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▶ ティーピー・セラピューティクス・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-13
(54)【発明の名称】大環状化合物の治療使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/529 20060101AFI20230406BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230406BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230406BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230406BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230406BHJP
C07D 498/18 20060101ALI20230406BHJP
C07K 14/71 20060101ALN20230406BHJP
C12N 9/12 20060101ALN20230406BHJP
C07K 14/715 20060101ALN20230406BHJP
【ＦＩ】
A61K31/529
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P35/02
A61P35/04
C07D498/18 CSP
C07K14/71 ZNA
C12N9/12
C07K14/715
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022552626
(86)(22)【出願日】2021-03-01
(85)【翻訳文提出日】2022-10-28
(86)【国際出願番号】 US2021020255
(87)【国際公開番号】W WO2021178296
(87)【国際公開日】2021-09-10
(31)【優先権主張番号】62/984,159
(32)【優先日】2020-03-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516221454
【氏名又は名称】ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｔｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】マリー，ブライオン ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】ジャイ，ダヨン
(72)【発明者】
【氏名】ツイ，ジンロン ジェイ
【テーマコード（参考）】
4B050
4C072
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B050CC03
4B050DD11
4B050LL01
4B050LL03
4C072AA03
4C072AA06
4C072BB03
4C072BB06
4C072CC05
4C072CC11
4C072EE09
4C072FF04
4C072GG01
4C072GG07
4C072GG08
4C072GG09
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC01
4C086ZC41
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA51
4H045EA20
4H045EA50
(57)【要約】
本発明は、哺乳動物における疾患の処置における、あるジアリール大員環化合物の使用に関する。本発明はまたそのような化合物を含む組成物および哺乳動物、特にヒトにおける疾患の処置においてそのような組成物を使用する方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含み、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものであり、ここで、化合物が式【化1】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であるものである、方法。
【請求項2】
化合物が式【化2】
【請求項3】
がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、請求項１または２の方法。
【請求項4】
がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１～３の何れかの方法。
【請求項5】
患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、請求項１～４の何れかの方法。
【請求項6】
がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在される、請求項１～５の何れかの方法。
【請求項7】
遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質で発現される点変異をコードする、請求項５の方法。
【請求項8】
遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、請求項６～７の何れかの方法。
【請求項9】
遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、請求項６～８の何れかの方法。
【請求項10】
がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、請求項６～９の何れかの方法。
【請求項11】
患者におけるがんの処置に使用するためのＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物であって、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものであり、式【化3】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
を有するものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
化合物が式【化4】
【請求項13】
がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、請求項１１または１２の使用のための化合物。
【請求項14】
がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１１または１２の使用のための化合物。
【請求項15】
患者が１以上の治療剤で先に処置を受けている、請求項１１～１４の何れかの化合物。
【請求項16】
患者における癌を処置するための医薬の製造におけるＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用であって、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在され、ここで、化合物が式【化5】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項17】
化合物が式【化6】
【請求項18】
がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、請求項１６または１７の使用。
【請求項19】
がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１６または１７の使用。
【請求項20】
患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、請求項１６～１９の何れかの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、哺乳動物における疾患の処置における、あるジアリール大員環化合物の使用に関する。本発明はまたそのような化合物を含む組成物および哺乳動物、特にヒトにおける疾患の処置においてそのような組成物を使用する方法にも関する。
本発明は、哺乳動物における疾患の処置における、あるジアリール大員環化合物の使用に関する。本発明はまたそのような化合物を含む組成物および哺乳動物、特にヒトにおける疾患の処置においてそのような組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
背景
タンパク質キナーゼは、細胞成長、増殖および生存の重要な制御因子である。遺伝的および後成的改変ががん細胞に蓄積し、悪性過程を駆動するシグナル伝達経路の異常活性化に至る(Manning, G. et al, The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912-1934)。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的化がん治療のための有望な介入機会となる(Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297)。
タンパク質キナーゼは、細胞成長、増殖および生存の重要な制御因子である。遺伝的および後成的改変ががん細胞に蓄積し、悪性過程を駆動するシグナル伝達経路の異常活性化に至る(Manning, G. et al, The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912-1934)。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的化がん治療のための有望な介入機会となる(Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297)。
【0003】
ＭＥＴは、肝細胞増殖因子受容体(ＨＧＦＲ)とも称され、１９８４年に発見された(Cooper, C. S., et al Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line. Nature 1984, 311, 29-33)。肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)は細胞分散因子(ＳＦ)としても知られ、ＭＥＴの高親和性天然リガンドである(Bottaro DP et al. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science. 1991, 251 (4995), 802-804)。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達経路は、胚発生、出生後臓器再生、創傷治癒および組織再生過程の間の浸潤性成長に関与する。しかしながら、ＨＧＦ／ＭＥＴ軸は、しばしばがん細胞により腫瘍形成、浸潤性成長および転移のために乗っ取られる(Boccaccio, C.; Comoglio, P. M. Invasive growth: a MET-driven generic programme for cancer and stem cells. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 637-645)。活性化変異、遺伝子増幅、過発現および自己分泌または傍分泌両者のループ制御によるＭＥＴおよび／またはＨＧＦの調節解除は細胞成長、増殖、血管形成、侵襲、生存および転移に影響し、腫瘍形成および腫瘍進行に至る(Ma, PC et al. Expression and mutational analysis of MET in human solid cancers. Genes Chromosomes Cancer 2008, 47, 1025-1037)。ＭＥＴおよび／またはＨＧＦの過発現は、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺およびその他多数の多種多様な固形腫瘍で検出されており、しばしば転移表現型および予後不良と相関する(Maulik, G., et al. Role of the hepatocyte growth factor receptor, MET, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2002, 13, 41-59)。ＭＥＴ増幅は、胃食道がん、結腸直腸がん、ＮＳＣＬＣ、髄芽腫および神経膠芽腫を含む種々のヒトがんで報告されている(Smolen, G. A., et al. Amplification of MET may identify a subset of cancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitor PHA-665752. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 2316-2321)。生殖系列および体細胞両者の変異のチロシンキナーゼドメイン、膜近傍および細胞外ドメインにおけるＭＥＴ変異の多様なセットが、遺伝性および散発性ヒト乳頭腎臓がん、肺がん、卵巣がん、小児肝細胞がん、頭頸部扁平上皮細胞がんおよび胃がんを含む多くの固形腫瘍で報告されている(Ghiso, E.; Giordano, S. Targeting MET: why, where and how? Curr. Opin. Pharmacol. 2013, 13, 511-518)。ＭＥＴエクソン１４欠失は、種々のがんタイプを有する患者において、臨床的影響および治療適用の可能性がある、実用的な発がん性事象の新規クラスである(Pilotto S, MET exon 14 juxtamembrane splicing mutations: clinical and therapeutical perspectives for cancer therapy. Ann Transl Med. 2017 5(1):2)。自己分泌または傍分泌刺激は、異常ＭＥＴ活性化の一つの機構である。ＭＥＴ自己分泌活性化は、悪性黒色腫の進展および転移表現型の獲得の原因となる役割を有する(Otsuka, T., et al. MET autocrine activation induces development of malignant melanoma and acquisition of the metastatic phenotype. Cancer Res. 1998, 58, 5157-5167)。神経膠芽腫(ＧＢＭ)について、ＨＧＦ自己分泌発現はＨＧＦ自己分泌細胞株においてＭＥＴリン酸化レベルと相関し、インビボでＭＥＴ阻害に高感受性を示し、一方ＨＧＦ傍分泌環境はインビボで神経膠芽腫成長を増強できたが、ＭＥＴ阻害に対する感受性は示されなかった(Xie, Q., et al. Hepatocyte growth factor (HGF) autocrine activation predicts sensitivity to MET inhibition in glioblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012, 109, 570-575)。ＨＧＦの異常発現は、ＡＭＬ細胞株および臨床的サンプルの約半分のＭＥＴの自己分泌活性化をもたらす、ＡＭＬ病因の決定的要素である(Kentsis, A., et al. Autocrine activation of the MET receptor tyrosine kinase in acute myeloid leukemia. Nat. Med. 2012, 18, 1118-1122)。
【0004】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の上方制御は、キナーゼ標的化治療に対する耐性を付与する代償性シグナル伝達としてしばしば報告されている。ＭＥＴ増幅は、ゲフィチニブまたはエルロチニブ処置に対する耐性を獲得したＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者の４％～２０％で検出されている(Sequist, L. V., et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin. Cancer Res. 2013, 19, 2240-2247)。リガンドＨＧＦの上方制御は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐性の他の機構を提供する。高ＨＧＦ発現は、Ｔ７９０Ｍ変異またはＭＥＴ増幅を有しなかった耐性を獲得した臨床検体およびＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性活性化ＥＧＦＲ遺伝子変異を有するにも関わらず一次耐性を示した症例で発見された(Yano, S., et al. Hepatocyte growth factor induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor-activating mutations. Cancer Res. 2008, 68, 9479-9487)。ＭＥＴ増幅は、抗ＥＧＦＲ治療中ＫＲＡＳ変異を獲得しなかった、転移結腸直腸がん患者におけるセツキシマブまたはパニツムマブに対する耐性獲得と関連した(Bardelli, A., et al. Amplification of the MET Receptor Drives Resistance to Anti-EGFR Therapies in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2013, 3, 658-673)。腫瘍微小環境からの増殖因子駆動耐性は、抗がんキナーゼ阻害剤に対する可能性のある共通機構である。間質ＨＧＦの上方制御は、ＢＲＡＦ変異体黒色腫細胞におけるＢＲＡＦ阻害剤ベムラフェニブに対する耐性を付与する(Straussman, R., et al. Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature 2012, 487, 500-504)。代替的受容体チロシンキナーゼのリガンド介在活性化がＭＥＴ、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の何れかに元々依存していたがん細胞で観察され、ＨＥＲおよびＥＧＦＲファミリーだけでなく、ＭＥＴからのＲＴＫが互いの損失を代償したことが報告された(Harbinski, F., et al. Rescue screens with secreted proteins reveal compensatory potential of receptor tyrosine kinases in driving cancer growth. Cancer Discov. 2012, 2, 948-959)。それ故に、代償性リガンド発現を駆動する適応細胞応答の遮断は、最適かつ持続的抗腫瘍効果の達成に必要である。
【0005】
受容体チロシンキナーゼに対するゲノム改変は、広範ながんの発がん性駆動因子(Campbell et al 2016 Nat Genet 48, 607-16; Sadiq et al., 2013 J Clin Oncol 31, 1089-96)ならびに肺がん患者の処置のためのオシメルチニブなどの他の分子医薬に対する耐性機構である(Ko et al., 2017 Ann Transl Med 5(1), 4; Liu et al., 2018 Molecular Cancer 17, article 53)。ＭＥＴ標的化治療で処置された患者は、迂回シグナル伝達、ＭＥＴの変異によりまたは最近の文献(Recondo et al, 2020 Clin Cancer Res, doi 10.1158/1078-0432.CCR-19-3608)に記載のような未知機構によりしばしば薬物耐性を獲得する。Recondo試験において、ＭＥＴ標的化治療で処置した２０名の患者の３５％が疾患進行時ＭＥＴ変異を有した(例えばＭＥＴ残基Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｌ１１９５、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０および高レベルのＭＥＴ増幅)。すなわち、ＭＥＴを強力に阻害するまたは変異型のＭＥＴを強力に阻害する阻害剤は、ＭＥＴまたは変異型のＭＥＴが増幅された患者の臨床的利益を増強することが予測される。
【0006】
Ｓｒｃは、多くのタイプのがんで下方制御され、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびｃ－Ｍｅｔを含む多くのＲＴＫの重要な下流トランスデューサーである非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｒｃシグナル伝達の活性化は、標的化抗内分泌治療、受容体チロシンキナーゼ治療、古典的化学療法および放射線療法に対する治療耐性の発生と関連付けられている(Zhang S, et al Trends Pharmacol Sci. 2012, 33, 122)。Ｓｒｃ阻害剤は、現在の抗がん治療に対する耐性を克服するための組み合わせレジメンおよび転移再発予防において、重要な役割を演じ得る。Ｓｒｃファミリー(ＳＦＫ)の細胞質チロシンキナーゼ(非受容体チロシンキナーゼとしても知られる)は、増殖因子およびインテグリンを含む数多くの細胞外刺激により誘導されるシグナル伝達において重要な役割を演ずる。ＳＦＫ活性上昇は、ヒト結腸直腸がん(ＣＲＣ)の８０％超で見られ、劣悪な臨床的アウトカムと相関する(Summy JM, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003, 22, 337-358)。ＳＦＫメンバーＹｅｓは、ｃ－Ｓｒｃと共有されていない、結腸がん進行に重要な特異的発がん性シグナル伝達経路を制御する(Scancier F. et al. PLoS One. 2011, 6(2): e17237)。ＷＡＳＦ２－ＦＧＲ融合遺伝子は肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がんおよび皮膚黒色腫で見られた(Stransky N, et al. Nature Communications 2014, 5, 4846)。エストロゲン受容体陽性(ＥＲ＋)乳がんはホルモン剥奪に順応し、抗エストロゲン治療に耐性となる。ＳＲＣファミリーキナーゼ(ＳＦＫ)ＬＹＮの阻害性ＳＨ２ドメインにおける変異は、アロマターゼ阻害剤レトロゾールで処置後高度に増殖性のままであったＥＲ＋腫瘍と関連した。ＬＹＮは、長期エストロゲン剥奪に耐性の複数ＥＲ＋乳がん株で上方制御された(Schwarz LJ, et al. J Clin Invest. 2014, 124, 5490-5502)。それ故に、ＬＹＮのターゲティングは、ＥＲ＋乳がんの一部における抗エストロゲンからの回避に打ち勝つ合理的戦略である。ＬＹＮは、去勢抵抗性前立腺がん(ＣＲＰＣ)で過発現し、ＡＲ転写活性を増強し、ＣＲＰＣ進行を加速させ、Ｌｙｎキナーゼのターゲティングは分子シャペロンＨｓｐ９０からのＡＲ解離を誘導し、そのユビキチン化およびプロテアソーム分解をもたらすことが報告された(Zardan A., et al. Oncogenesis 2014, 3, e115)。Ｌｙｎチロシンキナーゼは、ＣＲＰＣの処置の治療標的の可能性がある。ＳｒｃファミリーキナーゼＦＹＮは神経系におけるシグナル伝達経路ならびに正常な生理学的条件下のＴリンパ球進展および活性化に関与する。Ｆｙｎの活性化は、黒色腫、神経膠芽腫、扁平上皮細胞がん、前立腺および乳がんを含む種々のがんで観察されている(Elias D., et al. Pharmacological Research 2015, 100, 250-254)。Ｆｙｎは、タモキシフェン耐性乳がん細胞株で上方制御されており、耐性機構に重要な役割を演ずる。末梢Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ)は、予後不良な攻撃的非ホジキンリンパ腫の異種群である。ＦＹＮ活性化変異はＰＴＣＬで見られ、活性化ＦＹＮ変異体アレル発現により形質転換された細胞の成長を促進した。ＳＲＣキナーゼ阻害剤は、ＰＴＣＬの処置に重要な役割を演じ得る(Couronne L, et al. Blood 2013, 122, 811)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
疾患駆動キナーゼ阻害剤に対する活性を有する化合物、特に遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＣＲおよびＣＳＦ１Ｒに対する活性を有する化合物の製造が望まれる。一次がん遺伝子駆動因子および二次変異、迂回シグナル伝達、ＥＭＴ、がん幹細胞性および転移を含む獲得耐性機構をターゲティングする、多重薬理プロファイルを備えた新規化合物も望まれる。
【課題を解決するための手段】
【0008】
概要
ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒ遺伝子産物を阻害する化合物が発見された。式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物が、野生型および変異体ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒに対する活性を有することが示された。
ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒ遺伝子産物を阻害する化合物が発見された。式Ｉ
【化1】
の化合物が、野生型および変異体ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒに対する活性を有することが示された。
【0009】
このような化合物の例は(７Ｓ)－３－アミノ－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４,５,６,７,１３,１４－ヘキサヒドロ－１,１５－エテノピラゾロ[４,３－ｆ][１,４,８,１０]ベンズオキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル(ここでは「化合物１」とも称する)であり、式
で表され、野生型および変異体野生型および変異体ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒに対する活性を示す強力な小分子キナーゼ阻害剤であることが示された。化合物１は、受容体および非受容体チロシンキナーゼの阻害を介して薬理学的に介在される抗腫瘍性質を含む性質を有する。式Ｉの化合物、特に、化合物１は、引用によりその全体として本明細書に包含させる、国際特許公開ＷＯ２０１９／０２３４１７に開示されている。
【化2】
【0010】
ある態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒト患者におけるがんなどの疾患を処置する方法であって、哺乳動物、特にヒト患者、治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含み、ここで、疾患が遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、方法を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、哺乳動物、特にヒト患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化3】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化4】
【0011】
他の態様において、本発明は、遺伝子改変ＭＥＴを発現することが先に示されている患者におけるがんを処置する方法であって、患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化5】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化6】
【0012】
他の態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって；
ｉ. 患者における遺伝子改変ＭＥＴを同定し、そして
ii. 患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与する
ことを含む、方法を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
ｉ. 患者における遺伝子改変ＭＥＴを同定し、そして
ii. 患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与する
ことを含む、方法を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
【化7】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化8】
【0013】
他の態様において、本発明は、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物での処置のための患者を同定する方法であって、患者が遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるがんを有することを診断することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化9】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化10】
【0014】
他の態様において、本発明は、患者における疾患の処置用医薬の製造における、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化11】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化12】
【0015】
他の態様において、本発明は、患者におけるがんを処置するための、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物に関する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化13】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化14】
【0016】
他の態様において、本発明は、遺伝子改変チロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼを発現することが先に示されている患者におけるがんの処置のための、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化15】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化16】
【0017】
他の態様において、本発明は、患者におけるがんの処置のためのＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用であって、ここで、患者ががん治療で先に処置されており、がんが該がん治療に対する耐性を獲得しているものである、使用を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化17】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化18】
【0018】
他の態様において、本発明は、遺伝子改変チロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼを発現することが先に示されている患者におけるがんの処置のためのＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用であって、ここで、患者ががん治療で先に処置されており、がんが該がん治療に対する耐性を獲得しているものである、使用を提供する。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに記載するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、患者は、１以上の治療剤での先の処置を受けている。
【化19】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式
【化20】
【0019】
ある実施態様において、遺伝子改変ＭＥＴ遺伝子は、ｃ－Ｍｅｔタンパク質に発現される点変異を含む。ある実施態様において、遺伝子改変ＭＥＴは、Ｐ９９１、Ｔ９９２、Ｄ１０１０、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｈ１０９４、Ｎ１１００、Ｙ１００３、Ｈ１１０６、Ｖ１０７０、Ｖ１１８８、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６２、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｖ１２２０、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｄ１２３１、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の１か所以上にｃ－Ｍｅｔタンパク質に発現される点変異を含む。ある実施態様において、遺伝子改変ＭＥＴは、Ｐ９９１Ｓ、Ｔ９９２Ｉ、Ｄ１０１０Ｈ、Ｄ１０１０Ｙ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｈ１０９４Ｎ、Ｈ１０９４Ｒ、Ｈ１０９４Ｙ、Ｎ１１００Ｋ、Ｎ１１００Ｓ、Ｙ１００３Ｃ、Ｙ１００３Ｆ、Ｙ１００３Ｈ、Ｈ１１０６Ｄ、Ｖ１０７０Ａ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｖ１１８８Ｉ、Ｔ１１７３Ｉ、Ｈ１０９４Ｙ、Ｇ１１６３Ｒ、Ｌ１１９５Ｆ、Ｆ１１９５Ｉ、Ｌ１１９５Ｖ、Ｆ１２００Ｉ、Ｖ１２２０Ｉ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｖ、Ｙ１２３０Ａ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｙ１２３０Ｓ、Ｄ１２３１Ｙ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８Ｃ、Ｍ１２５０ＴおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される、ｃ－Ｍｅｔタンパク質に発現される点変異を含む。ある実施態様において、遺伝子改変ＭＥＴは、Ｔ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される、ｃ－Ｍｅｔタンパク質に発現される点変異を含む。ある実施態様において、がんは迂回耐性を示す。ある実施態様において、迂回耐性はＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される。
【0020】
ある実施態様において、がんはがん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である。ある実施態様において、がんは、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍、漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される。
【0021】
ある実施態様において、患者は、がん治療で先に処置されている。ある実施態様において、患者ががん治療で先に処置されており、がんが該がん治療に対する耐性を獲得している。ある実施態様において、耐性は一次内因性耐性である。ある実施態様において、耐性は変異による獲得耐性である。ある実施態様において、耐性は迂回耐性である。ある実施態様において、耐性はＥＭＴベースの耐性である。
【0022】
本発明のさらなる実施態様、特性および利点は、次の詳細な記載からおよび本発明の実施を介して明らかになる。本発明の化合物は、次の番号付けした項の何れにおいても実施態として記載され得る。ここに記載する実施態様の何れも、実施態様が互いに矛盾しない限り、ここに記載する他の実施態様の何れかと関連して使用し得ることは理解されるべきである。
【0023】
１. 患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含み、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、方法。
【0024】
２. 化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項１の方法。
【化21】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項１の方法。
【0025】
３. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項１または２の方法。
【0026】
４. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項１～３の何れかの方法。
【0027】
５. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、先の項の何れかの方法。
【0028】
６. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、先の項の何れかの方法。
【0029】
７. Ｒ１がメチルである、先の項の何れかの方法。
【0030】
８. Ｒ２が－ＣＮである、先の項の何れかの方法。
【0031】
９. Ｒ３がフルオロである、先の項の何れかの方法。
【0032】
１０. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、先の項の何れかの方法。
【0033】
１１. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、先の項の何れかの方法。
【化22】
【0034】
１２. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、先の項の何れかの方法。
【0035】
１３. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項１～１２の何れかの方法。
【0036】
１４. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、先の項の何れかの方法。
【0037】
１５. 遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるがんを有することが先に示されている患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含む、方法。
【0038】
１６. 化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項１５の方法。
【化23】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項１５の方法。
【0039】
１７. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項１５または１６の方法。
【0040】
１８. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項１５～１７の何れかの方法。
【0041】
１９. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項１５～１８の何れかの方法。
【0042】
２０. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項１５～１９の何れかの方法。
【0043】
２１. Ｒ１がメチルである、項１５～２０の何れかの方法。
【0044】
２２. Ｒ２が－ＣＮである、項１５～２１の何れかの方法。
【0045】
２３. Ｒ３がフルオロである、項１５～２２の何れかの方法。
【0046】
２４. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項１５～２３の何れかの方法。
【0047】
２５. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項１５～２４の何れかの方法。
【化24】
【0048】
２６. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項１５～２５の何れかの方法。
【0049】
２７. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項１５～２５の何れかの方法。
【0050】
２８. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項１５～２７の何れかの方法。
【0051】
２９. 患者におけるがんを処置するためのＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物であって、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、化合物。
【0052】
３０. 患者におけるがんを処置するための化合物であって、式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項２９の化合物。
【化25】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項２９の化合物。
【0053】
３１. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項２９または３０の化合物。
【0054】
３２. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８からなる群から選択される点変異をコードする、項２９～３１の何れかの化合物。
【0055】
３３. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項２９～３２の何れかの化合物。
【0056】
３４. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項２９～３３の何れかの化合物。
【0057】
３５. Ｒ１がメチルである、項２９～３４の何れかの化合物。
【0058】
３６. Ｒ２が－ＣＮである、項２９～３５の何れかの化合物。
【0059】
３７. Ｒ３がフルオロである、項２９～３６の何れかの化合物。
【0060】
３８. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項２９～３７の何れかの化合物。
【0061】
３９. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項２９～３８の何れかの化合物。
【化26】
【0062】
４０. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項２９～３９の何れかの化合物。
【0063】
４１. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項２９～３９の何れかの化合物。
【0064】
４２. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項２９～４１の何れかの化合物。
【0065】
４３. 患者における癌を処置するための医薬の製造におけるＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用であって、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、使用。
【0066】
４４. 患者における癌を処置するための医薬の製造における、化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項４３の使用。
【化27】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項４３の使用。
【0067】
４５. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項４３または４４の使用。
【0068】
４６. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項４３～４５の何れかの使用。
【0069】
４７. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項４３～４６の何れかの使用。
【0070】
４８. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項４３～４７の何れかの使用。
【0071】
４９. Ｒ１がメチルである、項４３～４８の何れかの使用。
【0072】
５０. Ｒ２が－ＣＮである、項４３～４９の何れかの使用。
【0073】
５１. Ｒ３がフルオロである、項４３～５０の何れかの使用。
【0074】
５２. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項４３～５１の何れかの使用。
【0075】
５３. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項４３～５２の何れかの使用。
【化28】
【0076】
５４. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項４３～５３の何れかの使用。
【0077】
５５. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項４３～５３の何れかの使用。
【0078】
５６. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項４３～５５の何れかの方法。
【0079】
５７. 患者における癌を処置する方法において使用するための、ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を含む医薬であって、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、医薬。
【0080】
５８. 患者における癌を処置する方法において使用するための、化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項５７の医薬。
【化29】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項５７の医薬。
【0081】
５９. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項５７または５８の医薬。
【0082】
６０. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項５７～５９の何れかの医薬。
【0083】
６１. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項５７～６０の何れかの医薬。
【0084】
６２. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項５７～６１の何れかの医薬。
【0085】
６３. Ｒ１がメチルである、項５７～６２の何れかの医薬。
【0086】
６４. Ｒ２が－ＣＮである、項５７～６３の何れかの医薬。
【0087】
６５. Ｒ３がフルオロである、項５７～６４の何れかの医薬。
【0088】
６６. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項５７～６５の何れかの医薬。
【0089】
６７. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項５７～６６の何れかの医薬。
【化30】
【0090】
６８. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項５７～６７の何れかの医薬。
【0091】
６９. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項５７～６８の何れかの医薬。
【0092】
７０. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項５７～６９の何れかの医薬。
【0093】
７１. 患者における癌を処置する方法におけるＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物の使用であって、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、使用。
【0094】
７２. 患者における癌を処置する方法における、化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項７１の使用。
【化31】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、がんが遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるものである、項７１の使用。
【0095】
７３. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項７１または７２の使用。
【0096】
７４. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項７１～７３の何れかの使用。
【0097】
７５. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項７１～７４の何れかの使用。
【0098】
７６. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項７１～７５の何れかの使用。
【0099】
７７. Ｒ１がメチルである、項７１～７６の何れかの使用。
【0100】
７８. Ｒ２が－ＣＮである、項７１～７７の何れかの使用。
【0101】
７９. Ｒ３がフルオロである、項７１～７８の何れかの使用。
【0102】
８０. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項７１～７９の何れかの使用。
【0103】
８１. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項７１～８０の何れかの使用。
【化32】
【0104】
８２. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項７１～８１の何れかの使用。
【0105】
８３. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項７１～８１の何れかの使用。
【0106】
８４. 患者が遺伝子改変ＭＥＴによりコードされる変異を含むｃ－Ｍｅｔを発現することを先に示している、項７１～８３の何れかの使用。
【0107】
８５. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項７１～８４の何れかの使用。
【0108】
８６. 患者における癌を処置する方法であって；
ｉ. 患者における遺伝子改変ＭＥＴを同定し、そして
ii. 患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与する
ことを含む、方法。
ｉ. 患者における遺伝子改変ＭＥＴを同定し、そして
ii. 患者に治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与する
ことを含む、方法。
【0109】
８７. 化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項８６の方法。
【化33】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項８６の方法。
【0110】
８８. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項８６または８７の方法。
【0111】
８９. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項８６～８８の何れかの方法。
【0112】
９０. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項８６～８９の何れかの方法。
【0113】
９１. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項８６～９０の何れかの方法。
【0114】
９２. Ｒ１がメチルである、項８６～９１の何れかの方法。
【0115】
９３. Ｒ２が－ＣＮである、項８６～９２の何れかの方法。
【0116】
９４. Ｒ３がフルオロである、項８６～９３の何れかの方法。
【0117】
９５. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項８６～９４の何れかの方法。
【0118】
９６. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項８６～９５の何れかの方法。
【化34】
【0119】
９７. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項８６～９６の何れかの方法。
【0120】
９８. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項８６～９６の何れかの方法。
【0121】
９９. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項８６～９８の何れかの方法。
【0122】
１００. 同定の工程が患者サンプルをＦＩＳＨ、ＩＨＣ、ＰＣＲおよび遺伝子配列決定からなる群から選択される試験に付すことを含む、項８６～９９の何れかの方法。
【0123】
１０１. ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物での処置のための患者を同定する方法であって、患者が遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるがんを有することを診断することを含む、方法。
【0124】
１０２. 化合物が式
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項１０１の方法。
【化35】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項１０１の方法。
【0125】
１０３. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異をコードする、項１０１または１０２の方法。
【0126】
１０４. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上の点変異をコードする、項１０１～１０３の何れかの方法。
【0127】
１０５. 遺伝子改変ＭＥＴがｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異をコードする、項１０１～１０４の何れかの方法。
【0128】
１０６. がんがＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒにより介在される迂回耐性を示す、項１０１～１０５の何れかの方法。
【0129】
１０７. Ｒ１がメチルである、項１０１～１０６の何れかの方法。
【0130】
１０８. Ｒ２が－ＣＮである、項１０１～１０７の何れかの方法。
【0131】
１０９. Ｒ３がフルオロである、項１０１～１０８の何れかの方法。
【0132】
１１０. Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、項１０１～１０９の何れかの方法。
【0133】
１１１. 化合物が式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項１０１～１１０の何れかの方法。
【化36】
【0134】
１１２. がんががん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫である、項１０１～１１１の何れかの方法。
【0135】
１１３. がんがＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍および漿液性および明細胞子宮内膜がんからなる群から選択される、項１０１～１１１の何れかの方法。
【0136】
１１４. 患者が１以上の治療剤での先の処置を受けている、項１０１～１１３の何れかの方法。
【0137】
１１５. 患者が、患者サンプルをＦＩＳＨ、ＩＨＣ、ＰＣＲおよび遺伝子配列決定からなる群から選択される試験に付すことにより同定される、項１０１～１１４の何れかの方法。
【0138】
１１６. 診断がサンプルを患者から得て、ＦＩＳＨ、ＩＨＣ、ＰＣＲおよび遺伝子配列決定からなる群から選択される生物学的試験または生物学的アッセイを使用してサンプルを修飾し、サンプルにおける遺伝子改変ＭＥＴを示す測定結果を得ることを含む、項１０１～１１４の何れかの方法。
【発明を実施するための形態】
【0139】
詳細な記載
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施態様に、それが、当然変わり得るため、限定されないことは理解されるべきである。本発明の範囲が添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、ここで使用する用語は特定の実施態様を説明することのみを目的しており、これを限定する意図を有するものでないことも、理解されるべきである。
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施態様に、それが、当然変わり得るため、限定されないことは理解されるべきである。本発明の範囲が添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、ここで使用する用語は特定の実施態様を説明することのみを目的しており、これを限定する意図を有するものでないことも、理解されるべきである。
【0140】
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されているのと同じ意味を有する。ここに引用する全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、引用によりそれらを全体として本明細書に包含させる。このセクションに示す定義がここに引用により包含される特許、出願または他の刊行物において示される定義に反するかまたはその他の点で矛盾するならば、このセクションに示す定義が、引用によりここに包含させる定義に優先する。
【0141】
ここでおよび添付する特許請求の範囲において、単数表現は、文脈からそうでないことが明らかに示されない限り、複数対象を含む。さらに、特許請求の範囲は、何らかの任意選択的要素を除外して記載されている可能性があることに留意されるべきである。すなわち、この記載は、特許請求の範囲の要素の引用に関連する「単独で」、「のみ」などの除外的用語の使用または「負の」限定の使用の前提条件として役立つことが意図される。
【0142】
ここで使用する用語「含む」、「包含する」および「含有する」は、その開放された、非限定的意味で使用される。
【0143】
より簡潔な記載を提供するために、ここに記載する定量的発現のいくつかは、用語「約」を付けずに限定されている。用語「約」が明示的に使用されていてもいなくても、ここに示す全ての量は、現実に取得された値を意味し、またその値の実験上および／または条件による等価および近似を含む、当業者により合理的に推測されるこのような近似値をも意味することは理解されるべきである。パーセンテージとして示す濃度は、異なる指示がない限り、質量比をいう。
【0144】
異なる指示がない限り、本実施態様の方法および技術は、一般に、当分野で周知の慣用法に従いおよび本明細書をとおして引用および記載する種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載されているとおり実施される。
【0145】
定義
ここで使用する用語「アルキル」は、所望により分岐しており、１～２０炭素原子を含む、炭素原子鎖を含む。ある実施態様において、アルキルは、有利にＣ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ９、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４を含む限定的な長さのものである。実例として、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４などを含むこのような特に長さが限定されたアルキル基を、「低級アルキル」と称し得る。説明的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは置換されていても非置換でもよい。典型的置換基はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(＝Ｏ)、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロおよびアミノを含むまたはここに提供する種々の実施態様において記載されるとおり。「アルキル」は、上記のような他の基と組み合わせて、官能化アルキルを提供し得ることは理解される。例として、ここに記載する「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定的例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどを含む。
ここで使用する用語「アルキル」は、所望により分岐しており、１～２０炭素原子を含む、炭素原子鎖を含む。ある実施態様において、アルキルは、有利にＣ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ９、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４を含む限定的な長さのものである。実例として、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４などを含むこのような特に長さが限定されたアルキル基を、「低級アルキル」と称し得る。説明的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは置換されていても非置換でもよい。典型的置換基はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(＝Ｏ)、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロおよびアミノを含むまたはここに提供する種々の実施態様において記載されるとおり。「アルキル」は、上記のような他の基と組み合わせて、官能化アルキルを提供し得ることは理解される。例として、ここに記載する「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定的例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどを含む。
【0146】
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環または多環式縮合環(「縮合」環系は、系の各環が隣接炭素原子対を系における各他の環と共有していることを意味する)基を含む、３～１５員全炭素単環式環をいい、ここで、環の１以上は１以上の二重結合を含んでよいが、シクロアルキルは完全共役パイ電子系を含まない。ある実施態様において、シクロアルキルは、有利にＣ３－Ｃ１３、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ６およびＣ４－Ｃ６など限定されたサイズであり得ることは理解される。シクロアルキルは、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様において記載されるとおり、非置換でも置換されていてもよい。説明的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、ノルボルネニル、９Ｈ－フルオレン－９－イルなどを含むが、これらに限定されない。図で示すシクロアルキル基の説明的例は、適切に結合させた部分の形態で、次のものを含む。
【化37】
【0147】
ここで使用する「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基をいう。
【0148】
ここで使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【0149】
ここで使用する「シアノ」は、－ＣＮ基をいう。
【0150】
用語「置換」は、特定した基または部分が１以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換」は、特定した基が置換基を有しないことを意味する。用語「置換」が構造系を説明するために使用されるとき、置換は、系のあらゆる原子価により可能な位置で起こることを意味する。ある実施態様において、「置換」は特定の基または部分が１個、２個または３個の置換基を有することを意味する。他の実施態様において、「置換」は、特定の基または部分が１個または２個の置換基を有することを意味する。さらに他の実施態様において、「置換」は、特定した基または部分が１個の置換基を有することを意味する。
【0151】
ここで使用する「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が必定ではないが、起こり得ることを意味し、その記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子」は、置換基が各置換基について水素原子の置き換わりによりＣ１－Ｃ６アルキルに、必定ではないが、存在してよいことを意味し、この記載はＣ１－Ｃ６アルキルが置換されている状況およびＣ１－Ｃ６アルキルが置換されていない状況を含む。
【0152】
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、カウンターイオンが医薬において使用され得る塩をいう。一般に、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19参照。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効でありかつ過度の毒性、刺激またはアレルギー性応答なく対象の組織と接触させるのに適するものである。ここに記載する化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、両タイプの官能基または１を超える各タイプを含み得て、従って、いくつかの無機または有機塩基および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。このような塩は：
(１)遊離塩基の親化合物と塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、(Ｄ)または(Ｌ)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸の反応により得られ得る酸付加塩；または
(２)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンに置き換わったとき；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したとき形成される塩
を含む。
(１)遊離塩基の親化合物と塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、(Ｄ)または(Ｌ)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸の反応により得られ得る酸付加塩；または
(２)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンに置き換わったとき；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したとき形成される塩
を含む。
【0153】
薬学的に許容される塩は当業者に周知であり、あらゆるこのような薬学的に許容される塩が、ここに記載する実施態様と関連して意図され得る。薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸、亜硫酸、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１,４－二酸塩、ヘキシン－１,６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩を含む。他の適当な薬学的に許容される塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見ることができる。
【0154】
塩基性窒素を含む式Ｉの化合物について、薬学的に許容される塩は、当分野で利用可能な何らかの適当な方法により、例えば、遊離塩基の塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸またはここでの実施例に示すもののなどの何らかの適応性の酸混合物およびこの技術の通常の技術レベルに鑑みて、等価または許容される代替と見なされる何らかの他の酸およびそれらの混合物での処理により、製造し得る。
【0155】
本発明はまた式Ｉの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグおよびこのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる処置方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後、加溶媒分解または酵素切断または生理学的条件下などの化学的または生理学的過程を介してインビボで化合物を生ずる、指定された化合物の前駆体を意味する(例えば、生理学的ｐＨにされたプロドラッグは式Ｉの化合物に変換される)。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性、生物学的に耐容性であり、他の点で対象への投与に生物学的に適するプロドラッグである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する説明的方法は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【0156】
本発明はまた式Ｉの化合物の薬学的に活性な代謝物および本発明の方法におけるそのような代謝物の使用にも関する。「薬学的に活性な代謝物」は、式Ｉの化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝物は、当分野で知られるまたは利用可能な慣用の技術を使用して決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); およびLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。
【0157】
ここに記載するあらゆる式は、その構造式の化合物およびあるバリエーションまたは携帯を表すことを意図する。例えば、ここに示す式は、ラセミ体またはエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の１以上またはそれらの混合物を含むことを意図する。さらに、あらゆるここに示す式はまたこのような化合物またはそれらの混合物の水和物、溶媒和物または多形もいうことを意図する。さらに、あらゆるここに示す式は、このような化合物の水和物、溶媒和物または多形またはそれらの混合物もいうことを意図する。例えば、記号
を含む構造式により記載される化合物は、記号
が結合している炭素原子の両立体異性体を含む、具体的に結合
が
の意味に含まれることは理解される。
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【0158】
ここで使用する用語「遺伝子改変」は、遺伝子によりコードされるタンパク質配列を変化させ得る遺伝子を構成するＤＮＡ配列の永続的な改変をいう。ここに記載する「遺伝子改変」された遺伝子は、例えば、一ヌクレオチド(別名一塩基多型、ＳＮＰまたは点変異)、多塩基多型(ＭＮＰ)、遺伝子融合などの複数遺伝子を含む染色体の大セグメントなどの範囲の、ＤＮＡ配列および／またはＤＮＡ配列によりコードされるタンパク質配列の変化を有し得る。遺伝子融合の例は、通常ＤＮＡ配列と接続されていない２遺伝子を融合させるような１以上の遺伝子をコードする染色体ＤＮＡの一部の染色体逆位の結果であるもの、通常ＤＮＡ配列と接続されていない２遺伝子を融合させるような染色体のＤＮＡ配列の一部の染色体欠失または通常ＤＮＡ配列と接続されていない２遺伝子を融合させるような染色体ＤＮＡの一部のスプライスおよび同一または異なる染色体への導入である転座の結果であるものを含むが、これらに限定されない。当業者は、このような遺伝子融合が遺伝子融合が生じている個体により複数バリアントで見られ得て、このようなバリアントの各々が、ここに記載する方法により意図されることを容易に理解する。
【0159】
「遺伝子改変」遺伝子またはそのような遺伝子によりコードされるタンパク質は、親から遺伝され得て、生殖系列変異と称されることもある遺伝性変異として生じ得るかまたは「遺伝子改変」遺伝子またはそのような遺伝子によりコードされるタンパク質は、人生のある時点で生ずる獲得(または体細胞)変異として生じ得る。ある場合、「遺伝子改変」遺伝子はデノボ(新規)変異ということができ、遺伝性または体細胞何れかであり得る。「遺伝子改変」は、ＳＮＰ(または点変異)および転座などのここに記載するＤＮＡ配列における１を超える変化が、一患者で同時に起こり得る状況をいうことができることはさらに理解されるべきである。このような状況は、キナーゼ阻害剤で処置されている患者の処置有効性を減ずるＤＮＡ配列における変異が発生し得る、いわゆる「獲得耐性」の結果として、単独ではないが、発生し得る。このような獲得耐性変異の非限定的例は、遺伝子改変ＭＥＴによりコードされるｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異Ｐ９９１Ｓ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｔ１１７３Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｙ１２３０Ａ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８Ｃ、Ｍ１２５０ＴおよびＭ１２６８Ｔを含む。
【0160】
ここで使用する用語「内因性耐性」は、薬物処置、特に化学療法処置に対する疾患細胞、特にがん細胞の既存の耐性をいう。内因性耐性は、単一薬物、構造が関連する薬剤の小群または化学構造が異なる数薬物(いわゆる「多剤耐性」または「ＭＤＲ」)に対する細胞の耐性をもたらし得ることは認識される(Monti, E. 2007. Molecular Determinants of Intrinsic Multidrug Resistance in Cancer Cells and Tumors In B. Teicher (Ed.), Cancer Drug Resistance (pp. 241-260). Totowa, New Jersey: Humana Press Inc.)。内因性耐性は、１以上の宿主関連因子および／または細胞の遺伝子構造の結果であり得ることは認識される。このような因子は、免疫調節；ＡＤＭＥ改変または薬剤誘発性副作用に対する低耐容性により最適血清薬物レベルを達成できないなどの遺伝薬理学的因子；腫瘍部位への薬物アクセスの制限；および微小環境的キューを含むが、これらに限定されない。このような遺伝子構造因子は、薬物トランスポーター発現改変；薬物標的の質的改変；薬物標的の量的改変；細胞内薬物処理／代謝の変化；ＤＮＡ修復活性の変化およびアポトーシス経路の改変を含むが、これらに限定されない(Gottesman, M.M., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 516-527)。
【0161】
ここで使用する用語「疾患」は、がん、疼痛、炎症性疾患、例えばアレルギー、喘息、自己免疫性疾患、セリアック病、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎)、虚血再灌流傷害、移植片拒絶、乾癬および関節リウマチ；真性多血症、本態性血小板血症および骨髄線維症を伴う骨髄化生を含むが、これらに限定されない。
【0162】
ここで使用する用語「がん」は、がん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がん、骨髄腫などのがんを含むが、これらに限定されない。本発明と関連する「がん」の例は、ＡＬＣＬ、肺がん、例えば腺がん、肺扁平上皮細胞がん、大細胞がんおよび大細胞神経内分泌腫瘍を含む非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、小細胞肺がん(ＳＣＬＣ)、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、例えばルミナルＡ、ルミナルＢ、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ２＋など、口腔がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、例えば未分化甲状腺がん、胆道がん、卵巣がん、胃がん、例えば胃腺がん、結腸直腸がん(ＣＲＣ)、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、例えば皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮細胞がん(ＨＮＳＣＣ)、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、子宮がん、例えば漿液性および明細胞子宮内膜がん、子宮内膜がんなど、口腔がん、内分泌がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、結腸がん、膀胱がん、骨がん、子宮頸がん、精巣がん、直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、神経内分泌腫瘍および胃がんを含むが、これらに限定されない。用語「がん」は一次がんまたは一次腫瘍および転移がんまたは転移腫瘍両者を含み、当分野で知られる全ステージのがんを含むことは認識される。例えば、転移ＮＳＣＬＣ、転移ＣＲＣ、転移膵臓がん、転移結腸直腸がん、転移ＨＮＳＣＣ、転移子宮がんなど。用語「がん」は、小ＧＴＰａｓｅ(例えばＫＲＡＳなど)およびＭＥＴなどの受容体チロシンキナーゼなどの、疾患進行をもたらし得るある遺伝子の上方制御またはある遺伝子における遺伝的変異を含むがんを含むことは認識される。
【0163】
代表的実施態様
ある実施態様において、ここに記載する方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒに対する活性を有する化合物を投与することを含む、疾患の処置に関連する。ある実施態様において、化合物は、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒに対する活性を有する。ある実施態様において、化合物は、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある実施態様において、ここに記載する方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量のＭＥＴ、ＳＲＣおよびＣＳＦ１Ｒに対する活性を有する化合物を投与することを含む、疾患の処置に関連する。ある実施態様において、化合物は、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒに対する活性を有する。ある実施態様において、化合物は、式Ｉ
【化42】
Ｒ１はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はクロロまたは－ＣＮであり；
Ｒ３はＨ、重水素またはフルオロであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルの各水素原子は独立して場合により重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)２またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0164】
ある実施態様において、Ｒ１がメチルである。ある実施態様において、Ｒ２が－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ３がフルオロである。ある実施態様において、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである。ある実施態様において、Ｒ４がエチルである。ある実施態様において、化合物は式
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化43】
【0165】
疾患は、式Ｉの化合物が活性を有する、ここに記載するチロシンキナーゼと関連するいくつかの疾患の何れでもよいことは認識される。例えば、ここに記載する方法は、がん、疼痛、乾癬、関節リウマチ、真性多血症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、骨髄線維症を伴う骨髄化生などの疾患の処置に使用され得る。疾患は、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣまたはＣＳＦ１Ｒの活性と関連する疾患の何れでもよいことは認識される。ある実施態様において、疾患は、遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるまたは関連するがんである。ある実施態様において、疾患は、ｃ－Ｍｅｔタンパク質において発現される点変異をコードする遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるまたは関連するがんである。ある実施態様において、疾患は、ｃ－Ｍｅｔタンパク質においてＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上で発現される点変異をコードする遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるまたは関連するがんである。ある実施態様において、疾患は、ｃ－Ｍｅｔタンパク質においてＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される発現される点変異をコードする遺伝子改変ＭＥＴにより介在されるまたは関連するがんである。
【0166】
がんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭がん、白血病、肺がん、乳がん、遺伝性ヒト乳頭腎臓がん、散発性ヒト乳頭腎臓がん、小児肝細胞がんまたは骨髄腫を含むが、これらに限定されない、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣまたはＳＣＦ１Ｒにより介在されるまたは関連するあらゆるがんであり得ることは認識される。ある実施態様において、がんは、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、腎臓がん、成人腎細胞がん、小児腎細胞がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ＋乳がん、口腔がん、食道がん、喉頭がん、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、結腸腺がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、甲状腺がん、未分化甲状腺がん、内分泌がん、骨がん、胆道がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、胃がん、胃腺がん、結腸直腸がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆道がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ新生物、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌性乳がん、乳腺相似がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺がん、肺扁平上皮がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、皮膚黒色腫、転移去勢抵抗性前立腺がん、ホジキンリンパ腫、神経内分泌腫瘍、漿液性および明細胞子宮内膜がんを含むが、これらに限定されない。
【0167】
ある実施態様において、本発明は、１以上の治療剤での先の処置を受けている患者において疾患を処置する方法を提供する。ある実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されている。ある実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されてかつ該処置に対する獲得耐性を生じている。ある実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されてかつ遺伝子改変ＭＥＴの形の該処置に対する獲得耐性を生じている。ある実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されてかつ遺伝子改変ＭＥＴによりコードされるｃ－Ｍｅｔタンパク質の変異として発現される該処置に対する獲得耐性を生じている。ある実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されてかつＰ９９１、Ｔ９９２、Ｖ１０９２、Ｈ１０９４、Ｇ１１６３、Ｔ１１７３、Ｌ１１９５、Ｆ１２００、Ｄ１２２８、Ｙ１２３０、Ｙ１２３５、Ｄ１２４６、Ｙ１２４８、Ｍ１２５０およびＭ１２６８の1か所以上でｃ－Ｍｅｔタンパク質における点変異として発現される該処置に対する獲得耐性を生じている。ある実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されてかつ遺伝子改変ＭＥＴによりコードされるｃ－Ｍｅｔタンパク質におけるＴ１１７３Ｉ、Ｐ９９１Ｓ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｔ９９２Ｉ、Ｖ１０９２Ｉ、Ｆ１２００Ｉ、Ｙ１２３５Ｄ、Ｙ１２３０Ｈ、Ｄ１２４６Ｎ、Ｄ１２４６Ｈ、Ｙ１２４８Ｄ、Ｙ１２４８Ｈ、Ｙ１２４８ＣおよびＭ１２６８Ｔからなる群から選択される点変異として発現される該処置に対する獲得耐性を生じている。ある実施態様において、患者は１以上の化学療法剤で先に処置されてかつ該処置に対する迂回耐性を生じている。さらに他の実施態様において、患者は１以上の治療剤で先に処置されてかつＳＲＣまたはＳＣＦ１Ｒにより制御される該処置に対する迂回耐性を生じている。
【0168】
ここに記載する化合物の１以上での処置前に患者が処置されている可能性のある他の化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、アドレノコルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、ペプチドおよびペプチド模倣体シグナル伝達阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシンおよびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、代謝拮抗剤、白金化合物、アマニチン、植物アルカロイド、マイトマイシン、ディスコデルモライド、微小管阻害剤、エポチロン、炎症性および炎症促進性薬剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、カンプトテシンおよびドラスタチンを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、患者がここに記載する化合物の１以上での処置前に受けている化学療法剤は、アファチニブ、アクシチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、ブリグチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、メトトレキサート、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、タモキシフェン、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、ダウノマイシン、リゾキシン、プレドニゾン、ヒドロキシ尿素、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、カンプトテシン、イリノテカン、ゲルダナマイシン、エストラムスチンおよびノコダゾールの１以上であり得る。ある実施態様において、ここに記載する方法は、アファチニブ、アレクチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリグチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブおよびベムラフェニブからなる群から選択されるキナーゼ阻害剤で先に処置されている患者の処置を提供する、ある実施態様において、患者はクリゾチニブで先に処置されていた。
【0169】
医薬組成物
処置目的で、ここに記載する化合物を含む医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される添加物をさらに含み得る。薬学的に許容される添加物は、非毒性であり、他の点で対象への投与に生物学的に適する物質である。このような添加物はここに記載する化合物の投与を容易とし、活性成分と適合性である。薬学的に許容される添加物の例は、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味修飾剤を含む。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に知られるまたは利用可能となる配合技術により製造され得る。
処置目的で、ここに記載する化合物を含む医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される添加物をさらに含み得る。薬学的に許容される添加物は、非毒性であり、他の点で対象への投与に生物学的に適する物質である。このような添加物はここに記載する化合物の投与を容易とし、活性成分と適合性である。薬学的に許容される添加物の例は、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味修飾剤を含む。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に知られるまたは利用可能となる配合技術により製造され得る。
【0170】
無菌組成物も、そのような組成物を管理する国および地方の規制当局に従う組成物を含み、本発明で意図される。
【0171】
ここに記載する医薬組成物および化合物は、適当な医薬溶媒または担体中の液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤または分散剤としてまたは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐薬、サシェ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤、再構築用粉末剤またはカプセル剤として、種々の投与形態について当分野で知られる慣用方法に従い製剤される。本発明の医薬組成物は、経口、非経腸、直腸、経鼻、局所または眼経路などの適当な送達経路または吸入。により投与され得る。好ましくは、組成物は静脈内または経口投与用に製剤化される。
【0172】
経口投与、化合物本発明は、錠剤もしくはカプセル剤などの固体形態または液剤、エマルジョン剤または懸濁液剤として提供され得る。経口組成物の調製のために、本発明の化合物を、例えば、１日約０.１mg～１ｇまたは１日約１mg～５０mgまたは１日約５０～２５０mgまたは１日約２５０mg～１ｇの投与量で製剤化され得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などの適合性の薬学的に許容される添加物と混合された活性成分を含む。適当な不活性充填剤は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。液体経口添加物の例は、エタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル－ピロリドン(ＰＶＰ)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびアルギン酸は崩壊剤の例である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在するならば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。所望により、錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管における吸収を遅延させ得るかまたは腸溶性コーティングでコーティングし得る。
【0173】
経口投与用カプセル剤は、硬および軟ゼラチンカプセル剤を含む。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体または液体希釈剤と混合し得る。軟ゼラチンカプセル剤は、活性成分と水、ピーナツ油またはオリーブ油などの油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールの混合により調製し得る。
【0174】
経口投与用液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップの形であってよくまたは使用前に水または他の適当な媒体での再構築のために凍結乾燥されまたは乾燥製品として提供され得る。このような液体組成物は、場合により薬学的に許容される添加物、例えば懸濁化剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど)；非水性媒体、例えば、油(例えば、アーモンド油またはヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤(例えば、メチルまたはプロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)；湿潤剤、例えばレシチン；および所望により、風味または着色剤を含み得る。
【0175】
静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または皮下経路を含む非経腸使用のために、本発明の薬剤は、適切なｐＨに緩衝化され、等張無菌水溶液または懸濁液または非経腸的許容される油で提供され得る。適当な水性媒体は、リンゲル液および等張塩化ナトリウムを含む。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射デバイスなどの単位用量形態、適切な用量を抽出し得るバイアルなどの多用量形態または注射用製剤の調製に使用できる固体形態または前濃縮物で提供され得る。説明的注入用量は、数分から数日の範囲の期間にわたる、医薬担体と混合された薬剤約１～１０００μg／kg／分の範囲である。
【0176】
経鼻、吸入または経口投与について、本発明医薬組成物を、例えば、適当な担体も含む噴霧製剤を使用して投与し得る。本発明組成物は、坐薬として直腸投与のために製剤化され得る。
【0177】
局所適用のために、本発明の化合物は、好ましくはクリーム剤または軟膏剤または局所投与に適する類似媒体として製剤化される。局所投与のために、本発明化合物を、媒体に対して約０.１％～約１０％の薬物の濃度で医薬担体と混合し得る。本発明の薬剤の他の投与方法は、経皮送達を行うためのパッチ製剤を利用し得る。
【0178】
ここに示す式の何れも、化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことも意図される。同位体標識された化合物は、１以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる以外、ここに示す式により表わされる構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(好ましくは１４Ｃ)、反応動態研究(例えば２Ｈまたは３Ｈ)、薬物または基質組織分布アッセイを含む検出または造影技術[例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)]または患者の放射性処置に有用である。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)などの重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に下記スキームまたは実施例および製造に記載する方法を、同位体標識されていない反応材を、容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより、製造され得る。
【0179】
薬物組み合わせ
ここに記載する化合物を、ここに記載する疾患および障害の処置において、以上のさらなる活性成分と組み合わせて、医薬組成物または方法において使用し得る。さらに、さらなる活性成分は、意図される疾患標的の治療の有害作用を軽減する他の治療または薬剤であり得る。このような組み合わせは、本発明化合物の有効性の増大、他の疾患症状の軽減、１以上の副作用の減少または必要用量の減少に役立ち得る。さらなる活性成分を、本発明の化合物と別の医薬組成物で投与してよくまたは本発明の化合物と単一医薬組成物に包含させてよい。さらなる活性成分を、本発明の化合物の投与と同時、前または後に投与してよい。
ここに記載する化合物を、ここに記載する疾患および障害の処置において、以上のさらなる活性成分と組み合わせて、医薬組成物または方法において使用し得る。さらに、さらなる活性成分は、意図される疾患標的の治療の有害作用を軽減する他の治療または薬剤であり得る。このような組み合わせは、本発明化合物の有効性の増大、他の疾患症状の軽減、１以上の副作用の減少または必要用量の減少に役立ち得る。さらなる活性成分を、本発明の化合物と別の医薬組成物で投与してよくまたは本発明の化合物と単一医薬組成物に包含させてよい。さらなる活性成分を、本発明の化合物の投与と同時、前または後に投与してよい。
【0180】
組み合わせ剤は、疾患に関連する他の標的に対して活性のものを含む、ここに記載する疾患および障害の処置に有効であることが知られるまたは発見されるものである、さらなる活性成分を含む。例えば、本発明の組成物および製剤、ならびに処置方法は、さらに他の薬物または医薬、例えば、標的疾患または関連症状もしくは状態の処置または軽減に有用な他の活性薬剤を含み得る。
【0181】
ここに記載する方法と組み合わせて使用するのに適する他の化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、アドレノコルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、ペプチドおよびペプチド模倣体シグナル伝達阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシンおよびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、代謝拮抗剤、白金化合物、アマニチン、植物アルカロイド、マイトマイシン、ディスコデルモライド、微小管阻害剤、エポチロン、炎症性および炎症促進性薬剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、カンプトテシンおよびドラスタチンを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、ここに記載する方法における組み合わせ処置に適する化学療法剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリグチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、メトトレキサート、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、タモキシフェン、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、ダウノマイシン、リゾキシン、プレドニゾン、ヒドロキシ尿素、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、カンプトテシン、イリノテカン、ゲルダナマイシン、エストラムスチンおよびノコダゾールの１以上を含むが、これらに限定されない。ここに記載する方法における組み合わせ処置に適する化学療法剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ブリグチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブおよびベムラフェニブからなる群から選択される１以上のキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、患者はクリゾチニブで先に処置されていた。疼痛適応のために、適当な組み合わせ剤は、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤を含む。本発明の医薬組成物は、さらにこのような活性薬剤の１以上を含んでよく、処置方法は、さらにこのような活性薬剤の１以上の有効量の投与を含む。
【0182】
投薬および投与
ここに記載する方法および組成物のある実施態様において、治療有効量の遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物の１以上、特に式Ｉの化合物が、がんの処置を必要とするヒト患者などの宿主動物に投与される。ここに記載する方法および組成物のある実施態様において、治療有効量の遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に化合物１が、がんの処置を必要とするヒト患者などの宿主動物に投与される。
ここに記載する方法および組成物のある実施態様において、治療有効量の遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物の１以上、特に式Ｉの化合物が、がんの処置を必要とするヒト患者などの宿主動物に投与される。ここに記載する方法および組成物のある実施態様において、治療有効量の遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に化合物１が、がんの処置を必要とするヒト患者などの宿主動物に投与される。
【0183】
ここで使用する用語「治療有効量」は、処置する疾患または障害の症状の軽減を含む、患者における生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量をいう。ある態様において、治療有効量は、疾患または症状を処置または軽減する量であり得る。ある特定の患者に対する具体的治療有効用量レベルは、処置する障害および障害の重症度；用いる具体的化合物の活性；用いる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食習慣：投与時間、投与経路および用いる具体的化合物の排泄速度；処置期間；用いる具体的化合物との組み合わせでまたは同時的に使用される薬物；および同様の因子を含む因子による。
【0184】
ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物における、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１の用量の例は、約１mg～約３ｇまたは約１mg～約５００mgまたは約５０～約２５０mgまたは約１５０～約５００mgまたは約１５０～約２５０mgまたは約２５０mg～約１ｇまたは約１００mg～約２ｇまたは約５００mg～約２ｇまたは約５００mg～約１ｇの範囲である。上記用量範囲内の全ての可能は部分範囲がここで意図されかつ記載されることは認識される。例えば、ここに記載する方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１について提供される約４０～約５００mgの用量範囲は、ここに記載する治療有効量の決定のための因子に基づき必要であり得る全ての可能な用量および範囲を含み、約４０mg、約５０mg、約６０mg、約７０mg、約８０mg、約９０mg、約１００mg、約１１０mg、約１２０mg、約１３０mg、約１４０mg、約１５０mg、約１６０mg、約１７０mg、約１８０mg、約１９０mg、約２００mg、約２１０mg、約２２０mg、約２３０mg、約２４０mg、約２５０mg、約２６０mg、約２７０mg、約２８０mg、約２９０mg、約３００mg、約３１０mg、約３２０mg、約３３０mg、約３４０mg、約３５０mg、約３６０mg、約３７０mg、約３８０mg、約３９０mg、約４００mg、約４１０mg、約４２０mg、約４３０mg、約４４０mg、約４５０mg、約４６０mg、約４７０mg、約４８０mg、約４９０mg、約５００mgの用量を含む。ある実施態様において、ここに記載する方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１は、約４０mg、約８０mg、約１２０mg、約１６０mg、約２００mg、約２４０mgまたは約２８０mgで投与され得る。
【0185】
ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物における遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１の用量の例は、１日約１mg～約３ｇまたは１日約１mg～約５００mgまたは１日約５０～約２５０mgまたは約１５０～約５００mgまたは１日約１５０～約２５０mgまたは１日約２５０mg～約１ｇまたは１日約１００mg～約２ｇまたは１日約５００mg～約２ｇまたは１日約５００mg～約１ｇの範囲である。上記用量範囲内の全ての可能は部分範囲がここで意図されおよび記載されることは認識される。例えば、ここに記載する方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１について１日約４０～約５００mgの用量範囲は、ここに記載する治療有効量の決定のための因子に基づき必要であり得る全ての可能な用量および範囲を含み、１日約４０mg、１日約５０mg、１日約６０mg、１日約７０mg、１日約８０mg、１日約９０mg、１日約１００mg、１日約１１０mg、１日約１２０mg、１日約１３０mg、１日約１４０mg、１日約１５０mg、１日約１６０mg、１日約１７０mg、１日約１８０mg、１日約１９０mg、１日約２００mg、１日約２１０mg、１日約２２０mg、１日約２３０mg、１日約２４０mgおよび１日約２５０mg、１日約２６０mg、１日約２７０mg、１日約２８０mg、１日約２９０mg、１日約３００mg、１日約３１０mg、１日約３２０mg、１日約３３０mg、１日約３４０mg、１日約３５０mg、１日約３６０mg、１日約３７０mg、１日約３８０mg、１日約３９０mg、１日約４００mg、１日約４１０mg、１日約４２０mg、１日約４３０mg、１日約４４０mg、１日約４５０mg、１日約４６０mg、１日約４７０mg、１日約４８０mg、１日約４９０mg、１日約５００mgの用量を含む。ある実施態様において、ここに記載する方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１は、１日約４０mg、１日約８０mg、１日約１２０mg、１日約１６０mg、約２００mg、約２４０mgまたは約２８０mgで投与され得る。
【0186】
ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１の用量の別の例は、約０.１mg／kg～約１ｇ／kgまたは約０.５mg／kg～約５０mg／kgまたは約０.５mg／kg～約２５mg／kgまたは約１.０mg／kg～約１０mg／kgまたは約１.０mg／kg～約５mg／kgまたは約０.１mg／kg～約５mg／kgまたは約０.１mg／kg～約１mg／kgまたは約０.１mg／kg～約０.６mg／kgの範囲である。上記用量範囲内の全ての可能な部分範囲がここで意図されおよび記載されることは認識される。例えば、ここに記載する方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１についての約１.０mg／kg～約１０mg／kgの用量範囲は、ここに記載する治療有効量の決定のための因子に基づき必要であり得る全ての可能な用量および範囲を含み、約１.０mg／kg、約２.０mg／kg、約３.０mg／kg、約４.０mg／kg、約５.０mg／kg、約６.０mg／kg、約７.０mg／kg、約８.０mg／kg、約９.０mg／kgおよび約１０.０mg／kgの用量を含む。
【0187】
ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１の用量の別の量は、１日約０.１mg／kg～約１ｇ／kgまたは１日約０.５mg／kg～約５０mg／kgまたは１日約０.５mg／kg～約２５mg／kgまたは１日約１.０mg／kg～約１０mg／kgまたは１日約１.０mg／kg～約５mg／kgまたは１日約０.１mg／kg～約５mg／kgまたは１日約０.１mg／kg～約１mg／kgまたは１日約０.１mg／kg～約０.６mg／kgを含む。上記用量範囲内の全ての可能は部分範囲がここで意図されおよび記載されることは認識される。例えば、ここに記載する方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１について１日約１.０mg／kg～約１０mg／kgの用量範囲は、ここに記載する治療有効量の決定のための因子に基づき必要であり得る全ての可能な用量および範囲を含み、１日約１.０mg／kg、１日約２.０mg／kg、１日約３.０mg／kg、１日約４.０mg／kg、１日約５.０mg／kg、１日約６.０mg／kg、１日約７.０mg／kg、１日約８.０mg／kg、１日約９.０mg／kgおよび１日約１０.０mg／kgの用量を含む。
【0188】
遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１の投与のための種々の投薬スケジュールがここに記載する方法および組成物において適用され得ることは認識される。さらに、ここに記載する種々の方法および組成物において投与される化合物についての投薬スケジュールは投薬スケジュールのサイクルにより規定され得て、ここで、このようなサイクルは、処置日数、化合物の投与回数、化合物の総用量などにより決定され得る。ある実施態様において、処置を必要とするヒト患者などの宿主動物は、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１を少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクルなどが投与され得る。あるいは、ある実施態様において、処置を必要とするヒト患者などの宿主動物は、遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１を１～約５０サイクル、１～約２５サイクル、１～約２０サイクル、１～約１０サイクルなどが投与され得る。ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物において投与される化合物についての投薬スケジュールは、化合物が投与されない休薬期間を含んでよく、このような休薬期間は日数で測定され得る。ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物において投与される化合物についての投薬スケジュールは、ここに記載するある数のサイクル、続く休薬期間、続くここに記載する他の下図のサイクルにより定義され得る。
【0189】
ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物において提供される遺伝子改変ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＳＣＦ１Ｒを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物、より具体的に化合物１についての投薬スケジュールの例は、１日１回用量(ＱＤ)または分割投与量単位(例えば、ＢＩＤ(１日２回)、ＴＩＤ(１日３回)、ＱＩＤ(１日４回))の投与を含み得る。ある実施態様において、ここに記載する種々の方法および組成物において投与される化合物についての投薬スケジュールは、ここに記載する種々の方法および組成物で投与される化合物がある日数ＱＤ(例えば１日、２日、３日、４日ＱＤなど)、続くある日数ＢＩＤ(例えば１日、２日、３日、４日ＢＩＤなど)のように、サイクル内で変わってよい。
【0190】
診断試験
ある実施態様において、本発明は、遺伝子改変ＭＥＴを有するとして先に同定されている患者における疾患を処置する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、遺伝子改変ＭＥＴを有するとして先に同定されている患者におけるがんを処置する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)患者における遺伝子改変ＭＥＴの同定および(ii)そのような疾患の処置に有用な治療有効量の化合物の患者への投与を含む、患者における疾患を処置する方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、遺伝子改変ＭＥＴを有するとして先に同定されている患者における疾患を処置する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、遺伝子改変ＭＥＴを有するとして先に同定されている患者におけるがんを処置する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、(ｉ)患者における遺伝子改変ＭＥＴの同定および(ii)そのような疾患の処置に有用な治療有効量の化合物の患者への投与を含む、患者における疾患を処置する方法を提供する。
【0191】
患者を遺伝子改変ＭＥＴを有するとする診断または同定は、当業者により知られる任意の数の診断試験により達成され得ることは認識される。例えば、このような診断試験は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)、ポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)、免疫組織化学(ＩＨＣ)、全ゲノムシークエンシング、次世代シークエンシング、循環腫瘍細胞などを含むが、これらに限定されない。本発明に関連する患者の診断または患者の同定は、対象が遺伝子改変ＭＥＴを有するか有していないかの決定に使用し得る修飾サンプルを提供するための、ある物質の状態から他の状態への、直接修飾、化学合成、直接非共有結合または他の既知手段による、生物学的サンプルの変換を含む。ある実施態様において、患者の疾患状態に関する「診断」または「同定」は、患者から得た生物学的サンプルへのＦＩＳＨ、ＰＣＲ、ＩＨＣまたはシークエンシングなどの診断試験の適用を意味する。
【0192】
ＦＩＳＨは、あるヒトの細胞における遺伝物質を「マッピングする」試験であることは認識される。この試験は、特異的遺伝子または遺伝子の一部の可視化のために使用され得る。ＦＩＳＨは、高度な配列相補性を有する染色体の部分にのみ結合する蛍光プローブを使用する細胞遺伝学的技術である。このようなＦＩＳＨ試験を使用して、当分野で知られる何らかの方法により遺伝子改変ＭＥＴを有する患者を同定でき、このような試験を、処置患者の前もっての同定または処置のための患者の同時同定の手段として、ここに記載する方法と組み合わせて使用し得る。
【0193】
ＩＨＣは、生物学的組織における抗原に特異的に結合する抗体の探索により、組織切片の細胞における抗原(例えば、タンパク質)を検出する工程をいうことは認識される。免疫組織化学染色は、がん腫瘍において見られるなどの異常細胞の診断に広く使用される。特異的分子マーカーは、増殖または細胞死(アポトーシス)などの特定の細胞事象の特徴である。抗体－抗原相互作用の可視化は、いくつかの方法で達成され得る。最も一般的な場合、抗体を、発色反応を触媒できるペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートさせる。あるいは、抗体を、フルオレセインまたはローダミンなどのフルオロフォアでタグ付けし得る。このようなＩＨＣ試験を使用して、当分野で知られる何らかの方法により遺伝子改変ＭＥＴを有する患者を同定でき、このような試験を、処置患者の前もっての同定または処置のための患者の同時同定の手段として、ここに記載する方法と組み合わせて使用し得る。
【0194】
ＰＣＲは、ＤＮＡの一片の１コピーまたは数コピーを、数桁にわたり増幅して、特定のＤＮＡ配列の数千～数百万コピーを産生するために使用される、分子生物学におけるテクノロジーをいうことは認識される。このようなＰＣＲ試験を使用して、当分野で知られる何らかの方法により遺伝子改変ＭＥＴを有する患者を同定でき、このような試験、当分野で知られる何らかの方法により遺伝子改変ＭＥＴを有する患者を同定でき、このような試験を、処置患者の前もっての同定または処置のための患者の同時同定の手段として、ここに記載する方法と組み合わせて使用し得る。
【0195】
全ゲノムシークエンシングまたは次世代シークエンシングは、一回で生物のゲノムの完全ＤＮＡ配列を決定する過程をいうことは認識される。これは、生物の染色体ＤＮＡならびにミトコンドリアに含まれるＤＮＡの全てのシークエンシングを伴う。このような全ゲノムシークエンシング試験を使用して、当分野で知られる何らかの方法により遺伝子改変ＭＥＴを有する患者を同定でき、このような試験、当分野で知られる何らかの方法により遺伝子改変ＭＥＴを有する患者を同定でき、このような試験を、処置患者の前もっての同定または処置のための患者の同時同定の手段として、ここに記載する方法と組み合わせて使用し得る。
【実施例】
【0196】
以下に提供する実施例および製造は、本発明の実施態様の特定の態様をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、いかなる方法でも以下の実施例の範囲に限定されないことは理解される。式Ｉの化合物、特に化合物１は国際特許公開ＷＯ２０１９／０２３４１７に開示され、そこに記載され、特に、式Ｉの化合物の製造および具体的に化合物１の製造に関して引用によりその全体として本明細書に包含させる方法により製造した。
【0197】
インビトロアッセイ
材料および方法
材料および方法
【0198】
化合物１を、Reaction Biology Corporation’s HotSpotキナーゼアッセイでＭＥＴおよび変異ＭＥＴタンパク質に対して試験した(データは表１)。各キナーゼの個々の基質を、新たに製造した反応緩衝液で調製し、必要であれば、必要な補因子を加え、続いて個々のキナーゼを加え、穏やかに混合した。化合物１のＤＭＳＯ溶液を、キナーゼ反応混合物に音響技術(Echo 550)を使用して加え、次いでγ－[３３Ｐ]－ＡＴＰ(最終比活性０.０１μCi／μL)を反応混合物に加えて、反応を開始させた。キナーゼ反応物を１２０分間、室温でインキュベートした。次いで、反応をＰ８１イオン交換紙(Whatman # 3698-915)で停止させ、それを０.７５％リン酸で徹底的に洗浄した。濾紙に残った放射性リン酸化基質を測定した。化合物１を、１０用量ＩＣ５０モードで、１μMから開始する３倍連続希釈で試験し、対照化合物、スタウロスポリンを、１０用量ＩＣ５０モードで、２０μMから開始する４倍連続希釈および１０用量ＩＣ５０モードで、０.１μMから開始する３倍連続希釈両者で試験した。全反応を、１０μM ＡＴＰ濃度存在下で実施した。キナーゼ活性データを、媒体(ジメチルスルホキシド)反応と比較した試験サンプルにおける残存キナーゼ活性のパーセントとして表わした。ＩＣ５０値およびカーブフィットを、Prism4ソフトウェア(GraphPad)を使用して得た。
【0199】
化合物１の酵素キナーゼ阻害性活性を、Eurofins Pharma Discovery Servicesにより実施される放射標識キナーゼKinaseProfilerアッセイで評価した(データは表２)。各キナーゼのアッセイの完全な詳細は、Eurofinsウェブサイトまたは添付のプロトコール書面で入手可能である。アッセイの例はＭＥＴ(Ｍ１２６８Ｔ)についてである：ヒトＭＥＴ(Ｍ１２６８Ｔ)タンパク質を、８mM ＭＯＰＳ ｐＨ７.０、０.２mM ＥＤＴＡ、１mM Ｎａ３ＶＯ４、５mM β－グリセロリン酸ナトリウム、２５０μM KKKGQEEEYVFIE(配列番号１)、１０mM 酢酸Ｍｇおよび[γ－３３Ｐ]－ＡＴＰ(必要な比活性および濃度)とインキュベートした。反応をＭｇ／ＡＴＰ混合物を加えて開始させる。４０分間、室温でインキュベーション後、反応をリン酸を０.５％の濃度まで加えて停止させる。次いで、反応物１０μLをＰ３０フィルターマットにスポットし、４回、４分間０.４２５％リン酸および１回メタノールで洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測する。
【0200】
Reaction Biology Corporationでの放射標識HotSpotキナーゼアッセイプラットフォームを使用するＭＥＴおよび１２種の変異ＭＥＴタンパク質に対する化合物１の酵素阻害性活性(表１)。化合物１は、広範な種々の変異を有するＭＥＴタンパク質を強力に阻害した(表１)。試験した変異の小群(すなわち位置Ｄ１２２８ＸおよびＹ１２３０)は、試験したもので最低の効力を示した。Eurofins KinaseProfiler生化学アッセイにおいて、化合物１は、ＭＥＴの広範な変異体形態に対する強力な阻害性活性を有した(表２)。まとめると、化合物１は、広範な変異ＭＥＴタンパク質に対する強力な阻害性活性を有した。
【表1】
【表2】
【0201】
化合物１を、ＭＥＴおよび耐性変異を担持するＭＥＴの一団のＢａ／Ｆ３操作細胞モデルで試験した。操作細胞株を作るために、ＴＰＲ－ＭＥＴ融合遺伝子およびその変異Ｔ１１７３Ｉ、Ｍ１２５０Ｔ、Ｈ１０９４Ｙ、Ｇ１１６３Ｒ、Ｌ１１９５Ｖ、Ｄ１２２８ＮおよびＹ１２３０ＣをGenScriptで合成し、それぞれpCDH-CMV-MCS-EF1-Puroプラスミド(System Biosciences, Inc)にクローン化した。Ｂａ／Ｆ３操作細胞を、Ｂａ／Ｆ３細胞を、関連野生型または変異体遺伝子を含むレンチウイルスで感染させることにより作製した。Ｂａ／Ｆ３操作細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／mLのペニシリンおよび１μg／mL ピューロマイシン溶液、１０ng／ＩＬ－３(Life Technologies)添加ＲＰＭＩ－１６４０で選択し、続いてＩＬ－３がない同じ培地でさらに選択した。
【0202】
化合物１の細胞増殖阻害能を、ＴＲＰ－ＭＥＴ構築物を担持するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖アッセイを使用して測定した(表３)。細胞増殖アッセイについて、安定なＢａ／Ｆ３細胞を３８４ウェル白色プレートに播種し、続いて試験化合物を加えた。７２時間のインキュベーション後、細胞増殖をCellTiter-Glo 2.0ルシフェラーゼベースのＡＴＰ検出アッセイ(Promega)を、製造業者のプロトコールに従い使用して、測定した。ＩＣ５０をGraphPad Prismソフトウェア(GraphPad, Inc., San Diego, CA)を使用して、決定した。
【表3】
【0203】
用量－応答分析に基づき、次の値も計算した：ＭＥＴ ＩＣ９５＝０.２nM、Ｇ１１６３ＲＩＣ９０＝１７１nMおよびＬ１１９５ＶＩＣ９０＝１７５nM。
【配列表】
【国際調査報告】