特表 2023-515771 強皮症および関連する疾病の処置のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-14

(54)【発明の名称】強皮症および関連する疾病の処置のための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230407BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/365 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20230407BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230407BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230407BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230407BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230407BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230407BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K39/395 N

A61K31/4985

A61K31/365

A61K31/4545

A61K31/277

A61K31/5377

A61K31/519

A61K31/53

A61K31/496

A61K31/506

A61K31/05

A61P37/02

A61P17/00

A61P11/00

A61P43/00 111

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022547943

(86)(22)【出願日】2021-02-04

(85)【翻訳文提出日】2022-09-30

(86)【国際出願番号】 US2021016666

(87)【国際公開番号】W WO2021158823

(87)【国際公開日】2021-08-12

(31)【優先権主張番号】62/970,063

(32)【優先日】2020-02-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/049,522

(32)【優先日】2020-07-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522074970

【氏名又は名称】ホライゾン セラピューティクス アイルランド デジグネイテッド アクティビティ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＩＺＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＲＥＬＡＮＤ ＤＡＣ

【住所又は居所原語表記】７０ Ｓｔ Ｓｔｅｐｈｅｎ’ｓ Ｇｒｅｅｎ， Ｓａｉｎｔ Ｋｅｖｉｎ’ｓ， Ｄｕｂｌｉｎ ２， Ｄ０２ Ｅ２Ｘ４， Ｉｒｅｌａｎｄ

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン，エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】ラーマナータン，スリニ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZA891

4C084ZA892

4C084ZB071

4C084ZB072

4C084ZC411

4C084ZC412

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC50

4C086BC67

4C086BC73

4C086CA01

4C086CB03

4C086CB05

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA89

4C086ZB07

4C086ZC41

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA19

4C206HA13

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA14

4C206ZA59

4C206ZA89

4C206ZB07

4C206ZC41

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

【解決手段】本明細書には、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に対する抗体、ならびに、強皮症とその変形、例えばびまん型皮膚全身性強皮症の処置、およびこれら疾患での臨床的転帰の達成における抗体の使用が、提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

強皮症を処置する方法であって、処置を必要とする対象にインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を治療上有効量で投与する工程を含む方法。

【請求項2】

前記強皮症が限局性強皮症である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記限局性強皮症がモルフェア強皮症または線状強皮症である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記強皮症が全身性強皮症である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記全身性強皮症が、限局性皮膚全身性強皮症、全身性硬化症サイン強皮症、およびびまん型皮膚全身性硬化症からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記全身性強皮症がびまん型皮膚全身性硬化症である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

間質性肺疾患（ＩＬＤ）を処置する方法であって、処置を必要とする対象にインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を治療上有効量で投与する工程を含む方法。

【請求項8】

前記ＩＬＤが特発性肺線維症である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

強皮症または間質性肺疾患（ＩＬＤ）を患う対象の線維症ならびに／あるいはコラーゲンの産生および／または蓄積を低減する方法であって、前記対象にインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を治療上有効量で投与する工程を含む方法。

【請求項10】

前記対象が強皮症を患っている、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記強皮症が全身性強皮症である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記全身性強皮症が、限局性皮膚全身性強皮症、全身性硬化症サイン強皮症、およびびまん型皮膚全身性硬化症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記全身性強皮症がびまん型皮膚全身性硬化症である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、皮膚の弾性により測定される、請求項９に記載の方法。

【請求項15】

線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、前記対象の改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳまたはｍＲＴＳＳ）の低下として測定される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、対象における全身性硬化症の米国リウマチ学会複合応答指数（ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ）スコアの上昇として測定される、請求項９に記載の方法。

【請求項17】

前記対象がＩＬＤを患っている、請求項９に記載の方法。

【請求項18】

前記ＩＬＤが特発性肺線維症である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、対象の肺機能改善として測定される、請求項９から１３、１７、および１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）における対象の歩行距離の増加として測定される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

努力肺活量（ＦＶＣ）が５％以上改善する、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

酸素拡散能（ＤＬＣＯ）が改善する、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

投与が、皮内注射、皮下注射、静脈内注射（点滴を含む）、または吸入により行われる、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、初回用量として約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、初回用量として約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、次回用量として約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、初回用量として約１０ｍｇ／ｋｇ、および次回用量として約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記次回用量が、少なくとも２１日間、３週間ごとに投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントの結合親和性（Ｋ_Ｄ）が、ＩＧＦ－１Ｒでは１０^－８Ｍ以下である、請求項２４に記載の方法。

【請求項31】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントの結合親和性（Ｋ_Ｄ）が、前記ＩＧＦ－１Ｒでは１０^－１３～１０^－９Ｍである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントのＩＣ_５０値が、ＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩのＩＧＦ－ＩＲへの結合では約２ｎＭ以下である、請求項２４に記載の方法。

【請求項33】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖とを含み、前記重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、ならびに前記軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、（ｉ）それぞれ配列番号８５～９０のアミノ酸配列、または（ｉｉ）それぞれ配列番号８５、９３、８７、８８、９４、および９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ｉ）それぞれ配列番号８５～９０に明記される、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、ならびに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、または（ｉｉ）それぞれ配列番号８５、９３、８７、８８、９４、および９０に明記される、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、ならびに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域、および配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域、または（ｉｉ）配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域、および配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｉｉ）配列番号９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

前記抗体がテプロツムマブである、請求項２４に記載の方法。

【請求項38】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ヒト抗体、モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、精製抗体、ダイアボディ、一本鎖抗体、多重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである、請求項２４から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体をさらに含む医薬組成物に入れて投与される、請求項２４から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記医薬組成物の一部として、または別個のものとして、モルフェア強皮症または線状強皮症の処置のための１または複数の他の薬学的に活性な化合物を投与する工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記医薬組成物の一部として、または別個のものとして、コルチコステロイド、リツキシマブもしくは他の抗ＣＤ２０抗体、トシリズマブもしくは他の抗－ＩＬ－６抗体、またはメトトレキサートから選択される化合物を投与する工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも４週間有効である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも６週間有効である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも８週間有効である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも２０週間有効である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ、イスチラツマブ、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択される、請求項１から３２および３８から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、ヒトの治療に適したヒト抗体、キメラヒト抗体、またはヒト化モノクローナル抗体、あるいはそれらの抗原結合性フラグメントである、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記抗体が、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

前記抗体がＩＶ投与される、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

前記抗体が、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ、およびイスチラツマブから選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項52】

前記抗体がガニツマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記ガニツマブが、
ａ．３週間ごとに１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記抗体がフィギツムマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項55】

前記フィギツムマブが、
ａ．３週間ごとに１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記抗体がシクスツムマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項57】

前記シクスツムマブが、
ａ．３週間ごとに１～４５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３４００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～３０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～２３００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～１５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１２００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記抗体がダロツズマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項59】

前記ダロツズマブが、
ａ．３週間ごとに１～９０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～６８００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～６０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～３０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２３００ｍｇでＩＶ投与される、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記抗体がロバツムマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項61】

前記ロバツムマブが、
ａ．３週間ごとに１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記抗体がキセンツズマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項63】

前記キセンツズマブが、
ａ．３週間ごとに１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記抗体がイスチラツマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項65】

前記イスチラツマブが、
ａ．３週間ごとに１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記抗体がＡＶＥ１６４２である、請求項５１に記載の方法。

【請求項67】

前記ＡＶＥ１６４２が、
ａ．３週間ごとに１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記抗体がＢＩＩＢ０２２である、請求項５１に記載の方法。

【請求項69】

前記ＢＩＩＢ０２２が、
ａ．３週間ごとに１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ．２週間ごとに０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ．毎週０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である抗体が、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｂ．配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｃ．配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｄ．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｅ．配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｆ．配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｇ．配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｈ．配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｉ．配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびに
ｊ．配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｋ．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｌ．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｍ．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｎ．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｏ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｐ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｑ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｒ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｓ．配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖
からなる群から選択される少なくとも１つの重鎖と少なくとも１つの軽鎖とを含む、請求項４７に記載の方法。

【請求項71】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が小分子である、請求項４６に記載の方法。

【請求項72】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が経口投与される、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ｋＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択される、請求項７１に記載の方法。

【請求項74】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がリンシチニブである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記リンシチニブが、
ａ．１０～７５０ｍｇで１日１回連続的に経口投与、もしくは１０～１５００ｍｇ／日で１日１回断続的に経口投与され（１４日のうち最大７日間）、または
ｂ．６～５００ｍｇで１日２回連続的に経口投与、もしくは６～１０００ｍｇで１日２回断続的に経口投与され（１４日のうち最大７日間）、または
ｃ．３～２５０ｍｇで１日３回連続的に経口投与、もしくは３～５００ｍｇで１日３回断続的に経口投与される（１４日のうち最大７日間）、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がピクロポドフィリンである、請求項７３に記載の方法。

【請求項77】

前記ピクロポドフィリンが、
ａ．２０～２０００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ．１３～１４００ｍｇで１日２回経口投与され、
ｃ．６～７００ｍｇで１日３回経口投与される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＭＳ－７５４８０７である、請求項７３に記載の方法。

【請求項79】

前記ＢＭＳ－７５４８０７が、
ａ．５～６００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ．３～４００ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ．１～２００ｍｇで１日３回経口投与される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＭＳ－５３６９２４である、請求項７３に記載の方法。

【請求項81】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＭＳ－５５４４１７である、請求項７３に記載の方法。

【請求項82】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＧＳＫ１８３８７０５Ａである、請求項７３に記載の方法。

【請求項83】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＧＳＫ１９０４５２９Ａである、請求項７３に記載の方法。

【請求項84】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、請求項７３に記載の方法。

【請求項85】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＶＰ－ＡＤＷ７４２である、請求項７３に記載の方法。

【請求項86】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＧＴｘ－１３４である、請求項７３に記載の方法。

【請求項87】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡＧ１０２４である、請求項７３に記載の方法。

【請求項88】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＰＬ－２２５８である、請求項７３に記載の方法。

【請求項89】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、請求項７３に記載の方法。

【請求項90】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＳＭ－１８である、請求項７３に記載の方法。

【請求項91】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡＺＤ３４６３である、請求項７３に記載の方法。

【請求項92】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡＺＤ９３６２である、請求項７３に記載の方法。

【請求項93】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＩ８８５５７８である、請求項７３に記載の方法。

【請求項94】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＩ８９３９２３である、請求項７３に記載の方法。

【請求項95】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＴＴ－１００である、請求項７３に記載の方法。

【請求項96】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＸＬ－２２８である、請求項７３に記載の方法。

【請求項97】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡ－９２８６０５である、請求項７３に記載の方法。

【請求項98】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、
ａ．１～２０００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ．０．６～１４００ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ．０．３～７００ｍｇで１日３回経口投与される、請求項８０から９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＫＷ－２４５０である、請求項７３に記載の方法。

【請求項100】

前記ＫＷ－２４５０が、
ａ．１～１００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ．０．６～７０ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ．０．３～３０ｍｇで１日３回経口投与される、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

抗インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）である抗体またはその抗原結合性フラグメントが、半減期を延ばすためにＦｃ領域に修飾を含む、請求項２４から３９および４７から７０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年２月４日出願の米国仮特許出願第６２／９７０，０６３号、および２０２０年７月８日出願の米国仮特許出願第６３／０４９，５２２号に基づく利益を主張するものであり、これら出願の開示は、あたかも全体が本明細書に記載されるように参照により引用される。

【0002】

強皮症は、慢性結合組織疾患であり、一般に自己免疫性リウマチ疾患と分類される。強皮症の原因は把握されていないが、様々な遺伝子中の許容変動（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）により人々は強皮症に罹患する可能性があるという証拠が挙げられつつある。

【0003】

限局性強皮症は、限局性線維性強皮症とも知られており、筋肉に達する場合がある稀な形態を除き、患者の皮膚に影響を及ぼす強皮症に限定される。限局性強皮症には少なくとも２つの大きな下位分類としてモルフェア強皮症と線状強皮症があり、この２つは互いに相反するものではない。影響が及ぶ領域は通常、腕、手、脚、足、および頭部である。モルフェア強皮症は、様々な大きさ、形状、色の蝋様斑（ｗａｘｙ ｐａｔｃｈｅｓ）の外観を呈する。これら班の下にある皮膚は時間が経つにつれ肥大し、付近の関節の使用が制限されるおそれがある。線状強皮症は、多くの場合にモルフェア強皮症よりも深い線状の皮膚硬化を生じさせるものであり、通常は腕、脚、または頭部に生じる。限局性強皮症は、小児、または３０～５０歳の間の成人に生じる場合があり、班は６か月～数年間残る場合がある。

【0004】

全身性強皮症は、皮膚、食道、胃腸管、肺、腎臓、心臓、その他の内臓を含む身体における多くの部分の結合組織に影響を及ぼすものである。全身性強皮症は、間接的に血管、筋肉、および関節にも影響を及ぼす場合がある。全身性強皮症には、限局性、サイン（ｓｉｎｅ）、びまん型といった３つの形態が存在する。限局性皮膚全身性強皮症は、限局性皮膚全身性硬化症とも知られており、前腕と下腿に影響を及ぼし、時間が経つにつれ消化器系、肺、心臓、および腎臓にも影響を及ぼす可能性がある。全身性硬化症サイン強皮症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｉｎｅ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）は、限局性全身性硬化症および進行性全身性硬化症サイン強皮症とも知られており、皮膚ではなく１または複数の内臓に影響を及ぼす。びまん型皮膚全身性強皮症は、限局性皮膚全身性硬化症またはびまん型皮膚全身性硬化症とも知られており、限局性強皮症より遥かに速く進行する。びまん型皮膚全身性強皮症は、限局性皮膚全身性強皮症（ｌｉｍｉｔｅｄ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）と同じすべての身体領域に影響を及ぼすが、皮膚の硬化は、胴、上腿、および腕にも生じる場合がある。全身性強皮症の発症は、しばしば３０～５０歳の間の成人に起こる。全身性強皮症は、最終的に１または複数の内臓、通常は肺の線維症により死に至ることが多い。

【0005】

肺線維症を伴う全身性強皮症は、より大きな間質性肺疾患（ＩＬＤ）内で分類される。間質性肺疾患は、実質性肺障害の大きく多様な群を包含している。ＩＬＤは、原因、例えば非限定的な例として、珪肺症、石綿肺症、ベリリウム症、過敏性肺炎を含む物質吸入；抗生物質、化学療法薬（例えばブレオマイシン）、抗不整脈薬などの薬剤性；全身性硬化症、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチなどの結合組織疾患；非定型肺炎、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、結核などの感染症；サルコイドーシス、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ハンマン・リッチ症候群などの特発型；またはリンパ管性癌腫症などの悪性病変に応じて分類される場合がある。

【0006】

ＩＰＦは、文献中でさらに試験された線維性ＩＬＤの１つである。一部の研究論文で、ＩＰＦの肺組織線維症に対するＩＧＦ－Ｒ１の役割が示唆されている。ＩＧＦ１発現および／またはシグナル伝達のアップレギュレーションは、ＩＰＦ、全身性強皮症ＩＬＤ、後期サルコイドーシス、塵肺症、薬剤性肺線維症、関節リウマチ関連型間質性肺疾患を含むＩＬＤ疾患を患う患者に存在する。他の試験では、ヒトＩＰＦのＳＣＩＤ／ＢｇモデルでのＩＧＦ－１Ｒシグナル伝達の阻害は線維化促進媒介物質を減少させるのに有効であったことが認められた。この試験、および他の多くの試験で、ＩＧＦ－１Ｒの阻害剤による、ＩＰＦやＳＳｃ ＩＬＤを含むＩＬＤの処置は有益となり得ることが示唆されている。

【0007】

強皮症の影響は米国で約３００，０００人に及び、その３分の１が全身性強皮症を患っている。米国では毎年、１００，０００人に２人に新たな全身性強皮症が見られ、その速度は過去５０年で上昇している。米国ではさらに、毎年１００，０００人に３人に新たな線状強皮症が見られている。全身性強皮症は、男性の４倍の速度で女性に影響を及ぼしている。強皮症は、通常３０～５０歳の間の成人で診断されるが、最初に他の多くの種類の自己免疫疾患として発症するため、しばしば診断が困難である。

【0008】

ＩＰＦは米国で約１００，０００人に影響を及ぼしており、毎年新たに３０，０００～４０，０００の症例が見られる。世界中では、毎年１００，０００人につき１３～２０人の新たな症例が見られる。ＩＰＦは、通常６０歳以上の人に見られるが、その発症は早期に現れる可能性があり、男女間でほぼ均等に分割される。

【0009】

現在、強皮症のすべての形態に対する処置は、症状を管理し、疾患の進行を遅くすることである。強皮症のあらゆる形態を治癒するための処置法は、現在存在していない。

【0010】

限局性強皮症の処置は、疾患の重症度に応じて変動可能である。大半のモルフェア強皮症患者に必要な処置は、皮膚を柔らかく柔軟に保つ局所用クリームである。この処置が不適当な場合、局所ステロイド、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）、およびコルチコステロイドのうち１つまたはこれらの組合せによるさらなる処置が、使用可能である。光線療法は、強皮症の皮膚病変を柔らかくするのを助けることが認められている。線状強皮症の処置には、上記以外にも、強皮症の位置と重症度に依存する理学療法および／または手術も挙げることができる。これらの処置はすべて、強皮症の症状を低減するのを役立つが、疾患の根本的な原因を治癒するものではない。

【0011】

全身性強皮症の処置は、個々の患者が発症した症状に左右される。欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）では、患者が発症する症状に基づく１６の異なる処置が推奨されている。強皮症症状の処置に使用されることが多い薬として、プロトンポンプ阻害薬、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、プロスタグランジンアナログ、ホスホジエステラーゼ阻害薬、および免疫変調成分（ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、メトトレキサート）が挙げられた。また、これらの治療法は症状のみを処置するものであり、全身性強皮症に伴う根本的な問題である組織線維症を止めることも消失させることもない。

【0012】

強皮症の特異的な根底にある病原性自己免疫機構に対する現在の理解は、不完全なものである。多くの機構が強皮症に関与するものであるが、どれを標的とするかは依然として試験中である。他の自己免疫疾患の処置用の生物学的製剤を含む薬物の多くが、強皮症の処置に試みられ、使用されてきた。しかし、その大半は、被験者にわずかな利益しかもたらさなかった。

【0013】

トシリズマブ、すなわちヒト化抗－ＩＬ－６受容体抗体に対する臨床試験では、強皮症被験者に対していくつかの利益が認められている。被験者は、改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳまたはｍＲＴＳＳ）の改善、および一部の試験では肺線維症の停止を呈した。他の試験では、肺機能の改善はほとんど見られなかったが、ｍＲＳＳまたは２８関節数疾患活性スコア（２８－ｊｏｉｎｔ ｃｏｕｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）に改善を認めた。全身性強皮症の処置に対するトシリズマブの使用については、現在第３相試験が進められている。

【0014】

ＴＮＦ－αを遮断するのに使用される治療薬に対する臨床試験では、強皮症被験者に対する利益はほとんど認められなかった。インフリキシマブ、すなわちヒト化抗－ＴＮＦ－α受容体マウス抗体は、ｍＲＳＳの軽微な改善を呈したが、試験で１６例中７例に主要な有害事象が認められた。ＴＮＦ－αを遮断するのに使用される治療薬における上記および他の結果が理由で、大半の専門家は、強皮症に対しこの処置を推奨していない。

【0015】

２つの抗－ＴＧＦ－β抗体の臨床試験では、結果は強皮症試験においてまちまちであった。ＣＡＴ－１９、すなわち、解離定数が１５０ｎＭのＴＧＦ－β１にのみ結合する組換えヒト抗体では、患者のｍＲＳＳスコアに変化は認められなかった。フレソリムマブ、すなわち３つすべてのＴＧＦ－βアイソフォームに対する高親和性ヒトモノクローナル抗体に対する２０１４年の臨床試験では、ｍＲＳＳスコアの改善、および皮膚におけるＴＧＦ－βバイオマーカーのダウンレギュレーションを認めた。抗－ＴＧＦ－β抗体に対してさらなる試験は開始も完遂もされず、強皮症対象を処置する承認は得られていない。

【0016】

リツキシマブ、すなわち抗ＣＤ２０キメラモノクローナル抗体の臨床試験は、完遂している。これらの試験ではｍＲＳＳスコアの改善を認めたが、努力肺活量試験で肺機能の改善は認められなかった。強皮症の処置におけるシクロホスファミドの代わりに、リツキシマブの使用に幾分の関心が集まっている。

【0017】

これらの試験をすべて考慮すると、強皮症を処置する新たな治療薬が依然として必要とされている。強皮症の症状を治療するさらなる治療薬が有用であるが、強皮症における損傷を低減かつ修復可能な治療薬、例えば、強皮症患者の線維症を軽減して、疾患の原因である細胞のアポトーシスを生じさせることのできる薬物が、患者にとってより有益となるであろう。

【0018】

インスリン様成長因子タンパク質は、細胞の成長と死の調節に不可欠なものである。２つのインスリン様成長因子リガンド（ＩＧＦ１とＩＧＦ２）、２つのインスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ－１ＲとＩＧＦ－２Ｒ）、および６つのインスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ１－６）を含む、ＩＧＦ系に関与する３種類のタンパク質が存在する。ＩＧＦ系が癌および多くの自己免疫疾患の多数の形態において役割を果たすという指標が存在する。これら疾患では、患者の組織および／または血液により高量のＩＧＦが存在する。試験では、強皮症患者の皮膚と血液により高量のＩＧＦが認められている。より高量のＩＧＦは、関与した細胞の正常なアポトーシスプロセスを妨げる役割を果たすと考えられている。そのため、ＩＧＦ経路への過剰刺激を止めることが、強皮症患者に有益であると予測される。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】本明細書に開示される試験デザインの概要を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本明細書には、強皮症の処置に使用されるインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）が提供される。

【0021】

いくつかの実施形態では、強皮症は、限局性強皮症および全身性強皮症から選択される。いくつかの実施形態では、強皮症は限局性強皮症である。いくつかの実施形態では、強皮症は全身性強皮症である。

【0022】

本明細書には、強皮症の対象におけるコラーゲンの産生および／または蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体はインスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害する、方法も提供される。

【0023】

本明細書には、強皮症（例えば、限局性強皮症）の対象における改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳまたはｍＲＴＳＳ）を低下させる方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体はインスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害する、方法も提供される。

【0024】

いくつかの実施形態では、改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコアの低下は、２を超える、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１５を超える可能性がある。

【0025】

いくつかの実施形態では、低下は、皮膚生検により判定したときに皮膚内でのカルシウム沈着の低下である。

【0026】

本明細書には、全身性強皮症の対象におけるコラーゲンの産生および／または蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体はインスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害する、方法も提供される。

【0027】

いくつかの実施形態では、全身性硬化症の米国リウマチ学会複合応答指数（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ－Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｉｎｄｅｘ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ）スコアは、０．１以上、例えば、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、または０．２０を超えて上昇する。

【0028】

本明細書には、全身性強皮症の対象における肺線維症を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体はインスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害する、方法も提供される。

【0029】

いくつかの実施形態では、６分間歩行試験（６－ｍｉｎｕｔｅ ｗａｌｋ ｔｅｓｔ：６ＭＷＴ）におけるメートルでの歩行距離は、約５メートル、約１０メートル、約１５メートル、約２０メートル、約２５メートル、約３０メートル、約３５メートル、約４０メートル、約４５メートル、または約５０メートル改善する。いくつかの実施形態では、歩行されたメートルの増加は、約５メートル～約２５メートル、または約５メートル～約３０メートル、または約５メートル～約４０メートル、あるいは約５メートル～約５０メートルである。

【0030】

本明細書には、限局性強皮症または全身性強皮症の対象におけるコラーゲンの産生と蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体は、インスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害し、局所製剤に入れて送達される、方法も提供される。

【0031】

いくつかの実施形態では、送達は、クリーム、軟膏、パッチ、または有効量の抗体もしくはその抗原フラグメントを患者に皮膚を介して送達する他のあらゆる方法により行われる。

【0032】

本明細書には、限局性強皮症または全身性強皮症の対象におけるコラーゲンの産生と蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体は、インスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害し、皮内注射により送達される、方法も提供される。

【0033】

本明細書には、限局性強皮症または全身性強皮症の対象におけるコラーゲンの産生と蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体は、インスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害し、皮下注射により送達される、方法も提供される。

【0034】

本明細書には、限局性強皮症または全身性強皮症の対象におけるコラーゲンの産生と蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体は、インスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害し、吸入により送達される、方法も提供される。

【0035】

いくつかの実施形態では、有効量の抗体またはその抗原フラグメントの送達は、吸入器により行われる。

【0036】

いくつかの実施形態では、有効量の抗体またはその抗原フラグメントの送達は、ネブライザにより行われる。

【0037】

本明細書には、限局性強皮症または全身性強皮症の対象におけるコラーゲンの産生と蓄積を低減する方法であって、この対象に抗体またはその抗原フラグメントを有効量で投与する工程を含み、この抗体は、インスリン様成長因子１受容体に特異的に結合してこれを阻害し、注入により送達される、方法も提供される。

【0038】

実施形態の列挙
実施形態１として、強皮症を処置するかその作用を低減する方法であって、対象にインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤（例えば抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または小分子ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤）を有効量で投与する工程を含む方法が、提供される。

【0039】

実施形態２． 強皮症が限局性強皮症である、実施形態１に記載の方法。

【0040】

実施形態３． 限局性強皮症がモルフェア強皮症または線状強皮症である、実施形態２に記載の方法。

【0041】

実施形態４． 強皮症が全身性強皮症である、実施形態１に記載の方法。

【0042】

実施形態５． 全身性強皮症が、限局性皮膚全身性強皮症、全身性硬化症サイン強皮症、およびびまん型皮膚全身性硬化症からなる群から選択される、実施形態４に記載の方法。

【0043】

実施形態６． 全身性強皮症がびまん型皮膚全身性硬化症である、実施形態５に記載の方法。

【0044】

実施形態７． 間質性肺疾患（ＩＬＤ）を処置する方法であって、処置を必要とする対象にインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤（例えば抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または小分子ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤）を治療上有効量で投与する工程を含む方法。

【0045】

実施形態８． ＩＬＤが特発性肺線維症である、実施形態７に記載の方法。

【0046】

実施形態９． 強皮症または間質性肺疾患（ＩＬＤ）の対象における線維症ならびに／またはコラーゲンの産生および／もしくは蓄積を低減する方法であって、対象にインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤（例えば抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または小分子ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤）を治療上有効量で投与する工程を含む方法。

【0047】

実施形態１０． 対象が強皮症を患っている、実施形態９に記載の方法。

【0048】

実施形態１１． 強皮症が全身性強皮症である、実施形態１０に記載の方法。

【0049】

実施形態１２． 全身性強皮症が、限局性皮膚全身性強皮症、全身性硬化症サイン強皮症、およびびまん型皮膚全身性硬化症からなる群から選択される、実施形態１１に記載の方法。

【0050】

実施形態１３． 全身性強皮症がびまん型皮膚全身性硬化症である、実施形態１２に記載の方法。

【0051】

実施形態１４． 線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、皮膚の弾性により測定される、実施形態９に記載の方法。

【0052】

実施形態１５． 線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、対象の改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳまたはｍＲＴＳＳ）の低下として測定される、実施形態１４に記載の方法。

【0053】

実施形態１６． 線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、対象における全身性硬化症の米国リウマチ学会複合応答指数（ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ）スコアの上昇として測定される、実施形態９から１５のいずれか１つに記載の方法。

【0054】

実施形態１７． 対象がＩＬＤを患っている、実施形態９に記載の方法。

【0055】

実施形態１８． ＩＬＤが特発性肺線維症である、実施形態１７に記載の方法。

【0056】

実施形態１９． 線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、対象の肺機能改善として測定される、実施形態９から１３、１７、および１８のいずれか１つに記載の方法。

【0057】

実施形態２０． 線維症ならびにコラーゲンの産生および／または蓄積の低減が、対象における６分間歩行試験（６ＭＷＴ）での歩行距離の増加として測定される、実施形態１９に記載の方法。

【0058】

実施形態２１． 努力肺活量（ＦＶＣ）が５％以上改善する、実施形態１９に記載の方法。

【0059】

実施形態２２． 酸素拡散能（ＤＬＣＯ）が改善する、実施形態１９に記載の方法。

【0060】

実施形態２３． 投与が、皮内注射、皮下注射、静脈内注射（点滴を含む）、または吸入により行われる、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。

【0061】

実施形態２４： インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤が局所製剤により投与され、局所製剤として、ローション、クリーム、軟膏、パッチ、または阻害剤を対象に皮膚を介して送達する他のあらゆる方法を含むことができる、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。

【0062】

実施形態２５： インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤が皮内注射により対象に投与される、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。

【0063】

実施形態２６： インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤が皮下注射により対象に投与される、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。

【0064】

実施形態２７： インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤が吸入器またはネブライザにより対象に投与される、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。

【0065】

実施形態２８： ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、かつ注入により対象に投与される、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。

【0066】

実施形態２９： ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、かつ初回用量として約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の方法。

【0067】

実施形態３０： ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、かつ初回用量として約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、実施形態２８に記載の方法。

【0068】

実施形態３１： ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、かつ次回用量として約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、実施形態２９に記載の方法。

【0069】

実施形態３２： ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、抗－ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、かつ次回用量として約１０ｍｇ／ｋｇ、および次回用量として約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、実施形態３０に記載の方法。

【0070】

実施形態３５： 次回用量が、少なくとも２１日間、３週間ごとに投与される、実施形態３１に記載の方法。

【0071】

実施形態３６： 抗体またはその抗原結合性フラグメントの結合親和性（Ｋ_Ｄ）が、ＩＧＦ－１Ｒでは１０^－８Ｍ以下である、実施形態２８から３５のいずれか１つに記載の方法。

【0072】

実施形態３７： 抗体またはその抗原結合性フラグメントの結合親和性（Ｋ_Ｄ）が、ＩＧＦ－１Ｒでは１０^－１３～１０^－９Ｍである、実施形態３６に記載の方法。

【0073】

実施形態３８： 抗体またはその抗原結合性フラグメントのＩＣ５０値が、ＩＧＦ－１Ｒに対するＩＧＦ１およびＩＧＦ２では２ｎＭ以下である、実施形態２８から３５のいずれか１つに記載の方法。

【0074】

実施形態３９： 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖とを含み、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、ならびに前記軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列は、（ｉ）それぞれ配列番号８５～９０のアミノ酸配列、または（ｉｉ）それぞれ配列番号８５、９３、８７、８８、９４、および９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一である、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0075】

実施形態４０： 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ｉ）それぞれ配列番号８５～９０に明記される、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、ならびに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、または（ｉｉ）それぞれ配列番号８５、９３、８７、８８、９４、および９０に明記される、重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0076】

実施形態４１： 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域、および配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域、または（ｉｉ）配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域、および配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0077】

実施形態４２： 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｉｉ）配列番号９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0078】

実施形態４３： 抗体が、抗体１または抗体２、あるいはそれらの抗原結合性フラグメントである、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0079】

実施形態４４： 抗体がテプロツムマブである、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の方法。

【0080】

実施形態４５： 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ヒト抗体、モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、精製抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、一本鎖抗体、多重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。

【0081】

実施形態４６： 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、薬学的に許容可能な希釈剤または担体をさらに含む医薬組成物に入れて投与される、実施形態１から４５のいずれか１つに記載の方法。

【0082】

実施形態４７： 医薬組成物の一部として、または別個のものとして、モルフェア強皮症または線状強皮症の処置のための１または複数の他の薬学的に活性な化合物を投与する工程をさらに含む、実施形態１から４６のいずれか１つに記載の方法。

【0083】

実施形態４８： 医薬組成物の一部として、または別個のものとしての、コルチコステロイド、リツキシマブもしくは他の抗ＣＤ２０抗体、トシリズマブもしくは他の抗－ＩＬ－６抗体、またはメトトレキサートから選択される化合物の追加の投与が、強皮症の処置に使用される、実施形態１から４６のいずれか１つに記載の方法。

【0084】

実施形態４９： 処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも４週間有効である、実施形態１から４６のいずれか１つに記載の方法。

【0085】

実施形態５０： 処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも６週間有効である、実施形態４９に記載の方法。

【0086】

実施形態５１： 処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも８週間有効である、実施形態５０に記載の方法。

【0087】

実施形態５２： 処置が、最後に投与した用量を超えて少なくとも２０週間有効である、実施形態５１に記載の方法。

【0088】

実施形態５３． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が抗体または小分子である、実施形態１から５２のいずれか１つに記載の方法。

【0089】

実施形態５４． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ（ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、イスチラツマブ、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択される、実施形態５３に記載の方法。

【0090】

実施形態５５． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が抗体である、実施形態５３に記載の方法。

【0091】

実施形態５６． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、ヒトの治療に適したヒト抗体、キメラヒト抗体、またはヒト化モノクローナル抗体である、実施形態５４に記載の方法。

【0092】

実施形態５７． 抗体が、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、実施形態５６に記載の方法。

【0093】

実施形態５８． 前記抗体がＩＶ投与される、実施形態５６に記載の方法。

【0094】

実施形態５９． 前記抗体が、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ、およびイスチラツマブから選択される、実施形態５７に記載の方法。

【0095】

実施形態６０． 抗体がガニツマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0096】

実施形態６１． ガニツマブが、
ａ）３週間ごとに１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態６０に記載の方法。

【0097】

実施形態６２． 抗体がフィギツムマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0098】

実施形態６３． フィギツムマブが、
ａ）３週間ごとに１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態６２に記載の方法。

【0099】

実施形態６４． 抗体がシクスツムマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0100】

実施形態６５． シクスツムマブが、
ａ）３週間ごとに１～４５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３４００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～３０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～２３００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～１５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１２００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態６５に記載の方法。

【0101】

実施形態６６． 抗体がダロツズマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0102】

実施形態６７． ダロツズマブが、
ａ）３週間ごとに１～９０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～６８００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～６０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～３０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２３００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態６６に記載の方法。

【0103】

実施形態６８． 抗体がロバツムマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0104】

実施形態６９． ロバツムマブが、
ａ）３週間ごとに１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態６８に記載の方法。

【0105】

実施形態７０． 抗体がキセンツズマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0106】

実施形態７１． キセンツズマブが、
ａ）３週間ごとに１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態７０に記載の方法。

【0107】

実施形態７２． 抗体がイスチラツマブである、実施形態５９に記載の方法。

【0108】

実施形態７３． イスチラツマブが、
ａ）３週間ごとに１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態７２に記載の方法。

【0109】

実施形態７４． 抗体がＡＶＥ１６４２である、実施形態５９に記載の方法。

【0110】

実施形態７５． ＡＶＥ１６４２が、
ａ）３週間ごとに１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態７４に記載の方法。

【0111】

実施形態７６． 抗体がＢＩＩＢ０２２である、実施形態５９に記載の方法。

【0112】

実施形態７７． ＢＩＩＢ０２２が、
ａ）３週間ごとに１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｂ）２週間ごとに０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇでＩＶ投与され、または
ｃ）毎週０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇでＩＶ投与される、実施形態７６に記載の方法。

【0113】

実施形態７８． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である抗体が、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｄ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｆ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｇ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｈ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｉ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびに
ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｋ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｌ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｍ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｎ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｏ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｐ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｑ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｒ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｓ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖
からなる群から選択される少なくとも１つの重鎖と少なくとも１つの軽鎖とを含む、実施形態５９に記載の方法。

【0114】

実施形態７９． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が小分子である、実施形態３６に記載の方法。

【0115】

実施形態８０． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が経口投与される、実施形態６１に記載の方法。

【0116】

実施形態８１． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ｋＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択される、実施形態６３に記載の方法。

【0117】

実施形態８２． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がリンシチニブである、実施形態８１に記載の方法。

【0118】

実施形態８３． リンシチニブが、
ａ）１０～７５０ｍｇで１日１回連続的に経口投与、もしくは１０～１５００ｍｇ／日で１日１回断続的に経口投与され（１４日のうち最大７日間）、または
ｂ）６～５００ｍｇで１日２回連続的に経口投与、もしくは６～１０００ｍｇで１日２回断続的に経口投与され（１４日のうち最大７日間）、または
ｃ）３～２５０ｍｇで１日３回連続的に経口投与、もしくは３～５００ｍｇで１日３回断続的に経口投与される（１４日のうち最大７日間）、実施形態６５に記載の方法。

【0119】

実施形態８４． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がピクロポドフィリンである、実施形態８１に記載の方法。

【0120】

実施形態８５． ピクロポドフィリンが、
ａ）２０～２０００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ）１３～１４００ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ）６～７００ｍｇで１日３回経口投与される、実施形態６７に記載の方法。

【0121】

実施形態８６． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＭＳ－７５４８０７である、実施形態８１に記載の方法。

【0122】

実施形態８７． ＢＭＳ－７５４８０７が、
ａ）５～６００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ）３～４００ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ）１～２００ｍｇで１日回経口投与される、実施形態６９に記載の方法。

【0123】

実施形態８８． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＭＳ－５３６９２４である、実施形態８１に記載の方法。

【0124】

実施形態８９． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＭＳ－５５４４１７である、実施形態８１に記載の方法。

【0125】

実施形態９０． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＧＳＫ１８３８７０５Ａである、実施形態８１に記載の方法。

【0126】

実施形態９１． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＧＳＫ１９０４５２９Ａである、実施形態８１に記載の方法。

【0127】

実施形態９２． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、実施形態８１に記載の方法。

【0128】

実施形態９３． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＶＰ－ＡＤＷ７４２である、実施形態８１に記載の方法。

【0129】

実施形態９４． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＧＴｘ－１３４である、実施形態８１に記載の方法。

【0130】

実施形態９５． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡＧ１０２４である、実施形態８１に記載の方法。

【0131】

実施形態９６． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＰＬ－２２５８である、実施形態８１に記載の方法。

【0132】

実施形態９７． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、実施形態８１に記載の方法。

【0133】

実施形態９８． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＮＳＭ－１８である、実施形態８１に記載の方法。

【0134】

実施形態９９． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡＺＤ３４６３である、実施形態８１に記載の方法。

【0135】

実施形態１００． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡＺＤ９３６２である、実施形態８１に記載の方法。

【0136】

実施形態１０１． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＩ８８５５７８である、実施形態８１に記載の方法。

【0137】

実施形態１０２． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＢＩ８９３９２３である、実施形態８１に記載の方法。

【0138】

実施形態１０３． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＴＴ－１００である、実施形態８１に記載の方法。

【0139】

実施形態１０４． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＸＬ－２２８である、実施形態８１に記載の方法。

【0140】

実施形態１０５． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＡ－９２８６０５である、実施形態８１に記載の方法。

【0141】

実施形態１０６． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が、
ａ）１～２０００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ）０．６～１４００ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ）０．３～７００ｍｇで１日回経口投与される、実施形態８８から１０５のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

実施形態１０７． ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤がＫＷ－２４５０である、実施形態８１に記載の方法。

【0143】

実施形態１０８． ＫＷ－２４５０が、
ａ）１～１００ｍｇで１日１回経口投与され、または
ｂ）０．６～７０ｍｇで１日２回経口投与され、または
ｃ）０．３～３０ｍｇで１日回経口投与される、実施形態１０７のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

実施形態１０９． 抗インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）である抗体またはその抗原結合性フラグメントが、半減期を延ばすためにＦｃ領域に修飾を含む、実施形態１から７８のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

実施形態１１０として、ｍＲＳＳスコアを低減する、または強皮症の対象に対する皮膚生検試験の結果を改善する方法であって、対象に抗体またはその抗原結合性フラグメントを有効量で投与する工程を含み、抗体は、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合してこれを阻害する、方法が提供される。

【0146】

実施形態１１１： ｍＲＳＳスコアが少なくとも３点改善するか、強皮症の対象に対する皮膚生検検査に改善が認められる、実施形態１１０に記載の方法。

【0147】

実施形態１１２： ｍＲＳＳスコアが少なくとも５点改善するか、強皮症の対象に対する皮膚生検検査に改善が認められる、実施形態１１０に記載の方法。

【0148】

実施形態１１３： ｍＲＳＳスコアが少なくとも７点改善するか、強皮症の対象に対する皮膚生検検査に改善が認められる、実施形態１１０に記載の方法。

【0149】

実施形態１１４として、ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳスコアを増加する方法であって、対象に抗体またはその抗原結合性フラグメントを有効量で投与する工程を含み、抗体は、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合してこれを阻害する、方法が提供される。

【0150】

実施形態１１５： ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳスコアが、全身性強皮症の対象において少なくとも０．１０点改善する、実施形態１１４に記載の方法。

【0151】

実施形態１１６： ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳスコアが、全身性強皮症の対象において少なくとも０．１５点改善する、実施形態１１４に記載の方法。

【0152】

実施形態１１７： ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳスコアが、全身性強皮症の対象において少なくとも０．２０点改善する、実施形態１１４に記載の方法。

【0153】

実施形態１１８として、対象における６分間歩行試験での歩行距離を増加する方法であって、対象に抗体またはその抗原結合性フラグメントを有効量で投与する工程を含み、抗体は、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に結合してこれを阻害する、方法が提供される。

【0154】

実施形態１１９： ６ＭＷＴ距離が、少なくとも５メートル改善される、実施形態１１８に記載の方法。

【0155】

実施形態１２０： ６ＭＷＴ距離が、少なくとも１０メートル改善される、実施形態１１８に記載の方法。

【0156】

実施形態１２１： ６ＭＷＴ距離が、少なくとも２５メートル改善される、実施形態１１８に記載の方法。

【0157】

実施形態１２２： ６ＭＷＴ距離が、少なくとも４０メートル改善される、実施形態１１８に記載の方法。

【0158】

実施形態１２３から２１０として、実施形態２３から１０９と同等であるが、代わりに実施形態１１０から１２２のいずれかに記載の方法に従属する実施形態も、提供される。

【0159】

さらなる実施形態は、本明細書の全体にわたり開示される。

【0160】

試験
改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳまたはｍＲＴＳＳ）による皮膚の硬度の測定。この方法では、身体の１７の皮膚領域に対する触診を使用し、各領域に０～３の間のスコアを提供する。０は皮膚に肥厚なし、１は皮膚の軽度肥厚、２は皮膚の中等度肥厚、３は皮膚の重度肥厚を表す。強皮症患者の典型的なｍＲＳＳスコアは、１６～２７の間にある。

【0161】

全身性硬化症の米国リウマチ学会複合応答指数（ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳまたはＣＲＩＳＳ）スコアは、全身性強皮症に対する試験で治療効果を評価するのに一般的に使用される５つの主な評価項目：ｍＲＳＳ、健康評価質問表－機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、予測努力肺活量（ＦＶＣ）パーセント、全身性強皮症に関連する健康状態の患者および医師による全体評価のベースラインからの変化量から算出される。

【0162】

定義
以下の用語は、本明細書に記載の意味を持つものと理解されたい。

【0163】

「約」という用語は、数値ｘに関連して本明細書で使用するとき、ｘの±１０％を意味する。

【0164】

「および／または」という用語は、２つ以上の項目の列記に使用するとき、列記した項目のいずれか１つが、それ自体で、または列記した項目の１または複数と組み合わせて利用可能であることを意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡとＢのいずれかまたは両方、すなわち、Ａ単独、Ｂ単独、またはＡとＢの組合せを意味するように意図される。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢの組合せ、ＡとＣの組合せ、ＢとＣの組合せ、またはＡとＢとＣの組合せを意味するように意図される。

【0165】

本明細書で使用するとき、「抗体」という用語は、特異性やＩＧＦ－ＩＲ阻害などの特徴が保持される限り、抗体全体、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、遺伝子操作された抗体を含むがこれらに限定されない、抗体の様々な形態を包含する。

【0166】

本明細書で使用するとき、「抗原結合性フラグメント」、「フラグメント」、および「抗体フラグメント」という用語は、完全長抗体の一部、一般的には少なくとも抗原結合性部分またはその可変領域を含むあらゆるフラグメントを表すよう、互換的に使用される。抗体フラグメントの例として、ダイアボディ、一本鎖抗体分子、多特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ｓｃＦｖが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、「抗体」という用語は、本明細書で使用するとき、抗体とその抗原結合性フラグメントの両方を含む。加えて、抗体フラグメントは、ＶＨ鎖の特徴、すなわち、ＶＬ鎖とともにアセンブル可能である特徴、またはＩＧＦ－ＩＲに結合するＶＬ鎖の特徴、すなわち、ＶＨ鎖とともに機能抗原結合ポケットにアセンブルすることでＩＧＦ－ＩとＩＧＦ－ＩＩがＩＧＦ－ＩＲに結合するのを阻害する特徴を有する一本鎖ポリペプチドを含む。

【0167】

「ＩＧＦ－ＩＲへの結合」または「ＩＧＦ－ＩＲへの特異的結合」という用語は、互換的に使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、好ましくは、抗体が表面に結合されてＩＧＦ－ＩＲの結合が表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により測定される結合アッセイにおける、ＩＧＦ－ＩＲへの抗体の結合を意味する。結合は、１０^－８Ｍ以下、好ましくは１０^－１３～１０^－９Ｍの結合親和性（Ｋ_Ｄ）を意味する。ＩＧＦ－ＩＲへの結合は、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）により調べることができる。結合親和性は、用語ｋａ（抗体／抗原複合体からの抗体の会合における速度定数）、ｋｄ（解離定数）、およびＫ_Ｄ（ｋｄ／ｋａ）により定義される。本明細書に開示される方法に使用される抗体は、約１０^－９Ｍ以下のＫ_Ｄを呈する。

【0168】

「併用療法」という用語は、本開示に記載の治療上の疾病または障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、有効成分の固定比率を有する単一のカプセル、または各有効成分のための多数の別個のカプセルなどにおいて、実質的に同時の形でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。加えて、かかる投与は、各種の治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合にも、処置レジメンは、本明細書に記載の疾病または障害を処置において、複合薬の有益な効果をもたらすこととなる。

【0169】

「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」、「超可変領域」、または「抗体の抗原結合性部分」という用語は、本明細書では互換的に使用され、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を表す。超可変領域は、相補性決定領域またはＣＤＲからのアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」領域は、本明細書で規定される超可変領域残基を除く可変ドメイン領域である。そのため、抗体の軽鎖と重鎖は、Ｎ末端からＣ末端まで、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。特に、重鎖のＣＤＲ３が、抗原結合の大半に寄与する領域である。ＣＤＲ領域とＦＲの領域は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））の標準定義および／または「ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｌｏｏｐ」の残基により決定される。

【0170】

「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のほか、「～からなる」も包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、Ｘのみからなるか、例えばＸ＋Ｙなど付け足しを含む場合がある。

【0171】

「疾患」という用語は、本明細書で使用するとき、全体として（内科疾患におけるような）「障害」、「症候群」、および「疾病」という用語と同義となるとともに、これらと互換的に使用されるように意図されており、これらはすべて、正常な機能を損ない、一般的に兆候と症状を鑑別することで明らかとなり、ヒトまたは動物の寿命もしくは生活の質を低下させる、ヒトもしくは動物の身体またはその一部分における異常状態を反映する。

【0172】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用するとき、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列から得られる可変領域および定常領域を有する抗体を含むように意図される。「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用するとき、中にあるフレームワークまたは「相補性決定領域」（ＣＤＲ）が、親免疫グロブリンのものとは異なる特異性の免疫グロブリンのＣＤＲを含むよう修飾されている抗体を表す。好ましい実施形態では、マウスＣＤＲが、「ヒト化抗体」を調製するためにヒト抗体のフレームワーク領域へとグラフトされる。

【0173】

「ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤」という用語は、本明細書で使用するとき、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に特異的に制限してこれを阻害する化合物（例えば、その抗原結合性フラグメントを含む小分子または抗体）を意味する。

【0174】

「ＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩのＩＧＦ－ＩＲへの結合を阻害する」という用語は、本明細書で使用するとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて細胞の表面に提示されるＩＧＦ－ＩＲへの、Ｉ^１２５で標識したＩＧＦ－ＩまたはＩＧＦ－ＩＩの結合を阻害することを表す。阻害は、ＩＣ_５０値が２ｎＭ以下であることを意味する。

【0175】

「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用するとき、単一のアミノ酸組成物の抗体分子の調製を表す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列から得られる可変領域および定常領域を有する、単一結合特異性を呈する抗体を表す。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合されるヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する遺伝子導入非ヒト動物、例えば遺伝子導入マウスから得られるＢ細胞を含むハイブリドーマにより産生される。

【0176】

「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用するとき、ＳＰ２－０細胞、ＮＳ０細胞、またはＣＨＯ細胞などの宿主細胞から、または宿主細胞へとトランスフェクトされる組換え発現ベクターを使用して発現されたヒト免疫グロブリン遺伝子または抗体を遺伝子導入される動物（例えばマウス）から単離した抗体など、組換え手段により調製、発現、作製、または単離されるヒト抗体すべてを含むように意図される。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列から得られる可変領域と定常領域を、再配列した形で有する。

【0177】

「強皮症」という用語は、局所または身体全体における、皮膚組織および結合組織の慢性的な硬化と収縮である。強皮症は、そのすべての形態、またはその１つの形態を表す場合がある。これらの形態は、モルフェア、線状、限局性全身性、およびびまん型全身性を含む。

【0178】

「対象」および「患者」という用語は、ヒトを含む哺乳動物すべてを意味するよう本明細書では互換的に使用される。対象の例として、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、対象または患者は、ヒトである。「疾患または障害の影響を受ける」、「疾患または障害に罹患」、「疾患または障害を患う」という用語は、本明細書では互換的に使用されるものであり、あらゆる疾患、障害、症候群、または疾病を抱える対象または患者を指す。障害の高度または低度の重症度は、一方の用語を他方と比較して使用することにより示唆されるものではない。

【0179】

「実質的に」という語は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合がある。必要な場合、「実質的に」という語は、省略してもよい。

【0180】

「テプロツムマブ」という用語は、ＲＶ－００１およびＲ－１５０７としても知られており、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合するヒトモノクローナル抗体である。テプロツムマブのＣＡＳ番号は１０３６７３４－９３－６であり、本明細書に開示される配列番号１～８を含む（例えば表１７を参照）。テプロツムマブは、代案として本開示の全体にわたり、「抗体１」を含み、および「抗体１」と称される場合がある。

【0181】

「治療上許容可能な」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応のない患者の組織に接触した状態での使用に適しており、合理的なベネフィット・リスク比に比例し、かつその意図した使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を表す。

【0182】

「治療上有効な」という句は、疾患または障害の処置に、または臨床エンドポイントの達成において使用される有効成分の量を適格とするように意図される。

【0183】

「処置すること」、「処置」などの用語は、本明細書で使用するとき、疾患の原因、進行、重症度、または疾患の症状の１または複数を低減するか、改善するか、または排除するように、あるいはその他の方法で対象の疾患を改質するように、疾患を改善する手段を意味する。患者に対する「処置すること」または「処置」への言及は、予防を含むように意図される。処置は本来、先制的なものであってよく、すなわち、疾患にさらされているかそのリスクにある対象の疾患の予防を含む場合がある。疾患の予防は、例えば、病原体による感染症の予防の場合に疾患からの完全な保護を伴うか、または、例えば糖尿病前症から糖尿病への疾患進行の予防を伴う場合もある。例えば、疾病の予防は、いかなる水準でも疾患に関連するあらゆる作用の完全な差押え（ｆｏｒｅｃｌｏｓｕｒｅ）を意味するものではないが、代わりに、臨床上有意な水準または検出可能な水準に疾患の症状を予防することを意味する場合がある。疾患の予防は、疾患が後期に進行するのを予防することを意味する場合もある。

【0184】

可変ヒト軽鎖および重鎖の全体構造は同じであり、各ドメインは４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含んでおり、その配列は、３つの「超可変領域」（または相補性決定領域、ＣＤＲ）により広く保存され、接続される。フレームワーク領域はβ－シート立体配座を採用し、ＣＤＲは、β－シート構造を接続するループを形成する場合がある。各鎖のＣＤＲは、その三次元構造においてフレームワーク領域により保持され、ＣＤＲと一体となって他の鎖から抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲ３領域は、抗体の結合特異性／親和性に重要な役割を果たす。

【0185】

本明細書に開示される方法に使用される抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩのＩＧＦ－ＩＲへの結合を阻害する。この阻害は、細胞上でのＩＧＦ－Ｉ／ＩＧＦ－ＩＩのＩＧＦ－ＩＲへの結合に関するアッセイにおいて、ＩＣ_５０として測定される。かかるアッセイは当業者に既知のものであり、例えば、全体が本明細書で引用される米国特許第７，５７９，１５７号に記載されている。ＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩのＩＧＦ－ＩＲへの結合において、本明細書に開示される方法に使用される抗体のＩＣ_５０値は、２ｎＭ以下である。ＩＣ_５０値は、少なくとも３つの独立した測定値の平均値または中央値として測定される。単一のＩＣ_５０値は、この範囲外にあってよい。

【0186】

本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、その要素の１または複数が存在することを意味するように意図されている。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、列記した要素以外の追加の要素が存在し得ることを包含するとともに、それを意味するように意図されている。

【0187】

値の範囲が開示され、かつ「ｎ１から．．．ｎ２まで」または「ｎ１．．．とｎ２の間」という表記が使用されるとき、ｎ１とｎ２は数であり、別段の定めのない限り、この表記は、数自体およびそれらの間の範囲を含むように意図される。この範囲は、終値の間にあり終値を含む整数であるか、または連続していてもよい。一例として、「２～６個の炭素」の範囲は、炭素が整数単位で生じるため、２、３、４、５、および６個の炭素を含むように意図される。一例として、「１～３μＭ（マイクロモル）」の範囲を例えると、１μＭ、３μＭ、およびそれらの間にあるすべての数字から有効数字のあらゆる数（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）までを含むように意図される。

【0188】

抗体
本明細書に開示される方法に使用してもよい抗体の例における重鎖および軽鎖の配列であって、それぞれが重鎖上に３つのＣＤＲ、および軽鎖上に３つのＣＤＲを含む配列を、以下に提供する。ＣＤＲ、重鎖、軽鎖の配列のほか、抗体のＣＤＲ、重鎖、および軽鎖をコードする核酸分子の配列も、配列表に開示される。抗体重鎖のＣＤＲは、それぞれＣＤＲＨ１（またはＨＣＤＲ１）、ＣＤＲＨ２（またはＨＣＤＲ２）、およびＣＤＲＨ３（またはＨＣＤＲ３）と称される。同様に、抗体軽鎖のＣＤＲは、それぞれＣＤＲＬ１（またはＬＣＤＲ１）、ＣＤＲＬ２（またはＬＣＤＲ２）、およびＣＤＲＬ３（またはＬＣＤＲ３）と称される。表２は、本明細書に開示される方法に使用してもよい抗体における重鎖および軽鎖の６つのＣＤＲそれぞれのアミノ酸配列番号を提供する。

【0189】

【表1】

【0190】

一実施形態では、本明細書に開示される方法に有用な抗体または抗体フラグメントは、配列番号８５～９０、９３、または９４のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有するとともにインスリン様成長因子－Ｉ受容体（ＩＧＦ－ＩＲ）を特異的に阻害する（すなわち遮断する）配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む。

【0191】

別の実施形態では、上記方法に使用可能な、重鎖を含む抗体または抗原結合性フラグメントは、抗体１または抗体２の１もしくは複数（すなわち１つ、２つ、または３つすべて）の重鎖ＣＤＲを含み、ＩＧＦ－ＩＲを特異的に阻害するか遮断する。

【0192】

また別の実施形態では、本明細書に開示される方法に有用な抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号８６または配列番号９３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、および配列番号８７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含む。ある実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、（ｉ）ＣＤＲＨ１では配列番号８５、ＣＤＲＨ２では配列番号８６、およびＣＤＲＨ３では配列番号８７、または（ｉｉ）ＣＤＲＨ１では配列番号８５、ＣＤＲＨ２では配列番号９３、およびＣＤＲＨ３では配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ＩＧＦ－ＩＲを特異的に阻害する。

【0193】

別の実施形態では、本明細書に開示される方法に使用可能な、軽鎖を含む抗体または抗原結合性フラグメントは、抗体１または抗体２の１もしくは複数（すなわち１つ、２つ、または３つすべて）の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖を含み、ＩＧＦ－ＩＲを特異的に阻害する。

【0194】

また別の実施形態では、本明細書に開示される方法に有用な抗体または抗体フラグメントは、配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８９または配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。ある実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、（ｉ）ＣＤＲＬ１では配列番号８８、ＣＤＲＬ２では配列番号８９、およびＣＤＲＬ３では配列番号９０、または（ｉｉ）ＣＤＲＬ１では配列番号８８、ＣＤＲＬ２では配列番号９４、およびＣＤＲＬ３では配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0195】

一実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、表２に列記されるような抗体１のＣＤＲをすべて含み、インスリン様成長因子－Ｉ受容体（ＩＧＦ－ＩＲ）を特異的に阻害する（すなわち遮断する）。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメント）は、表２に列記されるような抗体２のＣＤＲをすべて含み、ＩＧＦ－ＩＲを特異的に阻害する（すなわち遮断する）。

【0196】

本明細書に開示される方法に有用な抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列に関する配列番号を、表３に列記する。

【0197】

【表2】

【0198】

一実施形態では、本明細書に開示される方法に使用可能な抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号７または１１に列挙した配列に対して約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、この抗体はＩＧＦ－ＩＲを特異的に阻害する。

【0199】

別の実施形態では、本明細書に開示される方法に使用可能な抗体または抗原結合性フラグメントは、ＩＧＦ－ＩＲを特異的に阻害し、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、あるいは配列番号９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0200】

本明細書に開示される方法に有用な抗体の例として、抗体１と抗体２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、抗体１はテプロツムマブである。

【0201】

変異抗体も、本開示の範囲内に含まれる。このため、本出願で詳述される配列の変異体も、本開示の範囲内に含まれる。かかる変異体として、免疫応答中にｉｎ ｖｉｖｏで、または不死化Ｂ細胞クローンの培養に際してｉｎ ｖｉｔｒｏで体細胞突然変異により生成される天然の変異体が挙げられる。あるいは、変異体は、遺伝子コードの変質に起因して生じるか、または転写もしくは翻訳の誤差に起因して産生される場合がある。

【0202】

親和性および／または効力が改善された抗体配列のさらなる変異体が、当該技術分野で公知の方法を用いて得られてもよく、本開示の範囲内に含まれる。例えば、さらに親和性を改善した抗体を得るためにアミノ酸置換が使用されてよい。あるいは、抗体産生のために発現系での翻訳の効率を改善するために、ヌクレオチド配列のコドン最適化が使用されてよい。さらに、本明細書に開示される核酸配列のいずれかに対する指向性進化法の適用により、抗体特異性または中和活性を最適化された配列を含むポリヌクレオチドも、本開示の範囲内にある。

【0203】

一実施形態では、変異抗体配列は、本出願で詳述される配列と７０％以上（すなわち、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％以上）のアミノ酸配列同一性を共有する場合がある。いくつかの実施形態では、かかる配列同一性は、参照配列（すなわち、本出願で詳述される配列）の全長に関して算出される。いくつかのさらなる実施形態では、同一性の割合は、本明細書で言及するとき、ＮＣＢＩ（アメリカ国立生物工学情報センター；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）により特定されたデフォルトパラメータを用いるＢＬＡＳＴの２．１．３版を使用して求められるとおりである［Ｂｌｏｓｕｍ ６２マトリクス；ギャップ・オープン・ペナルティ＝１１およびギャップ・エクステンション・ペナルティ＝１］。

【0204】

本明細書に開示される方法とともに使用される抗体は、処置部位への送達のために薬物に結合するか、または目的の細胞を含む部位の撮像を促すために検出可能なラベルに結合することができる。薬物および検出可能な標識に抗体を結合する方法は、検出可能な標識を使用して撮像を行う方法と同様、当該技術分野で周知である。標識された抗体は、多種多様な標識を利用して多種多様なアッセイに利用されてよい。抗体と目的のエピトープとの間での抗体－抗原複合体の形成の検出は、抗体に検出可能な物質を付けて当業者に公知である適切な検出手段により抗体－抗原複合体を検出することにより、容易となる可能性がある。

【0205】

本明細書に開示される方法とともに使用される抗体またはその抗原結合性フラグメントは、あらゆるアイソタイプ（例えばＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、すなわちα、γ、またはμ重鎖）のものであってよい。一実施形態では、抗体はＩｇＧである。ＩｇＧアイソタイプ内では、抗体は、ＩｇＧ１サブクラス、ＩｇＧ２サブクラス、ＩｇＧ３サブクラス、またはＩｇＧ４サブクラスであってよい。抗体は、κ軽鎖またはλ軽鎖を有してよい。

【0206】

本明細書に開示される方法とともに使用される抗体またはその抗原結合性フラグメントは、当業者に知られるあらゆる経路により投与可能である。使用可能な経路の非限定的な実施例は、以下に提供する。

【0207】

抗体Ｆｃ変異体および半減期
ＩｇＧなどの免疫グロブリンでは、重鎖のＦｃ領域にある部位は、新生児受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を媒介する。ＦｃＲｎへの結合では、細胞に取り込まれた抗体がエンドソームから再利用されて血流に戻り、この結合は抗体輸送において重要な役割を果たす。このプロセスは、完全長の分子のサイズが大きいことに起因して腎濾過の防止と結び付けられ、その結果、ｉｎ ｖｉｖｏでの好ましい抗体血清半減期は、１～３週間に及ぶ。このため、Ｆｃ上のこの領域の忠実度は、抗体の臨床的特性に重要である。

【0208】

抗体の他の特性は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体のクリアランス率（例えば安定性および半減期）を判定する場合がある。ＦｃＲｎ受容体に結合する抗体に加えて、クリアランスおよび半減期に寄与する他の因子は、血清凝集、血清中の酵素分解、免疫系による除去を引き起こす抗体固有の免疫原性、抗原媒介性の取込み、ＦｃＲ（非ＦｃＲｎ）媒介性の取込み、および非血清分布（例えば異なる組織区画における）である。

【0209】

したがって、治療用抗体の薬物動態（ＰＫ）と薬力学（ＰＤ）を変化させることが可能な一手段は、Ｆｃ内の重定常ドメインを改質することにより抗体の血清半減期を延ばすことによるものである。加えて、本明細書に概説される方法に起因して、ＦｃＲｎ変異体から免疫原性が生じる可能性は、有意な免疫原性を導入することなく血清半減期が延びるように異なるＩｇＧアイソタイプから変異体を移入することにより大幅に低下する。

【0210】

Ｆｃドメインでの置換は、結果生じるタンパク質が野生型タンパク質と比較してｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期の改善を呈するように選択される。ｉｎ ｖｉｖｏでのＦｃタンパク質の停留を増加させるには、結合親和性の増加をｐＨ６付近としつつ、ｐＨ７．４付近で低親和性を維持する必要がある。理論に縛られるものではないが、エンドソーム中、ｐＨ６でのＦｃＲｎへの結合によりＦｃが隔離されることから、Ｆｃ領域のｉｎ ｖｉｖｏ半減期はより長くなると考えられる。その後、エンドソーム区画は、Ｆｃを細胞表面に再利用する。一旦、この区画が細胞外空間に通じると、より高いｐＨ（約７．４）により血液へのＦｃの逆放出が誘導される。ｐＨ７．４でのＦｃＲｎに対するＦｃの親和性の増加は、血液へのＦｃの逆放出を禁ずるものと考えられる。その結果、Ｆｃのｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延ばすＦｃ突然変異は、通常は低ｐＨでＦｃＲｎを増大するが、依然として高ｐＨでのＦｃの放出が可能である。アミノ酸ヒスチジンは、ｐＨ６．０～７．４の範囲でその荷電状態を変える。そのため、Ｆｃ／ＦｃＲｎ複合体の重要な位置にヒスチジン残基を見出すことは、驚くべきことではない。

【0211】

いくつかの実施形態では、低ｐＨ（約６．０）で特異的に野生型におけるＦｃＲｎ結合の増加は、エンドソーム中でのＦｃ／ＦｃＲｎ結合を促進する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ結合が改質されたＦｃ変異体は、他のクラスのＦｃ受容体への結合が改質されている可能性があり、ＦｃγＲ５への差動的結合としての、具体的にはＦｃγＲＩＩＩｂへの結合が増加しＦｃγＲＩＩｂへの結合が減少するＦｃγＲ’ｓ（ＦｃγＲ’）は、有効性を増加させることが認められている。

【0212】

いくつかの実施形態では、特定の位置で１つのＩｇＧアイソタイプからの置換の移入が達成されることで、不要な免疫原性が変異体へと導入される可能性が低下するかなくなる可能性がある。すなわち、ＩｇＧ１は、高度のエフェクタ機能を含む様々な理由により、治療用抗体によく見られるアイソタイプである。特定の位置にあるＩｇＧ２残基は、より長い血清半減期を呈するタンパク質をもたらすように、ＩｇＧ１バックボーンに導入可能である。

【0213】

いくつかの実施形態では、非アイソタイプのアミノ酸変化は、ＦｃＲｎへの結合を改善するため、および／またはｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期を延ばすため、および／または安定性のための構造への順応を可能にするなどのために行われる。

【0214】

当業者に理解されるように、かつ後述のように、多数の因子が、血清中の抗体のｉｎ ｖｉｖｏクリアランス、したがって半減期に寄与する。１つの因子は、抗体が結合する抗原に関与する。すなわち、定常領域は同一であるが可変領域（例えばＦｖドメイン）は異なる抗体は、差動的なリガンド結合作用に起因して様々な半減期を有する場合がある。しかし、本開示が実証するところでは、２つの異なる抗体の絶対半減期はこれら抗原特異性作用に起因して相違する場合があるが、本明細書に記載のＦｃＲｎ変異体は、同じ半減期延長の経口を提供するために様々なリガンドに移行することができる。すなわち、全体として、ＦｃＲｎ結合／半減期延長における相対的「順序」は、本明細書で論じられるように、異なるＦｖを有する抗体の同じ変異体を伴う抗体へと追跡される。

【0215】

治療用抗体内のＦｃ変異体は、アミノ酸突然変異を親分子に導入することにより作製される。この観点での「突然変異」は、通常アミノ酸置換であるが、本明細書に示すように、アミノ酸の欠失と挿入も行うことが可能であるため、突然変異として定義される。

【0216】

本開示の変異抗体は、ＦｃＲｎへの結合の増加、および／またはｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期の延長を呈した。「ＦｃＲｎ」または「新生児Ｆｃ受容体」は、本明細書で使用するとき、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合するとともにＦｃＲｎ遺伝子により少なくとも部分的にコードされるタンパク質を意味する。ＦｃＲｎは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サルを含むがこれらに限定されないあらゆる生物に由来するものであってよい。当該技術分野で知られるように、機能的ＦｃＲｎタンパク質は、重鎖および軽鎖と称されることが多い２つのポリペプチドを含む。軽鎖はベータ－２－ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によりコードされる。本明細書で別段の定めのない限り、ＦｃＲｎタンパク質またはＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とベータ－２－ミクログロブリンとの複合体を表す。場合により、ＦｃＲｎ変異体は、ヒトＦｃＲｎ受容体に結合するか、臨床試験を促すためにげっ歯類または霊長類の受容体にも結合する変異体を設計することが望ましい場合がある。

【0217】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物、および対象に抗体を投与する方法を提供し、この抗体は、親Ｆｃ領域と比較して変異体Ｆｃ領域を含み、変異体Ｆｃ領域は、４２８位のロイシンである第１の突然変異と、４３４位のセリンである第２の突然変異とを含み、抗体の血清半減期は、親Ｆｃ領域を含む抗体よりも長く、番号付けはＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、４２８位のメチオニンをロイシン（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）と置き換え、４３４位のアスパラギンをセリン（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）と置き換える突然変異を含む変異体Ｆｃ領域を含む。番号付けは、ＫａｂａｔにあるようなＥＵであり、置換は出発分子に由来するものではないことを理解されたい。以前に示されたように、これらＦｃＲｎ置換は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ１／Ｇ２のハイブリッドバックボーンで作用し、ＩｇＧ３バックボーンおよびＩｇＧ４バックボーン、ならびにあらゆるＩｇＧアイソフォームの誘導体においても同様に特異的に含まれる。

【0218】

本開示は、抗体、Ｆｃ融合、および免疫接着に見出されるものを含む、ＦｃＲｎ受容体への結合が増加したＦｃドメインの変異体を含む。本明細書で注記されるように、ＦｃＲｎへの結合により、ｉｎ ｖｉｖｏでの血清停留が長くなる。かかる様々な置換が公知であり、米国特許第７，３１７，０９１号、第８，０８４，５８２号、第８，１０１，７２０号、第８，１８８，２３１号、第８，３６７，８０５号、および第８，５４６，５４３号に記載されており、これら文献はそれぞれ、その全体を参照することで本明細書に引用される。

【0219】

投薬と投与
化合物、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、単回用量または複数回用量で投与可能である。いくつかの実施形態では、治療用抗体は、単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、治療用抗体は、複数回用量で対象に投与され、数日、数週間、または数か月の間に拡散する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、毎月、２か月ごと、または３か月ごとに投与される。

【0220】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、複数回用量で投与され、投与量は各時点で同じある。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、複数回用量で投与され、初回投与の時点の投与量は、次回の投与量とは異なる（さらに多いか少なくなる可能性がある可能性がある）。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、複数回用量で投与され、投与量は、対象の治療応答に基づき投与ごとに調整される。

【0221】

投与量は、各患者の年齢、性別、人種、体重などの様々な因子に基づき、患者間でさらに変動する場合がある。いくつかの実施形態では、投与量は、患者の体重により変動する。抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、体重１キログラムにつき約１ｍｇ～体重１キログラムにつき約１００ｍｇに及ぶ場合がある。抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、体重１キログラムにつき例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇであってよい。

【0222】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、例えば約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、あるいは前述の値の間にあるｍｇ／ｋｇの１０分の１のいずれかの数であってよい。いくつかの実施形態では、用量は毎週投与される。

【0223】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、例えば０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ、あるいは前述の値の間にあるｍｇ／ｋｇの１０分の１のいずれかの数であってよい。いくつかの実施形態では、用量は２週間ごとに投与される。

【0224】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、例えば約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ、あるいは前述の値の間にあるｍｇ／ｋｇのいずれかの整数および／または１０分の１のいずれかの数であってよい。いくつかの実施形態では、用量は３週間ごとに投与される。

【0225】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は、約２５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇである。抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、例えば約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ、あるいは前述の値の間にあるｍｇ／ｋｇのいずれかの整数および／または１０分の１のいずれかの数であってよい。いくつかの実施形態では、用量は４週間ごとに投与される。

【0226】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。

【0227】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。

【0228】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、複数回用量で投与され、初回投与の時点の投与量は、次回の投与量とは異なり、初回投与の時点の抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇである。次回用量は、初回用量より多くても少なくてもよい。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントの次回用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇである。

【0229】

小分子化合物は、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ／日および／または０．１ｍｇ／日～５ｇ／日の用量で、経口投与や注射などを介して投与されてよい。ヒト成人に対する用量範囲は、一般に５ｍｇ／日～２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または他の投与（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）形態は、かかる投与量で、またはその投与量の複数回投与で有効である１または複数の化合物の量、例えば、約１０ｍｇ～２００ｍｇなど５ｍｇ～５００ｍｇを含有する単位を好都合に含む場合がある。

【0230】

単一の剤形を産出するべく担体物質と組み合わせてもよい有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変動する。患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師に委ねられる。あらゆる特定の患者における特異的な用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、分泌速度、複合薬、処置されている正確な障害、および処置されている適応症または疾病の重症度を含む様々な因子に依存する。また、投与経路は、疾病およびその重症度に依存して変えられる場合がある。

【0231】

追加の投与量範囲が、本開示の全体にわたり提供される。

【0232】

処置期間は、対象の治療応答に左右され、約１か月または４週間～約２年または１００週間に及ぶ可能性がある。いくつかの実施形態では、処置は、約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２年の合計期間にわたり提供される場合がある。いくつかの実施形態では、処置は、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２週間の合計期間にわたり提供されるか、５６、６４、７２、８０、８８、９６、または１０４週間に延長される場合がある。

【0233】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、２４週間の期間、３週間間隔で、初回用量を体重１キログラムにつき１０ｍｇとし、その後７回の追加の処置において体重１キログラムにつき２０ｍｇとして投与される。いくつかの実施形態では、小（ｓｌａｍ）分子化合物は、例えば２４週間の適切な期間にわたり、毎日（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与される。

【0234】

化合物、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、あらゆる適切な経路により投与されてよく、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、動脈内経路、髄内経路、腹腔内経路、鞘内経路、脳室内経路、経皮経路、皮膚経路、局所経路、皮下経路、鼻腔内経路、腸内経路、舌下経路、膣内経路、または直腸経路が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ハイポスプレーも、本明細書に開示される医薬組成物を投与するのに使用されてよい。一般的には、治療用抗体は、冷凍乾燥（凍結乾燥）粉末、または注射可能な液体溶液もしくは懸濁液として調製されてよい。注射前に液体ビヒクル中で溶液または懸濁液に適した固体形態も、使用されてよい。

【0235】

医薬組成物
本明細書に開示される方法に使用される医薬組成物は、上述の抗体または抗体フラグメント、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤のうち１または複数を含む。担体または賦形剤は、投与を容易にする場合があるが、それ自体では、組成物を投与される対象または個体に有害な抗体の産生を誘導することはできず、毒性ではない。適切な担体は、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子などの緩やかに代謝される大きな高分子であってよく、当業者に公知のものである。

【0236】

本明細書に開示される方法とともに使用される抗体またはその抗原結合性フラグメント、あるいは医薬組成物は、あらゆる多数の経路により投与されてよく、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、動脈内経路、髄内経路、腹腔内経路、鞘内経路、脳室内経路、経皮経路、皮膚経路、局所経路、皮下経路、鼻腔内経路、腸内経路、舌下経路、膣内経路、または直腸経路が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ハイポスプレーも、本明細書に開示される医薬組成物を投与するのに使用されてよい。一般的に、治療用組成物は、注射可能な溶液または懸濁液のいずれかとして調製されてよい。注射前に液体ビヒクル中で溶液または懸濁液に適した固体形態も、調製されてよい。

【0237】

一実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメント、あるいは医薬組成物は、静脈内投与される。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメント、あるいは医薬組成物は、点滴により投与される。

【0238】

組成物の直接送達は、一般的に注射、皮下投与、腹腔内投与、静脈内投与、または筋肉内投与により達成されるか、組織の間質腔に送達される。組成物は、病変に対しても投与可能である。処置の投与量は、単回用量スケジュールまたは複数回用量スケジュールであってよい。既知の抗体系薬剤は、投与頻度に関する指針、例えば、医薬品を毎日、毎週、毎月などに投与すべきかどうかに関する指針を提供する。頻度と投与量は、症状の重症度にも左右される場合がある。

【0239】

組成物中の有効成分は、抗体分子、その抗体フラグメントまたは変異体、および誘導体であることを理解されたい。そのため、有効成分は、胃腸管で分解しやすい。このため、胃腸管を用いる経路により組成物を投与することになっている場合、組成物は、抗体を分解から保護するが胃腸管から吸収されると抗体を放出する薬剤を含有する必要がある。

【0240】

ｍＡｂ（約１５０ｋＤａ）などのより大きな分子量部分では、ＳＣ毛細管の受動的透過性は低く、体循環へのｍＡｂの吸収は、間質腔からのリンパ取込みのほか、毛細管の内皮全体における新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）による能動的輸送を介して生じる。皮下組織の細胞外マトリクスは、一般的により大きな体積（１～２ｍＬ超）のＳＣの注射も制限し、組換えヒアルロニダーゼまたはそのｒＨｕＰＨ２０などの可溶性フラグメントとの共製剤は、より高度のバイオアベイラビリティを許容する可能性がある。加えて、電荷、疎水性、および安定性を含むｍＡｂの生理化学的特性は、そのＳＣ吸収の速度と範囲に影響を及ぼし、例えば、高い正電荷と疎水的相互作用の組合せにより、吸収速度を低下させることができる。

【0241】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に使用するのに適した医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。皮下投与に適した製剤の例として、溶液、懸濁液、エマルジョン、および、注射用の薬学的に許容可能な単体中で溶解または懸濁化可能な乾燥製品が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗体は、当該技術分野で既知の方法を用いて皮下投与用に製剤化されており、およびそのように製剤化されてよい。

【0242】

本明細書に開示される方法に使用するのに適した医薬組成物は、薬物製造の分野、具体的には抗体薬物製造の分野で広く利用されるものなど、１または複数の薬学的に許容可能な担体を含む。特に薬学的に許容可能な担体は、非毒性であり、有効成分の有効性に干渉してはならない。担体は、抗体とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルであってよい。かかるビヒクルは、水性流体（ａｑｕｅｏｕｓ ｆｌｕｉｄｓ）、油、エマルジョンなどの液体であってよい。例えば、０．４％生理食塩水と０．３％グリシンが使用されてよい。この溶液は滅菌され、一般的に粒子状物質を含まない。溶液は、従来の周知の滅菌技術（例えば濾過）により滅菌されてよい。組成物は、ｐＨ調整剤、緩衝化剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、着色料など、生理的条件に近似させるのに必要とされる薬学的に許容可能な補助物質を含んでよい。かかる医薬製剤中の抗体の濃度は変動する場合があり、タンパク質凝集といった他の懸念などに応じて、主に必要な用量、流体体積、粘度などに基づいて選択されることになる。

【0243】

薬学的に許容可能な担体の例は、生理学的に適合可能である、塩、緩衝液、抗酸化剤、サッカライド、水性担体、非水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤、または乳化剤、浸透促進剤、あるいはそれらの組合せといった溶媒、分散培地、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などである。

【0244】

使用されてよい緩衝液の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ、およびＨＥＰＥＳである。

【0245】

使用されてよい抗酸化剤の例は、アスコルビン酸、メチオニン、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、および酒石酸である。

【0246】

使用されてよいアミノ酸の例は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リシン、Ｌ－ロイシン、トリ－ロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ－トレオニン、および２－フェニルアミンである。

【0247】

使用されてよい界面活性剤の例は、ポリソルベート（例えばポリソルベート－２０またはポリソルベート－８０）；ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）；トリトン；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－スルホベタイン、ミリスチル－スルホベタイン、リノレイル－スルホベタイン、もしくはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－サルコシン、ミリスチル－サルコシン、リノレイル－サルコシン、もしくはステアリル－サルコシン；リノレイル－ベタイン、ミリスチル－ベタイン、もしくはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－ベタイン、コカミドプロピル－ベタイン、リノールアミドプロピル－ベタイン、ミリストアミドプロピル－ベタイン、パルミドロプロピル－ベタイン、もしくはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えばラウロアミドプロピル）；ミリストアミドプロピル－ジメチルアミン、パルミドプロピル－ジメチルアミン、もしくはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；ココイルメチルナトリウム－タウレートもしくはジナトリウムメチルオレイル－タウレート；ＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールのコポリマー（例えばＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ＰＦ６８など）である。

【0248】

使用されてよい防腐剤の例は、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、フェニル水銀硝酸塩、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、およびチメロサール、ならびにそれらの混合物である。

【0249】

使用されてよいサッカライドの例は、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、グルコースなどの非還元糖、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフノース（ｒａｆｆｍｏｓｅ）、マンノトリオース（ｍａｎｎｏｔｒｉｏｓｅ）、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、またはイソ－マルツロースである。

【0250】

使用されてよい浸透促進剤の例は、組換えヒアルロニダーゼ、またはｒＨｕＰＨ２０（Ｈａｌｏｚｙｍｅ）などのその可溶性フラグメントを含む。皮下投与用の液体製剤は、ｒＨｕＰＨ２０または別の可溶性ヒトヒアルロニダーゼ酵素を含んでよい。ｒＨｕＰＨ２０は、皮下投与中に同じ液体製剤に含まれる抗体の分散の増加をもたらすのに十分な量で存在してよい。

【0251】

医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体の量は、担体の活性、および安定性、バイオアベイラビリティ、および／または最小酸化などの所望の製剤特徴に基づく実験により判定されてよい。

【0252】

本開示の方法は、上述のような抗体またはその抗原結合性フラグメントを、単独で、または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することで、上記に開示されたものなどの疾病を処置することができる。さらなる薬学的に活性な化合物が、同時に（同じ投与形態、もしくは異なる投与形態で）、または連続的に投与可能である。したがって、一実施形態では、本開示は、本開示の抗体またはその抗原結合性フラグメントと１または複数の薬学的に活性な化合物とを治療上有効量で対象に投与することにより疾病を処置する方法を含む。

【0253】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性フラグメントは、既存の治療薬と組み合わせて使用され、既存の治療薬として、コルチコステロイド、リツキシマブなどの抗－ＣＤ２０抗体、トシリズマブなどの抗－ＩＬ－６抗体、またはセレンやインフリキシマブなどの抗－ＴＮＦα抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＴＳＨＲ阻害剤と組み合わせて使用される。

【実施例】

【0254】

実施例Ａ テプロツムマブ
先ず、テプロツムマブ（ＴＥＰＥＺＺＡ）、すなわちＴＥＤの処置に承認されたＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を提供する。テプロツムマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，５７２，８９７号、米国特許出願第２０１９０２２５６９６号、および米国特許出願第２０１９０２７０８２０号に見ることができる。ある実施形態では、テプロツムマブは、例えば実施例３１のように、他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の臨床試験における活性対照として使用してもよい。

【0255】

【表3-1】

【0256】

【表3-2】

【0257】

実施例１ ダロツズマブ
ダロツズマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される国際公開第２００５／０５８９６７号に見ることができる。

【0258】

【表4】

【0259】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号１を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号２を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号３を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号１、配列番号２、および配列番号３との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0260】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号４を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号４を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号６を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号４、配列番号５、および配列番号６との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0261】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７の重鎖アミノ酸配列、または配列番号７との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号８との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0262】

実施例２ ガニツマブ
ガニツマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される国際公開第２００６／０６９２０２号に見ることができる。

【0263】

【表5】

【0264】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号９を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号１０を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号１１を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号９、配列番号１０、および配列番号１１との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0265】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号１２を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号１３を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号１４を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0266】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１５の重鎖アミノ酸配列、または配列番号１５との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号１６との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0267】

実施例３ キセンツズマブ
キセンツズマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される国際公開第２０１４／１３５６１１号に見ることができる。

【0268】

【表6】

【0269】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号１７を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号１８を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号１９を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0270】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号２０を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号２１を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号２２を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号２０、配列番号２１、および配列番号２２との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0271】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２３の重鎖アミノ酸配列、または配列番号２３との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号２４との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0272】

実施例４ ＡＶＥ１６４２
ＡＶＥ１６４２および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、国際公開第２００３／１０６６２１号および／または米国特許第７，５３８，１９５号に見ることができ、両文献は、全体を参照することで本明細書に引用される。

【0273】

【表7】

【0274】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号２５を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号２６を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号２７を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0275】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号２８を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号２９を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号３０を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0276】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号３１の重鎖アミノ酸配列、または配列番号３１との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号３２との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0277】

実施例５ フィギツムマブ
フィギツムマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，０３７，４９８号に見ることができる。

【0278】

【表8】

【0279】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号３３を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号３４を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号３５を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号３３、配列番号３４、および配列番号３５との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0280】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号３６を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号３７を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号３８を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号３６、配列番号３７、および配列番号３８との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0281】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号３９の重鎖アミノ酸配列、または配列番号３９との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号４０との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0282】

実施例６ ドゥシギツマブ
ドゥシギツマブ（ＭＥＤＩ－５７３）および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，９３９，６３７号に見ることができる。

【0283】

【表9】

【0284】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号４１を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号４２を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号４３を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号４１、配列番号４２、および配列番号４３との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0285】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号４４を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号４５を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号４６を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号４４、配列番号４５、および配列番号４６との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0286】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号３９の重鎖アミノ酸配列、または配列番号４７との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号４８との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0287】

実施例７ シクスツムマブ
シクスツムマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，６３８，６０５号に見ることができる。

【0288】

【表10】

【0289】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号４９を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号５０を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号５１を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号４９、配列番号５０、および配列番号５１との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0290】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号５２を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号５３を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号５４を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号５２、配列番号５３、および配列番号５４との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0291】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５５の重鎖アミノ酸配列、または配列番号５５との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号５６との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0292】

実施例８ ＢＩＩＢ０２２
ＢＩＩＢ０２２および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，６１２，１７８号に見ることができる。

【0293】

【表11】

【0294】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号５７を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号５８を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号５９を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号５７、配列番号５８、および配列番号５９との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0295】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号６０を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号６１を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号６２を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号６０、配列番号６１、および配列番号６２との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0296】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６３の重鎖アミノ酸配列、または配列番号６３との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号６４との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0297】

実施例９ ロバツムマブ

【0298】

【表12】

【0299】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６５の重鎖アミノ酸配列、または配列番号６５との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号６６との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0300】

いくつかの実施形態では、上記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、小分子である。

【0301】

実施例１０ リンシチニブ

【0302】

【化1】

【0303】

リンシチニブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第８，１０１，６１３号に見ることができる。本明細書に記載のリンシチニブおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0304】

実施例１１ ピクロポドフィリン

【0305】

【化2】

【0306】

ピクロポドフィリン（ＡＸＬ１７１７１）および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第４，５６７，２５３号に見ることができる。本明細書に記載のピクロポドフィリンおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0307】

実施例１２ ＧＴＸ－１３４

【0308】

【化3】

【0309】

ＧＴＸ－１３４および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第８，０６３，２２５号に見ることができる。本明細書に記載のＧＴＸ－１３４および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0310】

実施例１３ ＡＧ１０２４

【0311】

【化4】

【0312】

ＡＧ１０２４および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される国際公開第１９９５０２４１９０号に見ることができる。本明細書に記載のＡＧ１０２４および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0313】

実施例１４ ＢＭＳ－５３６９２４

【0314】

【化5】

【0315】

ＢＭＳ－５３６９２４および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，０８１，４５４号に見ることができる。本明細書に記載のＢＭＳ－５３６９２４および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0316】

実施例１５ ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１

【0317】

【化6】

【0318】

ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，３２６，６９９号に見ることができる。本明細書に記載のＮＶＰ－ＡＥＷ５４１および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0319】

実施例１６ ＢＭＳ－７５４８０７

【0320】

【化7】

【0321】

ＢＭＳ－７５４８０７および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，５３４，７９２号に見ることができる。本明細書に記載のＢＭＳ－７５４８０７および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0322】

実施例１７ ＧＳＫ１８３８７０５Ａ

【0323】

【化8】

【0324】

ＧＳＫ１８３８７０５Ａおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，９８１，９０３号に見ることができる。本明細書に記載のＧＳＫ１８３８７０５Ａおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0325】

実施例１８ ＢＭＳ－５５４４１７

【0326】

【化9】

【0327】

ＢＭＳ－５５４４１７および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，０８１，４５４号に見ることができる。本明細書に記載のＢＭＳ－５５４４１７および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0328】

実施例１９ ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２

【0329】

【化10】

【0330】

ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，３２６，６９９号に見ることができる。本明細書に記載のＮＶＰ－ＡＤＷ７４２および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0331】

実施例２０ ＧＳＫ１９０４５２９Ａ

【0332】

【化11】

【0333】

ＧＳＫ１９０４５２９Ａおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第８，０９３，２３９号に見ることができる。本明細書に記載のＧＳＫ１９０４５２９Ａおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0334】

実施例２１ ＫＷ－２４５０

【0335】

【化12】

【0336】

トシル酸塩として上記に示されるがこれに限定されないＫＷ－２４５０、および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、国際公開第２００６０８０４５０号、米国特許第７，６０５，２７２号、および国際公開第２０１１１５８９３１号に見ることができ、これらの文献は、全体を参照することで本明細書に引用される。本明細書に記載のＫＷ－２４５０および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0337】

実施例２２ ＰＬ－２２５Ｂ

【0338】

【化13】

【0339】

ＰＬ－２２５Ｂおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される国際公開第２０１２１４５４７１号と第２０１２００７９２６号に見ることができる。ＰＬ－２２５ＢはＩＧＦ－１Ｒを選択的に阻害し、これにより、腫瘍細胞増殖の阻害、およびＩＧＦ－１Ｒ過剰発現腫瘍細胞における腫瘍細胞アポトーシスの誘導が生じる。本明細書に記載のＰＬ－２２５Ｂおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0340】

実施例２３ ＩＮＳＭ－１８、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）／マソプロコール、Ａｃｔｉｎｅｘ

【0341】

【化14】

【0342】

ＩＮＳＭ－１８、すなわち本実施例でＩＮＳＭ－１８と称されるノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）（相対立体化学とともに上記で示されており、その場合、マソプロコールまたはＡｃｔｉｎｅｘとも称されるが、これに限定されるものではない）、および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第２，３７３，９０３号に見ることができる。ＩＮＳＭ－１８は、ＩＧＦ－１Ｒおよびｃ－ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体の活性化を直接阻害し、それにより、影響を受けやすい腫瘍細胞集団の増殖が減少する。本明細書に記載のＩＮＳＭ－１８および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0343】

実施例２４ ＡＺＤ３４６３

【0344】

【化15】

【0345】

ＡＺＤ３４６３および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第８，４６１，１７０号に見ることができる。ＡＺＤ３４６３は有力なＡＬＫ／ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤であり、クリゾチニブ耐性を克服してアポトーシスを誘導することにより神経芽細胞腫の増殖を阻害する。本明細書に記載のＡＺＤ３４６３および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0346】

実施例２５ ＡＺＤ９３６２

【0347】

【化16】

【0348】

ＡＺＤ９３６２および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、Ｄｅｇｏｒｃｅ，ＳＬ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｎｏｖｅｌ ２－（Ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ－１Ｒ），”Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１６），５９（１０），４８５９－４８６６に見ることができ、本文献は全体を参照することで本明細書に引用される。ＡＺＤ９３６２は、ＩＧＦ－１Ｒ／ＩｎｓＲの二重阻害剤である。本明細書に記載のＡＺＤ９３６２および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0349】

実施例２６ ＢＩ８８５５７８

【0350】

【化17】

【0351】

ＢＩ８８５５７８および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、米国特許第１０，４１４，７６９号、米国特許第９，１５０，５７８号、およびＳａｎｄｅｒｓｏｎ ＭＰ ｅｔ ａｌ．，“ＢＩ ８８５５７８，ａ Ｎｏｖｅｌ ＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２０１５ Ｄｅｃ；１４（１２）：２７６２－７２に見ることができ、これらの文献は全体を参照することで本明細書に引用される。ＢＩ８８５５７８は、速やかな腸内吸収、および速やかな代謝クリアランスの結果として短いｉｎ ｖｉｖｏ半減期により鑑別されるＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖を阻害し、腫瘍中にアポトーシスを誘導する。本明細書に記載のＢＩ８８５５７８および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0352】

実施例２７ ＢＩ８９３９２３
ＢＩ８９３９２３および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、米国特許第８，５４６，４４３号、およびＴｉｔｚｅ ＭＩ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ＢＩ ８９３９２３， ａ ｎｏｖｅｌ ＩＧＦ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７ Ｍａｒ；７９（３）：５４５－５５８に見ることができ、これらの文献は全体を参照することで本明細書に引用される。ＢＩ８９３９２３は、抗腫瘍有効性と良好な忍容性を実証するＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載のＢＩ８９３９２３および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0353】

実施例２８ ＸＬ－２２８

【0354】

【化18】

【0355】

ＸＬ－２２８および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国出願第２００９０２３２８２８号に見ることができる。ＸＬ－２２８は、細胞増殖、細胞生存、および細胞毒性剤に対する忍容性に寄与する広範なプロテインキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載のＸＬ－２２８および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0356】

実施例２９ Ａ－９２８６０５

【0357】

【化19】

【0358】

Ａ－９２８６０５および他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第７，７７２，２３１号と国際公開第２００７０７９１６４号に見ることができる。Ａ－９２８６０５は、精製された酵素および細胞内ＩＧＦ－ＩＲリン酸化の両方に対する、ＩＧＦ－ＩＲの有力な阻害剤である。本明細書に記載のＡ－９２８６０５および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載のＴＥＤの処置のための活性測定または活性査定における活性を有すると予測される。

【0359】

実施例３０ イスチラツマブ（ＭＭ－１４１）
イスチラツマブおよび他の関連ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体、ならびにそれらの調製方法は、全体を参照することで本明細書に引用される米国特許第８，４７６，４０９号に見ることができる。

【0360】

【表13】

【0361】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列番号６７を含み、可変重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列番号６８を含み、および可変重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列番号６９を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号６７、配列番号６８、および配列番号６９との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の配列同一性を有する、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントである。

【0362】

抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂ、または抗体もしくはその抗原結合性フラグメントは、抗原結合性ドメインを形成するために重鎖と対をなす軽鎖をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、軽鎖は、可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１はアミノ酸配列番号７０を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２はアミノ酸配列番号７１を含み、および可変軽鎖ＣＤＲ３はアミノ酸配列番号７２を含むか、または少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２との最適なアライメントの後に少なくとも８０％の相同性を有する。

【0363】

いくつかの実施形態では、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７３の重鎖アミノ酸配列、または配列番号７３との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。代替的に、または付加的に、抗－ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合性フラグメントは、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号７４との最適なアライメントの後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する少なくとも１つの重鎖を含む。

【0364】

以下の方法を使用して、強皮症の処置に対する本明細書に開示される抗体および／またはその抗原結合性フラグメントの有効性を測定してもよい。

【0365】

強皮症の測定
びまん型皮膚全身性硬化症の処置におけるテプロツムマブに対し提唱された第１相臨床試験
びまん型皮膚全身性硬化症（ｄｃＳＳｃ）は、皮膚および他の器官に広範な線維症をもたらす多血管自己免疫疾患である。糸球体硬化症、過形成性瘢痕、肺線維症などの器官特異的線維症は、ｄｃＳＳｃでは複数の器官に生じる。免疫摂動と血管傷害が線維症の発症よりも先に生じてその発症に寄与し、さらには血管および免疫の損傷を悪化させてしまう（Ａｓａｎｏ，２０１５；Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ，２０１１；Ｖｏｌｋｍａｎｎ，２０１９；Ｖａｒｇａ，２００７）。このような初期の疾患を誘発するものに対して明確な理解はなされていないが、一般に遺伝的および／または環境的要因は、免疫の活性化、炎症、小血管損傷、および細胞外マトリクスの成分の合成と堆積の増加に関与する複合病変形成を引き起こして多臓器線維症をもたらす血管系に、損傷を生じさせると認められている（Ａｓａｎｏ ２０１５，Ａｓａｎｏ，２０１７）。この複合病態形成として、皮膚線維芽細胞の活性化、Ｔｈ２／Ｔｈ１７表現型へのＴヘルパー集団の歪み（ｓｋｅｗｉｎｇ）、Ｍ２表現型へのマクロファージの分化、形質細胞様樹状細胞の浸潤増加、内皮から間葉系への移行、上皮細胞活性化、および筋線維芽細胞への様々な細胞型の分化が挙げられるが、これらに限定されるものではない（Ａｓａｎｏ，２０１７）。

【0366】

インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）：

【0367】

インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）は、インスリン受容体（ＩＲ）に対して全体的に約６０％の相同性を共有するチロシンキナーゼ細胞表面受容体である（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，１９９１）。そのリガンド、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）－１、およびＩＧＦ－２により活性化されると、ＩＧＦ－１Ｒは、細胞の増殖、分化、および炎症に関与する重要な細胞活性を調節する（Ｋｈａｎｄｗａｌａ，２０００，Ｌｉ，２０１８，Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９８６）。

【0368】

証拠が増えることで、罹患した個体の血清と皮膚にある高値のＩＧＦ－１および関連結合タンパク質の存在、ＩＧＦ－１Ｒ刺激が筋線維芽細胞に対して線維芽細胞の移動、増殖、および分化を生じさせる能力、ならびにＭ２マクロファージ極性化におけるＩＧＦ－１Ｒシグナル伝達の要件を含む、ｄｃＳＳｃの病態形成に対するＩＧＦ－１／ＩＧＦ－１Ｒ経路の役割が裏付けられている。加えて、マウスの前臨床的証拠により、損傷後の肺線維症に対するＩＧＦ－１Ｒ受容体の役割が裏付けられている。例えば、
１．ＩＧＦ－１タンパク質値、ならびに、その結合パートナーの１つであるＩＧＦＢＰ－３のタンパク質値は、健康な対象および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）または限局性皮膚全身性硬化症（ｌｃＳＳｃ）患者と比較して、ｄｃＳＳＣ患者の血清中で上昇する（Ｈａｍａｇｕｃｈｉ，２００８）。
２．ＩＧＦ－１および別の結合パートナーすなわちインスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ－５）のリボ核酸（ＲＮＡ）値も、ＳＳｃ患者から得た皮膚線維芽細胞での上昇を認められている（Ｆｅｇｈａｌｉ，１９９９；Ｈａｍａｇｕｃｈｉ，２００８）。
３．ＩＧＦ－１のＲＮＡ値とタンパク質値は、モルフェア、すなわち硬化斑と線維症増加を伴う慢性傷害の患者の皮膚と血清で上昇すると見出された（Ｆａｗｚｉ，２００８）。
４．ＩＧＦ－１アンタゴニストすなわちオクトレオチドを投与した症例では、カルチノイド症候群患者においてグレーブス病を伴う難治性前脛骨粘液水腫、または皮膚硬化症が回復した（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ，２０００；Ｐａｖｌｏｖｉｃ，１９９５）。
５．ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ＩＧＦ－１が筋線維芽細胞への線維芽細胞の分化を刺激したと実証された（Ｈｕｎｇ，２０１３）。
６．急性肺傷害の動物モデルでは、損傷後のＩＧＦ－１Ｒ遮断により生存率が増加し、肺内での線維症回復時間、ヒドロキシプロリン含有量、および筋線維芽細胞すなわちα平滑筋アクチン（□ＳＭＡ）発現細胞の数が減少する（Ｈｕｎｇ，２０１３；Ｃｈｏｉ，２００９）。
７．ブレオマイシン誘導型肺傷害のモデルでは、肺に条件ＩＧＦ－１Ｒ欠失を伴うマウスは、死亡率の低下、肺胞損傷の減少、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中での赤血、好中球、マクロファージ、およびリンパ球の減少のほか、血管透過性変化の防止も呈した（Ｐｉｎｅｉｒｏ－Ｈｅｒｍｉｄａ，２０１７）。
８．ＩＧＦ－１Ｒは、Ｍ２マクロファージ極性化にも重要であると認められている。ＩＧＦ－１は、Ｍ０／Ｍ１マクロファージよりもＭ２マクロファージで高度に発現される（Ｓｐａｄａｒｏ，２０１７）。骨髄細胞系列の細胞中でＩＧＦ－１Ｒ遺伝子をノックアウトされたマウスが、Ｍ２極性化プロセス、Ｍ２表現型に関連する転写産物減少のほか、ＩＦＮ□、すなわちＭ１マクロファージに通常観察される表現型に対する反応性の増加を誘導する能力の低下を示したため、ＩＧＦ－１Ｒはさらに、マクロファージ活性化プロセスに影響を及ぼすとも認められている（Ｂａｒｒｅｔ，２０１５；Ｓｐａｄａｒｏ，２０１７）。

【0369】

テプロツムマブ：

【0370】

テプロツムマブすなわち完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、甲状腺眼症（ＴＥＤ）の処置のために開発されたインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤である。

【0371】

ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＩＧＦ－１Ｒアンタゴニストは、複数のシグナル伝達経路（Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＥＲＫなど）を介したシグナル伝達を遮断し、サイトカイン発現を減少し、かつ疾患に関連するＧＡＧの分泌をへらす能力を呈した（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，２００３；Ｔｓｕｉ，２００８；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｈｏａ，２００４；Ｃｈｅｎ，２０１４）。ＴＥＤとｄｃＳＳｃには、線維芽細胞活性化、高値の炎症性サイトカイン、疾患組織への免疫細胞浸潤、および細胞外マトリクス成分の過剰合成を含む共通の疾患特徴がある（Ｂａｈｎ，２０１０；Ｂｏｓｃｈｉ，２００５；Ｓｍｉｔｈ，２０１０）。線維芽細胞、筋線維芽細胞、線維細胞、および免疫系の細胞中でシグナル伝達を遮断してＩＧＦ－１Ｒを下方調節することにより、テプロツムマブは、特異的にｄｃＳＳｃの重要で根本的な病態生理学を解決することにより、疾患の重症度と悪化を減らす可能性がある。

【0372】

目的：

【0373】

本試験の目的は、次のとおりである：
・びまん型皮膚全身性硬化症（ｄｃＳＳｃ）の対象に対し、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）、テプロツムマブの炎症性および線維性バイオマーカー、ＩＧＦ－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）の完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）阻害剤を２４週にわたり３週間に１回（ｑ３Ｗ）投与したときの安全性、忍容性、および効果の評価。
・ｄｃＳＳｃの対象中、２４週目までに治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が生じる一定割合の対象に対するテプロツムマブとプラセボの安全性の評価。
・全身性硬化症の米国リウマチ学会複合応答指数（ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ）の変化におけるベースラインから２４週目までの応答率に対する、テプロツムマブとプラセボの効果の評価。
・改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳ）、努力肺活量（ＦＶＣ）％予測、患者による包括的評価（ＰＴＧＡ）、医師による包括的評価（ＭＤＧＡ）、および健康評価質問表－機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）を含むＡＣＲ－ＣＲＩＳＳの構成部分に対する、ベースラインから２４週目までのテプロツムマブとプラセボの効果の評価。
・ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳの構成部分を用いた疾患のフレアにおけるベースラインから２４週目までの変化に対するテプロツムマブとプラセボの効果の評価。
・２４週目で５つの中心ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ項目のうち３つが２０％以上（ＦＶＣ％予測では５％以上）改善する対象の割合の評価。
・皮膚（病変）生検におけるＩＧＦ－１経路、炎症、および線維症に関連するトランスクリプトミクスに、ベースラインから経時的に２４週目まで生じる変化の評価。
・血清中のＩＧＦ－１経路に関連する分泌タンパク質に、ベースラインから経時的に２４週目まで生じる変化の評価。
・ＩＧＦ－１Ｒならびに線維症および炎症マーカーにおける皮膚（病変）生検でのタンパク質発現に、ベースラインから経時的に２４週目まで生じる変化の評価。
・末梢血単核球（ＰＢＭＣ）上でのＩＧＦ－１Ｒタンパク質発現に、ベースラインから経時的に２４週目まで生じる変化の評価。
・赤血球沈降速度（ＥＳＲ）におけるベースラインから２４週目までの平均変化に対するテプロツムマブの効果の評価。
・高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）におけるベースラインから２４週目までの平均変化に対するテプロツムマブの効果の評価。
・皮膚（病変）生検上の組織構造における２４週目までの経時的な変化に対するテプロツムマブの効果の評価。
・クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）測定（Ｈａｎｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－Ｄｉｇｉｔａｌ Ｕｌｃｅｒｓ［ＨＤＩＳＳ－ＤＵＲ］およびＵＣＬＡ Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ［ＵＣＬＡ ＳＣＴＣ ＧＩＴ ２．０）におけるベースラインから２４週目まで、および２４週目から４８週目までの変化に対する、テプロツムマブの効果の評価。

【0374】

任意選択で、テプロツムマブの薬物動態（ＰＫ）と免疫原性も評価される。ＴＥＡＥ、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）（高血糖症、聴覚障害、輸液反応、新たな炎症性腸疾患の発症または悪化）、併用薬使用、バイタルサイン、臨床安全性の施設評価、および炎症の施設評価に基づき、テプロツムマブの安全性と忍容性を評価する。

【0375】

試験デザイン：

【0376】

本試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与多施設試験である。ベースライン（１日目）訪問前に４週間以内の試験を行うために対象をスクリーニングする。試験の適格性基準を満たす約２５の対象を、１日目に３：２の割合で、テプロツムマブを８回注入する群（初回注入は１０ｍｇ／ｋｇ、残り７回の注入は２０ｍｇ／ｋｇ）、またはｑ３Ｗでプラセボを注入する群に無作為に割り付ける。２４週間の二重盲検治療期間中、治験薬は１日目（ベースライン）、３週目、６週目、９週目、１２週目、１５週目、１８週目、２１週目に注入し、２４週目（処置の終わり）に包括的訪問を行う。治験薬投与はすべて、治験担当者または看護士の監督下、臨床施設または輸液センターで行う。予定した注入すべてにおいて、注入速度を低下させるか、または忍容性に基づき投与を中断または持続してもよい（詳細はセクション９．４．６．３．２を参照）。投与日ごとに、予定した評価（来院中にモニタリングされる有害事象［ＡＥ］と併用薬使用のモニタリングを除く）は、治験薬注入前に完遂する。最初の２回の注入それぞれの翌日、対象に電話／電子メールで連絡を取る。注入に関連する事象を認めた対象すべてに対しては、追加の電話／電子メール連絡と来院を実施してもよい。

【0377】

処置期間の終わり（２４週目）に、対象は２４週間経過観察期間に入り、この間、治験薬は投与せず、２８週目、３６週目、４８週目に来院を予定する。３２週目と４２週目に電話または電子メールを行い、対象の様子を問い合わせ、妊娠の可能性がある女性には月経周期がずれているかを尋ね、必要であれば血清妊娠検査を行う。

【0378】

処置期間の満了前に早期に試験を中止した対象は臨床施設に戻り、予定した２４週目の査定を受ける。かかる対象には、２４週間の経過観察期間を継続するようにも促す。本試験デザインの概要は、以下の概要に提供し、試験活動の詳細は、セクション２．１の査定計画に提供する。

【0379】

図１において、^＊は治験薬の注入を示し、ＡＥ＝有害事象であり、Ｍ＝月であり、ｑ３Ｗ＝３週間ごとであり、Ｗ＝週である。１）対象を、ａ）テプロツムマブ投与群（１日目は１０ｍｇ／ｋｇ、その後残りの７回の注入は２０ｍｇ／ｋｇをｑ３Ｗ）、またはｂ）プラセボ投与群（全８回でプラセボをｑ３Ｗ）に３：２の割合（テプロツムマブ１５人、プラセボ１０人）で無作為に割り付け、２）来院期間は、３週目から２１週目までは±３日とし、３）来院期間は、２４週目から４８週目までは±７日とし、４）初回注入（１日目）と２回目の注入（３週目）の翌日、すべの対象に、電話／電子メールで連絡をとり、安全性と忍容性の査定を行い、対象に注入関連ＡＥを認めた場合は、来院後その日のうちに追加の電話／電子メールの連絡で連絡をとり、５）２４週間の処置期間を完遂する前に対象が早期に試験を中止した場合、臨床施設に戻して２４週目の査定を行う。対象は、２４週間の経過観察期間を継続するよう促され、６）３２週目と４２週目にすべての対象に電話または電子メールで連絡を取り、対象の様子を問い合わせ、妊娠の可能性のある女性には月経周期を尋ね、７）２４週間の追跡期間を完遂する前に対象が早期にその期間を中止した場合、臨床施設に戻して４８週目の査定を行う。

【0380】

対象集団：

【0381】

びまん型皮膚全身性硬化症（ｄｃＳＳｃ）である、１８～８０歳の間の男性対象と妊娠していない女性対象を約２０～２５名登録する。

【0382】

包含基準：

【0383】

適格な対象は、以下の基準をすべて満たす／提供する必要がある：
１．書面によるインフォームド・コンセント。
２．スクリーニング時点で１８～８０歳の間の男性または女性対象。
３．２０１３年の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）分類基準を合計９以上満たす必要がある。
４．肘、膝、顔面、および頚部付近に皮膚浸潤があると分類される対象（ｄｃＳＳｃ ｓｕｂｓｅｔ ｂｙ ＬｅＲｏｙ ａｎｄ Ｍｅｄｓｇｅｒ，２００１）。
５．治験責任医師が病歴および／または医療記録を通じて利用可能な次のデータに基づき、施設責任者が判定したドメインにより活性疾患が文書化された対象：
ａ．スクリーニング訪問前の過去６か月以内に１または複数の身体領域（あらゆる新たな浸潤領域を含む）の強皮症皮膚浸潤の悪化、
ｂ．および／またはスクリーニング時点での腱摩擦音の存在、
ｃ．および／またはスクリーニング訪問前過去６か月以内に強皮症皮膚浸潤がない（浸潤が３単位超と定められる）
６．登録時点で、最初にｄｃＳＳｃ徴候を発症してから６０か月以上経過していない対象。
７．反復生検に適した前腕にｄｃＳＳｃによる皮膚肥厚を認める対象。
８．スクリーニング時点でｍＲＳＳ単位が１０以上４５以下である対象。
９．ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）（ミコフェノール酸モフェチル）最大３ｇ／日またはＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）（ミコフェノール酸）２．１４ｇ／日と低用量プレドニゾン（１０ｍｇ／日以下またはそれと当量のグルココルチコイド投与）の服用を認められる対象。ＣｅｌｌＣｅｐｔまたはＭｙｆｏｒｔｉｃを服用する対象は服用を２０週間以上行い、用量は、１日目の訪問前に１６週間以上安定している必要がある。プレドニゾンは、１日目の訪問前に４週間以上、安定用量にある必要がある。
１０．糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が８．０％以上であり、スクリーニング前６０日以内に新たな糖尿病薬（経口またはインスリン）を受けていないか、または現在処方されている糖尿病薬の用量変化が１０％を超えていない対象。
１１．スクリーニング時点での血清妊娠検査が陰性であり、すべてのプロトコルを特定した時点（ｐｒｏｔｏｃｏｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｔｉｍｅｐｏｉｎｔ）（すなわち、各投与前と、対象が参加する経過観察期間全体）で尿妊娠検査が陰性である、妊娠の可能性のある女性（スクリーニング前に閉経期の出現が２年未満の女性、スクリーニング前に１２か月未満にわたり非治療誘導型無月経症を患う女性、または手術により妊孕力［卵巣および／または子宮］を喪失していない女性を含む）。精管切除されていない男性パートナーとの性活動のある対象は、試験中に２つの信頼できる形の避妊薬の使用を同意する必要があり、そのうち１つは、経口避妊薬などのホルモン剤であることが推奨される。ホルモン避妊薬は、ベースライン前に少なくとも１回の完全周期を始め、最後の治験薬投与後も１８０日間持続させる必要がある。非常に有効な避妊方法（欠陥率が１年で１％未満）は、一貫して正確に使用した場合、インプラント、注射物質、経口避妊薬の組み合わせ、一部の子宮内避妊器具、性禁欲、またはパートナーの精管切除を含む。
１２．手術により妊孕力を喪失しているか、または、妊娠の可能性のある女性パートナーとの性活動がある場合、最後の治験薬投与後にスクリーニングから１８０日間、バリア型避妊法の使用に同意する男性対象。
１３．試験期間中、処方された処置プロトコルと評価に遵守する意思も能力もある対象。

【0384】

除外基準：

【0385】

以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は本試験への参加が不適格となる：
１．限局性皮膚ＳＳｃまたはサイン強皮症と診断された対象。
２．線維筋痛症、強皮症関連型ミオパシー、およびシェーグレン症候群を除くその他の自己免疫疾患と診断された対象。
３．スクリーニング訪問の６か月以内に強皮症腎発症（ＳＲＣ）を患っていない対象。ＳＲＣは、突然の高血圧症および急性腎傷害の発症と定められる。
４．努力肺活量（ＦＶＣ）予測が５０％未満、一酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）予測が４０％未満、１より多くの経口ＰＡＨ承認治療または親治療（ｐａｒｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）での処置を必要とする右心カテーテル法による肺高血圧症（ＰＡＨ）の対象。勃起障害および／またはレイノー現象／指潰瘍に対しては、ＰＤＥ－５阻害剤の断続的使用が認められている。
５．スクリーニング前の４週間以内にｄｃＳＳｃ以外の疾病に対してコルチコステロイドの使用歴のある対象（皮膚科学疾病用の局所ステロイド、および吸入ステロイドは認められる）。
６．初回注入前の１２か月以内にリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）またはＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））での治療歴がある対象。
７．スクリーニングの４週間以内に、抗マラリア薬を除く他のあらゆる非ステロイド系免疫抑制剤、細胞毒性薬物、または抗線維症薬物の使用歴のある対象。この薬物として、ミコフェノール酸モフェチルやミコフェノール酸［Ｍｙｆｏｒｔｉｃ］を除き、シクロホスファミド、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、メトトレキサート、または他の免疫抑制薬剤もしくは細胞毒性薬剤が挙げられる。
８．スクリーニング前４週間以内に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および他のリウマチ性疾患に承認された生物学的製剤または小分子の使用歴のある対象。
９．長期的、スクリーニング前、または試験期間中に使用が予想されるかに関わらず、９０日または５半減期以内にあらゆる疾病に対する治験薬の使用歴のある対象。
１０．過去５年に悪性疾病にある対象（基礎、皮膚癌または子宮頚癌の基底細胞／有棘細胞癌に対するｉｎ ｓｉｔｕでの処置の成功を除く）。
１１．妊娠中または授乳中の女性。
１２．現在薬物またはアルコール乱用、または過去２年以内にそのいずれかの既往歴があると治験責任医師が判断するか、あるいは自身で報告した対象。
１３．炎症性腸疾患が生検により立証されるか臨床的に疑われる対象（例えば、腹痛もしくは筋痙攣／疝痛、切迫感、しぶり腹、または失禁を伴う出血あるいは直腸出血があるか、このような出血のない下痢が４週間以上続き、代替診断が確認されていない場合、あるいは内視鏡または放射線により腸炎／大腸炎の証拠があり、代替診断が確認されていない場合）。
１４．テプロツムマブの成分のいずれかに対し過敏性であるか、または過去にｍＡｂに対する過敏症反応を認めた患者。
１５．以前に本試験に登録したことがあるか、または以前にテプロツムマブ臨床試験に参加したことのある対象。
１６．ヒト免疫不全ウイルスがある、未処置である、またはＣ型肝炎もしくはＢ型肝炎感染症に対するウイルス量が陽性の対象。
１７．過去に臓器移植を受けた対象（同種異系および自己由来の骨髄移植を含む）。
１８．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍、すなわちスクリーニング時点で３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の対象。
１９．血小板が１２０ｘ１０^９／Ｌ未満の対象。
２０．ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ未満の対象。
２１．治験責任医師の判断で本試験への参加が妨げられる他のあらゆる疾病のある対象。

【0386】

投与レジメン／投与経路：

【0387】

治験薬投与はすべて、治験担当者の監督下、臨床施設で行う。二重盲検処置期間の１日目、対象を、テプロツムマブ２０ｍｇ／ｋｇ注入群（１日目は１０ｍｇ／ｋｇ、残りの７回の注入では２０ｍｇ／ｋｇでｑ３Ｗ）、またはプラセボ注入群（全８回でプラセボをｑ３Ｗ）に、３：１または３：２の割合で無作為に割り付ける。

【0388】

注入速度は低下してもよく、投与は忍容性に基づき中断しても維持してもよい。初回と２回目の注入は、約９０分（８０分以上）にわたり投与する。注入に関連する有意な事象を認めなければ、続く注入を約６０分（５０分以上）にわたり投与する。

【0389】

投与形態と製剤強度：

【0390】

テプロツムマブ５００ｍｇは、単回用の２０ｍＬガラスバイアルに入れて冷凍乾燥粉体として提供する。テプロツムマブの入った各バイアルは、１０ｍＬの注射用滅菌水を用いて再構築する。結果生じる溶液の濃度は、テプロツムマブ５０（例えば４７．６）ｍｇ／ｍＬに近似する。再構築したテプロツムマブ溶液は、投与前に０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液中でさらに希釈する。

【0391】

最大１８００ｍｇの用量は総注入体積１００ｍＬで投与し、１８００ｍｇを超える用量は、総注入体積２５０ｍＬで投与する。注入バッグ中で体積を一定に維持するために、注入バッグに配するテプロツムマブの体積に等しい体積を、先ず滅菌シリンジと針を使用して注入バッグから取り除く。対象の用量と体重に基づき再構築した薬物製品溶液の適切な体積を引き抜き、テプロツムマブ再構築薬物製品溶液は、注入バッグの中、通常生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）で希釈する。

【0392】

必要に応じて、プラセボは通常生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）溶液で構成され、適宜、体重に基づく投与体積につき１００ｍＬまたは２５０ｍＬの注入バッグに入れて投与される。

【0393】

処置期間：

【0394】

計画した処置期間は２４週間（６か月）である。２４週目、対象はすべて２４週間の経過観察期間に入る。

【0395】

評価基準：

【0396】

ｄｃＳＳｃに対する評価項目であるＡＣＲ－ＣＲＩＳＳを使用して対象を評価する。ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳは、０．０（改善なし）～１．０（顕著な改善）に及ぶ、対象における改善の蓋然性を割り付ける２工程のプロセスである。工程１では、３週目、６週目、９週目、１２週目、１５週目、１８週目、２１週目、２４週目、３６週目、および４８週目に評価を行い、その時点で治験責任医師は、対象がＳＳｃに起因して心肺および／または腎臓併発症（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を新たに発症したか悪化させたかを査定する。工程２では、ｍＲＳＳ、ＦＶＣ％予測、ＨＡＱ－ＤＩ、ＰＴＧＡ、およびＭＤＧＡの変化を含む５つの測定に基づき改善の蓋然性を算出する［Ｋｈａｎｎａ，２０１６］］。ｍＲＳＳ、ＨＡＱ－ＤＩ、ＰＴＧＡ、およびＭＤＧＡは、１日目、１２週目、２４週目、３６週目、および４８週目に完了し、ｍＲＳＳは６週目に完了する。ＦＶＣ％予測は、スクリーニング時点、１２週目、２４週目、および４８週目に完了する。ＱＯＬ査定（ＨＤＩＳＳ－ＤＵおよびＵＣＬＡ ＳＣＴＣ ＧＩＴ ２．０）は、１日目、２４週目、３６週目、および４８週目に完了する。

【0397】

テプロツムマブＰＫ査定における血液試料は、１日目、３週目、１２週目、１８週目の注入前後に採取し、単一試料は２４週目と３６週目に採取する。

【0398】

ＩＧＦ－１経路のバイオマーカー解析におけるＰＢＭＣを含む血液試料は、１日目、３週目、１２週目、１８週目に採取し、追加の単一試料は２４週目に採取する。

【0399】

免疫原性試験における血液試料は、１日目、３週目、１２週目、１８週目の注入後に採取し、単一試料は２４週目、３６週目、および４８週目に採取する。

【0400】

合計５つの３ｍｍ生検を前腕から取得して、トランスクリプトミクスのほか、ＩＧＦ－１Ｒならびに線維症および炎症のマーカーにおける皮膚中のタンパク質発現を解析する。２つの３ｍｍ生検は、１日目の注入前に取得し、２４週目の訪問時に再び取得する。
１つの３ｍｍ生検は、３週目の注入前に取得する。

【0401】

安全性は、ＡＥおよび併用薬使用のモニタリング、身体検査、バイタルサイン、臨床安全性の施設評価（全血球計算と化学（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｕｎｔ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）［ＨｂＡ１ｃを含む］、臨床的炎症の施設評価（ｈｓＣＲＰとＥＳＲ）、妊娠検査（適用可能な場合）、スクリーニング心電図、および任意選択で免疫原性試験）により査定する。

【0402】

統計解析：

【0403】

以下のエンドポイントが、統計解析されてよい：
１．ｄｃＳＳｃの対象中、２４週目までに（国立癌研究所有害事象共通用語規準［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］５．０に規定される）ＴＥＡＥを発症した対象の割合。
２．２４週目の応答速度（少なくとも０．６のＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ［予測蓋然性］として規定）。
３．２４週目のＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ。
４．ベースラインから２４週目までのｍＲＳＳの変化。
５．ベースラインから２４週目までのＦＶＣ％予測の変化。
６．ベースラインから２４週目までのＰＴＧＡの変化。
７．ベースラインから２４週目までのＭＤＧＡの変化。
８．ベースラインから２４週目までのＨＡＱ－ＤＩの変化。
９．２４週目で５つの中心ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ項目のうち３つが２０％以上（ＦＶＣ％予測では５％以上）改善する対象の割合。
１０．ＩＧＦ－１経路のバイオマーカー、ならびに任意選択で炎症および線維症のバイオマーカーにおけるベースラインからの変化。
１１．ＩＧＦ－１Ｒ経路、炎症、および線維症に関連するトランスクリプトミクスにおけるベースラインからの変化。
１２．皮膚生検およびＰＢＭＣ中でのＩＧＦ－１Ｒタンパク質発現におけるベースラインからの変化。
１３．ベースラインから２４週目、および２４週目から４８週目までのＨＤＩＳＳ－ＤＵの変化。
１４．ベースラインから２４週目、および２４週目から４８週目までの、ＵＣＬＡ ＳＣＴＣ ＧＩＴ ２．０および総ＧＩＴスコアの各スケールの変化。
１５．テプロツムマブのＰＫ。
１６．ＡＤＡ発生率と力価の値。
１７．ＴＥＡＥおよびＡＥＳＩの発生率（高血糖症、聴覚障害、輸液反応、新たな炎症性腸疾患の発症または悪化）。
１８．併用薬使用
１９．バイタルサイン：計画訪問ごとのベースラインからの変化。
２０．臨床安全性の施設検査：計画訪問ごとのベースラインからの変化。

【0404】

有効性と安全パラメータに対する統計解析

【0405】

（１）での解析は安全性解析セットを使用して行い、このセットは、治験薬（完全または部分投与）を少なくとも１回投与した対象すべてで構成される。ＴＥＡＥを発症する対象の数と割合は、処置群ごとに要約する。

【0406】

有効性の解析は治療企図（ＩＴＴ）解析セットを使用して行われ、全対象が治療薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）投与群に無作為割付けされ、選択エンドポイントはさらに、最小量の治療薬を投与されデータが利用可能な対象も含まれる制限的な解析セットによっても要約される。観察における記述的な概要、およびＡＣＲ－ＣＲＩＳＳのベースラインからの変化を、処置群および訪問ごとに要約する。

【0407】

有効性の様々な査定に基づき予測した改善の蓋然性（セクション９．６．３．２を参照）であるＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ解析を、有効性評価に使用する。予測蓋然性が少なくとも０．６の対象を、改善したとみなす。２４週目のＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ値から改善したとされる対象の比率には、２群間の比率の差（テプロツムマブからプラセボを差し引く）に対する正確な９５％信頼区間を設ける。加えて、予測蓋然性の記述統計（ｎ、平均、標準偏差、中央値、最大値、および最小値）も、計画した査定訪問ごとに処置群が提供する。観察におけるＡＣＲ－ＣＲＩＳＳの個々の構成部分の記述的な概要、およびベースラインからの変化も提供する。

【0408】

ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳデータを使用し、発赤のある対象の数と割合を、処置群ごとに要約する。発赤は、以下のうち１つとして定める：
１． ３単位を超えるｍＲＳＳ増加、およびそう痒、赤み、アロディニア、または対象が報告する新たな皮膚浸潤領域などの新たな症状により定められる、皮膚疾患の悪化。
２． ０．５００単位以上のＨＡＱ－ＤＩの悪化、または３以上の患者による包括的評価（ＰＴＧＡ）の悪化［０～１０のスケール］。
３． １０％以上のＦＶＣの低下［絶対的変化］および呼吸困難増加の症状により定められる、肺機能の悪化
４． ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳステップ１などの新たな臓器浸潤：新たなＰＡＨ、左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）が４５％未満の左心不全、間質性肺疾患（ＩＬＤ）の悪化、または新たな強皮症腎発症（ＳＲＣ）。

【0409】

発赤を患う対象の数と割合は、処置群ごとに要約する。

【0410】

観察における記述的な概要、ならびにＩＧＦ－１Ｒ経路、炎症バイオマーカー、および線維症バイオマーカーのベースラインからの変化を、予定した訪問ごとに処置群ごとに要約する。

【0411】

観察における記述的な概要、およびＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクスのベースラインからの変化を、予定した訪問ごとに処置群ごとに要約する。

【0412】

生活の質のデータは、治療企図解析セットを使用して解析する。

【0413】

観察における記述的な概要、ならびにＨＤＩＳＳ－ＤＵ、ＵＣＬＡ ＳＣＴＣ ＧＩＴ ２．０、およびそれらの構成部分のベースライン値からの変化を、処置群と訪問ごとに要約する。

【0414】

安全性解析は、安全性解析セットを使用して行う。

【0415】

各処置群において、ＴＥＡＥ、グレード３以上のＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、治験薬に関連するＴＥＡＥ、ＡＥＳＩ、および処置の中止をもたらすＴＥＡＥのうち少なくとも１つの発症を報告する対象の数と割合を、処置群ごとに要約する。加えて、ＴＥＡＥは、器官別大分類と優先使用語により要約する。

【0416】

併用薬は、処置群ごとの対象の数と割合を使用して、解剖治療化学（ＡＴＣ）のレベル４の用語と優先使用語（ＰＴ）により要約する。

【0417】

観察における記述的な概要、およびベースライン値からの変化を、処置群および訪問ごとに、バイタルサインのパラメータそれぞれについて提示する。ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレードごとのバイタルサインおよび訪問についてシフトテーブルを、処置群ごとに要約する。

【0418】

安全性の施設査定（血液学、凝固、および化学［ＨｂＡ１ｃを含む］）、およびベースラインからの変化（適用可能な場合）を、記述統計を用いて訪問および処置群ごとに要約する。臨床検査値は、正常範囲に基づき、低、正常、高と分類する。低、正常、および高のカテゴリをもちいたベースラインから各訪問までのシフトテーブルを、処置群ごとに要約する。加えて、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレードおよび訪問ごとのグルコースに関するシフトテーブルを、処置群ごとに要約する。要約は、高血糖症について個別に提供する。

【0419】

改良Ｒｏｄｎａｎスキンスコア

【0420】

改良Ｒｏｄｎａｎトータルスキンスコア（ｍＲＳＳまたはｍＲＴＳＳ）による皮膚の硬度の測定。この方法では、身体の１７の皮膚領域に対する触診を使用し、各領域に０～３の間のスコアを提供する。０は皮膚に肥厚なし、１は皮膚の軽度肥厚、２は皮膚の中等度肥厚、３は皮膚の重度肥厚を表す。強皮症患者の典型的なｍＲＳＳスコアは、１６～２７の間にある。

【0421】

結果

【0422】

テプロツムマブは、びまん型皮膚全身性硬化症（ｄｃＳＳｃ）、および他の形態の強皮症を含む関連型疾病のほか、特発性肺線維症や間質性肺疾患の処置に対しても有効性があると予測される。強皮症は、限局性皮膚ＳＳｃやサイン強皮症など、上記の臨床試験から特別に除外した強皮症の形態を含む。テプロツムマブは、以下：改良Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）の改善、努力肺活量（ＦＶＣ）％予測の改善、患者による包括的評価（ＰＴＧＡ）の改善、医師による包括的評価（ＭＤＧＡ）の改善、および健康評価質問表－機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）を含む、ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ測定の改善；（例えば、ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳの構成部分を使用した）疾患における発赤の発生率および／または重症度の低下；ＩＧＦ－１経路に関連する、例えば、非疾患表現型に類似するかこれに関連するトランスクリプトームの改質；皮膚生検（病変）中の炎症および／または線維症の減少；ＩＧＦ－１経路に関連する、例えば、非疾患表現型に類似するかこれに関連する分泌タンパク質の改質；血清中の炎症および／または線維症の減少；末梢血単核球（ＰＢＭＣ）上でのＩＧＦ－１Ｒタンパク質発現の改質；赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の低下；ならびに高感度性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の低下を含む強皮症およびｄｃＳＳｃに関する諸症状および測定値に対して有効性があると予想される。

【0423】

ｄｃＳＳｃと、ＩＰＦを含む多くのＩＬＤのとの間にある、線維症の原因における多くの類似性により、テプロツムマブは、ＩＰＦを含むＩＬＤの処置に機能する可能性がある。上記プロトコルは、ＩＰＦを含むＩＬＤを試験するために改良することができる。エンドポイントの試験は改良され、ＦＶＣ、６ＭＷＴ、ＤＬＣＯ、およびＳｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）を含む場合がある。

【0424】

他の実施形態
上記に明記した詳細な説明は、本開示の実施に際して当業者を助けるために提供したものである。しかし、本明細書中で記載かつ請求した開示は、本明細書に開示した特定の実施形態が本開示の様々な態様の例示として意図されることから、これら実施形態により範囲を制限されるものではない。同等の実施形態はすべて、本開示の範囲内に含まれるよう意図される。実際に、本開示における様々な改良は、本明細書に示されかつ記述された改良に加えて、本発明の発見の趣旨と範囲から逸脱することなく、前述の記載から当業者に明白となるであろう。このような改良はさらに、添付の請求項の範囲内に含まれるようにも意図される。

【図1】

【配列表】

2023515771000001.app

【国際調査報告】