撹拌しながら－７８℃で滴下し、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。ＴＨＦ（１００mL）に溶解した［（２－ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン（１当量、２３．５８ｇ、９０mmol）を、－７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、室温での撹拌を週末にかけて続けた。反応の完了後、混合物を水（１００mL）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００mL）を加え、層を分離した。有機層をさらにブライン（３００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（０～６０：４０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１２．３ｇ、収率５６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 4.49 (s, 2 H), 3.84/3.49 (m, 4 H), 3.62 (t, 2 H), 1.9 (t, 2 H), 1.83/1.6 (2m, 4 H)
【0831】
工程Ａ２： １－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メタンアミンの調製
水素化アルミニウムリチウム（１．５当量、２．８５ｇ、７５mmol）を、丸底フラスコ内に入れた。無水ＴＨＦ（１０mL／ｇ、１２３ml）の添加後、混合物を１０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１０mL／ｇ、１２３mL）中の４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－カルボニトリル（１当量、１２．３ｇ、５０mmol）の溶液を、連続的に撹拌しながら１０℃で２０分にわたって滴下した。反応混合物を室温まで放温し、さらに５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液、次にＮａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。室温で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、母液を濃縮乾固して、標記化合物を与えた（１２．１ｇ、収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.23 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 3.57-3.49 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.66 (t, 2 H), 1.41-1.26 (m, 4 H)
水素化アルミニウムリチウム（１．５当量、２．８５ｇ、７５mmol）を、丸底フラスコ内に入れた。無水ＴＨＦ（１０mL／ｇ、１２３ml）の添加後、混合物を１０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１０mL／ｇ、１２３mL）中の４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－カルボニトリル（１当量、１２．３ｇ、５０mmol）の溶液を、連続的に撹拌しながら１０℃で２０分にわたって滴下した。反応混合物を室温まで放温し、さらに５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液、次にＮａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。室温で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、母液を濃縮乾固して、標記化合物を与えた（１２．１ｇ、収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.23 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 3.57-3.49 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.66 (t, 2 H), 1.41-1.26 (m, 4 H)
【0832】
工程Ａ３： Ｎ－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メタンアミン（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
一般手順２ 工程１を用い、反応体として１－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メタンアミン（１当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)
【0833】
工程Ａ４： Ｎ－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリンの調製
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.91 (d, 1 H), 5.99 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.62-3.5 (m, 4 H), 3.51 (t, 2 H), 3.19 (g, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.28 (t, 2 H), 1.45/1.33 (m, 4 H)
一般手順２ 工程２を用い、反応体としてＮ－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.91 (d, 1 H), 5.99 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.62-3.5 (m, 4 H), 3.51 (t, 2 H), 3.19 (g, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.28 (t, 2 H), 1.45/1.33 (m, 4 H)
【0834】
工程Ａ５： Ｎ１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの調製
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.1 (m, 1 H), 3.6 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.87 (t, 2 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)
一般手順２ 工程３を用い、反応体としてＮ－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン（１当量）から出発して、標記化合物（収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.1 (m, 1 H), 3.6 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.87 (t, 2 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)
【0835】
工程Ａ６： １－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの調製
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（褐色の固体、収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.68/3.52 (m, 4 H), 3.61 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.71 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H)
一般手順２ 工程４を用い、反応体としてＮ１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１当量）から出発して、標記化合物（褐色の固体、収率８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.68/3.52 (m, 4 H), 3.61 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.71 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H)
【0836】
工程Ａ７： エチル （２Ｅ）－３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアートの調製
１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、３ｇ、６．７５mmol）、エチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．１当量、１．６８ｇ、７．４３mmol）、炭酸ナトリウム（２．５当量、１．７９ｇ、１６．９mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．０５当量、１４９mg、０．３３７５mmol）、ＴＨＦ（５mL/mmol、３４mL）及び水（５mL/mmol、３４mL）の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．６１ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.65/3.53 (m, 4 H), 3.63 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.72 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 1.29 (t, 3 H)
１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、３ｇ、６．７５mmol）、エチル （２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノアート（１．１当量、１．６８ｇ、７．４３mmol）、炭酸ナトリウム（２．５当量、１．７９ｇ、１６．９mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ．ＰｄＣｌ２触媒（０．０５当量、１４９mg、０．３３７５mmol）、ＴＨＦ（５mL/mmol、３４mL）及び水（５mL/mmol、３４mL）の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．６１ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.65/3.53 (m, 4 H), 3.63 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.72 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 1.29 (t, 3 H)
【0837】
工程１： エチル ３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物を与えた（収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (d, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.7 (t, 2 H), 1.4 (m, 4 H), 1.25 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び（１Ｓ）－１－［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール（２当量）から出発して、標記化合物を与えた（収率３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (d, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.7 (t, 2 H), 1.4 (m, 4 H), 1.25 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0838】
工程２： エチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46/7.24 (m, 11 H), 7.13 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7 (m, 1 H), 6.89/6.82 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 5.07 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.6 (sl, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.41/4.32 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64/3.52 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.44-1.37 (m, 3 H), 1.4 (d, 4 H), 0.96 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（収率４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46/7.24 (m, 11 H), 7.13 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7 (m, 1 H), 6.89/6.82 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 5.07 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.6 (sl, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.41/4.32 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64/3.52 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.44-1.37 (m, 3 H), 1.4 (d, 4 H), 0.96 (t, 3 H)
【0839】
工程３： エチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.5 (t, 1 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 6 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.6 (t, 2 H), 1.4 (m, 7 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛（１Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］エチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.5 (t, 1 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 6 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.6 (t, 2 H), 1.4 (m, 7 H), 1 (t, 3 H)
【0840】
工程４： エチル ３－（１－｛［４－（２－クロロエチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率１７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (t, 2 H), 3.69/3.55 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.85 (t, 2 H), 1.5-1.3 (m+d, 7 H), 1 (2t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝－３－（１－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率１７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (t, 2 H), 3.69/3.55 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.85 (t, 2 H), 1.5-1.3 (m+d, 7 H), 1 (2t, 3 H)
【0841】
工程５： エチル ［（２Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２７λ６－スピロ［２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－１８，４’－オキサン］－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛［４－（２－クロロエチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.12 (m, 23 H) 1.15 - 1.33 (m, 11 H) 1.37 - 1.51 (m, 13 H) 1.58 - 1.74 (m, 25 H) 1.73 - 2.08 (m, 8 H) 2.19 - 2.39 (m, 22 H) 2.63 - 2.85 (m, 24 H) 2.92 - 3.24 (m, 11 H) 3.36 - 3.49 (m, 15 H) 3.57 - 3.81 (m, 22 H) 3.83 - 4.02 (m, 19 H) 4.26 - 4.40 (m, 8 H) 4.55 - 4.66 (m, 11 H) 4.70 - 4.92 (m, 13 H) 5.06 (dd, J=10.76, 5.99 Hz, 4 H) 5.26 (t, J=6.66 Hz, 7 H) 5.57 (br. s., 1 H) 5.68 (s, 1 H) 5.72 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 6.49 - 6.79 (m, 8 H) 6.84 - 6.99 (m, 7 H) 7.05 - 7.23 (m, 12 H) 7.26 - 7.50 (m, 7 H) 7.52 - 7.66 (m, 8 H) 7.73 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
一般手順１１を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛［４－（２－クロロエチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－｛３－［（１Ｒ）－１－（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.12 (m, 23 H) 1.15 - 1.33 (m, 11 H) 1.37 - 1.51 (m, 13 H) 1.58 - 1.74 (m, 25 H) 1.73 - 2.08 (m, 8 H) 2.19 - 2.39 (m, 22 H) 2.63 - 2.85 (m, 24 H) 2.92 - 3.24 (m, 11 H) 3.36 - 3.49 (m, 15 H) 3.57 - 3.81 (m, 22 H) 3.83 - 4.02 (m, 19 H) 4.26 - 4.40 (m, 8 H) 4.55 - 4.66 (m, 11 H) 4.70 - 4.92 (m, 13 H) 5.06 (dd, J=10.76, 5.99 Hz, 4 H) 5.26 (t, J=6.66 Hz, 7 H) 5.57 (br. s., 1 H) 5.68 (s, 1 H) 5.72 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 6.49 - 6.79 (m, 8 H) 6.84 - 6.99 (m, 7 H) 7.05 - 7.23 (m, 12 H) 7.26 - 7.50 (m, 7 H) 7.52 - 7.66 (m, 8 H) 7.73 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
【0842】
工程６： 実施例６８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２７λ６－スピロ［２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－１８，４’－オキサン］－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
HRMS C34H38N4O7Sの計算値: 646.2461; [M+H]+ 実測値: 647.2535 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.72 Hz, 4 H) 1.52 - 1.77 (m, 7 H) 1.78 - 1.96 (m, 5 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.29 (s, 4 H) 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 5 H) 2.81 (d, J=15.53 Hz, 4 H) 2.95 (dd, J=16.20, 6.66 Hz, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.43 (d, J=17.85 Hz, 3 H) 3.59 - 3.82 (m, 8 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.52 - 4.72 (m, 3 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.26 (q, J=6.44 Hz, 3 H) 5.53 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 6.60 - 6.76 (m, 3 H) 6.85 - 6.96 (m, 4 H) 7.14 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H)
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［（２Ｒ）－２，４，３１－トリメチル－２７，２７－ジオキソ－２７λ６－スピロ［２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－１８，４’－オキサン］－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（収率５９％）を得た。
HRMS C34H38N4O7Sの計算値: 646.2461; [M+H]+ 実測値: 647.2535 (δ=0.2 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.72 Hz, 4 H) 1.52 - 1.77 (m, 7 H) 1.78 - 1.96 (m, 5 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.29 (s, 4 H) 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 5 H) 2.81 (d, J=15.53 Hz, 4 H) 2.95 (dd, J=16.20, 6.66 Hz, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.43 (d, J=17.85 Hz, 3 H) 3.59 - 3.82 (m, 8 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.52 - 4.72 (m, 3 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.26 (q, J=6.44 Hz, 3 H) 5.53 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 6.60 - 6.76 (m, 3 H) 6.85 - 6.96 (m, 4 H) 7.14 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H)
【0843】
実施例６９： ［４，３１－ジメチル－１９，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸
【化88】
【0844】
工程Ａ１： ３－｛５－［（１Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル｝プロパン酸の調製
エチル（２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量、２ｇ、６．９１mmol）を、ＭｅＣＮ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解し、次に３－ヨード－１，２－フェニレンジアセタート（２．２当量、４．９０ｇ、１５．２mmol）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル(oxidanyl)（０．２当量、０．２１６ｇ、１．３８mmol）加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２５－２５mL）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、クエン酸で水相のｐＨを３～４調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。固体残留物を水で処理し、沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物を与えた（１．７３１ｇ、収率８３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.6 (m, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 1.3 (t, 3 H)
エチル（２Ｅ）－３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量、２ｇ、６．９１mmol）を、ＭｅＣＮ（１０mL）及び水（１０mL）に溶解し、次に３－ヨード－１，２－フェニレンジアセタート（２．２当量、４．９０ｇ、１５．２mmol）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル(oxidanyl)（０．２当量、０．２１６ｇ、１．３８mmol）加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２５－２５mL）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、クエン酸で水相のｐＨを３～４調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。固体残留物を水で処理し、沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物を与えた（１．７３１ｇ、収率８３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.6 (m, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 1.3 (t, 3 H)
【0845】
工程Ａ２： エチル （２Ｅ）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアートの調製
３－｛５－［（１Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル｝プロパン酸（１当量、１．７２４ｇ、５．６８４mmol）を、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（７０mL）に溶解し、次にＤＭＦ（０．２当量、０．０９mL、１．１mmol）を溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、次に塩化オキサリル（９当量、６．４９ｇ、４．３３mL、５１．１mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次に室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５mL）に懸濁した。フェニルメタノール（１．２当量、０．７４ｇ、０．７１mL、６．８２mmol）を、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（２０mL）に溶解した。ＤＣＭ中の塩化アシルの懸濁液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水、次にブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．６０７ｇ、収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.25 (2m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.3 (t, 3 H)
３－｛５－［（１Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル｝プロパン酸（１当量、１．７２４ｇ、５．６８４mmol）を、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（７０mL）に溶解し、次にＤＭＦ（０．２当量、０．０９mL、１．１mmol）を溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、次に塩化オキサリル（９当量、６．４９ｇ、４．３３mL、５１．１mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次に室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５mL）に懸濁した。フェニルメタノール（１．２当量、０．７４ｇ、０．７１mL、６．８２mmol）を、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（２０mL）に溶解した。ＤＣＭ中の塩化アシルの懸濁液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水、次にブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１．６０７ｇ、収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.25 (2m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.3 (t, 3 H)
【0846】
工程１： エチル ３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、０．８５９ｇ、２．１８mmol）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．１当量、０．５９６ｇ、２．４０mmol）から出発して、標記化合物（０．７２９ｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3/7.2 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 3 H), 4.4 (d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.1 (m, 4 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパ－２－エノアート（１当量、０．８５９ｇ、２．１８mmol）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．１当量、０．５９６ｇ、２．４０mmol）から出発して、標記化合物（０．７２９ｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3/7.2 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 3 H), 4.4 (d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.1 (m, 4 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0847】
工程Ｃ１： tert－ブチル ６－シアノ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラートの調製
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、５．９５ｇ、２２．５mmol）を、ＤＣＭ（２２５mL）に溶解し、次にＴＥＡ（１．１当量、２．５１ｇ、３．４５mL、２４．８mmol）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１当量、２７５mg、２．２５mmol）及びジ－tert－ブチル ジカルボナート（１．１当量、５．４１ｇ、２４．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０．１M ＨＣｌ溶液（５００mL）に注いだ。有機相を分離し、０．１M ＨＣｌ溶液（５００mL×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert－ブチル ６－ブロモ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（定量）を与えた。粗生成物（１当量、５ｇ、１３．７３mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０mL）に溶解し、次に亜鉛（０．５当量、４４９mg、６．８６mmol）及びシアン化亜鉛（１当量、１．６１２ｇ、１３．７３mmol）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次にビス（トリ－tert－ブチルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．１当量、４２４mg、１．７３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を高真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次にブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．７０４ｇ、収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、５．９５ｇ、２２．５mmol）を、ＤＣＭ（２２５mL）に溶解し、次にＴＥＡ（１．１当量、２．５１ｇ、３．４５mL、２４．８mmol）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．１当量、２７５mg、２．２５mmol）及びジ－tert－ブチル ジカルボナート（１．１当量、５．４１ｇ、２４．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０．１M ＨＣｌ溶液（５００mL）に注いだ。有機相を分離し、０．１M ＨＣｌ溶液（５００mL×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert－ブチル ６－ブロモ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（定量）を与えた。粗生成物（１当量、５ｇ、１３．７３mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０mL）に溶解し、次に亜鉛（０．５当量、４４９mg、６．８６mmol）及びシアン化亜鉛（１当量、１．６１２ｇ、１３．７３mmol）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次にビス（トリ－tert－ブチルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．１当量、４２４mg、１．７３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を高真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次にブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．７０４ｇ、収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
【0848】
工程Ｃ２： ベンジル ［（２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル）メチル］カルバマートの調製
tert－ブチル ６－シアノ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、１ｇ、３．２２mmol）を、ＭｅＯＨ中７M ＮＨ３溶液（１０mL）に溶解し、ラネーニッケル触媒（５当量、９４５mg、１６．１１mmol）を加えた。反応混合物を大気圧下で４時間水素化した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗６－（アミノメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（収率６６％）を与え、これをＴＨＦ（２．５mL）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（１．１当量）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（１．１当量）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分離した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（収率４６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (m, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (d, 2 H)
tert－ブチル ６－シアノ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－カルボキシラート（１当量、１ｇ、３．２２mmol）を、ＭｅＯＨ中７M ＮＨ３溶液（１０mL）に溶解し、ラネーニッケル触媒（５当量、９４５mg、１６．１１mmol）を加えた。反応混合物を大気圧下で４時間水素化した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗６－（アミノメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（収率６６％）を与え、これをＴＨＦ（２．５mL）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（１．１当量）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（１．１当量）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分離した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（収率４６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (m, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (d, 2 H)
【0849】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてベンジル ［（２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル）メチル］カルバマート（１当量、５７１mg、１．６４mmol）及びエチル ３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１．１当量、９３０mg、１．８０mmol）から出発して、標記化合物（１．０１７ｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.85 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.1 (m, 16 H), 5.05/5 (2s, 4 H), 4.9 (t, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 4.5 (2d, 2 H), 4.2 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 3.1 (t, 1 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてベンジル ［（２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル）メチル］カルバマート（１当量、５７１mg、１．６４mmol）及びエチル ３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１．１当量、９３０mg、１．８０mmol）から出発して、標記化合物（１．０１７ｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.85 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.1 (m, 16 H), 5.05/5 (2s, 4 H), 4.9 (t, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 4.5 (2d, 2 H), 4.2 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 3.1 (t, 1 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0850】
工程３： ３－｛５－［１－（３－｛［６－（アミノメチル）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル｝プロパン酸の調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、１．０１ｇ、１．１９mmol）から出発して、標記化合物（８４４mg、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.8 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (m, 4 H), 4.8 (m, 3 H), 4.3/4.15 (2d, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4/3.8 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8/2.65 (s+2m, 5 H), 2.2 (sl, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－｛１－［３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、１．０１ｇ、１．１９mmol）から出発して、標記化合物（８４４mg、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.8 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (m, 4 H), 4.8 (m, 3 H), 4.3/4.15 (2d, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4/3.8 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8/2.65 (s+2m, 5 H), 2.2 (sl, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0851】
工程４： 実施例６９の調製
３－｛５－［１－（３－｛［６－（アミノメチル）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル｝プロパン酸（１当量、８３０mg、１．１３mmol）を、ＤＣＭ（３４０mL）に溶解し、次にＴＥＡ（５当量、５７４mg、０．７９１mL、５．６７mmol）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール（１．５当量、２５６mg、１．７mmol）及び３－｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１．５当量、３２６mg、１．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０mLに濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液、水、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗エチル ［４，３１－ジメチル－１９，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（収率５３％）を与え、一般手順１２を用い、これを反応させて、標記化合物をラセミ混合物として与えた（４５mg、１３％）。
HRMS C29H29N5O6Sの計算値: 575.1838; [M+H]+ 実測値: 576.1913 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.1 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.65/7.6 (d, 2 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.25 (d+dd, 2 H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.05/4.95 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7/4 dd, 2 H), 4.3/3.9 (2d, 2 H), 4.1/3.7 (d, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (sl, 3 H)
３－｛５－［１－（３－｛［６－（アミノメチル）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル｝プロパン酸（１当量、８３０mg、１．１３mmol）を、ＤＣＭ（３４０mL）に溶解し、次にＴＥＡ（５当量、５７４mg、０．７９１mL、５．６７mmol）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール（１．５当量、２５６mg、１．７mmol）及び３－｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１．５当量、３２６mg、１．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０mLに濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液、水、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗エチル ［４，３１－ジメチル－１９，２７，２７－トリオキソ－２６－オキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］アセタート（収率５３％）を与え、一般手順１２を用い、これを反応させて、標記化合物をラセミ混合物として与えた（４５mg、１３％）。
HRMS C29H29N5O6Sの計算値: 575.1838; [M+H]+ 実測値: 576.1913 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.1 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.65/7.6 (d, 2 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.25 (d+dd, 2 H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.05/4.95 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7/4 dd, 2 H), 4.3/3.9 (2d, 2 H), 4.1/3.7 (d, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (sl, 3 H)
【0852】
実施例７０： ［４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２０，２５．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２０，２２，２４，２７，２９，３４－トリデカエン－８－イル］酢酸
【化89】
【0853】
工程Ｃ１： １－（４－メトキシフェノキシ）－２－ニトロベンゼンの調製
４－メトキシフェノール（１当量、６．２０７ｇ、５０mmol）及び１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１当量、７．０５５ｇ、０．０５mol）を、ジオキサン（５０mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量、１３．８２１ｇ、０．１mol）を溶液に加えた。混合物を１００℃で２３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、有機塩を濾取した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタンでのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を与えた（黄色の結晶、１１．９６ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)
４－メトキシフェノール（１当量、６．２０７ｇ、５０mmol）及び１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１当量、７．０５５ｇ、０．０５mol）を、ジオキサン（５０mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量、１３．８２１ｇ、０．１mol）を溶液に加えた。混合物を１００℃で２３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、有機塩を濾取した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタンでのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を与えた（黄色の結晶、１１．９６ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)
【0854】
工程Ｃ２： ４－（２－ニトロフェノキシ）フェノールの調製
１－（４－メトキシフェノキシ）－２－ニトロベンゼン（１当量、１１．９６ｇ、０．０４８７８mol）を、０℃でＤＣＭ（３００mL、４．６８０mol）に溶解した。ＤＣＭ（２０mL）中のトリブロモボラン（１．２当量、１４．６６ｇ、０．０５８５３mol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００mL）に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～６６：３３）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１１．１１ｇ、黄色の結晶、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.82 (m, 2H)
１－（４－メトキシフェノキシ）－２－ニトロベンゼン（１当量、１１．９６ｇ、０．０４８７８mol）を、０℃でＤＣＭ（３００mL、４．６８０mol）に溶解した。ＤＣＭ（２０mL）中のトリブロモボラン（１．２当量、１４．６６ｇ、０．０５８５３mol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００mL）に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～６６：３３）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（１１．１１ｇ、黄色の結晶、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.82 (m, 2H)
【0855】
工程Ｃ３： ２－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
４－（２－ニトロフェノキシ）フェノール（１当量、１１．１１ｇ、０．０４８０５mol）を、１，２－ジクロロエタン（１５０mL）に溶解し、次に二塩化マグネシウム（５当量、２２．８８ｇ、０．２４０３mol）及びＴＥＡ（６当量、２９．１８ｇ、０．２８８３mol、４０．１９mL）を加えた。パラホルムアルデヒド（１０当量、１４．４２ｇ、０．４８０５mol）を加え、混合物を４０℃で１時間、次に７０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭ（３００mL）で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液（３×５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物を褐色を帯びた結晶として与えた（１１．８９ｇ、収率９５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.8 (br., 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H)
４－（２－ニトロフェノキシ）フェノール（１当量、１１．１１ｇ、０．０４８０５mol）を、１，２－ジクロロエタン（１５０mL）に溶解し、次に二塩化マグネシウム（５当量、２２．８８ｇ、０．２４０３mol）及びＴＥＡ（６当量、２９．１８ｇ、０．２８８３mol、４０．１９mL）を加えた。パラホルムアルデヒド（１０当量、１４．４２ｇ、０．４８０５mol）を加え、混合物を４０℃で１時間、次に７０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭ（３００mL）で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液（３×５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物を褐色を帯びた結晶として与えた（１１．８９ｇ、収率９５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.8 (br., 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H)
【0856】
工程Ｃ４： ６－（２－ニトロフェノキシ）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
クロロスルホニルイソシアナート（４当量、２５．２０ｇ、１５．５０mL、０．１７８１mol）を０℃に冷却し、ＨＣＯＯＨ（４当量、８．１９６ｇ、６．７２mL、０．１７８１mol）を０℃で３０分間かけて滴下した。白色の沈殿物を形成した。反応混合物を３０分間で室温まで放温し、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、ＮＭＰ（７５mL）中の２－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１当量、１１．５４ｇ、０．０４４５２mol）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）に注意深く注ぎ、橙色の沈殿物を形成し、これを濾過し、真空下で乾燥した後、標記化合物を橙色の結晶として与えた（６．７１ｇ、収率４７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.15 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.48 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H)
クロロスルホニルイソシアナート（４当量、２５．２０ｇ、１５．５０mL、０．１７８１mol）を０℃に冷却し、ＨＣＯＯＨ（４当量、８．１９６ｇ、６．７２mL、０．１７８１mol）を０℃で３０分間かけて滴下した。白色の沈殿物を形成した。反応混合物を３０分間で室温まで放温し、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、ＮＭＰ（７５mL）中の２－ヒドロキシ－５－（２－ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１当量、１１．５４ｇ、０．０４４５２mol）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。濃ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）に注意深く注ぎ、橙色の沈殿物を形成し、これを濾過し、真空下で乾燥した後、標記化合物を橙色の結晶として与えた（６．７１ｇ、収率４７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.15 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.48 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H)
【0857】
工程Ｃ５： ６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオンの調製
６－（２－ニトロフェノキシ）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、７．６５ｇ、２３．９mmol）を、ＥｔＯＨ（２５０mL）に溶解し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量、１．８ｇ、２８．７mmol）を、０℃で溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。黄色を帯びた油状物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いるシリカゲルカラムの順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として与えた（１．２５ｇ、収率１６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (t, 1 H), 8.08 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.18 (dm, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H)
６－（２－ニトロフェノキシ）－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、７．６５ｇ、２３．９mmol）を、ＥｔＯＨ（２５０mL）に溶解し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量、１．８ｇ、２８．７mmol）を、０℃で溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。黄色を帯びた油状物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）を用いるシリカゲルカラムの順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として与えた（１．２５ｇ、収率１６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (t, 1 H), 8.08 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.18 (dm, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H)
【0858】
工程Ａ１： エチル （２Ｅ）－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアートの調製
０℃で、ＤＣＭ（２５mL）中の６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．３８ｇ、５mmol）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸一水和物（０．０１当量、９．５mg、０．０５mmol）を加え、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１当量、０．４６３ｇ、５．５mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）でクエンチし、相を分離した。水相をＤＣＭ（３０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物を与えた（１．７ｇ、収率９５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.93/4.88 (m+m, 2 H), 4.53 (dd, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 4.05/3.84 (m+m, 2 H), 3.36/3.29 (m+m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.58-1.19 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H)
０℃で、ＤＣＭ（２５mL）中の６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量、１．３８ｇ、５mmol）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸一水和物（０．０１当量、９．５mg、０．０５mmol）を加え、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１当量、０．４６３ｇ、５．５mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）でクエンチし、相を分離した。水相をＤＣＭ（３０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物を与えた（１．７ｇ、収率９５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.93/4.88 (m+m, 2 H), 4.53 (dd, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 4.05/3.84 (m+m, 2 H), 3.36/3.29 (m+m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.58-1.19 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H)
【0859】
工程１： ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸の調製
ジオキサン（８０mL）及び水（４０mL）中のエチル （２Ｅ）－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量、４．８５ｇ、１３．５mmol）の懸濁液を、Ｎ２で脱気し、次に［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．４当量、４．６９ｇ、１８．９mmol）及びＴＥＡ（１．６当量、２．１８ｇ、２１．６mmol）を加えた。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５当量、０．３３３ｇ、０．６７５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間、次に室温で一晩加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（暗色の油状物、５．１１ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (brs., 1 H), 7.09/7.07 (dd/dd, 1 H), 7.02/7.01 (d/d, 1 H), 4.99/4.98 (t/t, 1 H), 4.9-4.78 (m, 2 H), 4.83 (m, 1 H), 4.51 (dm, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.01/3.82 (m+m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.33-3.2 (m, 2 H), 3.13 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.54-1.18 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)
ジオキサン（８０mL）及び水（４０mL）中のエチル （２Ｅ）－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量、４．８５ｇ、１３．５mmol）の懸濁液を、Ｎ２で脱気し、次に［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．４当量、４．６９ｇ、１８．９mmol）及びＴＥＡ（１．６当量、２．１８ｇ、２１．６mmol）を加えた。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー触媒（０．０５当量、０．３３３ｇ、０．６７５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間、次に室温で一晩加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（暗色の油状物、５．１１ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (brs., 1 H), 7.09/7.07 (dd/dd, 1 H), 7.02/7.01 (d/d, 1 H), 4.99/4.98 (t/t, 1 H), 4.9-4.78 (m, 2 H), 4.83 (m, 1 H), 4.51 (dm, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.01/3.82 (m+m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.33-3.2 (m, 2 H), 3.13 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.54-1.18 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)
【0860】
工程２： エチル ３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸（１当量、３．２７７ｇ、６．８０４mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（１０mL）に溶解した６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．３９当量、３．０４ｇ、９．４３mmol）及びＰＰｈ３（２当量、３．５７０ｇ、１３．６１mmol）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２当量、２．８９７ｇ、２．８２１mL、１３．６１mmol）を滴下し、混合物を４５℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（９９：１）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（橙色の固体、５．３ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.26/4.23 (d+d, 2 H), 3.99/3.8 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.73/2.72 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.5-1.13 (m, 6 H), 0.97 (t, 3 H)
３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパン酸（１当量、３．２７７ｇ、６．８０４mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（１０mL）に溶解した６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．３９当量、３．０４ｇ、９．４３mmol）及びＰＰｈ３（２当量、３．５７０ｇ、１３．６１mmol）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２当量、２．８９７ｇ、２．８２１mL、１３．６１mmol）を滴下し、混合物を４５℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（９９：１）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（橙色の固体、５．３ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.26/4.23 (d+d, 2 H), 3.99/3.8 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.73/2.72 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.5-1.13 (m, 6 H), 0.97 (t, 3 H)
【0861】
工程３： エチル ３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアートの調製
エチル ３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、３．０９１ｇ、３．９３３mmol）を、ＴＨＦ（１６mL）及びＥｔＯＨ（２mL）に溶解した。リンタングステン酸水和物（０．１当量、０．１３６８ｇ、０．３９３３mmol）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固した。粗固体生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（褐色の固体、２．８ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
エチル ３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）－３－（４－メチル－１－｛２－［（オキサン－２－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、３．０９１ｇ、３．９３３mmol）を、ＴＨＦ（１６mL）及びＥｔＯＨ（２mL）に溶解した。リンタングステン酸水和物（０．１当量、０．１３６８ｇ、０．３９３３mmol）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固した。粗固体生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（褐色の固体、２．８ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0862】
工程４： エチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアートの調製
エチル ３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、２．８ｇ、４．０mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）に溶解した。塩化チオニル（３当量、１．４ｇ、１２mmol）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を４５℃で１．５時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（２．９ｇ、褐色の固体、収率９７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.99 (t, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
エチル ３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、２．８ｇ、４．０mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）に溶解した。塩化チオニル（３当量、１．４ｇ、１２mmol）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を４５℃で１．５時間加熱した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を与えた（２．９ｇ、褐色の固体、収率９７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.99 (t, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
【0863】
工程５： エチル ３－（３－｛［６－（２－アミノフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
ＥｔＯＨ（１０mL）及び水（３mL）に溶解したエチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、２．７８ｇ、３．８６mmol）、鉄粉（１０当量、２１６０mg、３８．６mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５当量、１０３mg、１．９３mmol）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、真空下で一晩乾燥して、標記化合物を与えた（２．３１４ｇ、褐色の固体、収率８７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.84 (dm, 1 H), 6.81 (dm, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5 (t, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
ＥｔＯＨ（１０mL）及び水（３mL）に溶解したエチル ３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、２．７８ｇ、３．８６mmol）、鉄粉（１０当量、２１６０mg、３８．６mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５当量、１０３mg、１．９３mmol）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、真空下で一晩乾燥して、標記化合物を与えた（２．３１４ｇ、褐色の固体、収率８７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.84 (dm, 1 H), 6.81 (dm, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5 (t, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0864】
工程６： エチル ［４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２０，２５．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２０，２２，２４，２７，２９，３４－トリデカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（２－アミノフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、１．１２ｇ、１．６２mmol）を、プロパンニトリル（５０mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５当量、１．２２ｇ、８．１１mmol）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で３５時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＴＦＡ水溶液－ＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（３６０mg、黄色の粉末、収率３４％）。
エチル ３－（３－｛［６－（２－アミノフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（２－クロロエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、１．１２ｇ、１．６２mmol）を、プロパンニトリル（５０mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５当量、１．２２ｇ、８．１１mmol）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で３５時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を与え、これを溶離剤としてＴＦＡ水溶液－ＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を与えた（３６０mg、黄色の粉末、収率３４％）。
【0865】
エナンチオピュアな最終中間体を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 4.95/4.83 (dt+dt, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.27/4.1 (d+d, 2 H), 4.21/4.15 (d+d, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 3.79/3.68 (m+m, 2 H), 3.08/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.95 (t, 3 H)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 4.95/4.83 (dt+dt, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.27/4.1 (d+d, 2 H), 4.21/4.15 (d+d, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 3.79/3.68 (m+m, 2 H), 3.08/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.95 (t, 3 H)
【0866】
工程７： 実施例７０の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２０，２５．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２０，２２，２４，２７，２９，３４－トリデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率５８％～９２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３６－ジメチル－３２，３２－ジオキソ－２６，３１－ジオキサ－３２λ６－チア－１，１４，１５，１６，１９－ペンタアザヘプタシクロ［２５．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２０，２５．０３０，３４］ヘプタトリアコンタ－３（３７），４，６，９（３６），１０，１２，１４，２０，２２，２４，２７，２９，３４－トリデカエン－８－イル］アセタート Ｅ１（１当量）又はＥ２（１当量）から出発して、標記化合物（それぞれ収率５８％～９２％）を得た。
【0867】
実施例７０ａ（Ｅ１）
HRMS C33H31N5O6Sの計算値: 625.1995; [M+H]+ 実測値: 626.2062 (δ=-0.9 ppm)
HRMS C33H31N5O6Sの計算値: 625.1995; [M+H]+ 実測値: 626.2062 (δ=-0.9 ppm)
【0868】
実施例７０ｂ（Ｅ２）
HRMS C33H31N5O6Sの計算値: 625.1995; [M+H]+ 実測値: 626.2062 (δ=-0.9 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (brs, 1 H), 4.95/4.82 (t+d, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/4.09 (d+d, 2 H), 4.2/4.14 (d+d, 2 H), 3.79/3.68 (t+d, 2 H), 2.99/2.87 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155, 146.3, 146.2, 143.8, 141.6, 140.2, 136.4, 136.1, 133.1, 132.1, 131.4, 130.2, 129, 127.2, 127.1, 125.4, 120.1, 119.7, 119.3, 118.6, 117, 116.1, 111.8, 108.1, 51.9, 48.8, 47.6, 44.3, 41.2, 41.2, 18.6, 13.3
HRMS C33H31N5O6Sの計算値: 625.1995; [M+H]+ 実測値: 626.2062 (δ=-0.9 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (brs, 1 H), 4.95/4.82 (t+d, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/4.09 (d+d, 2 H), 4.2/4.14 (d+d, 2 H), 3.79/3.68 (t+d, 2 H), 2.99/2.87 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155, 146.3, 146.2, 143.8, 141.6, 140.2, 136.4, 136.1, 133.1, 132.1, 131.4, 130.2, 129, 127.2, 127.1, 125.4, 120.1, 119.7, 119.3, 118.6, 117, 116.1, 111.8, 108.1, 51.9, 48.8, 47.6, 44.3, 41.2, 41.2, 18.6, 13.3
【0869】
実施例７１： ［４，３７－ジメチル－３３，３３－ジオキソ－２７，３２－ジオキサ－３３λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘプタシクロ［２６．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３１，３５］オクタトリアコンタ－３（３８），４，６，９（３７），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２８，３０，３５－トリデカエン－８－イル］酢酸
【化90】
【0870】
工程１： エチル ３－［４－メチル－３－［［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル］メチル］フェニル］－３－［４－メチル－１－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、１８９０mg、３．８１mmol）を、ＴＨＦ（２５mL）に溶解し、次に６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量、１．８ｇ、５．５８mmol）及びＰＰｈ３（３．２当量、３．２ｇ、１２．２mmol）を加えた。混合物を不活性雰囲気（Ｎ２）下で５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３．１１当量、２．４ｇ、１１．９mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いるシリカゲルの順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た（２．０４ｇ、収率６７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.67-1.29 (m, 6 H), 0.98 (t, 3 H)
エチル ３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－３－（４－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、１８９０mg、３．８１mmol）を、ＴＨＦ（２５mL）に溶解し、次に６－（２－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．５当量、１．８ｇ、５．５８mmol）及びＰＰｈ３（３．２当量、３．２ｇ、１２．２mmol）を加えた。混合物を不活性雰囲気（Ｎ２）下で５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３．１１当量、２．４ｇ、１１．９mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いるシリカゲルの順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た（２．０４ｇ、収率６７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.67-1.29 (m, 6 H), 0.98 (t, 3 H)
【0871】
工程２： エチル ３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアートの調製
エチル ３－［４－メチル－３－［［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル］メチル］フェニル］－３－［４－メチル－１－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、２．０３ｇ、２．５４mmol）を、ＥｔＯＨ（４０mL）及びＴＨＦ（２５mL）に溶解し、次にピリジニウム ｐ－トルエンスルホナート（０．１当量、６４mg、０．１２７mmol）を溶液に加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発し、混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（１．８ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.35 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
エチル ３－［４－メチル－３－［［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３－イル］メチル］フェニル］－３－［４－メチル－１－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、２．０３ｇ、２．５４mmol）を、ＥｔＯＨ（４０mL）及びＴＨＦ（２５mL）に溶解し、次にピリジニウム ｐ－トルエンスルホナート（０．１当量、６４mg、０．１２７mmol）を溶液に加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発し、混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（１．８ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.35 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)
【0872】
工程３： エチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、１．８ｇ、２．５mmol）から出発して、標記化合物（１．８ｇ、定量、褐色の油状物）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.58 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.31 (quint., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、１．８ｇ、２．５mmol）から出発して、標記化合物（１．８ｇ、定量、褐色の油状物）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.58 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.31 (quint., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0873】
工程４： エチル ３－（３－｛［６－（２－アミノフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアートの調製
一般手順１ 工程３を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、１．８ｇ、２．５mmol）から出発して、標記化合物（１．４１ｇ、収率８２％、褐色の固体）を得た。
HRMS C36H38ClN5O6Sの計算値: 703.2231; [M+H]+ 実測値: 704.2301 (δ=-0.4 ppm)
一般手順１ 工程３を用い、反応体としてエチル ３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－メチル－３－｛［６－（２－ニトロフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、１．８ｇ、２．５mmol）から出発して、標記化合物（１．４１ｇ、収率８２％、褐色の固体）を得た。
HRMS C36H38ClN5O6Sの計算値: 703.2231; [M+H]+ 実測値: 704.2301 (δ=-0.4 ppm)
【0874】
工程５： エチル ［４，３７－ジメチル－３３，３３－ジオキソ－２７，３２－ジオキサ－３３λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘプタシクロ［２６．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３１，３５］オクタトリアコンタ－３（３８），４，６，９（３７），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２８，３０，３５－トリデカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－（３－｛［６－（２－アミノフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、５００mg、０．７１００mmol）を、プロパンニトリル（２５mL）に溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（２当量、２１３mg、１．４２０mmol）を室温で加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間還流した。Ｋ２ＣＯ３（２当量、１９６mg、１．４２０mmol）を加え、混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、１M ＨＣｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤として水－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（１２５mg、０．１８７mmol、収率２６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.6 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 5.05 (brt, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.74/4.56 (dt+dt, 2 H), 4.29/4.11 (d+d, 2 H), 4.21/4.09 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.29/3.01 (m+m, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
エチル ３－（３－｛［６－（２－アミノフェノキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［１－（３－クロロプロピル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、５００mg、０．７１００mmol）を、プロパンニトリル（２５mL）に溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（２当量、２１３mg、１．４２０mmol）を室温で加えた。混合物を１００℃に加熱し、５時間還流した。Ｋ２ＣＯ３（２当量、１９６mg、１．４２０mmol）を加え、混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、１M ＨＣｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤として水－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（１２５mg、０．１８７mmol、収率２６％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.6 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 5.05 (brt, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.74/4.56 (dt+dt, 2 H), 4.29/4.11 (d+d, 2 H), 4.21/4.09 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.29/3.01 (m+m, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H), 0.99 (t, 3 H)
【0875】
工程６： 実施例７１の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３７－ジメチル－３３，３３－ジオキソ－２７，３２－ジオキサ－３３λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘプタシクロ［２６．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３１，３５］オクタトリアコンタ－３（３８），４，６，９（３７），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２８，３０，３５－トリデカエン－８－イル］アセタート（１当量、１７０mg、０．２５mmol）から出発して、標記化合物（１３５mg、収率８３％、白色の固体）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３７－ジメチル－３３，３３－ジオキソ－２７，３２－ジオキサ－３３λ６－チア－１，１４，１５，１６，２０－ペンタアザヘプタシクロ［２６．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２１，２６．０３１，３５］オクタトリアコンタ－３（３８），４，６，９（３７），１０，１２，１４，２１，２３，２５，２８，３０，３５－トリデカエン－８－イル］アセタート（１当量、１７０mg、０．２５mmol）から出発して、標記化合物（１３５mg、収率８３％、白色の固体）を得た。
【0876】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0877】
実施例７１ａ（Ｅ１、光学純度：９７．９％）
HRMS C34H33N5O6Sの計算値: 639.2151; [M+H]+ 実測値: 640.2231 (δ=1.0 ppm)
HRMS C34H33N5O6Sの計算値: 639.2151; [M+H]+ 実測値: 640.2231 (δ=1.0 ppm)
【0878】
実施例７１ｂ（Ｅ２、光学純度 ＞９９．９％）
HRMS C34H33N5O6Sの計算値: 639.2151; [M+H]+ 実測値: 640.2226 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.32 (brs, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.73/4.55 (dt+dt, 2 H), 4.28/4.14 (d+d, 2 H), 4.2/4.09 (d+d, 2 H), 3.28/3.02 (m+m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 154.7, 146.5, 146.1, 143.1, 142.4, 140.4, 137, 135.7, 132, 131.7, 131.3, 129.8, 129.3, 127.7, 127.3, 126, 120.1, 119.5, 118.9, 118.1, 117.2, 116.7, 113, 107.3, 51.5, 49.1, 45, 42.5, 41.6, 39.6, 28.3, 18.4, 13.3
HRMS C34H33N5O6Sの計算値: 639.2151; [M+H]+ 実測値: 640.2226 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.32 (brs, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.73/4.55 (dt+dt, 2 H), 4.28/4.14 (d+d, 2 H), 4.2/4.09 (d+d, 2 H), 3.28/3.02 (m+m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 154.7, 146.5, 146.1, 143.1, 142.4, 140.4, 137, 135.7, 132, 131.7, 131.3, 129.8, 129.3, 127.7, 127.3, 126, 120.1, 119.5, 118.9, 118.1, 117.2, 116.7, 113, 107.3, 51.5, 49.1, 45, 42.5, 41.6, 39.6, 28.3, 18.4, 13.3
【0879】
実施例７２： ［４－メチル－１０，２５，２５－トリオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，９，１２，１３，１４－ペンタアザペンタシクロ［１８．５．３．１３，７．１１１，１４．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，１１（２９），１２，２０，２２，２７－オクタエン－８－イル］酢酸
工程１： ［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］（tert－ブチル）ジフェニルシランの調製
（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、２０ｇ、９９mmol）、イミダゾール（３当量、２０ｇ、２９７mmol）及びＤＣＭ（２５０mL）の混合物を、１０℃で撹拌した。tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシランを加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００mL）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＤＣＭ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の固体として得た（４４ｇ、定量）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (m, 6 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 9 H)
【化91】
工程１： ［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］（tert－ブチル）ジフェニルシランの調製
（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、２０ｇ、９９mmol）、イミダゾール（３当量、２０ｇ、２９７mmol）及びＤＣＭ（２５０mL）の混合物を、１０℃で撹拌した。tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシランを加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００mL）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＤＣＭ（１００：０～５０：５０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の固体として得た（４４ｇ、定量）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.63 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (m, 6 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 9 H)
【0880】
工程２： １－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］エタン－１－オンの調製
ＴＨＦ（３６４mL、８mL/mmol）中の［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］（tert－ブチル）ジフェニルシラン（１当量、２０ｇ、４５．５mmol）の撹拌した溶液に、ブチルリチウム（２．６M、２当量、３５mL、９１mmol）を不活性雰囲気下、－７８℃で滴下し、そして混合物をこの温度で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３当量、１４．１ｇ、１３７mmol）を－７８℃で滴下し、混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌した。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（１００：０：０～７０：２２．５：７．５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の固体として得た（９．５ｇ、収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 4 H), 7.4 (td+d, 6 H), 7.2 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.1 (q, 9 H)
ＴＨＦ（３６４mL、８mL/mmol）中の［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］（tert－ブチル）ジフェニルシラン（１当量、２０ｇ、４５．５mmol）の撹拌した溶液に、ブチルリチウム（２．６M、２当量、３５mL、９１mmol）を不活性雰囲気下、－７８℃で滴下し、そして混合物をこの温度で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３当量、１４．１ｇ、１３７mmol）を－７８℃で滴下し、混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌した。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（１００：０：０～７０：２２．５：７．５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の固体として得た（９．５ｇ、収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 4 H), 7.4 (td+d, 6 H), 7.2 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.1 (q, 9 H)
【0881】
工程３： メチル ３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－オキソプロパノアートの調製
炭酸ジメチル（１１当量、２３．４ｇ、２５９．６mmol）中の１－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］エタン－１－オン（１当量、９．５ｇ、２３．６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（２当量、１．８８ｇ、１２mmol、４７．２mmol、鉱油中６０wt％）を室温で加えた。混合物を９５℃で４時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、水で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＤＣＭ（１００：０～０：１００）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（７．９ｇ、収率７３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (m, 4 H), 7.51-7.4 (m, 6 H), 7.33 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.05 (s, 9 H)
炭酸ジメチル（１１当量、２３．４ｇ、２５９．６mmol）中の１－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］エタン－１－オン（１当量、９．５ｇ、２３．６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（２当量、１．８８ｇ、１２mmol、４７．２mmol、鉱油中６０wt％）を室温で加えた。混合物を９５℃で４時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷やし、水で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＤＣＭ（１００：０～０：１００）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（７．９ｇ、収率７３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (m, 4 H), 7.51-7.4 (m, 6 H), 7.33 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.05 (s, 9 H)
【0882】
工程４： メチル ３－アミノ－３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
メチル ３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－オキソプロパノアート（１当量、７．９ｇ、１７mmol）、酢酸アンモニウム（５当量、６．６ｇ、８６mmol）及びＭｅＯＨ（８６mL、５mL/mmol）の混合物を、還流温度で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発して、メチル ３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－イミノプロパノアートを油状物として与えた。粗生成物をＡｃＯＨ（４３mL、２．５mL/mmol）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを１０℃で混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた（７．４ｇ 油状物、収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.65 (dd, 4 H), 7.4 (m, 7 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 2.65 (2dd, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1 (s, 9 H)
メチル ３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－オキソプロパノアート（１当量、７．９ｇ、１７mmol）、酢酸アンモニウム（５当量、６．６ｇ、８６mmol）及びＭｅＯＨ（８６mL、５mL/mmol）の混合物を、還流温度で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発して、メチル ３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］－３－イミノプロパノアートを油状物として与えた。粗生成物をＡｃＯＨ（４３mL、２．５mL/mmol）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを１０℃で混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた（７．４ｇ 油状物、収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.65 (dd, 4 H), 7.4 (m, 7 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 2.65 (2dd, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1 (s, 9 H)
【0883】
工程５： メチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
ＤＣＭ（５６mL、８mL/mmol）中のメチル ３－アミノ－３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、４ｇ、７．０２mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．２当量、２．５mL、１８mmol）及びジ－tert－ブチル－ジカルボナート（１．２当量、１．８４ｇ、８．４２mmol）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（１００：０：０～７０：２２．５：７．５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（３．７ｇ、収率９２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (m, 4 H), 7.4 (m, 9 H), 7.1 (dd+d, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (2dd, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (m, 9 H), 1 (s, 9 H)
ＤＣＭ（５６mL、８mL/mmol）中のメチル ３－アミノ－３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、４ｇ、７．０２mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．２当量、２．５mL、１８mmol）及びジ－tert－ブチル－ジカルボナート（１．２当量、１．８４ｇ、８．４２mmol）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（１００：０：０～７０：２２．５：７．５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（３．７ｇ、収率９２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (m, 4 H), 7.4 (m, 9 H), 7.1 (dd+d, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (2dd, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (m, 9 H), 1 (s, 9 H)
【0884】
工程６： メチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
メチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、１６．４ｇ、２９．３mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１当量、２６．４ｇ、２９．３mmol）及びＴＨＦ（２３４mL、８mL/mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（８０：２０～３０：７０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（８．５５ｇ、収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.42 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (d, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.73/2.62 (2dd, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H)
メチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（｛［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、１６．４ｇ、２９．３mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１当量、２６．４ｇ、２９．３mmol）及びＴＨＦ（２３４mL、８mL/mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（８０：２０～３０：７０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（８．５５ｇ、収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.42 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (d, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.73/2.62 (2dd, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H)
【0885】
工程７： メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてメチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（９ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.42 (t, 2 H), 7.38 (t, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.18 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.76/2.7 (2dd, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)
一般手順７を用い、反応体としてメチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．１当量）から出発して、標記化合物（９ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.42 (t, 2 H), 7.38 (t, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.18 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.76/2.7 (2dd, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)
【0886】
工程８： メチル ３－（３－｛［６－（４－ブロモブトキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてメチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート（１当量）から出発して、メチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（４．３ｇ、収率６２％）を得た。ＭｅＣＮ（１０mL/mmol、１０mL）中の粗生成物（０．５ｇ、１mmol、７．３５mL）の溶液に、１，４－ジブロモブタン（１．５当量、０．２mL、４６．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３当量、０．６ｇ、３mmol）を室温で加え、そして混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（５９：４１～５：９５）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（３４５mg 白色の固体、収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45/4.2 (s+m, 4 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H)
一般手順８を用い、反応体としてメチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート（１当量）から出発して、メチル ３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート（４．３ｇ、収率６２％）を得た。ＭｅＣＮ（１０mL/mmol、１０mL）中の粗生成物（０．５ｇ、１mmol、７．３５mL）の溶液に、１，４－ジブロモブタン（１．５当量、０．２mL、４６．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３当量、０．６ｇ、３mmol）を室温で加え、そして混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（５９：４１～５：９５）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（３４５mg 白色の固体、収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45/4.2 (s+m, 4 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H)
【0887】
工程９： メチル ３－（３－｛［６－（４－アジドブトキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアートの調製
メチル ３－（３－｛［６－（４－ブロモブトキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート（１当量、３４５mg、０．５３８mmol）、アジ化ナトリウム（２．３当量、８０mg、１．２３mmol）及びＤＭＦ（１０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（１００：０～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２９０mg 白色の固体、収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (2d, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8-1.65 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H)
メチル ３－（３－｛［６－（４－ブロモブトキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート（１当量、３４５mg、０．５３８mmol）、アジ化ナトリウム（２．３当量、８０mg、１．２３mmol）及びＤＭＦ（１０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、水－ＭｅＣＮの勾配溶離（１００：０～０：１００）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２９０mg 白色の固体、収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (2d, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8-1.65 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H)
【0888】
工程１０： tert－ブチル １－［４－（｛３－［（５－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル｝－２－メチルフェニル）メチル］－２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル｝オキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシラートの調製
tert－ブタノール（１．８６mL、５mL/mmol）及び水（０．７５mL、２mL/mmol）中のメチル ３－（３－｛［６－（４－アジドブトキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート（１当量、２２５mg、０．３７２mmol）の撹拌した溶液に、tert－ブチル プロパ－２－イノアート（１当量、４７mg、０．３７２mmol）、硫酸銅（０．０６当量、３．６mg、０．０２２mmol）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量、１５mg、０．０７５mmol）を室温で加え、混合物を２４時間撹拌した。反応物を０．１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色のガム状物として得た（２６３mg、収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.68 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H)
tert－ブタノール（１．８６mL、５mL/mmol）及び水（０．７５mL、２mL/mmol）中のメチル ３－（３－｛［６－（４－アジドブトキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート（１当量、２２５mg、０．３７２mmol）の撹拌した溶液に、tert－ブチル プロパ－２－イノアート（１当量、４７mg、０．３７２mmol）、硫酸銅（０．０６当量、３．６mg、０．０２２mmol）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．２当量、１５mg、０．０７５mmol）を室温で加え、混合物を２４時間撹拌した。反応物を０．１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色のガム状物として得た（２６３mg、収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.68 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H)
【0889】
工程１１： １－｛４－［（３－｛［５－（１－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルフェニル］メチル｝－２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル）オキシ］ブチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸塩酸塩の調製
ジオキサン（１０mL/mmol、２．７４mL）中のtert－ブチル １－［４－（｛３－［（５－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル｝－２－メチルフェニル）メチル］－２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル｝オキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシラート（１当量、２００mg、０．２７４mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４M）（５．５当量、０．３７７mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで放温し、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製することなく用いた（１７４mg、定量）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.8-8.4 (m, 3 H), 8.71 (s, 1 H), 7.4 (dd+d, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd+d, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.5 (t, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H)
ジオキサン（１０mL/mmol、２．７４mL）中のtert－ブチル １－［４－（｛３－［（５－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル｝－２－メチルフェニル）メチル］－２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル｝オキシ）ブチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシラート（１当量、２００mg、０．２７４mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４M）（５．５当量、０．３７７mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで放温し、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製することなく用いた（１７４mg、定量）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.8-8.4 (m, 3 H), 8.71 (s, 1 H), 7.4 (dd+d, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd+d, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.5 (t, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H)
【0890】
工程１２： メチル ［４－メチル－１０，２５，２５－トリオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，９，１２，１３，１４－ペンタアザペンタシクロ［１８．５．３．１３，７．１１１，１４．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，１１（２９），１２，２０，２２，２７－オクタエン－８－イル］アセタートの調製
１－｛４－［（３－｛［５－（１－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルフェニル］メチル｝－２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル）オキシ］ブチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸塩酸塩（１当量、１５４mg、０．２５２mmol）を、ＤＣＭ（１２６mL、５００mL/mmol）に溶解し、次にＴＥＡ（５当量、０．１７６mL、１．２６２mmol）、ベンゾトリアゾール－１－オール（１．２当量、４１mg、０．３０３mmol）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量、５８mg、０．３０３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０mL）でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を与え、これを水－ＭｅＣＮの勾配溶離（６４：３６～２８：７２）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４３mg 白色の固体、収率３１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.2 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 4.7/4.38 (2m, 2 H), 4.3 (2d, 2 H), 4.18/4.05 (2d, 2 H), 4/3.61 (2m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.2/3.1 (2m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.4-1.9 (m, 4 H)
１－｛４－［（３－｛［５－（１－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルフェニル］メチル｝－２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－６－イル）オキシ］ブチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸塩酸塩（１当量、１５４mg、０．２５２mmol）を、ＤＣＭ（１２６mL、５００mL/mmol）に溶解し、次にＴＥＡ（５当量、０．１７６mL、１．２６２mmol）、ベンゾトリアゾール－１－オール（１．２当量、４１mg、０．３０３mmol）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量、５８mg、０．３０３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０mL）でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を与え、これを水－ＭｅＣＮの勾配溶離（６４：３６～２８：７２）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４３mg 白色の固体、収率３１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.2 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 4.7/4.38 (2m, 2 H), 4.3 (2d, 2 H), 4.18/4.05 (2d, 2 H), 4/3.61 (2m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.2/3.1 (2m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.4-1.9 (m, 4 H)
【0891】
工程１３： 実施例７２の調製
一般手順１２を用い、反応体としてメチル ［４－メチル－１０，２５，２５－トリオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，９，１２，１３，１４－ペンタアザペンタシクロ［１８．５．３．１３，７．１１１，１４．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，１１（２９），１２，２０，２２，２７－オクタエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてメチル ［４－メチル－１０，２５，２５－トリオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，９，１２，１３，１４－ペンタアザペンタシクロ［１８．５．３．１３，７．１１１，１４．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，１１（２９），１２，２０，２２，２７－オクタエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、定量）を得た。
【0892】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0893】
実施例７２ａ（Ｅ１）
HRMS C25H27N5O7Sの計算値: 541.1631; [M+H]+ 実測値: 542.1709 (δ=0.9 ppm)
HRMS C25H27N5O7Sの計算値: 541.1631; [M+H]+ 実測値: 542.1709 (δ=0.9 ppm)
【0894】
実施例７２ｂ（Ｅ２）
HRMS C25H27N5O7Sの計算値: 541.1631; [M+H]+ 実測値: 542. 1708 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.53/3.99 (dd, 2 H), 4.39/3.77 (dd, 2 H), 3.39/2.81 (2m, 2 H), 2.84/2.72 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.16-1.7 (m, 4 H)
HRMS C25H27N5O7Sの計算値: 541.1631; [M+H]+ 実測値: 542. 1708 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.53/3.99 (dd, 2 H), 4.39/3.77 (dd, 2 H), 3.39/2.81 (2m, 2 H), 2.84/2.72 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.16-1.7 (m, 4 H)
【0895】
実施例７３： ［４，１０，１４－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１７，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１２，１３，１４－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１６．０１１，１５．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１５，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］酢酸
【化92】
【0896】
工程Ａ１： メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてメチル （２Ｅ）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．３当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率８８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.18/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてメチル （２Ｅ）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．３当量）から出発して、標記化合物（橙色の油状物、収率８８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.18/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)
【0897】
工程１： メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてメチル メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体泡状物、収率８４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22/4.19 (d+d, 2 H), 4.2 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.22/3.17 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてメチル メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体泡状物、収率８４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22/4.19 (d+d, 2 H), 4.2 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.22/3.17 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
【0898】
工程２： メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（７－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、１ｇ、１．５９mmol）を、ニトロメタン（２０mL）に溶解し、次にＯｘｏｎｅ（登録商標）（３当量、２．３１ｇ、４．７９mmol）及び臭化カリウム（１．２当量、０．２３ｇ、１．９２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ＤＣＭ（３０mL）で希釈し、そして水（５０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（収率３５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.24 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)
メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、１ｇ、１．５９mmol）を、ニトロメタン（２０mL）に溶解し、次にＯｘｏｎｅ（登録商標）（３当量、２．３１ｇ、４．７９mmol）及び臭化カリウム（１．２当量、０．２３ｇ、１．９２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ＤＣＭ（３０mL）で希釈し、そして水（５０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（収率３５％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.24 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)
【0899】
工程３： メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（７－｛［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（７－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、３９１mg、０．５５４mmol）を、トルエン（２０mL）に溶解し、次に５－ベンジルオキシペンタン－１－オール（１０当量、１．０７ｇ、５．５４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０当量、１．８１ｇ、５．５４mmol）、２－（ジ－tert－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．１当量、２２mg、０．０５５mmol）及び二酢酸パラジウム触媒（０．０８当量、１０mg、０．０４４mmol）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、７０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（無色の油状物、収率１１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47-7.19 (m, 12 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (m+m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.84-1.03 (m, 6 H)
メチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（７－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、３９１mg、０．５５４mmol）を、トルエン（２０mL）に溶解し、次に５－ベンジルオキシペンタン－１－オール（１０当量、１．０７ｇ、５．５４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０当量、１．８１ｇ、５．５４mmol）、２－（ジ－tert－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．１当量、２２mg、０．０５５mmol）及び二酢酸パラジウム触媒（０．０８当量、１０mg、０．０４４mmol）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、７０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離（９５：５～０：１００）を用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（無色の油状物、収率１１％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47-7.19 (m, 12 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (m+m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.84-1.03 (m, 6 H)
【0900】
工程４： メチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛７－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてメチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（７－｛［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率８２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.36 (d+d, 2 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.16 (d+d, 2 H), 4.16/4.07 (m+m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.23/3.19 (m+m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.85-1.43 (m, 6 H)
一般手順８を用い、反応体としてメチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（７－｛［５－（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率８２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.36 (d+d, 2 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.16 (d+d, 2 H), 4.16/4.07 (m+m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.23/3.19 (m+m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.85-1.43 (m, 6 H)
【0901】
工程５： メチル ３－｛７－［（５－クロロペンチル）オキシ］－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
一般手順１０を用い、反応体としてメチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛７－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.37 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.17 (d+d, 2 H), 4.17/4.07 (m+m, 2 H), 3.66 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.24/3.19 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H)
一般手順１０を用い、反応体としてメチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛７－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.37 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.17 (d+d, 2 H), 4.17/4.07 (m+m, 2 H), 3.66 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.24/3.19 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H)
【0902】
工程６： メチル ［４，１０，１４－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１７，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１２，１３，１４－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１６．０１１，１５．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１５，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてメチル ３－｛７－［（５－クロロペンチル）オキシ］－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、１９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.77 (t, 1 H), 4.42/4.26 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.29/4.07 (m+m, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.11/4.05 (d+d, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.32/3.18 (dd+dd, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.1-1.58 (m, 6 H)
一般手順１１を用い、反応体としてメチル ３－｛７－［（５－クロロペンチル）オキシ］－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝プロパノアート塩酸塩（１当量）から出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、１９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.77 (t, 1 H), 4.42/4.26 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.29/4.07 (m+m, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.11/4.05 (d+d, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.32/3.18 (dd+dd, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.1-1.58 (m, 6 H)
【0903】
工程７： 実施例７３の調製
一般手順１２を用い、反応体としてメチル ［４，１０，１４－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１７，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１２，１３，１４－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１６．０１１，１５．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１５，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７２％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてメチル ［４，１０，１４－トリメチル－２９，２９－ジオキソ－１７，２３，２８－トリオキサ－２９λ６－チア－１，１２，１３，１４－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．３．１３，７．１９，１６．０１１，１５．０２７，３１］テトラトリアコンタ－３（３４），４，６，９（３３），１０，１２，１５，２４，２６，３１－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率７２％）を得た。
【0904】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0905】
実施例７３ａ（Ｅ１）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
【0906】
実施例７３ｂ（Ｅ２）
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.4 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.73 (t, 1 H), 4.41/4.29 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.28/4.08 (m+m, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 4.14/3.99 (d+d, 2 H), 3.16/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2/1.92 (m+m, 2 H), 1.9/1.74 (m+m, 2 H), 1.73/1.63 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.5, 155.7, 148.3, 144.8, 143.6, 142.3, 137.6, 136.4, 132.8, 131.2, 129.9, 129.8, 123.9, 119.4, 118.1, 117.9, 117.6, 113.8, 107, 68.3, 68.1, 51.9, 49.8, 42.2, 41.7, 36.9, 27.4, 26.7, 21.1, 18.7, 12.8
HRMS C31H34N4O7Sの計算値: 606.2148; [M+H]+ 実測値: 607.2223 (δ=0.3 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.4 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.73 (t, 1 H), 4.41/4.29 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.28/4.08 (m+m, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 4.14/3.99 (d+d, 2 H), 3.16/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2/1.92 (m+m, 2 H), 1.9/1.74 (m+m, 2 H), 1.73/1.63 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.5, 155.7, 148.3, 144.8, 143.6, 142.3, 137.6, 136.4, 132.8, 131.2, 129.9, 129.8, 123.9, 119.4, 118.1, 117.9, 117.6, 113.8, 107, 68.3, 68.1, 51.9, 49.8, 42.2, 41.7, 36.9, 27.4, 26.7, 21.1, 18.7, 12.8
【0907】
実施例７４： ２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパン酸
【化93】
【0908】
工程１： ２－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］オキサンの調製
０℃で、ＤＣＭ（５０mL）中の（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、７．０５ｇ、３５．１mmol）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸一水和物（０．０１当量、０．０７ｇ、０．３５１mmol）を加え、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１当量、３．５２mL、３８．６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）でクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（３０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を与えた（１０ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.7 (t, 1 H), 4.66/4.42 (d+d, 2 H), 3.77/3.49 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.82-1.41 (m, 6 H)
０℃で、ＤＣＭ（５０mL）中の（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１当量、７．０５ｇ、３５．１mmol）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸一水和物（０．０１当量、０．０７ｇ、０．３５１mmol）を加え、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１当量、３．５２mL、３８．６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）でクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（３０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を与えた（１０ｇ、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.7 (t, 1 H), 4.66/4.42 (d+d, 2 H), 3.77/3.49 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.82-1.41 (m, 6 H)
【0909】
工程２： ４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンズアルデヒドの調製
ＴＨＦ（４０mL）中の２－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］オキサン（１当量、５ｇ、１８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（１．５当量、３．１ｇ、２６mmol）を加えた。混合物を－７５℃に冷却し、ブチルリチウム（１．５当量、２６mmol）を滴下し、そして混合物を－７５℃でさらに３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２当量、２．６ｇ、３５mmol）を滴下し、温度を室温まで放温し、そして混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（８０ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。粗油状物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４ｇ、収率９７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.97 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.76/4.51 (d+d, 2 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.79/3.5 (m+m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.83-1.41 (m, 6 H)
ＴＨＦ（４０mL）中の２－［（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メトキシ］オキサン（１当量、５ｇ、１８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（１．５当量、３．１ｇ、２６mmol）を加えた。混合物を－７５℃に冷却し、ブチルリチウム（１．５当量、２６mmol）を滴下し、そして混合物を－７５℃でさらに３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２当量、２．６ｇ、３５mmol）を滴下し、温度を室温まで放温し、そして混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（８０ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。粗油状物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（４ｇ、収率９７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.97 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.76/4.51 (d+d, 2 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.79/3.5 (m+m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.83-1.41 (m, 6 H)
【0910】
工程３： ｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝（４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝フェニル）メタノールの調製
１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、１．０４ｇ、２．７８mmol）を、ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、そしてＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（１．５当量、４８４mg、４．１７mmol）を加えた。混合物を－７５℃に冷却し、ブチルリチウム（３当量、８．３４mmol）を滴下し、そして混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０mL）に溶解した４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンズアルデヒド（２当量、１．３ｇ、５．５mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１００ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗油状物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（０．４ｇ、収率２７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.61/4.37 (d+d, 2 H), 4.59 (dd, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.37 (m+m, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.67/2.66 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.49 (m, 2 H)
１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１当量、１．０４ｇ、２．７８mmol）を、ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、そしてＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（１．５当量、４８４mg、４．１７mmol）を加えた。混合物を－７５℃に冷却し、ブチルリチウム（３当量、８．３４mmol）を滴下し、そして混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０mL）に溶解した４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンズアルデヒド（２当量、１．３ｇ、５．５mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１００ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗油状物を、溶離剤としてヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（０．４ｇ、収率２７％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.61/4.37 (d+d, 2 H), 4.59 (dd, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.37 (m+m, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.67/2.66 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.49 (m, 2 H)
【0911】
工程４： メチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝フェニル）プロパノアートの調製
｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝（４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝フェニル）メタノール（１当量、４．０４ｇ、７．６２mmol）を、ＭｅＣＮ（５０mL）に溶解し、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（２当量、２．２ｇ、１５．２５mmol）及び２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（０．０５当量、５８．０６mg、０．３８mmol）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次に［（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ］（トリメチル）シラン（２．５当量、３．３２ｇ、１９．０７mmol）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメタンスルホニル）－メタンスルホンアミド（０．１当量、０．２１ｇ、０．７６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ml）を加え、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物を与えた（４．６ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.58/4.38 (d+d, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.35 (m+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7/2.69 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.75-1.31 (m, 6 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)
｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝（４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝フェニル）メタノール（１当量、４．０４ｇ、７．６２mmol）を、ＭｅＣＮ（５０mL）に溶解し、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（２当量、２．２ｇ、１５．２５mmol）及び２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（０．０５当量、５８．０６mg、０．３８mmol）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次に［（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ］（トリメチル）シラン（２．５当量、３．３２ｇ、１９．０７mmol）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメタンスルホニル）－メタンスルホンアミド（０．１当量、０．２１ｇ、０．７６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ml）を加え、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物を与えた（４．６ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.58/4.38 (d+d, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.35 (m+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7/2.69 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.75-1.31 (m, 6 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)
【0912】
工程５： メチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－２，２－ジメチルプロパノアートの調製
メチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、４．６ｇ、７．４９mmol）を、ＭｅＯＨ（８０mL）に溶解し、そして４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン錯体（０．０５当量、９４．２mg、０．３７５mmol）を加えた。５５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷やし、減圧下で蒸発乾固して、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０mL）、次にブライン（５０ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物を与えた（３．９３ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 5.01 (t, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H)
メチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝フェニル）プロパノアート（１当量、４．６ｇ、７．４９mmol）を、ＭｅＯＨ（８０mL）に溶解し、そして４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン錯体（０．０５当量、９４．２mg、０．３７５mmol）を加えた。５５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷やし、減圧下で蒸発乾固して、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０mL）、次にブライン（５０ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、標記化合物を与えた（３．９３ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 5.01 (t, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H)
【0913】
工程６： メチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてメチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率６２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.3 (tm, 2 H), 7.25 (tm, 1 H), 7.25 (dm, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.28/4.17 (d+d, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.29/1.25 (s+s, 6 H)
一般手順７を用い、反応体としてメチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１当量）から出発して、標記化合物（収率６２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.3 (tm, 2 H), 7.25 (tm, 1 H), 7.25 (dm, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.28/4.17 (d+d, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.29/1.25 (s+s, 6 H)
【0914】
工程７： メチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－２，２－ジメチルプロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてメチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brs, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26/4.15 (d+d, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.91 (qn, 2 H), 1.38 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてメチル ３－｛１－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝－３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brs, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26/4.15 (d+d, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.91 (qn, 2 H), 1.38 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)
【0915】
工程８： メチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－２，２－ジメチルプロパノアートの調製
一般手順１０を用い、反応体としてメチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.27/4.15 (d+d, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (qn, 2 H), 1.71 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H)
一般手順１０を用い、反応体としてメチル ３－［１－（４－ヒドロキシブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（収率９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.27/4.15 (d+d, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (qn, 2 H), 1.71 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H)
【0916】
工程９： メチル ２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパノアートの調製
一般手順１１を用い、反応体としてメチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量、３．２ｇ、４．９９mmol）から出発して、標記化合物（２．９５ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.85 (br., 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.8/4.73 (m+m, 2 H), 4.35/3.84 (brd+brd, 2 H), 4.08/3.65 (d+d, 2 H), 3.7/3.43 (br+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.84/1.64 (m+m, 2 H), 1.27/1.13 (s+s, 6 H)
一般手順１１を用い、反応体としてメチル ３－［１－（４－クロロブチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－２，２－ジメチルプロパノアート（１当量、３．２ｇ、４．９９mmol）から出発して、標記化合物（２．９５ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.85 (br., 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.8/4.73 (m+m, 2 H), 4.35/3.84 (brd+brd, 2 H), 4.08/3.65 (d+d, 2 H), 3.7/3.43 (br+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.84/1.64 (m+m, 2 H), 1.27/1.13 (s+s, 6 H)
【0917】
工程１０： 実施例７４の調製
一般手順１２を用い、反応体としてメチル ２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパノアートから出発して、標記化合物を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてメチル ２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパノアートから出発して、標記化合物を得た。
【0918】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0919】
実施例７４ａ（Ｅ１）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2272 (δ=0.0 ppm)
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2272 (δ=0.0 ppm)
【0920】
実施例７４ｂ（Ｅ２）
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2277 (δ=0.9 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.34 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.61 (brs, 1 H), 5.85 (brs, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.79/4.73 (m+m, 2 H), 4.27/3.87 (brd+brd, 2 H), 4.06/3.71 (brd+brd, 2 H), 3.71/3.43 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.08 (m+m, 2 H), 1.83/1.64 (m+m, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133.3, 130.9, 130.6, 128.3, 119.6, 117.6, 111.1, 107.2, 67.9, 52, 51.6, 48.7, 48.2, 26.6, 25.6, 25.3, 24.7, 18.5, 14.2
HRMS C31H34N4O6Sの計算値: 590.2199; [M+H]+ 実測値: 591.2277 (δ=0.9 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.34 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.61 (brs, 1 H), 5.85 (brs, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.79/4.73 (m+m, 2 H), 4.27/3.87 (brd+brd, 2 H), 4.06/3.71 (brd+brd, 2 H), 3.71/3.43 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.08 (m+m, 2 H), 1.83/1.64 (m+m, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133.3, 130.9, 130.6, 128.3, 119.6, 117.6, 111.1, 107.2, 67.9, 52, 51.6, 48.7, 48.2, 26.6, 25.6, 25.3, 24.7, 18.5, 14.2
【0921】
実施例７５： ［２４－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化94】
【0922】
工程１： エチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．３当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.61 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.33-7.17 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.12/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順６を用い、反応体としてエチル （２Ｅ）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパ－２－エノアート（１当量）及び［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．３当量）から出発して、標記化合物（黄色の油状物、収率７１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.61 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.33-7.17 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.12/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
【0923】
工程２： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．８３当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率９５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51-7.13 (m, 10 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.48/4.44 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18/3.12 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量）及び６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（０．８３当量）から出発して、標記化合物（オフホワイトの固体、収率９５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51-7.13 (m, 10 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.48/4.44 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18/3.12 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
【0924】
工程３： エチル ３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.46/4.41 (d+d, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.46/4.41 (d+d, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0925】
工程４： エチル ［２４－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、８５５mg、１．３mmol）を、ＴＨＦ（８０mL）に溶解し、そしてＰＰｈ３（３当量、１０２０mg、３．８９mmol）を加えた。ＤＩＡＤ（３当量、７８７mg、３．８９mmol）を室温で滴下し、混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発して、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（１００：０～３５：６５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.36/4.08 (d+d, 2 H), 4.21/3.9 (d+d, 2 H), 4.01/3.94 (m+m, 2 H), 3.97/3.86 (m+m, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.85/3.62 (m+m, 2 H), 3.09/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
エチル ３－｛３－［（７－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、８５５mg、１．３mmol）を、ＴＨＦ（８０mL）に溶解し、そしてＰＰｈ３（３当量、１０２０mg、３．８９mmol）を加えた。ＤＩＡＤ（３当量、７８７mg、３．８９mmol）を室温で滴下し、混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発して、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（１００：０～３５：６５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、定量）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.36/4.08 (d+d, 2 H), 4.21/3.9 (d+d, 2 H), 4.01/3.94 (m+m, 2 H), 3.97/3.86 (m+m, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.85/3.62 (m+m, 2 H), 3.09/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)
【0926】
工程５： 実施例７５の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２４－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９３％）を得た。
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1505 (δ=-2.2 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 12.08 (brs., 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.35/4.1 (d+d, 2 H), 4.2/3.9 (d+d, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 131.2, 130.8, 129.4, 126.8, 119.8, 116, 108.9, 71.3/69.9/68.3, 52, 48.6, 48.4, 41.7, 41.1, 18.6, 13.4
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［２４－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率９３％）を得た。
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1505 (δ=-2.2 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 12.08 (brs., 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.35/4.1 (d+d, 2 H), 4.2/3.9 (d+d, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 131.2, 130.8, 129.4, 126.8, 119.8, 116, 108.9, 71.3/69.9/68.3, 52, 48.6, 48.4, 41.7, 41.1, 18.6, 13.4
【0927】
実施例７６： ［３１－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－ベンジルオキシ－５－クロロ－３－［［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド（１．２当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率２７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.51-7.12 (m, 10 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【化95】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順６を用い、反応体としてエチル （Ｅ）－３－［１－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エチル］－４－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパ－２－エノアート（１当量）及び６－ベンジルオキシ－５－クロロ－３－［［２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン ２，２－ジオキシド（１．２当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、収率２７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.51-7.12 (m, 10 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0928】
工程２： エチル ３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体泡状物、定量）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)
【0929】
工程３： エチル ［３１－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、３８５mg、０．５８４mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、そしてＰＰｈ３（３当量、４６０mg、１．７５mmol）を加えた。ＤＩＡＤ（３当量、３５４mg、１．７５mmol）を室温で滴下し、混合物をこの温度でさらに１．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発して、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（１００：０～３５：６５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体泡状物、収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.28/3.9 (d+d, 2 H), 4.21/4.03 (d+d, 2 H), 4.17-3.98 (m, 4 H), 3.9 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.04/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
エチル ３－｛３－［（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、３８５mg、０．５８４mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、そしてＰＰｈ３（３当量、４６０mg、１．７５mmol）を加えた。ＤＩＡＤ（３当量、３５４mg、１．７５mmol）を室温で滴下し、混合物をこの温度でさらに１．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発して、粗生成物を溶離剤としてヘプタン－ＡｃＯＥｔ（１００：０～３５：６５）を用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体泡状物、収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.28/3.9 (d+d, 2 H), 4.21/4.03 (d+d, 2 H), 4.17-3.98 (m, 4 H), 3.9 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.04/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0930】
工程４： 実施例７６の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３１－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８６％）を得た。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［３１－クロロ－４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量）から出発して、標記化合物（白色の固体、収率８６％）を得た。
【0931】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0932】
実施例７６ａ（Ｅ１）
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1499 (δ=-3.1 ppm)
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1499 (δ=-3.1 ppm)
【0933】
実施例７６ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1515 (δ=-0.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.83 (brs, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.85/4.8 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.26/3.89 (d+d, 2 H), 4.2/4.03 (d+d, 2 H), 4.14/4.09 (m+m, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 2.88/2.82 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 130.7, 129.5, 126.8, 117.1, 114.4, 108.5, 69.5, 68.9, 68.3, 52.2, 48.8, 47.4, 42.1, 41.9, 18.5, 13.3
HRMS C29H29ClN4O7Sの計算値: 612.1445; [M+H]+ 実測値: 613.1515 (δ=-0.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.83 (brs, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.85/4.8 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.26/3.89 (d+d, 2 H), 4.2/4.03 (d+d, 2 H), 4.14/4.09 (m+m, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 2.88/2.82 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 130.7, 129.5, 126.8, 117.1, 114.4, 108.5, 69.5, 68.9, 68.3, 52.2, 48.8, 47.4, 42.1, 41.9, 18.5, 13.3
【0934】
実施例７７： ［４，２９－ジメチル－２５，２５－ジオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，９（２９），１０，１２，１４，２０，２２，２７－デカエン－８－イル］酢酸
【化96】
【0935】
工程１： エチル ［４，２９－ジメチル－２５，２５－ジオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，９（２９），１０，１２，１４，２０，２２，２７－デカエン－８－イル］アセタートの調製
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、３２０mg、０．５５１２mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に溶解し、そしてＰＰｈ３（２当量、２８９mg、１．１０mmol）を加えた。ＤＩＡＤ（２当量、０．２１７mL、２２２．８６mg、１．１mmol）を撹拌した溶液に加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３０mg、収率７４％）を白色の固体泡状物として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.04 (m+m, 2 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.68/4.33 (m+m, 2 H), 4.15/3.54 (d+d, 2 H), 3.98/3.69 (d+d, 2 H), 3.94/3.91 (m+m, 2 H), 3.43/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］プロパノアート（１当量、３２０mg、０．５５１２mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に溶解し、そしてＰＰｈ３（２当量、２８９mg、１．１０mmol）を加えた。ＤＩＡＤ（２当量、０．２１７mL、２２２．８６mg、１．１mmol）を撹拌した溶液に加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮの勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３０mg、収率７４％）を白色の固体泡状物として与えた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.04 (m+m, 2 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.68/4.33 (m+m, 2 H), 4.15/3.54 (d+d, 2 H), 3.98/3.69 (d+d, 2 H), 3.94/3.91 (m+m, 2 H), 3.43/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)
【0936】
工程２： 実施例７７の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２９－ジメチル－２５，２５－ジオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，９（２９），１０，１２，１４，２０，２２，２７－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、２６５mg、０．４７１０mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１７５mg、収率６９％）。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，２９－ジメチル－２５，２５－ジオキソ－１９，２４－ジオキサ－２５λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［１８．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２３，２７］トリアコンタ－３（３０），４，６，９（２９），１０，１２，１４，２０，２２，２７－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、２６５mg、０．４７１０mmol）から出発して、標記化合物を与えた（１７５mg、収率６９％）。
【0937】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0938】
実施例７７ａ（Ｅ１）
HRMS C27H26N4O6Sの計算値: 534.1573; [M+H]+ 実測値: 535.1646 (δ=0.0 ppm)
HRMS C27H26N4O6Sの計算値: 534.1573; [M+H]+ 実測値: 535.1646 (δ=0.0 ppm)
【0939】
実施例７７ｂ（Ｅ２）
HRMS C27H26N4O6Sの計算値: 534.1573; [M+H]+ 実測値: 535.1646 (δ=0.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (brs, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.03 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.67/4.34 (m+m, 2 H), 4.14/3.55 (d+d, 2 H), 3.97/3.7 (d+d, 2 H), 3.31/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 132.2, 131.2, 127.8, 127.1, 118.9, 116.4, 115.7, 109.8, 69.8, 51.6, 49.2, 48, 40.1, 40, 18.1, 13.1
HRMS C27H26N4O6Sの計算値: 534.1573; [M+H]+ 実測値: 535.1646 (δ=0.0 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (brs, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.03 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.67/4.34 (m+m, 2 H), 4.14/3.55 (d+d, 2 H), 3.97/3.7 (d+d, 2 H), 3.31/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 132.2, 131.2, 127.8, 127.1, 118.9, 116.4, 115.7, 109.8, 69.8, 51.6, 49.2, 48, 40.1, 40, 18.1, 13.1
【0940】
実施例７８： ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］酢酸
【化97】
【0941】
工程１： エチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアートの調製
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、２．１９ｇ、４．１２mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量、１．４４ｇ、４．９４mmol）から出発して、標記化合物（２．６０４ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: (m, 5 H), (m, 5 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.43/4.39 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.21/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.86 (t, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
一般手順７を用い、反応体としてエチル ３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］プロパノアート（１当量、２．１９ｇ、４．１２mmol）及び６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－２，２－ジオン（１．２当量、１．４４ｇ、４．９４mmol）から出発して、標記化合物（２．６０４ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: (m, 5 H), (m, 5 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.43/4.39 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.21/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.86 (t, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)
【0942】
工程２： エチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアートの調製
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２．６０mg、３．２３mmol）から出発して、標記化合物（２．６０４ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
一般手順８を用い、反応体としてエチル ３－（３－｛［６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル］メチル｝－４－メチルフェニル）－３－（１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）プロパノアート（１当量、２．６０mg、３．２３mmol）から出発して、標記化合物（２．６０４ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
【0943】
工程３： エチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタートの調製
一般手順７を用い、ＴＨＦ（１２０mL/mmol）中、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、２．１０mg、３．３６mmol）から出発して、標記化合物（１．６５ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 7.73 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.27/4.06 (d+d, 2 H), 4.15/4.07 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.08/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
一般手順７を用い、ＴＨＦ（１２０mL/mmol）中、反応体としてエチル ３－｛３－［（６－ヒドロキシ－２，２－ジオキソ－２Ｈ－１，２λ６，３－ベンゾオキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）メチル］－４－メチルフェニル｝－３－｛１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－４－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル｝プロパノアート（１当量、２．１０mg、３．３６mmol）から出発して、標記化合物（１．６５ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 7.73 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.27/4.06 (d+d, 2 H), 4.15/4.07 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.08/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)
【0944】
工程４： 実施例７８の調製
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１．６４５ｇ、２．７２mmol）から出発して、標記化合物を得た（収率８３％）。
一般手順１２を用い、反応体としてエチル ［４，３２－ジメチル－２８，２８－ジオキソ－１９，２２，２７－トリオキサ－２８λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２１．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２６，３０］トリトリアコンタ－３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４，２３，２５，３０－デカエン－８－イル］アセタート（１当量、１．６４５ｇ、２．７２mmol）から出発して、標記化合物を得た（収率８３％）。
【0945】
エナンチオピュアな生成物を、キラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により得た。
【0946】
実施例７８ａ（Ｅ１）
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1915 (δ=1.2 ppm)
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1915 (δ=1.2 ppm)
【0947】
実施例７８ｂ（Ｅ２）
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1917 (δ=1.6 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.85/4.82 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.25/4.05 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (d+d, 2 H), 4.03/3.98 (m+m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.8/3.74 (m+m, 2 H), 2.93 (d, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 130.7, 129.4, 127.2, 118.9, 115.3, 114.7, 109, 69.8, 68.5, 68.4, 51.8, 49, 48.4, 41.8, 41.7, 18.5, 13.3
HRMS C29H30N4O7Sの計算値: 578.1835; [M+H]+ 実測値: 579.1917 (δ=1.6 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.85/4.82 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.25/4.05 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (d+d, 2 H), 4.03/3.98 (m+m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.8/3.74 (m+m, 2 H), 2.93 (d, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 130.7, 129.4, 127.2, 118.9, 115.3, 114.7, 109, 69.8, 68.5, 68.4, 51.8, 49, 48.4, 41.8, 41.7, 18.5, 13.3
【0948】
実施例７９： ２－［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）アセトアミド及び
２－［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）アセトアミド
乾燥ＤＭＦ（３mL）中の［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸又は［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸（１当量、２５０mg、０．４４４mmol）の撹拌した溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドへキサフルオロホスファート（１．４８当量、２５０mg、０．６５７mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．２当量、０．２５mL、１．４mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、次にピリミジン－５－アミン（２．３７当量、１００mg、１．０５mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液をＤＭＦで希釈し、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、収率４８％）。
２－［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）アセトアミド
【化98】
乾燥ＤＭＦ（３mL）中の［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸又は［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸（１当量、２５０mg、０．４４４mmol）の撹拌した溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドへキサフルオロホスファート（１．４８当量、２５０mg、０．６５７mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．２当量、０．２５mL、１．４mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、次にピリミジン－５－アミン（２．３７当量、１００mg、１．０５mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液をＤＭＦで希釈し、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、収率４８％）。
【0949】
実施例７９ａ（８Ｒ）
HRMS C33H33N7O5Sの計算値: 639.2264; [M+H]+ 実測値: 640.2335 (δ=-0.3 ppm)
HRMS C33H33N7O5Sの計算値: 639.2264; [M+H]+ 実測値: 640.2335 (δ=-0.3 ppm)
【0950】
実施例７９ｂ（８Ｓ）
HRMS C33H33N7O5Sの計算値: 639.2264; [M+H]+ 実測値: 640.2332 (δ=-0.7 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.45 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.83 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.78/4.73 (m+m, 2 H), 4.11/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.24/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.08 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 153.5, 147.4, 131.5, 131.3, 128.4, 127.4, 119.6, 117.5, 111.2, 108.1, 67.9, 51.9, 48.8, 48.3, 42.7, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.5
HRMS C33H33N7O5Sの計算値: 639.2264; [M+H]+ 実測値: 640.2332 (δ=-0.7 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.45 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.83 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.78/4.73 (m+m, 2 H), 4.11/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.24/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.08 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 153.5, 147.4, 131.5, 131.3, 128.4, 127.4, 119.6, 117.5, 111.2, 108.1, 67.9, 51.9, 48.8, 48.3, 42.7, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.5
【0951】
実施例８０： ２－［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－Ｎ－（ピリジン－３－イル）アセトアミド及び
２－［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－Ｎ－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
乾燥ＤＭＦ（３mL）中の［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸又は［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸（１当量、２５０mg、０．４４４mmol）の撹拌した溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２λ６，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドへキサフルオロホスファート（１．４８当量、２５０mg、０．６５７mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．２当量、０．２５mL、１．４mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、次にピリジン－３－アミン（２．３９当量、１００mg、１．０６mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液をＤＭＦで希釈し、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、収率４４％）。
２－［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－Ｎ－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
【化99】
乾燥ＤＭＦ（３mL）中の［（８Ｓ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸又は［（８Ｒ）－４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］酢酸（１当量、２５０mg、０．４４４mmol）の撹拌した溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２λ６，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドへキサフルオロホスファート（１．４８当量、２５０mg、０．６５７mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．２当量、０．２５mL、１．４mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、次にピリジン－３－アミン（２．３９当量、１００mg、１．０６mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液をＤＭＦで希釈し、溶離剤として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、収率４４％）。
【0952】
実施例８０ａ（８Ｓ）
HRMS C34H34N6O5Sの計算値: 638.2311; [M+H]+ 実測値: 639.2382 (δ=-0.3 ppm)
HRMS C34H34N6O5Sの計算値: 638.2311; [M+H]+ 実測値: 639.2382 (δ=-0.3 ppm)
【0953】
実施例８０ｂ（８Ｒ）
HRMS C34H34N6O5Sの計算値: 638.2311; [M+H]+ 実測値: 639.2381 (δ=-0.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.22 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.77/4.74 (m+m, 2 H), 4.1/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.88 (d+d, 2 H), 3.62/3.41 (m+m, 2 H), 3.21/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.07 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm144.6, 141, 131.4, 131.3, 128.4, 127.4, 126.4, 124.1, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.3, 42.8, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
HRMS C34H34N6O5Sの計算値: 638.2311; [M+H]+ 実測値: 639.2381 (δ=-0.5 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.22 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.77/4.74 (m+m, 2 H), 4.1/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.88 (d+d, 2 H), 3.62/3.41 (m+m, 2 H), 3.21/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.07 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm144.6, 141, 131.4, 131.3, 128.4, 127.4, 126.4, 124.1, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.3, 42.8, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4
【0954】
実施例８１： ２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキシド－２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチル－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）プロパンアミド
塩化チオニル（３１０当量、１６．３ｇ、１０mL、０．１３７mol）中の２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキシド－２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパン酸 Ｅ１（１当量、２６１mg、０．４４２mmol）又はＥ２（１当量）の撹拌した溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１日間加熱した。反応の完了後、混合物を蒸発乾固して、さらに精製することなく用いた。粗塩化アシルをＴＨＦ（５mL）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（４４mg、０．４４２mmol）及びピリミジン－５－アミン（４２mg、０．４４２mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、それぞれ収率１４％～１５％）。
【化100】
塩化チオニル（３１０当量、１６．３ｇ、１０mL、０．１３７mol）中の２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキシド－２１，２６－ジオキサ－２７－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパン酸 Ｅ１（１当量、２６１mg、０．４４２mmol）又はＥ２（１当量）の撹拌した溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１日間加熱した。反応の完了後、混合物を蒸発乾固して、さらに精製することなく用いた。粗塩化アシルをＴＨＦ（５mL）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（４４mg、０．４４２mmol）及びピリミジン－５－アミン（４２mg、０．４４２mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、それぞれ収率１４％～１５％）。
【0955】
実施例８１ａ（Ｅ１）
HRMS C35H37N7O5Sの計算値: 667.2577; [M+H]+ 実測値: 668.2657 (δ=1.1 ppm)
HRMS C35H37N7O5Sの計算値: 667.2577; [M+H]+ 実測値: 668.2657 (δ=1.1 ppm)
【0956】
実施例８１ｂ（Ｅ２）
HRMS C35H37N7O5Sの計算値: 667.2577; [M+H]+ 実測値: 668.2654 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (brd., 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (brs., 1 H), 5.75 (brs., 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.76/4.7 (dm+dm, 2 H), 4.43/3.75 (brd+brd, 2 H), 4.13/3.57 (brd+brd, 2 H), 3.66/3.35 (br+m, 2 H), 2.65 (brs., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.06 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.38/1.23 (s+s, 6 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.9, 153.8, 149, 133.2, 131.2, 130.8, 128, 119.6, 117.7, 110.8, 107, 67.9, 52, 52, 48.8, 48.2, 47, 26.8, 26.2/24.1, 25.6, 18.5, 14.2
HRMS C35H37N7O5Sの計算値: 667.2577; [M+H]+ 実測値: 668.2654 (δ=0.7 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (brd., 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (brs., 1 H), 5.75 (brs., 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.76/4.7 (dm+dm, 2 H), 4.43/3.75 (brd+brd, 2 H), 4.13/3.57 (brd+brd, 2 H), 3.66/3.35 (br+m, 2 H), 2.65 (brs., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.06 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.38/1.23 (s+s, 6 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.9, 153.8, 149, 133.2, 131.2, 130.8, 128, 119.6, 117.7, 110.8, 107, 67.9, 52, 52, 48.8, 48.2, 47, 26.8, 26.2/24.1, 25.6, 18.5, 14.2
【0957】
実施例８２： ２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド
塩化チオニル（３１０当量、１６．３ｇ、１０mL、０．１３７mol）中の２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパン酸 Ｅ１（１当量、２６１mg、０．４４２mmol）又はＥ２（１当量）の撹拌した溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１日間加熱した。反応の完了後、混合物を蒸発乾固して、さらに精製することなく用いた。粗塩化アシルをＴＨＦ（５mL）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（４４mg、０．４４２mmol）及びピリジン－３－アミン（４２mg、０．４４３mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、それぞれ収率４１％～４６％）。
【化101】
塩化チオニル（３１０当量、１６．３ｇ、１０mL、０．１３７mol）中の２－［４，３１－ジメチル－２７，２７－ジオキソ－２１，２６－ジオキサ－２７λ６－チア－１，１４，１５，１６－テトラアザヘキサシクロ［２０．５．３．１３，７．１９，１３．０１２，１６．０２５，２９］ドトリアコンタ－３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４，２２，２４，２９－デカエン－８－イル］－２－メチルプロパン酸 Ｅ１（１当量、２６１mg、０．４４２mmol）又はＥ２（１当量）の撹拌した溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１日間加熱した。反応の完了後、混合物を蒸発乾固して、さらに精製することなく用いた。粗塩化アシルをＴＨＦ（５mL）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（４４mg、０．４４２mmol）及びピリジン－３－アミン（４２mg、０．４４３mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を溶離剤として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物を与えた（白色の固体、それぞれ収率４１％～４６％）。
【0958】
実施例８２ａ（Ｅ１）
HRMS C36H38N6O5Sの計算値: 666.2625; [M+H]+ 実測値: 667.2697 (δ=0.0 ppm)
HRMS C36H38N6O5Sの計算値: 666.2625; [M+H]+ 実測値: 667.2697 (δ=0.0 ppm)
【0959】
実施例８２ｂ（Ｅ２）
HRMS C36H38N6O5Sの計算値: 666.2625; [M+H]+ 実測値: 667.2700 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.65 (br, 1 H), 5.74 (br, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.75/4.71 (m+m, 2 H), 4.43/3.74 (d+d, 2 H), 4.13/3.57 (d+d, 2 H), 3.66/3.34 (m+m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.07 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.4, 156, 146.6, 144.9, 144.6, 142.8, 139.4, 136.4, 135.9, 135.6, 133.3, 131.8, 131.8, 131.2, 130.7, 128.7, 128.3, 128.1, 123.8, 119.6, 117.7, 117.1, 110.8, 107, 67.9, 52.1, 51.8, 48.8, 48.2, 46.9, 26.8, 26.3, 25.6, 24, 18.6, 14.2
HRMS C36H38N6O5Sの計算値: 666.2625; [M+H]+ 実測値: 667.2700 (δ=0.4 ppm)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.65 (br, 1 H), 5.74 (br, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.75/4.71 (m+m, 2 H), 4.43/3.74 (d+d, 2 H), 4.13/3.57 (d+d, 2 H), 3.66/3.34 (m+m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.07 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.4, 156, 146.6, 144.9, 144.6, 142.8, 139.4, 136.4, 135.9, 135.6, 133.3, 131.8, 131.8, 131.2, 130.7, 128.7, 128.3, 128.1, 123.8, 119.6, 117.7, 117.1, 110.8, 107, 67.9, 52.1, 51.8, 48.8, 48.2, 46.9, 26.8, 26.3, 25.6, 24, 18.6, 14.2
【0960】
実施例８３：ＨｅｐＧ２－遺伝子レポーターアッセイ
Ｎｒｆ２転写因子は、抗酸化応答要素（ＡＲＥ）への結合を介して、酸化的損傷から保護遺伝子を活性化するであろう。Ｎｒｆ２のトランスフェクション因子特性を使用して、ＡＲＥ及びＮｒｆ２活性化の制御下でのベータラクタマーゼレポーター遺伝子の活性化に基づく遺伝子レポーターアッセイを開発した。
Ｎｒｆ２転写因子は、抗酸化応答要素（ＡＲＥ）への結合を介して、酸化的損傷から保護遺伝子を活性化するであろう。Ｎｒｆ２のトランスフェクション因子特性を使用して、ＡＲＥ及びＮｒｆ２活性化の制御下でのベータラクタマーゼレポーター遺伝子の活性化に基づく遺伝子レポーターアッセイを開発した。
【0961】
抗酸化応答要素（ＡＲＥ）の制御下でβ－ラクタマーゼレポーター遺伝子を含有するCellSensor（登録商標）ＡＲＥ－ｂｌａ ＨｅｐＧ２細胞系統（Ref.K1208, Invitrogen）を、ＨｅｐＧ２細胞に安定的に組み込んだ。
【0962】
CellSensor（登録商標）ＡＲＥ－ｂｌａ ＨｅｐＧ２細胞を、コラーゲンＩ（５０μg/mL、Ref.A10483-1, Life Technologies）被覆フラスコ内、DMEM GlutaMAX（商標）（Ref.61965-026, Thremo Fisher）、１０％ 透析済みＦＢＳ（Ref.P30-193306, PanBiotech）、１２mM Ｈｅｐｅｓ（Ref.15630-056, Gibco）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）細胞培養添加物（Ref.11140-35, Gibco）、１％ ピルビン酸Ｎａ（Ref.S8636, Sigma）、２．５μg/ml Blasticidine（Ref.210-01, Invitrogen）、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン（15070-063, Gibco）中、３７℃、５％ ＣＯ２でコンフルエントまで増殖させた。
【0963】
実験の１８時間前に、細胞を、Tryple Xpress（Ref.126905, Bibco）を使用して、３７℃で１０分間回収し、DMEM GlutaMAX（商標）（Ref.61965-026, Thremo Fisher）、１％ 透析済みＦＢＳ（Ref.P30-193306, PanBiotech）、２５mM Ｈｅｐｅｓ（Ref.15630-056, Gibco）、０．１mM ＮＥＡＡ（Ref.11140-35, Gibco）、１％ ピルビン酸Ｎａ（Ref.S8636, Sigma）、２．５μg/ml Blasticidine（Ref.210-01, Invitrogen）、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン（15070-063, Gibco）中に再懸濁させ、次いで、３８４ウェルのCell culture microclearプレート（Ref.781091, Greiner）に、３２μl中細胞３００００個/ウェルの密度で蒔いた。使用するまで、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で保存する。
【0964】
１００％ ＤＭＳＯ中の化合物（０．３１５μl/ウェル）を、２０μlのDMEM GlutaMAX（商標）、１％ 透析済みＦＢＳ、２５mM Ｈｅｐｅｓ、０．１mM ＮＥＡＡ、１％ ピルビン酸Ｎａ（Ref.S8636, Sigma）、２．５μg/ml Blasticidine、３．４％ ＤＭＳＯ、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン（15070-063, Gibco）中に再懸濁させた。化合物及び陽性対照としてのアンドログラホリド（最終濃度１０μM；Ref.365645-500MG, Aldrich）を細胞に８μl/ウェルで分注し、次いで、３７℃及び５％ ＣＯ２で１６時間インキュベーションした。翌日、Live Blazer試薬（Live Blazer FRET B/G(CCF4-AM）, Ref.k1089, Invitrogen）を細胞に分注し（８μl/ウェル）、暗所において室温で２時間インキュベーションした。
【0965】
次いで、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）シグナルを、マルチモーダルリーダ（Ｅｘ ４０９nM／Ｅｍ ４６０nM及び５３０nM；Envision, Perkin Elmer）を使用して測定した。データを１％ ＤＭＳＯ（ベースシグナル）と１０μM アンドログラホリド（陽性シグナル）との間で正規化し、Activity Baseソフトウェアを使用して分析した。
【0966】
実施例８４：Ｕ２ＯＳ－移行アッセイ
Ｕ２ＯＳ細胞を、ＭＭＬＶ由来レトロウィルスベクターを使用して安定的にトランスダクションして、Ｎｒｆ２－エンザイムドナー融合タンパク質及びアクセプターエンザイムを核中で過剰発現させた（PathHunter（登録商標） U2OS Keap1-NRF2 Nuclear Translocation Cell Line, Ref.93-0821C3, DiscoverX）。
Ｕ２ＯＳ細胞を、ＭＭＬＶ由来レトロウィルスベクターを使用して安定的にトランスダクションして、Ｎｒｆ２－エンザイムドナー融合タンパク質及びアクセプターエンザイムを核中で過剰発現させた（PathHunter（登録商標） U2OS Keap1-NRF2 Nuclear Translocation Cell Line, Ref.93-0821C3, DiscoverX）。
【0967】
PathHunter Ｕ２ＯＳ細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）（Ref.30-2003, ATCC）、１０％ ＦＢＳ（Ref.P30-193306, PanBiotech）、５００μg/ml Geneticine、２５０μg/ml ハイグロマイシン、０．２５μg/ml ピューロマイシン（それぞれ10131-027, 10687-010及びRef.A1113802, Life Technologies）中で増殖させた。
【0968】
試験前の夜に、細胞を、Tryple Xpress（Ref.126905, Bibco）を使用して、３７℃で５分間回収し、Opti-MEM（商標）（Ref.31985-047, Gibco）、１％ ＦＢＳ（Ref.P30-193306, PanBiotech）中に再懸濁させ、次いで、３８４ウェルプレート（Ref.6007680, Perkin Elmer）に、２０μl中細胞７５００個/ウェルの密度で蒔いた。使用するまで、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で一晩保存する。
【0969】
１００％ ＤＭＳＯ中の化合物（０．３１５μl/ウェル）を、２０μlのＭＥＭ、１％ ＦＢＳ、３．４％ ＤＭＳＯ中に再懸濁させた。化合物及び陽性対照としてのアンドログラホリド（最終濃度１０μM；Ref.365645-500MG, Aldrich）を細胞に５μl/ウェルで分注し、次いで、３７℃及び５％ ＣＯ２で３時間インキュベーションした。インキュベーション後、Path hunter試薬を細胞に分注し（１２μl/ウェル、Ref.93-0001C3, DiscoverX）、暗所において室温で６０分間インキュベーションした。
【0970】
次いで、発光シグナルを、マルチモーダルリーダ（Pherastar, BMG Labtech）を使用して測定した。データを１％ ＤＭＳＯ（ベースシグナル）と１０μM アンドログラホリド（陽性シグナル）との間で正規化し、Activity Baseソフトウェアを使用して分析した。
【0971】
【表1】
【0972】
実施例８５：表面プラズモン共鳴
ＫＥＡＰ１のＫｅｌｃｈドメインへの結合アッセイをBiacore T200（GE Healthcare）での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により、ＣＭ５チップを使用して２５℃で行った。Novalixから入手したＨｉｓ－Ｔｈｒｏｍｂ－ＫＥＡＰ１（Ａ３２１－Ｃ６２４）（バッチＰＵ－Ｐ０１）を、酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中２０μg/mLの濃度で、標準的なウィザードプロトコールを使用するアミンカップリングにより共有結合的に固定化した。１２５０RUに達するまで、リガンドを捕捉した。アミンブランクを参照フローセルとして使用する。リガンドへの分析物の結合を１８０秒の会合及び７２０秒の解離で、リアルタイムでモニターした。会合（ｋａ）及び解離（ｋｄ）速度を、Biacore T200 Evaluationソフトウェア（GE Healthcare）を使用して、単純な１：１の動力学的相互作用モデルに適合させた。平衡定数（ＫＤ＝ｋｄ／ｋａ）をこれらの適合パラメータから計算した。実験において、化合物の半対数希釈物を１サイクル当たりに０．３１６、１、３．１６、１０及び３１．６nMの５つの増加濃度で、単一サイクル動力学（ＳＣＫ）において、ＫＥＡＰ１上に注入した。Biacore結合アッセイを、１０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、３mM ＥＤＴＡ、１mM ＴＣＥＰ、０．０５％ Ｐ２０、５％ ＤＭＳＯのランニングバッファーを使用して、５０μL/分の流速で行った。参照フローセルと先のブランクサイクル（ランニングバッファーを含む）との両方を減算することにより、二重減算を使用した。溶媒補正を適用して、ＤＭＳＯバルク効果を補正した。
ＫＥＡＰ１のＫｅｌｃｈドメインへの結合アッセイをBiacore T200（GE Healthcare）での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により、ＣＭ５チップを使用して２５℃で行った。Novalixから入手したＨｉｓ－Ｔｈｒｏｍｂ－ＫＥＡＰ１（Ａ３２１－Ｃ６２４）（バッチＰＵ－Ｐ０１）を、酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中２０μg/mLの濃度で、標準的なウィザードプロトコールを使用するアミンカップリングにより共有結合的に固定化した。１２５０RUに達するまで、リガンドを捕捉した。アミンブランクを参照フローセルとして使用する。リガンドへの分析物の結合を１８０秒の会合及び７２０秒の解離で、リアルタイムでモニターした。会合（ｋａ）及び解離（ｋｄ）速度を、Biacore T200 Evaluationソフトウェア（GE Healthcare）を使用して、単純な１：１の動力学的相互作用モデルに適合させた。平衡定数（ＫＤ＝ｋｄ／ｋａ）をこれらの適合パラメータから計算した。実験において、化合物の半対数希釈物を１サイクル当たりに０．３１６、１、３．１６、１０及び３１．６nMの５つの増加濃度で、単一サイクル動力学（ＳＣＫ）において、ＫＥＡＰ１上に注入した。Biacore結合アッセイを、１０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、３mM ＥＤＴＡ、１mM ＴＣＥＰ、０．０５％ Ｐ２０、５％ ＤＭＳＯのランニングバッファーを使用して、５０μL/分の流速で行った。参照フローセルと先のブランクサイクル（ランニングバッファーを含む）との両方を減算することにより、二重減算を使用した。溶媒補正を適用して、ＤＭＳＯバルク効果を補正した。
【0973】
【表2】
【0974】
実施例８６：ターゲット会合研究
ターゲット会合を給餌ｄｂ／ｄｂマウス（８週齢、Janvier Labs）において評価した。化合物を３０及び／又は１００mg/kg（１％ ＨＥＣ中１０mL/kg）の用量で経口投与し又は媒体を経口投与した。マウス麻酔後、血液及び肝臓サンプルを、投与後４、６及び２４時間で採取した。化合物濃度を各時点で血漿及び肝臓の両方で測定した。化合物によるＮＲＦ２の活性化を対照マウスに対する処置マウスの肝臓におけるＮｑｏ１遺伝子発現の増加により測定した。
ターゲット会合を給餌ｄｂ／ｄｂマウス（８週齢、Janvier Labs）において評価した。化合物を３０及び／又は１００mg/kg（１％ ＨＥＣ中１０mL/kg）の用量で経口投与し又は媒体を経口投与した。マウス麻酔後、血液及び肝臓サンプルを、投与後４、６及び２４時間で採取した。化合物濃度を各時点で血漿及び肝臓の両方で測定した。化合物によるＮＲＦ２の活性化を対照マウスに対する処置マウスの肝臓におけるＮｑｏ１遺伝子発現の増加により測定した。
【0975】
実施例８７：経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
グルコース負荷に対する化合物の有効性をｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢、Janvier Labs）において評価した。化合物を３０及び／又は１００mg/kg（１％ ＨＥＣ中１０mL/kg）で１０日間投与した。最後の投与の直後に、マウスを４時間絶食させた。次いで、経口グルコース負荷試験を、グルコース投与（１．５g/kg、水中の１０mL/kg）前及び同投与後の種々の時点で、血中グルコース及び血漿インスリンレベルの測定で行った。次いで、マウスに、餌を自由に与えた。ＯＧＴＴの翌日、マウスを殺処分し、肝臓を採取した。次いで、ターゲット会合を、化合物処置マウス対対照マウスの肝臓におけるＮｑｏ１遺伝子発現の増加を測定することにより確認した。
グルコース負荷に対する化合物の有効性をｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢、Janvier Labs）において評価した。化合物を３０及び／又は１００mg/kg（１％ ＨＥＣ中１０mL/kg）で１０日間投与した。最後の投与の直後に、マウスを４時間絶食させた。次いで、経口グルコース負荷試験を、グルコース投与（１．５g/kg、水中の１０mL/kg）前及び同投与後の種々の時点で、血中グルコース及び血漿インスリンレベルの測定で行った。次いで、マウスに、餌を自由に与えた。ＯＧＴＴの翌日、マウスを殺処分し、肝臓を採取した。次いで、ターゲット会合を、化合物処置マウス対対照マウスの肝臓におけるＮｑｏ１遺伝子発現の増加を測定することにより確認した。
【0976】
実施例８８：ＭＣＤモデルを使用したＮＡＳＨにおける有効性試験
ＮＡＳＨにおける化合物の有効性を、メチオニン及びコリン欠乏（ＭＣＤ）食餌により誘引されたＮＡＳＨのマウスモデルを使用して検討した。化合物による処置とこの食餌によるＮＡＳＨ誘引を同時に開始した。マウスをＭＣＤ食餌下に置き、化合物による処置を直ちに１４日間開始した。マウスの体重を測定し、化合物（１％ ＨＥＣ中１０mL/kg）を経口投与した。１４日間の処置及び食餌の後、４時間絶食させたマウスを安楽死させた。血液サンプルを肝酵素測定（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））のために得た。肝臓をＮＡＳＨ分析及びターゲット会合測定のために採取した。肝臓トリグリセリド含量を定量した。ＮＡＳＨを、脂肪症、炎症の測定及びＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の定量化により決定した。次いで、ターゲット会合を、化合物処置マウス対対照マウスの肝臓におけるＮｑｏ１遺伝子発現の増加を測定することにより確認した。
ＮＡＳＨにおける化合物の有効性を、メチオニン及びコリン欠乏（ＭＣＤ）食餌により誘引されたＮＡＳＨのマウスモデルを使用して検討した。化合物による処置とこの食餌によるＮＡＳＨ誘引を同時に開始した。マウスをＭＣＤ食餌下に置き、化合物による処置を直ちに１４日間開始した。マウスの体重を測定し、化合物（１％ ＨＥＣ中１０mL/kg）を経口投与した。１４日間の処置及び食餌の後、４時間絶食させたマウスを安楽死させた。血液サンプルを肝酵素測定（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））のために得た。肝臓をＮＡＳＨ分析及びターゲット会合測定のために採取した。肝臓トリグリセリド含量を定量した。ＮＡＳＨを、脂肪症、炎症の測定及びＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の定量化により決定した。次いで、ターゲット会合を、化合物処置マウス対対照マウスの肝臓におけるＮｑｏ１遺伝子発現の増加を測定することにより確認した。
【0977】
実施例８９：ＡＤＰＫＤにおける有効性試験
Ｎｒｆ２アクチベーターの有効性を評価するために、最初に記載されたように（Lantinga-van Leeuwen et al, Hum Mol Genet. 2007, 16(24), 3188-96)、条件付け及び誘引性Ｐｋｄ１遺伝子欠損マウスを使用する。１０日齢マウス（ｐ１０）にタモキシフェンを注射すると、Ｐｋｄ１遺伝子が、腎上皮において特異的に欠失される。これにより、ネフロンの遠位セグメントにおける嚢胞形成の急速な進行がもたらされる。次いで、マウスに、試験分子（３～３０mg/kg/日）又は媒体（１％ ヒドロキシエチルセルロース）のいずれかを２～３週間強制経口投与する。処置の最後に、全てのマウスを殺処分し、血漿及び腎臓の両方を採取する。血漿サンプルを試験終了時に、薬剤曝露をモニターするのに使用する。有効性を、以前に記載された（Lu et al., Sci. Transl. Med. 12、eaba3613 (2020) 29 July 2020 "Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease"）腎臓機能の代用としての腎臓サイズ、腎臓重量、腎臓重量対体重比、嚢胞指数（組織学的分析により決定）及び尿素量に対する処置の影響を定量化することにより決定する。Ｎｒｆ２ターゲット会合を、Ｎｑｏ１等のＮｒｆ２ターゲット遺伝子活性化を測定すること又は標準的なアッセイキットを使用して腎臓中の反応性酸素種（ＲＯＳ）を直接定量することのいずれかによりモニターすることができる。
Ｎｒｆ２アクチベーターの有効性を評価するために、最初に記載されたように（Lantinga-van Leeuwen et al, Hum Mol Genet. 2007, 16(24), 3188-96)、条件付け及び誘引性Ｐｋｄ１遺伝子欠損マウスを使用する。１０日齢マウス（ｐ１０）にタモキシフェンを注射すると、Ｐｋｄ１遺伝子が、腎上皮において特異的に欠失される。これにより、ネフロンの遠位セグメントにおける嚢胞形成の急速な進行がもたらされる。次いで、マウスに、試験分子（３～３０mg/kg/日）又は媒体（１％ ヒドロキシエチルセルロース）のいずれかを２～３週間強制経口投与する。処置の最後に、全てのマウスを殺処分し、血漿及び腎臓の両方を採取する。血漿サンプルを試験終了時に、薬剤曝露をモニターするのに使用する。有効性を、以前に記載された（Lu et al., Sci. Transl. Med. 12、eaba3613 (2020) 29 July 2020 "Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease"）腎臓機能の代用としての腎臓サイズ、腎臓重量、腎臓重量対体重比、嚢胞指数（組織学的分析により決定）及び尿素量に対する処置の影響を定量化することにより決定する。Ｎｒｆ２ターゲット会合を、Ｎｑｏ１等のＮｒｆ２ターゲット遺伝子活性化を測定すること又は標準的なアッセイキットを使用して腎臓中の反応性酸素種（ＲＯＳ）を直接定量することのいずれかによりモニターすることができる。
【0978】
実施例９０：医薬組成物
それぞれ１０mgを含有する１０００個の錠剤を製造するための配合
実施例１～８２のうちの１つの化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
それぞれ１０mgを含有する１０００個の錠剤を製造するための配合
実施例１～８２のうちの１つの化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【国際調査報告】