(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-13
(54)【発明の名称】ＣＤＫ２／４／６阻害剤としての化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230406BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230406BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230406BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230406BHJP
A61K 31/554 20060101ALI20230406BHJP
C07D 475/00 20060101ALI20230406BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20230406BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 114Z
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P43/00 105
A61P35/00
A61K45/00
A61K31/519
A61K31/4545
A61K31/4985
A61K31/554
C07D471/04 118Z
C07D475/00 CSP
C07D519/00 311
C07D471/04 120
C07D519/00 301
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022552234
(86)(22)【出願日】2021-02-26
(85)【翻訳文提出日】2022-10-26
(86)【国際出願番号】 CN2021078072
(87)【国際公開番号】W WO2021170076
(87)【国際公開日】2021-09-02
(31)【優先権主張番号】62/982,922
(32)【優先日】2020-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/071,262
(32)【優先日】2020-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522341366
【氏名又は名称】フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】フアジエ・ジャン
(72)【発明者】
【氏名】フア・シュ
(72)【発明者】
【氏名】チェンシ・ヘ
(72)【発明者】
【氏名】リン・チェン
(72)【発明者】
【氏名】リジュン・ヤン
(72)【発明者】
【氏名】リフア・ジアン
(72)【発明者】
【氏名】シュ・リン
(72)【発明者】
【氏名】シンドン・ジャオ
(72)【発明者】
【氏名】ウェイボ・ワン
【テーマコード（参考）】
4C065
4C072
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA04
4C065BB10
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH09
4C065JJ04
4C065KK01
4C065LL07
4C065PP02
4C065PP04
4C065PP13
4C065PP18
4C072MM02
4C072UU01
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB211
4C084ZB261
4C084ZC201
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086CB15
4C086CB31
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、ＣＤＫ２／４／６阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ａは、Ｎ及びＣＲ５から選択され、
Ｂは、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｑは、Ｃ２－１０アルケニル基、シクロアルキル基及び複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、多環式シクロアルキル基及び多環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ２）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ３）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ４）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ５）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＡ２及びＲＢ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、各「ＲＡ２及びＲＢ２」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ２から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ３及びＲＢ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、各「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ３から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ４及びＲＢ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、各「ＲＡ４及びＲＢ４」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ４から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ５及びＲＢ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、各「ＲＡ５及びＲＢ５」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ５から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
各ＲＥ２は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ３は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ４は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ５は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＸ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４及びＲＸ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ１及びＲｂ１の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ１及びＲｄ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
各ＲＹは、独立して、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキ
ニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ２及びＲｂ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ２及びＲｄ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から選択され、
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され、
各ｔは、独立して、０、１、２、３及び４から選択される。）
【請求項2】
Ｑは、シクロアルキル基及び複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ａは、Ｎであり、Ｂは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ａは、ＣＲ５であり、Ｂは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ａは、ＣＲ５であり、Ｂは、ＣＲ３である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＲ３であり、化合物は、式（ＩＩ）に示すとおりである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化2】
【請求項7】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項５又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨから選択され、そのうち、メチル基及びエチル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項４又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｑは、Ｃ２－１０アルケニル基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｑは、３～１２員のシクロアルキル基及び３～１２員の複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｑは、【化3】
【請求項14】
Ｑは、【化4】
【請求項15】
ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
ＲＸは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、そのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基及びエトキシ基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｑは、【化5】
【請求項18】
ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、８～１２員のシクロアルキル基及び８～１２員の複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｑは、【化6】
【請求項20】
Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル基及び複素環基から選択され、そのうち、複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｒ１は、【化7】
【請求項23】
ＲＸ１は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
ＲＸ１は、ハロゲン、ＯＨ、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択される、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項25】
Ｒ１は、【化8】
【請求項26】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項27】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及び－ＯＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項28】
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル基、ビニル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びシクロプロピル基から選択される、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項30】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯＨから選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項31】
【化9】
【化10】
【化11】
【請求項32】
請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項33】
ＣＤＫ２／４／６阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法であって、これを必要とする対象に有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１種のその医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項34】
請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、細胞増殖異常疾患を治療する医薬の製造における使用。
【請求項35】
細胞増殖異常疾患は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現を特徴とする、請求項３４に記載の使用。
【請求項36】
細胞増殖異常疾患は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃癌（すなわち胃の癌）及び甲状腺癌を含むが、これらに限定されない、請求項３４又は３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、米国仮特許出願６２／９８２，９２２及び６３／０７１，２６２の優先権を主張し、その内容全体が参照により本願に組み込まれる。
【0002】
本発明は、ＣＤＫ２／４／６キナーゼ活性を阻害できる化合物及び／又は薬学的に許容される塩、及び薬物として癌及び炎症などの過剰増殖性疾患又は免疫疾患及び自己免疫疾患を治療することに関する。
【背景技術】
【0003】
癌及び炎症などの過剰増殖性疾患について、それに効果的な治療手段を提供するように学術界を引き付ける。この点で努力がなされて、増殖性疾患において作用を果たす特定のメカニズムを同定し標的化する。
【0004】
腫瘍の発展は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）及びその調節タンパク質の遺伝子変異及び調節異常と密接に関連し、ＣＤＫ阻害剤が効果的な抗癌療法である可能性があることを示す。
【0005】
ＣＤＫは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、細胞周期及び細胞増殖の原動力である。ＣＤＫは、哺乳動物の細胞周期の開始、進行及び完了を調整し、かつ細胞成長に重要である。ＣＤＫ１～ＣＤＫ９を含む大部分の既知のＣＤＫは、いずれも細胞周期の進行過程に直接的又は間接的に関与する。細胞周期の進行に直接的に関与するＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、２、３、４及びＣＤＫ６は、Ｇ１、Ｓ又はＧ２／Ｍ期の酵素に分けることができる。非制御増殖は癌細胞の特徴であり、ＣＤＫ機能の異常は多くの固形腫瘍において高頻度で発生する。
【0006】
ＣＤＫ及びその関連タンパク質は、増殖細胞において細胞周期を調整し促進する作用が非常に重要である。したがって、複数のＣＤＫを標的化するか又はＣＤＫを特定して癌などの異形成疾患を治療する療法は、大きな作用を有する。ＣＤＫ阻害剤は、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患などの他の疾患を治療するために用いられてもよい。ＣＤＫ標的化療法（例えば、ＦＤＡにより承認されて市販されたＣＤＫ４／６阻害剤）は、上記疾患の治療に単独で使用されてもよく、他の治療薬物と組み合わせて使用されてもよい。ＣＤＫ２の過剰発現、及びＣｙｃｌｉｎ Ｅ（ＣＤＫ２の調整剤）の増幅又は過剰発現は、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する薬物耐性の発生を促進する主なメカニズムであり、かつ癌患者の予後不良に関連する。治療効果を有し、特にＣＤＫ２を標的化する新たなＣＤＫ阻害剤の発見及び開発が緊急に必要とされる。
【0007】
したがって、ＣＤＫ阻害活性を有する化合物は、癌の予防及び治療に対して重要な意義を有する。ＣＤＫ阻害剤は、ＷＯ２０１００２０６７５及びＷＯ２０１２０６４８０５などの文献に記載されているが、多くのＣＤＫ阻害剤は、半減期が短いか又は毒性がある。したがって、新たなＣＤＫ阻害剤に対する需要は、依然として求められており、新たなＣＤＫ阻害剤は、過剰増殖性疾患を治療する際に、溶解度、薬物相互作用、治療効果、安定性、選択性、毒性、薬物耐性、薬物動態及び薬力学的特徴の少なくとも一方に利点を有する。これに基づいて、本発明は、新たなＣＤＫ２／４／６阻害剤を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際特許出願第２０１００２０６７５号明細書
【特許文献1】国際特許出願第２０１２０６４８０５号明細書
【発明の概要】
【0009】
本発明は、新たな化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物、及びその薬物としての応用を開示する。
【0010】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0011】
【化1】
Ａは、Ｎ及びＣＲ５から選択され、
Ｂは、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｑは、Ｃ２－１０アルケニル基、シクロアルキル基及び複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、多環式シクロアルキル基及び多環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ２）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ３）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ４）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ５）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＡ２及びＲＢ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ２及びＲＢ２」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ２から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ３及びＲＢ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ３から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ４及びＲＢ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ４及びＲＢ４」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ４から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ５及びＲＢ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ５及びＲＢ５」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ５から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
各ＲＥ２は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ３は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ４は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ５は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＸ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４及びＲＸ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ１及びＲｂ１の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ１及びＲｄ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
各ＲＹは、独立して、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ２及びＲｂ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ２及びＲｄ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から選択され、
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され、
各ｔは、独立して、０、１、２、３及び４から選択される。）
【0012】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【0013】
別の態様では、本発明は、ＣＤＫ２／４／６を調整する方法を提供し、該方法は、それを必要とするシステム又は対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することにより、ＣＤＫ２／４／６を調整することを含む。
【0014】
本発明は、さらに、ＣＤＫ２／４／６阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法を提供し、該方法は、上記病態を治療するために、それを必要とするシステム又は対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【0015】
或いは、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＣＤＫ２／４／６により媒介される病態を治療する医薬の製造における使用を提供する。特定の実施例では、上記化合物は、ＣＤＫ２／４／６により媒介される病態を単独で治療してもよく、第２の治療剤と組み合わせて治療してもよい。
【0016】
或いは、本発明は、ＣＤＫ２／４／６により媒介される病態を治療するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0017】
特定的に、上記病態は、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患又は細胞増殖異常を含むが、これらに限定されない。
【0018】
また、本発明は、細胞増殖異常を治療する方法を提供し、該方法は、上記病態を治療するために、それを必要とするシステム又は対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【0019】
或いは、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、細胞増殖異常を治療する医薬の製造における使用を提供する。特定の実施例では、上記化合物は、上記疾患を単独で治療してもよく、化学療法剤と組み合わせて治療してもよい。
【0020】
特定的に、上記細胞増殖異常は、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、又は乳腺、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子宮又は消化管の腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【0021】
本発明の上記化合物を使用する上記方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞又は組織を含有するシステムに投与されてもよく、哺乳動物対象、例えば、ヒト又は動物対象を含む対象に投与されてもよい。
【0022】
用語
【0023】
特に定義しない限り、本特許に使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求される発明主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に説明しない限り、本特許に参照される全ての特許、特許出願、開示に開示されている資料などは、全体が参照により本明細書に組み入れられる。本特許における同じ用語について、複数の定義があれば、この章の定義が優先される。
【0024】
前述の一般的な説明及び後の詳細な説明は、説明的なものに過ぎず、いかなる請求項を限定するものではないことが理解されるべきである。本特許出願では、特に説明しない限り、使用される単数は複数を含有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において、特に説明しない限り、「一」、「１個」、「この」という単数形の指示は、複数の指示を含有することに留意されたい。また、特に説明しない限り、「又は」は、「及び／又は」を表すことに留意されたい。また、「含有」、「含む」などの類似用語は、限定するものではない。
【0025】
特に説明しない限り、本特許に使用される質量スペクトル、核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィー、赤外線及び紫外線／可視光スペクトル及び一般的な薬理学的技術は、従来技術である。特に定義しない限り、本特許における分析化学、有機合成化学、薬物及び製薬化学に関する命名、実験方法及び技術は、いずれも既知である。標準技術は、化学合成、化学分析、薬物の製造、製剤及び投与、及び患者治療に用いることができる。反応及び精製技術は、メーカーの明細書、既知の一般的な技術、又は本特許に記載される方法を参照して実施することができる。上記技術及び操作は、既知の一般的な方法及び本明細書に引用された文献の方法で実施することができる。明細書において、基及び置換基は、安定した構造及び化合物を形成するために、当業者により選択され得る。
【0026】
化学式で置換基を指示する場合、化学式における置換基について、左から右へ書かれるものと右から左へ書かれるものとは同じである。例えば、ＣＨ２ＯとＯＣＨ２とは同じである。
【0027】
「置換」とは、水素原子が置換基で置換されることを指す。特定の原子での置換基は、その価数により限定されることに留意されたい。
【0028】
本明細書に使用される用語「Ｃｉ－ｊ」又は「ｉ～ｊ員」とは、該部分がｉ～ｊ個の炭素原子又はｉ～ｊ個の原子を有することを指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」とは、上記アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを指す。同様に、Ｃ３－１０シクロアルキル基とは、上記シクロアルキル基が３～１０個の炭素原子を有することを指す。
【0029】
任意の変数（例えばＲ）が化合物の構造に一回以上現れる場合、いずれの場合に独立して定義される。したがって、例えば、基が０～２個のＲで置換される場合、該基は、多くとも２個のＲで任意に置換されてよく、かついずれの場合にＲが独立して選択される。なお、このような組み合わせにより安定した化合物を生成する場合にのみ、置換基及び／又はその変異体の組み合わせを許容する。
【0030】
「１個以上」又は「少なくとも１個」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれ以上を指す。
【0031】
特に説明しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基（すなわち、ヘテロ原子を含む基）、すなわち炭素原子及び水素原子以外の原子又はこれらの原子を含む基を指す。好ましくは、ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどから選択される。２個以上のヘテロ原子に関する実施形態では、２個以上のヘテロ原子は同じであってもよく、２個以上のヘテロ原子は一部が異なっても全部が異なってもよい。
【0032】
「アルキル基」とは、単独で使用するか又は他の用語と組み合わせて使用することに関わらず、特定の数の炭素原子を有する分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に指定しない限り、「アルキル基」とは、Ｃ１－１０アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」における「Ｃ１－６」とは、直鎖状又は分岐状に配列した１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「Ｃ１－８アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基を含むが、これらに限定されない。
【0033】
「シクロアルキル基」とは、単独で使用するか又は他の用語と組み合わせて使用することに関わらず、飽和の単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の炭化水素環系を指し、一般的に３～１６個の環原子を有する。シクロアルキル基の環原子は、いずれも炭素であり、かつシクロアルキル基は、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する。多環式シクロアルキルにおいて、２個以上の環は、縮合又は架橋又はスピロ縮合されてもよい。単環式系の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。「架橋シクロアルキル基」は、３～１０個の炭素原子を含む多環式環系であり、１又は２個のアルキレン架橋を含み、各アルキレン架橋は、１、２又は３個の炭素原子からなり、それぞれが環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。シクロアルキル基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合され得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、ベンゼン縮合したものである。架橋シクロアルキル系の代表的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含むが、これらに限定されない。単環及び架橋炭化水素環は、環系における任意の置換可能な原子で親分子部分に結合され得る。
【0034】
「アルケニル基」とは、単独で使用するか又は他の用語と組み合わせて使用することに関わらず、２～１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖、分岐又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。いくつかの実施例では、１つの炭素－炭素二重結合が存在し、４つ以下の非芳香族炭素－炭素二重結合が存在する可能性がある。したがって、「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチルブテニル基及びシクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。アルケニル基における直鎖、分岐又は環状の部分は、二重結合を含む可能性があり、かつ置換アルケニル基が指定される場合、置換される可能性があることを示す。
【0035】
「アルキニル基」とは、単独で使用するか又は他の用語と組み合わせて使用することに関わらず、２～１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施例では、３つ以下の炭素－炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、３－メチルブチニル基などを含むが、これらに限定されない。アルキニル基における直鎖、分岐又は環状の部分は、三重結合を含む可能性があり、置換アルキニル基が指定される場合、置換される可能性があることを示す。
【0036】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【0037】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ基」とは、酸素原子と単結合で結合された、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基と分子は、酸素原子で結合される。アルコキシ基は、－Ｏ－アルキル基として表され得る。「Ｃ１－１０アルコキシ基」は、１～１０個の炭素原子を含むアルコキシを指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【0038】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ基」とは、酸素原子と単結合で結合された、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシ基と分子は、酸素原子で結合される。シクロアルコキシ基は、－Ｏ－シクロアルキル基として表され得る。「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合され得る。 いくつかの実施形態では、シクロアルコキシ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルコキシ基は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【0039】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ基」は、硫黄原子と単結合で結合された、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルキルチオ基と分子は、硫黄原子で結合される。アルキルチオ基は、－Ｓ－アルキル基として表され得る。「Ｃ１－１０アルキルチオ基」は、１～１０個の炭素原子を含むアルキルチオ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基及びヘキシルチオ基などを含むが、これらに限定されない。
【0040】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルチオ基」とは、硫黄原子と単結合で結合された、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルチオ基と分子は、硫黄原子で結合される。シクロアルキルチオ基は、－Ｓ－シクロアルキル基として表され得る。「Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合され得る。 いくつかの実施形態では、シクロアルキルチオ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルキルチオ基は、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基及びシクロヘキシルチオ基などを含むが、これらに限定されない。
【0041】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合された、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルキルアミノ基と他の分子は、窒素原子で結合される。アルキルアミノ基は、－ＮＨ（アルキル基）として表され得る。「Ｃ１－１０アルキルアミノ基」とは、１～１０個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルキルアミノ基は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基及びヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
【0042】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合された、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアミノ基と他の分子は、窒素原子で結合される。シクロアルキルアミノ基は、－ＮＨ（シクロアルキル基）として表され得る。「Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合され得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアミノ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルキルアミノ基は、シクロプロパンアミノ基、シクロブチルアミノ基及びシクロヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
【0043】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「ジ（アルキル）アミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合された、以上のように定義された２個のアルキル基を指す。ジ（アルキル）アミノ基と分子は、窒素原子で結合される。ジ（アルキル）アミノ基は、－Ｎ（アルキル）２として表され得る。「ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル部分がそれぞれ１～１０個の炭素原子を含むジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。
【0044】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール基」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子（「Ｃ６－１４アリール基」）を有する単価、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素環系を指し、特に、６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、例えば、フェニル基、又は１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）、例えば、ナフチル基、又は１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール基」）、例えば、アントリル基を指す。アリール基は、シクロアルキル基又は複素環基と縮合され得る。
【0045】
置換ベンゼン誘導体で形成され、かつ環原子に自由原子価電子を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。名称が「－基」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、自由原子価電子を有する炭素原子から１個の水素原子を除去して得られ、その名称が一価の基の名称に「－イデン（－ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより得られるものであり、例えば、２つの結合部位を有するナフチル基は、ナフチリデン基と呼ばれる。
【0046】
単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール基」とは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子（「５～１４員のヘテロアリール基」）を有する単価、単環式、二環式又は三環式の芳香環系を指し、特に５、６、９又は１０個の原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳから選択される、同じであっても異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、シクロアルキル基又は複素環基と縮合され得る。いくつかの実施例では、「ヘテロアリール基」とは、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～４個、いくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である５～８員の芳香族単環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～６個、いくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８～１２員の二環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～８個、いくつかの実施例では１～６個、又はいくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である１１～１４員の三環とを指す。
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～４個、いくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である５～８員の芳香族単環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～６個、いくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８～１２員の二環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～８個、いくつかの実施例では１～６個、又はいくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である１１～１４員の三環とを指す。
【0047】
ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数が１より大きい場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数は、２以下である。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数は、１以下である。
【0048】
ヘテロアリール基の例は、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、３－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、６－ピリミジニル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、５－ピラゾリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フラニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0049】
さらに、ヘテロアリール基は、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾール基、キノキサリル基、キノリル基及びイソキノリル基を含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」は、任意の窒素含有ヘテロアリール基のＮ－オキシド誘導体を含む。
【0050】
命名が「－基」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導された二価の基は、自由原子価電子を有する炭素原子から１個の水素原子を除去して得られ、一価の基の名称に「－イデン（－ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合部位を有するピリジル基は、ピリジリデンと呼ばれる。
【0051】
「複素環」（及び「複素環式」又は「複素環基」などのその変形）は、飽和又は不飽和で、単環式又は多環式（例えば、二環式）の環状脂肪族炭化水素系を広く指し、一般的に３～１２個の環原子を有し、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択される少なくとも１個（例えば、２、３又は４個）のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄、窒素）を含む。多環式系において２つ以上の環は、縮合、架橋又はスピロ環により結合されてもよく、複素環は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合され得る。いくつかの実施例では、複素環は、ベンゼン縮合したものである。複素環は、１つ以上のオキソ又はイミノ部分で置換された環系をさらに含む。いくつかの実施例では、複素環におけるＣ、Ｎ、Ｓ及びＰ原子は、オキソで任意に置換される。いくつかの実施例では、複素環におけるＣ、Ｓ及びＰ原子は、イミノ基で任意に置換され、かつイミノ基は、非置換であっても置換されてもよい。安定した構造を形成することを前提として、複素環での炭素原子又はヘテロ原子は、いずれも結合部位であってもよい。複素環に置換基がある場合、安定した化学構造を形成することを前提として、該置換基は、複素環でのいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合されてもよい。
【0052】
好適な複素環は、例えば、１－ピロリジニル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、１－イミダゾリジニル基、２－イミダゾリジニル基、３－イミダゾリジニル基、４－イミダゾリジニル基、５－イミダゾリジニル基、１－ピラゾリジニル基、２－ピラゾリジニル基、３－ピラゾリジニル基、４－ピラゾリジニル基、５－ピラゾリジニル基、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－ピペリジニル基、１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基、３－ピペラジニル基、１－ヘキサヒドロピリダジニル基、３－ヘキサヒドロピリダジニル基及び４－ヘキサヒドロピリダジニル基を含む。１つ以上のオキソ部分を有する複素環の実例は、ピペリジニル－Ｎ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。二環式複素環は、
を含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用される「アリール－アルキル基」とは、以上のように定義されたアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。例示的なアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、アラルキル基は、７～２０又は７～１１個の炭素原子を含む。「アリールＣ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、アリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。
【化2】
本明細書に使用される「アリール－アルキル基」とは、以上のように定義されたアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。例示的なアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、アラルキル基は、７～２０又は７～１１個の炭素原子を含む。「アリールＣ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、アリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。
【0053】
本明細書に使用される「複素環－アルキル基」とは、以上のように定義された複素環基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「複素環Ｃ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、複素環基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。
【0054】
本明細書に使用される「シクロアルキル－アルキル基」とは、以上のように定義されたシクロアルキル基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ３－１０」とは、アルキル基部分ではなく、シクロアルキル基部分の炭素原子の数を指す。「Ｃ１－４」とは、シクロアルキル基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。
【0055】
本明細書に使用される「ヘテロアリール－アルキル基」とは、以上のように定義されたヘテロアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ１－４」とは、ヘテロアリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。
【0056】
誤解さを回避するために、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及び／又はそのヘテロアリール基の置換が言及される場合、その意味は、これらの基を単独で置換することを指すか又はこれらの基を組み合わせて置換することを指す。すなわち、Ｒがアリール－Ｃ１－４アルキル基であり、かつ非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えば、独立してＲＸから選択された１、２、３又は４個の置換基で置換されてもよい場合、アリール基部分は、非置換であってもよく、独立してＲＸから選択された少なくとも１個、例えば１、２、３又は４個の置換基で置換されてもよく、アルキル基部分も非置換であってもよく、独立してＲＸから選択された少なくとも１個、例えば１、２、３又は４個の置換基で置換されてもよいことが理解されるべきである。
【0057】
「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸で製造された塩を指す。無機塩基の塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩から選択されてもよい。さらに、薬学的に許容される無機塩基の塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩から選択されてもよい。固体形態の塩に１つ以上の結晶形態又は多形体が存在する可能性があり、水和物の形式のような溶媒和物が存在する可能性もある。薬学的に許容される非毒性の有機塩基の塩は、例えば、一級、二級及び三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンから選択されてもよい。
【0058】
本特許に指す化合物が塩基である場合、少なくとも１種の薬学的に許容される非毒性の酸とその塩を製造する必要があり、これらの酸は、無機酸及び有機酸から選択される。例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸から選択される。いくつかの実施例では、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸というこれらの酸を選択してもよい。
【0059】
化合物又はその薬学的に許容される塩「の投与」又は「を投与する」とは、治療を必要とする個体に本発明における化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを指す。
【0060】
「有効量」とは、研究者、獣医師、臨床医又は他の臨床者が観察できる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発する化合物又は薬学的に許容される塩の量を指す。
【0061】
「組成物」は、特定の量の特定成分を含有する製品、及びこれらの特定の量の特定成分を任意に直接的又は間接的に組み合わせて製造された製品を含む。医薬組成物は、有効成分及び担体としての不活性成分を含有する製品、及び任意の２つ以上の成分を組み合わせ、複合若しくは凝集すること、又は１つ以上の成分を分解すること、又は１つ以上の成分に他のタイプの反応若しくは相互作用を発生させることにより、直接的又は間接的に得られた製品を含有する。
【0062】
「薬学的に許容される」とは、製剤中の他の成分と適合し、かつ使用者に許容できない毒性がないことを指す。
【0063】
「対象」とは、疾患、病態などに罹患している個体を指し、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物は、ヒトと、チンパンジー、他の類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類動物と、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの飼養動物と、ウサギ、イヌ及びネコなどの家畜と、ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物との哺乳類の任意のメンバーを含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。本発明の一実施例では、哺乳動物は、ヒトである。
【0064】
「治療」は、疾患又は症状を緩和、軽減又は改善し、他の症状を予防し、症状の潜在的な代謝因子を改善又は予防し、疾患又は症状を阻害し、例えば、疾患又は症状の進行を阻止し、疾患又は症状を軽減し、疾患又は症状の緩和を促進し、或いは、疾患又は症状の徴候を停止させることを含み、外延的に予防を含む。「治療」は、治療利益及び／又は予防利益を実現することをさらに含む。治療利益とは、治療される病態を根絶又は改善することを指す。また、治療利益は、潜在的な疾患に関連する１つ以上の生理学的徴候を根絶又は改善することにより達成され、患者が依然として潜在的な疾患に罹患している可能性があるが、患者の疾患の改善を観察することができる。予防利益とは、疾患の診断がなされていない場合でも、患者がこの疾患のリスクを予防するために組成物を使用するか、又は患者が１つ以上の疾患の生理学的症状を有するときに組成物を使用することを指す。
【0065】
「保護基」（Ｐｇ）とは、化合物における他の官能基と反応して特定の官能基をブロック又は保護するための置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、アミノ基に結合されて化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する置換基を指す。好適なアミノ保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシル保護基」とは、ヒドロキシ基の機能を効果的にブロック又は保護できるヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル基及びシリル基などを含むが、これらに限定されない。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシル基の機能を効果的にブロック又は保護できるカルボキシル基の置換基を指す。常用のカルボキシル保護基は、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル基、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフィニル）エチル基、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル基、ニトロエチル基などを含む。保護基の一般的な記述及び使用説明について、文献Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【0066】
「ＮＨ保護基」は、トリクロロエトキシカルボニル基、トリブロモエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルホルミル基、ｏ－ブロモベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔ－ペンチルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４－（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル基、２－フルフリルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フタロイル基、スクシニル基、アラニル基、ロイシル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、８－キノリルオキシカルボニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－ニトロフェニルチオ基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、ベンジリデン基、２－ヒドロキシベンジリデン基、２－ヒドロキシ－５－クロロベンジリデン基、２－ヒドロキシ－ｌ－ナフチルメチレン基、３－ヒドロキシ－４－ピリジルメチレン基、シクロヘキシリデン基、２－エトキシカルボニルシクロヘキシリデン基、２－エトキシカルボニルシクロペンチリデン基、２－アセチルシクロヘキシリデン基、３，３－ジメチル－５－オキシシクロヘキシリデン基、ジフェニルホスホリル基、ジベンジルホスホリル基、５－メチル－２－オキシ－２Ｈ－ｌ基、３－ジオキソール－４－イル－メチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基及びトリフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。
【0067】
「Ｃ（Ｏ）ＯＨ」保護基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ビス（ｐ－メトキシフェニル）メチル基、アセチルメチル基、フェナシル基、ｐ－ニトロフェナシル基、ｐ－ブロモフェナシル基、ｐ－メタンスルホンフェナシル基、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フタルイミドメチル基、スクシンイミドメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、２－メチルチオエチル基、フェニルチオメチル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、３－メチル－３－ブテニル基、アリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基及びｔ－ブチルメトキシフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。
【0068】
「ＯＨ又はＳＨ」保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４－ブロモベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２－トリブロモエトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２－（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル基、２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル基、２－フルフリルオキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、４－エトキシ－１－ナフチルオキシカルボニル基、８－キノリルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチル基、ｔ－ブチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－トリメチルシリルエチル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、３－メチル－３－ブテニル基、アリル基、ベンジル基（フェニルメチル基）、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基、２，２，２－トリクロロ－エトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基及びｔ－ブチルメトキシフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。
【0069】
本発明の化合物に幾何異性体が存在する可能性がある。本発明の化合物にＥ又はＺの配置の炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合が存在する可能性があり、ここで「Ｅ」は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ順位則に従って、高い順位の置換基が炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合の反対側にあることを表し、「Ｚ」は、高い順位の置換基が炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合の同じ側にあることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」と「Ｚ」の異性体の混合物として存在してもよい。シクロアルキル基又は複素環基の周囲の置換基は、シス又はトランスの配置として表されてもよい。また、本発明は、アダマンタン環系の周囲に置換基を異なって配列して形成された異なる異性体及びその混合物を含む。アダマンタン環系における１つの単環の周囲の２個の置換基は、Ｚ又はＥの対向配置として表される。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ．Ｊ．ｌｅ Ｎｏｂｌｅ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、２７５８－２７６０を参照する。
【0070】
本発明の化合物は、Ｒ又はＳの配置の非対称に置換される炭素原子を含む可能性があり、「Ｒ」及び「Ｓ」の定義は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３～１０を参照する。非対称に置換される炭素原子を含む化合物は、ＲとＳの配置の量が同じであれば、ラセミ体である。そのうちの１種の配置の量が他の配置の量よりも多い場合、キラル炭素原子の配置は、量が多い配置で表され、好ましくは鏡像異性体過剰率が約８５～９０％であり、より好ましくは約９５～９９％であり、さらに好ましくは約９９％以上である。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対的及び絶対的な立体異性体、並びに相対的及び絶対的な立体異性体の混合物を含有する。
【0071】
同位体濃縮化合物又は同位体標識化合物
本発明の化合物は、同位体が標識又は濃縮される形式で存在してもよく、自然界の最も一般的な原子質量及び質量数と異なる１個以上の原子を含有する。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であってもよい。水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これらの原子を含む他の同位体及び／又は他の原子は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、同位体が標識又は濃縮される形式で存在してもよく、自然界の最も一般的な原子質量及び質量数と異なる１個以上の原子を含有する。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であってもよい。水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これらの原子を含む他の同位体及び／又は他の原子は、本発明の範囲内である。
【0072】
別の実施例では、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者によく知られている方法で得ることができる。これらの同位体標識化合物は、本発明の実施例及び反応図を参照して、標識されない試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより得ることができる。いくつかの例では、化合物を同位体標識試薬で処理し、原子を同位体原子に置き換え、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素化酸の作用により水素を重水素に置き換えることができる。
【0073】
本発明の同位体標識化合物は、ＣＤＫ２／４／６阻害剤の薬効結合アッセイの標準とすることができる。同位体を含む化合物は、非同位体標識親化合物の作用メカニズム及び代謝経路を評価し、化合物のインビボにおける代謝的運命を研究するために、薬学的研究に使用され得る（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７～３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で効果的な治療薬物の設計に対して非常に重要であり、患者が使用した、インビボにおいて活性がある化合物又は親化合物の代謝産物が毒性又は発癌性を有することを判断することができる（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１４、ｐｐ．２～３６、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６（１０）：９２７～９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７７、７９～８８（１９９９））。
また、「ヘビードラッグ（ｈｅａｖｙ ｄｒｕｇｓ）」と呼ばれる重水素化薬物などの、非反射性活性同位体を含む薬物は、ＣＤＫ２／４／６活性に関連する疾患及び病態を治療するために用いることができる。化合物中のある同位体の比率がその天然存在度を超えることは、濃縮と呼ばれる。濃縮の量は、例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６～約１００ｍｏｌ％を含むが、これらに限定されない。
また、「ヘビードラッグ（ｈｅａｖｙ ｄｒｕｇｓ）」と呼ばれる重水素化薬物などの、非反射性活性同位体を含む薬物は、ＣＤＫ２／４／６活性に関連する疾患及び病態を治療するために用いることができる。化合物中のある同位体の比率がその天然存在度を超えることは、濃縮と呼ばれる。濃縮の量は、例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６～約１００ｍｏｌ％を含むが、これらに限定されない。
【0074】
薬物が安定した同位体で標識されると、ｐＫａ及び液体溶解性などのその物理化学的性質を変更することができる。同位体置換は、リガンド－受容体相互作用に関連する領域に影響を与えると、これらの作用及び変更は、薬物分子の薬効反応に影響を与える可能性がある。安定した同位体標識分子のある物理的性質は、標識されない分子と異なるが、化学的及び生物学的性質は、重同位体の質量が増加するため、重同位体及び他の原子を含有する任意の化学結合が軽同位体とその原子との化学結合よりも強いという１つの重要な区別を除いて、同じである。それに応じて、代謝又は酵素変換部位に同位体が存在すると、該反応を緩めることができるため、非同位体標識化合物と比較して、その薬物動態プロファイル又は薬効を変更する可能性がある。
【0075】
実施形態（１）では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0076】
【化3】
Ａは、Ｎ及びＣＲ５から選択され、
Ｂは、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｑは、Ｃ２－１０アルケニル基、シクロアルキル基及び複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、多環式シクロアルキル基及び多環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ２）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ３）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ４）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ５）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＡ２及びＲＢ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ２及びＲＢ２」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ２から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ３及びＲＢ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ３から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ４及びＲＢ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ４及びＲＢ４」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ４から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ５及びＲＢ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ５及びＲＢ５」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ５から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
各ＲＥ２は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ３は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ４は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ５は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＸ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４及びＲＸ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ１及びＲｂ１の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ１及びＲｄ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
各ＲＹは、独立して、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ２及びＲｂ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ２及びＲｄ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から選択され、
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され、
各ｔは、独立して、０、１、２、３及び４から選択される。）
【0077】
別の実施形態（２）では、本発明に係る実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、シクロアルキル基及び複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0078】
別の実施形態（３）では、本発明に係る実施形態（１）～（２）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、Ｎである。
【0079】
別の実施形態（４）では、本発明に係る実施形態（１）～（２）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、ＣＲ５であり、Ｂは、Ｎである。
【0080】
別の実施形態（５）では、本発明に係る実施形態（１）～（２）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、ＣＲ５であり、Ｂは、ＣＲ３である。
【0081】
別の実施形態（６）では、本発明に係る実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＲ３であり、化合物は、式（ＩＩ）に示すとおりである。
【0082】
【化4】
【0083】
別の実施形態（７）では、本発明に係る実施形態（５）～（６）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0084】
別の実施形態（８）では、本発明に係る実施形態（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨから選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ及びメチル基から選択される。
【0085】
別の実施形態（９）では、本発明に係る実施形態（４）～（５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0086】
別の実施形態（１０）では、本発明に係る実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣＮから選択され、好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｆ及びＣＮから選択される。
【0087】
別の実施形態（１１）では、本発明に係る実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、Ｃ２－１０アルケニル基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0088】
別の実施形態（１２）では、本発明に係る実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、３～１２員のシクロアルキル基及び３～１２員の複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0089】
別の実施形態（１３）では、本発明に係る実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【化5】
【0090】
別の実施形態（１４）では、本発明に係る実施形態（１３）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【化6】
【0091】
別の実施形態（１５）では、本発明に係る実施形態（１）～（１４）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0092】
別の実施形態（１６）では、本発明に係る実施形態（１５）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、そのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基及びエトキシ基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、ＲＸは、Ｆ、メチル基及びＯＨから選択される。
【0093】
別の実施形態（１７）では、本発明に係る実施形態（１６）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択される。
【化7】
【0094】
別の実施形態（１８）では、本発明に係る実施形態（１２）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、８～１２員のシクロアルキル基及び８～１２員の複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0095】
別の実施形態（１９）では、本発明に係る実施形態（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択される。
【化8】
【0096】
別の実施形態（２０）では、本発明に係る実施形態（１）～（１９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0097】
別の実施形態（２１）では、本発明に係る実施形態（２０）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル基及び複素環基から選択され、そのうち、複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0098】
別の実施形態（２２）では、本発明に係る実施形態（２１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【化9】
【0099】
別の実施形態（２３）では、本発明に係る実施形態（１）～（２２）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸ１は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0100】
別の実施形態（２４）では、本発明に係る実施形態（２３）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸ１は、ハロゲン、ＯＨ、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択される。
【0101】
別の実施形態（２５）では、本発明に係る実施形態（２４）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選択される。
【化10】
【0102】
別の実施形態（２６）では、本発明に係る実施形態（１）～（２５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0103】
別の実施形態（２７）では、本発明に係る実施形態（２６）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及び－ＯＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0104】
別の実施形態（２８）では、本発明に係る実施形態（２７）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基及び－ＯＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してハロゲンから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル基、ビニル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びシクロプロピル基から選択される。
【0105】
別の実施形態（２９）では、本発明に係る実施形態（１）～（２８）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0106】
別の実施形態（３０）では、本発明に係る実施形態（２９）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯＨから選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ４は、水素である。
【0107】
別の実施形態（３１）では、本発明は、
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化11】
【化12】
【化13】
【0108】
別の実施形態（３２）では、本発明は、実施形態（１）～（３１）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【0109】
別の実施形態（３３）では、本発明に係る、ＣＤＫ２／４／６阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法は、これを必要とする対象に有効量の実施形態（１）～（３１）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１種のその医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【0110】
別の実施形態（３４）では、本発明は、実施形態（１）～（３１）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、細胞増殖異常疾患を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【0111】
別の実施形態（３５）では、本発明に係る実施形態（３４）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用において、細胞増殖異常疾患は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現を特徴とする。
【0112】
別の実施形態（３６）では、本発明に係る実施形態（３４）～（３５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用において、細胞増殖異常疾患は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃癌（すなわち胃の癌）及び甲状腺癌を含むが、これらに限定されない。
【0113】
いくつかの実施例も以下のように説明される。
【0114】
別の実施形態＜１＞では、本発明は、式＜Ｉ′＞で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0115】
【化14】
Ｑは、多環式シクロアルキル基及び多環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ２）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ３）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ４）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ２及びＲＢ２」、「ＲＡ３及びＲＢ３」又は「ＲＡ４及びＲＢ４」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸから選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＥ２、ＲＥ３及びＲＥ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＸは、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ１及びＲｂ１の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ１及びＲｄ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
各ＲＹは、独立して、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ２及びＲｂ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ２及びＲｄ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から選択され、
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され、
各ｔは、独立して、０、１、２、３及び４から選択される。）
【0116】
別の実施形態＜２＞では、本発明に係る実施形態＜１＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、多環式シクロアルキル基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0117】
別の実施形態＜３＞では、本発明に係る実施形態＜１＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、多環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0118】
別の実施形態＜４＞では、本発明に係る実施形態＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、８～１２員の二環式シクロアルキル基及び８～１２員の二環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0119】
別の実施形態＜５＞では、本発明に係る実施形態＜４＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【化15】
【0120】
別の実施形態＜６＞では、本発明に係る実施形態＜２＞～＜５＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑの置換基ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0121】
別の実施形態＜７＞では、本発明に係る実施形態＜６＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑの置換基ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0122】
別の実施形態＜８＞では、本発明に係る実施形態＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0123】
別の実施形態＜９＞では、本発明に係る実施形態＜８＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0124】
別の実施形態＜１０＞では、本発明に係る実施形態＜９＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、複素環基であり、そのうち、複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0125】
別の実施形態＜１１＞では、本発明に係る実施形態＜１０＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、５～８員の複素環基であり、そのうち、複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0126】
別の実施形態＜１２＞では、本発明に係る実施形態＜８＞～＜１１＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１の置換基ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１から選択される。
【0127】
別の実施形態＜１３＞では、本発明に係る実施形態＜１２＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
である。
【化16】
【0128】
別の実施形態＜１４＞では、本発明に係る実施形態＜１＞～＜１３＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0129】
別の実施形態＜１５＞では、本発明に係る実施形態＜１４＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯＨから選択され、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0130】
別の実施形態＜１６＞では、本発明に係る実施形態＜１＞～＜１５＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0131】
別の実施形態＜１７＞では、本発明に係る実施形態＜１６＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈである。
【0132】
別の実施形態＜１８＞では、本発明に係る実施形態＜１＞～＜１７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0133】
別の実施形態＜１９＞では、本発明に係る実施形態＜１８＞の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯＨから選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0134】
別の実施形態＜２０＞では、本発明は、
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化17】
【0135】
別の実施形態＜２１＞では、本発明は、実施形態＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【0136】
別の実施形態＜２２＞では、本発明に係る、ＣＤＫ２／４／６阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法は、これを必要とする対象に有効量の実施形態＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１種のその医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【0137】
別の実施形態＜２３＞では、本発明は、実施形態＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、細胞増殖異常疾患を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【0138】
いくつかの実施例も以下のように説明される。
【0139】
別の実施形態［１］では、本発明は、式［Ｉ″］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0140】
【化18】
Ａは、Ｎ及びＣＲ５から選択され、
Ｂは、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｑは、シクロアルキル基及び複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、多環式シクロアルキル基及び多環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＡ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ２）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＲＢ２、－Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｃ（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ２、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＮＲＡ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ２）ＮＲＡ２ＲＢ２、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ２ＲＢ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ２）（ＯＲＢ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＡ３、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ３）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＲＢ３、－Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｃ（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ３）ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ３ＲＢ３及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ３）（ＯＲＢ３）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＡ４、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ４）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＲＢ４、－Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｃ（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ４、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ４）ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ４ＲＢ４及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ４）（ＯＲＢ４）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＯＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＡ５、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲＢ５）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ５、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＲＢ５、－Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｃ（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ５、－ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）ｒＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲＡ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲＥ５）ＮＲＡ５ＲＢ５、－Ｐ（Ｏ）ＲＡ５ＲＢ５及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ５）（ＯＲＢ５）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＡ２及びＲＢ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ２及びＲＢ２」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ２から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ３及びＲＢ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ３及びＲＢ３」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ３から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ４及びＲＢ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ４及びＲＢ４」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ４から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
ＲＡ５及びＲＢ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、「ＲＡ５及びＲＢ５」は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、非置換であってもよく、ＲＸ５から選択された１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、
各ＲＥ２は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ３は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ４は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各ＲＥ５は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ１、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１及び－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
ＲＸ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４及びＲＸ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ１）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲｂ１）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ１及びＲｂ１の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ１及びＲｂ１は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ１及びＲｄ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、１、２又は３個のＲＹ基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ１は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲａ２、－ＳＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２から選択され、
各ＲＹは、独立して、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲｂ２）Ｒａ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＣ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）２ＯＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）ｒＲｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＮＲａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）ＮＲａ２Ｒｂ２、－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）Ｒａ２Ｒｂ２及び－（ＣＲｃ２Ｒｄ２）ｔＰ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲｂ２）から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒａ２及びＲｂ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒａ２及びＲｂ２は、それらに接続された単一又は複数の原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素及びリンから選択された０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員の複素環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒｃ２及びＲｄ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらに接続された単一又は複数の炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された０、１又は２個のヘテロ原子を含む３～１２員の環を形成し、該環は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ１－１０アルキル）アミノ基から選択された１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒｅ２は、独立して、水素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ３－１０シクロアルキル）２から選択され、
各ｒは、独立して、０、１及び２から選択され、
各ｔは、独立して、０、１、２、３及び４から選択される。）
【0141】
別の実施形態［２］では、本発明に係る実施形態［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、Ｎである。
【0142】
別の実施形態［３］では、本発明に係る実施形態［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、ＣＲ５であり、Ｂは、Ｎである。
【0143】
別の実施形態［４］では、本発明に係る実施形態［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、ＣＲ５であり、Ｂは、ＣＲ３である。
【0144】
別の実施形態［５］では、本発明に係る実施形態［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＲ３であり、化合物は、式［ＩＩ″］に示すとおりである。
【0145】
【化19】
【0146】
別の実施形態［６］では、本発明に係る実施形態［４］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0147】
別の実施形態［７］では、本発明に係る実施形態［６］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨから選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ３から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【0148】
別の実施形態［８］では、本発明に係る実施形態［３］～［４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ５から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0149】
別の実施形態［９］では、本発明に係る実施形態［８］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣＮから選択され、好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｆ及びＣＮから選択される。
【0150】
別の実施形態［１０］では、本発明に係る実施形態［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、シクロアルキル基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0151】
別の実施形態［１１］では、本発明に係る実施形態［１］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0152】
別の実施形態［１２］では、本発明に係る実施形態［１］～［１１］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、３～１２員のシクロアルキル基及び３～１２員の複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0153】
別の実施形態［１３］では、本発明に係る実施形態［１２］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【化20】
【0154】
別の実施形態［１４］では、本発明に係る実施形態［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸは、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0155】
別の実施形態［１５］では、本発明に係る実施形態［１４］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、そのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基及びエトキシ基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、ＲＸは、メチル基及びＯＨから選択される。
【0156】
別の実施形態［１６］では、本発明に係る実施形態［１］～［１５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択され、好ましくは、Ｑは、
から選択される。
【化21】
【化22】
【0157】
別の実施形態［１７］では、本発明に係る実施形態［１２］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＡがＮであり、ＢがＣＲ３である場合、Ｑは、８～１２員の二環式シクロアルキル基及び８～１２員の二環式複素環基から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0158】
別の実施形態［１８］では、本発明に係る実施形態［１７］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｑは、
から選択され、好ましくは、Ｑは、
から選択される。
【化23】
【化24】
【0159】
別の実施形態［１９］では、本発明に係る実施形態［１］～［１８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ３－１０シクロアルキル基、複素環基及び複素環－Ｃ１－４アルキル基から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0160】
別の実施形態［２０］では、本発明に係る実施形態［１９］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、複素環基から選択され、そのうち、複素環基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0161】
別の実施形態［２１］では、本発明に係る実施形態［２０］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選択され、非置換であるか、又は独立してＲＸ１から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【化25】
【0162】
別の実施形態［２２］では、本発明に係る実施形態［１］～［２１］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸ１は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ１－４アルキル基、アリール基、アリール－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）Ｒａ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0163】
別の実施形態［２３］では、本発明に係る実施形態［２２］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸ１は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ハロゲン、ＯＨ、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択され、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＹから選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0164】
別の実施形態［２４］では、本発明に係る実施形態［２３］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ＲＸ１は、ハロゲン、ＯＨ、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＲｂ１及び－（ＣＲｃ１Ｒｄ１）ｔＳ（Ｏ）ｒＮＲａ１Ｒｂ１から選択される。
【0165】
別の実施形態［２５］では、本発明に係る実施形態［２４］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選択される。
【化26】
【0166】
別の実施形態［２６］では、本発明に係る実施形態［１］～［２５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0167】
別の実施形態［２７］では、本発明に係る実施形態（２６）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及び－ＯＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ２から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0168】
別の実施形態［２８］では、本発明に係る実施形態［２７］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基及び－ＯＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基の各々は、非置換であるか、又は独立してハロゲンから選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル基、ビニル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びシクロプロピル基から選択される。
【0169】
別の実施形態［２９］では、本発明に係る実施形態［１］～［２８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、複素環基、ＣＮ、ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＯＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲＡ２から選択され、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基の各々は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換される。
【0170】
別の実施形態［３０］では、本発明に係る実施形態［２９］の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯＨから選択され、そのうち、アルキル基は、非置換であるか、又は独立してＲＸ４から選択された少なくとも１個の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ４は、水素である。
【0171】
別の実施形態［３１］では、本発明は、
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化27】
【化28】
【0172】
別の実施形態［３２］では、本発明は、実施形態［１］～［３１］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【0173】
別の実施形態［３３］では、本発明に係る、ＣＤＫ２／４／６阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法は、これを必要とする対象に有効量の実施形態［１］～［３１］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１種のその医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【0174】
別の実施形態［３４］では、本発明は、実施形態［１］～［３１］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、細胞増殖異常疾患を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【0175】
別の実施形態［３５］では、本発明に係る実施形態［３４］の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用において、細胞増殖異常疾患は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現を特徴とする。
【0176】
別の実施形態［３６］では、本発明に係る実施形態［３４］～［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用において、細胞増殖異常疾患は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃癌（すなわち胃の癌）及び甲状腺癌を含むが、これらに限定されない。
【0177】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するキットと、成分がどのような疾患状態に応用されるか、成分の保管情報、投与量情報、及び成分をどのように使用するかについての説明という１つ以上の情報を含む説明書とを提供する。特別な変形例では、キットは、複数回投与形態の化合物を含有する。
【0178】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する製品と、包装材料とを提供する。１つの変形例では、包装材料は、容器を含む。特別な変形例では、上記容器は、化合物がどのような疾患状態に応用されるか、保管情報、投与量情報及び／又は化合物をどのように使用するかについての説明という１つ以上の内容を表示するラベルを含む。別の変形例では、製品は、複数回投与形態の化合物を含む。
【0179】
別の態様では、本発明は、対象に本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。
【0180】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩をＣＤＫ２／４／６に接触させることにより、ＣＤＫ２／４／６を阻害する方法を提供する。
【0181】
別の態様では、本発明は、インビボでＣＤＫ２／４／６の活性を阻害するために、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を個体内に存在させることを含む、ＣＤＫ２／４／６を阻害する方法を提供する。
【0182】
別の態様では、本発明は、第１の化合物を個体に投与することを含む、ＣＤＫ２／４／６を阻害する方法を提供し、この化合物がインビボで第２の化合物に変換され、第２の化合物がインビボでＣＤＫ２／４／６の活性を阻害し、かつ第２の化合物が以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体である。
【0183】
別の態様では、本発明は、ＣＤＫ２／４／６の活性が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、該疾患状態に対して治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を個体内に存在させることを含む。
【0184】
別の態様では、本発明は、ＣＤＫ２／４／６の活性が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、第１の化合物を個体に投与することを含み、この化合物がインビボで第２の化合物に変換され、第２の化合物がインビボでＣＤＫ２／４／６の活性を阻害する。本発明の上記化合物は、変換前の化合物であっても変換後の化合物であってもよいことに留意されたい。
【0185】
上記各方法のそれぞれの変形例では、疾患状態は、癌性増殖性疾患（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳腺、頭、頸部、腎臓部（ｒｅｎａｌ）、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、表皮、食道、精巣、婦人科又は甲状腺の癌）、非癌性増殖性疾患（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、膵炎、腎臓疾患、痛み、胚盤胞着床防止、血管形成又は血管新生に関連する疾患（例えば、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの急性及び慢性の炎症性疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管瘤、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌）、喘息、好中球走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中の再灌流傷害及び炎症性関節炎）、敗血症性ショック、免疫抑制に価値があるＴ細胞媒介性疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節リウマチの予防）、アテローム性動脈硬化症、成長因子カクテルに反応する角質細胞阻害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び他の疾患から選択される。
【0186】
別の態様では、本発明は、ＣＤＫ２／４／６遺伝子変異が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態、例えば、黒色腫、肺癌、結腸癌、及び他のタイプの腫瘍を治療する方法を提供する。
【0187】
別の態様では、本発明は、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の、医薬とする使用に関する。別の態様では、本発明は、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の、ＣＤＫ２／４／６阻害薬物の製造における使用に関する。
【0188】
別の態様では、本発明は、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の、ＣＤＫ２／４／６の活性が病理及び／又は症状の一因である疾患状態を治療する医薬の製造における使用に関する。
【0189】
投与及び医薬組成物
一般的には、本発明の上記化合物は、単独で、又は１種以上の治療剤と組み合わせて、本分野の既知の一般的で許容される方式で、治療有効量で投与される。治療有効量は、被験者の疾患の重篤性、年齢及び相対的な健康状況、使用される化合物の薬効、並びに本分野の既知の他の要因に依存して広く変化してもよい。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系疾患の治療に対して、必要な投与量は、投与モード、治療される具体的な病態及び望まれる効果に応じて異なる。
一般的には、本発明の上記化合物は、単独で、又は１種以上の治療剤と組み合わせて、本分野の既知の一般的で許容される方式で、治療有効量で投与される。治療有効量は、被験者の疾患の重篤性、年齢及び相対的な健康状況、使用される化合物の薬効、並びに本分野の既知の他の要因に依存して広く変化してもよい。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系疾患の治療に対して、必要な投与量は、投与モード、治療される具体的な病態及び望まれる効果に応じて異なる。
【0190】
一般的に、１日投与量が０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、具体的には、約０．０３～２．５ｍｇ／ｋｇ体重である場合に、満足な結果を達成することができる。ヒトなどの大型哺乳動物の１日投与量は、約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇであり、又はより具体的には、０．５ｍｇ～１０００ｍｇであってもよく、便利な形態で投与され、例えば、１日４回以下の分割投与量で、又は徐放形態で投与される。経口投与に適した単位投与量形態は、約１～５０ｍｇの活性成分を含有する。
【0191】
本発明の上記化合物は、医薬組成物の形態で、任意の一般的な経路により、例えば、錠剤又はカプセルの形態で経腸的に、例えば、経口的に、例えば、注射液又は懸濁液の形態で非経口的に、或いは、例えば、ローション、ジェル、軟膏、若しくはクリームの形態で、又は経鼻剤若しくは坐剤の形態で局所的に投与してもよい。
【0192】
本発明の上記遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスにより一般的な方式で製造されてもよい。例えば、医薬組成物は、本発明の上記化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤との組み合わせを含有し、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することにより、一般的な方式で製造されてもよい。経口投与用の単位投与量形態は、例えば、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇの活性物質を含有する。
【0193】
一実施例では、医薬組成物は、懸濁液又は分散体を含む活性成分の溶液、例えば、等張水溶液である。活性成分のみを含有するか又は活性成分をマンニトールなどの担体と混合して得られた凍結乾燥組成物の場合、分散体又は懸濁液は、使用前に製造することができる。医薬組成物は、滅菌されてもよく、及び／又は、防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩及び／又は緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。適切な防腐剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤と、ソルビン酸又は安息香酸などの殺微生物剤とを含むが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むが、これらに限定されない増粘剤、又は例えば、ツイーン８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）などの可溶化剤をさらに含有してもよい。
【0194】
油中の懸濁液は、油性成分としての植物油、合成油又は半合成油を含有する可能性があり、一般的に注射目的に用いられる。実施例は、酸成分として、８～２２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１２～２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルを含む。適切な液体脂肪酸エステルは、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、プランジン酸及びリノール酸を含むが、これらに限定されず、必要に応じて、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、３－カロチン又は３，５－ジ－ｔ－ブチル－ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有してもよく、かつ一価又は多価、例えば、モノ－、ジ－又は三価のアルコールであってもよい。適切なアルコール成分は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール又はこれらの異性体、エチレングリコール及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。
【0195】
他の適切な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２３７５、（ポリオキシエチレングリセロール）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ ＣＳ（杏仁油を加アルコール分解することにより製造され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリエチレングリコール化グリセリド）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭを加アルコール分解することにより製造され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリエチレングリコール化グリセリド、いずれもフランスＧａＫｅｆｏｓｓｅ会社から入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（ドイツＨｕｌｓ ＡＧ会社の鎖長がＣ８～Ｃ１２の飽和脂肪酸トリグリセリド）、並びに綿実油、杏仁油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油又は落花生油などの植物油を含むが、これらに限定されない。
【0196】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を１種以上の固体担体と混合し、必要に応じて、得られた混合物をペレット化し、かつさらなる賦形剤を添加することにより上記混合物又は粒子を加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することにより、得ることができる。
【0197】
適切な担体は、充填剤（例えば糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール又はソルビトール）、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム））、及び結合剤（例えば、デンプン（例えば、トウモロコシ、小麦、米又はジャガイモのデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン）、及び／又は、必要に応じて、崩壊剤（例えば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を含むが、これらに限定されない。さらなる賦形剤は、流動調整剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）、及び／又はポリエチレングリコール、或いはこれらの誘導体を含む。
【0198】
錠剤コアには、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含む濃縮された糖溶液、又は適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物に溶解したコーティング溶液を使用するか、又は腸溶コーティングに適切なセルロース製剤の溶液、例えばアセチルセルロースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用することにより、場合により適切な腸溶性のコーティングを提供することができる。例えば、識別目的のため、又は異なる用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに染料又は顔料を添加してもよい。
【0199】
また、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル、又はゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールとを含む軟密封カプセルを含んでもよい。硬カプセルは、例えば、充填剤（例えば、トウモロコシデンプン）、結合剤及び／又は流動促進剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び任意に安定剤と混合された活性成分を粒子の形態で含んでもよい。軟カプセルにおいて、適切な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、若しくは液体ポリエチレングリコール、又はエチレングリコール若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに活性成分を溶解又は懸濁させてもよく、これに、安定剤及び洗浄剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル型の洗浄剤を添加してもよい。
【0200】
直腸内投与に適した医薬組成物、例えば坐剤は、活性成分と坐剤基剤との組み合わせを含有する。好適な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。
【0201】
非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性形態の活性成分、例えば、水溶性塩、或いはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールの水溶液及び／又はデキストランなどの粘度を増加させる物質を含有する水性注射懸濁液と、必要に応じて、安定剤とを含んでもよい。活性成分は、任意に賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態で、非経口投与前に適切な溶媒を添加することにより製造された溶液であってもよい。使用される解決手段は、例えば、非経口投与に用いられてもよく、注入溶液として用いられてもよい。注射製剤の製造は、一般的に、滅菌条件下で、例えばアンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封を行うことを含む。
【0202】
本発明は、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の本発明に開示される化合物と、ｂ）少なくとも１つの助剤とを含有する医薬の組み合わせ物、例えば、キットをさらに提供する。該キットは、その使用説明書を含有してもよい。
【0203】
併用療法
本特許の上記化合物又は薬学的に許容される塩は、単独で使用されてもよく、他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
本特許の上記化合物又は薬学的に許容される塩は、単独で使用されてもよく、他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【0204】
例えば、補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を使用して本発明における化合物の治療効果を向上させることができ（例えば、補助薬物を単独で使用すると、治療利益が極めて小さいが、他の薬物と組み合わせて使用すると、対象の治療効果を向上させることができる）、或いは、例えば、本発明の化合物を、同様に治療効果を有する他の治療剤と組み合わせて使用すると、対象の治療効果を向上させることができる。例えば、痛風を治療する場合、本発明の化合物を使用するときに、痛風を治療する他の薬物と組み合わせて使用すると、臨床的利益を増大させる可能性がある。或いは、例えば、本発明の化合物を使用する有害反応が吐き気であれば、制吐剤と組み合わせて使用することができる。或いは、併用療法は、理学療法、心理療法、放射線療法、疾患領域に対する圧迫療法、休憩、食事改善などを含むが、これらに限定されない。どのような疾患、病態又は病状にかかわらず、２種類の療法は、対象の治療利益に対して相加効果又は相乗効果を有するべきである。
【0205】
本特許の化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、本特許の化合物の医薬組成物は、他の薬物と同じ投与経路で投与されてもよく、物理的及び化学的性質が異なるため、異なる投与経路で投与されてもよい。例えば、本特許の化合物は、経口投与されると、高い血中レベルを生成し維持することができ、他の治療剤は、静脈内投与する必要がある可能性がある。したがって、本特許の化合物は、他の治療剤と同時に、逐次又は別々に投与されてもよい。
実施例
実施例
【0206】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成方法は、様々であり、本実施例で列挙されたのは代表的な方法である。しかしながら、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の合成スキームの合成により得ることもできることが指摘されるべきである。
【0207】
式（Ｉ）のある化合物において、原子と他の原子との間の結合により、特別な立体異性体（例えばキラル中心）が存在する可能性がある。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する場合、異なる異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物を生成する可能性がある。ある特定の立体配置を特に説明しない限り、列挙された化合物は、いずれもその可能な異なる立体異性体を含む。
【0208】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、本発明の化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物を遊離酸形態で薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させて、薬学的に許容される塩基付加塩として製造する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を製造することに適した無機及び有機の酸及び塩基は、本願の定義部分に説明されている。また、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、出発原料又は中間体の塩を使用して製造することもできる。
【0209】
式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基は、その対応する塩基付加塩又は酸付加塩により製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、例えば、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩形態は、例えば、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【0210】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ－酸化物は、本分野の既知の方法で製造することができる。例えば、Ｎ－酸化物は、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を、０～８０℃の条件下で、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中に、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、ペルマレイン酸（ｐｅｒｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、過安息香酸、過酢酸及びｍ－クロロ過安息香酸など）と反応させることにより得ることができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ－酸化物は、出発原料のＮ－酸化物により製造されてもよい。
【0211】
非酸化形態の式（Ｉ）の化合物は、そのＮ－酸化物と還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン及び三臭化リンなど）を０～８０℃の条件下で対応する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール及びジオキサン水溶液など）中に反応させることにより製造することができる。
【0212】
式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者によく知られている方法で製造することができる。保護基の添加及び除去に関する詳細な技術的説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９を参照する。
【0213】
これらの方法、経路及び実施例に使用された記号及び常識は、いずれも現行の科学文献、例えば、米国化学会誌又は生物化学雑誌と一致する。特に説明しない限り、標準的な単一文字又は三文字の略語は、一般的に、Ｌ型アミノ酸残基を指す。特に説明しない限り、全ての使用された出発原料は、いずれも市場のサプライヤーから購入して取得され、使用時にさらに精製されない。例えば、実施例及び明細書全体には、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｉ．ｖ．（静脈内注射）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＲＴ（環境温度）、ｍｉｎ（分間）、ｈ（時間）、ｍｐ（融点）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｒｔ（保持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｉ－ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ′－ジメチルプロピレン尿素）、ＣＤＩ（１，１－カルボニルジイミダゾール）、ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）３－エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＢＯＣ（ｔ－ブトキシカルボニル基）、ＦＭＯＣ（９－フルオレニルメトキシカルボニル基）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ａｃ（アセチル基）、ａｔｍ（大気圧）、ＴＭＳＥ（２－（トリメチルシリル）エチル基）、ＴＭＳ（トリメチルシリル基）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル基）、ＴＢＳ（ｔ－ブチルジメチルシリル基）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、Ｍｅ（メチル）、ＯＭｅ（メトキシ）、Ｅｔ（エチル）、ｔＢｕ（ｔ－ブチル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＢＯＰ（ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、ＴＢＡＦ（テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド）、ｍＣＰＢＡ（ｍ－クロロ過安息香酸）という略語を用いる。
【0214】
エーテル又はＥｔ２Ｏとは、いずれもジエチルエーテルを指し、塩水とは、飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。特に明記しない限り、全ての温度は、いずれも℃温度（摂氏度）を指し、全ての反応は、いずれも室温で不活性雰囲気で実施された。
【0215】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００核磁気共鳴分光計で記録された。化学シフトは、ｐｐｍで表す。結合定数は、いずれもヘルツ（Ｈｚ）を単位とする。分裂パターンで見かけの多重度を記述し、かつｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）と表記する。
【0216】
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで取得され、該システムは、エレクトロスプレーイオン化検出器（ＥＳＩ）、紫外線検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備える。薄層クロマトグラフィーは、Ｓｕｐｅｒｃｈｅｍ ｇｒｏｕｐの０．２５ｍｍのシリカゲルプレート（６０Ｆ－２５４）、５％のリンモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン又はｐ－メトキシベンズアルデヒド溶液を使用し、かつ紫外線ランプで観察する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００～３００メッシュ、青島海洋化学工業有限公司）を使用する。
【0217】
合成スキーム
以下に記載される各反応において、最終生成物に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、イミン基、チオ基又はカルボキシル基などの活性基が他の望まない反応に関与することを回避するために、これらの活性基を保護する必要がある可能性がある。一般的な保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照することができる。
以下に記載される各反応において、最終生成物に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、イミン基、チオ基又はカルボキシル基などの活性基が他の望まない反応に関与することを回避するために、これらの活性基を保護する必要がある可能性がある。一般的な保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照することができる。
【0218】
本発明の全ての化合物の合成スキームは、以下のスキーム及び実施例で説明する。使用される出発原料は、市販の商品からのもの又は従来のプロセス方法若しくは本明細書に例示した方法に従って製造できるものである。
【0219】
以下のスキームに示す中間体は、文献において既知であるもの又は当業者が類似する方法に従って製造して得るものである。
【0220】
本発明の式Ｉの化合物の合成方法は、スキーム１に示すとおりである。中間体ＩＩＩと、文献において既知であるか又は当業者が類似する方法に従って製造して得るアミンＩＶとを合成することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。塩基存在下で、又は文献において既知である遷移金属で触媒されたクロスカップリング反応を使用して、中間体ＩＩＩとアミンＩＶをカップリングして、式Ｉで表される化合物を得る。
【0221】
【化29】
式ＩＩＩの中間体の製造方法の説明として、中間体ＩＩＩａの合成方法はスキーム２に示すとおりである。商業的に提供されるか又は従来の文献の方法に従って製造されたＩＩＩａ－Ａ及びＩＩＩａ－Ｂを出発物質とする。ＩＩＩａ－ＡとアミンＩＩＩａ－Ｂとを置換反応させてカップリングして、中間体ＩＩＩａ－Ｃを得ることができる。ＩＩＩａ－Ｃにおけるヒドロキシ基を酸化してＩＩＩａ－Ｄを得る。酢酸エチル又はα－置換アセテートのリチウムエノラートとＩＩＩａ－Ｄとを反応させて、中間体の複素環縮合ピリジン－２－オンＩＩＩａ－Ｅを製造することができる。ＩＩＩａ－Ｅにおけるメチルチオを酸化して、式ＩＩＩａの化合物を得る。
【0222】
【化30】
式ＩＩＩの中間体の製造方法のさらなる説明として、中間体ＩＩＩｂの合成方法は、スキーム３に示すとおりである。商業的に提供されるか又は従来の文献の方法に従って製造されたＩＩＩｂ－Ａ及びＩＩＩａ－Ｂを出発物質とする。ＩＩＩｂ－ＡとアミンＩＩＩａ－Ｂとを置換反応させてカップリングして、中間体ＩＩＩｂ－Ｂを得ることができる。エステルＩＩＩｂ－Ｂを順にＬｉＡｌＨ４で還元しＭｎＯ２で酸化して、アルデヒドＩＩＩｂ－Ｄに変換する。ＩＩＩｂ－Ｄと酢酸エチル又はα－置換アセテートのリチウムエノラート化合物とを反応させて、複素環縮合ピリジン－２－オンＩＩＩｂを製造することができる。
【0223】
【化31】
いくつかの状況で、反応を促進するか又は不必要な反応生成物の生成を回避するために、上記合成スキームの順序は、状況に応じて調整することができる。本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示に過ぎず、本発明を限定するものと理解すべきではない。
【実施例】
【0224】
２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）
（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ａ）
文献ＷＯ２００９／８５１８５に記載される方法に従って、表題の化合物の（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ａ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋１］＋。
【化32】
文献ＷＯ２００９／８５１８５に記載される方法に従って、表題の化合物の（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ａ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋１］＋。
【0225】
スピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）
文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１８．Ｖｏｌ ６１．Ｎｂ．６ ｐ．２５１８～２５３２に記載の方法に従って、表題の化合物のスピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１１２［Ｍ＋１］＋。
文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１８．Ｖｏｌ ６１．Ｎｂ．６ ｐ．２５１８～２５３２に記載の方法に従って、表題の化合物のスピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１１２［Ｍ＋１］＋。
【0226】
（２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ｃ）
（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ａ）（１００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びスピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し反応させた。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１．５）で溶出して、（２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］＋。
（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ａ）（１００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びスピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し反応させた。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１．５）で溶出して、（２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］＋。
【0227】
２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）
（２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ｃ）（１４２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（１．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し反応させた。反応を室温まで冷却し、濾過した後に固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出液を濃縮して、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋１］＋。
（２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１ｃ）（１４２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（１．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し反応させた。反応を室温まで冷却し、濾過した後に固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出液を濃縮して、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋１］＋。
【0228】
２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｅ）
－１０℃で、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｅ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋１］＋。
－１０℃で、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｅ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋１］＋。
【0229】
２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｆ）
２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｅ）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１２１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製して、２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｆ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋１］＋。
２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｅ）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１２１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製して、２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｆ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋１］＋。
【0230】
１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）
文献ＷＯ２０１４／１８４３２７に記載される方法に従って、表題の化合物の１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋１］＋。
文献ＷＯ２０１４／１８４３２７に記載される方法に従って、表題の化合物の１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋１］＋。
【0231】
２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）
２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｆ）（１７．２ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１８．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌し反応させた。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１ｆ）（１７．２ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１８．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌し反応させた。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0232】
６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２）
６－メチル－２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ａ）
－１０℃で、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチル（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、６－メチル－２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋１］＋。
【化33】
－１０℃で、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチル（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、６－メチル－２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋１］＋。
【0233】
６－メチル－２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（（２ｂ）
６－メチル－２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ａ）（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、６－メチル－２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋１］＋。
６－メチル－２－（メチルチオ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ａ）（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、６－メチル－２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋１］＋。
【0234】
６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２）
６－メチル－２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ｂ）（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌し反応させた。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋１］＋。
６－メチル－２－（メタンスルホニル）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２ｂ）（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌し反応させた。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンを得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0235】
（Ｒ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３）
ｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－１－（１－ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）ギ酸エステル（３ａ）
文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６５、Ｎｏ．２６、２０００．に記載される方法に従って、表題の化合物のｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－１－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－プロピル）ギ酸エステル（３ａ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］＋。
【化34】
文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６５、Ｎｏ．２６、２０００．に記載される方法に従って、表題の化合物のｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－１－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－プロピル）ギ酸エステル（３ａ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］＋。
【0236】
（Ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－ヒドロキシシクロプロピル）プロピルメタンスルホン酸エステル（３ｂ）
２５℃で、ｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－１－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－プロピル）ギ酸エステル（３ａ）（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の混合物にＭｓＣｌ（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２ｈ撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、表題の化合物の（Ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－ヒドロキシシクロプロピル）プロピルメタンスルホン酸エステル（３ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋１］＋。
２５℃で、ｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－１－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－プロピル）ギ酸エステル（３ａ）（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の混合物にＭｓＣｌ（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２ｈ撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、表題の化合物の（Ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－ヒドロキシシクロプロピル）プロピルメタンスルホン酸エステル（３ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋１］＋。
【0237】
ｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ギ酸エステル（３ｃ）
０℃で、（Ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－プロピルメタンスルホン酸エステル（３ｂ）（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物にＮａＨ（４５３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１ｈ撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出して、表題の化合物のｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ギ酸エステル（３ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋１］＋。
０℃で、（Ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－プロピルメタンスルホン酸エステル（３ｂ）（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物にＮａＨ（４５３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１ｈ撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出して、表題の化合物のｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ギ酸エステル（３ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋１］＋。
【0238】
（（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン塩酸塩（３ｄ）
ｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ギ酸エステル（３ｃ）（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を濃縮して、表題の化合物の（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン塩酸塩（３ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１１４［Ｍ＋１］＋。
ｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ギ酸エステル（３ｃ）（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を濃縮して、表題の化合物の（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン塩酸塩（３ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１１４［Ｍ＋１］＋。
【0239】
（Ｒ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３）
実施例１に記載される合成方法に従って、スピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）を（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン塩酸塩（３ｄ）に置き換えて、表題の化合物（３）を製造して得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
実施例１に記載される合成方法に従って、スピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）を（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン塩酸塩（３ｄ）に置き換えて、表題の化合物（３）を製造して得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0240】
（Ｒ）－６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４）
実施例２に記載される合成方法に従って、スピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）を（Ｒ）－４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン塩酸塩（３ｄ）に置き換えて、表題の化合物４を製造して得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋１］＋。
【化35】
【実施例】
【0241】
８－（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５）
エチル２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸エステル（５ａ）
文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００６．Ｖｏｌ．４９．Ｎｂ．２０ ｐ．６０７４～６０８６に記載される方法に従って、表題の化合物のエチル２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸エステル（５ａ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋１］＋。
【化36】
文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００６．Ｖｏｌ．４９．Ｎｂ．２０ ｐ．６０７４～６０８６に記載される方法に従って、表題の化合物のエチル２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸エステル（５ａ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋１］＋。
【0242】
ｔ－ブチル（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）カルバメート（５ｂ）
５℃～１０℃で、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸エチル（５ａ）（１．２０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にチタン酸イソプロピル（２．３８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルマグネシウムクロリド（１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次に、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１～３：１）で溶出して、表題の化合物のｔ－ブチル（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）カルバメート（５ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋１］＋。
５℃～１０℃で、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸エチル（５ａ）（１．２０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にチタン酸イソプロピル（２．３８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルマグネシウムクロリド（１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次に、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１～３：１）で溶出して、表題の化合物のｔ－ブチル（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）カルバメート（５ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋１］＋。
【0243】
２－アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｃ）
０℃で、ｔ－ブチル（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）カルバメート（５ｂ）（４２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５ｈ撹拌し、かつ濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次にＮａＯＨ水溶液（１６０ｍｇのＮａＯＨを０．５ｍＬの水に溶解して得られたもの）を添加し、室温で４０ｍｉｎ撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、表題の化合物の２－アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１１４［Ｍ＋１］＋。
０℃で、ｔ－ブチル（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）カルバメート（５ｂ）（４２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５ｈ撹拌し、かつ濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次にＮａＯＨ水溶液（１６０ｍｇのＮａＯＨを０．５ｍＬの水に溶解して得られたもの）を添加し、室温で４０ｍｉｎ撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、表題の化合物の２－アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１１４［Ｍ＋１］＋。
【0244】
４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｄ）
特許ＷＯ２００９／８５１８５に記載される方法に従って、表題の化合物の４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｄ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋１］＋。
特許ＷＯ２００９／８５１８５に記載される方法に従って、表題の化合物の４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｄ）を製造した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋１］＋。
【0245】
（Ｅ）－２－（（（４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メチレン）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｅ）
２－アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｃ）（１９３ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｄ）（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、さらにＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の（Ｅ）－２－（（（４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メチレン）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｅ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋１］＋。
２－アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｃ）（１９３ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｄ）（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、さらにＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の（Ｅ）－２－（（（４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メチレン）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｅ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋１］＋。
【0246】
４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｆ）
室温で、（Ｅ）－２－（（（４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メチレン）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｅ）（２１９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３．５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。次に、混合物を室温で２．５時間撹拌し、かつ濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１～５：１）で溶出して、表題の化合物の４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｆ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］＋。
室温で、（Ｅ）－２－（（（４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メチレン）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－オール（５ｅ）（２１９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３．５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。次に、混合物を室温で２．５時間撹拌し、かつ濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１～５：１）で溶出して、表題の化合物の４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｆ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］＋。
【0247】
８－（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５）
実施例１に記載される合成方法に従って、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）を４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｆ）に置き換えて、表題の化合物５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
実施例１に記載される合成方法に従って、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）を４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｆ）に置き換えて、表題の化合物５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0248】
８－（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（６）
実施例２に記載される合成方法に従って、２－（メチルチオ）－４－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（１ｄ）を４－（（１－ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｆ）に置き換えて、表題の化合物６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋１］＋。
【化37】
【実施例】
【0249】
６－クロロ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（７）
２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）（９．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＮＣＳ（６．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で１ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、さらに水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、６－クロロ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（７）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋１］＋。
【化38】
【実施例】
【0250】
６－ブロモ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（８）
２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）（１１．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＮＢＳ（７．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で１ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、さらに水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、６－ブロモ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（８）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋１］＋。
【化39】
【実施例】
【0251】
２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－オキソ－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（９）
６－ブロモ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（８）（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＺｎ（ＣＮ）２（６．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を１００℃で窒素ガス保護下で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、さらに水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－オキソ－８－（スピロ［２．４］ヘプタン－４－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（９）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋１］＋。
【化40】
【実施例】
【0252】
８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１０）
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１０ａ）
０℃で、ＮａＨ（２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０．０ｍｌ）中の懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を室温まで加熱し、かつ１ｈ撹拌した。次に、シクロペント－１－エン－１－カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍｌ）溶液を滴下し、かつ５０℃で１５ｈ撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１０ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋１］＋。
【化41】
０℃で、ＮａＨ（２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０．０ｍｌ）中の懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を室温まで加熱し、かつ１ｈ撹拌した。次に、シクロペント－１－エン－１－カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍｌ）溶液を滴下し、かつ５０℃で１５ｈ撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１０ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋１］＋。
【0253】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸（１０ｂ）
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１０ａ）（０．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層に対してｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）で３～４に調整し、さらにＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸（１０ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１２７［Ｍ＋１］＋。
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１０ａ）（０．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層に対してｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）で３～４に調整し、さらにＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸（１０ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１２７［Ｍ＋１］＋。
【0254】
ベンジルビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバメート（１０ｃ）
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸（１０ｂ）（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の混合物を８０℃～１００℃で２時間撹拌した。次に、ＢｎＯＨ（５４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．５０．０ｍｌ）で希釈し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１～２５：１）で溶出して、ベンジルビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバメート（１０ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］＋。
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸（１０ｂ）（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の混合物を８０℃～１００℃で２時間撹拌した。次に、ＢｎＯＨ（５４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．５０．０ｍｌ）で希釈し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１～２５：１）で溶出して、ベンジルビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバメート（１０ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］＋。
【0255】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－アミン塩酸塩（１０ｄ）
ベンジルビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバメート（１０ｃ）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２環境下で４０℃で１ｈ加熱した。反応物を珪藻土で濾過し、濾液をＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ）でｐＨ＝１に調整し、次に濃縮して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－アミン塩酸塩（１０ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９８［Ｍ＋１］＋。
ベンジルビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバメート（１０ｃ）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２環境下で４０℃で１ｈ加熱した。反応物を珪藻土で濾過し、濾液をＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ）でｐＨ＝１に調整し、次に濃縮して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－アミン塩酸塩（１０ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９８［Ｍ＋１］＋。
【0256】
８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－６－メチル－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１０）
実施例２に記載される合成方法に従って、スピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）をビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－アミン塩酸塩（１０ｄ）に置き換えて、表題の化合物１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
実施例２に記載される合成方法に従って、スピロ［２．４］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（１ｂ）をビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－アミン塩酸塩（１０ｄ）に置き換えて、表題の化合物１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0257】
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）
エチル６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１１ａ）
エチル４，６－ジクロロニコチネート（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタノール（３３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、エチル６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１１ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋１］＋。
【化42】
エチル４，６－ジクロロニコチネート（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタノール（３３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、エチル６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１１ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋１］＋。
【0258】
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタノール（１１ｂ）
０℃で、エチル６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１１ａ）（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後に、室温で１ｈ撹拌した。反応を０℃に冷却し、水でクエンチした後に、室温で０．５ｈ撹拌し続け、混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタノール（１１ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋１］＋。
０℃で、エチル６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１１ａ）（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後に、室温で１ｈ撹拌した。反応を０℃に冷却し、水でクエンチした後に、室温で０．５ｈ撹拌し続け、混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタノール（１１ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋１］＋。
【0259】
６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１１ｃ）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタノール（１１ｂ）（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（２．３ｇ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して、６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１１ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋１］＋。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタノール（１１ｂ）（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（２．３ｇ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して、６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１１ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋１］＋。
【0260】
７－クロロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１ｄ）
６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１１ｃ）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＥｔ（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２０％ＥｔＯＨ溶液）を添加し、かつ６５℃で１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を水でクエンチし、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：２）で溶出して、７－クロロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋１］＋。
６－クロロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１１ｃ）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＥｔ（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２０％ＥｔＯＨ溶液）を添加し、かつ６５℃で１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を水でクエンチし、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：２）で溶出して、７－クロロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋１］＋。
【0261】
１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）
窒素ガス保護下で、７－クロロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１ｄ）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（１０ｍＬ）中の懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１０）で溶出して、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
窒素ガス保護下で、７－クロロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１ｄ）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（１０ｍＬ）中の懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１０）で溶出して、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0262】
３－（ジフルオロメチル）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１２）
０～５℃で、ジフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ２（０．６ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）及びｗａｔｅｒ（０．２ｍＬ）中の懸濁液にＴＢＨＰ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７０％水溶液）を添加し、次に混合物を室温まで加熱し、かつ０．５ｈ撹拌した。混合物に水（５ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１０）で溶出して、３－（ジフルオロメチル）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１２）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋１］＋。
【化43】
【実施例】
【0263】
８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３）
エチル６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－ニコチネート（１３ａ）
４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチナート（２６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、エチル６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１３ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋１］＋。
【化44】
４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチナート（２６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、エチル６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１３ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋１］＋。
【0264】
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３ｂ）
０℃で、エチル６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１３ａ）（３０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１ｈ撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、かつ濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋１］＋。
０℃で、エチル６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチネート（１３ａ）（３０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１ｈ撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、かつ濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋１］＋。
【0265】
６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１３ｃ）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３ｂ）（２５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（１．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１３ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋１］＋。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１３ｂ）（２５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（１．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１３ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋１］＋。
【0266】
７－クロロ－８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｄ）
－１０℃で、６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１３ｃ）（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５：１）で溶出して、７－クロロ－８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋１］＋。
－１０℃で、６－クロロ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（１３ｃ）（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５：１）で溶出して、７－クロロ－８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｄ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋１］＋。
【0267】
８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３）
窒素ガス保護下で、７－クロロ－８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｄ）（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に室温でＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、かつ一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、かつ混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出して、８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋１］＋。
窒素ガス保護下で、７－クロロ－８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｄ）（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に室温でＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、かつ一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、かつ混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出して、８－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【0268】
８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（１４）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ａ）
－６０℃で、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（２０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃まで徐々に昇温した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋１］＋。
【化45】
－６０℃で、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（２０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃まで徐々に昇温した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋１］＋。
【0269】
（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（１４ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ａ）（１５４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１２１．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１～２５：１）で溶出して、（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（１４ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋１］＋。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ａ）（１５４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１ｊ）（１２１．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１～２５：１）で溶出して、（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（１４ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋１］＋。
【0270】
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（５－アミノ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ｃ）
Ｈ２（１ａｔｍ）環境下で、（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（１４ｂ）（１００．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した後に、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（５－アミノ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋１］＋。
Ｈ２（１ａｔｍ）環境下で、（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（１４ｂ）（１００．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した後に、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（５－アミノ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋１］＋。
【0271】
エチル（Ｅ）－２－（（４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）イミノ）アセテート（１４ｄ）
室温で、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（５－アミノ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ｃ）（１６．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にグリオキシル酸エチル（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２ｈ撹拌した後、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、かつ濃縮して、エチル（Ｅ）－２－（（４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）イミノ）アセテート（１４ｄ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋１］＋。
室温で、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（５－アミノ－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（１４ｃ）（１６．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にグリオキシル酸エチル（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２ｈ撹拌した後、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、かつ濃縮して、エチル（Ｅ）－２－（（４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）イミノ）アセテート（１４ｄ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋１］＋。
【0272】
８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（１４）
室温で、エチル（Ｅ）－２－（（４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）イミノ）アセテート（１４ｄ）の粗生成物の超乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、かつｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５：１）で溶出して、８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（１４）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋１］＋。
室温で、エチル（Ｅ）－２－（（４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）イミノ）アセテート（１４ｄ）の粗生成物の超乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、かつｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５：１）で溶出して、８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（１４）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋１］＋。
【0273】
表１に示される実施例１５～６１は、基本的に実施例１～１４と類似する合成方法又はポリシーに従って、又は適切な中間体を使用して製造され、これらの中間体が本分野の既知の方法に従って容易に合成することができ、かつ必要に応じて順に修飾することができる。実施例１５～６１の名称及び構造を表１に示す。
表１
表１
【0274】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【0275】
ＭＴＳ検出キットは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）から購入された。ＲＰＭＩ－１６４０培地、ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清及びペニシリン－ストレプトマイシンは、ＢＩ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｂｅｉｔ Ｈａｅｍｅｋ、Ｉｓｒａｅｌ）から購入された。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入された。
【0276】
化合物のＨＣＣ１８０６（ＣＤＫ４／６ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）及びＨｓ６８（ＣＤＫ４／６ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）細胞増殖に対する阻害作用を測定することにより、化合物のＣＤＫ２／４／６に対する阻害作用を検出した。ＨＣＣ１８０６及びＨｓ６８細胞をそれぞれ１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０及び１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭの培地に培養した。細胞をトリプシン処理し、細胞をいずれも５ｘ１０３／ｍＬの細胞濃度で９６ウェルプレートに接種し、３７℃で、５％ＣＯ２で２４ｈインキュベートする。９６ウェル細胞培養プレートに、３つの平行ウェルを設けて、異なる濃度（最終濃度１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭ）の化合物を添加し、３７℃で、５％ＣＯ２で１２０ｈインキュベートした。各ウェルに、１００μＬの培地あたり２０μＬのＭＴＳの濃度でＭＴＳを添加した。２ｈインキュベートした後、マイクロプレートリーダーで４９０ｎｍでの吸収を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を使用してＩＣ５０を計算した。
【0277】
選択された化合物を本明細書に記載される生物学的方法に従って測定した。その結果を以下の表に示す。
【表2】
【国際調査報告】